JPH0257063B2 - - Google Patents
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Description
本発明はＮ，N′−置換アミジン誘導体の新規
な製法に関する。
更に詳しくは、本発明は式
（式中、R1は水素原子、置換分を有していて
もよいアルキル基、置換分を有していてもよいア
ルケニル基、置換分を有していてもよいアリール
基、置換分を有していてもよいアラルキル基、ジ
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルキル基
または置換分を有していてもよい複素環基を示
す。R2は置換分を有していてもよいアラルキル
オキシカルボニル基、置換分を有していてもよい
アルケニルオキシカルボニル基、置換分を有して
いてもよいアルコキシカルボニル基、１−メチル
シクロブチルオキシカルボニル基、４−（１，４
−ジメチル）ピペリジノオキシカルボニル基、４
−ピリジルメチルオキシカルボニル基またはアラ
ルキル基を示す。）を有するＮ−置換アミジン誘
導体を、式
（式中、R3は水素原子、ヒドロキシ基、置換
分を有していてもよいアルキル基、置換分を有し
ていてもよいアルケニル基、置換分を有していて
もよいアリール基、置換分を有していてもよいア
ラルキル基、置換分を有していてもよいシクロア
ルキル基、置換分を有していてもよいシクロアル
ケニル基、置換分を有していてもよいシクロアル
キル−アルキル基、置換分を有していてもよい縮
合多環基または置換分を有していてもよい複素環
基を示す。R4はヒドロキシ基、置換分を有して
いてもよいアルキル基、置換分を有していてもよ
いアルケニル基、置換分を有していてもよいアリ
ール基、置換分を有していてもよいアラルキル
基、置換分を有していてもよいシクロアルキル
基、置換分を有していてもよいシクロアルケニル
基、置換分を有していてもよいシクロアルキル−
アルキル基、置換分を有していてもよい縮合多環
基または置換分を有していてもよい複素環基また
は二量体を形成する二価の基を示す。あるいは
R3とR4が窒素原子と一緒になつて置換分を有し
ていてもよい複素環基を形成する。）を有するア
ミン誘導体と反応させることからなる式
（式中、R1，R2，R3およびR4は前述したもの
と同意義を示す。）を有するＮ，N′−置換アミジ
ン誘導体の製法に関する。
本発明の前記一般式を有する化合物は、優れ
た抗菌力を有するペネムあるいはカルバペネム誘
導体の合成中間体として有用である。従来、例え
ばチエナマイシンの合成中間体であるＮ−（N′−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ホルムイ
ミドイル システアミンを製造するに際しては、
システアミン塩酸塩をＮ−（N′−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ベンジルホルムイミデー
トと反応させて得ている（テトラヘドロン レタ
ーズ（Tetrahedron Letters），23巻，47号，
4903〜4906頁，1982年）。そして、上記反応に準
じて、種々の中間体が得られている。しかしなが
ら、一般的には、原料化合物として使用されるイ
ミドエステル類はそれ自体不安定な化合物であ
り、従つてイミドエステル類を反応させた目的化
合物は単離・精製が困難であり目的化合物が収率
よく得られないという欠点を有する。
本発明者らは、これらの欠点について種々検討
した結果、原料化合物のイミドエステル類を使用
する代りに、前記一般式（）を有する新規なＮ
−置換アミジン誘導体を使用することによつて上
記問題点を一挙に解決することができた。即ち、
前記一般式（）を有する新規なＮ−置換アミジ
ン誘導体は極めて安定な化合物であり、一級およ
び二級アミンと速やかに反応して、目的化合物を
収率よく得ることができる。また、その単離・精
製も容易である。更に、前記一般式（）を有す
る新規なＮ−置換アミジン誘導体はアミノ基と特
異的に反応するので、他の官能基が共存する場合
でも、選択的に前記一般式（）を有する化合物
を得ることができる。
前記一般式（），（）および（）におい
て、
R1がアルキル基である場合、例えばメチル、
エチル、、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどを
あげることができる。
R1がアルケニル基である場合、例えばアリル、
イソプロペニルなどをあげることができる。
R1がアルキル基またはアルケニル基である場
合に、これらの置換分としては、塩素、臭素、弗
素、沃素のハロゲンをあげることができる。これ
らの置換分の数に制限はない。
R1がアリール基である場合、例えばフエニル、
ナフチルなどをあげることができる。
R1がアラルキル基である場合、ベンジル、フ
エネチル、α−メチルベンジルなどをあげること
ができる。
R1がジアルキルアミノ基である場合、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジベン
チルアミノなどをあげることができる。
R1がジアルキルアミノアルキル基である場合、
例えばジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメ
チル、ジエチルアミノエチルなどをあげることが
できる。
R1が複素環基である場合、少くとも１個の窒
素原子を環内に含有する複素環基であり、例えば
３−ピロリル、2H−ピロール−３−イル、２−
ピロリン−３−イル、２−ピロリジニル、２−イ
ミダゾリル、１−ピラゾリル、２−イミダゾリジ
ニル、２−イミダゾリン−４−イル、３−ピラゾ
リン−１−イル、２−ピラゾリジニル、1H−１，
２，３−トリアゾール−４−イル、1H−１，2.4
−トリアゾール−３−イル、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−
ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−ピペリジ
ル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペ
ラジニル、１，３，５−トリアジン−４−イルの
ような窒素原子１乃至３個を含有する飽和または
不飽和の５乃至６員環をあげることができる。
R1がアリール基、アラルキル基または複素環
基である場合に、これらの置換分としては例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ペンチルなどのアルキル；メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペ
ンチルオキシなどのアルコキシ；塩素、臭素、弗
素、沃素のハロゲン；トリフルオロメチル；ニト
ロ；等をあげることができる。これらの置換分の
数に制限はない。
R2がアラルキルオキシカルボニル基である場
合、例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチ
ルオキシカルボニル、α−メチルベンジルオキシ
カルボニルなどをあげることができる。アラルキ
ルオキシカルボニル基の置換分としては例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−
ペンチルなどのアルキル；メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチ
ルオキシなどのアルコキシ；塩素、臭素、弗素、
沃素のハロゲン；トリフルオロメチル；ニトロ；
等をあげることができる。これらの置換分の数に
制限はない。
R2が置換分を有していてもよいアルケニル基
である場合、例えばビニルオキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカ
ルボニルなどをあげることができる。アルケニル
基の置換分としては、フエニルをあげることがき
る。
R2がアルコキシカルボニル基である場合、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカ
ルボニル、ｉ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカル
ボニルなどをあげることができる。アルコキシカ
ルボニル基の置換分としては、塩素、臭素、弗
素、沃素のハロゲンまたはトリメチルシリルをあ
げることができる。これらの置換分の数に制限は
ない。
R2がアラルキル基である場合、例えばジフエ
ニルメチル、トリフエニルメチルなどをあげるこ
とができる。
R3および／またはR4がアルキル基である場合、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、オクチルなどをあげることが
できる。
R3および／またはR4がアルケニル基である場
合、例えばアリル、イソプロペニルなどをあげる
ことができる。
R3および／またはR4がアリール基である場合、
例えばフエニル、ナフチル、アンスラセニルなど
をあげることができる。
R3および／またはR4がアラルキル基である場
合、例えばベンジル、フエネチル、α−メチルベ
ンジルなどをあげることができる。
R3およびまたはR4がシクロアルキル基である
場合、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、
アダマンチル、ノルボルナニルなどをあげること
ができる。
R3および／またはR4がシクロアルケニル基で
ある場合、例えば２−シクロペンテニル、２−シ
クロヘキセニルなどをあげることができる。
R3および／またはR4がシクロアルキル−アル
キル基である場合、例えばシクロヘキシルメチ
ル、アダマンチルメチルなどをあげることができ
る。。
R3および／またはR4が縮合多環基である場合、
例えばインダニル、アントラキノニルなどをあげ
ることができる。
R3および／またはR4が複素環基である場合、
例えば２−アゼチニル、２−ピロリジニル、２−
（２−ピロリジニル）エチル、ピペリジノ、２−
ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、
２−ヘキサメチレンイミノ、２−ヘプタメチレン
イミノ、２−イミダゾリジニル、２−ピラゾリジ
ニル、１−ピペラジニル、２−インドリニル、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル、２−（２−アザ）ノルボルナニルの
ような窒素原子を含有する飽和複素環基、２−ピ
ロリン−３−イル、３−ピロリン−２−イル、３
−ピロリル、２−ピロリルエチル、2H−ピロー
ル−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジル、２−ピリジル、２−ピリジルメチル、３
−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリン−
４−イル、３−ピラゾリン−２−イル、１−ピラ
ゾリル、２−イミダゾリル、２−ピラジニル、２
−ピリミジニル、３−ピリダジニル、1H−１，
２，３−トリアゾール−４−イル、1H−１，２，
４−トリアゾール−３−イル、１，３，５−トリ
アジン−３−イル、２−ベンゾイミダゾリル、２
−ベンゾイミダゾリルメチル、９−アクリジニル
のような窒素原子を含有する不飽和複素環基、２
−チアゾリジニル、２−モルホリニル、２−チオ
モルホリニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチア
ゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、４−ピアズチ
オリルのような窒素原子のほかに他の異種原子を
含有する複素環基、３−テトラヒドロフルフリル
のような他の複素環基、
のようなペネム、、カルバペネム骨格基などをあ
げることができる。（PNB＝Ｐ−ニトロベンジル
を示す。以下同じ。）
R4が二量体を形成する二価の基としては例え
ばメチレン、エチレンなどのアルキレン基、−
（CH2）o−Ｓ−Ｓ−（CH2）o−（ｎは整数を示す。）
等をあげることができる。
R3とR4が窒素原子と一緒になつて複素環基を
形成する場合、例えば１−アゼチニル、１−ピロ
リジニル、ピペリジノ、１−ヘキサメチレンイミ
ノ、１−ヘプタメチレンイミノ、１−イミダゾリ
ジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペラジニ
ル、１−インドリニル、１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリニル、２−（２−アザ）ノルボルナ
ニルのような窒素原子を含有する飽和複素環基、
２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イ
ル、１−ピロリル、１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジル、１−ピリジル、２−イミダゾリン−
１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、１−ピラ
ゾリン、１−イミダゾリル、１−ピラジニル、１
−ピリミジニル、１−ピリダジニル、1H−１，
２，３−トリアゾール−１−イル、1H−１，２，
４−トリアゾール−１−イル、１，３，５−トリ
アジン−１−イル、１−ベンゾイミダゾリル、10
−アクリジニルのような窒素原子を含有する不飽
和複素環基、３−チアゾリジニル、モルホリノ、
チオモルホリノ、のような窒素原子のほかに他の
異種原子を含有する複素環基、
The present invention relates to a novel method for preparing N,N'-substituted amidine derivatives. More specifically, the invention relates to the formula (In the formula, R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, an alkenyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, or an aryl group that may have a substituent) R2 represents an optionally substituted aralkyl group, dialkylamino group, dialkylaminoalkyl group, or optionally substituted heterocyclic group.R2 represents an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group, a substituted Alkenyloxycarbonyl group which may have a substituent, alkoxycarbonyl group which may have a substituent, 1-methylcyclobutyloxycarbonyl group, 4-(1,4
-dimethyl)piperidinooxycarbonyl group, 4
- Represents a pyridylmethyloxycarbonyl group or an aralkyl group. ) has the formula (In the formula, R 3 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, a substituted an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl-alkyl group group, a fused polycyclic group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.R4 is a hydroxy group, an alkyl group which may have a substituent, a substituted alkenyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a substituent. a cycloalkenyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent -
It represents an alkyl group, a fused polycyclic group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a divalent group forming a dimer. or
R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic group. ) with an amine derivative having The present invention relates to a method for producing an N,N'-substituted amidine derivative having the formula (wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as defined above). The compound of the present invention having the above general formula is useful as an intermediate for the synthesis of penem or carbapenem derivatives having excellent antibacterial activity. Conventionally, for example, N-(N'-
When producing p-nitrobenzyloxycarbonyl)formimidoyl cysteamine,
It is obtained by reacting cysteamine hydrochloride with N-(N'-p-nitrobenzyloxycarbonyl)benzylformimidate (Tetrahedron Letters, Vol. 23, No. 47,
4903-4906, 1982). Various intermediates have been obtained according to the above reaction. However, in general, imidoesters used as raw material compounds are themselves unstable compounds, and therefore it is difficult to isolate and purify the target compound obtained by reacting the imidoesters, and it is difficult to obtain the target compound. It has the disadvantage that it cannot be obtained efficiently. As a result of various studies on these drawbacks, the present inventors discovered that instead of using imide esters as raw material compounds, a new N
By using -substituted amidine derivatives, the above problems could be solved at once. That is,
The novel N-substituted amidine derivative having the general formula () is an extremely stable compound, and can rapidly react with primary and secondary amines to obtain the target compound in good yield. In addition, its isolation and purification are easy. Furthermore, since the novel N-substituted amidine derivative having the general formula () reacts specifically with an amino group, a compound having the general formula () can be selectively obtained even when other functional groups coexist. be able to. In the general formulas (), () and (), when R 1 is an alkyl group, for example, methyl,
Examples include ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, and pentyl. When R 1 is an alkenyl group, for example allyl,
Examples include isopropenyl. When R 1 is an alkyl group or an alkenyl group, examples of the substituent include halogens such as chlorine, bromine, fluorine, and iodine. There is no limit to the number of these substitutions. When R 1 is an aryl group, for example phenyl,
Naphthyl etc. can be given. When R 1 is an aralkyl group, examples include benzyl, phenethyl, α-methylbenzyl and the like. When R 1 is a dialkylamino group, examples thereof include dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, dipropylamino, dibutylamino, dibentylamino, and the like. When R 1 is a dialkylaminoalkyl group,
Examples include dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, diethylaminoethyl, and the like. When R 1 is a heterocyclic group, it is a heterocyclic group containing at least one nitrogen atom in the ring, such as 3-pyrrolyl, 2H-pyrrol-3-yl, 2-
Pyrrolin-3-yl, 2-pyrrolidinyl, 2-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 2-imidazolidinyl, 2-imidazolin-4-yl, 3-pyrazolin-1-yl, 2-pyrazolidinyl, 1H-1,
2,3-triazol-4-yl, 1H-1,2.4
-triazol-3-yl, 2-pyridyl, 3-
Pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-
Saturated or unsaturated compounds containing 1 to 3 nitrogen atoms, such as pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 1,3,5-triazin-4-yl. Examples include 5- to 6-membered rings. When R 1 is an aryl group, an aralkyl group, or a heterocyclic group, examples of substituents include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-
- Alkyl such as pentyl; alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butyloxy, n-pentyloxy; halogen such as chlorine, bromine, fluorine, and iodine; trifluoromethyl; nitro; and the like. There is no limit to the number of these substitutions. When R 2 is an aralkyloxycarbonyl group, examples thereof include benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, α-methylbenzyloxycarbonyl, and the like. Examples of substituents for the aralkyloxycarbonyl group include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-
Alkyl such as pentyl; methoxy, ethoxy,
Alkoxy such as n-propoxy, n-butyloxy, n-pentyloxy; chlorine, bromine, fluorine,
Halogen of iodine; trifluoromethyl; nitro;
etc. can be given. There is no limit to the number of these substitutions. When R 2 is an alkenyl group which may have a substituent, examples thereof include vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, isopropenyloxycarbonyl and the like. As a substituent of the alkenyl group, phenyl can be mentioned. When R 2 is an alkoxycarbonyl group, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
Examples include n-propoxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, i-butyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, and n-pentyloxycarbonyl. Examples of the substituent for the alkoxycarbonyl group include halogens such as chlorine, bromine, fluorine, and iodine, or trimethylsilyl. There is no limit to the number of these substitutions. When R 2 is an aralkyl group, examples include diphenylmethyl and triphenylmethyl. When R 3 and/or R 4 are an alkyl group,
Examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, octyl, and the like. When R 3 and/or R 4 are alkenyl groups, examples include allyl and isopropenyl. When R 3 and/or R 4 are aryl groups,
Examples include phenyl, naphthyl, and anthracenyl. When R 3 and/or R 4 are an aralkyl group, examples thereof include benzyl, phenethyl, α-methylbenzyl and the like. When R 3 and or R 4 are cycloalkyl groups, for example cyclopentyl, cyclohexyl,
Examples include adamantyl and norbornanyl. When R 3 and/or R 4 are a cycloalkenyl group, examples thereof include 2-cyclopentenyl and 2-cyclohexenyl. When R 3 and/or R 4 are a cycloalkyl-alkyl group, examples thereof include cyclohexylmethyl, adamantylmethyl, and the like. . When R 3 and/or R 4 are a fused polycyclic group,
Examples include indanyl and anthraquinonyl. When R 3 and/or R 4 are heterocyclic groups,
For example, 2-azetinyl, 2-pyrrolidinyl, 2-
(2-pyrrolidinyl)ethyl, piperidino, 2-
piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl,
2-hexamethyleneimino, 2-heptamethyleneimino, 2-imidazolidinyl, 2-pyrazolidinyl, 1-piperazinyl, 2-indolinyl,
Saturated heterocyclic groups containing a nitrogen atom such as 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl, 2-(2-aza)norbornanyl , 2-pyrrolin-3-yl, 3-pyrrolin-2-yl, 3
-pyrrolyl, 2-pyrrolylethyl, 2H-pyrrol-3-yl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, 2-pyridyl, 2-pyridylmethyl, 3
-Pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazoline-
4-yl, 3-pyrazolin-2-yl, 1-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 2-pyrazinyl, 2
-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 1H-1,
2,3-triazol-4-yl, 1H-1,2,
4-triazol-3-yl, 1,3,5-triazin-3-yl, 2-benzimidazolyl, 2
- an unsaturated heterocyclic group containing a nitrogen atom such as benzimidazolylmethyl, 9-acridinyl, 2
- Heterocyclic groups containing other heteroatoms in addition to the nitrogen atom, such as thiazolidinyl, 2-morpholinyl, 2-thiomorpholinyl, 2-thiazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoxazolyl, 4-piazthiolyl, 3- other heterocyclic groups such as tetrahydrofurfuryl, Examples include penem, carbapenem skeleton groups, etc. (PNB=P-nitrobenzyl. The same applies hereinafter.) Examples of divalent groups in which R 4 forms a dimer include alkylene groups such as methylene and ethylene, -
(CH 2 ) o -S-S- (CH 2 ) o - (n indicates an integer.)
etc. can be given. When R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a heterocyclic group, for example 1-azetinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-hexamethyleneimino, 1-heptamethyleneimino, 1-imidazolidinyl, 1- Nitrogen atoms such as pyrazolidinyl, 1-piperazinyl, 1-indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 2-(2-aza)norbornanyl a saturated heterocyclic group containing
2-pyrrolin-1-yl, 3-pyrrolin-1-yl, 1-pyrrolyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, 1-pyridyl, 2-imidazoline-
1-yl, 3-pyrazolin-1-yl, 1-pyrazoline, 1-imidazolyl, 1-pyrazinyl, 1
-pyrimidinyl, 1-pyridazinyl, 1H-1,
2,3-triazol-1-yl, 1H-1,2,
4-triazol-1-yl, 1,3,5-triazin-1-yl, 1-benzimidazolyl, 10
- unsaturated heterocyclic groups containing a nitrogen atom such as acridinyl, 3-thiazolidinyl, morpholino,
Heterocyclic groups containing other heteroatoms besides the nitrogen atom, such as thiomorpholino,
【式】【formula】
【式】のようなペ
ネム、カルバペネム骨格基などをあげることがで
きる。
R3およびまたはR4がアルキル基、アルケニル
基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基、シクロアルキル−アル
キル基、縮合多環基、複素環基である場合あるい
はR3とR4とが窒素原子と一緒になつて複素環基
を形成する場合に、これらの置換分としては例え
ばヒドロキシ；メルカプト；ニトロ；エポキシ；
オキソ；アミノ；アミド；フエニル；トリフルオ
ロメチル；塩素、臭素、弗素などのハロゲン；メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−
ペンチルなどのアルキル；ベンジル、フエネチル
などのアラルキル；メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキ
シなどのアルコキシ；ヒドロキシメチル、ヒドロ
キシエチル、ヒドロキシプロピルなどのヒドロキ
シアルキル；メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオなどのアルキルチオ；アセチルチオ、プロピ
オニルチオ、ブチリルチオなどのアシルチオ；メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブチルオキシカルボニルなどの
アルコキシカルボニル；ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、バレリルなどのアシル；メシルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニ
ルオキシ、ブタンスルホニルオキシなどのアルカ
ンスルホニルオキシ；アルキル、アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロなどで置換
されたフエニル；等をあげることができる。
次に、本発明の方法によつて得られる化合物を
例示する。Examples include penem and carbapenem skeleton groups such as [Formula]. When R 3 and or R 4 are an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkyl-alkyl group, a fused polycyclic group, a heterocyclic group, or R 3 and R 4 When combined with a nitrogen atom to form a heterocyclic group, these substituents include, for example, hydroxy; mercapto; nitro; epoxy;
Oxo; Amino; Amido; Phenyl; Trifluoromethyl; Halogens such as chlorine, bromine, fluorine; Methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-
Alkyl such as pentyl; aralkyl such as benzyl, phenethyl; alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butyloxy, n-pentyloxy; hydroxyalkyl such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl; methylthio, ethylthio, propylthio Alkylthio such as acetylthio, propionylthio, butyrylthio; alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyloxycarbonyl; acyl such as formyl, acetyl, propionyl, valeryl; mesyloxy, ethanesulfonyloxy, propanesulfonyl Oxy, alkanesulfonyloxy such as butanesulfonyloxy; phenyl substituted with alkyl, alkoxy, halogen, trifluoromethyl, nitro, etc.; and the like. Next, compounds obtained by the method of the present invention will be illustrated.
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【表】
前記一般式（），（）および（）を有する
化合物において、好ましくは、R1は水素原子、
メチル基、エチル基、クロロメチル基、ジクロロ
メチル基、トリクロロメチル基、１−クロロエチ
ル基、アリル基、２−クロロアリル基、フエニル
基、４−ニトロフエニル基、３−ニトロフエニル
基、４−メトキシフエニル基、４−クロロフエニ
ル基、ベンジル基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノメチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル
基、４−ピリジル基である。
R2はペンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、１−（ｐ−ニト
ロフエニル）エチルオキシカルボニル基、アリル
オキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニ
ル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、シンナモ
イルオキシカルボニル基である。
R3は水素原子、ヒドロキシ基、メチル基、エ
チル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メルカプ
トエチル基、２−クロロエチル基、アリル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、フエニル
基、４−メトキシフエニル基、４−エトキシフエ
ニル基、ベンジル基、α−メトキシカルボニルベ
ンジル基、２−ピロリジニル基、４−ピペリジノ
基、１−ピペラジニル基、２−ピリミジニル基、
２−ベンゾイミダゾリル基、
[Table] In the compounds having the general formulas (), () and (), preferably R 1 is a hydrogen atom,
Methyl group, ethyl group, chloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, 1-chloroethyl group, allyl group, 2-chloroallyl group, phenyl group, 4-nitrophenyl group, 3-nitrophenyl group, 4-methoxyphenyl group , 4-chlorophenyl group, benzyl group, dimethylamino group, diethylaminomethyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, and 4-pyridyl group. R 2 is a penzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, 1-(p-nitrophenyl)ethyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, t-butyl They are oxycarbonyl group and cinnamoyloxycarbonyl group. R 3 is a hydrogen atom, hydroxy group, methyl group, ethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-mercaptoethyl group, 2-chloroethyl group, allyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, phenyl group, 4-methoxyphenyl group , 4-ethoxyphenyl group, benzyl group, α-methoxycarbonylbenzyl group, 2-pyrrolidinyl group, 4-piperidino group, 1-piperazinyl group, 2-pyrimidinyl group,
2-benzimidazolyl group,
【式】であり、R4
はヒドロキシ基、メチル基、エチル基、２−ヒド
ロキシエチル基、２−メルカプトエチル基、２−
クロロエチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、フエニル基、４−メトキシフエニル基、
４−エトキシフエニル基、ベンジル基、α−メト
キシカルボニルベンジル基、２−ピロリジニル
基、４−ピペリジノ基、１−ピペラジニル基、２
−ピリミジニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、
[Formula], R 4 is a hydroxy group, methyl group, ethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-mercaptoethyl group, 2-
Chloroethyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, phenyl group, 4-methoxyphenyl group,
4-ethoxyphenyl group, benzyl group, α-methoxycarbonylbenzyl group, 2-pyrrolidinyl group, 4-piperidino group, 1-piperazinyl group, 2
-pyrimidinyl group, 2-benzimidazolyl group,
【式】である。
R3とR4が窒素原子と一緒になつて置換分を有
していてもよい複素環基としては、無置換もしく
は置換分を有するアゼチニル基、ピロリジニル
基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、３−ピロリ
ン−１−イル基、
[Formula]. Examples of the heterocyclic group in which R 3 and R 4 are combined with the nitrogen atom and which may have a substituent include an azetinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, and a 3-pyrroline group, which are unsubstituted or have a substituent. -1-yl group,
【式】である。
本発明を実施するにあたつて、前記一般式
（）を有する化合物は、遊離の形で、または塩
の形で使用される。塩としては例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との
塩、または酢酸、クエン酸、シユウ酸などの有機
酸との塩をあげることができる。
また、前記一般式（）を有する化合物は、前
記一般式（）を有する化合物に対しては等モル
量程度が使用される。反応は好ましくは溶剤の存
在下で行なわれる。使用される溶剤としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はなく、例
えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニト
リルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホロアミドのようなアミド類；エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノールのようなアルコール類；酢
酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチルのようなエス
テル類；アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類；ジメチルスルホキサイドのようなスル
ホキサイド類；ニトロメタン、ニトロエタンのよ
うなニトロアルカン類；水；またはこれらの有機
溶剤の混合溶剤あるいはこれらの有機溶剤と水と
の混合溶剤があげられる。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は100℃乃至−70℃位、好適には50℃乃至０℃で
ある。反応時間は主に反応温度、原料化合物の種
類等によつて異なるが数十分乃至数十時間であ
る。
反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば反応終了後、反応混
合物より析出する目的化合物をそのまま採取する
か、または反応混合物に水と混和しない有機溶剤
を加えて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶剤を
留去することによつて得られる。得られた目的化
合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈澱ま
たはクロマトグラフイーなどによつて更に精製す
ることができる。
以上の製法で得られた本発明の目的化合物
（）は前述したように優れた抗菌力を有するペ
ネムあるいはカルバペネム誘導体の合成中間体と
して重要である。
例えば下記式に示す方法によつて、極めて抗菌
活性の優れたペネムおよびカルバペネム誘導体が
得られる。
上記式中、R1およびR2は前述したものと同意
義を示す。R5は水素原子または置換分を示す。
Ｙはハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、トリ
ハロゲノアルキルスルホニルオキシ、アリールス
ルホニルオキシ等の求核性脱離基を示す。R6は
アシル基またはアミジノ基を示す。R7は水素原
子またはアルカリ金属原子を示す。R8はカルボ
キシル基の保護基を示す。R9は水酸基の保護基
を示す。
次に実施例および参考例をあげて本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。
なお、PNB＝Ｐ−ニトロベンジル、Ｚ＝ベン
ジルオキシカルボニル、PNZ＝ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルを示す。
実施例１ ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン
３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩350ｇおよび
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
セトアミジン671.7ｇをジクロルメタン4.5に懸
濁し、これにエタノール1.35を注加した。得ら
れた均一溶液を外温45℃で２時間撹拌した、反応
終了後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでジ
クロルメタン３および水２を加えて抽出し、
ジクロルメタン層を分取した。分取層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、ろ取した。ろ液を濃縮後、得
られた残留物に酢酸エチル２を加えて結晶化
し、析出した結晶をろ取、乾燥すると目的化合物
740ｇ（85％）が得られた。
１ 融点 116〜118.8℃
２ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO）δ：ppm
内部標準にテトラメチルシランを用い、60MHz
で測定した（以下の実施例において同じ）。
2.20（3H，ｓ）
2.70〜3.40（2H，ｍ）
3.70〜4.20（5H，ｍ）
4.90（1H，ｓ）
5.30（2H，ｓ）
7.49，8.18（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
３ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3250，1675，1580，1355，1160
実施例２ １−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル）ピロリジン
ピロリジン塩酸塩21.5ｇおよびＮ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジン
47.4ｇを用いて、実施例１と同様に処理すると、
目的化合物49.5ｇ（90％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO）δ：
ppm
1.60〜1.78（2H，ｍ）
2.05（3H，ｓ）
2.70〜3.05（2H，ｍ）
5.31（2H，ｓ）
7.49，8.18（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
1675，1560，1355，1175
実施例３ １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイル）−３−ピロリン
３−ピロリン塩酸塩５ｇおよびＮ−（ベンジル
オキシカルボニル）アセトアミジン9.1ｇを用い
て、実施例１と同様に処理すると、目的化合物
11.1ｇ（96％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
2.22（3H，ｓ）
4.20（4H，ｓ）
5.10（2H，ｓ）
5.75（2H，ｓ）
7.29（5H，ｍ）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
1670，1650，1555，1355，1160
実施例４ ３−メシルオキシ−１−（Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン
３−メシルオキシピロリジン塩酸塩20ｇおよび
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
セトアミジン23.7ｇを用いて、実施例１と同様に
処理すると、目的化合物33.9ｇ（88％）が得られ
た。
１ 融点81〜83.8℃
２ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.80〜2.20（2H，ｍ）
2.22（3H，ｓ）
3.05（3H，ｓ）
3.45〜3.70（4H，ｍ）
4.40〜4.60（1H，ｍ）
4.18（2H，ｓ）
7.50，8.15（4H，A2B2，Ｊ＝8.0Hz）
３ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
1680，1565，1350，1260，1180
実施例５ ３−アセチルチオ−１−（Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン
３−アセチルチオピロリジン塩酸塩18.2ｇおよ
びＮ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アセトアミジン23.7ｇを用いて、実施例１と同様
に処理すると、目的化合物32.9ｇ（90％）が得ら
れた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.90〜2.55（2H，ｍ）
2.35（6H，ｓ）
3.38〜3.76（4H，ｍ）
3.80〜4.15（1H，ｍ）
5.20（2H，ｓ）
7.52，8.16（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
２ 赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1：
1690，1670，1355，1250
実施例６ ３−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン
３−メルカプトピロリジン塩酸塩13.9ｇおよび
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
セトアミジン23.6ｇを用いて、実施例１と同様に
処理すると、目的化合物25.8ｇ（80％）が得られ
た。
１ 融点 86〜90℃
２ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm：
1.58〜1.78（2H，ｍ）
2.30（3H，ｓ）
3.27〜4.00（5H，ｍ）
5.23（2H，ｓ）
7.30，8.16（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
３ 赤外線吸収スペクトルνNujol naxcm-1：
1665，1555，1358，1240，1160
実施例７ ｐ−メトキシ−Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
ベンジルアミン
ｐ−メトキシベンジルアミン塩酸塩8.7ｇおよ
びＮ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アセトアミジン11.9ｇを用いて、実施例１と同様
に処理すると、目的化合物5.2ｇ（85％）が得ら
れた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO）δ：
ppm
2.18（3H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）
3.65（3H，ｓ）
4.38（2H，ｓ）
5.16（2H，ｓ）
6.75（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.0Hz）
7.12（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）
7.42，8.03（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
1680，1555，1355，1165
実施例８ Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル）システアミン
システアミン塩酸塩5.7ｇおよびＮ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジン12
ｇをアセトニトリル80mlに懸濁し、次いで室温で
１時間撹拌した。析出する塩化アンモン塩酸塩を
ろ去し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をジク
ロルメタン100mlに溶解した後、ジクロルメタン
層を水50mlで水洗し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥した。硫酸マグネシウムをろ去し、ろ液を濃
縮すると目的化合物14.3ｇ（95％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
2.25（3H，ｓ）
3.50〜3.77（4H，ｍ）
5.17（2H，ｓ）
7.44，8.05（4H，A2B2，Ｊ＝8.0Hz）
２ 赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1：
1675，1570，1355，1240，1175
実施例９ Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル）メチルアミン
メチルアミン塩酸塩6.8ｇおよびＮ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジン
23.7ｇを用いて、実施例１と同様に処理すると、
目的化合物22.6ｇ（90％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
2.20（3H，ｓ）
２，35（3H，ｓ）
5.15（2H，ｓ）
7.42，8.03（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
2805，1660，1550，1350，1155
実施例10 ｐ−エトキシ−Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
アニリン
ｐ−エトキシアニリン塩酸塩8.7ｇおよびＮ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセト
アミジン11.9ｇを用いて、実施例１と同様に処理
すると、目的化合物15.7ｇ（88％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）Qδ：ppm
1.38（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）
2.08（3H，ｓ）
3.98（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）
4.17（2H，ｓ）
6.73〜7.17（4H，ｍ）
7.45，8.15（4H，A2B2，Ｊ＝8.0Hz）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3200，1677，1560，1515，1355，1235，1090
実施例11 Ｎ−ヒドロキシ−N′−（Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジン
ヒドキシアミン塩酸塩6.95ｇおよびＮ−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジ
ン23.7ｇを用いて、実施例１と同様に処理する
と、目的化合物21.5ｇ（85％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO）δ：
ppm
2.15（3H，ｓ）
5.25（2H，ｓ）
7.55，8.15（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
8.62（1H，ｓ）
10.35（1H，ｓ）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3390，3310，1725，1655，1518，1355，1230
実施例12 Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルホルムイミドイル）システアミン
システアミン塩酸塩11.4ｇおよびＮ−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジン
22.3ｇを用いて、実施例８と同様に処理すると、
目的化合物26ｇ（92％）が得られた
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
3.30〜3.75（4H，ｍ）
5.18（2H，ｓ）
7.45，8.06（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
8.45（1H，ｓ）
２ 赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1：
1680，1575，1360，1245，1175
実施例13 Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルホルムイミドイル）エタノールアミ
ン
エタノールアミン塩酸塩9.8ｇおよびＮ−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジ
ン22.3ｇを用いて、実施例８と同様に処理する
と、目的化合物24ｇ（90％）が得られた。
１ 融点、125.5℃
２ 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO）δ：
ppm
3.22〜3.78（4H，ｍ）
4.84（1H，ｓ）
5.19（2H，ｓ）
7.58，8.18（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
8.31〜8.48（1H，ｍ）
３ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3325，3210，1696，1615，1322，1200，1077
実施例14 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ホルムイミドイル）エチルアミン
エチルアミン塩酸塩8.2ｇおよびＮ−（ベンジル
オキシカルボニル）ホルムアミジン17.8ｇを用い
て、実施例１と同様に処理すると、目的化合物
16.5ｇ（80％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.43（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）
4.05（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）
5.14（2H，ｓ）
7.32（5H，ｓ）
8.66（1H，ｓ）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3250，1675，1210
実施例15 ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルホルムイミドイル）ピロリジ
ン
３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩12.4ｇおよび
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジ
ン17.8ｇを用いて、実施例１と同様に処理する
と、目的化合物21.1ｇ（85％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.60〜2.05（2H，ｍ）
3.25〜3.66（4H，ｍ）
4.10〜4.45（2H，ｍ）
5.06（2H，ｓ）
7.25（5H，ｓ）
8.45（1H，ｓ）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3360，1670，1610，1250，1075
実施例16 ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−α−クロロアセトイミドイ
ル）ピロリジン
３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩12.4ｇおよび
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−クロロア
セトアミジン22.3ｇを用いて、実施例１と同様に
処理すると、目的化合物23.7ｇ（80％）が得られ
た。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.80〜2.02（2H，ｍ）
2.90〜3.35（4H，ｍ）
4.29〜4.50（3H，ｍ）
5.12（2H，ｓ）
7.30（5H，ｓ）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3400，1675，1610，1245，1070，817
実施例17 （Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−α−クロロアセトイミドイル）−３−
ピロリン
３−ピロリン塩酸塩５ｇおよびＮ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−α−クロロアセ
トアミジン12.8ｇを用いて、実施例１と同様に処
理すると、目的化合物12.4ｇ（81％）が得られ
た。
１ 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO）δ：
ppm
4.15〜4.55（4H，ｍ）
4.47（2H，ｓ）
5.15（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）
5.20（2H，ｓ）
5.92（1H，ｓ）
7.55，8.10（4H，A2B2，Ｊ＝8.0Hz）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
1650，1615，1350，1260，815
実施例18 ｐ−エトキシ−Ｎ−（Ｎ−アリルオキ
シカルボニルプロピルイミドイル）アニリン
ｐ−エトキシアニリン塩酸塩17.4ｇおよびＮ−
（アリルオキシカルボニル）プロピルアミジン
15.6ｇを用いて、実施例１と同様に処理すると、
目的化合物23.5ｇ（85％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.15（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）
1.38（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）
2.70（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）
3.92（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）
4.60（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝5.0Hz）
5.03〜5.53（2H，ｍ）
5.60〜6.33（1H，ｍ）
6.33〜7.67（5H，ｍ）
２ 赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1：
3260，2980，1750
実施例19 Ｎ−アリル−N′−ベンジルオキシカ
ルボニル−ｍ−ニトロベンズアミン
アリルアミン塩酸塩9.4ｇおよびＮ−（ベンジル
オキシカルボニル）−ｍ−ニトロベンズアミジン
29.7ｇを用いて、実施例１と同様に処理すると、
目的化合物26ｇ（80％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
5.08（2H，ｓ）
5.20（2H，ｓ）
5.25〜6.33（3H，ｍ）
7.35（8H，ｍ）
8.27（2H，ｍ）
２ 赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1：
3280，1770，1605
実施例20 ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−アリルオ
キシカルボニルベンズイミドイル）ピロリジン
３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩12.4ｇおよび
Ｎ−（アリルオキシカルボニル）ベンズアミジン
20.4ｇをジクロルメタン160mlおよびエタノール
50mlの混合溶液に懸濁し、次いで以下、実施例１
と同様に処理すると、目的化合物23ｇ（85％）が
得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.85〜2.18（2H，ｍ）
3.50〜3.71（4H，ｍ）
4.57（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，6.0Hz）
4.65（1H，ｓ）
5.07〜5.45（2H，ｍ）
5.67〜6.31（1H，ｍ）
7.25〜7.80（5H，ｍ）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3350，3200，1650，1505，1260，1060
実施例21 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ベンズイミドイル）−β−クロロエチルアミン
β−クロロエチルアミン塩酸塩11.6ｇおよびＮ
−（ベンジルオキシカルボニル）ベンズアミジン
25.4ｇをアセトニトリル160mlに懸濁し、次いで
以下、実施例８と同様に処理すると、目的化合物
25.3ｇ（80％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
3.40〜3.80（2H，ｍ）
３・80〜4.01（2H，ｍ）
5.15（2H，ｓ）
7.15〜8.13（11H，ｍ）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3250，1650，1265，750
実施例22 Ｎ−アリル−N′−エトキシカルボニ
ルベンズアミジン
アリルアミン塩酸塩9.4ｇおよびＮ−（エトキシ
カルボニル）ベンズアミジン19.2ｇを用いて、実
施例１と同様に処理すると、目的化合物18.5ｇ
（80％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.28（3H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz）
3.96，4.22（2H，AB−ｑ，Ｊ＝6.0Hz）
4.72（2H，ｄ，Ｊ＝４Hz）
5.12〜5.50（2H，ｍ）
5.65〜6.33（1H，ｍ）
7.22〜7.85（5H，ｍ）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3320，1660，1260，1120
実施例23 ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジン
３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩1.23ｇおよび
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミジン
1.58ｇをアセトニトリル50mlに懸濁し、次いで室
温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を
ジクロルメタン200mlおよび水50mlの混合溶液で
抽出した。抽出液よりジクロルメタン層を分取
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で
濃縮すると目的化合物18.5ｇ（81％）が得られ
た。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.45（9H，ｓ）
1.90〜2.30（2H，ｍ）
2.20（3H，ｓ）
3.50〜3.85（5H，ｍ）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3240，1675，1150
実施例24 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−ｏ−ピリジルイミドイル）ピロリジン
ピロリジン塩酸塩1.08ｇおよびＮ−（ベンジル
オキシカルボニル）−ｏ−ピリジルアミジン2.56
ｇを用いて、実施例23と同様に処理すると、目的
化合物2.57ｇ（83％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.61〜1.76（2H，ｍ）
2.70〜3.10（2H，ｍ）
5.12（2H，ｓ）
7.29（5H，ｓ）
7.59〜8.30（4H，ｍ）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3440，1660，1625，1260，1105
実施例25 ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−アリルオ
キシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジン
３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩2.47ｇおよび
Ｎ−（アリルオキシカルボニル）アセトアミジン
2.84ｇを用いて、実施例８と同様に処理すると、
目的化合物3.60ｇ（85％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.77〜2.25（2H，ｍ）
2.22（3H，ｓ）
3.38〜3.80（5H，ｍ）
4.45（2H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz）
4.98〜5.42（2H，ｍ）
5.50〜6.26（1H，ｍ）
２ 赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1：
3360，1665，1560，1245，1163，1060
実施例26 ３−メシルオキシ−１−（Ｎ−アリル
オキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジ
ン
３−メシルオキシピロリジン塩酸塩1.23ｇおよ
びＮ−（アリルオキシカルボニル）アセトアミジ
ン0.87ｇを用いて、実施例23と同様に処理する
と、目的化合物1.59ｇ（90％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
2.00〜2.45（2H，ｍ）
2.24（3H，ｓ）
3.05（3H，ｓ）
3.45〜3.85（4H，ｍ）
4.38〜4.62（2H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）
5.00〜5.42（3H，ｍ）
5.59〜6.25（1H，ｍ）
２ 赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1：
1665，1560，1250，1170，1055，900
実施例27 Ｎ−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−
α−クロロアセトイミドイル）エタノールアミ
ン
エタノールアミン塩酸塩1.95ｇおよびＮ−（ア
リルオキシカルボニル）α−クロロアセトアミジ
ン3.53ｇをジクロルメタン50mlおよびエタノール
10mlの混合溶液に溶解し、次いで室温で１時間撹
拌した。反応終了後、反応混合物をジクロルメタ
ン100mlおよび水500mlの混合溶液で抽出した。抽
出液よりジクロルメタン層を分取し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮すると目的
化合物3.52ｇ（80％）が得られた
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
3.20〜3.66（4H，ｍ）
4.18（2H，ｓ）
4.55（2H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz）
4.80（1H，ｓ）
5.10〜5.45（2H，ｍ）
5.60〜6.25（1H，ｍ）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3320，3220，1690，1610，1075
実施例28 メチル Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイル）フエニ
ルグリシネート
フエニルグリシンメチルエステル塩酸塩4.04ｇ
およびＮ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アセトアミジン4.74ｇを用いて、実施例23と
同様に処理すると、目的化合物6.16ｇ（80％）が
得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
2.23（3H，ｓ）
3.65（3H，ｓ）
5.13（2H，ｓ）
6.57〜6.90（1H.m）
7.32（5H，ｓ）
7.45，8.08（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
２ 赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1：
3320，1745，1680，1600，1522，1355，1230
実施例29 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）プロリン酸メチルエステル
４−ヒドロキシプロリン酸メチルエステル9.08
ｇおよびＮ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）アセトアミジン11.85ｇを用いて、実施例
23と同様に処理すると、目的化合物15.51ｇ（85
％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.98〜2.22（2H，ｍ）
2.30（3H，ｓ）
3.05〜3.40（2H，ｍ）
3.72（3H，ｓ）
4.40〜4.65（2H，ｍ）
4.90〜5.10（1H，ｍ）
5.25（2H，ｓ）
7.32，8.16（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
２ 赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1：
3400，1740，1685，1605，1525，1355，1235，
1070
実施例30 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−Ｎ−（N′−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホルムイミドイル）システ
アミノ−２−カルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル
（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−システアミノ−２−カルバペネム−３
−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル塩酸
塩4.44ｇを含むジメチルアセトアミド50mlに、Ｎ
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ホル
ムアミジン2.23ｇを加え、室温下で30分間撹拌し
た、反応終了後、反応混合物をジクロルメタン
250mlおよび水50mlの混合溶液で抽出した、抽出
液よりジクロルメタン層を分取し、次いで硫酸マ
グネシウムで乾杯後、減圧下で濃縮すると目的化
合物5.21ｇ（85％）が得られた
１ 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO）δ：
ppm
1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）
2.90〜4.45（11H，ｍ）
5.20（2H，ｓ）
5.30，5.38（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）
7.58，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
7.75，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
8.44（1H，ｓ）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3520，1780，1710
実施例31 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−Ｎ−（N′−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイル）システ
アミノ−２−カルバペネム−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル
（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−システアミノ−２−カルバペネム−３
−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル塩酸
塩13.31ｇを含むジメチルアセトアミド40mlおよ
びアセトニトリル80mlに、Ｎ−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）アセトアミジン7.11ｇを
加え、室温下で１時間撹拌した。次いで、０℃に
冷却した後、３時間撹拌した。反応終了後、反応
混合物より析出するゲル状物をろ取し、アセトニ
トリルで洗浄、次いで乾燥すると目的化合物
16.55ｇ（88％）が得られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO）δ：
ppm
1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）
2.20（3H，ｓ）
2.60〜4.42（11H，ｍ）
5.21（2H，ｓ）
5.30，５，38（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）
7.58，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
7.75，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3500，3380，1778，1550，1356，1258，1145
実施例32 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２〔（3S）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイルピロリジ
ン−３−イルチオ〕−２−カルバペネム−３−
カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル
（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（3S）−ピロリジン−３−イルチオ−２
−カルバペネム−２−カルボン酸 ｐ−ニトロベ
ンジルエステル塩酸塩14.1ｇを含むジメチルアセ
トアミド40mlおよびアセトニトリル80mlに、Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセト
アミジン7.1ｇを加え、室温下で１時間撹拌した、
反応終了後、反応混合物を０℃に冷却し、析出す
る結晶をろ取し、アセトニトリルで洗浄、次いで
乾燥すると目的化合物15.7ｇ（80％）が得られ
た。
１ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）
1.8〜2.9（3H，ｍ）
2.28（3H，ｓ）
3.1〜4.6（10H，ｍ）
5.21（2H，ｓ）
5.32，5.50（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）
7.64，8.21（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
7.76，8.21（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3460，1782，1550，1355，1060
３ 旋光度
〔α〕20 D＋8.57（ｃ＝2.028，CH2Cl2）
実施例33 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２〔（3R）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイルピロリジ
ン−３−イルチオ〕−２−カルバペネム−３−
カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル
（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（3R）−ピロリジン−３−イルチオ−２
−カルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル塩酸塩14.1ｇを含
むジメチルアセトアミド40mlおよびアセトニトリ
ル80mlに、Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アセトアミジン7.1ｇを加え、室温下で
１時間撹拌した、反応終了後、反応混合物を酢酸
エチル500mlおよび水100mlの混合溶液で抽出し
た、抽出液より酢酸エチル層を分取し、次いで水
100mlで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
酢酸エチルを100mlまで濃縮し、０℃に冷却する
と結晶が析出し、目的化合物16.6ｇ（85％）が得
られた。
１ 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO）δ：
ppm
1.15（3H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）
1.92〜2.58（2H，ｍ）
2.20（3H，ｓ）
3.25〜4.40（11H，ｍ）
5.15（2H，ｓ）
5.35（2H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）
7.59，8.21（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
7.69，8.21（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
２ 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3460，1782，1550，1355，1060
３ 旋光度
〔α〕20 D−27.3（ｃ＝2.03，CH2Cl2：CH3OH＝
４：１）
参考例 １
3R−メシルオキシ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロ
リジン
3R−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジ
ン（32.2ｇ）をメチレンクロライド（500ml）に
溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロライド
（9.3ml）、次いでトリエチルアミン（16.7ml）を
加える。氷冷下30分間撹拌したのち、水を加え、
メチレンクロライドで抽出、水洗、乾燥後溶剤を
減圧下留去すると、目的化合物（36ｇ）が得られ
た。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
2.31（3H，ｓ）
2.0〜2.6（2H，ｍ）
3.05（3H，ｓ）
3.4〜40.（4H，ｍ）
5.17（2H，ｓ）
7.55，8.15（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
参考例 ２
3S−アセチルチオ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロ
リジン
無水ジメチルホルムアミド（300ml）にナトリ
ウムハイドライド（55％オイルデイスパージヨ
ン、7.35ｇ）次いでチオ酢酸12.5mlを加え、氷冷
下10分間撹拌する。3R−メタンスルホニルオキ
シ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル）ピロリジン（40ｇ）を加
え、65℃で３時間撹拌する。反応混合物を冷却
し、水を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル抽出液を水洗乾燥後、減圧下溶剤を留去し残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分画
精製すると、ベンゼン：酢酸エチル＝２：１で溶
出する画分より目的化合物（30ｇ）が得られた。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
1.8〜2.2（2H，ｍ）
2.30（3H，ｓ）
2.35（3H，ｓ）
3.2〜4.2（5H，ｍ）
5.16（2H，ｓ）
7.5，8.1（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
参考例 ３
3S−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン
3S−アセチルチオ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン（30ｇ）をメタノール（１）に溶解し−10
℃に冷却する。ナトリウム（1.8ｇ）より調製し
たナトリウムメトキサイドのメタノール溶液を滴
加し、30分間撹拌する。酢酸4.92mlを加え、減圧
下半量位になる迄溶剤を留去濃縮する。濃縮液に
飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水
で洗つたのち、乾燥し、減圧下溶剤を留去し残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分画
精製すると、ベンゼン：酢酸エチル＝５：１留出
画分より目的化合物（20ｇ）が得られた。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
1.7〜2.7（3H，ｍ）
2.33（3H，ｓ）
3.2〜4.1（5H，ｍ）
5.22（2H，ｓ）
7.54，8.17（4H，A2B2，Ｊ＝8.5Hz）
参考例 ４
（5R，6S.8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（3S）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイルピロリジン−３−
イルチオ〕−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 ｐ−ニトロベンジルエステル
（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソカルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（1.5ｇ）のアセト
ニトリル水溶液（70ml）に氷冷窒素気流下、ジイ
ソプロピルエチルアミン（0.82ml）とジフエニル
ホスホリルクロライド（0.96ml）を加える。同温
で30分撹拌したのち、ジイソプロピルエチルアミ
ン（0.82ml）と3S−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン（1.5ｇ）を加え、更に１時間撹
拌する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和
食塩水、５％重そう水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を留去し
た残留物に少量の酢酸エチルを加え、析出した結
晶を取して、目的化合物（1.6ｇ）を得た。母
液をシリカゲルローバーカラムで分画精製する
と、酢酸エチル溶出画分より更に目的化合物
（0.3ｇ）が得られた。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）
1.8〜2.9（3H，ｍ）
2.28（3H，ｓ）
3.1〜4.6（10H，ｍ）
5.21（2H，ｓ）
5.32，5.50（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz）
7.64，8.21（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
7.76，8.21（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
参考例 ５
（5R，6S，8R）−２−〔（3S）−１−アセトイミ
ドイルピロリジン−３−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸
（5R，6S.8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（3S）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアセトイミドイルピロリジン−３−イル
チオ〕−２−カルバペネム−３−カルボン酸 ｐ
−ニトロベンジルエステル（1.9ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（200ml）に溶かし、モルホリノプロ
パンスルホン酸緩衝液（PH＝7.0，200ml）及び10
％パラジウム−炭素触媒（1.52ｇ）を加え、２時
間水素添加を行つたのち、触媒を去し、減圧下
テトラヒドロフランを留去する。析出した不溶物
を再び去し、酢酸エチルで洗浄する。水層を減
圧濃縮し、ダイアイオンHP−20AG（三菱化成工
業(株)製）のカラムクロマトグラフイーに付し、５
％アセトン水で溶出される画分より目的化合物
（0.73ｇ）を得た。得られた化合物を高速液体ク
ロマトグラフイー（ウオーターズマイクロボンダ
パツクC18、テトラヒドロフラン：水＝１：10）
を用いて精製し、更に精製された目的化合物を得
た。
紫外線吸収スペクトル λH 2 O naxnm（ε）：
298（8960）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1760，1675
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn：
1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
1.8〜2.7（2H，ｍ）
2.29（3H，ｓ）
3.23（2H，ｄ−like，Ｊ＝9.5Hz）
3.44（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝3.0，6.0Hz）
3.3〜4.0（7H，ｍ）
得られた目的化合物の抗菌作用を以下の表に示
す。[Formula]. In carrying out the invention, the compounds having the general formula () are used in free form or in salt form. Examples of the salt include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, citric acid, and oxalic acid. Further, the compound having the general formula () is used in an equimolar amount with respect to the compound having the general formula (). The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction; for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; nitriles such as acetonitrile; N,N-dimethylformamide, N , N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; methanol, ethanol, n-propanol; Alcohols such as; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and ethyl formate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; nitroalkanes such as nitromethane and nitroethane; water; Alternatively, a mixed solvent of these organic solvents or a mixed solvent of these organic solvents and water can be mentioned. The reaction temperature is not particularly limited, but in order to suppress side reactions, it is desirable to conduct the reaction at a relatively low temperature, usually about 100°C to -70°C, preferably 50°C to 0°C. The reaction time varies mainly depending on the reaction temperature, the type of raw material compound, etc., but is from several tens of minutes to several tens of hours. After the reaction is completed, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the completion of the reaction, the target compound precipitated from the reaction mixture can be collected as is, or the reaction mixture can be extracted with an organic solvent that is immiscible with water, the extract can be washed with water, dried, and then the solvent can be distilled off. You can get it. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, reprecipitation, or chromatography. The object compound () of the present invention obtained by the above production method is important as a synthetic intermediate for penem or carbapenem derivatives having excellent antibacterial activity as described above. For example, penem and carbapenem derivatives with extremely excellent antibacterial activity can be obtained by the method shown in the following formula. In the above formula, R 1 and R 2 have the same meanings as described above. R 5 represents a hydrogen atom or a substituent.
Y represents a nucleophilic leaving group such as halogen, alkylsulfonyloxy, trihalogenoalkylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy. R 6 represents an acyl group or an amidino group. R 7 represents a hydrogen atom or an alkali metal atom. R 8 represents a carboxyl group protecting group. R 9 represents a hydroxyl protecting group. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited to these Examples. In addition, PNB=P-nitrobenzyl, Z=benzyloxycarbonyl, and PNZ=p-nitrobenzyloxycarbonyl. Example 1 3-hydroxy-1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidine 350 g of 3-hydroxypyrrolidine hydrochloride and 671.7 g of N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine were suspended in 4.5 g of dichloromethane, and 1.3 g of ethanol was added thereto. The obtained homogeneous solution was stirred for 2 hours at an external temperature of 45°C. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to room temperature, and then extracted by adding 3 parts of dichloromethane and 2 parts of water.
The dichloromethane layer was separated. The separated layer was dried over magnesium sulfate and then filtered. After concentrating the filtrate, the resulting residue was crystallized by adding ethyl acetate 2, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to yield the target compound.
740g (85%) was obtained. 1 Melting point 116-118.8℃ 2 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO) δ: ppm Using tetramethylsilane as internal standard, 60MHz
(The same applies to the following examples). 2.20 (3H, s) 2.70-3.40 (2H, m) 3.70-4.20 (5H, m) 4.90 (1H, s) 5.30 (2H, s) 7.49, 8.18 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 3 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3250, 1675, 1580, 1355, 1160 Example 2 1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidine 21.5 g of pyrrolidine hydrochloride and N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine
When treated in the same manner as in Example 1 using 47.4 g,
49.5 g (90%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( d6 -DMSO) δ:
ppm 1.60-1.78 (2H, m) 2.05 (3H, s) 2.70-3.05 (2H, m) 5.31 (2H, s) 7.49, 8.18 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 1675, 1560, 1355, 1175 Example 3 1-(N-benzyloxycarbonylacetimidoyl)-3-pyrroline When treated in the same manner as in Example 1 using 5 g of 3-pyrroline hydrochloride and 9.1 g of N-(benzyloxycarbonyl)acetamidine, the target compound was obtained.
11.1g (96%) was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 2.22 (3H, s) 4.20 (4H, s) 5.10 (2H, s) 5.75 (2H, s) 7.29 (5H, m) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 1670, 1650, 1555, 1355, 1160 Example 4 3-Mesyloxy-1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidine When treated in the same manner as in Example 1 using 20 g of 3-mesyloxypyrrolidine hydrochloride and 23.7 g of N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine, 33.9 g (88%) of the target compound was obtained. 1 Melting point 81-83.8℃ 2 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 1.80-2.20 (2H, m) 2.22 (3H, s) 3.05 (3H, s) 3.45-3.70 (4H, m) 4.40-4.60 ( 1H, m) 4.18 (2H, s) 7.50, 8.15 (4H, A 2 B 2 , J = 8.0Hz) 3 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 1680, 1565, 1350, 1260, 1180 Example 5 3 -acetylthio-1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidine 18.2 g of 3-acetylthiopyrrolidine hydrochloride and N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)
When 23.7 g of acetamidine was used and treated in the same manner as in Example 1, 32.9 g (90%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 1.90-2.55 (2H, m) 2.35 (6H, s) 3.38-3.76 (4H, m) 3.80-4.15 (1H, m) 5.20 (2H, s) 7.52, 8.16 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0 Hz) 2 Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 : 1690, 1670, 1355, 1250 Example 6 3-Mercapto-1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetate) imidoyl) pyrrolidine The reaction mixture was treated in the same manner as in Example 1 using 13.9 g of 3-mercaptopyrrolidine hydrochloride and 23.6 g of N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine to obtain 25.8 g (80%) of the target compound. 1 Melting point 86-90℃ 2 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm: 1.58-1.78 (2H, m) 2.30 (3H, s) 3.27-4.00 (5H, m) 5.23 (2H, s) 7.30, 8.16 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0 Hz) 3 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 1665, 1555, 1358, 1240, 1160 Example 7 p-methoxy-N-(N-p-nitrobenzyloxy carbonylacetimidoyl)
benzylamine 8.7 g of p-methoxybenzylamine hydrochloride and N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)
When 11.9 g of acetamidine was used and treated in the same manner as in Example 1, 5.2 g (85%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( d6 -DMSO) δ:
ppm 2.18 (3H, d, J = 8.0Hz) 3.65 (3H, s) 4.38 (2H, s) 5.16 (2H, s) 6.75 (2H, dd, J = 4.0Hz) 7.12 (2H, d, J = 9.0Hz) 7.42, 8.03 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 1680, 1555, 1355, 1165 Example 8 N-(N-p-nitrobenzyl Oxycarbonylacetimidoyl) cysteamine Cysteamine hydrochloride 5.7g and N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine 12
g was suspended in 80 ml of acetonitrile, and then stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated ammonium chloride hydrochloride was filtered off, and the filtrate was concentrated. After dissolving the obtained residue in 100 ml of dichloromethane, the dichloromethane layer was washed with 50 ml of water and then dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration and the filtrate was concentrated to obtain 14.3 g (95%) of the target compound. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 2.25 (3H, s) 3.50-3.77 (4H, m) 5.17 (2H, s) 7.44, 8.05 (4H, A 2 B 2 , J = 8.0Hz) 2 Infrared radiation Absorption spectrum ν nax cm -1 : 1675, 1570, 1355, 1240, 1175 Example 9 N-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)methylamine 6.8 g of methylamine hydrochloride and N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine
When treated in the same manner as in Example 1 using 23.7g,
22.6 g (90%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 2.20 (3H, s) 2,35 (3H, s) 5.15 (2H, s) 7.42, 8.03 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 2 Infrared radiation Absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 2805, 1660, 1550, 1350, 1155 Example 10 p-ethoxy-N-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)
Aniline 8.7 g of p-ethoxyaniline hydrochloride and N-
When 11.9 g of (p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine was used and treated in the same manner as in Example 1, 15.7 g (88%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) Qδ: ppm 1.38 (3H, t, J = 7.0Hz) 2.08 (3H, s) 3.98 (2H, q, J = 7.0Hz) 4.17 (2H, s) 6.73-7.17 ( 4H, m) 7.45, 8.15 (4H, A 2 B 2 , J = 8.0Hz) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3200, 1677, 1560, 1515, 1355, 1235, 1090 Example 11 N-Hydroxy -N'-(N-p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine 6.95 g of hydroxyamine hydrochloride and N-(p-
The reaction mixture was treated in the same manner as in Example 1 using 23.7 g of nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine to obtain 21.5 g (85%) of the target compound. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( d6 -DMSO) δ:
ppm 2.15 (3H, s) 5.25 (2H, s) 7.55, 8.15 (4H, A 2 B 2 , J=9.0Hz) 8.62 (1H, s) 10.35 (1H, s) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm - 1 : 3390, 3310, 1725, 1655, 1518, 1355, 1230 Example 12 N-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylformimidoyl)cysteamine Cysteamine hydrochloride 11.4g and N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)formamidine
When treated in the same manner as in Example 8 using 22.3g,
26g (92%) of the target compound was obtained.1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 3.30-3.75 (4H, m) 5.18 (2H, s) 7.45, 8.06 ( 4H , A2B2 , J= 9.0Hz) 8.45 (1H, s) 2 Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 : 1680, 1575, 1360, 1245, 1175 Example 13 N-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylformimidoyl)ethanolamine 9.8 g of ethanolamine hydrochloride and N-(p-
The reaction mixture was treated in the same manner as in Example 8 using 22.3 g of nitrobenzyloxycarbonyl)formamidine to obtain 24 g (90%) of the target compound. 1 Melting point, 125.5℃ 2 Nuclear magnetic resonance spectrum (d 6 -DMSO) δ:
ppm 3.22 to 3.78 (4H, m) 4.84 (1H, s) 5.19 (2H, s) 7.58, 8.18 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 8.31 to 8.48 (1H, m) 3 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3325, 3210, 1696, 1615, 1322, 1200, 1077 Example 14 N-(N-benzyloxycarbonylformimidoyl)ethylamine When treated in the same manner as in Example 1 using 8.2 g of ethylamine hydrochloride and 17.8 g of N-(benzyloxycarbonyl)formamidine, the target compound
16.5g (80%) was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 1.43 (3H, t, J = 7.0Hz) 4.05 (2H, q, J = 7.0Hz) 5.14 (2H, s) 7.32 (5H, s) 8.66 (1H, s) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3250, 1675, 1210 Example 15 3-Hydroxy-1-(N-benzyloxycarbonylformimidoyl)pyrrolidine When treated in the same manner as in Example 1 using 12.4 g of 3-hydroxypyrrolidine hydrochloride and 17.8 g of N-(benzyloxycarbonyl)formamidine, 21.1 g (85%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 1.60-2.05 (2H, m) 3.25-3.66 (4H, m) 4.10-4.45 (2H, m) 5.06 (2H, s) 7.25 (5H, s) 8.45 ( 1H, s) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3360, 1670, 1610, 1250, 1075 Example 16 3-Hydroxy-1-(N-benzyloxycarbonyl-α-chloroacetimidoyl)pyrrolidine When treated in the same manner as in Example 1 using 12.4 g of 3-hydroxypyrrolidine hydrochloride and 22.3 g of N-(benzyloxycarbonyl)-α-chloroacetamidine, 23.7 g (80%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 1.80-2.02 (2H, m) 2.90-3.35 (4H, m) 4.29-4.50 (3H, m) 5.12 (2H, s) 7.30 (5H, s) 2 Infrared radiation Absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3400, 1675, 1610, 1245, 1070, 817 Example 17 (N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-α-chloroacetimidoyl)-3-
pyrroline When treated in the same manner as in Example 1 using 5 g of 3-pyrroline hydrochloride and 12.8 g of N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-α-chloroacetamidine, 12.4 g (81%) of the target compound was obtained. . 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( d6 -DMSO) δ:
ppm 4.15-4.55 (4H, m) 4.47 (2H, s) 5.15 (1H, d, J=4.0Hz) 5.20 (2H, s) 5.92 (1H, s) 7.55, 8.10 (4H, A 2 B 2 , J = 8.0Hz) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 1650, 1615, 1350, 1260, 815 Example 18 p-Ethoxy-N-(N-allyloxycarbonylpropylimidoyl)aniline 17.4 g of p-ethoxyaniline hydrochloride and N-
(allyloxycarbonyl)propylamidine
When treated in the same manner as in Example 1 using 15.6 g,
23.5 g (85%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 1.15 (3H, t, J = 7.0Hz) 1.38 (3H, t, J = 7.0Hz) 2.70 (2H, q, J = 7.0Hz) 3.92 (2H, q , J=7.0Hz) 4.60 (2H, dd, J=5.0Hz) 5.03~5.53 (2H, m) 5.60~6.33 (1H, m) 6.33~7.67 (5H, m) 2 Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 : 3260, 2980, 1750 Example 19 N-allyl-N'-benzyloxycarbonyl-m-nitrobenzamine Allylamine hydrochloride 9.4g and N-(benzyloxycarbonyl)-m-nitrobenzamidine
When treated in the same manner as in Example 1 using 29.7g,
26 g (80%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 5.08 (2H, s) 5.20 (2H, s) 5.25-6.33 (3H, m) 7.35 (8H, m) 8.27 (2H, m) 2 Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 : 3280, 1770, 1605 Example 20 3-hydroxy-1-(N-allyloxycarbonylbenzimidoyl)pyrrolidine 12.4 g of 3-hydroxypyrrolidine hydrochloride and N-(allyloxycarbonyl)benzamidine
20.4g to 160ml dichloromethane and ethanol
Suspend in 50 ml of mixed solution, and then perform Example 1 below.
When treated in the same manner as above, 23 g (85%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 1.85-2.18 (2H, m) 3.50-3.71 (4H, m) 4.57 (2H, dd, J = 2.5, 6.0Hz) 4.65 (1H, s) 5.07 ~5.45 (2H, m) 5.67 ~ 6.31 (1H, m) 7.25 ~ 7.80 (5H, m) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3350, 3200, 1650, 1505, 1260, 1060 Example 21 N- (N-benzyloxycarbonylbenzimidoyl)-β-chloroethylamine β-chloroethylamine hydrochloride 11.6g and N
-(benzyloxycarbonyl)benzamidine
25.4 g was suspended in 160 ml of acetonitrile and then treated in the same manner as in Example 8 to obtain the target compound.
25.3g (80%) was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 3.40-3.80 (2H, m) 3.80-4.01 (2H, m) 5.15 (2H, s) 7.15-8.13 (11H, m) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3250, 1650, 1265, 750 Example 22 N-allyl-N'-ethoxycarbonylbenzamidine When treated in the same manner as in Example 1 using 9.4 g of allylamine hydrochloride and 19.2 g of N-(ethoxycarbonyl)benzamidine, 18.5 g of the target compound was obtained.
(80%) was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 1.28 (3H, t, J = 6.0Hz) 3.96, 4.22 (2H, AB-q, J = 6.0Hz) 4.72 (2H, d, J = 4Hz) 5.12 ~ 5.50 (2H, m) 5.65-6.33 (1H, m) 7.22-7.85 (5H, m) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3320, 1660, 1260, 1120 Example 23 3-hydroxy-1-( N-t-butoxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidine 1.23 g of 3-hydroxypyrrolidine hydrochloride and N-(t-butoxycarbonyl)acetamidine
1.58 g was suspended in 50 ml of acetonitrile and then stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction mixture was extracted with a mixed solution of 200 ml of dichloromethane and 50 ml of water. The dichloromethane layer was separated from the extract, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 18.5 g (81%) of the target compound. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 1.45 (9H, s) 1.90-2.30 (2H, m) 2.20 (3H, s) 3.50-3.85 (5H, m) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3240, 1675, 1150 Example 24 N-(N-benzyloxycarbonyl-o-pyridylimidoyl)pyrrolidine 1.08 g of pyrrolidine hydrochloride and 2.56 g of N-(benzyloxycarbonyl)-o-pyridylamidine
When treated in the same manner as in Example 23, 2.57 g (83%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 1.61-1.76 (2H, m) 2.70-3.10 (2H, m) 5.12 (2H, s) 7.29 (5H, s) 7.59-8.30 (4H, m) 2 Infrared radiation Absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3440, 1660, 1625, 1260, 1105 Example 25 3-Hydroxy-1-(N-allyloxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidine 2.47 g of 3-hydroxypyrrolidine hydrochloride and N-(allyloxycarbonyl)acetamidine
When treated in the same manner as in Example 8 using 2.84 g,
3.60 g (85%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 1.77-2.25 (2H, m) 2.22 (3H, s) 3.38-3.80 (5H, m) 4.45 (2H, d, J = 5.0Hz) 4.98-5.42 (2H , m) 5.50-6.26 (1H, m) 2 Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 : 3360, 1665, 1560, 1245, 1163, 1060 Example 26 3-Mesyloxy-1-(N-allyloxycarbonylacetimidoyl ) pyrrolidine When treated in the same manner as in Example 23 using 1.23 g of 3-mesyloxypyrrolidine hydrochloride and 0.87 g of N-(allyloxycarbonyl)acetamidine, 1.59 g (90%) of the target compound was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 2.00-2.45 (2H, m) 2.24 (3H, s) 3.05 (3H, s) 3.45-3.85 (4H, m) 4.38-4.62 (2H, d, J= 4.0Hz) 5.00-5.42 (3H, m) 5.59-6.25 (1H, m) 2 Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 : 1665, 1560, 1250, 1170, 1055, 900 Example 27 N-(N-allyloxy Carbonyl-
α-Chloroacetimidoyl)ethanolamine 1.95 g of ethanolamine hydrochloride and 3.53 g of N-(allyloxycarbonyl)α-chloroacetamidine were dissolved in 50 ml of dichloromethane and ethanol.
It was dissolved in 10 ml of mixed solution and then stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction mixture was extracted with a mixed solution of 100 ml of dichloromethane and 500 ml of water. The dichloromethane layer was separated from the extract, then dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 3.52 g (80%) of the target compound.1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 3.20-3.66 ( 4H, m) 4.18 (2H, s) 4.55 (2H, d, J=5.0Hz) 4.80 (1H, s) 5.10~5.45 (2H, m) 5.60~6.25 (1H, m) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3320, 3220, 1690, 1610, 1075 Example 28 Methyl N-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)phenylglycinate Phenylglycine methyl ester hydrochloride 4.04g
The reaction mixture was treated in the same manner as in Example 23 using 4.74 g of N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine to obtain 6.16 g (80%) of the target compound. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 2.23 (3H, s) 3.65 (3H, s) 5.13 (2H, s) 6.57-6.90 (1H.m) 7.32 (5H, s) 7.45, 8.08 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0 Hz) 2 Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 : 3320, 1745, 1680, 1600, 1522, 1355, 1230 Example 29 4-Hydroxy-N-(N-p-nitrobenzyloxy carbonylacetimidoyl) prophosphoric acid methyl ester 4-Hydroxyprolinic acid methyl ester9.08
Example using 11.85 g of g and N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine.
When treated in the same manner as 23, 15.51 g (85
%)was gotten. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 1.98-2.22 (2H, m) 2.30 (3H, s) 3.05-3.40 (2H, m) 3.72 (3H, s) 4.40-4.65 (2H, m) 4.90- 5.10 (1H, m) 5.25 (2H, s) 7.32, 8.16 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 2 Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 : 3400, 1740, 1685, 1605, 1525, 1355, 1235,
1070 Example 30 (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-N-(N'-p-nitrobenzyloxycarbonylformimidoyl)cysteamino-2-carbapenem-3-carboxylic acid
p-nitrobenzyl ester (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-cysteamino-2-carbapenem-3
-To 50 ml of dimethylacetamide containing 4.44 g of carboxylic acid p-nitrobenzyl ester hydrochloride, N
- Added 2.23 g of (p-nitrobenzyloxycarbonyl)formamidine and stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction, the reaction mixture was evaporated into dichloromethane.
The dichloromethane layer was separated from the extract with a mixed solution of 250 ml and 50 ml of water, then toasted with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 5.21 g (85%) of the target compound.1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( d6 −DMSO)δ:
ppm 1.35 (3H, d, J = 6.0Hz) 2.90 ~ 4.45 (11H, m) 5.20 (2H, s) 5.30, 5.38 (2H, AB-q, J = 14.0Hz) 7.58, 8.20 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 7.75, 8.20 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 8.44 (1H, s) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3520, 1780, 1710 Example 31 (5R ,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-N-(N'-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)cysteamino-2-carbapenem-2-carboxylic acid
p-nitrobenzyl ester (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-cysteamino-2-carbapenem-3
-To 40 ml of dimethylacetamide and 80 ml of acetonitrile containing 13.31 g of carboxylic acid p-nitrobenzyl ester hydrochloride was added 7.11 g of N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was then cooled to 0°C and stirred for 3 hours. After the reaction is complete, the gel-like substance precipitated from the reaction mixture is collected by filtration, washed with acetonitrile, and then dried to obtain the target compound.
16.55g (88%) was obtained. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( d6 -DMSO) δ:
ppm 1.35 (3H, d, J = 6.0Hz) 2.20 (3H, s) 2.60-4.42 (11H, m) 5.21 (2H, s) 5.30, 5, 38 (2H, AB-q, J = 14.0Hz) 7.58 , 8.20 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 7.75, 8.20 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3500, 3380, 1778, 1550, 1356, 1258, 1145 Example 32 (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2 [(3S)-N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoylpyrrolidin-3-ylthio]-2 -Carbapenem-3-
Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3S)-pyrrolidin-3-ylthio-2
-Carbapenem-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester hydrochloride 14.1 g in dimethylacetamide and 80 ml acetonitrile were added N-
7.1 g of (p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine was added and stirred at room temperature for 1 hour.
After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to 0° C., and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetonitrile, and then dried to obtain 15.7 g (80%) of the target compound. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 1.35 (3H, d, J = 6.0Hz) 1.8 - 2.9 (3H, m) 2.28 (3H, s) 3.1 - 4.6 (10H, m) 5.21 (2H, s ) 5.32, 5.50 (2H, AB-q, J = 14.0Hz) 7.64, 8.21 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 7.76, 8.21 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 2 Infrared Absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3460, 1782, 1550, 1355, 1060 3 Optical rotation [α] 20 D +8.57 (c=2.028, CH 2 Cl 2 ) Example 33 (5R, 6S, 8R) − 6-(1-hydroxyethyl)-2[(3R)-N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoylpyrrolidin-3-ylthio]-2-carbapenem-3-
Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3R)-pyrrolidin-3-ylthio-2
- To 40 ml of dimethylacetamide and 80 ml of acetonitrile containing 14.1 g of carbapenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester hydrochloride, 7.1 g of N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine was added and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction mixture was extracted with a mixed solution of 500 ml of ethyl acetate and 100 ml of water. The ethyl acetate layer was separated from the extract, and then extracted with water.
After washing with 100 ml, it was dried with magnesium sulfate.
Ethyl acetate was concentrated to 100 ml and cooled to 0°C to precipitate crystals, yielding 16.6 g (85%) of the target compound. 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( d6 -DMSO) δ:
ppm 1.15 (3H, d, J = 4.0Hz) 1.92 ~ 2.58 (2H, m) 2.20 (3H, s) 3.25 ~ 4.40 (11H, m) 5.15 (2H, s) 5.35 (2H, d, J = 4.0Hz ) 7.59, 8.21 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 7.69, 8.21 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 2 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3460, 1782, 1550, 1355, 1060 3 Optical rotation [α] 20 D −27.3 (c=2.03, CH 2 Cl 2 :CH 3 OH=
4:1) Reference example 1 3R-Mesyloxy-1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidine 3R-hydroxy-1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidine (32.2g) ) in methylene chloride (500 ml), and under ice cooling add methanesulfonyl chloride (9.3 ml) and then triethylamine (16.7 ml). After stirring for 30 minutes under ice cooling, water was added,
After extraction with methylene chloride, washing with water, and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (36 g). Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ ppn : 2.31 (3H, s) 2.0-2.6 (2H, m) 3.05 (3H, s) 3.4-40. (4H, m) 5.17 (2H, s) 7.55, 8.15 ( 4H, A2B2 , J=9Hz) Reference example 2 3S-acetylthio- 1- (N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidine Sodium hydride (55% oil dispersion) in anhydrous dimethylformamide (300ml) , 7.35 g) Next, add 12.5 ml of thioacetic acid and stir for 10 minutes under ice cooling. Add 3R-methanesulfonyloxy-1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidine (40 g) and stir at 65°C for 3 hours. The reaction mixture is cooled, water is added and extracted with ethyl acetate. After washing the ethyl acetate extract with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was fractionated and purified by silica gel column chromatography. The target compound (30 g) was obtained from the fraction eluted with benzene:ethyl acetate = 2:1. Obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ ppn : 1.8-2.2 (2H, m) 2.30 (3H, s) 2.35 (3H, s) 3.2-4.2 (5H, m) 5.16 (2H, s) 7.5, 8.1 (4H , A 2 B 2 , J=9Hz) Reference example 3 3S-Mercapto-1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidine 3S-acetylthio-1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) Dissolve pyrrolidine (30g) in methanol (1) and add -10
Cool to ℃. A methanol solution of sodium methoxide prepared from sodium (1.8 g) is added dropwise and stirred for 30 minutes. Add 4.92 ml of acetic acid, and evaporate the solvent under reduced pressure to about half the volume. Saturated brine was added to the concentrated solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was fractionated and purified using silica gel column chromatography to yield benzene:ethyl acetate= The target compound (20 g) was obtained from the 5:1 distillate fraction. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 1.7-2.7 (3H, m) 2.33 (3H, s) 3.2-4.1 (5H, m) 5.22 (2H, s) 7.54, 8.17 (4H, A 2 B 2 , J=8.5Hz) Reference example 4 (5R, 6S.8R)-6-(1-hydroxyethyl)
-2-[(3S)-N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoylpyrrolidine-3-
[ylthio]-2-carbapenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-oxocarbapenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (1.5 g) in acetonitrile aqueous solution (70 ml) under ice-cooled nitrogen stream, diisopropylethylamine. (0.82ml) and diphenylphosphoryl chloride (0.96ml). After stirring at the same temperature for 30 minutes, diisopropylethylamine (0.82 ml) and 3S-mercapto-1-(N-p-
Add nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidine (1.5 g) and stir for an additional hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated brine, 5% aqueous sodium chloride, and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. A small amount of ethyl acetate was added to the residue after distilling off the solvent, and the precipitated crystals were collected to obtain the target compound (1.6 g). When the mother liquor was fractionated and purified using a silica gel Rover column, the target compound (0.3 g) was further obtained from the ethyl acetate elution fraction. Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ ppn : 1.35 (3H, d, J = 6.0Hz) 1.8-2.9 (3H, m) 2.28 (3H, s) 3.1-4.6 (10H, m) 5.21 (2H, s) 5.32, 5.50 (2H, AB-q, J=14Hz) 7.64, 8.21 (4H, A 2 B 2 , J=9Hz) 7.76, 8.21 (4H, A 2 B 2 , J=9Hz) Reference example 5 (5R, 6S,8R)-2-[(3S)-1-acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio]-6-(1-
hydroxyethyl)-2-carbapenem-3-
carboxylic acid (5R,6S.8R)-6-(1-hydroxyethyl)
-2-[(3S)-N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoylpyrrolidin-3-ylthio]-2-carbapenem-3-carboxylic acid p
- Dissolve nitrobenzyl ester (1.9 g) in tetrahydrofuran (200 ml), add morpholinopropanesulfonic acid buffer (PH = 7.0, 200 ml) and
% palladium-carbon catalyst (1.52 g) was added, and after hydrogenation for 2 hours, the catalyst was removed and tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure. The precipitated insoluble matter is removed again and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography using Diaion HP-20AG (manufactured by Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.).
The target compound (0.73 g) was obtained from the fraction eluted with % acetone water. The obtained compound was subjected to high performance liquid chromatography (Waters Microbondapak C 18 , tetrahydrofuran:water = 1:10).
A further purified target compound was obtained. Ultraviolet absorption spectrum λ H 2 O nax nm (ε): 298 (8960) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1760, 1675 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δ ppn : 1.29 (3H, d, J=6.5Hz) 1.8~2.7 (2H, m) 2.29 (3H, s) 3.23 (2H, d-like, J=9.5Hz) 3.44 (1H, dd, J=3.0, 6.0Hz) 3.3~4.0 (7H, m) The antibacterial activity of the obtained target compound is shown in the table below.
【表】
なお、本発明に使用される原料化合物の前記一
般式（）を有する化合物は新規な化合物であ
り、例えば次のような方法で製造される。
即ち、式
（式中、R1は前述したものと同意義を示す。）
を有する化合物はまたその塩を、式
R2−X1 （）
（式中、R2は前述したものと同意義を示す。
X1はアジド基を示す。）を有する化合物と反応さ
せるか、または塩基の存在下で式
R2−X2 （）
（式中、R2は前述したものと同意義を示す。
X2はハロゲン原子を示す。）を有する化合物と反
応させることによつて得られる。即ち、前記一般
式（）を有する化合物を用いる場合は塩基の存
在は必要ではないが、前記一般式（）を有する
化合物を用いる場合は塩基の存在下で行なわれ
る。ここに、X2は塩素、臭素のようなハロゲン
原子を示す。前記一般式（）を有する化合物の
塩としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸などの無機酸との塩、または酢酸、ク
エン酸、シユウ酸などの有機酸との塩をあげるこ
とができる。
また、前記一般式（を有する化合物は、前記
一般式（）を有する化合物に対しては等モル量
程度、前記一般式（）を有する化合物に対して
は等モル量以上、好ましくは約1.5倍モル量が使
用される。反応は好ましくは溶剤の存在下で行な
われる。使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はなく、例えばジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホロアミドのようなアミド類；エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類；メタノール、エタノールｎ−プロ
パノールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢
酸エチル、ギ酸エチルのようなエステル類；アセ
トン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ジ
メチルスルホキサイドのようなスルホキサイド
類；ニトロメタン、ニトロエタンのようなニトロ
アルカン類；またはこれらの有機溶剤の混合溶剤
あるいはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤があ
げられる。また前記一般式（を有する化合物と
前記一般式（）を有する化合物との反応は塩基
の存在下で行なわれる。使用される塩基としては
反応に影響を与えないものであれば特に限定はな
く、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ジメチルアニリン、２，４−ルチジン、ジ
アザビシクロノネンのような有機塩基；水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウムのよ
うなアルカリ金属重炭酸塩；ナトリウムハイドラ
イド、リチウムハイドライドのようなアルカリ金
属水素化物；ナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド、リチウムメトキサイド、リチウ
ムエトキサイドのようなアルカリ金属アルコキサ
イド類が好適に使用される。反応温度には特に限
定はないが、副反応を抑えるためには比較的低温
で行うのが望ましく、通常は室温乃至−70℃位、
好適には室温乃至−15℃である。反応時間は主に
反応温度、原料化合物の種類等によつて異なるが
数十分乃至数十時間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば反応終了後、反応混
合物より析出する目的化合物をそのまま採取する
か、または反応混合物に水と混和しない有機溶剤
を加えて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶剤を
留去することによつて得られる。得られた目的化
合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈澱ま
たはクロマトグラフイなどによつて更に精製する
ことができる。
次に製造例をあげて具体的に説明する。なお、
製造例の核磁気共鳴スペクトルは60MHz、赤外線
吸収スペクトルはNujolで測定した。
製造例１ Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ホルムアミジン
ホルムアミジン・塩酸塩12.1ｇ（0.15モル）を
水100mlおよびテトラヒドロフラン20mlの混合溶
剤に溶解した後、−５℃に冷却した。該溶解液に、
激しく撹拌しながら、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロライド21.5ｇ（0.1モル）をテト
ラヒドロフラン50mlに溶解した溶液および20％水
酸化ナトリウム水溶液50mlを、内温−５〜−10℃
に保持しつつ同時に滴加した。30分〜１時間で滴
加を終了した。滴加終了後、更に同温度で１時間
撹拌し、析出する結晶をろ取した。ろ取した結晶
を水洗後、乾燥すると表記化合物20.5ｇが得られ
た。
融点147〜149℃
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δ：
ppm
5.25（2H，ｓ）
7.50，8.30（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
8.48（1H，ｓ）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3410，1708，1660，1580，1503，1332，
1270，1160
製造例２ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ホ
ルムアミジン
ホルムアミジン・塩酸塩12.1ｇ（0.15モル）お
よびベンジルオキシカルボニルクロライド17.1ｇ
（0.1モル）を用いて、製造例１と同様に実施する
と表記化合物3.0ｇが得られた。
融点 120〜122.5℃
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δ：
ppm
5.05（2H，ｓ）
7.25（5H，ｓ）
8.04（1H，ｓ）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3280，1660，1658，1320，1250，1140
製造例３ Ｎ−（アリルオキシカルボニル）ホル
ムアミジン
ホルムアミジン・塩酸塩25ｇ（0.3モル）およ
びクロロギ酸アリル25ｇ（0.2モル）を用いて、
製造例１と同様に実施した。反応終了後、反応混
合物に酢酸エチル250mlを加えて抽出した。水層
は更に酢酸エチル250mlを加えて抽出した。抽出
液を10％食塩水200mlで洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。抽出液より硫酸マグネシウムをろ
去し、次いで減圧下で濃縮すると、表記化合物
225ｇが得られた。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
4.43〜4.62（2H，ｍ）
5.10〜5.39（3H，ｍ）
5.60〜6.25（1H，ｍ）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3260，1700，1642，1245
製造例４ Ｎ−（イソブチルオキシカルボニル）
ホルムアミジン
ホルムアミジン・塩酸塩12.1ｇ（0.15モル）お
よびイソブチルオキシカルボニルクロライド13.7
ｇ（0.1モル）を用いて、製造例３と同様に実施
すると表記化合物9.5ｇが得られた。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
0.93（6H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）
1.96（1H，ｍ）
3.88（2H，ｄ）
8.42（1H，ｓ）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3300，1695，1660，1415，1320，1250，1160
製造例５ Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アセトアミジン
アセトアミジン・塩酸塩142ｇ（1.5モル）およ
びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロライ
ド215.5ｇ（１モル）を用いて、製造例１と同様
に実施すると表記化合物225ｇが得られた。
融点 143〜145℃
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δ：
ppm
2.05（3H，ｓ）
5.20（2H，ｓ）
7.49，8.16（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3360，1665，1600，1520，1345，1260，1140
製造例６ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
セトアミジン
アセトアミジン・塩酸塩71ｇ（0.75モル）およ
びベンジルオキシカルボニルクロライド85ｇ
（0.5モル）を用いて、製造例１と同様に実施する
と表記化合物86.4ｇが白色結晶として得られた。
融点 91℃
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.95（3H，ｓ）
5.05（2H，ｓ）
7.21（5H，ｓ）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3330，1660，1520，1260，1140
製造例７ Ｎ−（アリルオキシカルボニル）アセ
トアミジン
アセトアミジン・塩酸塩30ｇ（0.3モル）およ
びクロロギ酸アリル25ｇ〔0.2モル）を用いて、
製造例３と同様に実施すると表記化合物24.4ｇが
得られた。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
2.10（3H，ｓ）
4.57（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，6.0Hz）
5.10〜5.45（2H，ｍ）
5.70〜6.30（1H，ｍ）
8.48（2H，ｓ）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3320，1660，1630，1540，1255，1142
製造例８ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アセトアミジン
アセトアミジン・塩酸塩1.9ｇ（0.02モル）お
よびｔ−ブチルオキシカルボニルアジド2.7ｇ
（0.02モル）を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混
合溶剤に溶解した後、室温で１時間撹拌した。反
応終了後、反応混合物より酢酸エチル層を分取
し、乾燥後、濃縮すると表記化合物2.5ｇが得ら
れた。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.47（9H，ｓ）
2.35（3H，ｓ）
5.05（1H，ｓ）
8.42（1H，ｓ）
製造例９ Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）プロピオアミジン
プロピオアミジン・塩酸塩10.9ｇ（0.1モル）
およびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロ
ライド14.4ｇ（0.067モル）を用いて、製造例１
と同様に実施すると表記化合物16.4ｇが得られ
た。
融点 84〜85℃
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）
2.03（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）
3.77〜5.66（2H，broad）
5.18（2H，ｓ）
7.13（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）
8.12（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1
3420，3300，1650，1605，1530，1350，1270
実施例10 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）プ
ロピオアミジン
プロピオアミジン・塩酸塩21.1ｇ（0.19モル）
およびベンジルオキシカルボニルクロライド22.8
ｇ（0.13モル）を用いて、実施例１と同様に実施
すると表記化合物26.5ｇが得られた。
融点 82〜83℃
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.17（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）
2.28（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）
5.08（2H，ｓ）
7.28（5H，ｓ）
7.83〜9.53（2H，broad）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3300，1660，1608，1565，1380，1270
製造例11 Ｎ−（アリルオキシカルボニル）プロ
ピオアミジン
プロピオアミジン・塩酸塩21.1ｇ（0.19モル）
およびクロロギ酸アリル16.1ｇ（0.13モル）を用
いて、製造例３と同様に実施すると表記化合物
20.4ｇが得られた。
融点 49.5〜51℃
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）
2.01（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）
4.55（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝２，６Hz）
5.00〜5.50（2H，ｍ）
5.63〜6.30（1H，ｍ）
6.27〜7.63（2H，broad）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3360，3080，1670，1630，1550，1530，
1465，1150
製造例12 Ｎ−（エトキシカルボニル）プロピオ
アミジン
プロピオアミジン・塩酸塩21.1ｇ（0.19モル）
およびエトキシカルボニルクロライド14.5ｇ
（0.13モル）を用いて、製造例３と同様に実施す
ると表記化合物16.3ｇが得られた。
融点 62〜64℃
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）
1.28（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）
2.00（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）
3.78（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）
5.18〜7.67（2H，broad）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3300，1660，1370，1270，1045
製造例13 Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−α−クロロアセトアミジン
α−クロロアセトアミジン・塩酸塩19.4ｇ
（0.15モル）およびｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルクロライド21.6ｇ（0.1モル）を用いて、
製造例１と同様に実施すると表記化合物25.5ｇが
得られた。
融点 97〜99℃
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
4.21（2H，ｓ）
5.10（2H，ｓ）
7.49，8.16（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3380，3275，1650，1615，1520，1345
製造例14 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α
−クロロアセトアミジン
α−クロロアセトアミジン・塩酸塩9.6ｇ
（0.074モル）およびベンジルオキシカルボニルク
ロライド8.5ｇ（0.05モル）を用いて、製造例１
と同様に実施すると表記化合物10.2ｇが白色結晶
として得られた。
融点 93℃
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
4.15（2H，ｓ）
5.16（2H，ｓ）
7.28（5H，ｓ）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3415，3285，1675，1605，1275，1245
製造例15 Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−α−
クロロアセトアミジン
α−クロアセトアミジン・塩酸塩20ｇ（0.155
モル）およびクロロギ酸アリル12.1ｇ（0.1モル）
を用いて、製造例３と同様に実施すると表記化合
物15.1ｇが得られた。
融点 45〜47℃
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
4.15（2H，ｓ）
4.57（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，6.0Hz）
5.10〜5.47（2H，ｍ）
5.70〜6.25（1H，ｍ）
8.35（2H，ｓ）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3310，1675，1620，1255，1115
製造例16 Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ベンズアミジン
ベンズアミジン・塩酸塩21.7ｇ（0.14モル）お
よびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロラ
イド21.5ｇ（0.1モル）を用いて、製造例１と同
様に実施すると表記化合物28.6ｇが得られた。
融点 140〜140.5ｇ
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
5.25（2H，ｓ）
7.25〜8.27（11H，ｍ）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3440，3295，1655，1596，1520，1355，1260
製造例17 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ベ
ンズアミジン
ベンズアミジン・塩酸塩21.7ｇ（0.14モル）お
よびベンジルオキシカルボニルクロライド17.1ｇ
（0.1モル）を用いて、製造例１と同様に実施する
と表記化合物23.0ｇが得られた。
融点 108.5〜109℃
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
5.17（2H，ｓ）
7.17〜8.15（12H，ｍ）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3435，3290，1655，1600，1575，1265
製造例18 Ｎ−（アリルオキシカルボニル）ベン
ズアミジン
ベンズアミジン・塩酸塩21.7ｇ（0.14モル）お
よびクロロギ酸アリル12.1ｇ（0.1モル）を用い
て、製造例３と同様に実施すると表記化合物20.1
ｇが得られた。
融点 58〜62℃
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
4.55（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，6.0Hz）
5.05〜5.45（2H，ｍ）
5.65〜6.30（1H，ｍ）
7.25〜7.80（5H，ｍ）
赤外線吸収スペクトルνmaxcm-1：
3320，3200，1655，1605，1505，1260
製造例19 Ｎ−（エトキシカルボニル）ベンズア
ミジン
ベンズアミジン・塩酸塩21.7ｇ（0.14モル）お
よびエトキシカルボニルクロライド10.9ｇ（0.1
モル）を用いて、製造例３と同様に実施すると表
記化合物17.6ｇが得られた。
融点 64〜65℃
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
1.26（3H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz）
3.96（2H，AB−ｑ，Ｊ＝6.0Hz）
4.22（2H，AB−ｑ，Ｊ＝6.0Hz）
7.22〜7.85（5H，ｍ）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3320，1660，1650，1515，1260，1120
製造例20 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ｐ
−ニトロベンズアミジン
ｐ−ニトロベンズアミジン塩酸塩12.7ｇ
（0.063モル）をジクロルメタン100mlおよび水20
mlの混合溶剤に溶解した後、−10℃に冷却した。
該溶液に20％水酸化ナトリウム水溶液13mlおよび
ベンジルオキシカルボニルクロライド8.5ｇ
（0.05モル）を滴加した後、１時間撹拌した。反
応終了後、反応混合物よりジクロルメタン層を分
取し、水洗、乾燥後、ジクロルメタン層を留去す
ると表記化合物15.1ｇが得られた。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
5.20（2H，ｓ）
7.41（9H，ｍ）
8.27（2H，ｍ）
8.63（1H，ｍ）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3460，3430，1655，1608，1530，1350，1250
製造例21 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
リジル−２−アミジン
ピリジル−２−アミジン塩酸塩10.24ｇ（0.065
モル）およびベンジルオキシカルボニルクロライ
ド8.5ｇ（0.05モル）を用いて、製造例20と同様
に実施すると表記化合物13.3ｇが得られた。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：ppm
5.19（2H，ｓ）
7.21〜7.50（5H，ｍ）
7.65〜7.90（1H，ｍ）
８，36〜8.60（3H，broad）
赤外線吸収スペクトル νmaxcm-1：
3440，3320，1658，1625，1258[Table] Note that the compound having the general formula () as the raw material compound used in the present invention is a new compound, and is produced, for example, by the following method. That is, the expression (In the formula, R 1 has the same meaning as above.)
The compound having the formula R 2 -X 1 () (wherein R 2 has the same meaning as defined above) also has a salt thereof.
X 1 represents an azide group. ) or in the presence of a base to react with a compound having the formula R 2 -X 2 () (wherein R 2 has the same meaning as defined above).
X 2 represents a halogen atom. ) can be obtained by reacting with a compound having That is, when using a compound having the above general formula (), the presence of a base is not required, but when using a compound having the above general formula (), the reaction is carried out in the presence of a base. Here, X 2 represents a halogen atom such as chlorine or bromine. Examples of the salts of the compound having the general formula () include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, citric acid, and oxalic acid. I can give it to you. Further, the compound having the general formula () is about an equimolar amount to the compound having the general formula (), and is more than equimolar to the compound having the general formula (), preferably about 1.5 times as much. The molar amount is used.The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent.The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, for example, halogenated solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform. Hydrocarbons; Nitriles such as acetonitrile; N,N-dimethylformamide,
Amides such as N,N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoramide; Ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Methanol, ethanol, n-propanol, alcohols such as; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and ethyl formate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; nitroalkanes such as nitromethane and nitroethane; A mixed solvent of these organic solvents or a mixed solvent of these organic solvents and water can be mentioned. Further, the reaction between the compound having the general formula () and the compound having the general formula () is carried out in the presence of a base.The base used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, dimethylaniline, 2,4-lutidine, diazabicyclononene; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide; carbonic acid Alkali metal carbonates such as sodium, potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate; alkali metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium methoxide, lithium Alkali metal alkoxides such as ethoxide are preferably used.The reaction temperature is not particularly limited, but in order to suppress side reactions, it is desirable to conduct the reaction at a relatively low temperature, usually between room temperature and -70°C. ,
The temperature is preferably room temperature to -15°C. The reaction time varies mainly depending on the reaction temperature, the type of raw material compound, etc., but is from several tens of minutes to several tens of hours. After the reaction is completed, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the completion of the reaction, the target compound precipitated from the reaction mixture can be collected as is, or the reaction mixture can be extracted with an organic solvent that is immiscible with water, the extract can be washed with water, dried, and then the solvent can be distilled off. You can get it. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, reprecipitation, or chromatography. Next, a detailed explanation will be given by giving a manufacturing example. In addition,
The nuclear magnetic resonance spectrum of the production example was measured at 60MHz, and the infrared absorption spectrum was measured with Nujol. Production Example 1 N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)formamidine 12.1 g (0.15 mol) of formamidine hydrochloride was dissolved in a mixed solvent of 100 ml of water and 20 ml of tetrahydrofuran, and then cooled to -5°C. In the lysate,
While stirring vigorously, a solution of 21.5 g (0.1 mol) of p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of a 20% aqueous sodium hydroxide solution were heated to an internal temperature of -5 to -10°C.
was added dropwise at the same time. The dropwise addition was completed in 30 minutes to 1 hour. After the dropwise addition was completed, the mixture was further stirred at the same temperature for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration. The filtered crystals were washed with water and dried to obtain 20.5 g of the title compound. Melting point 147-149℃ Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d6 ) δ:
ppm 5.25 (2H, s) 7.50, 8.30 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) 8.48 (1H, s) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3410, 1708, 1660, 1580, 1503, 1332,
1270, 1160 Production Example 2 N-(benzyloxycarbonyl)formamidine Formamidine hydrochloride 12.1g (0.15 mol) and benzyloxycarbonyl chloride 17.1g
(0.1 mol) was carried out in the same manner as in Production Example 1 to obtain 3.0 g of the title compound. Melting point 120-122.5℃ Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d6 ) δ:
ppm 5.05 (2H, s) 7.25 (5H, s) 8.04 (1H, s) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3280, 1660, 1658, 1320, 1250, 1140 Production example 3 N-(allyloxycarbonyl)formamidine Form Using 25 g (0.3 mol) of amidine hydrochloride and 25 g (0.2 mol) of allyl chloroformate,
It was carried out in the same manner as Production Example 1. After the reaction was completed, 250 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture for extraction. The aqueous layer was further extracted with 250 ml of ethyl acetate. The extract was washed with 200 ml of 10% saline and dried over magnesium sulfate. After filtering off magnesium sulfate from the extract and then concentrating it under reduced pressure, the title compound was obtained.
225g was obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 4.43-4.62 (2H, m) 5.10-5.39 (3H, m) 5.60-6.25 (1H, m) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3260, 1700, 1642, 1245 Manufacture Example 4 N-(isobutyloxycarbonyl)
Formamidine Formamidine hydrochloride 12.1 g (0.15 mol) and isobutyloxycarbonyl chloride 13.7
When the procedure was carried out in the same manner as in Production Example 3 using 0.1 mol), 9.5 g of the title compound was obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 0.93 (6H, d, J = 7.0Hz) 1.96 (1H, m) 3.88 (2H, d) 8.42 (1H, s) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3300, 1695 , 1660, 1415, 1320, 1250, 1160 Production Example 5 N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)acetamidine 142 g (1.5 mol) of acetamidine hydrochloride and 215.5 g (1 mol) of p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride When the procedure was carried out in the same manner as in Production Example 1, 225 g of the title compound was obtained. Melting point 143-145℃ Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d6 ) δ:
ppm 2.05 (3H, s) 5.20 (2H, s) 7.49, 8.16 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3360, 1665, 1600, 1520, 1345, 1260, 1140 Manufacture Example 6 N-(benzyloxycarbonyl)acetamidine Acetamidine hydrochloride 71g (0.75 mol) and benzyloxycarbonyl chloride 85g
(0.5 mol) was carried out in the same manner as in Production Example 1 to obtain 86.4 g of the title compound as white crystals. Melting point 91℃ Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 1.95 (3H, s) 5.05 (2H, s) 7.21 (5H, s) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3330, 1660, 1520, 1260, 1140 Production example 7 N-(allyloxycarbonyl)acetamidine Using 30 g (0.3 mol) of acetamidine hydrochloride and 25 g (0.2 mol) of allyl chloroformate,
When carried out in the same manner as in Production Example 3, 24.4 g of the title compound was obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 2.10 (3H, s) 4.57 (2H, dd, J=2.5, 6.0Hz) 5.10-5.45 (2H, m) 5.70-6.30 (1H, m) 8.48 ( 2H, s) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3320, 1660, 1630, 1540, 1255, 1142 Production example 8 N-(t-butyloxycarbonyl)
Acetamidine Acetamidine hydrochloride 1.9g (0.02mol) and t-butyloxycarbonyl azide 2.7g
(0.02 mol) was dissolved in a mixed solvent of 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, and then stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the ethyl acetate layer was separated from the reaction mixture, dried, and concentrated to obtain 2.5 g of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 1.47 (9H, s) 2.35 (3H, s) 5.05 (1H, s) 8.42 (1H, s) Production example 9 N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)propio Amidine Propioamidine hydrochloride 10.9g (0.1mol)
Production Example 1 using 14.4 g (0.067 mol) of p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride and
When carried out in the same manner as above, 16.4 g of the title compound was obtained. Melting point 84-85℃ Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 1.22 (3H, t, J = 7.0Hz) 2.03 (2H, q, J = 7.0Hz) 3.77-5.66 (2H, broad) 5.18 (2H, s) 7.13 (2H, d, J = 8.0Hz) 8.12 (2H, d, J = 8.0Hz) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 3420, 3300, 1650, 1605, 1530, 1350, 1270 Example 10 N-(benzyl (oxycarbonyl) propioamidine Propioamidine hydrochloride 21.1g (0.19 mol)
and benzyloxycarbonyl chloride 22.8
When the procedure was carried out in the same manner as in Example 1 using 0.13 mol), 26.5 g of the title compound was obtained. Melting point 82-83℃ Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz) 2.28 (2H, q, J = 7.0Hz) 5.08 (2H, s) 7.28 (5H, s) 7.83-9.53 (2H, broad) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3300, 1660, 1608, 1565, 1380, 1270 Production example 11 N-(allyloxycarbonyl)propioamidine Propioamidine hydrochloride 21.1g (0.19 mol )
When carried out in the same manner as in Production Example 3 using 16.1 g (0.13 mol) of allyl chloroformate, the title compound was obtained.
20.4g was obtained. Melting point 49.5-51℃ Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 1.22 (3H, t, J = 7.0Hz) 2.01 (2H, q, J = 7.0Hz) 4.55 (2H, dd, J = 2, 6Hz) 5.00~5.50 (2H, m) 5.63~6.30 (1H, m) 6.27~7.63 (2H, broad) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3360, 3080, 1670, 1630, 1550, 1530,
1465, 1150 Production example 12 N-(ethoxycarbonyl)propioamidine Propioamidine hydrochloride 21.1g (0.19 mol)
and ethoxycarbonyl chloride 14.5g
(0.13 mol) was carried out in the same manner as in Production Example 3 to obtain 16.3 g of the title compound. Melting point 62-64℃ Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 1.22 (3H, t, J = 7.0Hz) 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz) 2.00 (2H, q, J = 7.0Hz) 3.78 (2H, q, J = 7.0Hz) 5.18-7.67 (2H, broad) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3300, 1660, 1370, 1270, 1045 Production example 13 N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-α- Chloroacetamidine α-chloroacetamidine hydrochloride 19.4g
(0.15 mol) and p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride 21.6 g (0.1 mol),
When carried out in the same manner as in Production Example 1, 25.5 g of the title compound was obtained. Melting point 97-99℃ Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 4.21 (2H, s) 5.10 (2H, s) 7.49, 8.16 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3380, 3275, 1650, 1615, 1520, 1345 Production example 14 N-(benzyloxycarbonyl)-α
-Chloroacetamidine α-Chloroacetamidine hydrochloride 9.6g
Production Example 1 using (0.074 mol) and 8.5 g (0.05 mol) of benzyloxycarbonyl chloride.
When carried out in the same manner as above, 10.2 g of the title compound was obtained as white crystals. Melting point 93℃ Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 4.15 (2H, s) 5.16 (2H, s) 7.28 (5H, s) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3415, 3285, 1675, 1605, 1275, 1245 Production example 15 N-(allyloxycarbonyl)-α-
Chloroacetamidine α-Chloacetamidine hydrochloride 20g (0.155
mol) and allyl chloroformate 12.1g (0.1 mol)
When the procedure was carried out in the same manner as in Production Example 3, 15.1 g of the title compound was obtained. Melting point 45-47℃ Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 4.15 (2H, s) 4.57 (2H, dd, J=2.5, 6.0Hz) 5.10-5.47 (2H, m) 5.70-6.25 (1H , m) 8.35 (2H, s) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3310, 1675, 1620, 1255, 1115 Production example 16 N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)benzamidine Benzamidine hydrochloride 21.7 g (0.14 mol) and The same procedure as in Production Example 1 was carried out using 21.5 g (0.1 mol) of p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride to obtain 28.6 g of the title compound. Melting point 140-140.5g Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 5.25 (2H, s) 7.25-8.27 (11H, m) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3440, 3295, 1655, 1596, 1520, 1355, 1260 Production Example 17 N-(benzyloxycarbonyl)benzamidine Benzamidine hydrochloride 21.7g (0.14 mol) and benzyloxycarbonyl chloride 17.1g
(0.1 mol) was carried out in the same manner as in Production Example 1 to obtain 23.0 g of the title compound. Melting point 108.5-109℃ Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 5.17 (2H, s) 7.17-8.15 (12H, m) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3435, 3290, 1655, 1600, 1575, 1265 Production example 18 N-(allyloxycarbonyl)benzamidine When carried out in the same manner as in Production Example 3 using 21.7 g (0.14 mol) of benzamidine hydrochloride and 12.1 g (0.1 mol) of allyl chloroformate, the title compound 20.1 was obtained.
g was obtained. Melting point 58-62℃ Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 4.55 (2H, dd, J=2.5, 6.0Hz) 5.05-5.45 (2H, m) 5.65-6.30 (1H, m) 7.25-7.80 (5H, m) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3320, 3200, 1655, 1605, 1505, 1260 Production example 19 N-(ethoxycarbonyl)benzamidine Benzamidine hydrochloride 21.7g (0.14 mol) and ethoxycarbonyl chloride 10.9g ( 0.1
mol) was carried out in the same manner as in Production Example 3 to obtain 17.6 g of the title compound. Melting point 64-65℃ Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 1.26 (3H, t, J = 6.0Hz) 3.96 (2H, AB-q, J = 6.0Hz) 4.22 (2H, AB-q, J = 6.0Hz) 7.22-7.85 (5H, m) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3320, 1660, 1650, 1515, 1260, 1120 Production example 20 N-(benzyloxycarbonyl)-p
-Nitrobenzamidine p-Nitrobenzamidine hydrochloride 12.7g
(0.063 mol) in 100 ml of dichloromethane and 20 ml of water
After dissolving in ml of mixed solvent, it was cooled to -10°C.
Add 13 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution and 8.5 g of benzyloxycarbonyl chloride to the solution.
(0.05 mol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction was completed, the dichloromethane layer was separated from the reaction mixture, washed with water, dried, and then distilled off to obtain 15.1 g of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: ppm 5.20 (2H, s) 7.41 (9H, m) 8.27 (2H, m) 8.63 (1H, m) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3460, 3430, 1655, 1608, 1530, 1350, 1250 Production example 21 N-(benzyloxycarbonyl)pyridyl-2-amidine Pyridyl-2-amidine hydrochloride 10.24g (0.065
mol) and benzyloxycarbonyl chloride (8.5 g (0.05 mol)), 13.3 g of the title compound was obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δ: ppm 5.19 (2H, s) 7.21-7.50 (5H, m) 7.65-7.90 (1H, m) 8,36-8.60 (3H, broad) Infrared absorption spectrum νmaxcm -1 : 3440, 3320, 1658, 1625, 1258
Claims (1)
もよいアルキル基、置換分を有していてもよいア
ルケニル基、置換分を有していてもよいアリール
基、置換分を有していてもよいアラルキル基、ジ
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルキル基
または置換分を有していてもよい複素環基を示
す。R2は置換分を有していてもよいアラルキル
オキシカルボニル基、置換分を有していてもよい
アルケニルオキシカルボニル基、置換分を有して
いてもよいアルコキシカルボニル基、１−メチル
シクロブチルオキシカルボニル基、４−（１，４
−ジメチル）ピペリジノオキシカルボニル基、４
−ピリジルメチルオキシカルボニル基またはアラ
ルキル基を示す。）を有するＮ−置換アミジン誘
導体を、式 （式中、R3は水素原子、ヒドロキシ基、置換
分を有していてもよいアルキル基、置換分を有し
ていてもよいアルケニル基、置換分を有していて
もよいアリール基、置換分を有していてもよいア
ラルキル基、置換分を有していてもよいシクロア
ルキル基、置換分を有していてもよいシクロアル
ケニル基、置換分を有していてもよいシクロアル
キル−アルキル基、置換分を有していてもよい縮
合多環基または置換分を有していてもよい複素環
基を示す。R4はヒドロキシ基、置換分を有して
いてもよいアルキル基、置換分を有していてもよ
いアルケニル基、置換分を有していてもよいアリ
ール基、置換分を有していてもよいアラルキル
基、置換分を有していてもよいシクロアルキル
基、置換分を有していてもよいシクロアルケニル
基、置換分を有していてもよいシクロアルキル−
アルキル基、置換分を有していてもよい縮合多環
基または置換分を有していてもよい複素環基また
は二量体を形成する二価の基を示す。あるいは
R3とR4が窒素原子と一緒になつて置換分を有し
ていてもよい複素環基を形成する。）を有するア
ミン誘導体と反応させることを特徴とする式 （式中、R1，R2，R3およびR4は前述したもの
と同意義を示す。）を有するＮ，N′−置換アミジ
ン誘導体の製法。[Claims] 1 formula (In the formula, R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, an alkenyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, or an aryl group that may have a substituent) R2 represents an optionally substituted aralkyl group, dialkylamino group, dialkylaminoalkyl group, or optionally substituted heterocyclic group.R2 represents an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group, a substituted Alkenyloxycarbonyl group which may have a substituent, alkoxycarbonyl group which may have a substituent, 1-methylcyclobutyloxycarbonyl group, 4-(1,4
-dimethyl)piperidinooxycarbonyl group, 4
- Represents a pyridylmethyloxycarbonyl group or an aralkyl group. ) has the formula (In the formula, R 3 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, a substituted an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl-alkyl group group, a fused polycyclic group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.R4 is a hydroxy group, an alkyl group which may have a substituent, a substituted alkenyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a substituent. a cycloalkenyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent -
It represents an alkyl group, a fused polycyclic group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a divalent group forming a dimer. or
R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic group. ) is characterized in that it is reacted with an amine derivative having A method for producing an N,N'-substituted amidine derivative having the formula (wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as defined above).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58151029A JPS6084258A (en) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | Production of n,n-substituted amidine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58151029A JPS6084258A (en) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | Production of n,n-substituted amidine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6084258A JPS6084258A (en) | 1985-05-13 |
| JPH0257063B2 true JPH0257063B2 (en) | 1990-12-03 |
Family
ID=15509741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58151029A Granted JPS6084258A (en) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | Production of n,n-substituted amidine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6084258A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1213028B (en) * | 1986-01-30 | 1989-12-07 | Ciba Geigy Spa | PIPERIDINE COMPOUNDS SUITABLE FOR USE AS STABILIZERS FOR SYNTHETIC POLYMERS. |
-
1983
- 1983-08-19 JP JP58151029A patent/JPS6084258A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6084258A (en) | 1985-05-13 |
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