【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式（）で表わされるフエニ
ルシクロヘキサン誘導体に関する。
（式中、
R1は水素原子、水酸基またはメトキシ基のい
ずれか、
R2はＮ，Ｎ―ジメチルアミノエチル基または
Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイルメチル基のいずれ
か、
R3はメチルカルボニルアミノ基、エチルカル
ボニルオキシ基、ジメチルアミノメチルカルボニ
ルオキシ基、ジメルアミノエトキシ基またはピペ
リジノメチルカルボニルオキシ基のいずれかを示
す。）
本発明化合物は血小板凝集の抑制作用、摘出腸
管収縮抑制作用または消炎鎮痛作用を示し医薬と
して有用なものであり、次の一般的製法によつて
製造することができる。
下記一般式（）で表わされる２―フエニルシ
クロヘキサン類または相当する２―フエニルシク
ロヘキサノール類を出発原料とし、
（但しR1が水酸基の場合はベンジルその他の保
護基を導入し、最後に該保護基を取去ることが好
ましい。）公知の方法でR2及び導入して本発明化
合物を得ることができる。
参考例
２―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイルメチル―２
―フエニルシクロヘキサノールの製造
２―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイルメチル―２
―フエニルシクロヘキサノン2.59ｇのメタノール
50ml溶液に氷冷下水素化ホウ酸ナトリウム500mg
を加え、室温にて２時間攪拌後反応液を減圧濃縮
し水で希釈し、エーテルで３回抽出。抽出液を水
洗し乾燥後減圧濃出することにより2.6ｇ（収率
100％）の結晶を得た。この結晶をベンゼン―ヘ
キサン混合溶媒より再結晶をし標記化合物の純品
を得た。
融点112―113℃
IRνcm-1：3150（OH），1600（CO）
NMR：2.50，2.69（―Ｎ―CH3），4.05（―ＣＨ
―OH）
実施例 １
１―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル―２―プロ
ピオニルオキシ―１―フエニルシクロヘキサン
の製造
２―ジメチルアミノエチル―２―フエニルシク
ロヘキサノール2.00ｇ（8.10ミリモル）を塩化メ
チレン30mlに溶かし0.774ml（1.1当量）のプロピ
オニルクロリドおよびび炭酸ナトリウム0.945ｇ
（1.1当量）を加え２時間加熱環流する。さらに
0.704ml（１当量）のプロピオニルクロリドと炭
酸ナトリウム0.859ｇ（１当量）を加え室温で16
時間攪拌する。反応液を水にあけ、10％アンモニ
ア液でアルカリ性にしクロロホルムで抽出する。
クロロホルム層１を２規定塩酸水溶液で抽出す
る。水層を10％アンモニア液でアルカリ性にしク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を乾燥し
溶媒留去して油状物を得る。クロロホルム１を２
規定塩酸水溶液で抽出した際のクロロホルム層を
５％アンモニア液で洗浄し溶媒留去しエーテルに
溶解する。２規定塩酸水溶液で抽出し水層を10％
アンモニア水溶液でアルカリ性にした後クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を乾燥して溶媒
留去して油状物を得る。油状物を合わせて標記化
合物の塩酸塩2.08ｇ（収率72.5％）を得る。
IRcm-1：1740（CO）
NMR：0.71（―CO―CH2―ＣＨ 3），2.02（―Ｎ
（ＣＨ 3）2），5.18（
―ＣＨ――Ｏ―
‐），7.16（フエ
ニル）．
実施例 ２
１―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイルメチル―２
―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイルオキシ―１―
フエニルシクロヘキサンの製造
1.44ｇ（5.53ミリモル）の２―Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルカルバモイルメチル―２―フエニルシクロヘキ
サノール（参考例参照）を無水塩化メチレンに溶
解し、無水炭酸ナトリウム590mg（5.54ミリモル）
およびクロルアセチルクロリド626mg（5.53ミリ
モル）を加え２時間加熱環流した。冷却後反応液
を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出（２回）した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
すると1.86ｇの該シクロヘキサノールのクロルア
セテートが得られた（収率定量的）。引き続き上
記化合物をベンゼンに溶解し封管中に入れ、ジメ
チルアミン10等量を含んだベンゼン溶液を加え
110で４時間加熱した。取り出したベンゼン溶液
を２回水洗し乾燥した後、減圧濃縮することによ
り1.35ｇの標記化合物を得た（収率71％）。
NMR：2.27，2.67（―CO―Ｎ（CH3）2），2.13
（―Ｎ（CH3）2），2.90（―CO―CH2―Ｎ），
5.65（
―ＣＨ――Ｏ―CO
‐）
塩酸塩とした後エタノール―エーテル混合溶媒
より再結晶し純品を得た。
融点77―79℃
実施例 ３
１―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル―２―Ｎ，
Ｎ―ジメチルカルバモイルオキシ―１―フエニ
ルシクロヘキサンの製造
２―ジメチルアミノエチル―２―フエニルシク
ロヘキサノール4.32ｇ（17.5ミリモル）を無水ベ
ンゼン120mlに溶解し、窒素気流下５℃でクロル
アセチルクロリド1.39ml（１当量）を滴下する。
これを５℃で40分攪拌する。反応液を30℃で溶媒
留去すると該シクロヘキサノールのクロルアセテ
ートの油状物を得る。これを少量のエタノールで
封管に流し込みジメチルアミンのエタノール溶液
（ジメチルアミン約12.0ｇを含む15.2当量）100ml
を加え、40―50℃で１時間加熱する。反応液を溶
媒留去し水に懸濁してエーテルで抽出する。エー
テル層を２規定塩酸水溶液で抽出し水層を10％ア
ンモニア水でアルカリ性にし塩化メチレンで抽出
する。塩化メチレン層を乾燥し溶媒留去すると油
状物3.64ｇを得る。油状物を塩酸塩としエタノー
ル―エーテルより再結晶すると標記化合物の塩酸
塩結晶1.60ｇ（収率24.7％）を得る。
融点233―239℃
IRcm-1：1740
NMR：2.07（―Ｎ（ＣＨ 3）2），
5.26（
―ＣＨ――Ｏ―
‐），7.23（フエニル）
実施例 ４
２―Ｎ―アセチルアミノ―１―Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルアミノエチル―１―フエニルシクロヘキサン
の製造
2.12ｇ（8.6ミリモル）の２―ジメチルアミノ
エチル―２―フエニルシクロヘキサノンを20mlの
80％エタノール水溶液に溶解し、1.21ｇ（17.3ミ
リモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩および1.42
（17.3ミリモル）の無水酢酸ナトリウムを加え２
時間加熱還流後減圧濃縮する。残留物を水で希釈
しクロロホルムで３回抽出し抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。抽出液を過後減圧濃縮
すると2.25ｇの粗生成物が得られる。
IRνcm-1：1700（Ｃ＝Ｎ），3300（OH）
本粗生成物を無水エーテル50mlに溶解し、この
エーテル溶液を別に調製した過剰の水素化アルミ
ニウムリチウを含むエーテル溶液に加え、混合物
を２時間加熱還流する。冷却後反応混合物を30％
カ性ソーダ水溶液で分解し、エーテルで３回抽
出、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。乾燥した抽出液を過後
減圧濃縮すると2.12ｇの粗生成物が得られる。
IRνcm-1：3500，1640（NH2）
上記粗生成物をピリジン20mlに溶解し無水酢酸
10mlを加え室温で16時間攪拌する。反応溶液を減
圧濃縮し残留物を塩化メチレンに溶解し２規定塩
酸で抽出後、５％アンモニア水で塩基性にもどし
塩化メチレンで３回再抽出する。乾燥後減圧濃縮
すると1.27ｇの標記化合物が得られる（収率60
％）。
IRνcm-1：1640（CO），3300（NH）
NMR：1.60（―COCH3），2.10（―Ｚ（CH3）2），
4.46（
―ＣＨ――NH―
‐），5.95（―NH―CO―）
上記化合物を塩酸塩にした後エタノール―エー
テル混合溶媒により再結晶して純品を得た。
融点127―130℃
実施例 ５
１―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイルメチル―２
―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイルオキシ―１―
（３―メトキシフエニル）シクロヘキサンの製
造
2.1ｇ（18.7ミリモル）のカリウムｔ―ブトキ
シドを無水ジメチルスルホキシドに溶解し、3.19
ｇ（15.6ミリモル）の２―（３―メトキシ）フエ
ニルシクロヘキサノンを加え室温で30分攪拌す
る。次にＮ，Ｎ―ジメチルクロルアセトアミド
2.27ｇ（18.7ミリモル）のジメチルスルホキシド
溶液を氷冷下に滴下し、混合物を100℃で２時間
加熱攪拌する。冷却後反応液を水に注ぎクロロホ
ルムで３回抽出し、水洗した後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。抽出液を過後減圧濃縮すると
5.86ｇの粗生成物が得られる。このものを300ｇ
のシリカゲルを用いカラムクロマトグラフイーを
行うことにより1.75ｇの２―Ｎ，Ｎ―ジメチルカ
ルバモイルメチル―２―（３―メトキシ）フエニ
ルシクロヘキサノン純品を得た（収率39％）。
IRνcm-1：1700（CO），1640（Ｎ―CO）
NMR：2.65，2.79（―Ｎ（CH3）2），
2.76（
―CH2―CON―
‐ ），3.77（―OCH3）
1.75ｇの前記化合物をメタノールに溶解し氷冷
下水素化ホウ素ナトリウムを加え室温で２時間攪
拌後、反応液を濃縮する。残渣に水を加え生成物
をエーテルで３回抽出し水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。抽出液を過後減圧濃縮
すると1.25ｇの２―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイ
ルメチル―２―（３―メトキシ）フエニルシクロ
ヘキサノールが得れる（収率71％）。
IRνcm-1：3400（OH），1605（Ｎ―CO）
NMR：2.60，2.78（Ｎ（CH3）2），3.78（Ｏ―
CH3），2.70（
―ＣＨ―2―CON―
‐ ），
4.1（
―ＣＨ――OH
‐）
1.25ｇ（4.3ミリモル）の前記化合物を塩化メ
チレンに溶解し、456mg（4.3ミリモル）の炭酸ソ
ーダおよび456mg（4.6ミリモル）のクロルアセチ
ルクロリドを加え、混合物を２時間加熱還流す
る。冷却後反応混合物を水に注ぎ分離する。水層
は塩化メチレンで２回抽出し、先の塩化メチレン
層共に無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過後
減圧濃縮すると1.52ｇの２―Ｎ，Ｎ―ジメチルカ
ルバモイルメチル―２―（３―メトキシ）フエニ
ルシクロヘキサノールクロルアセテートが得られ
る（収率96％）。
1.52ｇ（4.3ミリモル）の前記化合物のジメチ
ルホルムアミド溶液にジメチルアミン4.2ｇを含
んだジメチルホルムアミド溶液を加え、封管中で
100℃で４時間加熱する。冷却後内容物をフラス
コに注ぎ減圧濃縮する。残渣に２規定塩酸および
エーテルを加え分離するる。水層に10％アンモニ
ア水を加え塩寄性にした後、塩化メチレンで３回
抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過後
減圧濃縮すると1.35ｇの標記化合物が得られる
（収率87％）。
NMR：2.15（―Ｎ（CH3）2），2.30，2.70（―
CON（CH3）2，2.85（
―CH2―CON―
‐ ），2.95
（
―CO―ＣＨ―2―Ｎ―
‐ ），3.75（―OCH3），
5.65（
―ＣＨ――Ｏ―CO
‐）
塩酸塩とした後エタノール―エーテル混合液よ
り再結晶して純品を得た。
融点191―192℃
元素分析 分子式C21H32N2O4・HClとして
計算値 Ｃ：61.08；Ｈ：8.06；Ｎ：6.78
実測値 Ｃ：60.99；Ｈ：8.14；Ｎ：6.78
実施例 ６
１―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイルメチル―２
―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイルオキシ―１―
（３―ヒドロキシフエニル）シクロヘキサンの
製造
無水ジメチルスルホキシド11mlにカリウムｔ―
ブトキシド1.47ｇ（13.1ミリモル）を少量ずつ加
え、次に２―（３―ベンジルオシ）フエニルシク
ロヘキサノン3.05ｇ（10.9ミリモル）のジメチル
スルホキシド溶液を加え、室温にて30分攪拌した
後２―クロロ―Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド
1.59ｇ（13.1ミリモル）を加える。次に混合物を
100℃の油浴上で２時間加熱攪拌する。冷却後反
応混合物を水に注ぎ塩化メチレンで抽出する（３
回）。抽出液を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、過後減圧濃縮すると4.2ｇの２―Ｎ，Ｎ
―ジメチルカルバモイルメチル―２―（３―ベン
ジルオキシ）フエニルシクロヘキサノンが得られ
る。
NMR：2.59，2.75（―Ｎ（CH3）2），
2.70（
―CH2―CO―Ｎ―
‐ ），4.90（―Ｏ―ＣＨ 2
―フエニル）
前記化合物4.1ｇ（10ミリモル）を50mlのメタ
ノールに溶解し、等モルの水素化ホウ素ナトリウ
ム410mgを加え室温で１時間攪拌する。濃縮後水
で希釈し塩化メチレンで抽出し抽出液を水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過後減
圧濃縮すると3.51ｇの粗生成物が得られる。本品
をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーで分離
精製し2.0ｇの２―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイ
ルメチル―２―（３―ベンジルオキシ）フエニル
シクロヘキサノールを得た（収率２段階で50％）。
NMR：2.55，2.72（―Ｎ（CH3）2），
2.65（
―CH2―CON―
‐ ），4.05（
―ＣＨ――OH
‐），
5.04（―Ｏ―ＣＨ―2―フエニル）
前記化合物1.5ｇ（4.08ミリモル）を塩化メチ
レン50mlに溶解し、等モルの炭酸ソーダ（435mg）
およびクロルアセチルクロリド（461mg）を加え
１時間半加熱還流する。冷却後反応液を水に注ぎ
塩化メチレンで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。過後減圧濃縮すると1.47ｇ
の抽状の２―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイルメチ
ル―２―（３―ベンジルオキシ）フエニルシクロ
ヘキサノールクロルアセテートが得られる（収率
81％）。
IRνcm-1：１620（―CO―Ｎ），1730（―COO―）
NMR：2.60，2.75（―Ｎ（CH3）2），3.76（Cl―Ｃ
Ｈ2―COO），5.01（―Ｏ―ＣＨ 2―フエニル），
5.59（
―ＣＨ――OCO
‐）
前記化合物1.36ｇのジメチルホルムアミド溶液
にジメチルアミン20等量を含んだジメチルホルム
アミドを加え、封管中で100〜110℃で４時間加熱
する。減圧濃縮すると、1.22ｇの２―Ｎ，Ｎ―ジ
メチルカルバモイルメチル―２―（３―ベンジル
オキシ）フエニルシクロヘキサノール，Ｎ，Ｎ―
ジメチルアミノアセテートが得られる（収率88
％）。
IRcm-1：1620（―Ｎ―CO），1720（―Ｏ―CO―）
NMR：2.25，2.67（―CO―Ｎ（CH3）2），2.15
（―CH2―Ｎ（ＣＨ 3）2），
2.60（
―CH2―CO―Ｎ―
‐ ），
2.90（
―CO―CH2―Ｎ―
‐ ），5.00（―Ｏ―CH2
―フエニル）
1.21ｇの前記化合物を塩酸塩とした後エタノー
ルに溶解し、10％パラジウムカーボンを1.2ｇ加
え水素気流下で５時間攪拌する。過後濃縮し残
渣を２規定塩酸とエーテルで分画する。塩酸層を
10％アンモニア水で塩基性にした後、クロロホル
ムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
過後減圧濃縮すると820mgの標記化合物が得られ
る（収率85％）。
IRcm-1：3300（―OH），1720（―COO），1640
（―Ｎ―CO）
NMR：2.20（―Ｎ（CH3）2），2.30，2.72（―CO
―Ｎ（CH3）2），2.55（
―ＣＨ―2―CON―
‐ ），
3.01（
―CO―ＣＨ―2―Ｎ―
‐ ），
5.62（
―ＣＨ――Ｏ―
‐）
上記化合物を塩酸塩とした後エタノール―エー
テル混合溶媒より再結晶して純品を得る。
融点 144―145℃
元素分析 分子式C20H29N2O4として
計算値 Ｃ：66.27；Ｈ：8.34；Ｎ：7.73
実測値 Ｃ：66.50；Ｈ：8.40；Ｎ：7.73
実施例 ７
１―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイルメチル―１
―（３―メトキシフエニル）―２―ピペリジノ
メチルカルボニルオキシシクロヘキサンの製造
1.14ｇの２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド―
２―（３―メトキシ）フエニルシクロヘキサノー
ルクロルアセテートをジメチルホルムアミドに溶
解し、10倍当量のピペリジンを加え100℃で４時
間加熱攪拌する。反応液を濃縮し２規定塩酸とエ
ーテルを加え分離する。水層に10％アンモニア水
を加え塩基性とした後、塩化メチレンで３回抽出
し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過後減圧
濃縮すると1.19ｇの油状の標記化合物が得られる
（収率97％）。
IRcm-1：1640（―Ｎ―CO），1730（―OCOCH2）
NMR：2.30，2.70（CON（CH3）2），3.73（―
OCH3），5.60（
―ＣＨ――OCO
‐）
本品を塩酸塩として調製した。
元素分析 分子式C24H3N2O4として
計算値 Ｃ：69.20；Ｈ：8.71；Ｎ：6.73
実測値 Ｃ：68.73；Ｈ：8.86；Ｎ：6.69
実施例 ８
２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチルオキシ―１
―Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイルメチル―１―
（３―メトキシフエニル）シクロヘキサンの製
造
２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド―２―（３
―メトキシ）フエニルシクロヘキサノール700mg
（2.4ミリモル）を無水ジメチルホルムアミドに溶
解し、窒素気流下水素化ナトリウムを加え室温に
て30分間攪拌する。続いてジメチルアミノエチル
クロリドを滴下し室温で１時間攪拌した後、50℃
で更に２時間加熱攪拌する。冷却後水に注ぎ塩化
メチレンで３回抽出した後２規定塩酸で逆抽出す
る。水層を10％のアンモニア水で塩基性にした
後、塩化メチレンで再抽出し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。過後減圧濃縮すると260mgの油
状の標記化合物が得られる（収率31％）。
IRcm-1：1620（―CON―）
NMR：2.20（―Ｎ（CH3）2），2.35，2.70（―
CON（CH3）2），2.80（
―ＣＨ―2―CO―Ｎ―
‐ ），
3.0―3.6（
―Ｏ―CH2―CH2―Ｎ―
‐ ），3.73（―
OCH3），4.05（
―ＮＨ――Ｏ―
‐）
元素分析 分子式C12H34N2O3として
計算値 Ｃ：69.58；Ｈ：9.45；Ｎ：7.73
実測値 Ｃ：69.56；Ｈ：9.46；Ｎ：7.50
次に本発明化合物の薬理作用について述べる。
１ 血小板凝集抑制作用
ウサギの耳動脈よりクエン酸ナトリウムを抗
凝固剤として用いて採血する。遠心分画によつ
て多血小板漿（PRP）と乏血小板血漿（PPP）
を得る。血小板数を40万mm3に調整した
PRP250μをアグロメーター（理化電機製
HUM式）のキユベツトに入れ、37℃でインキ
ユベートしながら１ミリモルの塩化カルシウム
を加える。１分後に被検化合物を適量加える。
更に１分後に凝集剤としてアデノシン二リン酸
（ADP）10μモルまたはコラーゲン38μｇ／mlま
たはアラキドン酸0.3ミリモルを加え、光の透
過率の変化をアナログメーターで測定する。凝
集作用は対照の最大凝集を100としてその抑制
率を求め凝集を50％抑制する試料濃度（IC50μ
ｇ／ml）で比較する。その結果を次表に示す。
【表】
２ 摘出腸管収縮抑制作用
体重400〜700ｇの雄性モルモツトから約２cm
の回腸を摘出し、マグヌス法により試験を行な
つた。回腸をマグヌス槽（タイロード液38℃空
気通気）中に懸垂し、その収縮反応を等張性ト
ランスジユーサーを介して記録した。腸管の長
さが一定に保たれるようにセツトした後、カル
バコールまたはヒスタミンを１×10-10〜１×
10-5ｇ／mlの濃縮範囲内で、累積的に添加し収
縮物による用量―反応曲線を求めた後、洗浄し
被検化合物存在下に収縮物による用量―反応曲
線を求め、この反応の違いから拮抗作用
PD2′を算出した。その結果を次に示す。
化合物 PD2′
実施例１ 4.59
〃 ２ 4.06
〃 ３ 4.35
対照パパベリン 5.43
３ 鎮痛作用
ａ 酢酸ライシング法(1)
体重15〜20ｇのddY系雄マウスを１群５匹
として、被検化合物経口投与30分後に0.6％
酢酸0.1ml／10ｇをマウスの腹腔内に注射し、
５〜10分後に生ずるライシイングの回数を数
えライシングの回数が10回未満の場合を鎮痛
効果陽性と判定した。その結果を次に示す。
化合物 ED50mg／Kg
実施例１ 32
〃 ２ 21
〃 ３ 65
〃 ４ 53
〃 ５ 3.9
ｂ 酢酸ライシイング法(2)
体重16〜20ｇのddY系雄マウスを１群５匹
として、被検薬皮下投与30分後に0.6％酢酸
0.1ml／10ｇをマウスの腹腔内に注射し、そ
の後20分までに生ずるライシイング回数を数
えライシングを示さない場合を鎮痛効果陽性
と判定した。その結果を次に示す。
化合物 EDmg／Kg
実施例５ 50ED20
〃 ７ 39ED50
４ 抗炎症作用
体重110〜130ｇのウイスター系雄ラツトを使
用し、カラゲニンを足蹠浮腫法によつて本発明
化合物の抗炎症作用を調べた。その結果実施例
５の化合物は対照化合物フエニルブタゾンと同
等であり、実施例７の化合物は対照化合物より
強かつた。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a phenylcyclohexane derivative represented by the following general formula (). (In the formula, R 1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group, R 2 is an N,N-dimethylaminoethyl group or an N,N-dimethylcarbamoylmethyl group, R 3 is a methylcarbonylamino group, (Ethylcarbonyloxy group, dimethylaminomethylcarbonyloxy group, dimelaminoethoxy group, or piperidinomethylcarbonyloxy group.) The compound of the present invention has an inhibitory effect on platelet aggregation, an inhibitory effect on isolated intestinal tract contraction, or an anti-inflammatory analgesic effect. It exhibits action and is useful as a medicine, and can be manufactured by the following general manufacturing method. Using 2-phenylcyclohexane or corresponding 2-phenylcyclohexanol represented by the following general formula () as a starting material, (However, when R 1 is a hydroxyl group, it is preferable to introduce a protecting group such as benzyl and finally remove the protecting group.) The compound of the present invention can be obtained by introducing R 2 and R 2 by a known method. Reference example 2-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-2
-Production of phenylcyclohexanol 2-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-2
- Phenylcyclohexanone 2.59g methanol
500mg of sodium borate under ice cooling in 50ml solution
After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with water, and extracted three times with ether. The extract was washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain 2.6 g (yield
100%) crystals were obtained. The crystals were recrystallized from a benzene-hexane mixed solvent to obtain a pure product of the title compound. Melting point 112-113℃ IRνcm -1 : 3150 (OH), 1600 (CO) NMR: 2.50, 2.69 (-N-CH 3 ), 4.05 (-C H
-OH) Example 1 Production of 1-N,N-dimethylaminoethyl-2-propionyloxy-1-phenylcyclohexane 2.00 g (8.10 mmol) of 2-dimethylaminoethyl-2-phenylcyclohexanol was dissolved in 30 ml of methylene chloride. 0.774 ml (1.1 equivalent) of propionyl chloride and 0.945 g of sodium carbonate dissolved in
(1.1 equivalent) and heated under reflux for 2 hours. moreover
Add 0.704 ml (1 equivalent) of propionyl chloride and 0.859 g (1 equivalent) of sodium carbonate and mix at room temperature.
Stir for an hour. Pour the reaction solution into water, make alkaline with 10% ammonia solution, and extract with chloroform.
Chloroform layer 1 is extracted with a 2N aqueous hydrochloric acid solution. The aqueous layer is made alkaline with 10% ammonia solution and extracted with chloroform. The chloroform layer is dried and the solvent is evaporated to obtain an oil. 1 to 2 parts of chloroform
The chloroform layer extracted with normal hydrochloric acid aqueous solution was washed with 5% ammonia solution, the solvent was distilled off, and the layer was dissolved in ether. Extract with 2N hydrochloric acid aqueous solution and reduce the aqueous layer to 10%
After making alkaline with aqueous ammonia solution, extract with chloroform. The chloroform layer is dried and evaporated to give an oil. The oils are combined to give 2.08 g (72.5% yield) of the hydrochloride salt of the title compound. IRcm -1 : 1740 (CO) NMR: 0.71 (-CO-CH 2 -CH 3 ), 2.02 (-N
( CH3 ) 2 ), 5.18 (-CH--O--), 7.16 ( phenyl). Example 2 1-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-2
-N,N-dimethylcarbamoyloxy-1-
Production of phenylcyclohexane 1.44 g (5.53 mmol) of 2-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-2-phenylcyclohexanol (see reference example) was dissolved in anhydrous methylene chloride, and 590 mg (5.54 mmol) of anhydrous sodium carbonate was dissolved.
and 626 mg (5.53 mmol) of chloroacetyl chloride were added and heated under reflux for 2 hours. After cooling, the reaction solution was poured into water and extracted with methylene chloride (twice).
The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 1.86 g of chloroacetate of cyclohexanol (quantitative yield). Next, dissolve the above compound in benzene, put it in a sealed tube, and add a benzene solution containing 10 equivalents of dimethylamine.
Heated at 110 for 4 hours. The taken out benzene solution was washed twice with water, dried, and then concentrated under reduced pressure to obtain 1.35 g of the title compound (yield 71%). NMR: 2.27, 2.67 (-CO-N(CH 3 ) 2 ), 2.13
(-N(CH 3 ) 2 ), 2.90(-CO-CH 2 -N),
5.65 (-CH--O--CO) After converting it into a hydrochloride, it was recrystallized from an ethanol-ether mixed solvent to obtain a pure product. Melting point 77-79℃ Example 3 1-N,N-dimethylaminoethyl-2-N,
Production of N-dimethylcarbamoyloxy-1-phenylcyclohexane 4.32 g (17.5 mmol) of 2-dimethylaminoethyl-2-phenylcyclohexanol was dissolved in 120 ml of anhydrous benzene, and 1.39 ml of chloroacetyl chloride was dissolved at 5°C under a nitrogen stream. (1 equivalent) was added dropwise.
This was stirred at 5°C for 40 minutes. The solvent of the reaction solution was distilled off at 30°C to obtain an oily product of chloroacetate of cyclohexanol. Pour this into a sealed tube with a small amount of ethanol to make 100 ml of dimethylamine ethanol solution (15.2 equivalents containing about 12.0 g of dimethylamine).
Add and heat at 40-50℃ for 1 hour. The reaction solution was evaporated, suspended in water, and extracted with ether. The ether layer is extracted with a 2N aqueous hydrochloric acid solution, the aqueous layer is made alkaline with 10% aqueous ammonia, and extracted with methylene chloride. Dry the methylene chloride layer and evaporate the solvent to obtain 3.64 g of an oil. The oil was converted into a hydrochloride salt and recrystallized from ethanol-ether to obtain 1.60 g (yield 24.7%) of hydrochloride crystals of the title compound. Melting point 233-239℃ IRcm -1 : 1740 NMR: 2.07 (-N( CH3 ) 2 ) , 5.26 ( -CH-O- -), 7.23 (phenyl) Example 4 2-N-acetylamino-1 -Production of N,N-dimethylaminoethyl-1-phenylcyclohexane 2.12g (8.6 mmol) of 2-dimethylaminoethyl-2-phenylcyclohexanone was added to 20ml of
1.21 g (17.3 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 1.42 g (17.3 mmol) of hydroxylamine hydrochloride dissolved in 80% aqueous ethanol
(17.3 mmol) of anhydrous sodium acetate was added.
After heating under reflux for an hour, concentrate under reduced pressure. The residue was diluted with water, extracted three times with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The extract was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 2.25 g of crude product. IRνcm -1 : 1700 (C=N), 3300 (OH) This crude product was dissolved in 50 ml of anhydrous ether, this ether solution was added to a separately prepared ether solution containing excess lithium aluminum hydride, and the mixture was diluted with 2 Heat to reflux for an hour. After cooling the reaction mixture to 30%
Decompose with an aqueous caustic soda solution, extract three times with ether, wash the extract with saturated brine, and then dry over anhydrous magnesium sulfate. The dried extract was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 2.12 g of crude product. IRνcm -1 : 3500, 1640 (NH 2 ) The above crude product was dissolved in 20 ml of pyridine and acetic anhydride was added.
Add 10ml and stir at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride, extracted with 2N hydrochloric acid, returned to basicity with 5% aqueous ammonia, and re-extracted three times with methylene chloride. After drying and concentrating under reduced pressure, 1.27 g of the title compound is obtained (yield: 60
%). IRνcm -1 : 1640 (CO), 3300 (NH) NMR: 1.60 (-COCH 3 ), 2.10 (-Z (CH 3 ) 2 ),
4.46 (-CH-NH--), 5.95 (-NH-CO-) The above compound was converted into a hydrochloride salt and then recrystallized from an ethanol-ether mixed solvent to obtain a pure product. Melting point 127-130℃ Example 5 1-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-2
-N,N-dimethylcarbamoyloxy-1-
Preparation of (3-methoxyphenyl)cyclohexane 2.1 g (18.7 mmol) of potassium t-butoxide was dissolved in anhydrous dimethyl sulfoxide and 3.19
g (15.6 mmol) of 2-(3-methoxy)phenylcyclohexanone was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, N,N-dimethylchloroacetamide
2.27 g (18.7 mmol) of dimethyl sulfoxide solution was added dropwise under ice cooling, and the mixture was heated and stirred at 100° C. for 2 hours. After cooling, the reaction solution was poured into water, extracted three times with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. When the extract is concentrated under reduced pressure after filtration,
5.86 g of crude product are obtained. 300g of this stuff
By performing column chromatography using silica gel, 1.75 g of pure 2-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-2-(3-methoxy)phenylcyclohexanone was obtained (yield 39%). IRνcm -1 : 1700 (CO), 1640 (N-CO) NMR: 2.65, 2.79 (-N(CH 3 ) 2 ), 2.76 ( -CH 2 -CON- - ), 3.77 (-OCH 3 ) 1.75g The above compound was dissolved in methanol, sodium borohydride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the reaction solution was concentrated. Water was added to the residue, and the product was extracted three times with ether, washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The extract was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 1.25 g of 2-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-2-(3-methoxy)phenylcyclohexanol (yield 71%). IRνcm -1 : 3400 (OH), 1605 (N-CO) NMR: 2.60, 2.78 (N(CH 3 ) 2 ), 3.78 (O-
CH 3 ), 2.70 ( -CH- 2 -CON- - ), 4.1 ( -CH-OH -) 1.25 g (4.3 mmol) of the above compound was dissolved in methylene chloride, and 456 mg (4.3 mmol) of sodium carbonate and 456 mg (4.6 mmol) of chloroacetyl chloride are added and the mixture is heated to reflux for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into water and separated. The aqueous layer is extracted twice with methylene chloride, and both the methylene chloride layer and the previous methylene chloride layer are dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the residue was concentrated under reduced pressure to obtain 1.52 g of 2-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-2-(3-methoxy)phenylcyclohexanol chloroacetate (yield 96%). A dimethylformamide solution containing 4.2 g of dimethylamine was added to a dimethylformamide solution of 1.52 g (4.3 mmol) of the above compound, and the solution was added in a sealed tube.
Heat at 100℃ for 4 hours. After cooling, the contents are poured into a flask and concentrated under reduced pressure. 2N hydrochloric acid and ether are added to the residue and separated. After adding 10% aqueous ammonia to the aqueous layer to make it salty, it was extracted three times with methylene chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the residue was concentrated under reduced pressure to obtain 1.35 g of the title compound (yield: 87%). NMR: 2.15 (-N(CH 3 ) 2 ), 2.30, 2.70 (-
CON(CH 3 ) 2 , 2.85 ( ―CH 2 ―CON― ‐ ), 2.95
(-CO-CH- 2 -N- -), 3.75 (-OCH 3 ),
5.65(-CH-O-CO-) After converting it into a hydrochloride, it was recrystallized from an ethanol-ether mixture to obtain a pure product. Melting point 191-192℃ Elemental analysis Molecular formula C 21 H 32 N 2 O 4・HCl Calculated value C: 61.08; H: 8.06; N: 6.78 Actual value C: 60.99; H: 8.14; N: 6.78 Example 6 1- N,N-dimethylcarbamoylmethyl-2
-N,N-dimethylcarbamoyloxy-1-
Production of (3-hydroxyphenyl)cyclohexane Potassium t- in 11 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide
1.47 g (13.1 mmol) of butoxide was added little by little, then a dimethyl sulfoxide solution of 3.05 g (10.9 mmol) of 2-(3-benzylosi)phenylcyclohexanone was added, and after stirring at room temperature for 30 minutes, 2-chloro-N , N-dimethylacetamide
Add 1.59 g (13.1 mmol). Then the mixture
Heat and stir on a 100°C oil bath for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride (3
times). The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield 4.2 g of 2-N,N.
-dimethylcarbamoylmethyl-2-(3-benzyloxy)phenylcyclohexanone is obtained. NMR: 2.59, 2.75(-N( CH3 ) 2 ) , 2.70( -CH2- CO-N--), 4.90(-O-C H2
-Phenyl) Dissolve 4.1 g (10 mmol) of the above compound in 50 ml of methanol, add 410 mg of equimolar sodium borohydride, and stir at room temperature for 1 hour. After concentration, it is diluted with water, extracted with methylene chloride, and the extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, 3.51 g of crude product is obtained. This product was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 2.0 g of 2-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-2-(3-benzyloxy)phenylcyclohexanol (yield: 50% in two steps). . NMR: 2.55, 2.72(-N( CH3 ) 2 ), 2.65( -CH2 -CON--), 4.05(-CH-OH-),
5.04 (-O-CH- 2 -phenyl) 1.5 g (4.08 mmol) of the above compound was dissolved in 50 ml of methylene chloride, and an equimolar amount of soda carbonate (435 mg) was dissolved.
and chloroacetyl chloride (461 mg), and heated under reflux for 1.5 hours. After cooling, the reaction solution is poured into water, extracted with methylene chloride, and the extract is dried over anhydrous magnesium sulfate. 1.47g when concentrated under reduced pressure after filtration
2-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-2-(3-benzyloxy)phenylcyclohexanol chloroacetate is obtained (yield:
81%). IRνcm -1 : 1620 (-CO-N), 1730 (-COO-) NMR: 2.60, 2.75 (-N(CH 3 ) 2 ), 3.76 (Cl-C
H 2 -COO), 5.01 (-O-C H 2 -phenyl),
5.59 (-CH--OCO-) Dimethylformamide containing 20 equivalents of dimethylamine is added to a solution of 1.36 g of the above compound in dimethylformamide and heated in a sealed tube at 100-110°C for 4 hours. When concentrated under reduced pressure, 1.22 g of 2-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-2-(3-benzyloxy)phenylcyclohexanol, N,N-
Dimethylamino acetate is obtained (yield 88
%). IRcm -1 : 1620 (-N- CO ), 1720 (-O- CO -) NMR: 2.25, 2.67 (-CO-N(CH 3 ) 2 ), 2.15
(-CH 2 -N(CH 3 ) 2 ), 2.60 ( -CH 2 -CO-N- - ), 2.90 ( -CO-CH 2 -N- - ), 5.00 (-O-CH 2
-Phenyl) 1.21 g of the above compound was converted into a hydrochloride salt, dissolved in ethanol, and 1.2 g of 10% palladium carbon was added thereto, followed by stirring for 5 hours under a hydrogen stream. After filtration, it is concentrated and the residue is fractionated between 2N hydrochloric acid and ether. hydrochloric acid layer
After making basic with 10% aqueous ammonia, extract with chloroform and dry over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration and concentration under reduced pressure, 820 mg of the title compound is obtained (yield 85%). IRcm -1 : 3300 (-OH), 1720 (-COO), 1640
(-N-CO) NMR: 2.20 (-N(CH 3 ) 2 ), 2.30, 2.72 (-CO
-N( CH3 ) 2 ), 2.55(-CH- 2 -CON--),
3.01 (-CO-CH- 2 -N--), 5.62 (-CH-O--) The above compound is converted into a hydrochloride salt and then recrystallized from an ethanol-ether mixed solvent to obtain a pure product. Melting point 144-145℃ Elemental analysis Molecular formula C 20 H 29 N 2 O 4 Calculated value C: 66.27; H: 8.34; N: 7.73 Actual value C: 66.50; H: 8.40; N: 7.73 Example 7 1-N, N-dimethylcarbamoylmethyl-1
-Production of (3-methoxyphenyl)-2-piperidinomethylcarbonyloxycyclohexane 1.14g of 2-N,N-dimethylacetamide-
Dissolve 2-(3-methoxy)phenylcyclohexanol chloroacetate in dimethylformamide, add 10 equivalents of piperidine, and heat and stir at 100°C for 4 hours. The reaction solution was concentrated and separated by adding 2N hydrochloric acid and ether. The aqueous layer was made basic by adding 10% aqueous ammonia, extracted three times with methylene chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 1.19 g of the title compound as an oil (yield 97%). IRcm -1 : 1640 (-N-CO), 1730 (-OCOCH 2 ) NMR: 2.30, 2.70 (CON(CH 3 ) 2 ), 3.73 (-
OCH 3 ), 5.60 ( -CH - OCO -) This product was prepared as a hydrochloride. Elemental analysis As molecular formula C 24 H 3 N 2 O 4 Calculated value C: 69.20; H: 8.71; N: 6.73 Actual value C: 68.73; H: 8.86; N: 6.69 Example 8 2-N,N-dimethylaminoethyl Oxy-1
-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-1-
Production of (3-methoxyphenyl)cyclohexane 2-N,N-dimethylacetamide-2-(3
-Methoxy)phenylcyclohexanol 700mg
(2.4 mmol) was dissolved in anhydrous dimethylformamide, added with sodium hydride under a nitrogen stream, and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, dimethylaminoethyl chloride was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour, then heated to 50°C.
Heat and stir for an additional 2 hours. After cooling, the mixture was poured into water, extracted three times with methylene chloride, and then back-extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer is made basic with 10% aqueous ammonia, then re-extracted with methylene chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 260 mg of the title compound as an oil (yield 31%). IRcm -1 : 1620 (-CON-) NMR: 2.20 (-N(CH 3 ) 2 ), 2.35, 2.70 (-
CON( CH3 ) 2 ), 2.80(-CH- 2 -CO-N--),
3.0―3.6(-O-CH2 - CH2- N--), 3.73(-
OCH 3 ), 4.05 ( -NH――O- -) Elemental analysis As molecular formula C 12 H 34 N 2 O 3 Calculated value C: 69.58; H: 9.45; N: 7.73 Actual value C: 69.56; H: 9.46; N :7.50 Next, the pharmacological effects of the compounds of the present invention will be described. 1. Platelet aggregation inhibitory effect Blood is collected from the ear artery of a rabbit using sodium citrate as an anticoagulant. Platelet-rich plasma (PRP) and platelet-poor plasma (PPP) by centrifugation fractionation
get. The platelet count was adjusted to 400,000 mm3 .
PRP250μ with agrometer (manufactured by Rika Denki)
1 mmol of calcium chloride was added while incubating at 37°C. After 1 minute, add an appropriate amount of the test compound.
After another minute, 10 μmol of adenosine diphosphate (ADP), 38 μg/ml of collagen, or 0.3 mmol of arachidonic acid is added as a flocculant, and the change in light transmittance is measured using an analog meter. For the agglutination effect, the maximum agglutination of the control is set as 100, and the inhibition rate is calculated using the sample concentration that inhibits the aggregation by 50% (IC 50 μ
g/ml). The results are shown in the table below. [Table] 2 Inhibitory effect on isolated intestinal contraction Approximately 2 cm from a male guinea pig weighing 400 to 700 g
The ileum was removed and tested using the Magnus method. The ileum was suspended in a Magnus bath (Tyrode's solution 38°C with air aeration), and its contraction response was recorded via an isotonic transducer. After setting the intestinal tract to a constant length, add carbachol or histamine at 1×10 -10 to 1×
Within the concentration range of 10 -5 g/ml, after determining the dose-response curve for the contractile by adding it cumulatively, wash and determine the dose-response curve for the contractile in the presence of the test compound. Antagonism due to difference
PD 2 ′ was calculated. The results are shown below. Compound PD 2 ' Example 1 4.59 〃 2 4.06 〃 3 4.35 Control papaverine 5.43 3 Analgesic effect a Acetic acid ricing method (1) Test compound was orally administered for 30 minutes to groups of 5 ddY male mice weighing 15 to 20 g. 0.6% after
Inject 0.1ml/10g of acetic acid into the abdominal cavity of the mouse.
The number of ricings that occurred after 5 to 10 minutes was counted, and if the number of ricings was less than 10, it was determined that the analgesic effect was positive. The results are shown below. Compound ED 50 mg/Kg Example 1 32 〃 2 21 〃 3 65 〃 4 53 〃 5 3.9 b Acetic acid lysing method (2) Subcutaneous administration of test drug to groups of 5 ddY male mice weighing 16-20 g 0.6% acetic acid after 30 minutes
0.1 ml/10 g was intraperitoneally injected into the mouse, and the number of lysings occurring within 20 minutes thereafter was counted, and if no lysing was observed, it was determined that the analgesic effect was positive. The results are shown below. Compound EDmg/Kg Example 5 50ED 20 〃 7 39ED 50 4 Anti-inflammatory activity Using male Wistar rats weighing 110 to 130 g, the anti-inflammatory activity of the compounds of the present invention was investigated using carrageenan by the footpad edema method. As a result, the compound of Example 5 was equivalent to the control compound phenylbutazone, and the compound of Example 7 was stronger than the control compound.