【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
混合物の分離のための連続的方法Ｒよびその装置［技術分野］
本発明は、混合物の分離のための連続的方法及びこの方法の実施のための装置に
関する。
〔背景技術〕
液液系の混合物の成分を分離するには、目的及び／又は混合物の量に従って抽出
又はクロマトグラフィーが適用される。この種の最初の分離方式の１つがフレイ
ブによって記述された（１９５６年）、その場合２つの混合しにくい相を激しく
振とうして互いによく接触させることにより、混合物を２つの相に分けた。続い
て２つの相を分離し、この操作を数回繰返した。その後、２相による液液分離は
、一方の液が固定相をなし、他方の液が通常滴状になって固定相を貫いて移動す
る流動相をなすように改良された。この２相法の種々の実施態様がＫ・ホスチッ
トマン、Ｍ・ホスチットマン、Ａ・マルストン著「調製クロマトグラフィー技術
」 （シュブリンガー書店ベルリン、ハイデルベルク、ニューヨーク１９８６年
）に要約して記述されている。
そこで述べられたクロマトグラフィー法の１つ（ＤＣＣＣ法と呼ばれる）によれ
ば、連続する容器をなす２００本ないし６００本の細管に固定相が満たされ、滴
状の移動相がその中に連続的に導入され、ポンプによって通過させられる０分離
すべき混合物を移動相に溶解して送入し、その上で２相系で公知の物理的原理に
より混合物の成分が移動相と固定相に分けられる。この公知の方法は一般に材料
損失なしで混合物の分離を行うことができる。しかしこの方法は多くの時間、例
えば数日を要するのが欠点である。又移動相は固定相に必ずしも十分に滴状に分
配されず、その結果導入された移動相が固定相モ前に押しやり、容器から押し出
すおそれがある。公知の装置の数百本の個別管は装置に関する問題、特に密封問
題を引き起こす。
上述の方法の欠点は受は入れがたいので、新しい２相法が開発された。この方法
では移動相がもはや滴状でなく、連続体として固定相に引き通される（ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ［液体クロ
マトグラフィー雑誌］ １１ （１） 、３７−５３頁（１９８８年））。
〔発明の開示〕
本発明の課題は公知の方法の欠点を回避することである。有効期間内に少数の容
器で分析用より大量の混合物を迅速に、即ち時間をかけずに分離できる方法を提
案するものである。また本発明に基づく方法は固定相の中の移動相の滴状分配を
維持することを保証する。特に本発明方法の１回の実施で異なる性質に基づいて
混合物を個々の物質及び／又は物質の混合物に同時に分離する。
即ち物質の極性と構造に基づく同時分離を行なおうとするものである。
この課題は請求項の特徴開示部分の特徴によって解決される０本発明の特に好適
な実施態様が請求項２ないしｌＯに記載されている。
本発明に基づく３相以上の液相の使用は、数十年来用いられ、絶えず改良されて
来た２相液液系と基本的に異なる０本発明によれば３相以上の系を使用すること
によって少数の容器で、即ち少ない設備費で混合物の成分を意外に良好かつ迅速
に分離できる。比較可能な２相法では固定相と移動相の間で交換操作が行なわれ
るが、本発明によればｎ個の相（ｎ≧３）で３（ｎ−１）に及ぶ交換操作が行な
われる。また本発明によれば激しい乱流が発生するので、固定相を通る移動相の
経路が容器の長さの数倍まで大幅に延長される。同時に固定相の内部の乱流によ
って十分な混合が行なわれ、それが更に良好な分配と分離をもたらす、乱流の結
果互いに衝突する滴が激しい接触とそれに応じて交換作用を受けるだけでなく、
衝突と共に数個の小滴に分解され、このため全交換作用面が大幅に拡大される。
数個の固定相即ち重なり合う層があれば移動相の滴は相界面を通過する時に大き
さの変化を生じる。その場合大きな滴が多数の滴に分裂し、又は数個の小さな滴
が１個の大きな滴に統合される。２つの過程、特に後者によって物質交換が強化
される。
更に滴の乱流運動は大きな直径の容器を使用することを可能にし、このため容器
数を減少しかつ多量の混合物を分離することができる。
意外に激しく急速な分配操作によって個別管又は容器の数を数百でなく遥かに少
ない数、例えば１０ないし５０又は１個に制限することさえ可能になる。このこ
とは方法の明快性と再現性を著しく高め、同時に設備費を減少する。良好な再現
性は比較的短い分離時間と相まって本発明方法を調合室又は分析室だけでなく、
プロセス技術的規模で生産、特に抽出物の粗分割のために使用することを可能に
する。換言すれば、本発明に基づく方法はｍ１２の何分の１かの混合物からｈβ
範囲の混合物まで使用することができるのである。従ってクロマトグラフィー法
としても抽出法としても使用することができる。
以下では便宜上３つの液相について述べる。但しこれは最低可能な相数に過ぎず
、これより多い相数も可能である。
同じ容器の中の３相の内、相接する２層の形態で２相が固定相として位置され、
これを次に移動相が通過するか、又は容器に１つの固定相が位置され、これを２
つの平行に又は逆流として導かれる移動相が通過する。一般に移動相は容器の末
端に集まり、そこに補助層を形成するから、この移動相は別の移動相にための補
助固定相の働きをする。こうして分配／分離を一層改善するととができる。この
手法は、容器の準備即ち充填の時に各個別容器毎に系の残余の容器に関係なく相
の相互の比率を定めることができるという別の利点を有する。これは実際に次の
ようにして行なわれる。即ち容器の充填の時に単数個又は複数個の本来の固定相
のほかに単数個又は複数個の移動相も所望の比率で入れるのである。
少くとも３つの液相に加えて更に気相を第４等々の相として使用することができ
る。気相は滴の形成、各相の混合及び混１合物の成分の個別相への分配を時間的
量的に改善する。同時に気相は容器を退出する前の液相の分離を促進する。この
ためとりわけ適しているのは、溶剤や混合物又はその成分とも反応しない不活性
ガス例えば窒素である。
本発明に基づく方法においては固定相と移動相の容積比を必要に応じて個別容器
毎に変えることもできる。
また本発明に基づく方法は、分離すべき混合物を相系の任意の相に導入すること
を可能にする。またこの混合物を固形物として又は基質に結合して固定相に導入
することが好ましい。
本発明方法の実施のための装置、特に抽出装置は単数個又は複数個の互いに速結
され、端部に導入手段と排出手段を備えた細長い容器を有する。装置は導入手段
が可変ノズルから成ることを特徴とする。このノズルの直径、形状及び／又は個
数を変えることができる。
特殊な実施態様によれば、本発明に基づく装置の個別容器の端部に移動相の捕集
区域が配設される。それによって排出される移動相がこの場所に層状に集められ
器と連続して形成される個別の容器であってもよい。
２つの相を平行に導く場合は容器の出口端に２つの捕集区域があってもよい、２
つの移動相を逆流として導く場合は、容器の両端に捕集区域を配設することがで
きる。
一方の移動相が固定相に直接に又は集積した別の移動相をまず通って導かれるよ
うに、その供給路を配列することができる。
個別容器は在来の管形を有し、これをコイル形又は渦巻形にわん曲してもよいし
、他の適当な細長い形状を有することもできる。
好適な実施態様によれば、抽出装置はコイルの軸線を中心に回転し得るように配
設された単一のコイル形管から成る。管は５ｃｍの直径を有している。コイルは
連続的に又は回転方向を時計回りまたは反時計回りに断続的に替えて回転するこ
とができる。
図面の簡単な説明
次に図に基づいて本発明の詳細な説明する。第１図は本発明方法の実施のための
個別容器、筒２図は２つの固定相と下から上へ導かれる１つの移動相を有する容
器系、Ｆ３図は２つの固定相と上から下へ導かれる１つの移動相を有する容器系
、第４図は１つの固定相と下から上へ導かれる２つの移動相を有する容器系、第
５図は１つの固定相と上から下へ導かれる２つの移動相を有する容器系、第６図
は１つの固定相と上から下へ及び下から上へ導かれる移動相を有し、２つの移動
相が同じ管に導入される容器系、第７図は同じく１つの固定相と下から上へ及び
上から下へ導かれる移動相を有し、各移動相が系の相対する両端から導入される
容器系、第８図は１つの固定相と下から上へ及び上から下へ導かれる移動相を有
し、移動相は第７図のように系の相対する両端から導入されるが、固別相の量が
容器毎に相違する容器系、第９図は単一のコイル形管から成る容器系、をそれぞ
れ概略的に示している。
Continuous method R and its device for separation of mixtures [Technical field]
The invention relates to a continuous method for the separation of mixtures and an apparatus for carrying out this method.
related.
[Background technology]
To separate the components of a liquid-liquid mixture, extraction is performed according to the purpose and/or amount of the mixture.
Or chromatography is applied. One of the first separation methods of this kind was
(1956), in which two immiscible phases are violently
The mixture was separated into two phases by shaking and bringing them into good contact with each other. Continued
The two phases were separated and this operation was repeated several times. After that, the liquid-liquid separation by two phases is
, one liquid forms the stationary phase and the other liquid moves through the stationary phase, usually in the form of droplets.
It has been improved to form a fluid phase. Various embodiments of this two-phase method
Tomman, M. Hostitman, and A. Marston, “Preparative Chromatography Techniques”
” (Schbringer Bookstore Berlin, Heidelberg, New York 1986)
) is summarized and described.
According to one of the chromatographic methods described there (called the DCCC method)
For example, 200 to 600 capillaries forming a continuous vessel are filled with stationary phase and
0 separation into which a mobile phase of
The mixture to be treated is dissolved in a mobile phase and then transferred according to the physical principles known for two-phase systems.
The components of the mixture are separated into a mobile phase and a stationary phase. This known method generally
Separation of the mixture can be carried out without losses. But this method is used many times, e.g.
For example, the disadvantage is that it takes several days. Furthermore, the mobile phase is not necessarily sufficiently distributed dropwise into the stationary phase.
As a result, the introduced mobile phase is pushed in front of the stationary phase and forced out of the container.
There is a risk. The hundreds of individual tubes in known devices pose problems with the device, especially sealing problems.
cause problems.
Since the drawbacks of the above-mentioned methods are unacceptable, a new two-phase method was developed. this method
In Jou
rnal ofliquid Chromatography
Matography Magazine] 11 (1), pp. 37-53 (1988)).
[Disclosure of the invention]
The object of the invention is to avoid the disadvantages of the known methods. A small number of contents within the validity period
We propose a method that can quickly separate large amounts of mixtures for analysis using a device, that is, in a short period of time.
This is a proposal. The method according to the invention also involves dropwise distribution of the mobile phase within the stationary phase.
ensure that it is maintained. Especially on the basis of different properties in one implementation of the method according to the invention
Simultaneously separating the mixture into individual substances and/or mixtures of substances.
In other words, it attempts to perform simultaneous separation based on the polarity and structure of substances.
This problem is solved by the features of the characteristic disclosure part of the claims.
Further embodiments are described in claims 2 to 10.
The use of three or more liquid phases according to the present invention has been used for decades and is constantly being improved.
According to the present invention, a three-phase or more phase system is used, which is fundamentally different from the two-phase liquid-liquid system that has come before.
This allows for surprisingly good and quick preparation of the components of mixtures in a small number of containers, i.e. with low equipment costs.
It can be separated into Comparable two-phase methods involve an exchange operation between the stationary and mobile phases.
However, according to the present invention, up to 3 (n-1) exchange operations can be performed for n phases (n≧3).
be exposed. In addition, according to the present invention, severe turbulence occurs, so the mobile phase passing through the stationary phase
The path is significantly extended to several times the length of the container. At the same time, due to turbulence inside the stationary phase,
This ensures sufficient mixing, which results in turbulent flow leading to better distribution and separation.
Not only do the drops that collide with each other undergo intense contact and corresponding exchange effects;
Upon impact, it breaks up into several droplets, which greatly enlarges the total exchange area.
If there are several stationary phases or overlapping layers, the mobile phase droplet will be larger when passing through the phase interface.
cause a change in In that case, a large droplet breaks up into many drops, or several small drops
are combined into one large drop. Two processes, especially the latter, enhance material exchange.
be done.
Furthermore, the turbulent motion of the drops makes it possible to use containers of large diameter, thus making it possible to
It is possible to reduce the number and separate large amounts of mixtures.
Surprisingly intense and rapid dispensing operations reduce the number of individual tubes or containers from hundreds to far fewer.
It becomes possible to limit the number to no more than 1, for example 10 to 50 or even 1. this child
This significantly increases the clarity and reproducibility of the method, while reducing equipment costs. good reproduction
This property, combined with the relatively short separation time, allows the method of the invention to be used not only in the formulation or analytical laboratory.
Allows to be used for production on a process-technical scale, especially for the crude separation of extracts
do. In other words, the method according to the invention produces hβ from a mixture of a fraction of m12.
A range of mixtures can be used. Therefore chromatography method
It can also be used as an extraction method.
Three liquid phases will be described below for convenience. However, this is only the lowest possible number of phases.
, a larger number of phases is also possible.
Among the three phases in the same container, two phases are positioned as stationary phases in the form of two adjacent layers,
A mobile phase is then passed through this, or one stationary phase is placed in the container and this is combined with two
A mobile phase is passed through which is conducted in two parallel or counter currents. Generally, the mobile phase is
This mobile phase collects at the edges and forms an auxiliary layer there.
Acts as an auxiliary stationary phase. In this way, distribution/separation can be further improved. this
The method is to compare each individual container at the time of container preparation or filling, regardless of the remaining containers in the system.
Another advantage is that it is possible to determine the mutual ratio of This is actually the following
This is how it is done. i.e. the actual stationary phase or phases during filling of the container.
In addition to this, one or more mobile phases are also added in desired ratios.
In addition to the at least three liquid phases, an additional gas phase can be used as a fourth, etc. phase.
Ru. The gas phase temporally controls the formation of droplets, the mixing of each phase, and the partitioning of the components of the mixture into separate phases.
Improve quantitatively. At the same time, the gas phase facilitates separation of the liquid phase before exiting the container. this
Therefore, inert materials that do not react with solvents or mixtures or their components are particularly suitable.
Gas such as nitrogen.
In the method based on the present invention, the volume ratio of the stationary phase and the mobile phase can be adjusted in individual containers as necessary.
You can also change it every time.
The method according to the invention also allows the mixture to be separated to be introduced into any phase of the phase system.
enable. This mixture can also be introduced into the stationary phase as a solid or bound to a substrate.
It is preferable to do so.
The device for carrying out the method of the invention, in particular the extraction device, can be one or more devices that are rapidly connected to one another.
It has an elongated container with an introduction means and an ejection means at the end. The device is the means of introduction
is characterized in that it consists of a variable nozzle. The diameter, shape and/or number of this nozzle
You can change the number.
According to a special embodiment, the mobile phase is collected at the end of the individual container of the device according to the invention.
Areas are set up. The mobile phase discharged by this is collected in a layer at this location.
It may be a separate container formed continuously with the container.
There may be two collection zones at the outlet end of the vessel if the two phases are conducted in parallel, 2
If two mobile phases are introduced in countercurrent flow, collection zones can be placed at both ends of the vessel.
Wear.
One mobile phase is first guided through another mobile phase either directly or integrated into the stationary phase.
The supply channels can be arranged as follows.
The individual container has a conventional tubular shape, which may be bent into a coiled or spiral shape.
, and may have other suitable elongated shapes.
According to a preferred embodiment, the extraction device is arranged to be rotatable about the axis of the coil.
Consists of a single coiled tube. The tube has a diameter of 5 cm. The coil is
Rotating continuously or by intermittently changing the direction of rotation clockwise or counterclockwise.
I can do it.
Brief description of the drawing
Next, the present invention will be explained in detail based on the drawings. FIG. 1 shows a diagram for carrying out the method of the present invention.
Individual container, cylinder 2 Figure shows a container with two stationary phases and one mobile phase led from bottom to top.
Figure F3 shows a vessel system with two stationary phases and one mobile phase guided from top to bottom.
, FIG. 4 shows a container system with one stationary phase and two mobile phases led from bottom to top.
Figure 5 shows a vessel system with one stationary phase and two mobile phases led from top to bottom, Figure 6
has one stationary phase and a mobile phase guided from top to bottom and from bottom to top, with two mobile phases
A container system in which the phases are introduced into the same tube, FIG. 7 also shows one stationary phase and extends from bottom to top.
Has a mobile phase directed from top to bottom, with each mobile phase introduced from opposite ends of the system
The vessel system, Figure 8, has one stationary phase and a mobile phase directed from bottom to top and from top to bottom.
However, the mobile phase is introduced from opposite ends of the system as shown in Figure 7, but the amount of solid phase is
The container system differs depending on the container, Figure 9 shows the container system consisting of a single coiled tube.
This is shown schematically.
【発明を実施するための最良の形態】[Best mode for carrying out the invention]
第１図の管状容器１１は管路１２を経て容器の上部に導入され、容器の下部から
管路１３を経て排出される第１の移動相Ａと、管路１４を経て容器の下部に導入
され、容器の上部から管路１５を経て排出される第２の移動相Ｃと、を収容する
。容器１１の中央区域には斜線で示す固定相Ｂを収容している０個々の液相又は
層は界面Ｘ、Ｙによって互いに隔てられる。容器の下端に移動相Ａのための捕集
区域１６、容器の上端に移動相Ｃのための捕集区域１７がある。捕集区域にある
移動相Ａ及びＣは滴状で導入される移動相Ｃ及びＡがこれを貫流しなければなら
ず、補助固定相の働きをする。集積した各移動相を貫流する滴は固定相Ｂとの相
界Ｘ及びＹで多数の小さな細滴に分裂又は分解し、ジグザグ状及び立体曲線状に
固定相Ｂを通過させられる。
例えば一方の移動相と共に導入される混合物の分離は、当該の移動相と固定相の
間で滴の界面と液相の界面Ｘ及びＹで物質交換によって行なわれる。
第２図ないし第８図で明らかなように、装置を構成する容器系は５個の容器から
成る０図示の実施態様では容器は長い直線管１を垂直に互いに平行に配列したも
のである。管１は管路２によって互いに連結される。管路の直径ｄは管ｌの直径
りより遥かに小さい、管路１の一端に導入手段３、管１の他端に排出手段４が配
設され、または管ｌの両端に導入手段３と排出手段４を配設することができる。
管１の１つは分離すべき多成分物質系の導入のために補助人口５を具備する。こ
の人口５は中央の管ｌ又は最も外側の管に、好ましくは管の中央区域に取付ける
のが適当である。
次に本発明装置の種々の可能な操作方式を第２図ないし第８図に関連して詳述す
る。
第２図に示す操作の場合は容器即ち管１が２つの固定相Ａ及びＢと移動相Ｃで満
たされている０分離すべき混合物は入口５から固定相Ａに一度に導入される。混
合物を別の固定相Ｂ又は移動相Ｃに導入してもよい、移動相Ｃは滴状で下から絶
えず連続的に系の第１の管１ａに導入される。移動相Ｃは滴状を成して２つの固
定相Ａ及びＢを貫いて上へ移動し、捕集区域１７に集められ、上部で排出手段４
を経て第１の管１ａを退出し、管路２を通って系の第２の管１ｂに再び下から流
入する。この過程がその他の管１ｂ、 ｌｃ、 ｌｄ、 ｌｅで繰返され、やが
て移動相Ｃは最後の管１ｅを退出する。従って第２図の装置は上昇方式で動作す
る。
すべての実施態様で移動相は公知のように例えばポンプによって強制的に固定相
を貫いて送給される。
第３図の容器系では下側の相Ｂと上側の相Ｃが固定相、相Ａが移動相である。移
動相は上から導入され、固定相Ｂ及びＣを通って下へ移動する。即ちこの装置は
下降方式で動作する。
第４図の容器系には固定相Ａと２つの移動相Ｂ及びＣがある０分離される混合物
は入口５から固定相Ａに導入される。移動相Ｂ、Ｃはいずれも下から第１の管に
導入され、その上端から排出され、次の管の下端に導入される。移動相Ｃ及びＢ
は捕集区域１６．１７に集められる。捕集区域の移動相の層の順序は２つの相液
の比重で決まる。
第５図の容器系には固定相Ｃと２つの移動相Ｂ、Ａがある。装置は下降方式で動
作し、２つの移動相Ａ及びＢが滴状で固定相を通って下へ移動する。
第１図ないし第５図の操作方式は相対的逆流操作と呼ぶこともできる。この場合
は単数側又は複数個の移動相が単数個又複数個の固定相を貫いて導かれるからで
ある。第６図、第７図、第８図及び第９図の実施態様は、この場合２つの移動相
が逆方向に導かれるので絶対的逆流操作と呼ぶこともできる。
第６図の容器系には固定相Ｂと、逆流として導かれる２つの相Ａ、Ｃがある。後
者は互いに逆流をなして導かれ、いずれも第１の管１ａに導入される。相Ｃの導
入は下から、相Ａの導入は上から行なわれる。各相は管１ａを退出する前に出口
側端部に集められるから、逆流をなして導かれる他方の相に対して更に固定相の
役割をする０分離すべき混合物は入口５から第１の管１ａの固定相に導入される
。管１ａでの交換過程は後続の管１ｂ、 ｌｃ、 ｌｄ及び１ｅで繰返され、や
がて移動相はそれぞれ二重矢印で示した場所から最後の管を退出する。移動相Ａ
及びＣの間の濃度勾配が管から管へと減少するので、対応する交換速度も管から
管へと減少する。最後の管１ｅまでに平衡状態が現われることさえある。
プロセスによってはこの平衡状態が有利であり望ましい。
第７図及び第８図の容器系では固定相Ｂがあり、２つの移動相Ａ及びＣが使用さ
れる。移動相Ａは上から第１の管１ａに導入され、この管の下部に集められ、次
に更に残余の管１ｂないしｌｅに通される。第２の移動相Ｃは最後の管１ｅに下
から導入され、この管の中の固定相を通過した後にこの管の上端に集められ、更
に管１ｄ、 ｌｃ、 ｌｂ及び１ａに通される９分離すべき混合物は中央の管１
ｃの入口５からこの管の固定相に導入される。これは完全又は全面的な逆流法で
ある。移動相が第６図のように個別管だけでなく全装置で逆流として導かれるか
らである。その結果あらゆる場所で濃度勾配がすこぶる大きいので、最適の交換
と最適の分配が保証される。この変法は請求項９で請求事項とされる。
第８図の容器系では更に個別相の量が容器毎に異なることにより交換過程が最適
化される。所望の相比は抽出の前に個別容器を充填する時に調整され、全抽出過
程の間不変である。このことは公知の方法に対して重要な相違を成す、公知の方
法では移動相と固定相の比が自由に選択できないで、抽出／クロマトグラフィー
の過程で溶剤の物理化学的性質に基づいて設定されるのである。
第９図の抽出装置の単一の容器１１はコイル状に巻成した管から成る。第１の移
動相Ａは管路１２を経て上から容器１１の上部に導入され、下部で管路１３を経
て容器から排出される。第２の移動相Ｃは管路１４を経て下から容器の下部に導
入され、上から管路１５を経て排出される。容器１１の中央区域に、点の格子模
様で示す固定相Ｂが収容されている。容器１１の下端に移動相Ａのための捕集区
域１６、容器１１の上端に移動相Ｃのための捕集区域１７がある。使用中に容器
は矢印２０で略示するようにコイルの軸線を中心に周期的に交互に回転される。
それによって上昇及び下降しようとする滴の行程距離が更に延長される。その他
の点でこの系は第１図の系と同様に機能する。
もちろんすべての図で移動相は当該の固定相で第１図について詳述したように滴
状に分配され、相界面で又は２つの滴の衝突の際に偏らされ、特に小さな滴に分
解される。
分離すべき混合物は本発明装置の任意の管に、好ましくはほぼ中央に導入するこ
とができる。混合物を中央の管又は最も外側の管の１つに導入するのが適当であ
る。
担体に結合された混合物を導入するときは、入口５に接続して担体のための捕集
手段例えばフルイを配設すればまた分離すべき混合物を移動相の１つに導入し、
又は移動相の１つと共に装置に導入することもできる。
もちろん容器系即ち本発明装置の管を図示のように一列にではなく、円形又は任
意の他の配列で配設することもできる。装置の管又は任意の適当な容器の数は、
例えば１Ｇないし５０である。比較的大きな直径の単一の管を備えた抽出装置が
好ましい０個別管の寸法は厳格でないが、管の長さＬ（第６図）はその直径りよ
り数桁大きい、適当な比Ｌ：Ｄは１ ： １００又は１．Ｇｏｏ又は１０，００
０である０分離区間は分配、それと共に分離に対する本質的決定要因の１つであ
るから、移動相に対してなるべく大きな行程距離を得るように努める。これは本
発明に基づき先行技術より遥かに短い管長で達成される０本発明方法においては
与えられた管長で移動相の自由行程距離が公知の方法の場合より数桁長いからで
ある。
管又はその他の容器を垂直又は水平に配列することができる。管は不動であるか
又は管の軸線又は任意の他の外軸な中心に同方向又は逆方向に回転することがで
きる０回転可能であることは渦巻形又はコイル形容器で特に有効である。
容器は任意の不活性材料例えばガラス、石英ガラス。
石英又は金属から成る。もちろん容器材料は使用する相又は分離される混合物と
反応してはならない、好ましくは可変ノズルとして形成された導入手段は、なる
べく小さな液滴を発生するように設計することが好ましい。
移動相は公知の方法で１例えばポンプにより固定相を通過させられる。同時に容
器の配列及び本発明装置の設計に応じて各相に重力、遠心力、補助圧力又は真空
が作用する。またこれらの力は固定相の通過の後に移動相の分離をもたらす。
使用する相の準備は公知の方法により次のようにして行なうのが適当である。即
ち相を形成する液を例えば振どう又は超音波により平衡状態が現われるまでよく
混合し、その上で静置して個々の相又は層を分離し、これを次に固定相又は移動
相として使用するのである。固定相は単一の溶剤又は複数の溶剤から成る。相は
使用される溶剤のほかに、溶剤の物理的又は化学的性質に影響する他の物質１例
えば所定の粘度を調整する物質を含むことができる０分離処理の進行中に単数又
は複数の溶剤及び／又は添加剤又はこれらの混合物を加えることによって、単−
又は複数の相の組成を変えることができる。
容器内の温度を適当な装置によって調整し、それぞれの希望に適応させることが
できる。また個別相の組成を連続的又は定期的に変えることができる６個別容器
の中の個別相の相互の比を希望に応じて変更することもできる。
使用される少くとも３つの液相に加えて、物質交換及びそれと共に分離を促進し
、同時に例えば望ましくない酸化に対する保護機能を有する気体を別の相として
系に一緒に導入することができる。
装置に在来の分離塔、例えば固形物を充填したクロマトグラフィーカラム及び／
又は検出装置を後置することができる。
次に本発明方法に適した種々の溶剤組成を示す、これらの溶剤組成は激しく混合
し、静置した後、３つの平衡状態の相をもたらす、溶剤を適当に選択することに
よって種々異なる分離基準を確定することができる０例えば一方の相は構造が類
似する単数又は複数の物質を、他方の相は同様の極性の単数又は複数の物質を吸
収することができる。それによって本発明の重要な利点の１つが実現される。
実施例１ないし８
ＬＪＩ １１且ｌ）ニトロメタン
１２）２，２．２トリクロロエチレン ｌ水
１ヘキサン
１３）ニトロメタン １４）石油エーテル
１５）アセトニトリル ２６）アセトニト
リル ２アセトニトリル ２適当に
乾燥して粉末にしたベウケグヌム・パルストレーＬ−メンヒ （Ｐｅｕｃｅｄａ
ｎｕａ＋ ｐａｌｕｓｔｒｅ Ｌ、 Ｍｏｅｎｃｈ）（セリ科）の根５００
ｇからポリトロン（Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）装置（製造元：キネマチ力、スイス、ル
ツェルン州すッタウ）でクロロホルム抽出物を調製する。抽出物を蒸発濃縮して
乾燥物とする。
９．２ｇの乾燥残留物を粉末状にして下記のように準備した抽出装置容器系の中
央要素に送入する。
抽出のために３相系を使用する。この系は、容積比２：２：１：１のヘキサン・
アセトニトリル・クロロホルム・水混合物を超音波装置に入れ、相の飽和を保証
するために１５分間超音波照射することによって調製される。
抽出容器系はそれぞれの内径１．５ｃｍ、長さ １．５ｍの管の５個の要素又は
容器から成る。３つの相は第８図の図示のように容器系に導入され、分配される
。４．５時間にわたって絶対的逆流としてオンラインで１．２ｍＩ２／ｍｉｎの
速度で２つの方向に抽出される。
上側の相（第８図の相Ｃ）から純度５０ないし９０％で２０ｍｇないし０．８ｇ
のベルガブテン、コルンビアニシン、オストラトール、オキシベウセグニンが得
られる。
１１匠且
適当に乾燥して粉末にしたルタ・グラヴ工オレンスＬ、 （Ｒｕｔａ ｇｒ
ａｖｅｏｌｅｎｓ Ｌ、） （ミカン科） ２００ｇからポリトロン装置
（製造元：キネマチ力、スイス、ルツエルン州すックウ）でメタノール抽出物を
調製する。１５ｍＪ２に濃縮したメタノール抽出物をガラスピーズに吸着する。
ビーズを抽出装置の中央に配設された入口５（第２図ないし第７図）から所望の
相で満たした抽出装置に導入する。
抽出のための３相は５ ： ４．５： ２７．３： ６３．２： １０＋ ６
５：５．８ ： １９．２の割合のエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ヘ
キサン、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及び水を超音波で均
質化して調製する。
抽出装置として長さ １．５ｍ、内径１．５ｃｍのコイル形ガラス管（第９図）
を使用する。
抽出は第９図により絶対的逆流として両方向に３ｎ＋４２／ｈの流速で行なう、
抽出は４５分かかり、その間にコイル状管を２０秒置きにコイルの軸線の周りに
交互に時計回り及び逆時計回りに１８０°回転する。上側の相Ｃで得られるクラ
ミン分はかなりの量の下記の物質、即ちベルガブテン、ブソラレン、スコボレン
チ、ウンベリフェロン、キサントトキシンを含む、下側の相Ａによりこの薬物に
特徴的な、純度８５％で３．６ｇの量の主フラボノイド分即ちルチンが得られる
国際調査報告
国際調査報告A tubular container 11 in FIG. 1 has a first mobile phase A introduced into the upper part of the container via a conduit 12, discharged from the lower part of the container via a conduit 13, and introduced into the lower part of the container via a conduit 14. and a second mobile phase C which is discharged from the top of the container via conduit 15. The central area of the vessel 11 contains a stationary phase B, shown in diagonal lines.The individual liquid phases or layers are separated from each other by interfaces X, Y. At the lower end of the vessel there is a collection area 16 for mobile phase A, and at the upper end of the vessel there is a collection area 17 for mobile phase C. The mobile phases A and C present in the collection zone act as auxiliary stationary phases, through which the mobile phases C and A, which are introduced in dropwise form, must flow. The droplets flowing through each accumulated mobile phase break up or break up into a large number of small droplets at the phase boundaries X and Y with the stationary phase B, and are forced to pass through the stationary phase B in a zigzag and three-dimensional curve. For example, separation of a mixture introduced with one mobile phase takes place by mass exchange between the mobile phase and the stationary phase in question at the droplet interface and the liquid phase interfaces X and Y. As is clear from FIGS. 2 to 8, the container system constituting the apparatus consists of five containers. In the embodiment shown, the containers consist of long straight tubes 1 arranged vertically and parallel to each other.
It is. The tubes 1 are connected to each other by conduits 2. The diameter d of the pipe line is much smaller than the diameter of the pipe l, and an introduction means 3 is provided at one end of the pipe line 1 and a discharge means 4 is provided at the other end of the pipe 1, or an introduction means 3 and an introduction means 3 are provided at both ends of the pipe l. Ejection means 4 can be provided. One of the tubes 1 is equipped with an auxiliary port 5 for introducing the multicomponent material system to be separated. child
It is suitable for the population 5 to be attached to the central tube 1 or to the outermost tube, preferably in the central area of the tube. The various possible operating modes of the device according to the invention will now be explained in detail with reference to FIGS. 2 to 8.
Ru. For the operation shown in Figure 2, the vessel or tube 1 is filled with two stationary phases A and B and a mobile phase C.
The mixture to be separated is introduced at once into the stationary phase A through the inlet 5. Mixed
The compound may be introduced into another stationary phase B or into a mobile phase C, where the mobile phase C is introduced dropwise from below.
continuously into the first tube 1a of the system. The mobile phase C forms droplets and separates into two solids.
It travels upwards through the constant phases A and B, is collected in the collection zone 17, exits the first pipe 1a via the discharge means 4 at the top and passes through the line 2 to the second pipe 1b of the system. flow from below again.
Enter. This process is repeated for the other tubes 1b, lc, ld, le, and eventually
The mobile phase C exits the last tube 1e. Therefore, the device shown in Figure 2 operates in an ascending manner.
Ru. In all embodiments, the mobile phase is forced through the stationary phase, for example by a pump, in a known manner. In the container system of FIG. 3, the lower phase B and the upper phase C are stationary phases, and phase A is the mobile phase. Transfer
The dynamic phase is introduced from above and moves downward through stationary phases B and C. That is, this device operates in a descending manner. In the vessel system of FIG. 4 there is a stationary phase A and two mobile phases B and C. The mixture to be separated is introduced into the stationary phase A through an inlet 5. Mobile phases B and C are both introduced into the first tube from below, discharged from its upper end, and introduced into the lower end of the next tube. Mobile phases C and B are collected in collection zone 16.17. The order of the mobile phase layers in the collection zone is determined by the specific gravity of the two phase liquids. The container system of FIG. 5 has a stationary phase C and two mobile phases B and A. The device operates in a descending manner.
The two mobile phases A and B move dropwise down through the stationary phase. The mode of operation of FIGS. 1 to 5 can also be referred to as relative backflow operation. This is because in this case, one or more mobile phases are guided through one or more stationary phases. The embodiments of FIGS. 6, 7, 8 and 9 can also be referred to as absolute countercurrent operation, since in this case the two mobile phases are guided in opposite directions. The vessel system of FIG. 6 has a stationary phase B and two phases A and C which are conducted in countercurrent flow. rear
are guided in countercurrent to each other and both are introduced into the first tube 1a. Phase C conductor
The introduction is from below, and the introduction of phase A is from above. Since each phase is collected at the outlet end before exiting the tube 1a, the mixture to be separated is transferred from the inlet 5 to the first is introduced into the stationary phase of tube 1a. The exchange process in tube 1a is repeated in subsequent tubes 1b, lc, ld and 1e, and
The mobile phase then exits the last tube at the location indicated by each double arrow. As the concentration gradient between mobile phases A and C decreases from tube to tube, the corresponding exchange rate also decreases from tube to tube. An equilibrium state may even appear by the last tube 1e. This equilibrium state is advantageous and desirable for some processes. In the vessel system of Figures 7 and 8, there is a stationary phase B and two mobile phases A and C are used.
It will be done. The mobile phase A is introduced into the first tube 1a from above, collected in the lower part of this tube and then passed further through the remaining tubes 1b to le. The second mobile phase C is introduced into the last tube 1e from below and, after passing through the stationary phase in this tube, is collected at the upper end of this tube and further
The mixture to be separated, which is then passed through tubes 1d, lc, lb and 1a, is introduced into the stationary phase of this tube through inlet 5 of central tube 1c. This is a complete or total backflow method. Is the mobile phase guided as a counterflow through the entire device, not just through individual tubes as shown in Figure 6?
It is et al. As a result, the concentration gradients everywhere are so large that optimal exchange and optimal distribution are guaranteed. This variant is claimed in claim 9. In the container system of FIG. 8, the exchange process is further optimized by varying the amounts of individual phases from container to container. The desired phase ratio is adjusted when filling the individual vessels prior to extraction, and the total extraction filtration is
It remains unchanged for some time. This represents an important difference to known methods.
In this method, the ratio of mobile phase to stationary phase cannot be freely selected, but is set based on the physicochemical properties of the solvent during the extraction/chromatography process. The single vessel 11 of the extraction device of FIG. 9 consists of a coiled tube. first move
The moving phase A is introduced into the upper part of the container 11 from above through the pipe 12, and is introduced into the upper part of the container 11 from above through the pipe 13 at the lower part.
is discharged from the container. The second mobile phase C is introduced from below into the lower part of the container via line 14.
and is discharged from above through the conduit 15. A grid pattern of points is placed in the central area of the container 11.
The stationary phase B shown by . Collection zone for mobile phase A at the lower end of container 11
area 16, at the upper end of the vessel 11 there is a collection area 17 for the mobile phase C. During use, the container is rotated periodically and alternately about the axis of the coil, as indicated schematically by arrow 20. As a result, the travel distance of the drops attempting to rise and fall is further increased. In other respects this system functions similarly to the system in Figure 1. Of course, in all figures the mobile phase is distributed dropwise on the stationary phase in question, as detailed for Figure 1, and deflected at the phase interface or upon the collision of two drops, in particular into small droplets.
be understood. The mixture to be separated can be introduced into any tube of the apparatus of the invention, preferably approximately in the center.
I can do it. It is appropriate to introduce the mixture into the central tube or one of the outermost tubes.
Ru. When introducing a mixture bound to a carrier, a collection means for the carrier, for example a sieve, can be arranged in connection with the inlet 5 and the mixture to be separated can also be introduced into one of the mobile phases, or a mobile phase. It can also be introduced into the device together with one of the following. Of course, the container system, i.e. the tubes of the device according to the invention, should not be arranged in a line as shown, but in a circular or arbitrary manner.
They can also be arranged in any other arrangement. The number of tubes or any suitable containers in the device is, for example, from 1 G to 50. Extraction devices with a single tube of relatively large diameter are preferred.The dimensions of the individual tubes are not critical, but the length L (Figure 6) of the tube is less than its diameter.
A suitable ratio L:D that is several orders of magnitude larger is 1:100 or 1. The 0 separation interval, which is Goo or 10,000, is one of the essential determinants for the distribution and thus for the separation.
Therefore, try to obtain as large a travel distance as possible for the mobile phase. This is because in the process according to the invention, which is achieved with a much shorter tube length than in the prior art, the free path distance of the mobile phase is several orders of magnitude longer for a given tube length than in the known process. The tubes or other containers can be arranged vertically or horizontally. The tube may be stationary or capable of rotation in the same or opposite directions about the axis of the tube or any other external axis.
The ability to rotate to zero is particularly useful in spiral or coiled containers. The container may be made of any inert material such as glass or quartz glass. Made of quartz or metal. Of course, the container material must not react with the phases used or the mixture to be separated; the introduction means, preferably formed as a variable nozzle, must
It is preferable to design the device to generate droplets as small as possible. The mobile phase is passed through the stationary phase in a known manner, for example by a pump. At the same time
Depending on the arrangement of the vessels and the design of the device of the invention, gravity, centrifugal force, auxiliary pressure or vacuum may act on each phase. These forces also result in separation of the mobile phase after passing through the stationary phase. The phase used is suitably prepared by known methods as follows. Immediately
The liquids forming the phases are mixed well, for example by shaking or ultrasound, until an equilibrium state is reached, and then allowed to stand to separate the individual phases or layers, which are then used as the stationary or mobile phase. That's what I do. The stationary phase consists of a single solvent or multiple solvents. The phase consists of the solvent used, as well as one other substance that affects the physical or chemical properties of the solvent.
during the course of the separation process, which may include, for example, a substance that adjusts the predetermined viscosity.
The composition of one or more phases can be changed by adding solvents and/or additives or mixtures thereof. The temperature inside the container can be adjusted by suitable devices and adapted to individual wishes. It is also possible to change the mutual ratio of the individual phases in the six individual containers, in which the composition of the individual phases can be changed continuously or periodically, as desired. In addition to the at least three liquid phases used, gases can be co-introduced into the system as further phases, promoting mass exchange and thus separation, and at the same time having a protective function, for example against undesired oxidation. The apparatus can be followed by a conventional separation column, for example a solid-filled chromatography column and/or a detection device. We then present various solvent compositions suitable for the method of the invention, which, after vigorous mixing and standing, result in three equilibrium phases, by appropriate selection of solvents.
Therefore, different separation criteria can be established. For example, one phase may have a similar structure.
One phase absorbs one or more substances of similar polarity, and the other phase absorbs one or more substances of similar polarity.
can be collected. One of the important advantages of the invention is thereby realized. Examples 1 to 8 LJI 11 and 1) Nitromethane 12) 2,2.2 trichlorethylene 1 Water 1 Hexane 13) Nitromethane 14) Petroleum ether 15) Acetonitrile 26) Acetonitrile
2 Acetonitrile 2 500 g of Peuceda nua+ palustre L, Moench (Apiaceae) root, suitably dried and powdered, was prepared using a Polytron apparatus (manufacturer: Kinematics, Switzerland).
Chloroform extracts are prepared in Stuttau, Canton Zern). Evaporate the extract to dryness. 9.2 g of dry residue was powdered into an extractor vessel system prepared as follows.
feed into the center element. A three-phase system is used for the extraction. The system is prepared by placing a hexane-acetonitrile-chloroform-water mixture in a volume ratio of 2:2:1:1 into an ultrasonicator and sonicating for 15 minutes to ensure phase saturation. The extraction vessel system consists of five elements of tubing or vessels, each with an internal diameter of 1.5 cm and a length of 1.5 m. The three phases are introduced into the container system and distributed as illustrated in FIG. Extracted in two directions at a rate of 1.2 mI2/min online as absolute countercurrent over 4.5 hours. The upper phase (phase C in Figure 8) yields 20 mg to 0.8 g of bergabten, Columbia herring, ostratol, and oxybeusegnin with a purity of 50 to 90%. 11. Methanol extract from 200 g of properly dried and powdered Ruta graveolens L, (Rutaceae) in a Polytron apparatus (manufacturer: Kinematics, Schuck, Canton Lucerne, Switzerland) Prepare. The methanol extract concentrated to 15 mJ2 is adsorbed onto glass beads. The beads are introduced into the extraction device filled with the desired phase through the inlet 5 (FIGS. 2 to 7) located in the center of the extraction device. The three phases for extraction were ether, methylene chloride, chloroform, and hexafluoride in the ratio of 5:4.5:27.3:63.2:10+65:5.8:19.2.
Equalize xane, methanol, acetonitrile, tetrahydrofuran and water using ultrasound.
Qualify and prepare. A coiled glass tube (Figure 9) with a length of 1.5 m and an internal diameter of 1.5 cm is used as an extraction device. The extraction is carried out in absolute countercurrent according to Figure 9 at a flow rate of 3n+42/h in both directions; the extraction takes 45 minutes, during which the coiled tube is rotated alternately clockwise and counterclockwise around the axis of the coil every 20 seconds. Rotate 180°. The cluster obtained in the upper phase C
Min content contains significant amounts of the following substances, namely bergabten, busoralen, and scobolene.
The lower phase A, which contains chloride, umbelliferone, and xanthotoxin, yields the main flavonoid, rutin, characteristic of this drug, with a purity of 85% and an amount of 3.6 g. International Research Report International Research Report