JPH0248522A - Fluorocarbon emulsion, its production and administration - Google Patents
Fluorocarbon emulsion, its production and administrationInfo
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、「臭素化ペルフルオロカーボンエマルジョン
およびその製造方法」なる名称の昭和６２年１月１４日
出願の昭和６２年特許願第００５２０１号に関連するも
のである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is related to Patent Application No. 005201 of 1988, filed on January 14, 1988, entitled "Brominated Perfluorocarbon Emulsion and Method for Producing the Same."
本発明は、動物の体内及び体外で使用するための無毒性
の酸素運搬・コントラスト増強剤、およびその製造方法
に関する。より詳しくいうと、滅菌可能で、安定な高濃
度フルオロカーボンエマルジョンに関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a non-toxic oxygen transport/contrast enhancer for use inside and outside of an animal, and a method for producing the same. More specifically, it relates to sterilizable, stable, highly concentrated fluorocarbon emulsions.
これは、カルシウム沈殿を選択的に生じさせず、インビ
ボおよびインビトロでの赤血球損傷を少なくし、貧血作
用を低下させ、しかも、粘性を下げるとともに、酸化程
度、もしくは特にエマルジョン成分および接触体組織の
遊離基損傷の割合を減少させる。It does not selectively form calcium precipitates, reduces red blood cell damage in vivo and in vitro, reduces anemic effects, and also reduces viscosity and increases the degree of oxidation or, in particular, the release of emulsion components and contact tissue. Decrease the rate of base damage.
〔従来の技術〕
従来、乳化フルオロカーボンを、血液代用物中の酸素運
搬物、即ちキャリヤーとして、またＸ線、超音波、磁気
共鳴による影像法に対するコントラスト増強剤として使
用する試みがなされてきたが、ある問題にぶつかってい
る。純度、無毒性、化学的および生物学的不活性、なら
びに排泄性が、不可欠の要件であるということである。BACKGROUND OF THE INVENTION Previous attempts have been made to use emulsified fluorocarbons as oxygen carriers in blood substitutes and as contrast enhancers for X-ray, ultrasound, and magnetic resonance imaging. I'm running into a problem. Purity, non-toxicity, chemical and biological inertness, and excretability are essential requirements.
乳化フルオロカーボンは、好ましくは、熟による滅菌が
可能であり、望ましくは流体の状態での長期にわたる粒
度及び作用的安定性を有していることが必要であり、し
かも、工業化ができ、また脈管内注射を行なった場合、
有効にかつ十分長い時間血流中に存続するとともに、十
分はやい速度で体外へ排泄されることが必要である。Emulsified fluorocarbons should preferably be sterilizable by ripening, preferably have long-term particle size and operational stability in the fluid state, and be industrializable and intravascular. If you give an injection,
It is necessary to effectively persist in the bloodstream for a sufficiently long time and to be excreted from the body at a sufficiently rapid rate.
静脈注射に使用するため、粒子の大きさが小さいことが
大切である。Since it is used for intravenous injection, it is important that the particle size is small.
しかし、従来は、血液代用物を、１ケ月もしくはそれ以
上の長期にわたり保存すると、特に熱による滅菌後、エ
マルジョン中のフルオロカーボン粒子が合体して１疑塊
をつくり、大きな粒子になってしまった。However, in the past, when blood substitutes were stored for a long period of time, such as one month or more, especially after heat sterilization, the fluorocarbon particles in the emulsion coalesced into large particles, creating a lump.
課題に係わる一般的議論、およびフルオロカーボン血液
代用物におけるこれらのし１的を達成するに際しての努
力、および問題の検討に関しては、８アーテイフイシヤ
ル・オーガンズ（ＡｒｔｉｆｉｃｉａｌＯｒｇａｎｓ）
、 ３４〜５６ページに掲載のジーン・ジー・リース
（Ｊｅａｎ Ｇ、Ｒｉｅｓｓ）による「第２世代血液代
用物に対するペルフルオロ製剤の選定に係わる判定Ｊ＆
準評価：構造／性質関係の分析」を参照されたい。For a general discussion of the challenges and efforts to achieve these goals in fluorocarbon blood substitutes, and a review of the problems, see 8 Artificial Organs.
, “Judgment on the Selection of Perfluorinated Products for Second Generation Blood Substitutes” by Jean G. Riess, published on pages 34-56.
Please refer to ``Quasi-evaluation: Analysis of structure/property relationships''.
大きい粒子のものを静脈注射に用いると、それらが、肺
、肝臓、牌蔵、その他の臓器に集まり易く、かつ大きく
成長し、作用を失なわせてしまう。When large particles are used for intravenous injection, they tend to collect in the lungs, liver, pharyngeal glands, and other organs, grow large, and lose their effectiveness.
他方、フルオロカーボンをコントラスト増強剤として使
用する場合、腫瘍部やその他の領域に集めるため、フル
オロカーボンの粒子が成る程度大きいものであることも
必要である。On the other hand, when fluorocarbons are used as contrast enhancers, the fluorocarbon particles must be large enough to collect in tumors and other areas.
また、身体の非静脈系、例えば髄液の小室や空洞に用い
る場合には、粒子が、ある程度大きくても問題にならな
い。Further, when used in the non-venous system of the body, for example, a small chamber or cavity of cerebrospinal fluid, it is not a problem even if the particles are large to some extent.
従来、脈管内注射により投与されたフルオロカーボンエ
マルジョンが、肝Ｂのような他の臓器とは対照的に、肺
臓に不釣合い的に蓄積されていたことが観察されている
。このように肺臓に集中すると、時として、一過性の牌
機能元進症を発症させる。この状態は、一過性貧血がも
たらす牌Ｈの拡張化、および過度活性化を特徴としてい
る。Previously, it has been observed that fluorocarbon emulsions administered by intravascular injection accumulate disproportionately in the lungs as opposed to other organs such as the liver. When concentrated in the lungs in this way, it sometimes causes a temporary onset of phlegmonism. This condition is characterized by expansion and hyperactivation of the tile H caused by transient anemia.
以上指摘した特性を有するほかに、大部分の身体器官に
おいて、より均一な分布状態が得られるフルオロカーボ
ンエマルジョンが、望まれる。What is desired is a fluorocarbon emulsion that, in addition to the properties noted above, provides a more uniform distribution in most body organs.
グリセロールは、通常、フルオロカーボンエマルジョン
に対する優れた浸透圧調整剤であるが、濃度が高くなる
と、赤血球を溶かしてしまうことが観察されている。Glycerol is generally an excellent osmotic agent for fluorocarbon emulsions, but at higher concentrations it has been observed to lyse red blood cells.
グリセロールは、明らかに赤血球を膨張させ、かつ損傷
させ、ヘモグロビンの溶出を促すため、赤血球を破壊し
てしまう。そのほかの添加剤、特にＭ質も、同じ赤血球
の破壊作用を有している。Glycerol apparently swells and damages red blood cells and promotes the elution of hemoglobin, leading to their destruction. Other additives, especially M, also have the same red blood cell destruction effect.
エマルジョンにおけるこのような溶血性物質の量を制限
したり、取り除くことが、従来強く望まれてきた。It has been highly desirable to limit or eliminate the amount of such hemolytic substances in emulsions.
レシチンや、他のリン脂質が、脈管系において酸化を受
けやすいことも、知られている。It is also known that lecithin and other phospholipids are susceptible to oxidation in the vascular system.
レシチン・リン脂質のこの種の酸化は、貯蔵容器か、あ
るいは袋詰め式のフルオロカーボンエマルジョンのレシ
チン・リン脂質乳化剤成分に関しても見られる。リン脂
質乳化剤、または酸化が禁物とされている他の酸化性成
分を含む効果的でかつ安定した無毒性のフルオロカーボ
ンエマルジョンが望まれている。This type of oxidation of lecithin-phospholipids is also seen with the lecithin-phospholipid emulsifier component of storage containers or bagged fluorocarbon emulsions. Effective, stable, non-toxic fluorocarbon emulsions containing phospholipid emulsifiers or other oxidizing components that are prohibited from oxidation are desired.
高濃度のフルオロカーボンエマルジョンが割合多く望ま
れるが、それらはどうしても、粘度が高くなる傾向をも
っている。エマルジョンには、グルコースや類似の糖質
のような栄養分を含ませることも望まれている。しかし
、グルコースは、フルオロエマルジョンに粘性を増させ
ることが知られている。Although highly concentrated fluorocarbon emulsions are often desired, they tend to be highly viscous. It is also desirable to include nutrients such as glucose and similar carbohydrates in the emulsion. However, glucose is known to increase viscosity in fluoroemulsions.
包装をし易くさせ、注射適性をもたせ、かつ血管の閉塞
を回避させうる。粘性が低く流動性に富んだフルオロカ
ーボンエマルジョン
る。It can facilitate packaging, provide injectability, and avoid vascular occlusion. Fluorocarbon emulsion with low viscosity and high fluidity.
油脂に可溶で，かつフルオロカーボンに可溶な薬剤を、
血管，腹腟、口部、呼吸器、脳を髄、および人体組織を
含む他の動物体内組織を通し、またこの種の薬剤を体外
的に皮膚を通して投与するために使用される賦形剤（ベ
ヒクル）が望まれている。A drug that is soluble in fats and oils and soluble in fluorocarbons,
Excipients used to administer drugs of this type extracorporeally through the skin, through blood vessels, the abdominal cavity, the oral cavity, the respiratory tract, the brain, the spinal cord, and other body tissues, including human tissues; vehicle) is desired.
本明細書におけ「組織」なる用語は、血液を含めて用い
ることにする。In this specification, the term "tissue" is used to include blood.
また、カルシウムを含み、またそれを移送するが、カル
シウムを沈殿させる成分を有しないエマルジョンが望ま
れている。What is also desired is an emulsion that contains and transports calcium but does not have components that precipitate calcium.
しかし、多くの緩衝液は、リン酸塩か炭酸塩からなり，
過剰のカルシウム沈殿物を生成させるため、治療用に利
用しうるカルシウムの社を低下させるばかりでなく、ｍ
織内にカルシウム化合物を堆積させ危険を招く。However, many buffers consist of phosphates or carbonates,
The production of excess calcium precipitates not only reduces the amount of calcium available for treatment but also
Causing calcium compounds to build up inside the fabric, creating a hazard.
本発明の目的は、上で述へた要求および他の諸要求を満
足した，安定かつ無毒性の効果的改良型フルオロカーボ
ンエマルジョンを提供することである。It is an object of the present invention to provide an improved stable, non-toxic and effective fluorocarbon emulsion that meets the above-mentioned and other needs.
本発明しこよれば、連続相状態において、ｚＯ〜１２５
１１／Ｖ％の濃度を有し、かつ、通常の滅菌処理および
保存を通して、・μ均粒径および平均粒度分布を安定的
に維持しうるフルオロカーボンエマルジョンが提供され
る。According to the present invention, in the continuous phase state, zO~125
A fluorocarbon emulsion having a concentration of 11/V% and capable of stably maintaining a ·μ average particle size and average particle size distribution through normal sterilization and storage is provided.
本明細書において使用する定義その他に関しては、ここ
でも完全に記述してはあるが、なお、前記の昭和６２年
特許願第００５２０１号明細薯に記載のすへての定義そ
の他を参照するものである。Although the definitions and others used in this specification are fully described here, reference is made to all definitions and others set forth in the above-mentioned specification of Patent Application No. 005201 of 1988. be.
本明細書において、エマルジョンの連続相は、エマルジ
ョンの水相と呼ぶこととする。例えば、ｒＷ／ＶＪなる
用語を用いる。これは、１００ｍ Ｑに対するグラム数
を表わすものである。In this specification, the continuous phase of the emulsion will be referred to as the aqueous phase of the emulsion. For example, the term rW/VJ is used. This represents the number of grams per 100 mQ.
エマルジョンにおけるフルオロカーボンは、例えばｌ−
プロモセプタデ力フルオルオクタン（ＣｌｌＦ□Ｊｒ，
ベルフルオルオクチルプロミドと呼ぶこともあり，ＰＦ
ＯＢと略称される．）、１−プロモペンタデ力フルオロ
セブタン（ｃｖｐ工， Ｂｒ）およびＩ−ブロモトリデ
カフルオロヘキサン（ＣｓＦｔ３Ｂｒ＋ペルフルオロヘ
キシルプロミドとして知られており、Ｐ Ｆ Ｉｔ Ｂ
と略称する．）のような−臭素化ベルフルオロカーボン
、Ｃ．ＦｇＣＨ−Ｃ）ＩＣ４Ｆ， （Ｆ−４４Ｅ）、ｉ
−Ｃ．Ｆ，ＣＩ−ＣＨＣｓ Ｆｘ ａ （Ｆ−ｉ３６Ｅ
）、Ｃ６Ｆ１３ＣＨ＝ＣＨＣ． Ｆ□， （Ｆ−６６Ｅ
） 。The fluorocarbon in the emulsion is e.g. l-
Promoceptade fluoro-octane (CllF□Jr,
Also called verfluorooctyl bromide, PF
It is abbreviated as OB. ), 1-promopentade, fluorosebutane (cvp, Br) and I-bromotridecafluorohexane (CsFt3Br+, known as perfluorohexyl bromide, P F It B
It is abbreviated as. )-brominated perfluorocarbons, such as C. FgCH-C)IC4F, (F-44E), i
-C. F, CI-CHCs Fx a (F-i36E
), C6F13CH=CHC. F□, (F-66E
).
Ｆ−アダマンタン（ＦＡ）、Ｆ−１．３−ジメチルアダ
マンタン（ＦＤＭＡ）、 Ｆ−デクリン（ＦＤＣ）、Ｆ
−４−メチルデカヒドロキノリジジン（ＦＭＯＱ）、Ｆ
−４−メチルデカヒドロキノリン（ＦＨＱ）、Ｆ−４−
シクロへキシルピロリジン（ＦＣＨＰ）、Ｆ−２−ブチ
ルテトラヒドロフラン（ＦＣ−７５）。F-adamantane (FA), F-1,3-dimethyladamantane (FDMA), F-decrine (FDC), F
-4-methyldecahydroquinolizidine (FMOQ), F
-4-methyldecahydroquinoline (FHQ), F-4-
Cyclohexylpyrrolidine (FCHP), F-2-butyltetrahydrofuran (FC-75).
（ＣＦ、 ）ｚ ＣＦＯ（ＣＦ、 ＣＦ、 ）２０ＣＦ
（ＣＦ、 ）ｚ、（ＣＦ、 ）２ＣＦＯ（ＣＦ、 Ｃ
Ｆ、 ）、 ＯＣＦ （ＣＦ、 ）ｚ、（ＣＦ、 ）ｚ
ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ、 ）２ Ｆ、（ＣＦ、 ）２Ｃ
ＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）、 Ｆ、（ＣＧＦよ、）２０、な
らびにＦ［ＣＦ（ＣＦ、 ）ＣＦ、０］２ＣＨＦＣＦ３
からなっている。(CF, )z CFO (CF, CF, )20CF
(CF, )z, (CF, )2CFO(CF, C
F, ), OCF (CF, )z, (CF, )z
CFO (CF2CF, )2 F, (CF, )2C
FO(CF2CF2), F, (CGF, )20, and F[CF(CF, )CF,0]2CHFCF3
It consists of
このエマルジョンは、乳化剤として、リン脂質、アニオ
ン界面活性剤、フルオロ界面活性剤、またはそれらの組
合わせ物を含んでいる。The emulsion contains phospholipids, anionic surfactants, fluorosurfactants, or combinations thereof as emulsifiers.
浸透圧濃度は、浸透度と無関係に存在する利点を有する
６価のアルコールのような浸透圧調整剤によって維持さ
れる。例えば、マンニトールやソルビトールである。ソ
ルビトールは、粘性を調整したり、粒子の膜構造を安定
させたりするためにも使用される。Osmolarity is maintained by osmotic agents such as hexahydric alcohols, which have the advantage of being independent of osmolarity. For example, mannitol and sorbitol. Sorbitol is also used to adjust viscosity and stabilize the membrane structure of particles.
そのほかの浸透圧調整剤として、グルコース、マンノー
ス、およびフラクトースからなる成る種のＭ質類が使用
される。それらは同時に栄養分となる。Other osmotic pressure regulators used include substances consisting of glucose, mannose and fructose. They also serve as nutrients.
浸透圧濃度は、カルシウムを沈降させないイミダゾール
、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから
選択される緩衝剤によっても影響される。Osmolarity is also influenced by a buffer selected from imidazole, which does not precipitate calcium, or tris(hydroxymethyl)aminomethane.
緩衝剤は、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化マ
グネシウム、第一リン酸カリウム、第ニリン酸カリウム
、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、第一リン酸ナト
リウム、および第ニリン酸ナトリウムのような緩衝剤が
選ばれる。Buffers are selected such as sodium chloride, sodium bicarbonate, magnesium chloride, potassium monophosphate, potassium diphosphate, calcium chloride, magnesium sulfate, sodium monophosphate, and sodium diphosphate. .
生物学的適合性を考慮し、これらの浸透圧調整剤を組合
わせることにより、インビボ及びインビトロでの赤血球
破壊を減らしたり、粘性を下げたり、酸化速度を低下さ
せたり、栄養効果を持たせたり、酸性度即ちｐＨを調整
することが可能である。Considering biocompatibility, combinations of these osmotic agents can reduce red blood cell destruction in vivo and in vitro, reduce viscosity, slow oxidation rates, and provide nutritional effects. , it is possible to adjust the acidity or pH.
トコフェロール、マンニトール、アスコルビルパルミタ
ート、およびイミダゾールを加えることにより、インビ
トロでのエマルジョン成分の酸化度を更に低下させるこ
とができる。The degree of oxidation of the emulsion components in vitro can be further reduced by adding tocopherol, mannitol, ascorbyl palmitate, and imidazole.
これらはまた、インビボで同じ作用を有し、エマルジョ
ンが与えられた体組織、もしくは器官の酸化程度を低下
させることができるものと信じられている。It is believed that they also have the same effect in vivo and can reduce the degree of oxidation of the body tissue or organ to which the emulsion is applied.
緩衝剤は、ｐＨを予め決められた値に維持させ。Buffers maintain the pH at a predetermined value.
かつ浸透圧により浸透圧濃度を維持させることができる
。緩衝剤は、非カルシウム沈降性緩衝剤であるイミダゾ
ール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、並び
にその他の緩衝剤、例えば重炭酸ナトリウム、第一リン
酸カリウム、第ニリン酸カリウム、第一リン酸ナトリウ
ムおよび第ニリン酸ナトリウムを含みうる。Moreover, the osmotic pressure concentration can be maintained by osmotic pressure. Buffers include imidazole, tris(hydroxymethyl)aminomethane, which is a non-calcium precipitating buffer, as well as other buffers such as sodium bicarbonate, monobasic potassium phosphate, monobasic potassium phosphate, monobasic sodium phosphate and It may contain sodium diphosphate.
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンは、ＴＩＩＡ
Ｍと呼ばれたり、あるいはアメリカ合衆国ミズーリ州セ
ントルイスに所在するシグマ・ケミカル・カンパニー（
Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃａｍｐａｎｙ）のｒ
ＴｒｉｚｍａＪ（商標）のようないくつかの商標名をも
っている。Tris(hydroxymethyl)aminomethane is TIIA
Sigma Chemical Company (also known as Sigma Chemical Company, located in St. Louis, Missouri, USA)
Sigma Chemical Company)
It has several trade names such as TrizmaJ(TM).
フルオロカーボンエマルジョンは、前記の昭和６２年特
許願第００５２０１号明細書に記載されているように、
第１段階として、浸透圧調整剤、緩衝剤、必要に応じて
の電解液、乳化剤、および必要に応じての酸化防止剤を
加えてなる水相即ち連続相賦形剤（ベヒクル）を混合し
て調製される。Fluorocarbon emulsion, as described in the above-mentioned patent application No. 005201 of 1988,
As a first step, an aqueous phase or continuous phase excipient (vehicle) is mixed with an osmotic pressure regulator, buffer, optional electrolyte, emulsifier, and optional antioxidant. It is prepared by
エマルジョンが均質になるように、フルオロカーボンを
ベヒクル中に静かに混ぜ合わせる。次に、エマルジョン
を分離流に分け、それを、高圧下の容器中で、高速にて
激しく互いに衝突させる。Gently mix the fluorocarbon into the vehicle so that the emulsion is homogeneous. The emulsion is then split into separate streams that are forced to violently collide with each other at high speeds in a vessel under high pressure.
エマルジョンを濾過してから、包装し、滅菌を行ない、
更に貯蔵用の処理を施こす。The emulsion is filtered, packaged, and sterilized.
Further processing for storage is performed.
以下１本発明を、好適実施例に基づき説明することによ
り１本発明は、より良く理解できるであろう。The present invention will be better understood by explaining the present invention based on preferred embodiments below.
フルオロカーボンエマルジョンは、連続相、すなわち水
性相及び不連続相よりなる。不連続相は、乳化剤を有す
るフルオロカーボンよりなる。浸透圧濃度とｐＨを維持
するには１通常、不連続相の中には浸透剤と生物学的ｐ
Ｈ緩衝剤が含まれる。Fluorocarbon emulsions consist of a continuous phase, an aqueous phase, and a discontinuous phase. The discontinuous phase consists of a fluorocarbon with an emulsifier. To maintain osmolality and pH, osmotic agents and biological pH are usually present in the discontinuous phase.
H buffer is included.
乳化剤は、通常、不連続相の周囲に層を形成し、連続相
の中に懸濁するフルオロカーボンの粒子を形成する。The emulsifier typically forms a layer around the discrete phase, forming particles of fluorocarbon suspended within the continuous phase.
前述の特許出願で説明したように、レシチンは、頻繁に
乳化剤として使用される。フッ素化界面活性剤、フルオ
ロ界面活性剤及び陰イオン界面活性刑のような乳化剤も
効果的に使用することができる。As explained in the aforementioned patent application, lecithin is frequently used as an emulsifier. Emulsifiers such as fluorinated surfactants, fluorosurfactants and anionic surfactants can also be used effectively.
安定なエマルジョンを提供するフルオロ界面活性剤は、
ジェイ・ジー・リース（Ｊ、Ｇ、Ｒｉｅｓｓ）等による
「新しいペルフルオロアルキル化・ポリヒドロキシル化
界面活性剤のインビボ使用用のフルオロカーボン及び界
面活性剤の計画、合成及び評価（“Ｄｅｓｉｇｎ、 ５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏ
ｆＦｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎｓ ａｎｄ ５ｕｒｆａｃ
ｔａｎｔｓ ｆｏｒ Ｉｎ Ｖｉｖ。Fluorosurfactants that provide stable emulsions are
“Design, Synthesis and Evaluation of Fluorocarbons and Surfactants for In Vivo Use of New Perfluoroalkylated and Polyhydroxylated Surfactants” by J.G. Riess et al.
Synthesis and Evaluation o
fFluorocarbons and 5urfac
tants for In Viv.
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ＮｅＩＩＰｅｒｆｌｕｏｒ
ｏａｌｋｙｌａｔｅｄ Ｐｏ１ｙ−ｈｙｄｒｏｘｙｌａ
ｔｅｄ ５ｕｒｆａｃｔａｎｔｓ’りの中で説明された
トリペルフルオロアルキルコラート［Ｃ７Ｆｉｇ Ｇ
（＝０）ＣＦ３ 。Applications NeIIPerfluor
oilkylated Poly-hydroxyla
Triperfluoroalkylcholate [C7Fig G
(=0)CF3.
ペルフルオロアルキルコレスタノール
［Ｃ，Ｆ、 、Ｃ（＝０）０］ 、ベルフルオロアルキ
ルオキシメチルコラート、ＭＸＯ−１０及びフッ素化・
ポリヒドロキシル化界面活性剤を含む。Perfluoroalkylcholestanol [C,F, ,C(=0)0], perfluoroalkyloxymethylcholate, MXO-10 and fluorinated
Contains polyhydroxylated surfactants.
そこで説明したフルオロ界ｊ１ｊ活性剤は、親フッ素末
端、炭化水素長鎖化剤、エーテル、エステルもしくはア
ミドよりなる結合単位及び親水先端を含む。親フッ素末
端は、例えば、 Ｃ，（ＣＦ、 ）ｎを含む。The fluoroactive agents described therein include a fluorophilic end, a hydrocarbon chain lengthening agent, a linking unit consisting of an ether, an ester, or an amide, and a hydrophilic tip. Fluorophilic termini include, for example, C, (CF, )n.
ここで、ｎは４〜１０である。ＸＭＯ−１０は、弐Ｃ３
Ｆ、。（ＣＦ２）３Ｃ（＝０）ＮＨ（ＣＨ，）、Ｎ（＝
０）（ＣＩ、）、を有するフッ素化界面活性剤である。Here, n is 4-10. XMO-10 is 2C3
F. (CF2)3C(=0)NH(CH,),N(=
0) (CI, ), is a fluorinated surfactant.
フルオロ界面活性剤を無毒化するには、フッ素化界面活
性剤、及び過フッ化炭化水索が、疵種症、胚子奇形発生
もしくは胎児毒性が起こる前に、過フッ化炭化水素及び
フッ素化界面活性剤が体もしくは器官から排出されるよ
うな排出率を有しなければならない。To detoxify fluorosurfactants, fluorinated surfactants and fluorinated hydrocarbon cables can be used to remove fluorinated surfactants and fluorinated surfactants from the fluorinated surfactants and fluorinated surfactants before blemishes, embryonic malformations, or fetal toxicity occur. It must have an excretion rate such that the active agent is excreted from the body or organ.
安定した無毒性の生物学的適合エマルジョンを提供する
適切な陰イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン共重合体である。A suitable anionic surfactant that provides a stable, non-toxic, biocompatible emulsion is polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer.
通常の人体組織の浸透圧濃度は、約２９０〜：３００ミ
リオスモルである。浸透圧濃度をこの水準に維持するの
は、エマルジョンを注入しうる血管を配置するための赤
血球及び内皮細胞のような細胞の損傷を防止するのにと
って重要である。The osmolality of normal human tissue is approximately 290-300 milliosmoles. Maintaining the osmolarity at this level is important to prevent damage to cells such as red blood cells and endothelial cells due to the placement of blood vessels into which the emulsion can be injected.
浸透圧濃度が２９０ミリオスモル以下になり、２００ミ
リオスモルまで低下すると、水分が細胞内にに浸入し、
細胞が膨張し、破裂することもある。浸透圧濃度が約７
００ミリオスモル程度になると、細胞は水分を失ない、
収縮してしまう。When the osmotic pressure concentration becomes below 290 mOsmol and decreases to 200 mOsm, water enters the cells,
Cells may swell and burst. Osmolarity is approximately 7
At around 00 milliosmoles, cells do not lose water.
It will shrink.
高浸透圧の薬の注射は、痛みがあり、かつ熱をもってお
り、更に血管の凝血及び閉塞を起こすおそれがある。Injection of hyperosmotic drugs is painful and hot, and can cause clotting and occlusion of blood vessels.
これらの問題は、投与、の前にエマルジョンの浸透圧濃
度を制御することによって防止することができる。These problems can be prevented by controlling the osmolarity of the emulsion prior to administration.
浸透圧濃度の低い過フッ化炭化水素エマルションは、特
に、冷凍及び解凍を繰り返すような貯蔵寿命の研究に重
点を置く場合、不連続の粒子の隅台が不安定になりやす
い。通常、浸透圧′ａｔＬが約６５０ミリオスモル以上
の場合、過フッ化炭化水素エマルジョン粒子は凝結する
。それによって、エマルジョンの凝結及び分離が行なわ
れる。Fluorinated hydrocarbon emulsions with low osmolarity are susceptible to instability of discrete particles, especially when focused on shelf-life studies such as repeated freezing and thawing. Typically, when the osmotic pressure 'atL is greater than or equal to about 650 milliosmoles, the fluorocarbon emulsion particles will coagulate. Thereby, coagulation and separation of the emulsion takes place.
しかし、過フッ化炭化水素エマルジョンを形成する際に
は、３００〜４５０ミリオスモルの範囲の高浸透圧濃度
は、（１）凍結を防ぎ、安定性を向上させ、（２）浸透
圧調整剤が後述のように、特に、治療上及び別の効果を
有する場合、浸透圧調整剤及び別の活性剤の量を調節す
るのに都合がよい。However, when forming fluorocarbon emulsions, high osmolarity in the range of 300 to 450 mOsmol is important because (1) it prevents freezing and improves stability, and (2) the osmolarity modifiers described below It is advantageous to adjust the amount of osmotic agents and other active agents, especially if they have therapeutic and other effects, such as.
本発明の好適実施例においては、エマルジョンにマンニ
トールが添加される。In a preferred embodiment of the invention, mannitol is added to the emulsion.
マンニトールは、浸透圧濃度を維持し、赤血球の損傷を
低下させ、粘性を低下させ、エマルジョンに酸化防止効
果を提供し、かつ過フン化炭化水素の粒子を安定させる
ための手段を提供する。Mannitol maintains osmolarity, reduces red blood cell damage, reduces viscosity, provides an antioxidant effect to the emulsion, and provides a means to stabilize the perfluorinated hydrocarbon particles.
マンニトールは、このような効果がるので、人体組織に
大量に注入することができる。マンニトールを浸透圧調
整剤として使用すると、エマルジョンの安定度は、２４
０〜６５０ミリオスモル、すなわち０．２５〜１．５Ｗ
／Ｖ％の所望の範囲に維持される。Because mannitol has such effects, it can be injected into human tissues in large quantities. When mannitol is used as an osmotic pressure regulator, the stability of the emulsion is 24
0-650 milliosmoles, i.e. 0.25-1.5W
/V% is maintained within the desired range.
人体組織は、酸化防止効果、エマルジョン安定効果、粘
性の低下及び赤血球保護効果を高めるために、もっと多
くのマンニトールを注入することができる。Human tissues can be injected with more mannitol to enhance the antioxidant effect, emulsion stabilization effect, viscosity reduction and red blood cell protection effect.
また、マンニトールは、動物の体内に適用されたときに
、主要な器官に過フッ化炭化水素エマルジョン粒子を分
配するのに貢献する。マンニト−ルは、器官の毒性を低
下させ、エマルジョンを使用したきに貧血作用を防止す
るのに効果がある。Mannitol also contributes to the distribution of fluorocarbon emulsion particles to major organs when applied inside the animal's body. Mannitol is effective in reducing organ toxicity and preventing anemic effects when using emulsions.
マンニトールは、もっと保護力のある膜を形成するため
に、レシチン、もしくはエマルジョンの中の過フッ化炭
化水素粒子の別の乳化剤の膜と結合するか、あるいは相
互に作用する。レシチンにとって、この相互作用は、膜
の中で抵抗力のある強力な細胞障壁構造となる。マンニ
トールは、後述のように、過フン化炭化水素エマルジョ
ンの粒子の寸法の安定性には悪影響を及ぼさない。The mannitol binds or interacts with the lecithin or other emulsifier film of the fluorocarbon particles in the emulsion to form a more protective film. For lecithin, this interaction results in a resistant and strong cell barrier structure within the membrane. Mannitol does not adversely affect the dimensional stability of the particles of the perfluorinated hydrocarbon emulsion, as discussed below.
また、マンニトールは、もっと強力で抵抗力のある細胞
障壁を、赤血球の類似のレシチン膜障壁の中に形成する
のを補助する。それによって、ヘモグロビンを流出させ
る赤血球の損傷を防止する。Mannitol also helps form a stronger and more resistant cell barrier within the similar lecithin membrane barrier of red blood cells. This prevents damage to the red blood cells causing hemoglobin to be shed.
インビボ及びインビトロ実験におけるエマルジョンに添
加されたマンニトールによって、赤血球の損傷は減少し
た。Mannitol added to emulsions in in vivo and in vitro experiments reduced red blood cell damage.
グリセロールを浸透圧調整剤として使用したが、グリセ
ロールは、赤血球壁を容易に通過する。それによって、
赤血球が膨張し、ヘモグロビンが流出する。Glycerol was used as an osmotic agent, and glycerol easily crosses the red blood cell wall. Thereby,
Red blood cells swell and hemoglobin is released.
ヘモグロビンの流出によって、赤血球幻影が発生し、酸
素が供給できなくなる。酸素が供給できなくなると、過
フッ化炭化水素エマルジョンの大量投与によって、瞬間
的な貧血が起こる。The leakage of hemoglobin causes red blood cell phantoms and the inability to supply oxygen. In the absence of oxygen, large doses of fluorocarbon emulsions cause momentary anemia.
マンニトールは、赤血球の損傷が問題となるグリセロー
ルに対する浸透圧調整剤であるのが望ましい。Mannitol is preferably an osmotic agent for glycerol, where red blood cell damage is a problem.
マンニトールは、エマルジョンの連続相の中に浸透圧を
形成し、かつ本発明の浸透圧調整剤であるのが望ましい
。マンニトールは、グルコース、グリセロール及び生理
的食塩水のような別の浸透圧調整剤とは異なり、赤血球
には浸透しないので、赤血球が膨張して損傷することは
ない。赤血球が膨張し損傷を受けると、赤血球からヘモ
グロビンが流出し、貧血を起こしてしまう。Mannitol creates an osmotic pressure within the continuous phase of the emulsion and is desirably the osmotic pressure regulator of the present invention. Mannitol, unlike other osmotic agents such as glucose, glycerol, and saline, does not penetrate red blood cells and therefore does not swell and damage them. When red blood cells swell and become damaged, hemoglobin leaks out of the red blood cells, causing anemia.
過フッ化炭化水素エマルジョンの中でマンニトールを使
用すると、ペルフルオロカーボンエマルジョンを大量に
投与した動物に不連続に発生する瞬間的な貧血作用が押
さえられる。The use of mannitol in perfluorocarbon emulsions suppresses the instantaneous anemic effects that occur discontinuously in animals receiving large doses of perfluorocarbon emulsions.
極めて望ましく、かつ長期に亘って電格される貧血作用
の防止は、マンニトールによって１人体の器官に過フッ
化炭化水素エマルジョンが均等に分配され、かつ赤血球
の損傷が低下することによって達成される。この貧血作
用の低下は、後述の実施例■及び■かられかるように、
若いスプレーグ・ドーリ−（ＳｐｒａＨｕｅ Ｄａｗｌ
ｅｙ）ラットで観察された。The highly desirable and long-lasting prevention of anemic effects is achieved by the even distribution of the fluorocarbon emulsion to the organs of the human body and the reduction in damage to red blood cells by mannitol. As can be seen from Examples ① and ② below, this reduction in anemic effect is caused by
Young SpraHue Dawl
ey) Observed in rats.
犬Ｊ１」１
１００Ｗ／Ｖ％のベルフルオルオクチルプロミドのエマ
ルジョン２ ｇ／ｋｇ体重を、２２匹のスプレーグ・ド
ーリ−・ラットに静脈注射で投与した。１０匹のラット
には、０．６Ｗ／Ｖ％のマンニトールを有するエマルジ
ョンを、残りの１２匹のラットには、マンニトールは含
有しないが、生理的食塩水を含有し、同等の浸透圧を提
供するエマルジョンを投与した。Dog J1'1 A 100 W/V% verfluorooctyl bromide emulsion, 2 g/kg body weight, was administered intravenously to 22 Sprague-Dawley rats. 10 rats received an emulsion with 0.6% W/V mannitol; the remaining 12 rats contained no mannitol but saline to provide equivalent osmolarity. Emulsion was administered.
更に、別の１０匹の対照ラットに、２ｍｌ＋／ｋｇ体重
の投与の中で生理的食塩水の偽薬投与を行なった。Additionally, another 10 control rats received a saline placebo in a dose of 2 ml+/kg body weight.
エマルジョンは、６Ｗ／Ｖ％のレシチンと０．０２５２
Ｗ／Ｖ％のＴＲＡＭを含んでいた。エマルジョンは、前
述の特許出願で教示された方法及び手順によって調製さ
れた。The emulsion contains 6W/V% lecithin and 0.0252
It contained TRAM of W/V%. The emulsion was prepared by the methods and procedures taught in the aforementioned patent applications.
マンニトールを含むエマルジョンを投与された複数のラ
ットの２週間後の赤血球の中のヘモグロビンの平均量（
ｇ／ｄｌｌ）は、対照ラットの９７％であった。Average amount of hemoglobin in red blood cells after 2 weeks of several rats administered emulsions containing mannitol (
g/dll) was 97% of control rats.
マンニトールを含まない複数のラットの２週間後の赤血
球の中のヘモグロビンの平均量は、対照ラットのそれの
９１％であった。ヘモグロビンは。The average amount of hemoglobin in the red blood cells of the rats without mannitol after 2 weeks was 91% of that of the control rats. Hemoglobin is.
血液中の赤血球に溶血を起こさせて、流出した量を測定
した。The red blood cells in the blood were hemolyzed and the amount leaked out was measured.
去】１」ル
実施例Ｉで使用したのと同種のラットを、次のテストに
おいても使用し、実施例■で説明したように、ラットに
エマルジョン１０ｇ／ｋｇ体重を、静脈注射で注入した
。Rats of the same species as those used in Example I were used in the following tests, and rats were injected intravenously with 10 g/kg body weight of emulsion as described in Example II.
マンニトールを含むエマルジョンを投与された複数のラ
ットのヘモグロビンの２週間後の平均量は、対照ラット
の８７％であった。After two weeks, the average amount of hemoglobin in rats administered the mannitol-containing emulsion was 87% of control rats.
マンニトールを含まないエマルジョンを投与されだ複数
のラットの２週間後のヘモグロビンの平均量は、対照ラ
ットの７０％であった。After two weeks, the average amount of hemoglobin in rats receiving the mannitol-free emulsion was 70% of control rats.
従って、マンニトールは、過フッ化炭化水素エマルジョ
ンを大量に投与されたラットの場合でも、貧血作用を低
下させるのに効果があることがわかった。Therefore, mannitol was found to be effective in reducing anemic effects even in rats administered large amounts of fluorocarbon emulsion.
貧血作用の低下に対するもっと重要な影響は、マンニト
ールを、浸透圧調製剤及び別の浸透圧調製剤に対するエ
マルジョン安定剤として使用することから生じる人体の
主要器官に対する分配が不等になることである。A more important influence on the reduction of anemic effects is the unequal distribution to the major organs of the human body resulting from the use of mannitol as an osmolyte and an emulsion stabilizer for another osmolyte.
過フッ化炭化水素エマルジョンは、牌１藏には肝臓のよ
うな器官より１０〜１５倍以上蓄積される。過フッ化炭
化水素エマルジョンの粒子の肺臓への大量の蓄積は、粒
子を吸収し、肺臓の中に捕捉するマクロファージによっ
て行なわれる。Fluorocarbon emulsions accumulate 10 to 15 times more in one tile than in organs such as the liver. Massive accumulation of fluorocarbon emulsion particles in the lungs is carried out by macrophages that absorb the particles and trap them within the lungs.
このような大量の蓄積は、効果的な造影にとっては不要
であり、牌機能冗進症をひき起こすこともあり、肺臓が
増大し、活動し過ぎると貧血を起こすおそれがある。Such large accumulations are unnecessary for effective imaging and can cause hypertrophy, which can cause anemia if the lungs become enlarged and overactive.
マンニトールを浸透圧調製剤として使用すると、この大
量の蓄積は、後述の実施例■かられかるように、約４０
％減少する。従って、牌機能充進症及び貧血の危険性は
著しく減少する。この均等な分配は１次の実験かられか
る。When mannitol is used as an osmotic pressure adjusting agent, this large amount of accumulation is about 40
%Decrease. Therefore, the risk of hypertrophy and anemia is significantly reduced. This equal distribution can be seen from first-order experiments.
実施例■
１ｇ／一体重よりなる０、６Ｗ／Ｖ％のマンニトールを
有する１００Ｗ／Ｖ％ベルフルオルオクチルプロミドエ
マルジョンを、若いスプレーグ・ドーリ−・ラットに静
脈注射で注入し、肺臓の中のベルフルオルオクチルプロ
ミドの濃度を、２４時間後に測定した。濃度は、３０．
１±１．５■／ｇ牌臓組織であった。Example ■ A 100 W/V% verfluorooctyl bromide emulsion containing 0.6 W/V% mannitol, consisting of 1 g/body weight, was injected intravenously into young Sprague-Dawley rats. The concentration of verfluorooctyl bromide was measured after 24 hours. The concentration is 30.
The amount of spleen tissue was 1±1.5μ/g.
マンニトールを含まないほぼ１００％のエマルジョンは
、かっては５７．６±２．３４５ｍｇ／ｇ牌臓組織であ
った。The nearly 100% mannitol-free emulsion was 57.6±2.345 mg/g spleen tissue.
肺臓のような器官では、エマルジョンを有する同一のマ
ンニトールを使用すると、ベルフルオルオクチルプロミ
ドの濃度は、わずかに上昇した。In organs such as the lungs, when using the same mannitol with emulsion, the concentration of verfluorooctylbromide was slightly increased.
マンニトールを有するエマルジョンを投与されたラット
の場合、濃度は、５．６±０．１４■／ｇｍ、肝臓組織
であり、マンニトールを含まない典型的な１００％エマ
ルジョンでは、４．６０５±０．５３３ｍｇ／ ｇ ｍ
、肝臓組織であった。For rats administered emulsion with mannitol, the concentration was 5.6 ± 0.14 μgm liver tissue, and for a typical 100% emulsion without mannitol, 4.605 ± 0.533 mg / g m
, was liver tissue.
貧血は、マンニトールが過フン化炭化水素エマルジョン
と結合するときに、除去しなければ、かなり低下する。Anemia is significantly reduced if not removed when mannitol combines with the perfluorinated hydrocarbon emulsion.
マンニトールは、身体組織及び貯蔵エマルジョンの中の
遊離基と相互作用する酸化防止剤である。Mannitol is an antioxidant that interacts with free radicals in body tissues and storage emulsions.
マンニトールは、エマルジョンの粘性を低下させる。Mannitol reduces the viscosity of the emulsion.
マンニトールによって、高濃度の過フッ化炭化水素エマ
ルジョン及びグルコース、もしくは別の栄養素を添加さ
れた過フッ化炭化水素の粘性か低下した。グルコースは
、エマルジョンに粘性を提供したが、マンニトールをエ
マルジョンに加えると、グルコースなしのエマルジョン
より粘性が弱くなった。Mannitol reduced the viscosity of highly concentrated fluorocarbon emulsions and fluorocarbons to which glucose or other nutrients were added. Glucose provided viscosity to the emulsion, but adding mannitol to the emulsion made it less viscous than the emulsion without glucose.
エマルジョンの酸化防止特性は、次の実施例ＩＶの実験
の結果かられかるように、α−トコフェロールアセテー
トのようなトコフェロールを加えることによって、大幅
に向上する。The antioxidant properties of the emulsion are greatly improved by the addition of tocopherols, such as alpha-tocopherol acetate, as shown in the experimental results of Example IV below.
実施例■
過フッ化炭化水素は、マンニトールもトコフェロールも
なしで（表１のバッチＩ）、トコフェロールはないがマ
ンニトールで（表１のバッチ■）、マンニトールはない
がトコフェロールで（表１のバッチ■）、及びマンニト
ールとトコフェロールで（表１のバッチ■）調製された
。Examples ■ Fluorocarbons without mannitol or tocopherol (Batch I in Table 1), without tocopherol but with mannitol (Batch ■ in Table 1), without mannitol but with tocopherol (Batch ■ in Table 1) ), and mannitol and tocopherol (batch ■ in Table 1).
バッチ■では、０．６Ｗ／Ｖ％のマンニトールがエマル
ジョンに加えられた。バッチ■では、０．０５１Ｎ／Ｖ
％のα−トコフェロールアセテートが加えられた。In batch 1, 0.6% W/V mannitol was added to the emulsion. In batch ■, 0.051N/V
% alpha-tocopherol acetate was added.
バッチ■は、 ０．６Ｗ／Ｖ％のマンニトール及び０．
０５ＩＩＩ／■％のα−トコフェロールアセテートを含
んでいた。Batch ■ contains 0.6 W/V% mannitol and 0.6 W/V% mannitol.
It contained 0.5III/■% α-tocopherol acetate.
エマルジョンは、乳化剤として、４．５１１／Ｖ％のレ
シチン、実験及び貯蔵前のＰＨを７．６に維持するため
の緩衝剤としての０．０２５２ｔｌＩ／Ｖ％のＴＨＡＭ
、浸透圧濃度用の０．２１ｉ１／Ｖ％のグルコース、０
．０２５Ｗ／Ｖ％の塩化カルシウム（ＣａＣｖ）、０，
００５Ｗ／Ｖ％の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、及
びエマルジョンを形成するのに十分な１正の水（）１２
０）を有する１００Ｗ／Ｖ％のベルフルオルオクチルプ
ロミドエマルジョンであった。The emulsion contained 4.511/V% lecithin as an emulsifier, 0.0252 tlI/V% THAM as a buffer to maintain the pH at 7.6 before experimentation and storage.
, 0.21i1/V% glucose for osmolarity, 0
．． 025 W/V% calcium chloride (CaCv), 0,
005 W/V% magnesium sulfate (MgSO4) and enough 1 positive water () 12 to form an emulsion.
0) was a 100 W/V% verfluorooctyl bromide emulsion.
すべてのエマルジョンは、調製時に酸素で飽和された。All emulsions were saturated with oxygen during preparation.
酸素飽和は、エマルジョンの調製中に１００％酸素を注
入して行なわれた。また、１００％酸素が充填されたヘ
ッドスペースを有する３０ｍ Ｈのびんの中に２０ｍ
Ｑのエマルジョンを注入した。ついで、びんを密閉した
。Oxygen saturation was performed by injecting 100% oxygen during emulsion preparation. Also, 20 m H bottle with 100% oxygen filled headspace is placed in a 30 m H bottle.
Q emulsion was injected. The bottle was then sealed.
ついで、酸素飽和されたエマルジョンを、オートクレー
ブで１２１°Ｃで８分間殺菌した。The oxygen-saturated emulsion was then sterilized in an autoclave at 121°C for 8 minutes.
酸素の分圧（ｐｏ□）、二酸化炭素の分圧（ｐｃＯ□）
及び水素イオン濃度（ｐＨ）を１０日後及び３０日後に
測定した。測定中の大気圧は、７４１ｍｍ１１ｇ〜７４
６ｎｗｎＨｇの間を変動した。８（す定は、３８℃で行
なった。Partial pressure of oxygen (po□), partial pressure of carbon dioxide (pcO□)
and hydrogen ion concentration (pH) were measured after 10 days and after 30 days. Atmospheric pressure during measurement is 741 mm 11 g ~ 74
It varied between 6nwnHg. 8 (The determination was carried out at 38°C.
その結果を表１に示す。第１列に、酸素の分圧（ｐＯｚ
）、第２列に、二酸化炭素（ｐｃＯ□）の分圧、第３列
に、ｐｉ（の数値を示す。The results are shown in Table 1. The first column shows the partial pressure of oxygen (pOz
), the second column shows the partial pressure of carbon dioxide (pcO□), and the third column shows the numerical value of pi (.
０．０５ｇ／ｍＱのエマルジョンの濃度のα−トコフェ
ロールアセテートを使用した。マンニトールは、０．６
ｇ／ｍ１２のエマルジョンであった。読みは、エマルジ
ョンを調製して、１０日及び３０日経過してから測定し
た。エマルジョンは、１０℃で貯蔵した。測定ｍ位は、
ｐ＋＋以外は、すべてｍｎＨｇである。An emulsion concentration of α-tocopherol acetate of 0.05 g/mQ was used. Mannitol is 0.6
It was an emulsion of g/m12. Readings were taken 10 and 30 days after the emulsion was prepared. The emulsion was stored at 10°C. The measurement m position is
All except p++ are mnHg.
表 １
１ ５５０．０ １０．２ ３．３ ２
４２．４ １２．８ ３．２ｎ ６５０．１
０．７ ７．１７１ ６４３．４ １．２
７．０７２ｍ ６２７．：１．ｏ、５ ７
．３６１ ６５６．４ １．４ ７．０９８Ｉ
Ｖ ７３８．３ ０．２５ ７．４３６
６６４．６ ０，９４ ７．１９１エマルジヨンに水
を満たしたので、全大気圧７４１−７４６ｎｎＨｇの約
４７ｍｌ（ｇが−８２０蒸気に費いやされた。Table 1 1 550.0 10.2 3.3 2
42.4 12.8 3.2n 650.1
0.7 7.171 643.4 1.2
7.072m 627. :1. o, 5 7
．． 361 656.4 1.4 7.098I
V 738.3 0.25 7.436
664.6 0,94 7.191 Since the emulsion was filled with water, about 47 ml (g) of total atmospheric pressure 741-746 nnHg was spent on -820 steam.
マンニトール、トコフェロールもしくハ別の効果的な酸
化防止剤を含まないエマルジョンは、酸素含有量が減少
し、酸性度と共にＣＯ２含有量が増加する。Emulsions that do not contain mannitol, tocopherols or other effective antioxidants have reduced oxygen content and increased CO2 content with acidity.
マンニトール、トコフェロールもしくは両方を加えても
、有害な作用は発生しない。Addition of mannitol, tocopherol, or both does not cause any adverse effects.
マンニトール及びトコフェロールを共に使用すると、エ
マルジョンは、１０日後には酸素で過飽和状態となる。When mannitol and tocopherol are used together, the emulsion becomes supersaturated with oxygen after 10 days.
マンニトール、又はトコフェロールを加えたエマルジョ
ンの酸素の飽和は、１０日及び３０日の時点では最大飽
和状態に近い。The oxygen saturation of the emulsion with mannitol or tocopherol is close to maximum saturation at 10 and 30 days.
前述のように、マンニトールは、エマルジョンの粒度寸
法のばらつきの原因とはならない。マンニトールは、過
フッ化炭化水素粒子を保護し、かつ粒子が凝結しないよ
うに、レシチン膜と相互作用することによって、粒度寸
法のばらつきを防いでいる。As mentioned above, mannitol does not cause variation in emulsion particle size. Mannitol protects the fluorocarbon particles and prevents particle size variations by interacting with the lecithin film so that the particles do not aggregate.
また、グルコースは、浸透圧調整剤としてイ１効であり
、フルオロカーボンのエマルジョンによく適用しうるこ
とが分かった。クルコースを浸透圧調整剤として用いた
場合、エマルジョンの粒径特性は減じないということも
分かった。It has also been found that glucose is very effective as an osmotic pressure regulator and can be well applied to fluorocarbon emulsions. It was also found that when crucose was used as an osmotic agent, the particle size characteristics of the emulsion were not reduced.
その他の糖、例えば、マンノースおよび果糖も有効な浸
透圧調整剤であるが、エネルギーの産出を目的として１
体細胞の新陳代謝で作り出されるゆグルコースは、エマ
ルジョン中に栄養素として存在させるのが望ましいこと
が多い。Other sugars, such as mannose and fructose, are also effective osmolytes, but are
It is often desirable for glucose, which is produced by body cell metabolism, to be present as a nutrient in emulsions.
グルコースは、マンニトールと同様に、フルオロカーボ
ンの粒子の膜を保護あるいは安定させるために、フルオ
ロカーボンの粒子のレシチン膜と相互作用するか、また
は結合すると考えられる。Glucose, like mannitol, is believed to interact with or bind to the lecithin membrane of the fluorocarbon particles in order to protect or stabilize the membrane of the fluorocarbon particles.
この保護作用は、冷凍に対して特に有効であることから
、解凍周期を利用して、貯蔵寿命の研究が促進された。This protective effect is particularly effective against freezing, and the use of thawing cycles has facilitated shelf-life studies.
そのような研究では、−２０℃まで５回急速冷凍し、そ
の度に、室温で解凍したが、粒径の平均値は、概ね同じ
であることが分かった。In such a study, the average particle size was found to be approximately the same after five flash freezes to −20° C. and thawing each time at room temperature.
最も一般的な緩衝剤には、普通、リン酸化合物が含まれ
ている。しかし、付加的な電解質として、また、心ｊ藏
や脳室系に散布する場合に、特にそうであるように、栄
養素として、カルシウム化合物をエマルジョンに加える
のが望ましいことが多い。The most common buffering agents usually contain phosphate compounds. However, it is often desirable to add calcium compounds to the emulsion as additional electrolytes and as nutrients, especially when applied to the cardiac and ventricular systems.
カルシウムは、例えば、心筋の収縮に必須のものである
。Calcium, for example, is essential for myocardial contraction.
しかし、塩化カルシウム（ＣａＣ１）などのカルシウム
化合物は、リン酸緩衝剤、および炭酸緩衝剤と反応して
カルシウム沈澱物を生成してしまう。そのような沈澱物
の量が多くなり過ぎると、脈管を塞いでしまうので、脈
管系や他のいくつかの器官系にとって有害である。However, calcium compounds such as calcium chloride (CaCl) react with phosphate buffers and carbonate buffers to form calcium precipitates. Excessive amounts of such precipitates are harmful to the vascular system and several other organ systems, as they can block blood vessels.
本明細書では、［非カルシウム沈降性」の語は、カルシ
ウム沈澱を全く生じないか、または、沈澱の量を、体内
で好ましくない、有害な反応を引き起こさないように、
少量に抑えである混合物または溶液という意味で用いる
。As used herein, the term "non-calcium precipitating" refers to a method that does not produce any calcium precipitates or reduces the amount of calcium precipitates in a manner that does not cause undesirable or harmful reactions in the body.
Used in the sense of a mixture or solution that is limited to a small amount.
フルオロカーボンエマルジョンの水素イオン濃度（ｐｔ
（）は、エマルジョンの安定度、および生物学的耐性に
関連している。酸性のｐＨは１粒子の電気陰性度を引き
下げ、その結果、凝集や沈降が促進される。アルカリ性
のＰＩ（は、電気陰性度を高くすることによって、エマ
ルジョンを安定させる傾向がある。Hydrogen ion concentration (pt) of fluorocarbon emulsion
() is related to emulsion stability and biological resistance. Acidic pH reduces the electronegativity of a single particle, thereby promoting aggregation and sedimentation. Alkaline PI tends to stabilize emulsions by increasing their electronegativity.
アルカリ性エマルジョンは、ｐＨが８．２またはそれ以
下のものであれば、冠動脈に注入しても、問題なく許容
される。しかし、ＰＩ（が７．０以ドになると、エマル
ジョンは、心筋の収縮性を減少させて、心室ＡＩＤ り
ｊを引き起こす。冠動脈内での使用の場合、ｐＨは７．
０〜７．８でなければならない。ｐｔ＋が４．０〜８，
４のエマルジョンは、静脈内および使用の目的に応じて
、大腿動脈などの他の動脈内で用いることができる。Alkaline emulsions with a pH of 8.2 or lower are well tolerated when injected into the coronary arteries. However, when the PI is above 7.0, the emulsion decreases myocardial contractility and causes ventricular AID risk. For intracoronary use, the pH is 7.0.
Must be between 0 and 7.8. pt+ is 4.0-8,
The emulsion of No. 4 can be used intravenously and, depending on the purpose of use, in other arteries such as the femoral artery.
Ｔ １１ Ａ Ｍと呼ばれることもあるトリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタンは、フルオロカーボンエマル
ジョンのｐＨを予め定めたレベルに維持するために有効
な緩衝剤である。ＴＲＡＭも、非カルシウム沈降性であ
る（つまり、ＴＨＡＭは、カルシウム塩を沈澱させない
）。Tris(hydroxymethyl)aminomethane, sometimes referred to as T 11 AM, is an effective buffering agent for maintaining the pH of fluorocarbon emulsions at a predetermined level. TRAM is also non-calcium precipitating (ie, THAM does not precipitate calcium salts).
イミダゾールもまた、フルオロカーボンエマルシコン
であることが分かった。イミダゾールも非カルシウム沈
降性を示した。Imidazole was also found to be a fluorocarbon emulsicon. Imidazole also showed non-calcium precipitating properties.
ＴＨＡＭおよびイミダゾールは共に、エマルジョンの浸
透圧調整に影響を与える。ＴＨＡＭあるいはイミダゾー
ルは、エマルジョンのアルカリ度を高くするので、通常
は、ＰＨの変化が所望のレベルを超えることなく浸透圧
調整力を維持するため、別の浸透圧調整剤と一緒に使用
する。Both THAM and imidazole affect the osmotic adjustment of the emulsion. Since THAM or imidazole increases the alkalinity of the emulsion, it is usually used in conjunction with another osmolyte to maintain osmolarity without pH changes exceeding the desired level.
カルシウム沈澱が望ましくない場合、または少量のカル
シウム沈澱であれば許容できる場合、リン酸二水素ナト
リウム、リン酸水索二ナトリウム、リン酸二水素カリウ
ム、リン酸水索二カリウム、重炭酸ナトリウム、ならび
にこれらを組合わせたものを含む、リン酸および炭酸緩
衝剤が適当である。If calcium precipitates are undesirable, or if small amounts of calcium precipitates are acceptable, sodium dihydrogen phosphate, disodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium dipotassium phosphate, sodium bicarbonate, and Phosphate and carbonate buffers, including combinations thereof, are suitable.
ここで述べる浸透圧調整剤および緩衝剤は、無害かつ有
効な、あるいはそのいずれかである数種類の安定したフ
ルオロカーボンエマルジョンを調製する上で有効である
。The osmotic pressure regulators and buffers described herein are useful in preparing several types of stable fluorocarbon emulsions that are harmless and/or effective.
安定したエマルジョンを得るには、エマルジョン中のフ
ルオロカーボンとして，■ープロモセプタデ力フルオロ
クタン（Ｃ，Ｆ□，Ｄｒ、別名ベルフルオロクチルブロ
ミド（１１ＦＯＢ））、ｌ−プロモペンタデ力フルオロ
セブタン（Ｃ，Ｆ□，Ｂｒ．および１−ブロモトリデカ
フルオロヘキサン（Ｃ， Ｆ． ３Ｂｒ、別名ペルフル
オロへキシルプロミド（１１ＦＨＢ）などの−臭素化し
たペルフルオロカーボンを用いることができる。To obtain a stable emulsion, the fluorocarbons in the emulsion should be ■-promoceptade fluoroctane (C,F□, Dr, also known as perfluoroctyl bromide (11FOB)), l-promopentade fluorosebutane (C,F□, Br. and 1-bromotridecafluorohexane (C, F. 3Br, also known as perfluorohexyl bromide (11FHB)) -brominated perfluorocarbons can be used.
その他の安定したフルオロカーボンエマルジョンには、
Ｃ４Ｆ．ＪＣＭ−Ｃｌ（Ｃ． Ｆｇ（またはＦ−４４Ｅ
）、ｉ−Ｃ， Ｆ， ＣＨ−Ｃ）Ｉｃ６Ｆ． 、 （ま
たはＦ−ｉ３６Ｈ）、Ｃ６Ｆ□， ＣＩｌ＝ＣＩＩＣ，
Ｆ，、 、 （またはＦ−６６Ｅ）、Ｃ１。Ｆ工８（
またはＦ−デクリン）、Ｆ−アダマンタン（またはＦＡ
）、Ｆ−メチルアダマンタン（またはＦＭＡ）、Ｆ−１
． ３−ジメチルアダマンタン（またはＦＤＭＡ）、Ｆ
−デクリン（またはＦＤＣ）、Ｆ−４−メチルデカヒド
ロキノリジジン（またはＦＭＯＱ）、Ｆ−４−メチルデ
カヒドロキノリン（またはＦＨＱ）、Ｆ−４−シクロへ
キシルピロリジン、（またはＦＣＨＰ）、Ｆ−２−ブチ
ルテトラヒドロフラン（またはＦＣ−７５）などが含ま
れる。Other stable fluorocarbon emulsions include:
C4F. JCM-Cl (C. Fg (or F-44E
), i-C, F, CH-C) Ic6F. , (or F-i36H), C6F□, CIl=CIIC,
F, , (or F-66E), C1. F Engineering 8 (
or F-decrine), F-adamantane (or FA
), F-methyladamantane (or FMA), F-1
．． 3-dimethyladamantane (or FDMA), F
- Decrin (or FDC), F-4-methyldecahydroquinolizidine (or FMOQ), F-4-methyldecahydroquinoline (or FHQ), F-4-cyclohexylpyrrolidine, (or FCHP), F- These include 2-butyltetrahydrofuran (or FC-75) and the like.
本発明に基づき調製した場合に、小さな粒径および長い
貯蔵寿命を達成しうる安定したフルオロカーボンエマル
ジョンを付は加えると、例えば（ＣＦ， ）ｚ ＣＦＯ
（ＣＦ２ＣＦ２） ２０ＣＦ （ＣＦ， ）２、（ｃ
Ｆｊ）、ｃＦ。With the addition of stable fluorocarbon emulsions that can achieve small particle sizes and long shelf lives when prepared according to the invention, e.g. (CF, )z CFO
(CF2CF2) 20CF (CF, )2, (c
Fj), cF.
（ＣＦ， ＣＦ， Ｌ ＯＣＦ （ＣＦ， ）ｚ、（Ｃ
Ｆ， Ｌ ＣＦＯ （ＣＦ２ＣＦ２）ｚ Ｆ、（ＣＦ３
）ｚ ＣＦＯ （ＣＦ２ＣＦよ）３ Ｆ、（Ｃ． Ｆ
工，）２０ならびにＦ［ＣＦ（ＣＦ，）ＣＦ２０コ２Ｃ
ＨＦＣＦ，が含まれる。(CF, CF, L OCF (CF, )z, (C
F, L CFO (CF2CF2)z F, (CF3
)z CFO (CF2CF)3 F, (C.F
ENG,)20 and F[CF(CF,)CF20ko2C
Contains HFCF.
本発明が，前記したようなフルオロカーボンエマルジョ
ンの安定度とどのように関連するかは、次に述べる実施
例により理解しやすくなると思う。It is believed that how the present invention relates to the stability of fluorocarbon emulsions as described above will be easier to understand with the following examples.
実施例■
Ｆ−４４Ｅ、すなわちＣ４Ｆ， ＣＨ−ＣＨＣ４Ｆ，の
エマルジョンを調製するため、まず水相を用意した。水
相は、２．０８す／■％のマンニトールと、１８．７５
リハ％のレシチンと、０．１０４１／Ｖ％のα−トコフ
ェノールアセテートとを含む水溶液として作った。Example 2 To prepare an emulsion of F-44E, ie, C4F, CH-CHC4F, an aqueous phase was first prepared. The aqueous phase contains 2.08%/■% mannitol and 18.75% mannitol.
It was prepared as an aqueous solution containing lecithin at a concentration of 0.1041/V% and α-tocopherol acetate at a concentration of 0.1041/V%.
次に、前記の水相を、 ０．０５１５１＋１／Ｖ％（７
） ＴＲＡＭ テ緩衝し、エマルジョンが次の試験段階
に適するように、最終的にｐＨを約７．８に調整した。Next, the aqueous phase was mixed with 0.05151+1/V% (7
) TRAM was buffered and the pH was finally adjusted to approximately 7.8 so that the emulsion was suitable for the next testing step.
終点のｐＨを約７．８とするため、緩衝剤を添加した後
の初期ｐＨは約８．２にした。この緩衝した水溶液は、
賦形剤（ベヒクル）と呼ばれることがある。ベヒクルは
、単独で用いられるか、または他のものと混合して用い
られる。The initial pH after addition of the buffer was approximately 8.2 in order to obtain an end point pH of approximately 7.8. This buffered aqueous solution is
Sometimes called an excipient (vehicle). Vehicles may be used alone or mixed with others.
次に、フルオロカーボンＦ−４４Ｅを、エマルジョン中
のＦ−４４Ｅが８６．ｌＷ／Ｖ％に達するまで、一定の
滴下速度でベヒクル、すなわち水相中に滴下した。Next, fluorocarbon F-44E was added to the emulsion with F-44E in the emulsion of 86. Drops were added into the vehicle, ie, the aqueous phase, at a constant drop rate until lW/V% was reached.
滴定の結果得たエマルジョンの成分比は、９ Ｗ／Ｖ％
ルシチン、ｌ Ｗ／Ｖ％ノマンニトール、０．０５１／
Ｖ％（７） ト：］７ ｘ Ｏ／Ｌ／、０．０２４７１
＋１／Ｖ％のＴＲＡＭ、および１００Ｗ／Ｖ％のＦ−４
４Ｅであった。The component ratio of the emulsion obtained as a result of titration was 9 W/V%
Lucitin, l W/V% Nomannitol, 0.051/
V% (7): ]7 x O/L/, 0.02471
+1/V% TRAM and 100W/V% F-4
It was 4E.
次に、前記混合液を、多数の分割した副路を備える流路
に通した。液流は、向きを変えて、約２８１ｋｇ／ ｃ
ｉ （４、０ＯＯｐｓｉ）、あるいはそれ以上に加圧し
た容器内に設けた相互作用シート内で、約４５７ｍ／ｓ
（１，５００フイ一ト／秒）以上の速さで衝突させ、か
つ容器を囲むチャンバの周囲に設けた、温度を５℃〜８
℃に保ったアイスバスで氷冷した。このフロー操作は、
６回くり返した。Next, the mixed liquid was passed through a flow path having a large number of divided sub-paths. The liquid flow changes direction and reaches approximately 281 kg/c.
Approximately 457 m/s in an interaction sheet provided in a container pressurized to i (4,0OOpsi) or more.
(1,500 feet/second) or higher, and the temperature was set at 5°C to 8°C around the chamber surrounding the container.
It was cooled on ice in an ice bath kept at ℃. This flow operation is
Repeated 6 times.
次にエマルジョンを、オートクレーブで、８分間、１２
１℃で圧熱滅菌した０粒度分布は、米国カリフォルニア
州アナハイムに所在するパシフィック・サイエンティフ
ィック・カンパニー（ＰａｃｉｆｉｃＳｃｉｅｎｔｉｆ
ｉｃ Ｃｏ、）の製造によるニコンプ（Ｎｉｃｏｍｐ）
半微斌粒径分析器で分析した。この分析器は、光電走査
方式によって、様々な粒径の粒子の相対数をａｌｌ定す
るものである。The emulsion was then autoclaved for 8 minutes, 12 minutes.
0 particle size distribution, autoclaved at 1°C, was manufactured by Pacific Scientific Company, Anaheim, California, USA.
Nicomp manufactured by ic Co.
It was analyzed using a semi-fine particle size analyzer. This analyzer determines the relative number of particles of various particle sizes using a photoelectric scanning method.
エマルジョン中のフルオロカーボンの粒子は、初期の加
熱段階の後では、１８８．１ｎｍの粒径特性を示した。The fluorocarbon particles in the emulsion exhibited a particle size characteristic of 188.1 nm after the initial heating step.
次に、エマルジョンを、−２０℃まで冷凍した後、室温
で解凍するという操作を３回くり返した。３回目の解凍
後に測定したフルオロカーボンの平均粒径は１９３．８
ｎｍであった。Next, the emulsion was frozen to -20°C and then thawed at room temperature, which was repeated three times. The average particle size of the fluorocarbon measured after the third thaw was 193.8
It was nm.
次に、エマルジョンを、１２１℃で６０分間圧熱する操
作を；３回くり返した。その後、平均粒径を測定したと
ころ、６０Ｌ２ｒ＋ｍの粒径特性が分析された。Next, the operation of pressurizing the emulsion at 121° C. for 60 minutes was repeated three times. Thereafter, the average particle size was measured, and the particle size characteristics of 60L2r+m were analyzed.
失旅璽甚
Ｆ−デクリン、すなわちＣ工。Ｆｉｇのエマルジョンを
調製するため、まず水相を用意した。水相は、浸透圧調
整剤としての２．０８Ｗ／Ｖ％のマンニトールと、１８
．７５Ｗ／Ｖ％ルシチンと、０．１０４Ｗ／Ｖ％（７）
ａ −トｍｌフェロールアセテートとを含む水溶液と
して作った。Lost travel seal F-dekurin, that is C engineering. To prepare the emulsion shown in Fig. 1, an aqueous phase was first prepared. The aqueous phase contained 2.08 W/V% mannitol as an osmotic pressure regulator and 18
．． 75W/V% Lucitin and 0.104W/V% (7)
It was prepared as an aqueous solution containing a-ml ferrolacetate.
次に、前記水相を０，０５１５Ｗ／Ｖ％のＴＨＡＭで緩
衝し、エマルジョンが次の試験段階に適するように、最
終的にｐＨを約７．８にに調整した。終点のｐＨを約７
．８とするため、緩衝剤を添加した後の初期ＰＩ（は約
８．２にした。この緩衝した、水溶液は、賦形剤（ベヒ
クル）と呼ばれることがある。賦形剤は単独で用いられ
るか、または他のものと混合、して用いられる。。The aqueous phase was then buffered with 0.0515 W/V% THAM and the pH was finally adjusted to about 7.8 so that the emulsion was suitable for the next testing step. The end point pH is about 7
．． 8, the initial PI after addition of the buffer was approximately 8.2. This buffered, aqueous solution is sometimes called the vehicle. Excipients are used alone. or mixed with other things.
次に、フルオロカーポンド−デクリンを、エマルジョン
中のＦ−デクリンが９９．５３１＋１／Ｖ％に達するま
で、賦形剤すなわち水相中に、一定の滴下速度で滴下し
た。滴定の結果得たエマルジョンの成分比は、９１ｔ／
Ｖ％のレシチン、Ｉ Ｗ／Ｖ％のマンニトール、０．０
５１／Ｖ％のトコフェロール、０．０２４７１１／Ｖ％
（７）Ｔ）ＩＡＭ。Fluorocarbon-decrin was then added dropwise into the excipient, i.e., the aqueous phase, at a constant rate until the F-decrin in the emulsion reached 99.531+1/V%. The component ratio of the emulsion obtained as a result of titration was 91t/
V% lecithin, I W/V% mannitol, 0.0
51/V% tocopherol, 0.024711/V%
(7) T) IAM.
ならびに１００Ｗハ％のＦ−デクリンであった。and 100W ha% F-decrin.
次に、前記混合液を、多数の分割した副路を備える流路
に通した。液流は、向きを変えさせて、約２８１ｋｇ／
ｄ （４，０ＯＯｐｓｉ）、あるいはそれ以上に加圧し
た容器内に設けた相互作用シート内で、約４５７ｍ／５
（１５００フイ一ト／秒）以上の速度で互いに衝突させ
、かつ、実施例■の場合と同様のアイスバスで氷冷した
。このフロー操作を６回くり返した。Next, the mixed liquid was passed through a flow path having a large number of divided sub-paths. The liquid flow is about 281kg/by changing the direction.
Approximately 457m/5 within an interaction sheet provided in a container pressurized to d (4,0OOpsi) or more.
They were made to collide with each other at a speed of 1,500 feet/second or more, and cooled with ice in the same ice bath as in Example (2). This flow operation was repeated six times.
次に、エマルジョンを、オートクレーブで。Next, autoclave the emulsion.
１２１’Ｃで８分間圧熱滅菌した。粒度分布の分析は、
実施例■で用いたのと同様のニコンプ半微量粒径分析器
で行なった。最初の圧熱処理をした後の、エマルジョン
中のフルオロカーボンの平均粒径は１２５．７ｎ＋ｍで
あった。Autoclave sterilized at 121'C for 8 minutes. Analysis of particle size distribution is
The analysis was carried out using a Nicomp semi-trace particle size analyzer similar to that used in Example (2). After the first pressure treatment, the average particle size of the fluorocarbon in the emulsion was 125.7 n+m.
次にエマルジョンを、−２０℃まで冷凍した後、室温で
解凍するという操作を３回くり返した。；３回目の解凍
後に分析したフルオロカーボンの平均粒径は１４５．１
ｎａ＋であった。Next, the emulsion was frozen to -20°C and then thawed at room temperature, which was repeated three times. ;The average particle size of fluorocarbon analyzed after the third thawing was 145.1
It was na+.
次に、エマルジョンを１２１℃で６０分間圧熱する操作
を３回くり返した。この操作後分析して得たフルオロカ
ーボンの平均粒径は８６．９ｎｍであった。Next, the operation of pressurizing the emulsion at 121° C. for 60 minutes was repeated three times. The average particle size of the fluorocarbon obtained by analysis after this operation was 86.9 nm.
一般に、エマルジョンをフローさせて衝突させる操作は
、４回くり返すのがよいが、場合に応じて、エマルジョ
ンの安定度を最大にするには、前記操作を５〜６回くり
返すのがよいということが分かった。時には、フローの
衝突で生じた熱で。Generally, it is best to repeat the operation of causing the emulsion to flow and collide four times, but depending on the situation, it is better to repeat the above operation five to six times to maximize the stability of the emulsion. That's what I found out. Sometimes due to heat generated by flow collisions.
レシチンが加水分解される傾向が見られることがある。There may be a tendency for lecithin to be hydrolyzed.
この加水分解を減少あるいは無くすには、内部でフロー
の衝突を行わせる容器を、約５〜ｌＯ℃のアイスバスで
水冷すればよい。To reduce or eliminate this hydrolysis, the container in which flow impingement occurs can be water-cooled in an ice bath at about 5-10°C.
しかし、非感熱性の乳化剤を用いる場合は、フローを衝
突させる空胴を冷却したり、あるいは他の方法でその熱
を取り除く必要はない。フッ素化した界面活性剤の多く
は非感熱性である。そのような界面活性剤には１例えば
、トリペルフルオロアルキルコレートおよびペルフルオ
ロアルキルコレスタノールが含まれる。However, if a non-thermosensitive emulsifier is used, there is no need to cool or otherwise remove the heat from the flow impinging cavity. Many fluorinated surfactants are non-thermosensitive. Such surfactants include, for example, triperfluoroalkylcholates and perfluoroalkylcholestanols.
フルオロカーボンエマルジョンは、身体の各部や、組織
また器官に、治療用の補助剤や薬品を投与する上で効果
的に用いることができる。エマルジョンのフルオロカー
ボンの不連続相を形成する粒子は、フルオロカーボンと
、それを包む膜との２つの主成分で構成されている。Fluorocarbon emulsions can be effectively used to administer therapeutic aids and drugs to various parts, tissues, and organs of the body. The particles forming the fluorocarbon discontinuous phase of the emulsion are composed of two main components: the fluorocarbon and the surrounding membrane.
フルオロカーボンの不連続相は、安定化させると、治療
用補助剤あるいは薬品、すなわらこれら補助剤あるいは
薬品を含む溶液を、フルオロカーボン相の中に輸送し、
かつ粒子膜と、補助剤あるいは薬品を複合させるという
少なくとも２つの作用が可能になる。Once stabilized, the fluorocarbon discontinuous phase transports therapeutic adjuvants or drugs, i.e. solutions containing these adjuvants or drugs, into the fluorocarbon phase;
In addition, at least two effects of combining the particle film and the auxiliary agent or medicine can be achieved.
フルオロカーボンに溶解しうる治療薬および補助剤には
、ジアゼパン、シクロスポリン、リフアンピン、クリン
ダマイシン、イソフルレーン、ハロタン、ならびにエン
フルレーンが含まれる。Therapeutic agents and adjuvants that can be dissolved in fluorocarbons include diazepane, cyclosporine, rifampin, clindamycin, isoflurane, halothane, and enflurane.
また、フルオロカーボンに溶解しないが、例えば、レシ
チン膜と複合する治療薬および補助剤には、マンニトー
ル、トコフェロール、ストレプトキナーゼ、デキサメタ
ン、プロスタグランジンＥ、インターロイキン■、ゲン
タマイシン、ならびにセフオキシチンが含まれる。Also, therapeutic agents and adjuvants that do not dissolve in fluorocarbons, but which complex with lecithin membranes, for example, include mannitol, tocopherol, streptokinase, dexamethane, prostaglandin E, interleukin ■, gentamicin, and cefoxitin.
抗生物質は、フルオロカーボンエマルジョンに添加した
場合、経皮的に投与することができる。Antibiotics can be administered transdermally when added to a fluorocarbon emulsion.
ストレプトキナーゼ、およびその他の酵素を含む血栓崩
ｉｊＪ（Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ）剤を、フルオロカ
ーボンエマルジョンで輸送させて、投与した。Thrombolytic agents containing streptokinase and other enzymes were delivered and administered in a fluorocarbon emulsion.
フルオロカーボンの表面張力、すなわち乳化剤としてレ
シチンまたはフルオロ界面活性剤を添加したフルオロカ
ーボンエマルジョンの表面張力を低くすると、エマルジ
ョンは、毛管および脈管、ならびに体内のその他の細い
管系に浸透しうる有効な湿潤性の流体となると考えられ
る。Lowering the surface tension of fluorocarbons, that is, the surface tension of fluorocarbon emulsions with the addition of lecithin or fluorosurfactants as emulsifiers, allows the emulsions to have effective wetting properties that allow them to penetrate capillaries and vessels, as well as other small vascular systems in the body. It is thought that the fluid becomes
そのようなフルオロカーボンエマルジョンで、血栓崩壊
剤がどのように輸送されるかを、次の実施例■で説明す
る。How a thrombolytic agent is delivered in such a fluorocarbon emulsion is illustrated in the following Example 2.
失ｍ
４０Ｗハ％ベルフルオ口クチルブロミドのエマルシコン
の調製は、実施例■で用いたのと同様の方法で行なった
。得られたエマルジョンの成分比は。The emulsion of 40W% Verfluoroctyl bromide was prepared in a manner similar to that used in Example (2). What is the component ratio of the obtained emulsion?
乳化剤としてのレシチンが６−八％、デキサメタソンが
Ｏ，ＯＩＷ／Ｖ％、トコフェノールがＯ，ＯＩＷ／Ｖ％
グリセロールが１．５１／Ｖ％、ならびに緩衝剤として
、リン酸二水素ナトリウムがＯ，０１２１ｉ１ハ％およ
びリン酸水素二ナトリウムが０．０５６３す／Ｖ％であ
った。Lecithin as emulsifier 6-8%, dexamethasone O, OIW/V%, tocopherol O, OIW/V%
Glycerol was 1.51/V%, and as buffers, sodium dihydrogen phosphate was O.0121i1% and disodium hydrogen phosphate was 0.0563 S/V%.
エマルジョンは、前記方法ならびに冒頭で引用した特願
昭６２−００５２０１明細書に記載した方法と同じ要領
で調製し、かつベヒクルを用意する段階でデキサメタソ
ンを加えた。ストレプトキナーゼは、フロー衝突の段階
の前に加えた。フローによる衝突の操作は、３回くり返
した。The emulsion was prepared in the same manner as described above and in Japanese Patent Application No. 62-005201 cited at the beginning, and dexamethasone was added at the stage of preparing the vehicle. Streptokinase was added before the flow impingement step. The flow collision operation was repeated three times.
次に、エマルジョンを、人の血液を凝血させた試験管に
注入した。 ２０分以内に、８０〜９０％の凝血が溶解
した。ストレプトキナーゼは、フルオロカーボンエマル
ジョンが存在しなくとも、それだけで、概ね同様の程度
で凝血を溶解する。従って、フルオロカーボンエマルジ
ョンは、ストレプトキナーゼの溶血作用を阻止すること
はなかった。The emulsion was then injected into test tubes filled with clotted human blood. Within 20 minutes, 80-90% of the clot was dissolved. Streptokinase, by itself, dissolves blood clots to a generally similar extent in the absence of a fluorocarbon emulsion. Therefore, the fluorocarbon emulsion did not block the hemolytic action of streptokinase.
以上、本発明および好適な実施例に関し、商品、組成、
ならびに調製方法について詳しく述べたが、それは特定
の実施例に限って説明したものである。As described above, regarding the present invention and preferred embodiments, the products, compositions,
Although detailed descriptions have been given of the preparation methods, they have been described in detail in connection with specific examples.
本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者
であれば、その他の付加的な実施例も把握できるであろ
う。この明細書中で説明した実施例は、そのような付加
的な実施例とともに、本発明の請求の範囲内に含まれる
ものである。Additional embodiments will be apparent to those skilled in the art to which the present invention pertains. The embodiments described in this specification, together with any such additional embodiments, are intended to be included within the scope of the following claims.
手
続
補
正
書（方式）
％式％
１、事件の表示
昭和６３年特許願第１９４６６９号
２、発明の名称
フルオロカーボンエマルジョン、その製造方法及び投与
方法３、補正をする者
事件との関係
氏名Procedural amendment (method) % formula % 1. Indication of the case 1986 Patent Application No. 194669 2. Name of the invention Fluorocarbon emulsion, its manufacturing method and administration method 3. Name of the person making the amendment in relation to the case
Claims (114)
マルジョンであって、連続する水相と、フルオロカーボ
ンを含む不連続相と、少量の乳化剤と、前記エマルジョ
ンの浸透圧濃度を調節し、かつ維持するために有効な量
の浸透圧調整剤とを含み、前記浸透圧調整剤がヘキサヒ
ドリックアルコールを含むことを特徴とするフルオロカ
ーボンエマルジョン。(1) A fluorocarbon emulsion for use in animal bodies and organs, comprising a continuous aqueous phase, a discontinuous phase containing fluorocarbons, a small amount of an emulsifier, and the osmolality of the emulsion to be adjusted and maintained. a fluorocarbon emulsion, the fluorocarbon emulsion comprising: an osmotic pressure adjusting agent in an effective amount for the fluorocarbon emulsion, the osmotic pressure adjusting agent comprising hexahydric alcohol;
オロカーボンエマルジョン。(2) The fluorocarbon emulsion according to claim (1), wherein the emulsifier is a phospholipid.
ルオロカーボンエマルジョン。(3) The fluorocarbon emulsion according to claim (2), wherein the phospholipid is lecithin.
記載のフルオロカーボンエマルジョン。(4) Claim (1) wherein the emulsifier is an anionic surfactant.
Fluorocarbon emulsion as described.
ンである請求項（１）記載のフルオロカーボンエマルジ
ョン。(5) The fluorocarbon emulsion according to claim (1), wherein the fluorocarbon is a monobrominated perfluorocarbon.
タデカフルオロオクタンである請求項（５）記載のフル
オロカーボンエマルジョン。(6) The fluorocarbon emulsion according to claim (5), wherein the monobrominated perfluorocarbon is 1-bromoceptadecafluorooctane.
デカフルオロヘキサンである請求項（５）記載のフルオ
ロカーボンエマルジョン。(7) The fluorocarbon emulsion according to claim (5), wherein the monobrominated perfluorocarbon is 1-bromotridecafluorohexane.
タデカフルオロセプタンである請求項（５）記載のフル
オロカーボンエマルジョン。(8) The fluorocarbon emulsion according to claim (5), wherein the monobrominated perfluorocarbon is 1-bromopentadecafluoroseptane.
４Ｆ＿９である請求項（１）記載のフルオロカーボンエ
マルジョン。(9) Fluorocarbon is C_4F_9CH-CHC_
The fluorocarbon emulsion according to claim (1), which is 4F_9.
（１）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(10) The fluorocarbon emulsion according to claim (1), wherein the fluorocarbon is F-decrine.
剤である請求項（１）記載のフルオロカーボンエマルジ
ョン。(11) The fluorocarbon emulsion according to claim (1), wherein the emulsifier is a fluorinated surfactant that is compatible with living organisms.
活性剤が、癌症を生じる前に、動物体内若しくは器官か
ら除去するに十分な除去率を有する請求項（１）記載の
フルオロカーボンエマルジョン。(12) The fluorocarbon emulsion according to claim 1, wherein the fluorocarbon emulsion and the fluorinated surfactant have a removal rate sufficient to be removed from an animal body or organ before cancer disease occurs.
活性剤が、胚子奇形発生を生じる前に、動物の体内若し
くは器官から除去するに十分な除去率を有する請求項（
１１）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(13) A claim in which the fluorocarbon emulsion and the fluorinated surfactant have a removal rate sufficient to remove them from the body or organs of the animal before embryo malformation occurs.
11) Fluorocarbon emulsion as described.
活性剤が、胚毒症を生じる前に、動物の体内若しくは器
官から除去するに十分な除去率を有する請求項（１）記
載のフルオロカーボンエマルジョン。(14) The fluorocarbon emulsion according to claim 1, wherein the fluorocarbon emulsion and the fluorinated surfactant have a removal rate sufficient to be removed from the body or organs of an animal before causing embryotoxic disease.
ル化界面活性剤である請求項（１１）記載のフルオロカ
ーボンエマルジョン。(15) The fluorocarbon emulsion according to claim 11, wherein the fluorinated surfactant is a fluorinated polyhydroxylated surfactant.
ミノメタン及びそれらの組合わせよりなる群から選択さ
れた緩衝剤を更に含む請求項（１）記載のフルオロカー
ボンエマルジョン。16. The fluorocarbon emulsion of claim 1, further comprising a buffer selected from the group consisting of imidazole, tris(hydroxymethyl)aminomethane, and combinations thereof.
トリウム、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウ
ム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、第一リン酸カリウム、第二リン酸
カリウム及びそれらの組合わせであって、カルシウムを
沈殿させないものを含む請求項（１６）記載のフルオロ
カーボンエマルジョン。(17) The group for selecting buffering agents further includes sodium bicarbonate, monobasic sodium phosphate, dibasic sodium phosphate, magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, potassium chloride, monobasic potassium phosphate, dibasic sodium phosphate, A fluorocarbon emulsion according to claim 16, comprising potassium diphosphate and combinations thereof that do not precipitate calcium.
前に、ほぼ４．０からほぼ８．４迄に維持される請求項
（１６）記載のフルオロカーボンエマルジョン。18. The fluorocarbon emulsion of claim 16, wherein the pH of the emulsion is maintained from about 4.0 to about 8.4 after sterilization and before intravenous use.
る前に、ほぼ７．０からほぼ７．８の間に維持される請
求項（１６）記載のフルオロカーボンエマルジョン。19. The fluorocarbon emulsion of claim 16, wherein the pH of the emulsion is maintained between approximately 7.0 and approximately 7.8 prior to use within the coronary artery.
浸透圧濃度がほぼ２４０ミリオスモルと６５０ミリオス
モルの間に維持される請求項（１６）記載のフルオロカ
ーボンエマルジョン。20. The fluorocarbon emulsion of claim 16, wherein the buffer is an emulsion, and the osmolarity of the emulsion is maintained between approximately 240 and 650 milliosmoles.
ニトールである請求項（１）記載のフルオロカーボンエ
マルジョン。(21) The fluorocarbon emulsion according to claim (1), wherein the hexahydric alcohol osmotic pressure regulator is mannitol.
であって、エマルジョンに添加されるマンニトールが、
エマルジョン１００ｍｌ当り、ほぼ０．２５ｇから１．
５ｇの間で含まれる請求項（２１）記載のフルオロカー
ボンエマルジョン。(22) Mannitol added to the emulsion is for use in animal body and organ tissues,
Approximately 0.25g to 1.0g per 100ml of emulsion.
Fluorocarbon emulsion according to claim 21, comprising between 5g.
から１２５Ｗ／Ｖ％の間である請求項（２２）記載のフ
ルオロカーボンエマルジョン。(23) The concentration of fluorocarbon is approximately 50 W/V%
23. The fluorocarbon emulsion of claim 22, wherein the fluorocarbon emulsion is between 125% and 125% W/V.
ン及び動物の体と器官中における酸化を減少させるため
に、有効な量のマンニトールを含む請求項（２１）記載
のフルオロカーボンエマルジョン。(24) The fluorocarbon emulsion of claim (21), which is used in animal body and organ tissues and contains an effective amount of mannitol to reduce oxidation in the emulsion and in the animal body and organs.
カーボンエマルジョン。(25) The fluorocarbon emulsion according to claim (1), which contains an antioxidant.
）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(26) Claim (25) wherein the antioxidant is mannitol.
) fluorocarbon emulsion.
５）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(27) Claim (2) wherein the antioxidant is tocopherol.
5) Fluorocarbon emulsion as described.
である請求項（２５）記載のフルオロカーボンエマルジ
ョン。(28) The fluorocarbon emulsion according to claim (25), wherein the antioxidants are mannitol and tocopherol.
る請求項（２７）記載のフルオロカーボンエマルジョン
。(29) The fluorocarbon emulsion according to claim (27), wherein the tocopherol is α-tocopherol acetate.
化防止剤が、アスコルビルパルミタート、マンニトール
、トコフェロール、イミダゾール及びそれらの組合わせ
よりなる群から選択された有効量の酸化防止剤を含む請
求項（２５）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(30) Claim (25) wherein the antioxidant for reducing oxidation of the emulsion components comprises an effective amount of an antioxidant selected from the group consisting of ascorbyl palmitate, mannitol, tocopherol, imidazole, and combinations thereof. ) fluorocarbon emulsion.
の酸化防止剤が、アスコルビルパルミタート、マンニト
ール、トコフェロール、イミダゾール及びそれらの組合
わせよりなる群から選択された有効量の酸化防止剤を含
む請求項（２５）記載のフルオロカーボンエマルジョン
。(31) The antioxidant for reducing oxidation of tissues of the body and organs of an animal comprises an effective amount of an antioxidant selected from the group consisting of ascorbyl palmitate, mannitol, tocopherol, imidazole and combinations thereof. The fluorocarbon emulsion according to claim 25, comprising:
ンの酸化を減少させるために有効な量のマンニトールと
トコフェロールを更に含む請求項（１）記載のフルオロ
カーボンエマルジョン。(32) The fluorocarbon emulsion of claim (1) for use in animal body and organ tissues, further comprising mannitol and tocopherol in amounts effective to reduce oxidation of the emulsion.
臓器の組織内の酸化を減少させるための有効量のマンニ
トールとトコフェロールを含む請求項（１）記載のフル
オロカーボンエマルジョン。(33) The fluorocarbon emulsion according to claim (1), which is used in animal body and organ tissues and contains effective amounts of mannitol and tocopherol to reduce oxidation in the animal body and organ tissues.
ン内の酸化を減少させるための有効量のマンニトールを
含む請求項（１）記載のフルオロカーボンエマルジョン
。(34) The fluorocarbon emulsion according to claim (1), which is used in animal body and organ tissues and contains an effective amount of mannitol to reduce oxidation within the emulsion.
組織内の酸化を減少させるための有効量のマンニトール
を含む請求項（１）記載のフルオロカーボンエマルジョ
ン。(35) The fluorocarbon emulsion according to claim (1), which is used in the body and organs of an animal and contains an effective amount of mannitol to reduce oxidation in the tissues of the body and organs of the animal.
めに使用され、酸化防止剤を選択するための群が、更に
アスコルビン酸、その塩及び錯体、並びにそれらの組合
わせであって、カルシウムを沈殿させないものを含む請
求項（３０）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(36) The group for selecting antioxidants used for reducing oxidation in the tissues of the body and organs of animals further comprises ascorbic acid, its salts and complexes, and combinations thereof, The fluorocarbon emulsion according to claim 30, which contains an emulsion that does not precipitate calcium.
Ｗ／Ｖ％と１２５Ｗ／Ｖ％の間で含まれる請求項（１）
記載のフルオロカーボンエマルジョン。(37) In the emulsion, fluorocarbon
Claim (1) comprised between W/V% and 125W/V%
Fluorocarbon emulsion as described.
Ｗ／Ｖ％と１２５Ｗ／Ｖ％の間で含まれる請求項（１）
記載のフルオロカーボンエマルジョン。(38) In the emulsion, 80 fluorocarbons
Claim (1) comprised between W/V% and 125W/V%
Fluorocarbon emulsion as described.
／Ｖ％と１２５Ｗ／Ｖ％の間で含まれる請求項（１）記
載のフルオロカーボンエマルジョン。(39) Fluorocarbon in the emulsion, 50W
% W/V and 125% W/V.
可能なフルオロカーボンであって、連続する水相と、エ
マルジョン中に約５０Ｗ／Ｖ％から約１２５Ｗ／Ｖ％の
範囲で含まれたフルオロカーボンよりなる不連続相と、
少量の乳化剤と、ヘキサヒドリックアルコール、砂糖、
塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、
塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム
、イミダゾール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム及
びそれらの組合わせであって、生体に適合可能で、カル
シウムを沈殿させないものの各有効量よりなる群から選
択されたエマルジョンの浸透圧濃度を維持するための物
質とを含む生体に適合可能なフルオロカーボンエマルジ
ョン。(40) A biocompatible fluorocarbon for use in animal body and organ tissues, included in a continuous aqueous phase and in an emulsion in the range of about 50 W/V% to about 125 W/V%. a discontinuous phase made of fluorocarbon;
A small amount of emulsifier, hexahydric alcohol, sugar,
Sodium chloride, sodium bicarbonate, potassium phosphate,
Calcium chloride, magnesium chloride, magnesium sulfate, imidazole, tris(hydroxymethyl)aminomethane, monosodium phosphate, dibasic sodium phosphate, and combinations thereof, which are biocompatible and do not precipitate calcium. and an effective amount of a substance selected from the group consisting of: a substance for maintaining the osmolality of the emulsion;
割合で、エマルジョンに含まれる請求項（４０）記載の
フルオロカーボンエマルジョン。(41) The fluorocarbon emulsion according to claim (40), wherein the fluorocarbon is contained in the emulsion in a proportion of at least 80 W/V%.
フルオロカーボンエマルジョン。(42) The fluorocarbon emulsion according to claim (40), wherein the emulsifier is a phospholipid.
のフルオロカーボンエマルジョン。(43) The fluorocarbon emulsion according to claim (42), wherein the phospholipid is lecithin.
０）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(44) Claim (4) wherein the emulsifier is an anionic surfactant.
The fluorocarbon emulsion described in 0).
ボンである請求項（４０）記載のフルオロカーボンエマ
ルジョン。(45) The fluorocarbon emulsion according to claim (40), wherein the fluorocarbon is a monobrominated perfluorocarbon.
プタデカフルオロオクタンである請求項（４５）記載の
フルオロカーボンエマルジョン。(46) The fluorocarbon emulsion according to claim (45), wherein the monobrominated perfluorocarbon is 1-bromoceptadecafluorooctane.
リデカフルオロヘキサンである請求項（４５）記載のフ
ルオロカーボンエマルジョン。(47) The fluorocarbon emulsion according to claim (45), wherein the monobrominated perfluorocarbon is 1-bromotridecafluorohexane.
ンタデカフルオロセプタンである請求項（４５）記載の
フルオロカーボンエマルジョン。(48) The fluorocarbon emulsion according to claim (45), wherein the monobrominated perfluorocarbon is 1-bromopentadecafluoroseptane.
＿４Ｆ＿９である請求項（４０）記載のフルオロカーボ
ンエマルジョン。(49) Fluorocarbon is C_4F_9CH-CHC
The fluorocarbon emulsion according to claim (40), which is _4F_9.
（４０）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(50) The fluorocarbon emulsion according to claim (40), wherein the fluorocarbon is F-decrine.
剤よりなる請求項（１）記載のフルオロカーボンエマル
ジョン。(51) The fluorocarbon emulsion according to claim (1), wherein the emulsifier comprises a biocompatible fluorinated surfactant.
活性剤が、癌症を生じる前に、動物の体内と器官からほ
とんど除去されるに十分な除去率を有している請求項（
５１）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(52) A claim in which the fluorocarbon emulsion and the fluorinated surfactant have a removal rate sufficient to be substantially removed from the body and organs of the animal before causing cancer.
51) The fluorocarbon emulsion described above.
活性剤が、胚子奇形発生が生じる前に、動物の体や器官
から除去されるに十分な除去率を有している請求項（５
１）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(53) Claim (53) The fluorocarbon emulsion and the fluorinated surfactant have a removal rate sufficient to be removed from the body and organs of the animal before embryonic malformation occurs.
1) The fluorocarbon emulsion described above.
活性剤が、胚毒症を生じる前に、動物の体や器官から除
去されるに十分な除去率を有する請求項（５３）記載の
フルオロカーボンエマルジョン。(54) The fluorocarbon emulsion according to claim (53), wherein the fluorocarbon emulsion and the fluorinated surfactant have a removal rate sufficient to be removed from the animal's body or organs before causing embryotoxicosis.
シル化界面活性剤である請求項（５１）記載のフルオロ
カーボンエマルジョン。(55) The fluorocarbon emulsion according to claim (51), wherein the fluorinated surfactant is a fluorinated polyhydroxylated surfactant.
ミノメタン、及びそれらの組合わせよりなる群から選択
された緩衝剤を含む請求項（１）記載のフルオロカーボ
ンエマルジョン。(56) The fluorocarbon emulsion of claim (1), comprising a buffer selected from the group consisting of imidazole, tris(hydroxymethyl)aminomethane, and combinations thereof.
ム、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、硫
酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、
塩化カリウム、第一リン酸カリウム、第二リン酸カリウ
ム、及びそれらの組合わせであって、カルシウムを沈殿
させないものよりなる請求項（５６）記載のフルオロカ
ーボンエマルジョン。(57) The group for selecting buffering agents is sodium bicarbonate, monobasic sodium phosphate, dibasic sodium phosphate, magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride,
57. The fluorocarbon emulsion of claim 56, comprising potassium chloride, monopotassium phosphate, dibasic potassium phosphate, and combinations thereof, which do not precipitate calcium.
に、ほぼ４．０とほぼ８．４の間である請求項（５６）
記載のフルオロカーボンエマルジョン。(58) The pH of the emulsion is between about 4.0 and about 8.4 after sterilization and before intravenous use.
Fluorocarbon emulsion as described.
る前に、ほぼ７．０とほぼ７．８の間の間である請求項
（５６）記載のフルオロカーボンエマルジョン。59. The fluorocarbon emulsion of claim 56, wherein the pH of the emulsion is between about 7.0 and about 7.8 before being used in the coronary artery.
ョンの浸透圧濃度が、ほぼ２４０ミリオスモルと６５０
ミリオスモルの間に維持される請求項（５６）記載のフ
ルオロカーボンエマルジョン。(60) The buffering agent is imidazole, and the osmolarity of the emulsion is approximately 240 milliosmol and 650 milliosmol.
57. A fluorocarbon emulsion according to claim 56, wherein the fluorocarbon emulsion is maintained between milliosmoles.
減少させるために、動物の体と器官に使用され、エマル
ジョンの浸透圧濃度を維持するものが、エマルジョン１
００ｍｌ中に、約０．２５ｇから１．５ｇまでの間のマ
ンニトールである請求項（４０）記載のフルオロカーボ
ンエマルジョン。(61) Emulsion 1 is used in animal bodies and organs to maintain the osmolarity of the emulsion in order to reduce red blood cell injury in the vascular system of the animal body and organs.
41. The fluorocarbon emulsion of claim 40, wherein the fluorocarbon emulsion is between about 0.25 g and 1.5 g mannitol in 00 ml.
ンと動物の体及び器官内における酸化を減少させるため
の有効量のマンニトールを更に含む請求項（６１）記載
のフルオロカーボンエマルジョン。(62) The fluorocarbon emulsion of claim (61) for use in animal body and organ tissues, further comprising an effective amount of mannitol to reduce oxidation within the emulsion and the animal body and organs.
ールよりなり、エマルジョンの浸透圧濃度が、２４０ミ
リオスモルと６５０ミリオスモルとの間に維持される請
求項（４０）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(63) The fluorocarbon emulsion according to claim (40), wherein the osmolality maintaining material comprises mannitol, and the osmolality of the emulsion is maintained between 240 and 650 mOsmol.
ルオロカーボンエマルジョン。(64) The fluorocarbon emulsion according to claim (40), further comprising an antioxidant.
）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(65) Claim (64) wherein the antioxidant is mannitol.
) fluorocarbon emulsion.
４）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(66) Claim (6) wherein the antioxidant is tocopherol.
4) Fluorocarbon emulsion as described.
る請求項（６６）記載のフルオロカーボンエマルジョン
。(67) The fluorocarbon emulsion according to claim (66), wherein the tocopherol is α-tocopherol acetate.
が、アスコルビルパルミタート、マンニトール、トコフ
ェロール、イミダゾール及びそれらの組合わせよりなる
群から選択された酸化防止剤の有効量を含む請求項（６
４）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(68) The substance for reducing oxidation within the emulsion comprises an effective amount of an antioxidant selected from the group consisting of ascorbyl palmitate, mannitol, tocopherol, imidazole, and combinations thereof.
4) Fluorocarbon emulsion as described.
質が、アルコルビルパルミタート、マンニトール、トコ
フェロール、イミダゾール及びそれらの組合わせよりな
る群から選択された酸化防止剤の有効量を含む請求項（
６４）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(69) A claim in which the substance for reducing oxidation in the body and organs of an animal comprises an effective amount of an antioxidant selected from the group consisting of alcoholyl palmitate, mannitol, tocopherol, imidazole, and combinations thereof. term (
64) Fluorocarbon emulsion as described.
ョン中の酸化を減少させるための有効量のマンニトール
とトコフェロールを更に含む請求項（４０）記載のフル
オロカーボンエマルジョン。(70) The fluorocarbon emulsion according to claim (40), which is used in tissues within the body and organs of animals and further comprises effective amounts of mannitol and tocopherol to reduce oxidation in the emulsion.
器官の組織内の酸化を減少させるために、有効量のマン
ニトールとトコフェロールを更に含む請求項（４０）記
載のフルオロカーボンエマルジョン。(71) The fluorocarbon emulsion according to claim (40), which is used in animal body and organ tissues and further comprises effective amounts of mannitol and tocopherol to reduce oxidation in the animal body and organ tissues.
ン中の酸化を減少させるための有効量のマンニトールを
更に含む請求項（４０）記載のフルオロカーボンエマル
ジョン。(72) The fluorocarbon emulsion of claim (40) for use in animal body and organ tissues, further comprising an effective amount of mannitol to reduce oxidation in the emulsion.
器官の組織内の酸化を減少させるための有効量のマンニ
トールを更に含む請求項（４０）記載のフルオロカーボ
ンエマルジョン。(73) The fluorocarbon emulsion of claim (40) for use in animal body and organ tissues, further comprising an effective amount of mannitol to reduce oxidation within the animal body and organ tissues.
めに、前記組織に使用され、また酸化防止剤が選択され
る群が、更にアスコルビン酸、その塩及び錯体、並びに
それらの組合わせであって、カルシウムを沈殿させない
ものを含む請求項（６９）記載のフルオロカーボンエマ
ルジョン。(74) In order to reduce oxidation in the tissues of the animal body and organs, the group used in said tissues and from which the antioxidants are selected further comprises ascorbic acid, its salts and complexes, and combinations thereof. The fluorocarbon emulsion according to claim 69, comprising an emulsion which does not precipitate calcium.
砂糖を含んでいる請求項（４０）記載のフルオロカーボ
ンエマルジョン。(75) The fluorocarbon emulsion according to claim (40), wherein the substance for maintaining osmotic pressure concentration contains at least sugar.
の組合わせよりなる群から選択されたものである請求項
（７５）記載のフルオロカーボンエマルジョン。(76) The fluorocarbon emulsion according to claim (75), wherein the sugar is selected from the group consisting of glucose, lactose, and combinations thereof.
ロ赤血球に対する傷害を減少させるために、有効量のマ
ンニトールと砂糖を含む請求項（４０）記載のフルオロ
カーボンエマルジョン。(77) The fluorocarbon emulsion of claim (40), wherein the substance for maintaining osmolarity comprises effective amounts of mannitol and sugar to reduce damage to red blood cells in vitro.
って、水相と、５０乃至１２５Ｗ／Ｖ％のフルオロカー
ボンと、少量の乳化剤と、動物の体及び器官内の前記エ
マルジョンの浸透圧濃度を維持するためのグリセロール
と塩分を含まない物質とを含むことを特徴とするフルオ
ロカーボンエマルジョン。(78) An emulsion for use in the body and organs of an animal, comprising an aqueous phase, a fluorocarbon of 50 to 125% W/V, a small amount of an emulsifier, and an osmotic concentration of the emulsion in the body and organs of the animal. A fluorocarbon emulsion characterized in that it contains glycerol and a salt-free substance for maintenance.
エマルジョンであって、連続する水相と、５０乃至１２
５Ｗ／Ｖ％のフルオロカーボンと、少量の乳化剤と、前
記エマルジョンの浸透圧濃度とｐＨを維持するために、
カルシウムを沈殿させない物質とを含むことを特徴とす
るフルオロカーボンエマルジョン。(79) Fluorocarbon emulsions for use in animal bodies and organs, comprising a continuous aqueous phase and a
5 W/V% fluorocarbon and a small amount of emulsifier to maintain the osmolality and pH of the emulsion.
A fluorocarbon emulsion comprising a substance that does not precipitate calcium.
エマルジョンであって、連続する水相と、５０乃至１２
５Ｗ／Ｖ％のフルオロカーボンと、少量の乳化剤と、前
記エマルジョンの浸透圧濃度とｐＨを維持するために、
塩分とリン酸塩とグリセロールを含まない物質とを含む
ことを特徴とするフルオロカーボンエマルジョン。(80) A fluorocarbon emulsion for use in animal bodies and organs, comprising a continuous aqueous phase and a
5 W/V% fluorocarbon and a small amount of emulsifier to maintain the osmolality and pH of the emulsion.
A fluorocarbon emulsion characterized in that it contains salts, phosphates and glycerol-free substances.
エマルジョンであって、連続する水相と、５０乃至１２
５Ｗ／Ｖ％のフルオロカーボンと、少量の乳化剤と、動
物の体及び器官ににおけるエマルジョンの浸透圧濃度及
びｐＨを維持するために、塩分とグリセロールとリン酸
塩をほとんど含まない物質とを含むことを特徴とするフ
ルオロカーボンエマルジョン。(81) A fluorocarbon emulsion for use in animal bodies and organs, comprising a continuous aqueous phase and a
5% W/V of fluorocarbon, a small amount of emulsifier, and substances that are low in salt, glycerol, and phosphate to maintain the osmolality and pH of the emulsion in the animal's body and organs. Characteristic fluorocarbon emulsion.
５Ｗ／Ｖ％になっているフルオロカーボンエマルジョン
を製造する方法であって、 （ａ）十分量の水、乳化剤、有効量の浸透圧調整剤を混
合してなる水相ベヒクルを調製する段階と、（ｂ）フル
オロカーボンを一定の割合で、前記ベヒクル中に混ぜ合
わせ、混合物を生成させる段階と、 （ｃ）前記混合物を、少なくとも２つの流路に流し入れ
る段階と、 （ｄ）前記混合物の流れを、大気圧より高い圧力になっ
ている容器中で互いに衝突させる段階 とからなることを特徴とするフルオロカーボンエマルジ
ョンの製造方法。(82) Stable after sterilization and 25 to 12% in emulsified state
A method for producing a 5% W/V fluorocarbon emulsion comprising the steps of: (a) preparing an aqueous phase vehicle by mixing a sufficient amount of water, an emulsifier, and an effective amount of an osmotic pressure regulator; b) mixing a proportion of fluorocarbon into said vehicle to form a mixture; (c) flowing said mixture into at least two channels; and (d) controlling the flow of said mixture to a large extent. A method for producing a fluorocarbon emulsion, comprising the step of colliding with each other in a container at a pressure higher than atmospheric pressure.
キシメチル）アミノメタンよりなる群から選択される緩
衝剤を含む請求項（８２）記載のフルオロカーボンエマ
ルジョンの製造方法。(83) The method for producing a fluorocarbon emulsion according to claim (82), wherein the vehicle comprises a buffer selected from the group consisting of imidazole and tri(hydroxymethyl)aminomethane.
フルオロカーボンエマルジョンの製造方法。(84) The method for producing a fluorocarbon emulsion according to claim (82), wherein the emulsifier is lecithin.
２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製造方法。(85) Claim (8) wherein the emulsifier is a fluorinated surfactant.
2) The method for producing the fluorocarbon emulsion described above.
２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製造方法。(86) Claim (8) wherein the emulsifier is an anionic surfactant.
2) The method for producing the fluorocarbon emulsion described above.
ｓ（１５００フィート／秒）の速度で流す請求項（８２
）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製造方法。(87) In the pouring stage, the mixture was
s (1500 feet/second) Claim (82)
) A method for producing a fluorocarbon emulsion as described above.
ｇ／ｃｍ＾２（４０００ポンド／平方インチ）に維持す
る請求項（８２）記載のフルオロカーボンエマルジョン
の製造方法。(88) During the collision stage, the pressure in the container is approximately 281 k
83. The method of claim 82, wherein the fluorocarbon emulsion is maintained at 4000 pounds per square inch.
項（８２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製造
方法。(89) The method for producing a fluorocarbon emulsion according to claim (82), wherein heat from the container is radiated in the collision step.
ルオロカーボンエマルジョンの製造方法。(90) The method for producing a fluorocarbon emulsion according to (89), wherein the container is placed in an ice bath.
載のフルオロカーボンエマルジョンの製造方法。(91) The method for producing a fluorocarbon emulsion according to claim (90), wherein the ice bath is maintained at approximately 5°C.
請求項（８２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの
製造方法。(92) The method for producing a fluorocarbon emulsion according to claim (82), wherein the pouring step and the collision step are repeated.
ートクレーブにより前記混合物を滅菌する段階を含む請
求項（９２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製
造方法。93. A method of making a fluorocarbon emulsion according to claim 92, comprising the steps of collecting the mixture after the impingement step and sterilizing the mixture by autoclaving.
請求項（９２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの
製造方法。(94) The method for producing a fluorocarbon emulsion according to (92), wherein the pouring step and the collision step are repeated four times.
である請求項（８２）記載のフルオロカーボンエマルジ
ョンの製造方法。(95) The method for producing a fluorocarbon emulsion according to claim (82), wherein the osmotic pressure regulator in the vehicle is a hexahydric alcohol.
（９４）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製造方
法。(96) The method for producing a fluorocarbon emulsion according to claim (94), wherein the hexahydric alcohol is mannitol.
おける酸化を減少させるのに有効な量のマンニトールを
含む請求項（９５）記載のフルオロカーボンエマルジョ
ンの製造方法。(97) The method of making a fluorocarbon emulsion according to claim (95), wherein the osmotic pressure regulator in the vehicle comprises mannitol in an amount effective to reduce oxidation in the emulsion.
およびその器官における酸化を減少させるのに有効な量
のマンニトールを含む請求項（９５）記載のフルオロカ
ーボンエマルジョンの製造方法。(98) The osmotic pressure regulator in the vehicle may
96. A method for making a fluorocarbon emulsion according to claim 95, comprising mannitol in an amount effective to reduce oxidation in the organ.
の器官の赤血球に対する損傷程度を減少させるのに有効
な量のマンニトールを含む請求項（８２）記載のフルオ
ロカーボンエマルジョンの製造方法。(99) The method for producing a fluorocarbon emulsion according to claim (82), wherein the osmotic pressure adjusting agent in the vehicle comprises mannitol in an amount effective to reduce the degree of damage to red blood cells of an animal body and its organs.
殿性である請求項（８２）記載のフルオロカーボンエマ
ルジョンの製造方法。(100) The method for producing a fluorocarbon emulsion according to claim (82), wherein the osmotic pressure regulator in the vehicle is non-calcium precipitating.
カーボン、１−ブロモセプタデカフルオルオクタン、１
−ブロモペンタデカフルオロセプタン、１−ブロモトリ
デカフルオロヘキサン、Ｃ＿４Ｆ＿９ＣＨ−ＣＨＣ＿４
Ｆ＿９、ｉ−Ｃ＿３Ｆ＿７ＣＨ−ＣＨＣ＿６Ｆ＿１＿３
、Ｃ＿６Ｆ＿１＿３ＣＨ＝ＣＨＣ＿６Ｆ＿１＿３、Ｆ−
アダマンタン、Ｆ−１，３−ジメチルアダマンタン、Ｆ
−デクリン、Ｆ−４−メチルオクタヒドロキノリジジン
、Ｆ−４−メチルデカヒドロキノリン、Ｆ−４−シクロ
ヘキシルピロリジン、Ｆ−２−ブチルテトラヒドロフラ
ン、（ＣＦ＿３）＿２ＣＦＯ（ＣＦ＿２ＣＦ＿２）＿２
ＯＣＦ（ＣＦ＿３）＿２、（ＣＦ＿３）＿２ＣＦＯ（Ｃ
Ｆ＿２ＣＦ＿２）＿３ＯＣＦ（ＣＦ＿３）＿２、（ＣＦ
＿３）＿２ＣＦＯ（ＣＦ＿２ＣＦ＿２）＿２Ｆ、（ＣＦ
＿３）＿２ＣＦＯ（ＣＦ＿２ＣＦ＿２）＿３Ｆ、（Ｃ＿
６Ｆ＿１＿３）＿２Ｏ、Ｆ［ＣＦ（ＣＦ＿３）ＣＦ＿２
Ｏ］＿２ＣＨＦＣＦ＿３、および安定でかつ適合可能な
これらの組合わせ物よりなる群から選択される請求項（
８２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製造方法
。(101) The fluorocarbon is monobrominated perfluorocarbon, 1-bromoceptadecafluorooctane, 1
-Bromopentadecafluoroseptane, 1-bromotridecafluorohexane, C_4F_9CH-CHC_4
F_9, i-C_3F_7CH-CHC_6F_1_3
, C_6F_1_3CH=CHC_6F_1_3, F-
Adamantane, F-1,3-dimethyladamantane, F
-decrin, F-4-methyloctahydroquinolizidine, F-4-methyldecahydroquinoline, F-4-cyclohexylpyrrolidine, F-2-butyltetrahydrofuran, (CF_3)_2CFO(CF_2CF_2)_2
OCF(CF_3)_2,(CF_3)_2CFO(C
F_2CF_2)_3OCF(CF_3)_2, (CF
_3)_2CFO(CF_2CF_2)_2F, (CF
_3)_2CFO(CF_2CF_2)_3F, (C_
6F_1_3)_2O, F[CF(CF_3)CF_2
O]_2CHFCF_3, and stable and compatible combinations thereof.
82) The method for producing a fluorocarbon emulsion as described above.
方法であって、 （ａ）連続相、不連続相、および前記２つの相の間に膜
を形成する少量の乳化剤を含むフルオロカーボンエマル
ジョンを調製する段階と、 （ｂ）薬剤を前記エマルジョンに抱き合わせる段階と、 （ｃ）フルオロカーボンエマルジョンを動物体に導入す
る段階 とからなる治療薬剤の投与方法。(102) A method for administering a therapeutic agent to an animal body and its organs, the method comprising: (a) preparing a fluorocarbon emulsion comprising a continuous phase, a discontinuous phase, and a small amount of an emulsifier that forms a film between the two phases; (b) associating the drug with said emulsion; and (c) introducing the fluorocarbon emulsion into an animal.
る請求項（１０２）記載の治療薬剤の投与方法。(103) The method for administering a therapeutic agent according to claim (102), wherein the agent is soluble in the fluorocarbon discontinuous phase.
ート化する請求項（１０２）記載の治療薬剤の投与方法
。(104) The method for administering a therapeutic drug according to claim (102), wherein the drug is chelated with a membrane formed by the emulsifier.
和性である請求項（１０４）記載の治療薬剤の投与方法
。(105) The method for administering a therapeutic drug according to claim (104), wherein the emulsifier is lecithin and the drug is lipophilic.
療薬剤の投与方法。(106) The method for administering a therapeutic drug according to claim (102), wherein the drug is an enzyme.
１０２）記載の治療薬剤の投与方法。(107) Claim (
102) A method for administering the therapeutic agent according to.
の治療薬剤の投与方法。(108) The method for administering a therapeutic drug according to claim (102), wherein the drug is an antibiotic.
ン、クリンダマイシン、およびリファンピンよりなる群
から選択される請求項（１０８）記載の治療薬剤の投与
方法。(109) The method for administering a therapeutic agent according to claim (108), wherein the antibiotic is selected from the group consisting of cefoxitin, gentamicin, clindamycin, and rifampin.
記載の、治療薬剤の投与方法。(110) Claim (102) wherein the drug is a hematopoietic protector.
A method of administering a therapeutic agent as described.
導体である請求項（１１０）記載の治療薬剤の投与方法
。(111) The method for administering a therapeutic agent according to claim (110), wherein the hematopoietic protector is imidazole or a derivative thereof.
載の治療薬剤の投与方法。(112) The method for administering a therapeutic drug according to claim (102), wherein the drug is an antioxidant.
、およびアスコルビルパルミタートよりなる群から選択
される請求項（１１２）記載の治療薬剤の投与方法。(113) The method for administering a therapeutic agent according to claim (112), wherein the antioxidant is selected from the group consisting of mannitol, tocofur, and ascorbyl palmitate.
）記載の治療薬剤の投与方法。(114) Claim (102) wherein the drug is a thrombolytic enzyme
) method of administering the therapeutic agent described.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63194669A JPH0248522A (en) | 1988-08-05 | 1988-08-05 | Fluorocarbon emulsion, its production and administration |
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP (1) | JPH0248522A (en) |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0547523B2 (en) | 1993-07-19 |
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