JPH0246037B2 - SEFUEMUJUDOTAI - Google Patents

SEFUEMUJUDOTAI

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JPH0246037B2
JPH0246037B2 JP3431383A JP3431383A JPH0246037B2 JP H0246037 B2 JPH0246037 B2 JP H0246037B2 JP 3431383 A JP3431383 A JP 3431383A JP 3431383 A JP3431383 A JP 3431383A JP H0246037 B2 JPH0246037 B2 JP H0246037B2
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general formula
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group
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Deyurukuhaimaa Uarutaa
Boruman Deiiteru
Eeraasu Eeberuharuto
Shurinaa Erumaru
Eimu Rene
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は下記の一般式()で示されるセフエ
ム誘導体に関する。 (式中、R1は水素またはアミノ保護基であり、 R2はカルボキシC1〜C4アルキルであり; R3は水素または生理学的に受容できる塩 であり; R4は水素であり、 Yは有置換のピリジニウム基であり そして、 ―OR2基はシン―位にある。) R1がアミノ保護基である場合、必要に応じて、
保護基を除去して遊離のアミノ基に変換してもよ
い。 アミノ保護基としては、ペプチド化学で知られ
たアミノ保護基〔例えばフーベン―ワイル
(Houben―Weyl)第ZV/1巻第46頁(1974)参
照〕を使用できる。特になかんずくハロゲンある
いはシアノによつて置換されている1〜4個のア
ルキル炭素原子を有するアルキルオキシカルボニ
ル例えばメトキシカルボニル、第三ブチルオキシ
カルボニル、トリクロルエトキシカルボニル、シ
アン―第三ブチルオキシカルボニル、あるいは1
〜4個のアルキル炭素原子を有するアリールアル
キルオキシカルボニル特にフエニルアルキルオキ
シカルボニル(ここでアリール残基はまたさらに
例えばニトロあるいは低級アルキルオキシによつ
て置換されていてよい)なかんずくベンジルオキ
シカルボニル、p―ニトロ―あるいはp―メトキ
シ―ベンジルオキシカルボキシ、3,5―ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、2―ビフエニル
―(4)―イソプロピル―オキシカルボニル、あるい
はアルキルが1〜4個の炭素原子からなるトリア
ルキルシリル例えばトリメチルシリル、第三ブチ
ルジメチルシリルなどを使用できる。これらの他
に、ベンジル、ベンズヒドリル、クロルアセチ
ル、トリクロルアセチンおよびトリフエニルメチ
ルなども同様に使用できる。 R2のカルボキシC1〜C4アルキルにおいて1〜
4個の炭素原子を有するアルキルは例えばメチ
ル、エチル、プロピルおよびブチルなどである。 また、R3が生理学的に受容できる塩である場
合、必要に応じて遊離のカルボン酸にかえること
もできるし、あるいはこの逆に、R3が水素原子
である場合、所望により適当な生理学的に受容で
きる塩に変換することもできる。 “生理学的に受容でき塩”は例えば、アルカリ
あるいはアルカリ土類イオンなかんずくナトリウ
ム、カリウム、アルシウムあるいはマグネシウム
イオン、アンモニウムイオンならびに有機アンモ
ニウムイオン特に場合によつては置換されている
アルキル化アンモニウムイオン例えばトリエチル
アンモニウムイオンあるいはジエタノールアンモ
ニウムイオン、ならびにモルホリンアンモニウム
イオン、ベンジルアンモニウムイオン、プロカイ
ンアンモニウムイオン、L―アルギニンアンモニ
ウムイオンおよびL―リジンアンモニウムイオン
である。 本発明の式()の化合物は一般式() (式中、R1,R2,R3およびR4は前記した意味
を表わす、そしてBは求核基によつて交換され得
る基を表わす)を有するセフエム化合物を、未置
換のピリジンから成る求核性化合物と塩基の存在
下で反応させることによつて製造できる。 式において、Bは特に1〜4個の炭素原子を
有するアシルオキシなかんずくアセトキシ、ハロ
ゲンなかんずく塩素あるいは臭素、アジド基、カ
ルバモイルオキシ基あるいは2―メルカプト―ピ
リジン―N―オキシド残基を表わし得る。交換し
うる基としての前記ピリジン化合物の使用は
「Tetrahedron Letters」第23巻(1972)第2345
頁に記載されている。 上記の製造は、一般式()の化合物1モルを
求核性化合物1モルと、反応を妨害しない溶媒中
で反応させるようにして実施される。 求核性化合物を過剰量使用すると収量に好まし
い効果を与える。その際、対応するアンチ化合物
が微量に出現するならば、これらは慣用の方法例
えば再結晶により除去され得る。 反応を妨害しない溶媒の例は水、アセトン、ク
ロロホルム、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩
化エチレン、ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、あるいは反応に不利
に影響しない任意の他の溶媒である。強い極性溶
媒なかんずく水が好都合である。溶媒のうち、親
水性溶媒なかんずくアセトン、メタノール、エタ
ノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドがまた水との混合物においても使用され得
る。 反応はPH範囲5〜8なかんずく中性PH値で行わ
れる。 化合物()(R3=水素)が遊離の形で使用さ
れる場合、反応はかんずく塩基例えばアルカリ金
属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属
炭酸水素塩、例えば重炭酸ナトリウムあるいはカ
リウムのような無機塩基、トリアルキルアミンあ
るいは第三アンモニウム塩基のような有機塩基の
存在下に行われる。式()の化合物はまた直接
その塩の形なかんずくナトリウム塩あるいはカリ
ウム塩の形で用いられ得る。 反応温度は広範囲に変化してよい。大抵反応は
室温あるいは用いられている溶媒のもしくは溶媒
混合物の還流温度まで加温下に、しかしながら合
目的々にはおよそ80℃をこえない温度で行われ
る。 反応媒質からの式()の化合物の単離は、得
られる化合物の溶解度に従つた既知の方法により
行われ得る。 従つて例えば反応生成物は場合によつては有機
溶媒を蒸発させて除去したのち水にとり、例えば
過あるいは遠心分離のような相当する精製操作
ののち清澄化された反応混合物に合目的々にはお
よそ化学量論的量で鉱酸を添加することにより遊
離のカルボン酸(R3=H)の形で析出する。鉱
酸としては特に希塩酸あるいは硫酸のような希酸
が適する。また例えばぎ酸あるいはトリフルオル
酢酸のような強い低分子有機酸、あるいはまた例
えばトルエンスルホン酸あるいはナフタレンスル
ホン酸のようなアリールスルホン酸もその使用が
見出された。ときにはまた溶液の凍結乾燥も適当
である。 式()のアミドセフエム酸は大抵の場合無定
形の固体物質としてかもしくは結晶形で析出す
る。これは場合によつてはPH2〜1で抽出するこ
とにより遊離の酸として分離される。抽出剤とし
て種々の水非混和性有機溶媒が使用され得る。例
えば、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素
あるいは例えば酢酸エチルエステルあるいは酢酸
n―ブチルエステルのようなエステル、またメチ
ルイソブチルケトンのようなケトンである。 抽出液から例えば溶媒を蒸発させ、例えばエー
テルで摩砕することにより、生じる式のアミド
セフエム酸が取得される。 所望ならば、アミノ基の一時的な保護のために
加えられる保護基は、例えばペプチド化学に記載
されているような文献上知られた方法により除去
され得る。例えばR1がトリフエニルメチル基を
表わす場合は、開裂は酸性媒質中で行われる。ぎ
酸と水から成る混合物特に1:1〜4:1の割合
の水とぎ酸から成る混合物が好都合であることが
実証された。 遊離のアミノならびにカルボキシル基を有する
式()の化合物を単離するには既知の実験室的
方法により行われ得る。例えばトリフエニルメチ
ル基をトリフエニルカルビノールとして除去する
場合には該トリフエニルカルビノールを吸引過
し、次いで溶液を濃縮するごとにより行われ得
る。 得られる式()を有する酸はその生理学的に
受容できる塩に変換され得る。特に例えばナトリ
ウム塩のようなアルカリ塩にあるいは有機塩基な
かんずく例えばプロカイン塩のような第三アミン
との塩に変換され得る。 塩への変換は自体知られた方法で一般式()
のカルボン酸と所望の塩基例えば重炭酸ナトリウ
ムとかあるいは例えば酢酸ナトリウム、プロピオ
ン酸ナトリウム、ヘキサン酸ナトリウム、2―エ
チル―ヘキサン酸ナトリウムあるいは酢酸カリウ
ムのような有機カルボン酸のナトリウム塩とを反
応させることにより行われ得る。 例えば適当な有機溶媒を用いて析出させるかあ
るいは凍結乾燥により塩を直接反応溶液から単離
することも可能である。 本発明で使用される求核性化合物は公知化合物
であり、文献に記載された方法により製造でき
る。 出発物質として使用される一般式()の化合
物は、一般式() (式中、B,R3およびR4は前記と同じもので
ある。)で示されるラクタムを一般式() (式中、R1およびR2は前記と同じものであ
る。)を有するカルボン酸の反応性誘導体と反応
させることによつて製造できる。 一般式を有するセフエム化合物は、文献上既
知であるか、あるいは文献上の記載により例えば
E.F.Flynn氏著「Cephalosporin and
penicillins,Chemistry and Biology」1972年版
の記載により得られる。前記刊行物においてアン
チ位
The present invention relates to a cefem derivative represented by the following general formula (). (wherein R 1 is hydrogen or an amino protecting group, R 2 is carboxyC 1 -C 4 alkyl; R 3 is hydrogen or a physiologically acceptable salt; R 4 is hydrogen, and Y is a substituted pyridinium group, and the -OR2 group is in the syn-position.) If R1 is an amino protecting group, optionally
The protecting group may be removed to convert it into a free amino group. As the amino protecting group, amino protecting groups known in peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Vol. ZV/1, p. 46 (1974)) can be used. Alkyloxycarbonyl having 1 to 4 alkyl carbon atoms, substituted in particular by halogen or cyano, such as methoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, cyan-tert-butyloxycarbonyl, or
Arylalkyloxycarbonyl having ~4 alkyl carbon atoms, especially phenylalkyloxycarbonyl, in which the aryl residue may also be further substituted, for example by nitro or lower alkyloxy, especially benzyloxycarbonyl, p- Nitro- or p-methoxy-benzyloxycarboxy, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-biphenyl-(4)-isopropyl-oxycarbonyl, or trialkylsilyl in which the alkyl has 1 to 4 carbon atoms, such as trimethylsilyl , tert-butyldimethylsilyl, etc. can be used. In addition to these, benzyl, benzhydryl, chloroacetyl, trichloroacetin, triphenylmethyl, and the like can be used similarly. 1 to 1 in carboxy C 1 to C 4 alkyl of R 2
Alkyl having 4 carbon atoms is, for example, methyl, ethyl, propyl and butyl. In addition, if R 3 is a physiologically acceptable salt, it can be converted into a free carboxylic acid if necessary, or conversely, if R 3 is a hydrogen atom, it can be converted into a free carboxylic acid if desired. It can also be converted into an acceptable salt. "Physiologically acceptable salts" include, for example, alkali or alkaline earth ions, especially sodium, potassium, aluminum or magnesium ions, ammonium ions and organic ammonium ions, in particular optionally substituted alkylated ammonium ions, such as triethylammonium ions. ion or diethanolammonium ion, as well as morpholine ammonium ion, benzylammonium ion, procaine ammonium ion, L-arginine ammonium ion and L-lysine ammonium ion. The compound of the formula () of the present invention has the general formula () (wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the above-mentioned meanings, and B represents a group that can be exchanged by a nucleophilic group) consisting of unsubstituted pyridine. It can be produced by reacting a nucleophilic compound with a base in the presence of a base. In the formula, B can in particular represent an acyloxy having 1 to 4 carbon atoms, especially acetoxy, a halogen, especially chlorine or bromine, an azido group, a carbamoyloxy group or a 2-mercapto-pyridine-N-oxide residue. The use of said pyridine compounds as exchangeable groups is described in Tetrahedron Letters, Vol. 23 (1972), No. 2345.
It is written on the page. The above production is carried out by reacting 1 mol of the compound of general formula () with 1 mol of the nucleophilic compound in a solvent that does not interfere with the reaction. Using an excess amount of nucleophilic compound has a favorable effect on the yield. If the corresponding anti-compounds appear in trace amounts, these can be removed by customary methods, for example by recrystallization. Examples of solvents that do not interfere with the reaction are water, acetone, chloroform, nitrobenzene, methylene chloride, ethylene chloride, dimethylformamide, methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, or any other solvent that does not adversely affect the reaction. . Strong polar solvents, especially water, are advantageous. Among the solvents, hydrophilic solvents, inter alia acetone, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, can also be used in mixtures with water. The reaction is carried out in the PH range 5-8, especially at neutral PH values. If the compound ( ) (R 3 = hydrogen) is used in free form, the reaction is preferably carried out with a base such as an alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate, alkali metal hydrogen carbonate, such as sodium or potassium bicarbonate. The reaction is carried out in the presence of an organic base such as an inorganic base, a trialkylamine or a tertiary ammonium base. The compounds of formula () can also be used directly in the form of their salts, especially the sodium or potassium salts. The reaction temperature may vary within a wide range. The reaction is usually carried out at room temperature or at elevated temperatures up to the reflux temperature of the solvent or solvent mixture used, but for all purposes at temperatures not exceeding approximately 80°C. Isolation of the compound of formula () from the reaction medium can be carried out by known methods depending on the solubility of the compound obtained. Thus, for example, the reaction product can be taken up in water, if appropriate after evaporation of the organic solvent, and the clarified reaction mixture can be expediently treated after a corresponding purification operation, such as filtration or centrifugation. Addition of mineral acids in approximately stoichiometric amounts precipitates in the form of free carboxylic acids (R 3 =H). Dilute acids such as dilute hydrochloric acid or sulfuric acid are particularly suitable as mineral acids. Strong organic acids of low molecular weight, such as formic acid or trifluoroacetic acid, or also arylsulfonic acids, such as toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid, have also found use. Sometimes also lyophilization of the solution is suitable. Amidocefemic acids of the formula () are usually precipitated as amorphous solid substances or in crystalline form. This is optionally separated as the free acid by extraction at pH 2-1. Various water-immiscible organic solvents can be used as extractants. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or esters such as ethyl acetate or n-butyl acetate, or ketones such as methyl isobutyl ketone. By evaporating the solvent, for example, from the extract and trituring with, for example, ether, the resulting amidocefemic acid of the formula is obtained. If desired, protecting groups added for temporary protection of amino groups can be removed by methods known in the literature, such as those described in peptide chemistry. For example, when R 1 represents a triphenylmethyl group, the cleavage is carried out in an acidic medium. Mixtures of formic acid and water, particularly water and formic acid in a ratio of 1:1 to 4:1, have proven advantageous. Isolation of compounds of formula () having free amino as well as carboxyl groups can be carried out by known laboratory methods. For example, when triphenylmethyl groups are removed as triphenylcarbinol, the triphenylcarbinol can be removed by suction and then the solution is concentrated. The resulting acid with formula () can be converted into its physiologically acceptable salt. In particular, it can be converted into an alkali salt, such as the sodium salt, or into a salt with an organic base, especially a tertiary amine, such as the procaine salt. Conversion to a salt is performed using the general formula () using a method known per se.
by reacting the carboxylic acid with the desired base such as sodium bicarbonate or the sodium salt of an organic carboxylic acid such as sodium acetate, sodium propionate, sodium hexanoate, sodium 2-ethyl-hexanoate or potassium acetate. It can be done. It is also possible to isolate the salt directly from the reaction solution, for example by precipitation using a suitable organic solvent or by freeze-drying. The nucleophilic compounds used in the present invention are known compounds and can be produced by methods described in the literature. Compounds of general formula () used as starting materials are of general formula () (In the formula, B, R 3 and R 4 are the same as above.) A lactam represented by the general formula () (wherein R 1 and R 2 are the same as above). Cefem compounds having the general formula are known in the literature or are described in the literature, e.g.
“Cephalosporin and
Penicillins, Chemistry and Biology, 1972 edition. Anti-position in said publication

【式】から区別して全く反対にDistinguished from [formula] and completely opposite

【式】として示されているシン位のR2O― 基を有する式の化合物を得るためには、すでに
一般式を有する出発物質がシン化合物として存
在していることに留意するべきである。従つてシ
ン化合物との反応に慣用の穏和な反応条件が保持
されるならば、大抵シン型の最終生成物が得られ
る。それでもなお、わずかな量の対応するアンチ
化合物が汚染物として最終生成物中に出現するこ
とがたまたま起り得るが、これは所望ならば例え
ば再結晶のような実験室的に知られている方法に
より分離され得る。 アシル化に用いられる一般式を有するカルボ
ン酸は種々の方法により製造される。 従つて例えばR1が水素である式の化合物は
チオ尿素と との反応およびそれに続くエステル基のけん化に
より得られ、その際反応は合目的々には化学量論
的量のチオ尿素を用い室温で例えばアセトンのよ
うな含水性溶媒中で行われ、反応は2〜3時間以
下(例えば最高で約2〜3時間)で行われるべき
である。 アミノ基がR1によつて置換されている式の
化合物は、2―アミノチアゾール―4―グリオキ
シル―アルキルあるいはアラルキルエステルのα
―カルボニル基を一般式H2N―OR2を有するヒ
ドロキシルアミン化合物と反応させ続いて得られ
エステルをそれ自体知られた方法でけん化するこ
ともできる。 この反応に用いられるアミノチアゾール―グリ
オキシエステルの製法はドイツ特許出願第P2710
902.0号明細書に記載されている。反応に必要な
ヒドロキシルアミン誘導体は大抵知られているか
あるいは文献上の記載により容易に製造され得
る。 この両成分の反応はグリオキシル酸誘導体とカ
ルボニル試薬との反応について文献上記載されて
いる条件下に行われる。 一般式において残基R1が容易に再び除去さ
れ得る保護基を表わす場合、アミノ基へのその導
入はアミノ保護基についてのペプチド化学で知ら
れた方法により行われる〔くわしくはSchro¨der
Lu¨bke氏等著「The Peptides」第1巻第3項
(1965)参照〕。かかる基が例えばトリフエニルメ
チルを表わす場合、その導入はトリフエニルクロ
ルメタンを用いて行われ、その際反応は合目的々
に例えばハロゲン化炭化水素のような有機溶媒中
塩基の存在下に行われる。 ハロゲン化炭化水素としてはこれにはクロロホ
ルムおよび塩化メチレンが好都合であることが判
つた。塩基としては特に例えばトリエチルアミン
あるいはN―メチルモルホリンのような第三アミ
ンがあげられ得る。 基
It should be noted that in order to obtain a compound of the formula with an R 2 O- group in the syn position shown as [formula], a starting material with the general formula already exists as a syn compound. Therefore, if the mild reaction conditions customary for the reaction with syn compounds are maintained, final products of the syn type are usually obtained. Nevertheless, it may happen that small amounts of the corresponding anti-compound appear as contaminants in the final product, which can be done, if desired, by methods known in the laboratory, such as recrystallization. can be separated. Carboxylic acids having the general formula used for acylation are prepared by various methods. Thus, for example, a compound of formula where R 1 is hydrogen is called thiourea. and subsequent saponification of the ester group, the reaction expediently being carried out with stoichiometric amounts of thiourea at room temperature in a hydrous solvent such as acetone; It should be carried out in no more than 2-3 hours (eg up to about 2-3 hours). Compounds of the formula in which the amino group is substituted by R 1 are α of 2-aminothiazole-4-glyoxyl-alkyl or aralkyl esters.
It is also possible to react the -carbonyl group with a hydroxylamine compound having the general formula H 2 N--OR 2 and subsequently saponify the ester obtained in a manner known per se. The method for producing the aminothiazole-glyoxyester used in this reaction is disclosed in German patent application No. P2710.
902.0 specification. The hydroxylamine derivatives necessary for the reaction are mostly known or can be easily prepared from literature descriptions. The reaction of both components is carried out under conditions described in the literature for the reaction of glyoxylic acid derivatives with carbonyl reagents. If in the general formula the residue R 1 represents a protecting group that can be easily removed again, its introduction into the amino group is carried out by methods known from peptide chemistry for amino protecting groups [in detail Schröder
See Lu¨bke et al., The Peptides, Volume 1, Section 3 (1965)]. If such a radical represents, for example, triphenylmethyl, its introduction is carried out using triphenylchloromethane, the reaction expediently being carried out in the presence of a base in an organic solvent, such as, for example, a halogenated hydrocarbon. . Chloroform and methylene chloride have proven advantageous as halogenated hydrocarbons for this purpose. As bases there may be mentioned in particular tertiary amines such as, for example, triethylamine or N-methylmorpholine. basis

【式】をシン型で包含している出発物 質の製造に際してのみならず、また他のすべての
反応に際しても、シン型のオキシム基が何らかの
理由によつてアンチ型に変化することを回避する
ために、シン化合物との反応についての専門家に
とつて文献上知られているような、例えば何ら高
めない温度、何ら長期化しない反応時間、酸性反
応成分の実質的過剰の不存在等のような可能な限
り穏和で慎重な反応条件を用いるのが合目的々で
ある。 式の化合物とのアシル化反応に用いられるア
ミド形成能のある一般式 を有するカルボン酸の反応性誘導体は文献上既知
の方法によりカルボン酸から得られる。反応性誘
導体の例としては活性化エステル例えばP―ニト
ロフエニルエステル、トリクロルフエニルエステ
ル、アジドあるいは無水物があげられる。カルボ
キシル基の好ましい活性化法は、これを対称型無
水物に変換することにある。対称型無水物の製法
は文献上知られておりペプチド化学に一般的に用
いられる方法に相当する。例えば一般式のカル
ボン酸から例えばN,N―ジ置換カルボジイミド
例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのような
縮合剤を用いて内部無水物を得、続いてこれを有
機溶媒中で式のアミノセフエムカルボン酸と反
応せしめる。 式のカルボン酸を用いて式の化合物をアシ
ル化することによる一般式の化合物の製造は
種々の実験条件下例えば種々の溶媒を使用して行
われ得る。溶媒としては例えばハロゲン化炭化水
素例えば塩化メチレンあるいはクロロホルムのよ
うな有機溶媒が適するが、しかしまた水、あるい
は水混和性有機溶媒と水との混合物も適する。良
好な反応進行のためには式のアミノラクタム誘
導体が溶液状態となつていることが合目的々であ
る。 一般式(R3=水素)を有するアミノセフエ
ムカルボン酸を使用する場合、化合物は塩基の存
在下に溶液となされねばならない。 7―ACSならびに多数の7―アミノ―Δ8―セ
フエム―4―カルボン酸の溶解に適した塩基とし
て無機あるいは有機塩基があげられる。従つて有
機溶媒中における溶液を調製するには特にトリエ
チルアミン、N,N―ジメチルアニリンあるいは
N―メチルモルホリンのような第三アミンが、そ
して水溶液を調製するには特に重炭酸ナトリウム
あるいは重炭酸カリウムのような重炭酸アルカ
リ、ならびに第三アミンが良いことが判つた。塩
基は所望される反応に基づいて一般に少くとも化
学量論的量で加えられる。例えば約0.1〜2モル
特に約0.2〜0.8モル過剰の塩基は好都合であり得
る。 塩基に対して感じ易い式の化合物の際は反応
進行に応じて塩基を連続的に添加することにより
PHを約4〜8なかんずく6〜7に一定に保持せし
める。 式を有するアミノラクタム誘導体の溶解は広
い温度範囲で行われ得る。しかしながら合目的々
には約40℃を越えるべきではない。塩基に対して
感受性の誘導体では約0〜15℃の温度範囲を選択
するのが好ましい。 溶液中あるいは場合によつては懸濁液中に存在
している式のアミノセフエム誘導体に一般式
を有するカルボン酸の活性化誘導体を加える。反
応は自体知られた方法で行われる。水あるいは水
と有機溶媒からなる混合物を反応媒質として使用
する際は温度を約−5℃〜+10℃に保持するのが
好ましい。有機溶媒を使用する際はアシル化はま
た約65℃までなかんずく室温で行われ得る。 より良好な反応の実施のために式の活性化カ
ルボン酸誘導体を反応を妨害しない溶媒中にとり
希釈した形で加える。アシル化を水性媒質中で行
う場合、例えばアセトンあるいはメチルエチルケ
トンのような無水ケトン、あるいははげしい撹拌
下に例えばジエチルエーテルあるいはジイソプロ
ピルエーテルのようなエーテルが活性化カルボン
酸誘導体の溶媒として使用され得る。 アシル化が非水性媒質中で行われる場合、アシ
ル化に使用されるのと同じ溶媒を酸誘導体の希釈
に用いることが好ましい。 式を有する活性化酸誘導体は高収量達成のた
めには少くとも化学量論的量で用いられる。約5
〜25%の過剰が合目的々であることが証明され得
る。 別法として、本願発明の化合物は、第3位に、
未置換のピリジニウム基を有する一般式()の
ラクタムを一般式()のカルボン酸反応性誘導
体と反応させることによつても製造できる。 本発明による一般式()の化合物は価値ある
化学療法剤であつて、グラム陽性およびグラム陰
性細菌に対して驚くほど強い抗菌作用を有し、ペ
ニシリナーゼ形成性ぶどう球菌に対して予期しな
いほど良く奏効し、そしてまた一部制菌作用を示
す。 一般式()を有する化合物は、既知のセフア
ロスボリンがほとんど効力がない系列の細菌に対
して注目に値いする抗微生物活性においてすぐれ
ている。 式()の化合物はさらに、好ましい毒物学的
および薬理学的性質を示すので、これらは感染性
疾患の治療に対する価値ある抗微生物作用を表わ
す。 本発明による生成物はまた他の有効成分例えば
ペニシリン、アミノグリコシド、セフアロスポリ
ン、アミノグリコシドの系列あるいは、例えば解
熱剤、鎮痛剤あるいは消炎剤のような細菌感染の
系列に影響する化合物と組み合せて使用され得
る。 一般式()の化合物は経口、筋肉内あるいは
静脈内に投与され得る。 一般式()の化合物の1種もしくはそれ以上
を有効成分として包含している医薬製剤は、一般
式()を有する化合物を1種もしくはそれ以上
の薬理学的に受容され得る担体物質あるいは希釈
剤、例えば充てん剤、乳化剤、滑沢剤、味覚矯正
剤、着色物質あるいは緩衝物質と混合し、例えば
錠剤、糖衣錠、カプセルのような適当なガレヌス
製剤あるいは非経口投与に適した溶液もしくは懸
濁液となすことにより調製され得る。担体あるい
は希釈剤としては例えばトラガカント、乳糖、タ
ルク、寒天、ポリグリコール、エタノールおよび
水があげられる。非経口投与にはなかんずく懸濁
液あるいは溶液があげられる。作用物質をそのま
まで担体あるいは希釈剤なしで適当な形例えばカ
プセル中にて投与することも可能である。 一般式の化合物の適当な用量は体重およそ60
Kgの成人につき1日当りおよそ0.4〜20gなかん
ずく0.5〜4gである。1回量あるいは一般に数
回量で投与され得、その際1回量は作用物質およ
そ50〜1000mgの量なかんずく100〜500mgの量の包
含しうる。 以下、実施例をあげて本発明の式()の化合
物の製造を更に詳細に説明する。 実施例 1 7―〔α―シン―カルボキシメトキシイミノ―
α―(2―アミノ―チアゾール―4―イル)―
アセトアミド〕―3―ピリジニウムメチル―3
―セフエム―4―カルボキシレートモノナトリ
ウム塩の製造 7―β―〔α―シン―カルボキシメトキシイミ
ノ―α―(2―アミノ―チアゾール―4―イル)
―アセトアミド〕―セフアロスポラン酸ジナトリ
ウム塩100mgおよびNaJ500mgの混合物をピリジン
0.15mlおよび水0.15ml中3時間60℃に加熱する。
この反応混合物を水5mlで希釈し、酢酸エチル3
mlで4回抽出する。水性相中の痕跡量の酢酸エチ
ルを20℃において真空除去する。次に水性相を
HP20の20g上で精製する。無機塩を水で洗去し
た後、有機物質を水およびイソプロパノールの
4:1混合物で溶離させる。前記イソプロパノー
ルを20℃において真空除去した後、溶液を凍結乾
燥させることにより標記化合物および出発セフア
ロスポリンの混合物35mgが得られる。 上記の混合物を、溶離剤として0.02モルの酢酸
ナトリウムを使用するセフアデツクスG―25カラ
ム上のクロマトグラフイーにかける。所望の生成
物を含有するフラクシヨンを前記のようにHP20
の20gで脱塩し、凍結乾燥させる。標記化合物25
mgが得られる。 NMR(D20): δ=3.6ppm(AB,C―2―CH2) δ=4.6ppm(s,2H,OCH2) δ=5.1ppm(d,1H,C―6―H) δ=5.45ppm(d,2H,CH2―N) δ=5.8ppm(q,1H,C―7―H) δ=7.05ppm(s,1H,チアゾール―H) δ=8.05ppm(m,5H,ピリジン) δ=8.5ppm(m,5H,ピリジン) δ=8.9ppm(d,5H,ピリジン) IR(KBr):3450cm-1、1750cm-1(β―ラクタ
ム)、1620cm-1(カルボキシレート)
In order to avoid the syn-type oxime group from changing to the anti-type for any reason, not only in the production of a starting material containing [Formula] in the syn-type, but also in all other reactions. and, as known in the literature to a specialist in reactions with syn compounds, such as no elevated temperature, no prolonged reaction time, absence of a substantial excess of acidic reaction components, etc. It is expedient to use reaction conditions that are as mild and cautious as possible. General formula with amide-forming ability used in acylation reactions with compounds of formula The reactive derivatives of carboxylic acids having the formula are obtained from the carboxylic acids by methods known in the literature. Examples of reactive derivatives include activated esters such as P-nitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, azide or anhydride. A preferred method of activation of the carboxyl group consists in converting it into a symmetrical anhydride. The method for preparing symmetrical anhydrides corresponds to methods known in the literature and commonly used in peptide chemistry. For example, an internal anhydride is obtained from a carboxylic acid of the general formula using a condensing agent such as an N,N-disubstituted carbodiimide, e.g. dicyclohexylcarbodiimide, which is subsequently reacted with an aminocefem carboxylic acid of the formula in an organic solvent. . The preparation of compounds of general formula by acylation of compounds of formula with carboxylic acids of formula may be carried out under various experimental conditions, for example using various solvents. Suitable solvents are, for example, organic solvents such as halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride or chloroform, but also water or mixtures of water with water-miscible organic solvents. For good reaction progress, it is expedient for the aminolactam derivative of the formula to be in solution. When using aminocefem carboxylic acids with the general formula (R 3 =hydrogen), the compound must be brought into solution in the presence of a base. Suitable bases for dissolving 7-ACS and many 7-amino-Δ 8 -cephem-4-carboxylic acids include inorganic or organic bases. Therefore, for preparing solutions in organic solvents, in particular tertiary amines such as triethylamine, N,N-dimethylaniline or N-methylmorpholine are used, and for preparing aqueous solutions, especially sodium bicarbonate or potassium bicarbonate. Alkali bicarbonates such as, as well as tertiary amines have been found to be good. Bases are generally added in at least stoichiometric amounts based on the desired reaction. For example, about 0.1 to 2 molar excess of base, especially about 0.2 to 0.8 molar excess, may be advantageous. For compounds with formulas that are sensitive to bases, the base can be added continuously according to the progress of the reaction.
Keep the pH constant at about 4-8, especially 6-7. The dissolution of aminolactam derivatives having the formula can be carried out over a wide temperature range. However, for all purposes it should not exceed about 40°C. For base-sensitive derivatives, a temperature range of about 0 to 15°C is preferably selected. An activated derivative of a carboxylic acid having the general formula is added to an aminocephem derivative of the formula present in solution or optionally in suspension. The reaction is carried out in a manner known per se. When water or a mixture of water and an organic solvent is used as the reaction medium, it is preferred to maintain the temperature between about -5°C and +10°C. When using organic solvents, the acylation can also be carried out at up to about 65° C., especially at room temperature. For better performance of the reaction, the activated carboxylic acid derivative of the formula is added in diluted form in a solvent that does not interfere with the reaction. If the acylation is carried out in an aqueous medium, anhydrous ketones, such as, for example, acetone or methyl ethyl ketone, or, under vigorous stirring, ethers, such as, for example, diethyl ether or diisopropyl ether, can be used as solvents for the activated carboxylic acid derivatives. If the acylation is carried out in a non-aqueous medium, it is preferred that the same solvent used for the acylation is used for diluting the acid derivative. The activated acid derivatives having the formula are used in at least stoichiometric amounts to achieve high yields. Approximately 5
An excess of ~25% may prove advisable. Alternatively, the compounds of the present invention may have, in the third position,
It can also be produced by reacting a lactam of general formula () having an unsubstituted pyridinium group with a carboxylic acid-reactive derivative of general formula (). The compounds of general formula () according to the invention are valuable chemotherapeutic agents, having surprisingly strong antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria and unexpectedly good efficacy against penicillinase-forming staphylococci. It also exhibits some bacteriostatic activity. Compounds having the general formula () are distinguished by remarkable antimicrobial activity against a series of bacteria for which known cephalosvorins have little efficacy. The compounds of formula () furthermore exhibit favorable toxicological and pharmacological properties, so that they represent a valuable antimicrobial action for the treatment of infectious diseases. The products according to the invention can also be used in combination with other active ingredients such as penicillins, aminoglycosides, cephalosporins, the aminoglycoside series or compounds that influence the course of bacterial infections, such as antipyretics, analgesics or anti-inflammatory agents. Compounds of general formula () may be administered orally, intramuscularly or intravenously. Pharmaceutical preparations containing one or more compounds of general formula () as an active ingredient may contain one or more compounds of general formula () in one or more pharmacologically acceptable carrier substances or diluents. , for example mixed with fillers, emulsifiers, lubricants, taste correctors, coloring substances or buffer substances, in suitable galenic formulations such as tablets, dragees, capsules or in solutions or suspensions suitable for parenteral administration. It can be prepared by eggplant. Carriers or diluents include, for example, tragacanth, lactose, talc, agar, polyglycols, ethanol and water. Parenteral administration includes, inter alia, suspensions or solutions. It is also possible to administer the active substances neat, without carriers or diluents, in a suitable form, for example in a capsule. A suitable dose of the compound of general formula is approximately 60
Approximately 0.4-20 g, especially 0.5-4 g per kg adult per day. It may be administered in a single dose or generally in several doses, a single dose containing an amount of approximately 50 to 1000 mg, in particular 100 to 500 mg, of active substance. Hereinafter, the production of the compound of formula () of the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 7-[α-syn-carboxymethoxyimino]
α-(2-amino-thiazol-4-yl)-
Acetamide]-3-pyridinium methyl-3
-Production of cefem-4-carboxylate monosodium salt 7-β-[α-syn-carboxymethoxyimino-α-(2-amino-thiazol-4-yl)
- Acetamide] - A mixture of 100 mg of cephalosporanic acid disodium salt and 500 mg of NaJ was added to pyridine.
Heat to 60° C. for 3 hours in 0.15 ml and 0.15 ml water.
The reaction mixture was diluted with 5 ml of water and 3 ml of ethyl acetate was added.
Extract 4 times with ml. Traces of ethyl acetate in the aqueous phase are removed in vacuo at 20°C. Then the aqueous phase
Purify on 20g of HP20. After washing off the inorganic salts with water, the organic substances are eluted with a 4:1 mixture of water and isopropanol. After removing the isopropanol in vacuo at 20° C., lyophilization of the solution gives 35 mg of a mixture of the title compound and the starting cephalosporin. The above mixture is chromatographed on a Sephadex G-25 column using 0.02M sodium acetate as eluent. Fractions containing the desired product were purified with HP20 as described above.
Desalt with 20g of and freeze-dry. Title compound 25
mg is obtained. NMR (D20): δ = 3.6ppm (AB, C-2-CH 2 ) δ = 4.6ppm (s, 2H, OCH 2 ) δ = 5.1ppm (d, 1H, C-6-H) δ = 5.45ppm (d, 2H, CH 2 -N) δ = 5.8ppm (q, 1H, C-7-H) δ = 7.05ppm (s, 1H, thiazole-H) δ = 8.05ppm (m, 5H, pyridine) δ = 8.5ppm (m, 5H, pyridine) δ = 8.9ppm (d, 5H, pyridine) IR (KBr): 3450cm -1 , 1750cm -1 (β-lactam), 1620cm -1 (carboxylate)

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1 下記の一般式()で示されるセフエム誘導
体。 (式中、R1は水素またはアミノ保護基であ
り; R2はカルボキシC1〜C4アルキルであり; R3は水素または生理学的に受容できる塩であ
り; R4は水素であり; Yは未置換のピリジニウム基であり;そして ―OR2基はシン―位にある。
[Claims] 1. A cefem derivative represented by the following general formula (). (wherein R 1 is hydrogen or an amino protecting group; R 2 is carboxyC 1 -C 4 alkyl; R 3 is hydrogen or a physiologically acceptable salt; R 4 is hydrogen; Y is an unsubstituted pyridinium group; and the -OR2 group is in the syn-position.
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