JPH0231062B2

JPH0231062B2 - AZATORONBOKISANRUIJIKAGOBUTSU

Info

Publication number: JPH0231062B2
Application number: JP18376280A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Hamanaka; Shinsuke Hashimoto; Masaki Hayashi
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-12-26
Filing date: 1980-12-26
Publication date: 1990-07-11
Anticipated expiration: 2000-12-26
Also published as: JPS57108046A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、アザトロンボキサン類似化合物に関
する。更に詳しく言えば、トロンボキサンA₂の
生合成を阻害する活性を有するために、炎症、高
血圧症、血栓、脳卒中、喘息、心筋硬塞、狭心
症、脳硬塞、急性心臓死の予防や治療のために有
用である一般式〔式中、Ｙはエチレン基（−CH₂−CH₂−）ある
いはシス−ビニレン基【式】を表わし、R¹は水素原子あるいは炭素数１〜12の直鎖
又は分子鎖アルキル基を表わし、２個のR²はと
もにメチル基を表わし、R³は炭素数１〜５の直
鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、R⁴は水素
原子、炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖アルキル
基、あるいは【式】基（基中、Ｚは単結合、酸素原子あるいはイオウ原子を表わし、
R⁵は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数
１〜５の直鎖又は分枝鎖アルキル基、トリハロメ
チル基を表わす。）を表わし、ｍは１〜６の整数
を表わす。〕で示されるアザトロンボキサン類似化合物、及び
R¹が水素原子を表わすときには、その酸の非毒
性塩に関する。本発明は、一般式（）で示される化合物、す
なわち光学活性な「天然型」又はその鏡像体、又
はそれらの混合物、特に「天然型」とその鏡像体
との等量混合物からなるラセミ体に関する。特許請求の範囲を含む本明細書の構造式におい
て、点線は、一般的に認められている命名法の規
則に従い、それについている基が平面のうしろ
側、すなわちα−配置であり、太線〓は、それに
ついている基が平面の前側、すなわちβ−配置で
あり、波線は、それについている基がα−又はβ
−配置又はそれらの混合物であることを示す。当業者にとつて明らかなように、一般式（）
で示される化合物は少なくとも２個の不斉中心を
有しており、これら２個の不斉中心は、８位と12
位の炭素原子である。更にアルキル基及びアルキ
レン基が分枝鎖を表わす場合には、他の不斉中心
が生じる可能性がある。よく知られているように
不斉中心の存在により異性体が生じる。しかしな
がら一般式（）で示される化合物は、ビシクロ
環の８位と12位の炭素原子についている置換基が
トランスであるような配置を有している。従つて
一般式（）で示される化合物の８位と12位の炭
素原子についている置換基がトランス−配置を有
する異性体、及びそれらの混合物が一般式（）
で示される化合物の範囲に含まれる。一般式（）で示される化合物中の−（CH₂）_n
−基は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
基を表わすが、好ましいその基はトリメチレン基
である。一般式（）で示される化合物中のR¹が表わ
す炭素数１〜12のアルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウン
デシル、ドデシル基、及びそれらの異性体が挙げ
られるが、好ましいR¹は水素原子、又は炭素数
１〜４のアルキル基、すなわちメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル基であり、より好ま
しいR¹は水素原子、又はメチル基である。一般式（）で示される化合物中のR³が表わ
す炭素数１〜５の直鎖又は分枝鎖アルキレン基と
しては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン基及びそれらの異
性体が挙げられ、好ましいR³は単結合又はメチ
レン、メチルメチレン、エチレン、１−メチルエ
チレン基である。 R⁴が表わす炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基の好ましい基はメチル、エチル、プロピ
ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、
ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、
ペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペン
チル、ヘキシル、１−メチルヘキシル、２−メチ
ルヘキシル基である。 R⁴が表わす【式】基（基中、Ｚ及びR⁵は前記と同じ意味を表わす。）の好ましい基
としては、フエニル、フエノキシ、フエニルチオ
基、及びそれらの基のベンゼン環の一つの炭素原
子に塩素原子、フツ素原子、水酸基、炭素数１〜
５の直鎖又は分枝鎖アルキル基、トリフルオロメ
チル基を有する基である。本発明に従えば、一般式（）で示されるアザ
トロンボキサン類似化合物は、一般式（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式【式】【式】又は【式】（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、R⁶はトシ
ル基あるいはメシル基を表わし、R³及びR⁴は前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることにより得られ
る。この反応はよく知られており、不活性有機溶
媒、例えばメタノール、エタノールのような低級
アルカノール、塩化メチレン、あるいはクロロホ
ルム中、０℃から溶媒の還流温度で行なわれる。一般式（）、（）及び（）で示される化合
物はそれ自身よく知られているかあるいはよく知
られている方法により公知の化合物から得ること
ができる。一般式（）で示される化合物は、次の図式Ａ
に示した一連の反応により得られる。式中、
THPはテトラヒドロピラン−２−イル基を表わ
し、Msはメタンスルホニル基を表わし、他の記
号は前記と同じ意味を表わす。図式Ａ中、各工程は公知の方法を用いて行なう
ことができ、例えば工程〔ａ〕は、パラホルムア
ルデヒドを用い封管中で加熱することにより行な
われ、工程〔ｂ〕は、ｐ−トルエンスルホン酸の
存在下塩化メチレン中２，３−ジヒドロピランを
用いて行なわれ、工程〔ｃ〕は、テトラヒドロフ
ラン中ジボランを用いて行なわれ、工程〔ｄ〕は
ジエチルエーテル中クロム酸溶液を用いて行なわ
れ、工程〔ｅ〕は、メタノール中水素化ホウ素ナ
トリウムを用いて０℃で反応させるか、又は特開
昭54−76552号明細書記載の方法により行なわれ、
工程〔ｆ〕は塩化メチレン中トリエチルアミンの
存在下メタンスルホニルクロリドを用いて０℃で
反応させることにより行なわれ、工程〔ｇ〕はヘ
キサメチルホスフアミド（HMPA）中アジ化ナ
トリウムを用いて加熱することにより行なわれ、
工程〔ｈ〕はジエチルエーテル中水素化リチウム
アルミニウムを用いて行なわれ、工程〔ｉ〕は塩
化メチレン中ピリジンの存在下トリフルオロ酢酸
無水物を用いて０℃で反応させることにより行な
われ、工程〔ｊ〕はメタノール中ｐ−トルエンス
ルホン酸存在下反応させることにより行なわれ、
工程〔ｋ〕は、ジメチルスルホキシド中トリエチ
ルアミンの存在下三酸化イオウ−ピリジン錯体を
用いて行なわれる。工程〔ｌ〕は、ジメチルスル
ホキシド中一般式（R⁷）₃P −CH₂−（CH₂）_n−COOH・Ｘ
（）（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、R⁷は置換
されていないか炭素数１〜４のアルキル基で置換
されているフエニル基、好ましくはフエニル基、
又は炭素数１〜６のアルキル基、好ましくはブチ
ル又はヘキシル基、又はシクロヘキシル基を表わ
し、ｍは前記と同じ意味を表わす。）で示されるホスホニウム化合物のイリドを用いて
ウイテイヒ反応を行ない、所望により後述のエス
テル化法を用いてエステル化を行ない、更に所望
により、水素化触媒、例えばパラジウム炭素、パ
ラジウム黒、二酸化白金の存在下メタノール、エ
タノールの如き低級アルカノール中水素化反応に
付すことにより行なわれる。イリドは一般式
（）で示される化合物を適当な塩基、例えばブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
ジムシルナトリウム、ナトリウムメトキシド、カ
リウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン等、
好ましくはジムシルナトリウム存在下で反応させ
ることにより得られる。ホスホニウム化合物
（）は、それ自身公知であるか、又は公知の方
法により製造される。工程〔ｍ〕は、後述のケン
化反応に付し、所望により後述のエステル化反応
に付すことにより行なわれる。 R¹が水素原子を表わし、他の記号は前記と同
じ意味を表わす一般式（）で示されるカルボン
酸は、R¹が水素原子以外を表わし、他の記号は
前記と同じ意味を表わす一般式（）で示される
相当するエステルを公知の方法でケン化すること
によつても又得ることができる。例えばケン化の
方法はJohn Wiley ＆ Sons、Inc.社（米国）
発行の「Compendium of Organic Synthetic
Methods」第１巻（1971年）、第２巻（1974年）、
第３巻（1977年）のセクシヨン23に記載されてい
るが、好適なケン化は、ナトリウム、カリウム、
リチウムの如きアルカリ金属、又はカルシウム、
バリウムの如きアルカリ土類金属の水酸化物又は
炭酸塩の水溶液を用いて水と混和しうる溶媒、例
えばジオキサン、テトラヒドロフランの如きエー
テル、又はメタノール、エタノールの如き炭素数
１〜４のアルカノールの存在下又は不存在下−10
℃から100℃の温度、好ましくは室温で行なうか、
又はナトリウム、カリウム、リチウムの如きアル
カリ金属の水酸化物又は炭酸塩を用い、無水メタ
ノール、エタノールの如き炭素１〜４の無水アル
カノール中−10℃から100℃の温度、好ましくは
室温で行なわれる。 R¹が水素原子以外を表わし、他の記号は前記
と同じ意味を表わす一般式（）で示されるエス
テルは、R¹が水素原子を表わし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす一般式（）で示される相
当するカルボン酸を公知の方法でエステル化する
ことによつても又得ることができる。カルボン酸
をエステル化する方法はよく知られており、例え
ば (1) ジアゾアルカンを用いる方法、 (2) Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジアルキル
アセタールを用いる方法〔Helv.Chim.Acta，
48，1746（1966）参照〕、 (3) ハロゲン化アルキルを用いる方法、 (4) ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる方
法〔特公昭49−25659号明細書参照〕、 (5) ピバロイルハライドを用いる方法〔特公昭49
−20766号明細書〕、 (6) アルキルスルホニルハライド又はアリールス
ルホニルハライドを用いる方法〔特公昭49−
24911号明細書参照〕、 (7) イソブチルクロロホルマートを用いる方法
〔英国特許第1492439号明細書参照〕、 (8) ジピリジルジスルフイドとトリフエニルホス
フインを用いる方法〔Tetrahedron Letters，
3409（1976）参照〕を用いて行なわれる。ジアゾアルカンを用いるエステル化は、相当す
る酸と適当なジアゾアルカンを用いて不活性有機
溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、塩
化メチレン、アセトン、メタノール、又はそれら
の２以上の混合溶媒中室温から−10℃の温度、好
ましくは０℃で行なわれる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジアルキルア
セタールを用いるエステル化は、無水ベンゼン中
相当する酸と適当なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド−ジアルキルアセタール、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド−ジメチルアセタール、を用い
て室温から０℃の温度で行なわれる。ハロゲン化アルキルを用いるエステル化は、相
当する酸と適当なハロゲン化アルキル、例えばヨ
ウ化メチル、臭化ブチル、臭化デシルを用いて (i) アセトン中ナトリウム、カリウムの如きアル
カリ金属の炭酸塩存在下〔J.Org.Chem.，34，
3717（1969）参照〕、 (ii) Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−
ジメチルホルアミド中ナトリウム、カリウムの
如きアルカリ金属の炭酸水素塩存在下
〔Advan.Org.Chem.，５，37（1965）参照〕、 (iii) ジメチルスルホキシド中酸化カルシウム存在
下〔Synthesis，262（1972）参照〕、 (iv) Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド中テトラメチルアンモニ
ウムヒドロキシド存在下〔Synthetic Comm.，
２，215（1972）参照〕室温から０℃の温度で行なわれる。ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いるエス
テル化は、不活性有機溶媒、例えばクロロホル
ム、塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素中ピ
リジン、ピコリンの如き塩基、好ましくはピリジ
ン、存在下相当する酸と適当なアルコールを用い
て室温から０℃の温度で行なわれる。ピバロイルハライド、アルキルスルホニルハラ
イド、アリールスルホニルハライド又はイソブチ
ルクロロホルマートを用いるエステル化は、不活
性有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン
の如きハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランの如きエーテル存在下又は不
存在下トリエチルアミン、ピリジンの如き三級ア
ミンと相当する酸、及びピバロイルハライド、例
えばピバロイルクロリド、アルキルスルホニルハ
ライド、例えばメタンスルホニルクロリド、エタ
ンスルホニルクロリド、アリールスルホニルハラ
イド、例えばベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−
トルエンスルホニルクロリド、又はイソブチルク
ロロホルマートを反応させて混合酸無水物とし、
次に適当なアルコールを加え室温から０℃の温度
で行なわれる。ジピリジルジスルフイドとトリフエニルホスフ
インを用いるエステル化は不活性有機溶媒、例え
ばトルエン、ベンゼン、キシレン、中相当する酸
と適当なアルコールを用いて室温から80℃の温度
で行なわれる。 R¹が水素原子を表わす一般式（）で示され
る酸は、公知の方法で塩に変換される。塩は非毒
性の塩であることが好ましい。ここで非毒性の塩
とは動物の組織に対して比較的無毒で、治療に必
要な量を用いたとき一般式（）で示される化合
物の有効な薬理的性質がそのカチオンにより生じ
た副作用によつて損なわれないようなカチオンの
塩を意味する。塩は水溶液であることが好まし
い。適当な塩には、例えばナトリウム、カリウム
の如きアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシ
ウムの如きアルカリ土類金属の塩、アンモニウム
塩、及び薬学的に許容される（非毒性の）アミン
塩が含まれる。カルボン酸とそのような塩を形成
する適当なアミンはよく知られており、例えば理
論上アンモニアの１個あるいはそれ以上の水素原
子を他の基に置き換えて得られるアミンが含まれ
る。その基は１個以上の水素原子が置換されてい
るときは同じでも異なつてもよいが、例えば炭素
数１〜６のアルキル基、炭素数２又は３のヒドロ
キシアルキル基から選ばれる。適当な非毒性アミ
ン塩は、テトラメチルアンモニウムの如きテトラ
アルキルアンモニウムの塩、及びメチルアミン、
ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジ
ルアミン、フエネチルアミン、ピペリジン、モノ
エタノールアミン、ジエタノールアミン、リジ
ン、アルギニンの如き有機アミンの塩が挙げられ
る。塩は一般式（）で示される酸を公知の方法、
例えば適当な溶媒中で一般式（）で示される酸
と適当な塩基、例えばアルカリ金属、アルカリ土
類金属の水酸化物あるいは炭酸塩、水酸化アンモ
ニウム、アンモニア又は有機アミンを理論量ずつ
反応させて得られる。塩は溶液を凍結乾燥するか
あるいは、反応溶媒に充分不溶であるならば、
過するか、あるいは、必要ならば溶媒を一部除去
したのち過することにより単離される。一般式（）で示される本発明化合物は、トロ
ンボキサンA₂の生合成を阻害する活性を有する
ので、人間を含めた哺乳動物のトロンボキサン
A₂の生合成のコントロールが望まれる場合には、
その制御に有用である。例えば実験室の実験で
は、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメ
チル−13−アザ−15−ヒドロキシ−11a−カルバ
トロンボ−５−エン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メ
タノ−10，10−ジメチル−13−アザ−15−ヒドロ
キシ−16−フエノキシ−17，18，19，20−テトラ
ノル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸及び
（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル
−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエニルチオ
−17，18，19，20−テトラノル−11a−カルバト
ロンボ−５−エン酸は、ウサギの血小板のトロン
ボキサン−シンセターゼを10^-5M〜10^-4Mの濃度
で有効に阻害した。さらに本発明化合物は単独で血小板の凝集を抑
制する作用を有する。例えば、人の血液を用い
９，11−メタノエポキシPGH₂〔Tetrahedron
Letters，1957（1975）参照〕によつて誘発される
血小板の凝集を50％阻害するのに必要な濃度は
（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル
−13−アザ−15−ヒドロキシ−11a−カルバトロ
ンボ−５−エン酸のβ体（実施例４参照）は
0.69μM及びそのα体（実施例４参照）は0.92μM
であり、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−
ジメチル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエ
ノキシ−17，18，19，20−テトラノル−11a−カ
ルバトロンボ−５−エン酸のβ体及びα体（実施
例５参照）はそれぞれ2.98及び14.36μMであり、
（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル
−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエニルチオ
−17，18，19，20−テトラノル−11a−カルバト
ロンボ−５−エン酸のβ体及びα体（実施例６参
照）はそれぞれ0.24μM及び0.67μMであつた。従
つて本発明化合物は、トロンボキサンA₂に起因
する各種疾患の予防や治療に供する時その効果は
さらに増大すると考えられ非常に優れた化合物で
ある。なお、特許請求の範囲を含む本明細書におい
て、11a−カルバトロンバン酸というのは、次式
に示す骨核構造を有し、二重結合を一個有する化
合物は、11a−カルバトロンボエン酸とした
〔Prostaglandins，16(6)，857（1978）参照〕。トロンボキサンA₂の生合成をコントロールす
ることは、人間を含めた哺乳動物、特に人間にお
ける炎症、高血圧症、血栓、脳卒中、喘息、心筋
硬塞、狭心症、脳硬塞、急性心臓死の予防治療の
ために有用である。そのために用いる投与量は、
目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年
令、体重等により決められるが、通常成人一人当
り１回の投与量は、経口、直腸内、静脈内、筋肉
内、又は皮下投与で0.1mgから1gである。投与に
用いられる薬剤組成物の例としては、錠剤、丸
薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐薬、注射剤等
が挙げられ、これらの組成物は、当業者によく知
られた公知の方法により製造することができる。本発明に含まれる好ましいアザトロンボキサン
類似化合物としては、例えば（5Z，15ξ）−９，
11−メタノ−10，10−ジメチル−13−アザ−15−
ヒドロキシ−11a−カルバトロンボ−５−エン
酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−11a−カルバトロン
バン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−20−メチル−
11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−20−メチル−11a−
カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−20−エチル−
11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−20−エチル−11a−
カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−20−プロピル−
11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−20−プロピル−11a
−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ，16ξ）−９，11−メタノ−10，10，16
−トリメチル−13−アザ−15−ヒドロキシ−11a
−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ，16ξ）−９，11−メタノ−10，10，16−ト
リメチル−13−アザ−15−ヒドロキシ−11a−カ
ルバトロンバン酸、（5Z，15ξ，16ξ）−９，11−メタノ−10，10，
16，20−テトラメチル−13−アザ−15−ヒドロキ
シ−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ，16ξ）−９，11−メタノ−10，10，16，20
−テトラメチル−13−アザ−15−ヒドロキシ−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ，16ξ）−９，11−メタノ−10，10，16
−トリメチル−13−アザ−15−ヒドロキシ−20−
エチル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ，16ξ）−９，11−メタノ−10，10，16−ト
リメチル−13−アザ−15−ヒドロキシ−20−エチ
ル−11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ，17ξ）−９，11−メタノ−10，10，17
−トリメチル−13−アザ−15−ヒドロキシ−11a
−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ，17ξ）−９，11−メタノ−10，10，17−ト
リメチル−13−アザ−15−ヒドロキシ−11a−カ
ルバトロンバン酸、（5Z，15ξ，17ξ）−９，11−メタノ−10，10，
17，20−テトラメチル−13−アザ−15−ヒドロキ
シ−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ，17ξ）−９，11−メタノ−10，10，17，20
−テトラメチル−13−アザ−15−ヒドロキシ−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ，17ξ）−９，11−メタノ−10，10，17
−トリメチル−13−アザ−15−ヒドロキシ−20−
エチル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ，17ξ）−９，11−メタノ−10，10，17−ト
リメチル−13−アザ−15−ヒドロキシ−20−エチ
ル−11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエノキシ
−17，18，19，20−テトラノル−11a−カルバト
ロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエノキシ−
17，18，19，20−テトラノル−11a−カルバトロ
ンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−メチ
ルフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−メチルフ
エノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−11a
−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−エチ
ルフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−エチルフ
エノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−11a
−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−プロ
ピルフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10ジメチル−13
−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−プロピルフ
エノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−11a
−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−tert
−ブチルフエノキシ）−17，18，19，20−テトラ
ノル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−tert−ブ
チルフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−クロ
ロフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−クロロフ
エノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−11a
−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−トリ
フルオロメチルフエノキシ）−17，18，19，20−
テトラノル−11a−カルバトロンボ−５−エン
酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−トリフル
オロメチルフエノキシ）−17，18，19，20−テト
ラノル−11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−フル
オロフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−フルオロ
フエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−ヒド
ロキシフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノ
ル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−ヒドロキ
シフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエニルチ
オ−17，18，19，20−テトラノル−11a−カルバ
トロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエニルチオ−
17，18，19，20−テトラノル−11a−カルバトロ
ンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−メチ
ルフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−メチルフ
エニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−エチ
ルフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−エチルフ
エニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−プロ
ピルフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノ
ル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−プロピル
フエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−tert
−ブチルフエニルチオ）−17，18，19，20−テト
ラノル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−tert−ブ
チルフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノ
ル−11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−クロ
ロフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−クロロフ
エニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−フル
オロフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノ
ル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−フルオロ
フエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−トリ
フルオロメチルフエニルチオ）−17，18，19，20
−テトラノル−11a−カルバトロンボ−５−エン
酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−トリフル
オロメチルフエニルチオ）−17，18，19，20−テ
トラノル−11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−ヒド
ロキシフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラ
ノル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（３−ヒドロキ
シフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−メチ
ルフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−メチルフ
エノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−11a
−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−エチ
ルフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−エチルフ
エノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−11a
−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−プロ
ピルフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−プロピル
フエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−tert
−ブチルフエノキシ）−17，18，19，20−テトラ
ノル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−tert−ブ
チルフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−クロ
ロフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−クロロフ
エノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−11a
−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−フル
オロフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−フルオロ
フエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−トリ
フルオロメチルフエノキシ）−17，18，19，20−
テトラノル−11a−カルバトロンボ−５−エン
酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−トリフル
オロメチルフエノキシ）−17，18，19，20−テト
ラノル−11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−ヒド
ロキシフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノ
ル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−ヒドロキ
シフエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−メチ
ルフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−メチルフ
エニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−エチ
ルフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−エチルフ
エニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−プロ
ピルフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノ
ル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−プロピル
フエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−tert
−ブチルフエニルチオ）−17，18，19，20−テト
ラノル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−tert−ブ
チルフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノ
ル−11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−クロ
ロフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−クロロフ
エニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−フル
オロフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノ
ル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−フルオロ
フエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル−
11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−トリ
フルオロメチルフエニルチオ）−17，18，19，20
−テトラノル−11a−カルバトロンボ−５−エン
酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−トリフル
オロメチルフエニルチオ）−17，18，19，20−テ
トラノル−11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−ヒド
ロキシフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラ
ノル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−ヒドロキ
シフエニルチオ）−17，18，19，20−テトラノル
−11a−カルバトロンバン酸、（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチ
ル−13−アザ−15−ヒドロキシ−17−フエニル−
18，19，20−トリノル−11a−カルバトロンボ−
５−エン酸、（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル−
13−アザ−15−ヒドロキシ−17−フエニル−18，
19，20−トリノル−11a−カルバトロンバン酸、
及びそれらのエステル、及びそれらのシクロデキ
ストリン包接化合物、及び非毒性塩が挙げられ
る。以下の参考例及び実施例は、本発明化合物の製
造を示している。なお参考例及び実施例中の
「TLC」、「IR」、「NMR」及び「MS」は、各々
「薄層クロマトグラフイ」、「赤外吸収スペクト
ル」、「核磁気共鳴スペクトル」及び「質量分析」
を表わす。クロマトグラフイによる分離の箇所に
記載されている溶媒の割合は、体積比を示し、カ
ツコ内の溶媒は使用した展開溶媒を示す。特別の
記載が無い場合には、赤外吸収スペクトルは液膜
法で測定し、核磁気共鳴スペクトルは重クロロホ
ルム（CDCl₃）溶液で測定している。参考例１２−メチレンノルピナン窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド15mlに懸
濁させた水素化ナトリウム（含量63％）1.143gを
70℃で１時間かきまぜ、ここにジメチルスルホキ
シド30mlに溶かしたメチルトリフエニルホスホニ
ウムブロミド10.71gを氷冷下滴下し、室温で15分
間かきまぜる。得られた溶液にジメチルスルホキ
シド６mlに溶かした２−オキソノルピナン
〔Chem.Ber.，100，3627（1967）記載〕2.169gを
滴下し、室温で１時間かきまぜる。反応液を氷水
にあけ、ペンタンで抽出し、抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると標題化合
物900mgが得られた。 NMR：δ＝4.5（2H，ｍ）。参考例２２−（２−ヒドロキシ）−エチル−２−ノルピネ
ン封管中に２−メチレンノルピナン（参考例１で
製造）900mgとパラホルムアルデヒド200mgをいれ
180℃で18時間反応させる。反応液を溶出剤とし
てシクロヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（10：
１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイ
で精製すると標題化合物622mgが得られた。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル）：Rf＝
0.38。 NMR：δ＝5.4−5.2（1H，ｍ）、36.3（2H，
ｔ）。同様にしてβ−ピネンから次の化合物が得られ
た。 (a) ２−（２−ヒドロキシ）エチル−6.6−ジメチ
ル−２−ノルピネン沸点：133℃／30mmHg。 NMR：δ＝5.6−5.1（2H，ｍ）、3.53（2H，
ｔ）、 1.27（3H，ｓ）、0.85（3H，ｓ）。参考例３２−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル〕−２−ノルピネンノルピネン化合物（参考例２で製造）600mg、
２，３−ジヒドロピラン0.5ml、触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩化メチレン10mlの混合液を
室温で30分間かきまぜる。反応液にトリエチルア
ミン0.2mlを加え、減圧濃縮する。残留物を溶出
剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（49：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイで精製すると標題化合物812mgが得られた。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝20：
１）：Rf＝0.25。 NMR：δ＝5.30−5.15（1H，ｍ）、4.65−4.50
（1H，ｍ）。同様にして参考例２(a)の化合物から次の化合物
が得られた。 (a) ２−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）エチル〕−６，６−ジメチル−２−ノル
ピネン TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝20：１）：Rf＝0.42。参考例４（2α）−２−〔２−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキシノルピ
ナン窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン５mlに溶か
したノルピネン化合物（参考例３で製造）800mg
に1Mのジボランのテトラヒドロフラン溶液10ml
を０℃で滴下し、室温で１時間かきまぜる。反応
液に水0.75ml及び3N水酸化ナトリウム水溶液2.5
mlを加え、更に30％過酸化水素水の大過剰を滴下
し、50℃で１時間かきまぜる。反応液をジエチル
エーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。
残留物を溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチ
ルの混合溶媒（２：１）を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイで精製すると標題化合物854
mgが得られた。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Rf＝0.32。 NMR：δ＝4.65−4.50（1H，ｍ）。同様にして、参考例３(a)の化合物から次の化合
物が得られた。 (a) （2α）−２−〔２−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキシ−６，
６−ジメチルノルピナン TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Rf＝0.31。 NMR：δ＝4.4（1H，ｍ）、1.2（3H，ｓ）、0.9
（3H，ｓ）。参考例５（2α）−２−〔２−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）エチル〕ノルピナン−３−オンヒドロキシ化合物（参考例４で製造）834mg、
ジエチルエーテル10ml、クロム酸溶液（三酸化ク
ロム1.9g、硫酸マンガン6.4g、濃硫酸2.1ml、水
47.5mlより製造）10mlの混合液を０℃で１時間か
きまぜる。反応液をジエチルエーテルで希釈し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮する。残留物を溶出剤としてシクロヘキサ
ンと酢酸エチルの混合溶媒（10：１）を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフイで精製すると標
題化合物562mgが得られた。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝５：１）：Rf＝0.29。 NMR：δ＝4.7−4.5（1H，ｍ）。4.0−3.2（4H，
ｍ）。同様にして、参考例４(a)の化合物から次の化合
物が得られた。 (a) （2α）−２−〔２−〔テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）エチル〕６，６−ジメチルノル
ピナン−３−オン TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝５：１）：Rf＝0.30。 NMR：δ＝4.4（1H，ｍ）、1.3（3H，ｓ）、0.87
（3H，ｓ）。参考例６（2α，3α）−２−〔２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキシノ
ルピナン窒素雰囲気下、トルエン30mlに溶かした2.6−
ジ−tert−ブチル−４−メチルフエノール7.92g
に25％（ｗ／ｖ）ジイソブチルアルミニウムヒド
リドのトルエン溶液10.2mlを０℃で滴下し、室温
で１時間かきまぜる。ここにトルエン５mlに溶か
したノルピナン−２−オン化合物（参考例５で製
造）428mgを氷冷下滴下し、０℃〜10℃の温度で
30分間かきまぜる。反応液を水で処理し、過
し、液を減圧濃縮する。残留物を溶出剤として
シクロヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：
１）で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイ
で精製すると標題化合物374mgが得られた。 TLC（ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）：Rf＝0.26。 NMR：δ＝4.90−4.55（2H，ｍ）。参考例７（2α，3α）−２−〔２−〔テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキシ−
６，６−ジメチルノルピナン窒素雰囲気下、メタノール200mlに溶かしたノ
ルピナン−２−オン化合物〔参考例５(a)で製造〕
11.559gに水素化ホウ素ナトリウム16.53gを０℃
で添加し、同温度で２時間かきまぜる。反応液を
酢酸で中和し、減圧濃縮する。残留物をジエチル
エーテルに溶かし、水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮すると標題化合物9.858gが
得られた。 TLC（ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）：Rf＝0.38。 NMR：δ＝4.4（1H，ｍ）、1.15（3H，ｓ）、 1.0（3H，ｓ）。参考例８（2α，3α）−２−〔２−〔テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル〕−３−メタンスルホ
ニルオキシノルピナン窒素雰囲気下、３−ヒドロキシ化合物（参考例
６で製造）374mg、塩化メチレン10ml、トリエチ
ルアミン0.45mlの混合液にメタンスルホニルクロ
リド0.18mlを−20℃で滴下し、同温度で15分間か
きまぜる。反応液をジエチルエーテルで希釈し、
水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮すると標題化合物483mgが得られた。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Rf＝0.29。同様にして、参考例７の化合物から次の化合物
が得られた。 (a) （2α，3α）−２−〔２−〔テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）エチル〕−３−メタンスル
ホニルオキシ−６，６−ジメチルノルピナン TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝５：１）：Rf＝0.31。参考例９（2α，3β）−２−〔２−〔テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル〕−３−アジドノルピ
ナン窒素雰囲気下、ヘキサメチルホスフアアミド
（HMPA）7.5mlに溶かしたメタンスルホニルオ
キシ化合物（参考例８で製造）483mgにアジ化ナ
トリウム483mgを加え、50℃で30分間かきまぜる。
反応液をジエチルエーテルで希釈し、水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残
留物を溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチル
の混合溶媒（10：１）を用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフイで精製すると標題化合物342mg
が得られた。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝10：１）：Rf＝0.31。 NMR：δ＝4.7−4.5（1H，ｍ）、4.0−3.65（2H，
ｍ）、 3.65−3.2（3H，ｍ）。同様にして参考例８(a)の化合物から次の化合物
が得られた。 (a) （2α，3β）−２−〔２−〔テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）エチル〕−３−アジド−６，
６−ジメチルノルピナン TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝20：１）：Rf＝0.24。 NMR：δ＝4.4−（1H，ｍ）、1.2（3H，ｓ）、 0.93（3H，ｓ）。参考例 10 （2α，3β）−２−〔２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル〕−３−アミノノルピ
ナン窒素雰囲気下、アジド化合物（参考例９で製
造）342mg、水素化アルミニウムリチウム49mg、
ジエチルエーテル10mlの混合液を30分間加熱還流
する。反応液を3N水酸化ナトリウム水溶液で処
理し、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると標
題化合物299mgが得られた。 IR：ν＝3375、2950、1035cm^-1。 MS：ｍ／ｅ＝239（M⁺）、209、197、166、 154、148、95、85。同様にして参考例９(a)の化合物から次の化合物
が得られた。 (a) （2α，3β）−２−〔２−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）エチル〕−３−アミノ−６，
６−ジメチルノルピナン TLC（ジエチルエーテル）：Rf＝0.00。参考例 11 （2α，3β）−２−〔２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル〕−３−トリフルオロ
アセチルアミノノルピナン窒素雰囲気下、塩化メチレン10mlに溶かしたア
ミノ化合物（参考例10で製造）299mg、ピリジン
１mlにトリフルオロ酢酸無水物0.66mlを０℃で滴
下し、同温度で15分間かきまぜる。反応液をジエ
チルエーテルで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物を溶出剤
としてシクロヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（10：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイで精製すると標題化合物418mgが得られた。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：Rf＝0.28。融点：65〜70℃。 NMR：δ＝4.3−3.2（5H，ｍ）。同様にして参考例10(a)の化合物から次の化合物
が得られた。 (a) （2α，3β）−２−〔２−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）エチル〕−３−トリフルオ
ロアセチルアミノ−６，６−ジメチルノルピナ
ン TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：Rf＝0.36。 NMR：δ＝4.55−4.4（1H，ｍ）、4.4−4.05
（1H，ｍ）、 1.24（3H，ｓ）、1.02（3H，ｓ）。参考例 12 （2α，3β）−２−（２−ヒドロキシ）エチル−
３−トリフルオロアセチルアミノノルピナン窒素雰囲気下、テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ化合物（参考例11で製造）418mg、メタノ
ール10ml、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混
合液を室温で30分間かきまぜたのち、トリエチル
アミン0.1mlを加え減圧濃縮すると標題化合物292
mgが得られた。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Rf＝0.37。 IR（KBr錠剤法）：ν＝3400、3320、3080、 2950、1690、1550cm^-1。同様にして参考例11(a)の化合物から次の化合物
が得られた。 (a) （2α，3β）−２−（２−ヒドロキシ）エチル
−３−トリフルオロアセチルアミノ−６，６−
ジメチルノルピナン TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Rf＝0.38。 NMR：δ＝4.55−4.1（1H，ｍ）、3.62（2H，
ｔ）、 1.25（3H，ｓ）、1.05（3H，ｓ）。参考例 13 （2α，3β）−２−ホルミルメチル−３−トリフ
ルオロアセチルアミノノルピナン窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド20mlに溶
かしたヒドロキシ化合物（参考例12で製造）292
mgとトリエチルアミン1.6mlにジメチルスルホキ
シド20mlに溶かした無水硫酸−ピリジン錯体928
mgを室温で滴下し、室温で15分間かきまぜる。反
応液を氷水にあけ、ジエチルエーテルと酢酸エチ
ルの混合液（１：１）で抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮する。残留物を溶出剤としてシクロヘキサ
ンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフイで精製すると標
題化合物206mgが得られた。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Rf＝0.46。 NMR：δ＝9.76（1H，ｍ）、4.4−3.9（1H，
ｍ）。同様にして参考例12(a)の化合物から次の化合物
が得られた。 (a) （2α，3β）−２−ホルミルメチル−３−トリ
フルオロアセチルアミノ−６，６−ジメチルノ
ルピナン TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Rf＝0.44。 NMR：δ＝9.73（1H，幅広いｓ）、4.5−4.1
（1H，ｍ）、 1.25（3H，ｓ）、1.05（3H，ｓ）。参考例 14 （Ｚ）−（2α，3β）−２−（６−メトキシカルボ
ニル−２−ヘキセニル）−３−トリフルオロア
セチルアミノノルピナン窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド20mlに懸
濁させた水素化ナトリウム（含量63％）1.524gを
70℃で１時間かきまぜる。これをジメチルスルホ
キシド10mlに溶かした４−カルボキシブチルトリ
フエニルホスホニウムブロミド2.215gに室温で滴
下し、15分間かきまぜ、ここにジメチルスルホキ
シド５mlに溶かしたホルミル化合物（参考例13で
製造）206mgを滴下し、室温で30分間かきまぜる。
反応液を氷水にあけ、シユウ酸で酸性にし、酢酸
エチルとジエチルエーテルの混合液（１：１）で
抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮すると次の物性値を有する（Ｚ）−
（2α，3β）−２−（６−カルボキシ−２−ヘキセニ
ル）−３−トリフルオロアセチルアミノノルピナ
ンが得られた。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：Rf＝0.38。得られたカルボン酸を少量のメタノ−ルに溶か
し、ここにジアゾメタンエーテル溶液を反応液が
淡黄色に変化するまで加え、減圧濃縮する。残留
物を溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルの
混合溶媒（４：１）を用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフイで精製すると標題化合物275mgが
得られた。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Rf＝0.48。 NMR：δ＝5.5−5.3（2H，ｍ）、4.3−4.0（1H，
ｍ）、 3.66（3H，ｓ）。同様にして参考例13(a)の化合物から次の化合物
が得られた。 (a) （Ｚ）−（2α，3β）−２−（６−メトキシカル
ボニル−２−ヘキセニル）−３−トリフルオロ
アセチルアミノ−６，６−ジメチルノルピナン TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Rf＝0.49。 NMR：δ＝5.45−5.3（2H，ｍ）、4.5−4.1（1H，
ｍ）、 3.67（3H，ｓ）、1.24（3H，ｓ）、1.07 （3H，ｓ）。なお（Ｚ）−（2α，3β）−２−（６−カルボキシ
−２−ヘキセニル）−３−トリフルオロアセチル
アミノ−６，６−ジメチルノルピナンは次の物性
値を有した。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：Rf＝0.42。参考例 15 （Ｚ）−（2α，3β）−２−（６−メトキシカルボ
ニル−２−ヘキセニル）−３−アミノノルピナ
ントリフルオロアセチルアミン化合物（参考例14
で製造）258mg、10％（ｗ／ｖ）水酸化カリウム
水溶液２mlの混合液を８時間加熱還流する。反応
液を10％塩酸で酸性にし、過剰のアンモニア水を
加えて、過し、液を濃縮すると（Ｚ）−（2α，
3β）−（６−カルボキシ−２−ヘキセニル）−３−
アミノノルピナンが得られた。これを少量のメタ
ノールに溶かし、ジアゾメタンエーテル溶液を反
応液が淡黄色に着色するまで加え、減圧濃縮する
と標題化合物160mgが得られた。 IR：ν＝2930、1740、1435cm^-1。 NMR：δ＝5.55−5.3（2H，ｍ）、3.67（3H，
ｓ）、 3.1−2.7（1H，ｍ）。 MS：ｍ／ｅ＝251（M⁺）、220、209、183、
164。同様にして、参考例14(a)の化合物から次の化合
物が得られた。 (a) （Ｚ）−（2α，3β）−２−（６−メトキシカル
ボニル−２−ヘキセニル）−３−アミノ−６，
６−ジメチルノルピナン IR：ν＝1740cm^-1。 NMR：δ＝5.6−5.2（2H，ｍ）、3.67（3H，
ｓ）、 3.3−3.0（1H，ｍ）、1.2（3H，ｓ）、 0.99（3H，ｓ）実施例１（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメ
チル−13−アザ−15−ヒドロキシ−11a−カルバ
トロンボ−５−エン酸メチルエステルメタノール
５mlに溶かしたアミノ化合物〔参考例15(a)で製造
した。〕203mgに、氷冷下で１−ヘプチレンオキシ
ド100mgを滴下し、50℃で４時間かきまぜたのち
3.5時間還流する。得られた反応混合物を減圧濃
縮し、残留物を溶出溶媒にクロロホルム−メタノ
ール（95：５）を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製してＣ−15位における異性体
の混合物として表題化合物163mgを得た。これを
さらに分離用TLC用プレートを用いメタノ−ル
で２回展開して15位における異性体を分離した。 (a) β体収量：32mg。 TLC（メタノ−ル）：Rf＝0.52。 IR：ν＝2920、1735、1440、1360cm^-1。 NMR：δ＝5.60−5.23（2H，ｍ）、3.60（3H，
ｓ）、 1.20（3H，ｓ）、0.96（3H，ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝393（M⁺）、376、362、322、
306。 (b) α体収量：28mg。 TLC（メタノ−ル）：Rf＝0.47。 IR：ν＝2910、1735、1450、1360cm^-1。 NMR：δ＝5.60−5.23（2H，ｍ）、3.60（3H，
ｓ）、 1.20（3H，ｓ）、0.96（3H，ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝393（M⁺）、378、362、322、
306。実施例２（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメ
チル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエノ
キシ−17，18，19，20−テトラノル−11a−カ
ルバトロンボ−５−エン酸メチルエステル参考例15(a)で製造したアミノ化合物107mg及び
フエニルグリシジルエーテル58mgを用い実施例１
と同様にして次の化合物を得た。 (a) β体収量：20mg。 TLC（メタノ−ル）：Rf＝0.46。 IR：ν＝2920、1735、1600、1490、1245、 1040、955、890cm^-1。 NMR：δ＝7.36−6.63（5H，ｍ）、5.53−
5.13（2H，ｍ）、3.90（2H，bs）、3.60（3H，ｓ）、 1.20（3H，ｓ）、0.96（3H，ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝429（M⁺）、414、398。 (b) α体収量：20mg。 TLC（メタノ−ル）：Rf＝0.42。 IR：ν＝2910、1730、1600、1490、1245、 1040、955、890cm^-1。 NMR：δ＝7.47−6.67（5H，ｍ）、5.57−
5.23（2H，ｍ）、3.97（2H，bs）、3.60（3H，ｓ）、 1.20（3H，ｓ）、0.96（3H，ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝429（M⁺）、398。実施例３（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメ
チル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエニ
ルチオ−17，18，19，20−テトラノル−11a−
カルバトロンボ−５−エン酸メチルエステル参考例15(a)で製造したアミノ化合物204mg及び
フエニルグリシジルチオエーテル143mgを用い実
施例１と同様にして次の化合物を得た。 (a) β体収量：79.8mg TLC（メタノ−ル）：Rf＝0.48。 IR：ν＝2920、1730、1580、1480、1435、 740、690cm^-1。 NMR：δ＝7.47−7.0（5H，ｍ）、5.55−5.20
（2H，ｍ）、3.60（3H，ｓ）、1.20（3H，ｓ）、 0.96（3H，ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝445（M⁺）、414。 (b) α体収量：75.05mg TLC（メタノ−ル）：Rf＝0.44。 IR：ν＝2920、1730、1580、1480、1435、 740、690cm^-1。 NMR：δ＝7.47−7.0（5H，ｍ）、5.47−5.17
（2H，ｍ）、3.60（3H，ｓ）、1.20（3H，ｓ）、 0.96（3H，ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝445（M⁺）、414。実施例４（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメ
チル−13−アザ−15−ヒドロキシ−11a−カル
バトロンボ−５−エン酸実施例１(a)で得たメチルエステル32mgを水−メ
タノール（１：１）の混合溶媒に溶かし、水酸化
リチウム10mgを加えて50℃で２時間かきまぜたの
ちメタノールを溜去し、酢酸で中和する。得られ
た白色の固体を水洗後クロロホルムに溶かし、ヘ
キサンを加えて再結晶し、β体16.6mgを得た。 TLC（塩化メチレン：テトラヒドロフラン：酢
酸＝５：１：１）：Rf＝0.61。 IR（KBr錠）：ν＝2920、1550、1440、 1390cm^-1。 NMR：δ＝5.65−5.27（2H，ｍ）、4.11−3.78
（1H，ｍ）、1.25（3H，ｓ）、0.96（3H，ｓ）、 0.85（3H，ｔ）。 MS：ｍ／ｅ＝379（M⁺）、362、338。実施例１(b)で製造したα体のメチルエステル28
mgを用い同様にしてα体19.9mgを得た。 TLC（塩化メチレン：テトラヒドロフラン：酢
酸＝５：１：１）：Rf＝0.55。 IR（KBr錠）：ν＝2920、1550、1440、 1390cm^-1。 NMR：δ＝5.55−5.28（2H，ｍ）、4.21−3.83
（1H，ｍ）、3.58−3.24（1H，ｍ）、1.24（3H，ｓ）、 0.98（3H，ｓ）、0.85（3H，ｔ）。 MS：ｍ／ｅ＝397（M⁺）、362、338。実施例５（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメ
チル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエノ
キシ−17，18，19，20−テトラノル−11a−カ
ルバトロンボ−５−エン酸実施例２で製造したβ体及びα体のエステルを
それぞれ20mgずつ用い実施例４と同様にして次の
化合物を得た。 (a) β体収量：17.5mg。 TLC（塩化メチレン：テトラヒドロフラン：
酢酸＝５：１：１）Rf＝0.57。 IR（KBr錠）：2930、1600、1560、1500、 1400、1245、755、690cm^-1。 NMR：δ＝7.40−6.79（5H，ｍ）、5.56−
5.29（2H，ｍ）、4.68−4.44（1H，ｍ）、4.20−
3.80 （2H，ｍ）、1.22（3H，ｓ）、0.90（3H，
ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝415（M⁺）、346、319。 (b) α体収量：9.8mg。 TLC（塩化メチレン：テトラヒドロフラン：
酢酸＝５：１：１）：Rf＝0.53。 IR（KBr錠）：ν＝2920、1600、1570、 1500、1400、1240、 750、690cm^-1。 NMR：δ＝7.37−6.77（5H，ｍ）、5.54−
5.28（2H，ｍ）、4.70−4.29（1H，ｍ）、4.23−
3.69 （2H，ｍ）、1.22（3H，ｓ）、0.95（3H，
ｓ）。実施例６（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメ
チル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエニ
ルチオ−17，18，19，20−テトラノル−11a−
カルバトロンボ−５−エン酸実施例３で製造したβ体及びα体のエステルを
それぞれ16.8mg及び15.8mg用いて実施例４と同様
にして次の化合物を得た。 (a) β体収量：14.3mg。 TLC（塩化メチレン：テトラヒドロフラン：
酢酸＝20：４：１）：Rf＝0.21。 IR（KBr錠）：ν＝2920、1540、1400、 740、685cm^-1。 NMR：δ＝7.45−7.10（5H，ｍ）、5.54−
5.22（2H，ｍ）、4.32−4.00（1H，ｍ）、1.22
（3H，ｓ）、0.94（3H，ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝431（M⁺）、335。 (b) α体収量：12.3mg。 TLC（塩化メチレン：テトラヒドロフラン：
酢酸＝20：４：１）：Rf＝0.17。 IR（KBr錠）：ν＝2920、1550、1400、 740、690cm^-1。 NMR：δ＝7.45−7.10（5H，ｍ）、5.50−
5.30（2H，ｍ）、4.40−4.10（1H，ｍ）、1.22
（3H，ｓ）、0.93（3H，ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝431（M⁺）、362、335。実施例７参考例15(a)で製造したアミノ化合物と、一般式
（）に相当する化合物を、実施例１，４の方法
を用いて反応させ、次の構造式を有する化合物を
得た。【表】【表】【表】【表】【表】参考例 16 （2α，3β）−２−（６−メトキシカルボニルヘ
キシル）−３−トリフルオロアセチルアミノ−
６，６−ジメチルノルピナントリフルオロアセチルアミノ化合物（参考例14
(a)で製造）330mgを、10mlのメタノール中で５％
パラジウム炭素27mgを触媒として、１気圧水素雰
囲気下水素添加する。１当量の水素吸収後、過
し、液を減圧濃縮すると、標題化合物283mgが
得られた。 NMR：δ＝6.8（1H，ｍ）、4.4（1H，ｍ）、3.7
（3H，ｓ）、 1.22（3H，ｓ）、0.92（3H，ｓ）。参考例 17 （2α，3β）−（６−メトキシカルボニルヘキシ
ル）−３−アミノ−６，６−ジメチルノルピナ
ン参考例15と同様にして、参考例16で製造した化
合物から、標題化合物が得られた。 NMR：δ＝3.6（3H，ｓ）、1.2（3H，ｓ）、0.92
（3H，ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝264（M⁺）、250、238、212、
185。実施例８（15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル
−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエニルチ
オ−17，18，19，20−テトラノル−11a−カル
バトロンバン酸参考例17で製造した３−アミノ化合物と、フエ
ニルグリシジイルチオエーテルを用いて、実施例
１，４と同様にして、標題化合物を得た。 (a) β体 IR（KBr錠）：ν＝3650−2250、3420、2920、 1550、1390、740、690cm^-1。 NMR：δ＝8.03（3H，ｂ）、7.42−7.07（5H，
ｍ）、 4.10（1H，ｍ）、1.21（3H，ｓ）、0.90 （3H，ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝433（M⁺）、432、362、337、
280、 237、209、184。 (b) α体 IR（KBr錠）：ν＝3550−2250、3380、2920、 1550、1390、740、690。 NMR：δ＝8.05（3H，ｂ）、7.41−7.12（5H，
ｍ）、 4.21（1H，ｍ）、1.21（3H，ｓ）、0.89 （3H，ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝433（M⁺）、432、362、337、
280、 237、209、184。実施例９（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメ
チル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエニ
ル−17，18，19，20−テトラノル−11a−カル
バトロンボ−５−エン酸窒素雰囲気下、メタノール３mlに溶かしたアミ
ノ化合物（参考例15(a)で製造）155mgにメタノー
ル２mlに溶かした３−フエニル−１−プロペンオ
キシド75mgを加え、40℃で３時間、次いで19時間
加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物
を溶出溶媒にクロロホルム−メタノール（97：
３）の混合溶液を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製すると標題化合物のメチルエ
ステル143mgが得られた。 TLC（メタノール）：Rf＝0.50。次に、上記で得られたメチルエステル143mgを
水−メタノール（１：１）の混合溶媒10mlに溶か
し、水酸化リチウム58mgを加えて50℃で３時間か
きまぜた。冷却後、反応混合物を酢酸で中和し、
水を加えて、クロロホルムで抽出し、抽出液を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残留物を溶出溶媒にクロロホルム−メタノー
ル（97：３）の混合溶液を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製した後、ジエチルエ
ーテルにより結晶化すると標題化合物111mgが得
られた。 TLC（クロロホルム：メタノール＝９：１）：
Rf ＝0.48。 NMR：δ＝7.20（5H，ｓ）、5.40（2H，ｍ）、
4.13 （1H，ｍ）、3.22（1H，ｍ）、1.20（3H，ｓ）、
0.90（3H，ｓ）。 IR（KBr錠剤法）：ν＝3600〜2300、3370、 1620、1540、740、690cm^-1。 MS：ｍ／ｅ＝399（M⁺）、398、384、382、
358、 330、308、303、278。以下同様にして参考例15(a)で製造したアミノ化
合物と、一般式（）に相当する化合物から次の
構造式を有する化合物を得た。【表】【表】実施例 10 （5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメ
チル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−（４−
ヒドロキシフエニル）−17，18，19，20−テト
ラノル−11a−カルバトロンボ−５−エン酸アミノ化合物［参考例15(a)で製造した。］140
mg、３−［４−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）フエニル］プロピレン−１−オキサイド130
mgをメタノール５mlに溶解し、10時間還流して、
（5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメチル
−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−［４−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）フエニル］−17，18，
19，20−テトラノル−11a−カルバトロボ−５−
エン酸メチルエステルの粗生成物を得、反応終了
後メタノールを留去し、残査にピリジン0.5ml、
ジアセチルエーテル0.5mlを加え、３時間反応さ
せる。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、硫酸銅
溶液、炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、乾燥し、
減圧濃縮する。残留物を溶出剤として20％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製分離して、（5Z，15ξ）−
９，11−メタノ−10，10−ジメチル−13−アセチ
ル−13−アザ15−アセトキシ−16−［４−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）フエニル］−17，18，
19，20−テトラノル−11a−カルバトロンボ−５
−エン酸メチルエステルのβ体、α体を得た。 β体収量：78mg。 TLC（30％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）：Rf＝0.55。 α体収量：93mg。 TLC（30％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）：Rf＝0.65。得られたβ体をメタノール２mlに溶かし、ｐ−
トルエンスルホン酸を加え室温で30分間撹拌す
る。酢酸エチルを加え、水洗し、乾燥し、得られ
た粗抽出物を3N水酸化カリウム２ml−メタノー
ル１mlの混合溶媒に溶解し、４時間還流する。酢
酸で中和して、酢酸エチルで抽出し、水で洗い、
乾燥し、減圧濃縮する。得られた粗抽出物を溶出
溶媒にクロロホルム−メタノール（９：１）を用
いたシリカゲルクロマトグラフイーで精製して、
標題化合物のβ体を得た。同様にして、標題化合
物のα体も得た。 (a) β体 TLC（クロロホルム：テトラヒドロフラン：
ギ酸＝10：２：１）：Rf＝0.32。 IR（KBr錠）：ν＝3600〜2300、1710、 1610、1550、 1510cm^-1。 MMR：δ＝7.07、6.78（各々2H，ｄ）、 5.45（2H，ｍ）、4.30（1H，ｍ） 3.31（1H，ｍ）、2.72（2H，ｄ），2.24（3H，
ｓ）、1.13 （1H，ｄ）。 MS：ｍ／ｅ＝415（M⁺）、397、374。 (b) α体 TLC（クロロホルム：テトラヒドロフラン：
ギ酸＝10：２：１）：Rf＝0.26。 IR（KBr錠）：ν＝3500〜2300、1710、 1610、1550、 1510cm^-1。 MMR：δ＝7.07、6.78、（AB_q、各々2H）、
5.45（2H，ｍ）、4.27（1H、quint）、 3.30（1H，ｍ）、2.72（2H，ｄ）2.86、2.66
（各々1H）、 2.24（3H，ｓ）、1.15（1H，ｄ）、0.96（3H，
ｓ）。 MS：ｍ／ｅ＝415（M⁺）、397、374、346、
319、308、278。実施例 11 （5Z，15ξ）−９，11−メタノ−10，10−ジメ
チル−13−アザ−15−ヒドロキシ−16−フエニル
チオ−17，18，19，20−テトラノル−11a−カル
バトロンボ−５−エン酸のβ体10g、繊維素グル
コン酸カルシウム（崩壊剤）200mg、ステアリン
酸マグネシウム（潤滑剤）100mg及び結晶セルロ
ーズ9.7gを常法により混合、打錠して１錠中に
100mgの活性成分を含有する錠剤を得た。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to azathromboxane analogues. More specifically, because it has the activity of inhibiting the biosynthesis of thromboxane _A2 , it is useful for the prevention and treatment of inflammation, hypertension, thrombosis, stroke, asthma, myocardial infarction, angina pectoris, cerebral infarction, and acute cardiac death. General formulas that are useful for [Wherein, Y represents an ethylene group (-CH ₂ --CH ₂ --) or a cis-vinylene group [Formula], R ¹ represents a hydrogen atom or a straight chain or molecular chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, Both R ² represent a methyl group, R ³ represents a straight chain or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, and R ⁴ represents a hydrogen atom or a straight chain or branched chain having 1 to 8 carbon atoms. Alkyl group or [Formula] group (in the group, Z represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom,
R ⁵ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a trihalomethyl group. ), and m represents an integer from 1 to 6. ] An azathromboxane analogue compound represented by
When R ¹ represents a hydrogen atom, it relates to a non-toxic salt of the acid. The present invention relates to a compound represented by the general formula (), that is, an optically active "natural type" or its enantiomer, or a mixture thereof, particularly a racemate consisting of an equal mixture of the "natural type" and its enantiomer. . In the structural formulas herein, including the claims, the dotted line indicates that the group attached to it is behind the plane, i.e., in the α-configuration, and the bold line 〓 The group attached to it is in the front side of the plane, that is, the β-configuration, and the wavy line indicates that the group attached to it is α- or β-configuration.
- indicates a configuration or a mixture thereof. As is clear to those skilled in the art, the general formula ()
The compound represented by has at least two asymmetric centers, and these two asymmetric centers are at the 8-position and the 12-position.
This is the carbon atom at the position. Furthermore, if the alkyl and alkylene groups represent a branched chain, other asymmetric centers may occur. As is well known, the presence of asymmetric centers gives rise to isomers. However, the compound represented by the general formula () has a configuration in which the substituents on the carbon atoms at the 8th and 12th positions of the bicyclo ring are trans. Therefore, isomers in which the substituents on the 8- and 12-position carbon atoms of the compound represented by the general formula () have a trans configuration, and mixtures thereof, are represented by the general formula ().
It is included in the range of compounds shown in . −(CH ₂ ) _n in the compound represented by the general formula ()
The - group represents methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, and the preferred group is trimethylene. The alkyl group having 1 to 12 carbon atoms represented by R ¹ in the compound represented by the general formula () is methyl,
Examples include ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, and isomers thereof, preferably R ¹ is a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, i.e. methyl, ethyl,
propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
They are sec-butyl and tert-butyl groups, and more preferably R ¹ is a hydrogen atom or a methyl group. Examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms represented by R ³ in the compound represented by the general formula () include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene groups, and isomers thereof. ^R3 is preferably a single bond or a methylene, methylmethylene, ethylene, or 1-methylethylene group. Preferred straight or branched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms represented by R ⁴ are methyl, ethyl, propyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl,
Butyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl,
These are pentyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, hexyl, 1-methylhexyl, and 2-methylhexyl groups. Preferred groups of the [Formula] group represented by R ⁴ (wherein Z and R ⁵ have the same meanings as above) include phenyl, phenoxy, phenylthio groups, and one carbon atom of the benzene ring of these groups. chlorine atom, fluorine atom, hydroxyl group, carbon number 1~
It is a group having 5 straight or branched alkyl groups and trifluoromethyl groups. According to the present invention, the azathromboxane analog compound represented by the general formula () is (In the formula, all symbols have the same meanings as above.)
Compounds represented by the general formula [Formula] [Formula] or [Formula] (wherein, X represents a halogen atom, R ⁶ represents a tosyl group or mesyl group, and R ³ and R ⁴ have the same meanings as above) ) can be obtained by reacting the compounds shown in the following formula. This reaction is well known and is carried out in an inert organic solvent, such as methanol, a lower alkanol such as ethanol, methylene chloride, or chloroform, from 0° C. to the reflux temperature of the solvent. The compounds represented by the general formulas (), () and () are themselves well known or can be obtained from known compounds by well known methods. The compound represented by the general formula () is represented by the following scheme A
It is obtained by the series of reactions shown in . During the ceremony,
THP represents a tetrahydropyran-2-yl group, Ms represents a methanesulfonyl group, and the other symbols have the same meanings as above. In Scheme A, each step can be carried out using a known method; for example, step [a] is carried out by heating paraformaldehyde in a sealed tube, and step [b] is carried out using p-toluenesulfone. Step [c] is carried out using 2,3-dihydropyran in methylene chloride in the presence of acid, step [c] is carried out using diborane in tetrahydrofuran, and step [d] is carried out using a solution of chromic acid in diethyl ether. , step [e] is carried out by reacting at 0°C using sodium borohydride in methanol, or by the method described in JP-A-54-76552,
Step [f] is carried out by reacting with methanesulfonyl chloride in the presence of triethylamine in methylene chloride at 0°C, and step [g] is carried out by heating using sodium azide in hexamethylphosphamide (HMPA). carried out by
Step [h] is carried out using lithium aluminum hydride in diethyl ether, step [i] is carried out using trifluoroacetic anhydride in the presence of pyridine in methylene chloride at 0°C, and step [ j] is carried out by reaction in the presence of p-toluenesulfonic acid in methanol,
Step [k] is carried out using a sulfur trioxide-pyridine complex in the presence of triethylamine in dimethyl sulfoxide. Step [l] is the general formula (R ⁷ ) ₃ P -CH ₂ -(CH ₂ ) _n -COOH・X in dimethyl sulfoxide.
() ( ^wherein ,
or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a butyl or hexyl group, or a cyclohexyl group, and m has the same meaning as above. ) The Wittig reaction is carried out using the ylide of the phosphonium compound shown in (2), and if desired, esterification is carried out using the esterification method described below. This is carried out by subjecting it to a hydrogenation reaction in a lower alkanol such as methanol or ethanol. Ylide is a compound represented by the general formula () with a suitable base, such as butyllithium, lithium diisopropylamide,
Dimsyl sodium, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, etc.
Preferably, it is obtained by reacting in the presence of dimsyl sodium. The phosphonium compounds () are known per se or are produced by known methods. Step [m] is carried out by subjecting the product to the below-mentioned saponification reaction and, if desired, to the below-mentioned esterification reaction. A carboxylic acid represented by the general formula () in which R ¹ represents a hydrogen atom and the other symbols have the same meanings as above, is a carboxylic acid represented by the general formula ( ) in which R ¹ represents a hydrogen atom and the other symbols have the same meanings as above. It can also be obtained by saponifying the corresponding ester represented by () by a known method. For example, the saponification method is developed by John Wiley & Sons, Inc. (USA).
Published by “Compendium of Organic Synthetic
Methods” Volume 1 (1971), Volume 2 (1974),
Volume 3 (1977), section 23, preferred saponifications include sodium, potassium,
Alkali metals such as lithium, or calcium,
Using an aqueous solution of an alkaline earth metal hydroxide or carbonate, such as barium, in the presence of a water-miscible solvent, such as an ether such as dioxane, tetrahydrofuran, or an alkanol containing 1 to 4 carbon atoms, such as methanol or ethanol. or in absence -10
℃ to 100℃, preferably at room temperature, or
Alternatively, the reaction may be carried out using an alkali metal hydroxide or carbonate such as sodium, potassium or lithium in an anhydrous alkanol having 1 to 4 carbon atoms such as anhydrous methanol or ethanol at a temperature of -10°C to 100°C, preferably at room temperature. Esters represented by the general formula () in which R ¹ represents a hydrogen atom and the other symbols have the same meanings as above are esters represented by the general formula ( ) in which R ¹ represents a hydrogen atom and the other symbols have the same meanings as above. It can also be obtained by esterifying the corresponding carboxylic acid represented by ) by a known method. Methods for esterifying carboxylic acids are well known, such as (1) a method using a diazoalkane, (2) a method using an N,N-dimethylformamide dialkyl acetal [Helv.Chim.Acta,
48, 1746 (1966)], (3) method using alkyl halide, (4) method using dicyclohexylcarbodiimide [see specification of Japanese Patent Publication No. 49-25659], (5) method using pivaloyl halide [ Special Public Service 1977
-20766 Specification], (6) Method using alkylsulfonyl halide or arylsulfonyl halide [Specification of Japanese Patent Publication No. 1973-
24911], (7) a method using isobutyl chloroformate [see British Patent No. 1492439], (8) a method using dipyridyl disulfide and triphenylphosphine [Tetrahedron Letters,
3409 (1976)]. Esterification using a diazoalkane is carried out using the corresponding acid and a suitable diazoalkane in an inert organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, methylene chloride, acetone, methanol, or a mixture of two or more thereof at room temperature. It is carried out at a temperature of 10°C, preferably 0°C. Esterification with N,N-dimethylformamide-dialkyl acetals is carried out from room temperature using the corresponding acid and a suitable N,N-dimethylformamide-dialkyl acetal, e.g. N,N-dimethylformamide-dimethylacetal, in anhydrous benzene. It is carried out at a temperature of 0°C. Esterification with alkyl halides is carried out using the corresponding acid and a suitable alkyl halide, such as methyl iodide, butyl bromide, decyl bromide, (i) the presence of an alkali metal carbonate such as sodium or potassium in acetone; Below [J.Org.Chem., 34 ,
3717 (1969)], (ii) N,N-dimethylacetamide or N,N-
(iii) In the presence of an alkali metal bicarbonate such as sodium or potassium in dimethylformamide [see Advan.Org.Chem., 5 , 37 (1965)]; (iii) In the presence of calcium oxide in dimethyl sulfoxide [Synthesis, 262 (1972)] )], (iv) N,N-dimethylacetamide or N,N-
In the presence of tetramethylammonium hydroxide in dimethylformamide [Synthetic Comm.,
2, 215 (1972)] It is carried out at a temperature between room temperature and 0°C. Esterification using dicyclohexylcarbodiimide is carried out at room temperature using the corresponding acid and a suitable alcohol in the presence of a base such as pyridine, picoline, preferably pyridine, in an inert organic solvent such as chloroform, a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, etc. It is carried out at a temperature of 0°C. Esterification using pivaloyl halide, alkylsulfonyl halide, arylsulfonyl halide or isobutyl chloroformate can be carried out using inert organic solvents such as chloroform, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, diethyl ether,
Acids corresponding to tertiary amines such as triethylamine, pyridine, in the presence or absence of ethers such as tetrahydrofuran, and pivaloyl halides such as pivaloyl chloride, alkylsulfonyl halides such as methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, arylsulfonyl Halides, such as benzenesulfonyl chloride, p-
Toluenesulfonyl chloride or isobutyl chloroformate is reacted to form a mixed acid anhydride,
Next, a suitable alcohol is added and the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 0°C. The esterification with dipyridyl disulfide and triphenylphosphine is carried out using the corresponding acid and a suitable alcohol in an inert organic solvent, such as toluene, benzene, xylene, at temperatures from room temperature to 80°C. The acid represented by the general formula () in which R ¹ represents a hydrogen atom is converted into a salt by a known method. Preferably, the salt is a non-toxic salt. A non-toxic salt is one that is relatively non-toxic to animal tissue and that, when used in the amount necessary for treatment, the effective pharmacological properties of the compound represented by the general formula () are not affected by the side effects caused by the cation. Refers to cationic salts that are not damaged by oxidation. Preferably, the salt is in an aqueous solution. Suitable salts include, for example, alkali metal salts such as sodium, potassium, alkaline earth metal salts such as calcium, magnesium, ammonium salts, and pharmaceutically acceptable (non-toxic) amine salts. Suitable amines that form such salts with carboxylic acids are well known and include, for example, amines that could theoretically be obtained by replacing one or more hydrogen atoms of ammonia with other groups. The groups may be the same or different when one or more hydrogen atoms are substituted, and are selected from, for example, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and hydroxyalkyl groups having 2 or 3 carbon atoms. Suitable non-toxic amine salts include salts of tetraalkylammonium such as tetramethylammonium, and methylamine,
Examples include salts of organic amines such as dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, lysine, and arginine. The salt is obtained by preparing the acid represented by the general formula () by a known method.
For example, by reacting an acid represented by the general formula () with a suitable base, such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, ammonium hydroxide, ammonia, or an organic amine in a stoichiometric amount in a suitable solvent. can get. The salt can be lyophilized from the solution or, if sufficiently insoluble in the reaction solvent,
It can be isolated by filtration or, if necessary, by filtration after removing a portion of the solvent. The compound of the present invention represented by the general formula () has the activity of inhibiting the biosynthesis of thromboxane A ₂ , so it is effective to inhibit thromboxane A2 biosynthesis in mammals including humans.
If control of _A2 biosynthesis is desired,
It is useful for its control. For example, in laboratory experiments, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (5Z,15ξ)-9 , 11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranol-11a-carbatrombo-5-enoic acid and (5Z,15ξ)-9 , 11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenylthio-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid is a thromboxane from rabbit platelets. -Synthetase was effectively inhibited at concentrations between 10 ^-5 M and 10 ^-4 M. Furthermore, the compound of the present invention alone has the effect of inhibiting platelet aggregation. For example, using human blood, 9,11-methanoepoxy PGH ₂ [Tetrahedron
The concentration required to inhibit 50% of platelet aggregation induced by (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza- The β form of 15-hydroxy-11a-carbatrombo-5-enoic acid (see Example 4) is
0.69 μM and its α form (see Example 4) is 0.92 μM
and (5Z, 15ξ)−9,11−methano−10,10−
The β and α forms of dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid (see Example 5) are 2.98 and 14.36, respectively. μM,
(5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenylthio-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid The β-form and α-form (see Example 6) were 0.24 μM and 0.67 μM, respectively. Therefore, the compound of the present invention is considered to be an extremely excellent compound whose effects are expected to further increase when used for the prevention or treatment of various diseases caused by thromboxane _A2 . In this specification, including the claims, 11a-carbatrombanic acid has a bone structure shown in the following formula, and a compound having one double bond is referred to as 11a-carbatromboic acid. [See Prostaglandins, 16(6) , 857 (1978)]. Controlling the biosynthesis of thromboxane _A2 can be used to prevent and treat inflammation, hypertension, blood clots, stroke, asthma, myocardial infarction, angina pectoris, cerebral infarction, and acute cardiac death in mammals including humans, especially humans. Useful for. The dosage used for this purpose is
Although it is determined depending on the desired therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc., the usual dose per adult is 0.1 mg orally, rectally, intravenously, intramuscularly, or subcutaneously. It is 1g from Examples of pharmaceutical compositions used for administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, suppositories, injections, etc., and these compositions can be prepared by known methods well known to those skilled in the art. can be manufactured. Preferred azathromboxane analogous compounds included in the present invention include (5Z, 15ξ)-9,
11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-
Hydroxy-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-11a-carbatrombic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-20-methyl-
11a-Carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-20-methyl-11a-
Carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-20-ethyl-
11a-Carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-20-ethyl-11a-
Carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-20-propyl-
11a-Carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-20-propyl-11a
-carbatrombic acid, (5Z, 15ξ, 16ξ)-9,11-methano-10,10,16
-trimethyl-13-aza-15-hydroxy-11a
-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ, 16ξ)-9,11-methano-10,10,16-trimethyl-13-aza-15-hydroxy-11a-carbatrombic acid, (5Z, 15ξ, 16ξ )-9,11-methano-10,10,
16,20-tetramethyl-13-aza-15-hydroxy-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ,16ξ)-9,11-methano-10,10,16,20
-tetramethyl-13-aza-15-hydroxy-
11a-Carbatrombanic acid, (5Z, 15ξ, 16ξ)-9,11-methano-10,10,16
-trimethyl-13-aza-15-hydroxy-20-
Ethyl-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ,16ξ)-9,11-methano-10,10,16-trimethyl-13-aza-15-hydroxy-20-ethyl-11a-carbatrombic acid , (5Z, 15ξ, 17ξ)-9,11-methano-10,10,17
-trimethyl-13-aza-15-hydroxy-11a
-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ, 17ξ)-9,11-methano-10,10,17-trimethyl-13-aza-15-hydroxy-11a-carbatrombic acid, (5Z, 15ξ, 17ξ )-9,11-methano-10,10,
17,20-tetramethyl-13-aza-15-hydroxy-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ,17ξ)-9,11-methano-10,10,17,20
-tetramethyl-13-aza-15-hydroxy-
11a-Carbatrombanic acid, (5Z, 15ξ, 17ξ)-9,11-methano-10,10,17
-trimethyl-13-aza-15-hydroxy-20-
Ethyl-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ,17ξ)-9,11-methano-10,10,17-trimethyl-13-aza-15-hydroxy-20-ethyl-11a-carbatrombic acid , (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranol-11a-carbatrombo-5-enoic acid , (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-phenoxy-
17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-methylphenoxy) -17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(3-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranol-11a
-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-ethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(3-ethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranol-11a
-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-propylphenoxy)-17,18,19,20 -tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10 dimethyl-13
-aza-15-hydroxy-16-(3-propylphenoxy)-17,18,19,20-tetranol-11a
-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-tert
-butylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-Aza-15-hydroxy-16-(3-tert-butylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10 -dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranol-11a
-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-trifluoromethylphenoxy)-17,18,19 ,20−
Tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(3-trifluoromethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano- 10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-fluorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9 ,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(3-fluorophenoxy)-17,18,19,20-tetranol-
11a-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-hydroxyphenoxy)-17,18,19, 20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(3-hydroxyphenoxy)-17,18,19,20-tetranol-
11a-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenylthio-17,18,19,20-tetranol-11a-carba Thrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-phenylthio-
17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-methylphenylene) (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(3-methylphenylthio)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-ethylphenylthio)-17,18,19, 20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(3-ethylphenylthio)-17,18,19,20-tetranol-
11a-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-propylphenylthio)-17,18,19, 20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(3-propylphenylthio)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-tert
-butylphenylthio)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(3-tert-butylphenylthio)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano- 10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-chlorophenylthio)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9, 11-methano-10,10-dimethyl-
13-Aza-15-hydroxy-16-(3-chlorophenylthio)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-fluorophenylthio)-17,18,19, 20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(3-fluorophenylthio)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-trifluoromethylphenylthio)-17,18, 19, 20
-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(3-trifluoromethylphenylthio)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano- 10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(3-hydroxyphenylthio)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9 ,11-methano-10,10-dimethyl-
13-Aza-15-hydroxy-16-(3-hydroxyphenylthio)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10, 10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranol-11a
-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-ethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-Aza-15-hydroxy-16-(4-ethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranol-11a
-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-propylphenoxy)-17,18,19,20 -tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-Aza-15-hydroxy-16-(4-propylphenoxy)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-tert
-butylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-tert-butylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10 -dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranol-11a
-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-fluorophenoxy)-17,18,19,20 -tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-fluorophenoxy)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-trifluoromethylphenoxy)-17,18, 19, 20−
Tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-trifluoromethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano- 10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-hydroxyphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9 ,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-hydroxyphenoxy)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-methylphenylthio)-17,18,19, 20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-methylphenylthio)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-ethylphenylthio)-17,18,19, 20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-ethylphenylthio)-17,18,19,20-tetranol-
11a-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-propylphenylthio)-17,18,19, 20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-propylphenylthio)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-tert
-butylphenylthio)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-tert-butylphenylthio)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano- 10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-chlorophenylthio)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9, 11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-chlorophenylthio)-17,18,19,20-tetranol-
11a-carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-fluorophenylthio)-17,18,19, 20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-fluorophenylthio)-17,18,19,20-tetranol-
11a-Carbatrombanic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-trifluoromethylphenylthio)-17,18, 19, 20
-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-16-(4-trifluoromethylphenylthio)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano- 10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-hydroxyphenylthio)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid, (15ξ)-9 ,11-methano-10,10-dimethyl-
13-Aza-15-hydroxy-16-(4-hydroxyphenylthio)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombic acid, (5Z,15ξ)-9,11-methano-10, 10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-17-phenyl-
18, 19, 20-trinor-11a-carbatrombo-
5-enoic acid, (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-
13-aza-15-hydroxy-17-phenyl-18,
19,20-trinor-11a-carbatrombanic acid,
and their esters, and their cyclodextrin clathrates, and non-toxic salts. The following Reference Examples and Examples illustrate the preparation of the compounds of the present invention. In addition, "TLC", "IR", "NMR", and "MS" in Reference Examples and Examples refer to "thin layer chromatography,""infrared absorption spectrum,""nuclear magnetic resonance spectrum," and "mass mass spectrometry," respectively. analysis"
represents. The proportion of the solvent described in the section of separation by chromatography indicates the volume ratio, and the solvent in the box indicates the developing solvent used. Unless otherwise specified, infrared absorption spectra were measured using a liquid film method, and nuclear magnetic resonance spectra were measured using a deuterium chloroform (CDCl ₃ ) solution. Reference example 1 2-methylenenorpinane Under a nitrogen atmosphere, 1.143 g of sodium hydride (content 63%) suspended in 15 ml of dimethyl sulfoxide
Stir at 70°C for 1 hour, drop 10.71 g of methyltriphenylphosphonium bromide dissolved in 30 ml of dimethyl sulfoxide under ice cooling, and stir at room temperature for 15 minutes. 2.169 g of 2-oxonorpinane [described in Chem. Ber., 100 , 3627 (1967)] dissolved in 6 ml of dimethyl sulfoxide was added dropwise to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water, extracted with pentane, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 900 mg of the title compound. NMR: δ=4.5 (2H, m). Reference Example 2 2-(2-hydroxy)-ethyl-2-norpinene Put 900 mg of 2-methylenenorpinane (manufactured in Reference Example 1) and 200 mg of paraformaldehyde in a sealed tube.
Incubate at 180°C for 18 hours. A mixed solvent of cyclohexane and ethyl acetate (10:
Purification by silica gel column chromatography using 1) yielded 622 mg of the title compound. TLC (cyclohexane:ethyl acetate): Rf=
0.38. NMR: δ=5.4−5.2 (1H, m), 36.3 (2H,
t). Similarly, the following compound was obtained from β-pinene. (a) 2-(2-hydroxy)ethyl-6.6-dimethyl-2-norpinene Boiling point: 133°C/30mmHg. NMR: δ=5.6−5.1 (2H, m), 3.53 (2H,
t), 1.27 (3H, s), 0.85 (3H, s). Reference Example 3 2-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2-norpinene Norpinene compound (manufactured in Reference Example 2) 600 mg,
A mixture of 0.5 ml of 2,3-dihydropyran, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid, and 10 ml of methylene chloride is stirred at room temperature for 30 minutes. Add 0.2 ml of triethylamine to the reaction solution and concentrate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of cyclohexane and ethyl acetate (49:1) as an eluent to obtain 812 mg of the title compound. TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 20:
1): Rf=0.25. NMR: δ=5.30−5.15 (1H, m), 4.65−4.50
(1H, m). Similarly, the following compound was obtained from the compound of Reference Example 2(a). (a) 2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-6,6-dimethyl-2-norpinene TLC (cyclohexane:ethyl acetate=20:1): Rf=0.42. Reference example 4 (2α)-2-[2-(tetrahydropyran-2-
yloxy)ethyl]-3-hydroxynorpinane 800 mg of norpinene compound (manufactured in Reference Example 3) dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran under nitrogen atmosphere
10ml of 1M diborane in tetrahydrofuran solution
was added dropwise at 0°C and stirred at room temperature for 1 hour. Add 0.75 ml of water and 2.5 ml of 3N sodium hydroxide aqueous solution to the reaction solution.
ml, then a large excess of 30% hydrogen peroxide solution was added dropwise, and the mixture was stirred at 50°C for 1 hour. The reaction solution was extracted with diethyl ether, the extract was washed with saturated saline,
Dry over anhydrous magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of cyclohexane and ethyl acetate (2:1) as the eluent to obtain the title compound 854.
mg was obtained. TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 2:1): Rf = 0.32. NMR: δ=4.65−4.50 (1H, m). Similarly, the following compound was obtained from the compound of Reference Example 3(a). (a) (2α)-2-[2-(tetrahydropyran-2
-yloxy)ethyl]-3-hydroxy-6,
6-dimethylnorpinane TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 2:1): Rf = 0.31. NMR: δ=4.4 (1H, m), 1.2 (3H, s), 0.9
(3H, s). Reference example 5 (2α)-2-[2-(tetrahydropyran-2-
yloxy)ethyl] norpinan-3-one hydroxy compound (manufactured in Reference Example 4) 834 mg,
10ml diethyl ether, chromic acid solution (chromium trioxide 1.9g, manganese sulfate 6.4g, concentrated sulfuric acid 2.1ml, water
(Produced from 47.5ml) Stir 10ml of the mixture at 0°C for 1 hour. Dilute the reaction solution with diethyl ether,
Wash sequentially with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, dry over anhydrous magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of cyclohexane and ethyl acetate (10:1) as an eluent to obtain 562 mg of the title compound. TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 5:1): Rf = 0.29. NMR: δ=4.7−4.5 (1H, m). 4.0−3.2 (4H,
m). Similarly, the following compound was obtained from the compound of Reference Example 4(a). (a) (2α)-2-[2-[tetrahydropyran-2
-yloxy)ethyl]6,6-dimethylnorpinan-3-one TLC (cyclohexane:ethyl acetate=5:1): Rf=0.30. NMR: δ=4.4 (1H, m), 1.3 (3H, s), 0.87
(3H, s). Reference example 6 (2α, 3α)-2-[2-(tetrahydropyran-
2-yloxy)ethyl]-3-hydroxynorpinane 2.6- dissolved in 30 ml of toluene under nitrogen atmosphere
Di- tert -butyl-4-methylphenol 7.92g
10.2 ml of a toluene solution of 25% (w/v) diisobutylaluminum hydride was added dropwise at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 428 mg of norpinan-2-one compound (manufactured in Reference Example 5) dissolved in 5 ml of toluene was added dropwise under ice cooling, and the mixture was heated at a temperature of 0°C to 10°C.
Stir for 30 minutes. Treat the reaction with water, filter, and concentrate under reduced pressure. Using the residue as an eluent, a mixed solvent of cyclohexane and ethyl acetate (2:
Purification by the silica gel column chromatography used in 1) yielded 374 mg of the title compound. TLC (benzene: ethyl acetate = 5:1): Rf = 0.26. NMR: δ=4.90−4.55 (2H, m). Reference example 7 (2α, 3α)-2-[2-[tetrahydropyran-
2-yloxy)ethyl]-3-hydroxy-
6,6-Dimethylnorpinane Norpinan-2-one compound dissolved in 200 ml of methanol under nitrogen atmosphere [Produced in Reference Example 5(a)]
11.559g of sodium borohydride 16.53g at 0℃
and stir at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was neutralized with acetic acid and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 9.858 g of the title compound. TLC (benzene: ethyl acetate = 5:1): Rf = 0.38. NMR: δ = 4.4 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.0 (3H, s). Reference example 8 (2α, 3α)-2-[2-[tetrahydropyran-
2-yloxy)ethyl]-3-methanesulfonyloxynorpinane Under a nitrogen atmosphere, add 0.18 ml of methanesulfonyl chloride to a mixture of 374 mg of 3-hydroxy compound (manufactured in Reference Example 6), 10 ml of methylene chloride, and 0.45 ml of triethylamine. Add dropwise at ℃ and stir at the same temperature for 15 minutes. Dilute the reaction solution with diethyl ether,
It was washed successively with water, a saturated aqueous ammonium chloride solution, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 483 mg of the title compound. TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 2:1): Rf = 0.29. Similarly, the following compound was obtained from the compound of Reference Example 7. (a) (2α,3α)-2-[2-[tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-3-methanesulfonyloxy-6,6-dimethylnorpinane TLC (cyclohexane:ethyl acetate = 5:1): Rf=0.31. Reference example 9 (2α, 3β)-2-[2-[tetrahydropyran-
2-yloxy)ethyl]-3-azidonorpinane Under a nitrogen atmosphere, 483 mg of sodium azide was added to 483 mg of methanesulfonyloxy compound (manufactured in Reference Example 8) dissolved in 7.5 ml of hexamethylphosphamide (HMPA), and the mixture was heated at 50°C. Stir for 30 minutes.
The reaction solution was diluted with diethyl ether, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of cyclohexane and ethyl acetate (10:1) as the eluent, yielding 342 mg of the title compound.
was gotten. TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 10:1): Rf = 0.31. NMR: δ=4.7−4.5 (1H, m), 4.0−3.65 (2H,
m), 3.65−3.2 (3H, m). Similarly, the following compound was obtained from the compound of Reference Example 8(a). (a) (2α,3β)-2-[2-[tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-3-azido-6,
6-dimethylnorpinane TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 20:1): Rf = 0.24. NMR: δ = 4.4-(1H, m), 1.2 (3H, s), 0.93 (3H, s). Reference example 10 (2α, 3β)-2-[2-(tetrahydropyran-
2-yloxy)ethyl]-3-aminonorpinane Under nitrogen atmosphere, 342 mg of azide compound (manufactured in Reference Example 9), 49 mg of lithium aluminum hydride,
A mixture of 10 ml of diethyl ether is heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution was treated with 3N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 299 mg of the title compound. IR: ν=3375, 2950, 1035cm ^-1 . MS: m/e = 239 (M ⁺ ), 209, 197, 166, 154, 148, 95, 85. Similarly, the following compound was obtained from the compound of Reference Example 9(a). (a) (2α,3β)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-3-amino-6,
6-Dimethylnorpinane TLC (diethyl ether): Rf=0.00. Reference example 11 (2α, 3β)-2-[2-(tetrahydropyran-
2-yloxy)ethyl]-3-trifluoroacetylaminonorpinane Under a nitrogen atmosphere, 299 mg of the amino compound (manufactured in Reference Example 10) dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 0.66 ml of trifluoroacetic anhydride in 1 ml of pyridine were added at 0°C. Add dropwise and stir at the same temperature for 15 minutes. The reaction solution was diluted with diethyl ether, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of cyclohexane and ethyl acetate (10:1) as an eluent to obtain 418 mg of the title compound. TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 4:1): Rf = 0.28. Melting point: 65-70℃. NMR: δ=4.3−3.2 (5H, m). Similarly, the following compound was obtained from the compound of Reference Example 10(a). (a) (2α,3β)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-3-trifluoroacetylamino-6,6-dimethylnorpinane TLC (cyclohexane:ethyl acetate = 4:1) :Rf=0.36. NMR: δ=4.55−4.4 (1H, m), 4.4−4.05
(1H, m), 1.24 (3H, s), 1.02 (3H, s). Reference example 12 (2α, 3β)-2-(2-hydroxy)ethyl-
3-Trifluoroacetylaminonorpinane After stirring a mixture of 418 mg of tetrahydropyran-2-yloxy compound (manufactured in Reference Example 11), 10 ml of methanol, and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid at room temperature for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. Add 0.1 ml of triethylamine and concentrate under reduced pressure to obtain the title compound 292.
mg was obtained. TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 1:1): Rf = 0.37. IR (KBr tablet method): ν=3400, 3320, 3080, 2950, 1690, 1550 ^{cm -1} . Similarly, the following compound was obtained from the compound of Reference Example 11(a). (a) (2α,3β)-2-(2-hydroxy)ethyl-3-trifluoroacetylamino-6,6-
Dimethylnorpinane TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 1:1): Rf = 0.38. NMR: δ=4.55−4.1 (1H, m), 3.62 (2H,
t), 1.25 (3H, s), 1.05 (3H, s). Reference example 13 (2α, 3β)-2-formylmethyl-3-trifluoroacetylaminonorpinane Hydroxy compound dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide under nitrogen atmosphere (manufactured in reference example 12) 292
mg of sulfuric anhydride-pyridine complex 928 dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide and 1.6 ml of triethylamine.
mg dropwise at room temperature and stirred for 15 minutes at room temperature. The reaction solution is poured into ice water and extracted with a mixture of diethyl ether and ethyl acetate (1:1). The extract is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of cyclohexane and ethyl acetate (4:1) as an eluent to obtain 206 mg of the title compound. TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 2:1): Rf = 0.46. NMR: δ=9.76 (1H, m), 4.4−3.9 (1H,
m). Similarly, the following compound was obtained from the compound of Reference Example 12(a). (a) (2α, 3β)-2-formylmethyl-3-trifluoroacetylamino-6,6-dimethylnorpinane TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 2:1): Rf = 0.44. NMR: δ=9.73 (1H, wide s), 4.5−4.1
(1H, m), 1.25 (3H, s), 1.05 (3H, s). Reference example 14 (Z)-(2α,3β)-2-(6-methoxycarbonyl-2-hexenyl)-3-trifluoroacetylaminonorpinane Sodium hydride (suspended in 20 ml of dimethyl sulfoxide under nitrogen atmosphere) Content 63%) 1.524g
Stir at 70℃ for 1 hour. This was added dropwise to 2.215 g of 4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide dissolved in 10 ml of dimethyl sulfoxide at room temperature, stirred for 15 minutes, and 206 mg of formyl compound (manufactured in Reference Example 13) dissolved in 5 ml of dimethyl sulfoxide was added dropwise. Stir for 30 minutes at room temperature.
The reaction solution was poured into ice water, acidified with oxalic acid, extracted with a mixture of ethyl acetate and diethyl ether (1:1), and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the following physical properties ( Z)-
(2α,3β)-2-(6-carboxy-2-hexenyl)-3-trifluoroacetylaminonorpinane was obtained. TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 1:2): Rf = 0.38. The obtained carboxylic acid is dissolved in a small amount of methanol, a diazomethane ether solution is added thereto until the reaction mixture turns pale yellow, and the mixture is concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of cyclohexane and ethyl acetate (4:1) as an eluent to obtain 275 mg of the title compound. TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 2:1): Rf = 0.48. NMR: δ=5.5−5.3 (2H, m), 4.3−4.0 (1H,
m), 3.66 (3H, s). Similarly, the following compound was obtained from the compound of Reference Example 13(a). (a) (Z)-(2α,3β)-2-(6-methoxycarbonyl-2-hexenyl)-3-trifluoroacetylamino-6,6-dimethylnorpinane TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 2:1 ): Rf=0.49. NMR: δ=5.45−5.3 (2H, m), 4.5−4.1 (1H,
m), 3.67 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.07 (3H, s). Note that (Z)-(2α, 3β)-2-(6-carboxy-2-hexenyl)-3-trifluoroacetylamino-6,6-dimethylnorpinane had the following physical property values. TLC (cyclohexane: ethyl acetate = 1:2): Rf = 0.42. Reference example 15 (Z)-(2α,3β)-2-(6-methoxycarbonyl-2-hexenyl)-3-aminonorpinane trifluoroacetylamine compound (Reference example 14
A mixture of 258 mg (manufactured in ) and 2 ml of a 10% (w/v) aqueous potassium hydroxide solution was heated under reflux for 8 hours. The reaction solution was made acidic with 10% hydrochloric acid, excess aqueous ammonia was added, filtered, and the solution was concentrated to give (Z)-(2α,
3β)-(6-carboxy-2-hexenyl)-3-
Aminonorpinane was obtained. This was dissolved in a small amount of methanol, a diazomethane ether solution was added until the reaction mixture turned pale yellow, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 160 mg of the title compound. IR: ν=2930, 1740, 1435cm ^-1 . NMR: δ=5.55−5.3 (2H, m), 3.67 (3H,
s), 3.1−2.7 (1H, m). MS: m/e=251 (M ⁺ ), 220, 209, 183,
164. Similarly, the following compound was obtained from the compound of Reference Example 14(a). (a) (Z)-(2α,3β)-2-(6-methoxycarbonyl-2-hexenyl)-3-amino-6,
6-dimethylnorpinane IR: ν=1740cm ^-1 . NMR: δ=5.6−5.2 (2H, m), 3.67 (3H,
s), 3.3-3.0 (1H, m), 1.2 (3H, s), 0.99 (3H, s) Example 1 (5Z, 15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza- 15-Hydroxy-11a-carbatrombo-5-enoic acid methyl ester Amino compound dissolved in 5 ml of methanol [prepared in Reference Example 15(a)]. ] 100 mg of 1-heptylene oxide was added dropwise to 203 mg under ice cooling, and after stirring at 50℃ for 4 hours,
Reflux for 3.5 hours. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol (95:5) as an eluent to obtain 163 mg of the title compound as a mixture of isomers at the C-15 position. Obtained. This was further developed twice with methanol using a preparative TLC plate to separate the isomer at position 15. (a) β-form Yield: 32 mg. TLC (methanol): Rf=0.52. IR: ν=2920, 1735, 1440, 1360 ^{cm -1} . NMR: δ=5.60−5.23 (2H, m), 3.60 (3H,
s), 1.20 (3H, s), 0.96 (3H, s). MS: m/e=393 (M ⁺ ), 376, 362, 322,
306. (b) α-isomer Yield: 28 mg. TLC (methanol): Rf=0.47. IR: ν=2910, 1735, 1450, 1360 ^{cm -1} . NMR: δ=5.60−5.23 (2H, m), 3.60 (3H,
s), 1.20 (3H, s), 0.96 (3H, s). MS: m/e=393 (M ⁺ ), 378, 362, 322,
306. Example 2 (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranol-11a-carbatrombo-5- Enoic acid methyl ester Example 1 using 107 mg of the amino compound produced in Reference Example 15(a) and 58 mg of phenyl glycidyl ether
The following compound was obtained in the same manner as above. (a) β-form Yield: 20 mg. TLC (methanol): Rf=0.46. IR: ν=2920, 1735, 1600, 1490, 1245, 1040, 955, 890cm ^-1 . NMR: δ=7.36−6.63 (5H, m), 5.53−
5.13 (2H, m), 3.90 (2H, bs), 3.60 (3H, s), 1.20 (3H, s), 0.96 (3H, s). MS: m/e = 429 (M ⁺ ), 414, 398. (b) α-isomer Yield: 20 mg. TLC (methanol): Rf=0.42. IR: ν=2910, 1730, 1600, 1490, 1245, 1040, 955, 890cm ^-1 . NMR: δ=7.47−6.67 (5H, m), 5.57−
5.23 (2H, m), 3.97 (2H, bs), 3.60 (3H, s), 1.20 (3H, s), 0.96 (3H, s). MS: m/e = 429 (M ⁺ ), 398. Example 3 (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenylthio-17,18,19,20-tetranol-11a-
Carbatrombo-5-enoic acid methyl ester The following compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 204 mg of the amino compound prepared in Reference Example 15(a) and 143 mg of phenylglycidylthioether. (a) β-form Yield: 79.8 mg TLC (methanol): Rf = 0.48. IR: ν=2920, 1730, 1580, 1480, 1435, 740, 690cm ^-1 . NMR: δ=7.47−7.0 (5H, m), 5.55−5.20
(2H, m), 3.60 (3H, s), 1.20 (3H, s), 0.96 (3H, s). MS: m/e = 445 (M ⁺ ), 414. (b) α form Yield: 75.05 mg TLC (methanol): Rf = 0.44. IR: ν=2920, 1730, 1580, 1480, 1435, 740, 690cm ^-1 . NMR: δ=7.47−7.0 (5H, m), 5.47−5.17
(2H, m), 3.60 (3H, s), 1.20 (3H, s), 0.96 (3H, s). MS: m/e = 445 (M ⁺ ), 414. Example 4 (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-11a-carbatrombo-5-enoic acid 32 mg of the methyl ester obtained in Example 1(a) was dissolved in a mixed solvent of water and methanol (1:1), 10 mg of lithium hydroxide was added thereto, and the mixture was stirred at 50°C for 2 hours, then methanol was distilled off and neutralized with acetic acid. The obtained white solid was washed with water, dissolved in chloroform, and recrystallized by adding hexane to obtain 16.6 mg of the β-isomer. TLC (methylene chloride:tetrahydrofuran:acetic acid=5:1:1): Rf=0.61. IR (KBr tablet): ν=2920, 1550, 1440, 1390cm ^-1 . NMR: δ=5.65−5.27 (2H, m), 4.11−3.78
(1H, m), 1.25 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.85 (3H, t). MS: m/e = 379 (M ⁺ ), 362, 338. α-isomer methyl ester 28 produced in Example 1(b)
19.9 mg of α-isomer was obtained in the same manner using TLC (methylene chloride:tetrahydrofuran:acetic acid=5:1:1): Rf=0.55. IR (KBr tablet): ν=2920, 1550, 1440, 1390cm ^-1 . NMR: δ=5.55−5.28 (2H, m), 4.21−3.83
(1H, m), 3.58-3.24 (1H, m), 1.24 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.85 (3H, t). MS: m/e = 397 (M ⁺ ), 362, 338. Example 5 (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranol-11a-carbatrombo-5- Enoic acid The following compound was obtained in the same manner as in Example 4 using 20 mg each of the β-form and α-form esters produced in Example 2. (a) β-form Yield: 17.5 mg. TLC (methylene chloride:tetrahydrofuran:
Acetic acid = 5:1:1) Rf = 0.57. IR (KBr tablets): 2930, 1600, 1560, 1500, 1400, 1245, 755, 690cm ^-1 . NMR: δ=7.40−6.79 (5H, m), 5.56−
5.29 (2H, m), 4.68−4.44 (1H, m), 4.20−
3.80 (2H, m), 1.22 (3H, s), 0.90 (3H,
s). MS: m/e = 415 (M ⁺ ), 346, 319. (b) α-isomer Yield: 9.8 mg. TLC (methylene chloride:tetrahydrofuran:
Acetic acid = 5:1:1): Rf = 0.53. IR (KBr tablets): ν = 2920, 1600, 1570, 1500, 1400, 1240, 750, 690cm ^-1 . NMR: δ=7.37−6.77 (5H, m), 5.54−
5.28 (2H, m), 4.70−4.29 (1H, m), 4.23−
3.69 (2H, m), 1.22 (3H, s), 0.95 (3H,
s). Example 6 (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenylthio-17,18,19,20-tetranol-11a-
Carbatrombo-5-enoic acid The following compound was obtained in the same manner as in Example 4 using 16.8 mg and 15.8 mg of the β-form and α-form esters produced in Example 3, respectively. (a) β-form Yield: 14.3 mg. TLC (methylene chloride:tetrahydrofuran:
Acetic acid = 20:4:1): Rf = 0.21. IR (KBr tablets): ν=2920, 1540, 1400, 740, 685cm ^-1 . NMR: δ=7.45−7.10 (5H, m), 5.54−
5.22 (2H, m), 4.32−4.00 (1H, m), 1.22
(3H, s), 0.94 (3H, s). MS: m/e = 431 (M ⁺ ), 335. (b) α form Yield: 12.3 mg. TLC (methylene chloride:tetrahydrofuran:
Acetic acid = 20:4:1): Rf = 0.17. IR (KBr tablets): ν=2920, 1550, 1400, 740, 690cm ^-1 . NMR: δ=7.45−7.10 (5H, m), 5.50−
5.30 (2H, m), 4.40−4.10 (1H, m), 1.22
(3H, s), 0.93 (3H, s). MS: m/e = 431 (M ⁺ ), 362, 335. Example 7 The amino compound produced in Reference Example 15(a) and the compound corresponding to general formula () were reacted using the method of Examples 1 and 4 to obtain a compound having the following structural formula. [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] Reference example 16 (2α, 3β)-2-(6-methoxycarbonylhexyl)-3-trifluoroacetylamino-
6,6-dimethylnorpinane trifluoroacetylamino compound (Reference example 14
(manufactured in (a)) 330 mg at 5% in 10 ml methanol
Hydrogenation is carried out under a hydrogen atmosphere of 1 atm using 27 mg of palladium on carbon as a catalyst. After absorbing 1 equivalent of hydrogen, it was filtered and the liquid was concentrated under reduced pressure to obtain 283 mg of the title compound. NMR: δ=6.8 (1H, m), 4.4 (1H, m), 3.7
(3H, s), 1.22 (3H, s), 0.92 (3H, s). Reference Example 17 (2α,3β)-(6-methoxycarbonylhexyl)-3-amino-6,6-dimethylnorpinane The title compound was obtained from the compound produced in Reference Example 16 in the same manner as Reference Example 15. Ta. NMR: δ=3.6 (3H, s), 1.2 (3H, s), 0.92
(3H, s). MS: m/e=264 (M ⁺ ), 250, 238, 212,
185. Example 8 (15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenylthio-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombic acid Reference Example 17 The title compound was obtained in the same manner as in Examples 1 and 4 using the 3-amino compound prepared in Example 1 and phenylglycidiylthioether. (a) β-form IR (KBr tablet): ν=3650−2250, 3420, 2920, 1550, 1390, 740, 690 cm ⁻¹ . NMR: δ=8.03 (3H, b), 7.42−7.07 (5H,
m), 4.10 (1H, m), 1.21 (3H, s), 0.90 (3H, s). MS: m/e=433 (M ⁺ ), 432, 362, 337,
280, 237, 209, 184. (b) α-form IR (KBr tablets): ν = 3550−2250, 3380, 2920, 1550, 1390, 740, 690. NMR: δ=8.05 (3H, b), 7.41−7.12 (5H,
m), 4.21 (1H, m), 1.21 (3H, s), 0.89 (3H, s). MS: m/e=433 (M ⁺ ), 432, 362, 337,
280, 237, 209, 184. Example 9 (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-11a-carbatrombo-5- Enoic acid Under a nitrogen atmosphere, 75 mg of 3-phenyl-1-propene oxide dissolved in 2 ml of methanol was added to 155 mg of the amino compound (manufactured in Reference Example 15(a)) dissolved in 3 ml of methanol, and the mixture was heated at 40°C for 3 hours, then heated to 19 The mixture was heated to reflux for an hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was used as an elution solvent with chloroform-methanol (97:
Purification by silica gel column chromatography using the mixed solution of 3) yielded 143 mg of methyl ester of the title compound. TLC (methanol): Rf=0.50. Next, 143 mg of the methyl ester obtained above was dissolved in 10 ml of a mixed solvent of water and methanol (1:1), 58 mg of lithium hydroxide was added, and the mixture was stirred at 50°C for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was neutralized with acetic acid,
Water was added and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solution of chloroform-methanol (97:3) as an eluent, and then crystallized from diethyl ether to obtain 111 mg of the title compound. TLC (chloroform:methanol=9:1):
Rf=0.48. NMR: δ=7.20 (5H, s), 5.40 (2H, m),
4.13 (1H, m), 3.22 (1H, m), 1.20 (3H, s),
0.90 (3H, s). IR (KBr tablet method): ν=3600-2300, 3370, 1620, 1540, 740, 690 ^{cm -1} . MS: m/e=399 (M ⁺ ), 398, 384, 382,
358, 330, 308, 303, 278. Similarly, a compound having the following structural formula was obtained from the amino compound produced in Reference Example 15(a) and a compound corresponding to the general formula (). [Table] [Table] Example 10 (5Z, 15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-(4-
(Hydroxyphenyl)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid amino compound [Produced in Reference Example 15(a). ]140
mg, 3-[4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]propylene-1-oxide 130
mg was dissolved in 5 ml of methanol and refluxed for 10 hours.
(5Z, 15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-[4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-17,18,
19,20-tetranor-11a-carbatrobo-5-
A crude product of enoic acid methyl ester was obtained, and after the reaction, methanol was distilled off, and 0.5 ml of pyridine was added to the residue.
Add 0.5 ml of diacetyl ether and react for 3 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, copper sulfate solution, and sodium hydrogen carbonate solution, and dried.
Concentrate under reduced pressure. The residue was purified and separated by silica gel column chromatography using 20% ethyl acetate-n-hexane as the eluent to obtain (5Z, 15ξ)-
9,11-methano-10,10-dimethyl-13-acetyl-13-aza-15-acetoxy-16-[4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-17,18,
19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5
- β and α forms of enoic acid methyl ester were obtained. β-body Yield: 78 mg. TLC (30% ethyl acetate-n-hexane): Rf = 0.55. α-form Yield: 93 mg. TLC (30% ethyl acetate-n-hexane): Rf=0.65. The obtained β-isomer was dissolved in 2 ml of methanol, and the p-
Add toluenesulfonic acid and stir at room temperature for 30 minutes. Add ethyl acetate, wash with water, and dry. The crude extract obtained is dissolved in a mixed solvent of 2 ml of 3N potassium hydroxide and 1 ml of methanol, and refluxed for 4 hours. Neutralize with acetic acid, extract with ethyl acetate, wash with water,
Dry and concentrate under reduced pressure. The obtained crude extract was purified by silica gel chromatography using chloroform-methanol (9:1) as an elution solvent.
The β-isomer of the title compound was obtained. In the same manner, the α-isomer of the title compound was also obtained. (a) β-form TLC (chloroform:tetrahydrofuran:
Formic acid = 10:2:1): Rf = 0.32. IR (KBr tablet): ν=3600~2300, 1710, 1610, 1550, 1510cm ^-1 . MMR: δ = 7.07, 6.78 (2H, d, respectively), 5.45 (2H, m), 4.30 (1H, m) 3.31 (1H, m), 2.72 (2H, d), 2.24 (3H,
s), 1.13 (1H, d). MS: m/e = 415 (M ⁺ ), 397, 374. (b) α-form TLC (chloroform:tetrahydrofuran:
Formic acid = 10:2:1): Rf = 0.26. IR (KBr tablets): ν=3500~2300, 1710, 1610, 1550, 1510cm ^-1 . MMR: δ = 7.07, 6.78, (AB _q , each 2H),
5.45 (2H, m), 4.27 (1H, quint), 3.30 (1H, m), 2.72 (2H, d) 2.86, 2.66
(1H each), 2.24 (3H, s), 1.15 (1H, d), 0.96 (3H,
s). MS: m/e=415 (M ⁺ ), 397, 374, 346,
319, 308, 278. Example 11 (5Z,15ξ)-9,11-methano-10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-phenylthio-17,18,19,20-tetranol-11a-carbatrombo-5- 10g of β form of enoic acid, 200mg of fibrillar calcium gluconate (disintegrant), 100mg of magnesium stearate (lubricant) and 9.7g of crystalline cellulose are mixed and compressed into one tablet using a conventional method.
Tablets containing 100 mg of active ingredient were obtained.

Claims

[Claims] 1. General formula [Wherein, Y represents an ethylene group (-CH ₂ CH ₂ -) or a cis-vinylene group [Formula], R ¹ represents a hydrogen atom or a straight or branched chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, Both R ² represent a methyl group, R ³ represents a straight or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, R ⁴ represents a hydrogen atom,
A linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a [formula] group (where Z represents a single bond, oxygen atom or sulfur atom, and R ⁵ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a carbon number represents a linear or branched alkyl group or trihalomethyl group of 1 to 5), and m represents an integer of 1 to 6. ] An azatromboxane analog compound represented by, or
When R ¹ represents a hydrogen atom, a non-toxic salt of the acid. 2. The compound according to claim 1, wherein Y is an ethylene group. 3. The compound according to claim 1, wherein Y is a cis-vinylene group. 4. The compound according to claim 1, wherein the configuration at position 15 is S-configuration. 5. The compound according to claim 1, wherein the configuration at position 15 is R-configuration. 6. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is a hydrogen atom or a methyl group. 7. The compound according to claim 1, wherein R ³ is methylene, methylmethylene, ethylene or 1-methylethylene group. 8. The compound according to claim 1, wherein R ⁴ is a straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. 9. The compound according to claim 1, wherein R ⁴ is a [Formula] group, and R ⁵ is a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, or a trifluoromethyl group. 10. The compound according to claim 1, wherein R ⁴ is a [Formula] group, and R ⁵ is a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, or a trifluoromethyl group. 11. The compound according to claim 1, wherein R ⁴ is a [Formula] group, and R ⁵ is a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, or a trifluoromethyl group. 12 The compound is (5Z, 15ξ)-9,11-methano-
10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-
11. The compound according to claim 1, which is 11a-carbatrombo-5-enoic acid or a methyl ester thereof. 13 The compound is (15ξ)-9,11-methano-10,
10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-11a
- The compound according to claim 1, which is carbatrombanic acid or a methyl ester thereof. 14 The compound is (5Z, 15ξ)-9,11-methano-
10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-
16-phenoxy-17,18,19,20-tetranol-
11. The compound according to claim 1, which is 11a-carbatrombo-5-enoic acid or a methyl ester thereof. 15 The compound is (15ξ)-9,11-methano-10,
10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-
Phenoxy-17,18,19,20-tetranol-11a
- The compound according to claim 1, which is carbatrombanic acid or a methyl ester thereof. 16 The compound is (5Z,15ξ)-9,11-methano-
10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-
The compound according to claim 1, which is 16-phenylthio-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombo-5-enoic acid or a methyl ester thereof. 17 The compound is (15ξ)-9,11-methano-10,
10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-16-
Phenylthio-17,18,19,20-tetranol-
11. The compound according to claim 1, which is 11a-carbatrombanic acid or a methyl ester thereof. 18 The compound is (5Z,15ξ)-9,11-methano-
10,10-dimethyl-13-aza-15-hydroxy-
16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-
11. The compound according to claim 1, which is 11a-carbatrombo-5-enoic acid or a methyl ester thereof.