【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
〔式中、R1は低級アルキル基であり、R2′及びR4
は水素、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ
基である。〕で表わされるアルコキシ−ｐ−ベン
ゾキノンを製造する方法に関する。
更に詳しくは、本発明はヘキサシアノ鉄酸又は
その塩の存在下、一般式
〔式中、R1は低級アルキル基であり、R2及びR3
は水素、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ
基である。〕で表わされるアルコキシベンゼンを
過酸化水素により酸化し、前記一般式（）で表
わされるアルコキシ−ｐ−ベンゾキノンを製造す
る方法に関するものである。
前記一般式（）で表わされるアルコキシ−ｐ
−ベンゾキノンは、医薬品等の合成中間体として
重要である。例えば２，３−ジメトキシ−ｐ−ベ
ンゾキノンは抗ガン活性を有する補酵素Q10のｐ
−ベンゾキノン類縁体の合成鍵中間体として使用
される〔T.H.Porter et al ．、Bioorganic
Chem.、７、333（1978）参照〕。又、２，３−ジ
メトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノンは補酵
素Ｑの合成鍵中間体である。〔S.Yamada、et
al.、有機合成化学協会誌40、268（1982）参照〕。
さらにこれらのアルコキシ−ｐ−ベンゾキノンや
２，６−ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノン自体、
種々の生理作用を有していることはよく知られて
いる〔大塚ら、薬学雑誌、101、1108（1981）参
照〕。
従来、アルコキシベンゼンよりアルコキシ−ｐ
−ベンゾキノンを得るには、酸化剤として６価ク
ロムを用いる方法〔L.Mandell et al.、J.
Heterocyclic Chem.、２、479（1965）．など参
照〕や過酸を用いる方法〔S.L.Fries et al.、J.
Am.Chem.Soc.、74、1305（1952）．など参照〕
等、種々の試薬酸化剤を用いる方法が知られてい
る。しかし、一般的に、所望するｐ−ベンゾキノ
ンの収率は悪く、合成法としては採用し難い。
さらに、１，２，３−トリメトキシベンゼンの
酸化を例とすれば、硝酸酸化により２，６−ジメ
トキシ−ｐ−ベンゾキノンのえられることが知ら
れている〔W.Baker、J.Chem.Soc.、662（1941）
参照〕。しかし、２，６−ジメトキシ−ｐ−ベン
ゾキノンを得る為であれば、より安価な原料であ
る１，３，５−トリメトキシベンゼンの酸化によ
る方が経済性から考えてより効率的であるし、前
記の１，２，３−トリメトキシベンゼンは、簡便
な合成法の知られていない２，３−ジメトキシ−
ｐ−ベンゾキノンの合成に供する方がはるかに経
済的価値が高い。
本発明者等は、この様な観点から、アルコキシ
ベンゼンを容易にかつ、効率的に酸化してアルコ
キシ−ｐ−ベンゾキノンを合成する方法について
鋭意検討した結果、本発明を完成させるに到つ
た。
本発明の原料である前記一般式（）で表わさ
れるアルコキシベンゼンとしては、１，３−ジメ
トキシベンゼン、１，２，３−トリメトキシベン
ゼン、１，２，３−トリエトキシベンゼン、１，
２，３−トリプロポキシベンゼン、１，３，５−
トリメトキシベンゼン、１，３，５−トリエトキ
シベンゼン、３，４，５−トリメトキシトルエ
ン、３，４，５−トリエトキシトルエン、３，
４，５−トリプロポキシトルエン、２，６−ジメ
トキシトルエン等を例示することができる。
本発明の方法は前記一般式（）で表わされる
アルコキシベンゼンを、ヘキサシアノ鉄酸又はそ
の塩の存在下、過酸化水素により酸化することを
必須要件とするものである。
本発明に用いるヘキサシアノ鉄酸としては
H3Fe（CN）6、H4Fe（CN）6及びその塩としては
Na3Fe（CN）6、Na4Fe（CN）6、K3Fe（CN）6、
K4Fe（CN）6、（NH4）3Fe（CN）6、（NH4）4Fe
（CN）6に代表される１価の陽イオンとの組合せに
よる塩や、KH2Fe（CN）6、K2HFe（CN）6といつ
たそれらの酸性塩を例示することができる。
ヘキサシアノ鉄酸及びその塩は、化学量論的に
使用しても何らさしつかえないが、いわゆる接触
量で反応は円滑に進行する。
使用する過酸化水素としては、市販の30〜35％
水溶液で充分である。また、過酸化水素の使用量
としては、化学量論的にはアルコキシベンゼンに
対し２当量必要とされるが、反応の効率の点か
ら、２〜４当量の使用が好ましい。
本発明の実施に当つては、必ずしも溶媒を使用
しなくても良いが、溶媒の使用が望まれる場合に
は、水と混和する溶媒、例えば、メタノール、エ
タノール、アセトン、アセトニトリル、ギ酸、酢
酸、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン等
あるいは、それらと水の混合溶媒を用いることが
できる。また、本発明は０〜70℃の温度で進行す
るが、過酸化水素の安定性、副反応の抑制、また
反応の効率を考慮すれば、10〜50℃の範囲で実施
するのが好ましい。
なお、本発明の反応はアルコキシベンゼンがま
ずアルコキシフエノールに酸化され、次いで目的
生成物であるアルコキシ−ｐ−ベンゾキノンに変
換されるものと推定される。すなわち、１，２，
３−トリメトキシベンゼンを出発物質とする反応
を例にとれば反応は次のようになる。
以下実施例より本発明を更に詳細に説明する。
実施例 １
フエリシアン化カリウム0.10ｇを水0.50ｇに溶
かしておき、これに１，３，５−トリメトキシベ
ンゼン0.84ｇとアセトン５ｇを加え撹拌した。さ
らにこれに31％過酸化水素水1.5ｇを加え、水冷
下、15時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタ
ンで希釈し、水洗した。ジクロロメタン溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。えられた粗
結晶（0.73ｇ）をメタノールで洗浄することによ
り、黄色針状晶として、２，６−ジメトキシ−ｐ
−ベンゾキノン0.66ｇ（転化率100％、収率79％）
をえた。２，６−ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノン
の融点は文献値と一致した〔融点240〜242℃、
W.Baker、J.Chem.Soc.、662（1941）〕。
実施例 ２
フエリシアン化カリウム0.10ｇ、１，３，５−
トリメトキシベンゼン0.87ｇ、31％過酸化水素水
1.0ｇをアセトニトリル５mlに加え、室温下、15
時間撹拌した。反応終了後、混合物をジクロロメ
タンで希釈し水洗した。ジクロロメタン溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物にメタ
ノール約２mlを加え、２，６−ジメトキシ−ｐ−
ベンゾキノンの黄色針状晶418mgを別した。一
方メタノール溶液を濃縮し、シリカゲルカラムに
かけ、ジクロロメタンで流し出したところ、未反
応の１，３，５−トリメトキシベンゼン440mgを
回収した。（転化率49％、２，６−ジメトキシ−
ｐ−ベンゾキノンの選択率97％）
実施例 ３
１，３，５−トリメトキシベンゼン0.84ｇ、フ
エリシアン化カリウム0.50ｇ、31％過酸化水素水
1.0ｇを酢酸5.0ｇに加え、室温で15時間撹拌し
た。反応溶液を水に投じ、ジクロロメタンで抽出
した。ジクロロメタン層を分離、NaHCO3水で
洗浄、乾燥した。ジクロロメタン溶液を濃縮し、
実施例２と同様に処理することにより、420mgの
２，６−ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノンをえた。
実施例 ４
１，２，３−トリメトキシベンゼン840mg（５
ｍmol）を酢酸５mlに溶かした溶液に、フエリシ
アン化カリウム50mg続いて31％過酸化水素1.3ｇ
を加え、室温で14時間撹拌した。反応溶液をジク
ロロメタンで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下で溶媒除去した際に析出した結晶を少量の
メタノールで洗浄後別し、黄色針状晶の２，６
−ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノンを85mg（収率
10.1％、選択率14％）、えた。さらに液を濃縮
後シリカゲルカラムクロマトにかけヘキサン−ジ
クロロメタン（１：１）の混合溶媒で溶出するこ
とにより、未反応の１，２，３−トリメトキシベ
ンゼンを236mg（転化率78％）と赤色針状晶の２，
３−ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノンを205mg（収
率24.4％、選択率33.9％）をえた。なお、２，６
−ジメトキシ−Ｐ−ベンゾキノン〔mp、240−
242℃、W.Baker、J.Chem.Soc.、662（1941）〕は
酢酸から、２，３−ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノ
ン〔mp、66−67℃、F.Weygand.et al.、Ber.、
90、1879（1957）はヘキサンから再結晶し、各々
の物性は文献値に一致した。
実施例 ５及び６
添加量を変化させたフエリシアン化カリウムを
少量の水（0.5〜１ml）にとかしてから酢酸５ml
を加え、１，２，３−トリメトキシベンゼン840
mg続いて31％過酸化水素を1.3ｇ加えて室温で24
時間撹拌した。後処理及び生成物の単離は実施例
４に示した方法で行なつた。その結果を次表に示
す。表には実施例４の結果もあわせて記載した。
【表】
実施例 ７
１，２，３−トリメトキシベンゼン840mgを酢
酸５mlに溶かし、フエロシアン化カリウム50ml、
31％過酸化水素1.3ｇを加え、室温で24時間撹拌
した。後処理及び分離は実施例４と同様に行い、
２，６−ジメトキシ−ｐ−ベンゾキノンを91mg
（収率10.8％、選択率15.6％）、２，３−ジメトキ
シ−ｐ−ベンゾキノンを210mg（収率25％、選択
率36.2％）えた。
実施例 ８
３，４，５−トリメトキシトルエン364mgを酢
酸２ｇに溶解し、フエロシアン化カリウム10mg、
31％過酸化水素700mgを加えて、室温下、48時間
撹拌した。反応溶液を水洗したのち、飽和
NaHCO3水を加え、ジクロロメタンで抽出を行
つた。ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去して、赤色油状物
211mgを得た。これをGLCを用いて定量したとこ
ろ、転化率73％で２，３−ジメトキシ−５−メチ
ル−1.4−ベンゾキノン97mg（収率28％，選択率
38％）の生成していることがわかつた。
実施例 ９
３，４，５−トリメトキシトルエン364mgを酢
酸２ｇに溶解し、フエリシアンカリウム10mg、31
％過酸化水素700mgを加えて、室温下48時間撹拌
した。反応溶液を実施例８に従つて処理したとこ
ろ、転化率74％で２，３−ジメトキシ−５−メチ
ル−１，４−ベンゾキノン91mg（収率25％、選択
率33％）の生成していることがわかつた。 [Detailed Description of the Invention] The present invention relates to the general formula [In the formula, R 1 is a lower alkyl group, R 2 ' and R 4
is hydrogen, a lower alkyl group or a lower alkyloxy group. The present invention relates to a method for producing an alkoxy-p-benzoquinone represented by the following formula. More specifically, in the presence of hexacyanoferric acid or a salt thereof, the general formula [In the formula, R 1 is a lower alkyl group, R 2 and R 3
is hydrogen, a lower alkyl group or a lower alkyloxy group. The present invention relates to a method for producing alkoxy-p-benzoquinone represented by the general formula () by oxidizing alkoxybenzene represented by the above formula () with hydrogen peroxide. Alkoxy-p represented by the general formula ()
-Benzoquinone is important as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and the like. For example, 2,3-dimethoxy-p-benzoquinone is a coenzyme Q10 p-molecule that has anticancer activity.
- Used as a synthetic key intermediate for benzoquinone analogs [THPorter et al. , Bioorganic
Chem., 7 , 333 (1978)]. Furthermore, 2,3-dimethoxy-5-methyl-p-benzoquinone is a key intermediate in the synthesis of coenzyme Q. [S. Yamada, et.
al., Journal of the Society of Organic Synthetic Chemistry 40 , 268 (1982)].
Furthermore, these alkoxy-p-benzoquinones and 2,6-dimethoxy-p-benzoquinones themselves,
It is well known that it has various physiological effects [see Otsuka et al., Pharmaceutical Journal, 101 , 1108 (1981)]. Conventionally, alkoxy-p was used instead of alkoxybenzene.
- To obtain benzoquinone, use hexavalent chromium as an oxidizing agent [L. Mandell et al., J.
Heterocyclic Chem., 2, 479 (1965). [see SLFries et al., J.
Am.Chem.Soc., 74 , 1305 (1952). etc. see]
Methods using various reagent oxidizing agents are known. However, the yield of the desired p-benzoquinone is generally poor and it is difficult to employ this method as a synthetic method. Furthermore, taking the oxidation of 1,2,3-trimethoxybenzene as an example, it is known that 2,6-dimethoxy-p-benzoquinone can be obtained by oxidation with nitric acid [W.Baker, J.Chem.Soc. ., 662 (1941)
reference〕. However, in order to obtain 2,6-dimethoxy-p-benzoquinone, it is more efficient from an economic standpoint to oxidize 1,3,5-trimethoxybenzene, which is a cheaper raw material. The above-mentioned 1,2,3-trimethoxybenzene is a 2,3-dimethoxy-benzene for which no simple synthesis method is known.
It is much more economically valuable to use it for the synthesis of p-benzoquinone. From this point of view, the present inventors have completed the present invention as a result of intensive studies on a method for easily and efficiently oxidizing alkoxybenzene to synthesize alkoxy-p-benzoquinone. The alkoxybenzenes represented by the general formula () that are raw materials of the present invention include 1,3-dimethoxybenzene, 1,2,3-trimethoxybenzene, 1,2,3-triethoxybenzene, 1,
2,3-tripropoxybenzene, 1,3,5-
Trimethoxybenzene, 1,3,5-triethoxybenzene, 3,4,5-trimethoxytoluene, 3,4,5-triethoxytoluene, 3,
Examples include 4,5-tripropoxytoluene and 2,6-dimethoxytoluene. The method of the present invention requires that the alkoxybenzene represented by the general formula () be oxidized with hydrogen peroxide in the presence of hexacyanoferric acid or a salt thereof. The hexacyanoferric acid used in the present invention is
As H 3 Fe(CN) 6 , H 4 Fe(CN) 6 and its salts
Na 3 Fe (CN) 6 , Na 4 Fe (CN) 6 , K 3 Fe (CN) 6 ,
K 4 Fe(CN) 6 , (NH 4 ) 3 Fe(CN) 6 , (NH 4 ) 4 Fe
Examples include salts in combination with monovalent cations represented by (CN) 6 and acidic salts thereof such as KH 2 Fe (CN) 6 and K 2 HFe (CN) 6 . Hexacyanoferric acid and its salts have no problem even when used stoichiometrically, but the reaction proceeds smoothly at the so-called contact amount. The hydrogen peroxide used is 30-35% commercially available.
An aqueous solution is sufficient. Furthermore, the amount of hydrogen peroxide used is stoichiometrically required to be 2 equivalents relative to alkoxybenzene, but from the viewpoint of reaction efficiency, it is preferable to use 2 to 4 equivalents. In carrying out the present invention, it is not necessary to use a solvent, but if it is desired to use a solvent, water-miscible solvents such as methanol, ethanol, acetone, acetonitrile, formic acid, acetic acid, Dimethylformamide, dimethoxyethane, etc. or a mixed solvent of these and water can be used. Further, although the present invention proceeds at a temperature of 0 to 70°C, it is preferably carried out at a temperature of 10 to 50°C in consideration of the stability of hydrogen peroxide, suppression of side reactions, and reaction efficiency. It is assumed that in the reaction of the present invention, alkoxybenzene is first oxidized to alkoxyphenol, and then converted to the target product, alkoxy-p-benzoquinone. That is, 1, 2,
Taking a reaction using 3-trimethoxybenzene as a starting material as an example, the reaction is as follows. The present invention will be explained in more detail below with reference to Examples. Example 1 0.10 g of potassium ferricyanide was dissolved in 0.50 g of water, and 0.84 g of 1,3,5-trimethoxybenzene and 5 g of acetone were added thereto and stirred. Furthermore, 1.5 g of 31% hydrogen peroxide solution was added to this, and the mixture was stirred for 15 hours under water cooling. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with water. The dichloromethane solution was dried over magnesium sulfate and then concentrated. By washing the obtained crude crystals (0.73 g) with methanol, 2,6-dimethoxy-p was obtained as yellow needle-like crystals.
- 0.66 g of benzoquinone (conversion rate 100%, yield 79%)
I got it. The melting point of 2,6-dimethoxy-p-benzoquinone was consistent with the literature value [melting point 240-242°C,
W.Baker, J.Chem.Soc., 662 (1941)]. Example 2 Potassium ferricyanide 0.10g, 1,3,5-
Trimethoxybenzene 0.87g, 31% hydrogen peroxide solution
Add 1.0g to 5ml of acetonitrile and mix at room temperature for 15 minutes.
Stir for hours. After the reaction was completed, the mixture was diluted with dichloromethane and washed with water. The dichloromethane solution was dried over magnesium sulfate and concentrated. Approximately 2 ml of methanol was added to the residue, and 2,6-dimethoxy-p-
418 mg of yellow needles of benzoquinone were separated. On the other hand, when the methanol solution was concentrated, applied to a silica gel column, and flushed out with dichloromethane, 440 mg of unreacted 1,3,5-trimethoxybenzene was recovered. (Conversion rate 49%, 2,6-dimethoxy-
Selectivity of p-benzoquinone 97%) Example 3 1,3,5-trimethoxybenzene 0.84g, potassium ferricyanide 0.50g, 31% hydrogen peroxide solution
1.0 g was added to 5.0 g of acetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was separated, washed with aqueous NaHCO 3 and dried. Concentrate the dichloromethane solution,
By treating in the same manner as in Example 2, 420 mg of 2,6-dimethoxy-p-benzoquinone was obtained. Example 4 1,2,3-trimethoxybenzene 840 mg (5
mmol) in 5 ml of acetic acid, 50 mg of potassium ferricyanide, followed by 1.3 g of 31% hydrogen peroxide.
was added and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was diluted with dichloromethane, washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
The crystals precipitated when the solvent was removed under reduced pressure were separated after washing with a small amount of methanol, and yellow needle-like crystals of 2,6
-dimethoxy-p-benzoquinone 85 mg (yield
10.1%, selection rate 14%). After further concentrating the liquid, it was subjected to silica gel column chromatography and eluted with a mixed solvent of hexane-dichloromethane (1:1) to remove unreacted 1,2,3-trimethoxybenzene as 236 mg (conversion rate 78%) in the form of red needles. Crystal 2,
205 mg (yield 24.4%, selectivity 33.9%) of 3-dimethoxy-p-benzoquinone was obtained. In addition, 2,6
-dimethoxy-P-benzoquinone [mp, 240-
242℃, W.Baker, J.Chem.Soc., 662 (1941)] from acetic acid, 2,3-dimethoxy-p-benzoquinone [mp, 66-67℃, F.Weygand.et al., Ber. ,
90, 1879 (1957) was recrystallized from hexane, and each physical property agreed with the literature value. Examples 5 and 6 Dissolve potassium ferricyanide in varying amounts in a small amount of water (0.5-1 ml), then add 5 ml of acetic acid.
and 1,2,3-trimethoxybenzene 840
mg followed by 1.3 g of 31% hydrogen peroxide and 24 mg at room temperature.
Stir for hours. Work-up and product isolation were carried out as described in Example 4. The results are shown in the table below. The results of Example 4 are also listed in the table. [Table] Example 7 Dissolve 840 mg of 1,2,3-trimethoxybenzene in 5 ml of acetic acid, 50 ml of potassium ferrocyanide,
1.3 g of 31% hydrogen peroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Post-treatment and separation were performed in the same manner as in Example 4.
91mg of 2,6-dimethoxy-p-benzoquinone
(yield: 10.8%, selectivity: 15.6%), and 210 mg of 2,3-dimethoxy-p-benzoquinone (yield: 25%, selectivity: 36.2%). Example 8 Dissolve 364 mg of 3,4,5-trimethoxytoluene in 2 g of acetic acid, 10 mg of potassium ferrocyanide,
700 mg of 31% hydrogen peroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. After washing the reaction solution with water, saturated
NaHCO 3 water was added and extraction was performed with dichloromethane. After drying the dichloromethane solution over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to give a red oily substance.
Obtained 211mg. When this was quantified using GLC, the conversion rate was 73%, and 97 mg of 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone (yield 28%, selectivity
38%). Example 9 Dissolve 364 mg of 3,4,5-trimethoxytoluene in 2 g of acetic acid, add 10 mg of Ferrician potassium, 31
% hydrogen peroxide was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. When the reaction solution was treated according to Example 8, 91 mg of 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone (yield 25%, selectivity 33%) was produced at a conversion rate of 74%. I found out.