JPH02258783A - Quinolone derivative and salt thereof - Google Patents
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Abstract
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は合成抗菌剤として有用な新規キノロン誘導体及
びその塩に関する。
〔従来の技術およびその課題〕
ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中には、
優れた抗菌力と幅広い抗菌スベク）・ルを有することか
ら、合成抗菌剤として有用のものが数多く知られている
。その中でも、ノルフロキサシン（特開昭５３−１４１
２８６号公報）、エノキサシン（特開昭５５〜３１０４
２号公報）、オフロキサシン（特開昭５７−４６９８６
Ｓ、：公報）、シプロフロキサシン（特開昭５８７６６
６７号公報）等は、感染症治療剤として、臨床において
広く使用されている。
これらの化合物の大きな特徴は、キノリン骨格またはナ
フチリジン骨格の６位がフッ素原子で置換され、かイＴ
壜に２級アミノ基を有することである。中でも７位への
ピペラジン環あるいはピロリジン環の導入は抗菌活性の
増強に大きな役割を果たすと考えられている。
〔発明が解決しようとする課題〕
しかしながら、これらの化合物は抗菌力、腸管吸収性、
代謝安定性、副作用等の点で未だ十分に満足できるもの
ではなく、これらの要求を満足する新たな化合物の創製
が望まれていた。
〔課題を解決するための手段〕
斯かる実情において、本発明者らは、上記諸用件を改善
した臨床１優れた合成抗菌剤を提供すべく、鋭意研究を
行った結果、キノリン骨格の７位にオキサゾリジン環又
はテトラヒドロ−１，３−オキサジン環を導入した化合
物がダラム陰性菌及びダラム陽性菌に対し優れた抗菌活
性を有し、かつ他の要件をも満たずものであることを見
出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（ｒ）
〔式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルケニル基または置換基
を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ７は水素原子
またはカルボキシ保護基を示し、Ｉｌ、は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基を
示し、Ｉｌ４はハロゲン原子を示し、ｎＳは水素原子、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基または低級アルキル基
を示し、Ｙは置換基を存していてもよい３−オキサゾリ
ジニル基または（テトラヒトυ−１，３−オキサジン）
−３−イル基を示す〕
で表わされるキノロン誘導体及びその塩を提供するもの
である。
上記式（１）中、Ｒ３で示される低級アルキル基として
は、炭素数１〜５の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基
が挙げられ、そのうち特に例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基等が好ましい。また当該低級アルキル基に置換
し得る基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
などのハロゲン原子が挙げられ、就中フッ素原子が好ま
しい。フッ素原子置換アルキル基の例としては、フルオ
ロエチル基、フルオロエチル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、炭素数３〜７のシクロアル
キル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル基１、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等
が挙げられ、特にシクロプロピル基が好ましい。低級ア
ルケニル基としては、炭素数２〜５のアルケニル基が挙
げられ、例えばビニル基、アリル基、１−プロベニ°ル
基が挙げられ、特にビニル基が好ましい。置換基を有し
ていてもよいフェニル基としては、フェニル基、ハロゲ
ン原子置換フェニル基などが挙げられ、具体例としては
４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル
基等が挙げられる。
Ｒ２で示されるカルボキシ保護基とは、カルボン酸エス
テルのエステル残基を指し、比較的容易に開裂して、対
応する遊離カルボキシル基を生じる任意のものを意味す
る。例えば低級アルキル基（例えばメチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、１−ブチル基など）、アラルキル基
（例えばベンジル基など）あるいはアリール基（例えば
フェニル基など）等の加水分解や接触還元等の緩和な条
件で処理することにより脱離するもの；あるいは低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基（例えばアセトキシメ
チル基、ピバロイルオキシメチル基など）、低級アルコ
キシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えばメトキシ
カルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオ
キジエチル基など）、低級アルコキシメチル基（例えば
メトキシメチル基など）、ラクトニル基（例えばフタリ
ジル基など）、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基（
例えばｌ−ジメチルアミノエチル基など）、（５〜メチ
ル−２−才キソール−４−イル）メチル基等の生体内で
容易に脱離するものなどが挙げられる。
Ｒ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子または、ヨウ素原子が挙げられ、特に
フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。置換基を
有していてもよいアミノ基としては、モノ低級アルキル
アミノ基、ジ低級アミノ基などが挙げられ、例えばメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等が挙
げられる。
Ｒ４で示されるハロゲン原子としては、Ｒ３として前記
したものが挙げられるが、好ましくはフッ素原子または
塩素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
Ｒ６で示される低級アルキル基としてはＲ５として前記
したものが挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基である。また低級
アルコキシ基としては炭素数１〜５のアルコキシ基が挙
げられるが、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロ
ピルオキシ基、イソプロピルオキシ基である。また、ハ
ロゲン原子としては、Ｒ５として前記したものが挙げら
れる。
Ｙで示される３−オキサゾリジニル基または３−（１，
３−オキサジニル）Ｍに置換し得る基としては、低級ア
ルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基）、ヒドロキシ低級アルキル基、（例
えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基）、低級
アルコキシ低級アルキル基（例えばメトキシメチルＭ）
、アミノ低級アルキル基（例えばアミノメチル基、１−
アミノエチル基、２−アミノエチル基）、モノもしくは
ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基（例えばエチルア
ミノメチル基、ジメチルアミノメチル基）、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基
、イソプロピルオキシ基）、アミノ基、モノもしくはジ
低級アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ基、エチル
アミノ基、ジメチルアミノ基）等が挙げられる。置換基
を有していてもよい３−オキサゾリジニル基の具体例と
しては次のものが挙げられる。
５−メチル−３−オキサゾリジニル基、５−エチル−３
−オキサシリンニル基、５−プロピル−３−オキサゾリ
ジニル基、５−ヒドロキシメチル−３−オキサゾリジニ
ル基、５−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキサゾリ
ジニル！、５−（２−ヒドロキシエチル）３−オキサゾ
リジニル基、５−メトキシメチル−３−オキサゾリジニ
ル基、５−エトキシメチル−３−オキサゾリジニル基、
５−アミノメチル−３−オキサゾリジニル基、５−（ｌ
−、アミノエチル）−３−オキサゾリジニル基、５−（
２−アミノエチル）−３−オキサゾリジニル基、５−（
１−アミノプロピル）−３−オキサゾリジニル基、５−
１２−アミノプロピル）−３−オキづゾリジニル基、５
−（３−アミノプロピル）−３−オキサシリンニル基、
５−メチルアミノメチル−３オキサゾリジニル基、５−
ジメチルアミノメチル−３−オキサゾリジニル基、５−
（１メチルアミンエチル）−３−オキサゾリジニル！、
５−（２−メチルアミノエチル）−３−オキサゾリジニ
ル基、５−（１−ジメチルｙ ミノエチル）−３−オキ
サゾリジニル基、５−（２−ジメチルアミノエチル）−
３−オキサゾリジニル基、５−エチルメチルアミノメチ
ル−３−オキサゾリジニル基、５−ジエチルアミノメチ
ル−３−オキサゾリジニル基、４−メチル−３−オキサ
ゾリジニル基、２メチル−３−オキサゾリジニル基、４
−メチル−５−ヒドロキンメチル−３−オキサゾリジニ
ル基、４−メチル−５−ジメチルアミノメチル−３−オ
キサゾリジニル基、２−メチル−５−アミノメチル−３
−オキサゾリジニル基、２−メチル−５−エチルメチル
アミノメチル−３−オキサゾリジニル基。
また置換基を有していてもよい（テトラヒドロ−１，３
−オキサジン）−３−イル基の具体例上しては次のもの
が挙げられる。
６−メチル−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−
３−イル基、６−ニチルー（テトラヒドロ−１，３−オ
キサジンンー ３−イル基、６−プロピル−（テトラヒ
ドロ−１゜３−オキサジン）−３−イル基、６−ヒドロ
キシメチル−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−
３−イル基、６−（１−ヒドロキシエチル）−（テトラ
ヒドロ−１，３−才キサジン）−３−イル基、６−（２
−ヒドロキシエチル）−（テトラヒドロ−１，３−オキ
サジン）−３−イル基、６−メトキシメチル（テトラヒ
ドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、６−ニトキ
シメチルー（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３
−イル基、６−アミノメチル−（テトラヒドロ−１，３
−オキサジン）−３−イル基、６−（１−アミノエチル
）−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル
基、６−（２−アミノエチル）−（テトラヒドロ−１，
３−オキサジン）−３−イル基、６−（１−アミノプロ
ピル）−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−
イル基、６−（２−アミノプロピル）−（テトラヒドロ
−１，３−オキサジン）−３−イル基、６−（３−アミ
ノプロピル）−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）
−３−イル基、６−メチルアミノメチル−（テトラヒド
ロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、６−シメチル
アミノメチルー（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）
−３−イル基、６−（１−メチルアミノエチル）＝（テ
トラヒドロ−１３−オキサジン）３−イル基、６−（２
−メチルアミノエチル）−（テトラヒドロ−１，３−オ
キサジン）−３−イル基、６−（１−ジメチルアミノエ
チル）−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−
イル基、６−（２−ジメチルアミノエチル）−（テトラ
ヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、６−エチ
ルメチルアミノメチルー（テトラヒドロ−１，３オキサ
ジン）−３−イル基、６−ジメチルアミノエチルー（テ
トラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、５−
メチル−（テトラヒドロ−１，：（−オキサジン）−３
−イル基、５−エチル−（テトラヒドロ−１，３−オキ
サジン）−３−イル基、５−プロピル−（テトラヒドロ
−１，３−オキサジン）−３−イル基、５−ヒドロキシ
メチル−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−
イル基、５−（１−ヒドロキシエチル）−（テトラヒド
ロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、５−（２−ヒ
ドロキシエチル）−（テトラヒドロ−１，３−オキサジ
ン）−３−イル基、５−メトキシメチル−（テトラヒド
ロ−１３−オキサジン）−３−イル基、５−エトキシメ
チル−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イ
ル基、５−アミノメチルｔテトラヒドロ−】、３−オキ
サジン）−３−イル基、５−（１−アミノエチル）−（
テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、５
− （２−アミノエテル）−（テトラヒドロ−１，３−
オキサジン）−３−イル基、５−（１−アミノプロピル
）−（テトラヒドロ−１３３−オキサジン）−３−イル
基、５（２−アミノプロピル）−（テトラヒドロ−１，
３−オキサジン）−３−イル基、５−（３−アミノプロ
ピル）−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−
イル基、５−メチルアミノメチル−（テトラヒドロ−１
，３オキサジン）−３−イル基、５−ジメチルアミノメ
チル−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イ
ル基、５−（１−メチルアミノエチル）−（テトラヒド
ロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、５−（２−メ
チルアミノエチル）−（テトラヒドロ−１，３−オキサ
ジン）−３−イル基、５−（１−ジメチルアミノエチル
）−（テトラヒドロ−１゜３−オキサジン）−３−イル
基、５− （２−ジメチルアミノエチル）−（テトラヒ
ドロ＝１．３−オキサジン）−３−イル基、５−エチル
メチルアミノメチル）−（テトラヒドロ１．３−オキサ
ジン）−３−イル基、５−ジエチルアミノメチル−（テ
トラヒドロ−１゜３−オキサジン）−３−イル基、４−
メチル−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）＝３−
イル基、２−メチル−（テトラヒドロ−１，３−オキサ
ジン）−３−イル基、５−ヒドロキシ−（テトラヒドロ
−１，３−オキサジン）−３−イル基、５−メトキシ−
（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、
５−エトキシ〜（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）
−３−イル基、５−アミノ−（テトラヒドロ−１，３−
才ヰづジン）〜３−イル基、５−メチルアミノ−（テト
ラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、５ジメ
チルアミノ−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−
３−イル基、５−エチルアミノ−（テトラヒドロ−１，
３−オキサジン）−３−イル基、５−ジエチルアミノ−
（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３イル基、５
−エチルメチルアミノ （テトラヒドロ−１，３−オキ
サジン）−３−イル基、２−メチル−５−ジメチルアミ
ノメチル（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３イ
ル基、２−メチル−６−メチルアミノメチル−（テトラ
ヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、４−メチ
ル−５−アミノ−〈テトラヒドロ−１，３−オキサジン
）−３−イル基、４−メチル−６−エチルメチルアミノ
メチルー（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−
イル基。
また、本発明の化合物（１）は酸付加塩または塩基付加
塩の両方を形成することができる。酸付加塩としては、
たとえば、（イ）塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、（ロ）
ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸な
どの有機カルボン酸との塩； （ハ）メタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシ
チ１／ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスル
ホノ酸類との塩を、また、塩基付加塩としては、たとえ
ば、（イ）ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属と
の塩、（ロ）カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩、（ハ）アンモニウム塩、（ニ）トリエ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ
−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフエナミン
、Ｎ。
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩
基との塩を挙げることができる。
また、本発明の化合物は、未溶媒和型のみならず、水和
物としても存在することができる。従って、本発明の化
合物は、そのすべての結晶型及び水和物を含むものであ
る。
また５本発明化合物（１）には、置換基を有する３−オ
キザゾリジニル基または（テトラヒドロ−１，３−オキ
サジン）−３−イル基に不斉炭素原子を有するものが含
まれ、それらは光学異性体として存在し得る。またこれ
らの基には複数の不斉炭素原子を有するものがあり、そ
れらは異なる立体異性体として存在し得る。従って本発
明化合物（１）はこれらの光学異性体及び立体異性体を
も含むものである。
本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造
される。
朗λ。
（■）
（■）
〔式[Industrial Application Field] The present invention relates to novel quinolone derivatives and salts thereof useful as synthetic antibacterial agents. [Prior art and its problems] Among the compounds whose basic skeleton is pyridonecarboxylic acid,
Many compounds are known to be useful as synthetic antibacterial agents because they have excellent antibacterial activity and a wide range of antibacterial properties. Among them, norfloxacin (JP-A-53-141
No. 286), enoxacin (JP-A-55-3104)
No. 2), ofloxacin (Japanese Unexamined Patent Publication No. 57-46986)
S.: Publication), Ciprofloxacin (JP-A-58766)
No. 67) and the like are widely used in clinical practice as therapeutic agents for infectious diseases. The major feature of these compounds is that the 6-position of the quinoline skeleton or naphthyridine skeleton is substituted with a fluorine atom, and the
The bottle has a secondary amino group. Among them, introduction of a piperazine ring or pyrrolidine ring at the 7-position is thought to play a major role in enhancing antibacterial activity. [Problems to be solved by the invention] However, these compounds have poor antibacterial activity, intestinal absorption,
It is still not completely satisfactory in terms of metabolic stability, side effects, etc., and it has been desired to create a new compound that satisfies these requirements. [Means for Solving the Problems] Under these circumstances, the present inventors conducted intensive research in order to provide a clinically excellent synthetic antibacterial agent that improved the above requirements. It has been discovered that a compound having an oxazolidine ring or a tetrahydro-1,3-oxazine ring introduced into the position has excellent antibacterial activity against Durham-negative bacteria and Durham-positive bacteria, and also does not meet other requirements, The invention has been completed. That is, the present invention relates to the following general formula (r) [wherein R1 is a lower alkyl group that may have a substituent, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, or a phenyl group that may have a substituent] , R7 represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group, Il represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an amino group which may have a substituent, Il4 represents a halogen atom, nS represents a hydrogen atom,
It represents a halogen atom, a lower alkoxy group or a lower alkyl group, and Y is a 3-oxazolidinyl group which may have a substituent or (tetrahuman υ-1,3-oxazine)
-3-yl group] and salts thereof. In the above formula (1), the lower alkyl group represented by R3 includes linear or branched alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, among which, in particular, methyl group, ethyl group,
Preferred are n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, and the like. In addition, examples of groups that can be substituted for the lower alkyl group include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom,
Examples include halogen atoms such as, among which fluorine atoms are preferred. Examples of the fluorine atom-substituted alkyl group include a fluoroethyl group and a fluoroethyl group. Examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms, specifically cyclopropyl group 1, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc., with cyclopropyl group being particularly preferred. Examples of the lower alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 5 carbon atoms, such as vinyl group, allyl group, and 1-probenyl group, with vinyl group being particularly preferred. Examples of the phenyl group which may have a substituent include a phenyl group, a halogen atom-substituted phenyl group, and specific examples include a 4-fluorophenyl group and a 2,4-difluorophenyl group. The carboxy protecting group represented by R2 refers to an ester residue of a carboxylic acid ester, and means any group that is relatively easily cleaved to yield the corresponding free carboxyl group. For example, hydrolysis or catalytic reduction of lower alkyl groups (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, 1-butyl, etc.), aralkyl groups (e.g., benzyl, etc.), or aryl groups (e.g., phenyl, etc.) Those that are eliminated by treatment under mild conditions; or lower alkanoyloxy lower alkyl groups (e.g. acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, etc.), lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl groups (e.g. methoxycarbonyloxymethyl group, 1-ethoxycarbonyloxydiethyl group, etc.), lower alkoxymethyl group (e.g. methoxymethyl group, etc.), lactonyl group (e.g. phthalidyl group, etc.), di-lower alkylamino lower alkyl group (
Examples include those that are easily eliminated in vivo, such as (1-dimethylaminoethyl group, etc.) and (5-methyl-2-xol-4-yl)methyl group. Examples of the halogen atom represented by R3 include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and iodine atom, with fluorine atom, chlorine atom, and bromine atom being particularly preferred. Examples of the amino group which may have a substituent include a mono-lower alkylamino group, a di-lower amino group, and examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, and the like. The halogen atom represented by R4 includes those mentioned above for R3, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom. Examples of the lower alkyl group represented by R6 include those mentioned above for R5, but methyl, ethyl, n-propyl, and isopropyl groups are preferred. Examples of the lower alkoxy group include alkoxy groups having 1 to 5 carbon atoms, preferably methoxy, ethoxy, propyloxy, and isopropyloxy groups. Furthermore, examples of the halogen atom include those mentioned above as R5. 3-oxazolidinyl group or 3-(1,
Groups that can be substituted for M (3-oxazinyl) include lower alkyl groups (e.g. methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group), hydroxy lower alkyl groups (e.g. hydroxymethyl group, hydroxyethyl group), lower Alkoxy lower alkyl group (e.g. methoxymethyl M)
, amino lower alkyl group (e.g. aminomethyl group, 1-
aminoethyl group, 2-aminoethyl group), mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group (e.g. ethylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group), hydroxy group, lower alkoxy group (e.g. methoxy group, ethoxy group, isopropyloxy group) ), an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group (for example, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group), and the like. Specific examples of the 3-oxazolidinyl group which may have a substituent include the following. 5-methyl-3-oxazolidinyl group, 5-ethyl-3
-oxacillinyl group, 5-propyl-3-oxazolidinyl group, 5-hydroxymethyl-3-oxazolidinyl group, 5-(1-hydroxyethyl)-3-oxazolidinyl! , 5-(2-hydroxyethyl)3-oxazolidinyl group, 5-methoxymethyl-3-oxazolidinyl group, 5-ethoxymethyl-3-oxazolidinyl group,
5-aminomethyl-3-oxazolidinyl group, 5-(l
-, aminoethyl)-3-oxazolidinyl group, 5-(
2-aminoethyl)-3-oxazolidinyl group, 5-(
1-aminopropyl)-3-oxazolidinyl group, 5-
12-aminopropyl)-3-oxizolidinyl group, 5
-(3-aminopropyl)-3-oxacillinyl group,
5-methylaminomethyl-3oxazolidinyl group, 5-
dimethylaminomethyl-3-oxazolidinyl group, 5-
(1 methylamine ethyl)-3-oxazolidinyl! ,
5-(2-methylaminoethyl)-3-oxazolidinyl group, 5-(1-dimethylyminoethyl)-3-oxazolidinyl group, 5-(2-dimethylaminoethyl)-
3-oxazolidinyl group, 5-ethylmethylaminomethyl-3-oxazolidinyl group, 5-diethylaminomethyl-3-oxazolidinyl group, 4-methyl-3-oxazolidinyl group, 2methyl-3-oxazolidinyl group, 4
-Methyl-5-hydroquinemethyl-3-oxazolidinyl group, 4-methyl-5-dimethylaminomethyl-3-oxazolidinyl group, 2-methyl-5-aminomethyl-3
-oxazolidinyl group, 2-methyl-5-ethylmethylaminomethyl-3-oxazolidinyl group. It may also have a substituent (tetrahydro-1,3
Specific examples of the -oxazin)-3-yl group include the following. 6-Methyl-(tetrahydro-1,3-oxazine)-
3-yl group, 6-nityl-(tetrahydro-1,3-oxazin-3-yl group, 6-propyl-(tetrahydro-1°3-oxazin)-3-yl group, 6-hydroxymethyl-(tetrahydro-1 ,3-oxazine)-
3-yl group, 6-(1-hydroxyethyl)-(tetrahydro-1,3-xazin)-3-yl group, 6-(2
-hydroxyethyl)-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 6-methoxymethyl(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 6-nitoxymethyl-(tetrahydro-1,3-oxazine) )-3
-yl group, 6-aminomethyl-(tetrahydro-1,3
-oxazin)-3-yl group, 6-(1-aminoethyl)-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 6-(2-aminoethyl)-(tetrahydro-1,
3-oxazin)-3-yl group, 6-(1-aminopropyl)-(tetrahydro-1,3-oxazine)-3-
yl group, 6-(2-aminopropyl)-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 6-(3-aminopropyl)-(tetrahydro-1,3-oxazine)
-3-yl group, 6-methylaminomethyl-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 6-dimethylaminomethyl-(tetrahydro-1,3-oxazine)
-3-yl group, 6-(1-methylaminoethyl)=(tetrahydro-13-oxazine)3-yl group, 6-(2
-methylaminoethyl)-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 6-(1-dimethylaminoethyl)-(tetrahydro-1,3-oxazine)-3-
yl group, 6-(2-dimethylaminoethyl)-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 6-ethylmethylaminomethyl-(tetrahydro-1,3oxazin)-3-yl group, 6 -dimethylaminoethyl-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 5-
Methyl-(tetrahydro-1,:(-oxazine)-3
-yl group, 5-ethyl-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 5-propyl-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 5-hydroxymethyl-(tetrahydro- 1,3-oxazine)-3-
yl group, 5-(1-hydroxyethyl)-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 5-(2-hydroxyethyl)-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group , 5-methoxymethyl-(tetrahydro-13-oxazin)-3-yl group, 5-ethoxymethyl-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 5-aminomethylttetrahydro-], 3- oxazin)-3-yl group, 5-(1-aminoethyl)-(
Tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 5
- (2-aminoether)-(tetrahydro-1,3-
oxazin)-3-yl group, 5-(1-aminopropyl)-(tetrahydro-133-oxazin)-3-yl group, 5(2-aminopropyl)-(tetrahydro-1,
3-oxazin)-3-yl group, 5-(3-aminopropyl)-(tetrahydro-1,3-oxazine)-3-
yl group, 5-methylaminomethyl-(tetrahydro-1
,3oxazin)-3-yl group, 5-dimethylaminomethyl-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 5-(1-methylaminoethyl)-(tetrahydro-1,3-oxazine) -3-yl group, 5-(2-methylaminoethyl)-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 5-(1-dimethylaminoethyl)-(tetrahydro-1°3-oxazine) -3-yl group, 5-(2-dimethylaminoethyl)-(tetrahydro=1.3-oxazine)-3-yl group, 5-ethylmethylaminomethyl)-(tetrahydro1.3-oxazine)-3- yl group, 5-diethylaminomethyl-(tetrahydro-1°3-oxazin)-3-yl group, 4-
Methyl-(tetrahydro-1,3-oxazine)=3-
yl group, 2-methyl-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 5-hydroxy-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 5-methoxy-
(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group,
5-ethoxy~(tetrahydro-1,3-oxazine)
-3-yl group, 5-amino-(tetrahydro-1,3-
3-yl group, 5-methylamino-(tetrahydro-1,3-oxazine)-3-yl group, 5-dimethylamino-(tetrahydro-1,3-oxazine)-
3-yl group, 5-ethylamino-(tetrahydro-1,
3-oxazin)-3-yl group, 5-diethylamino-
(tetrahydro-1,3-oxazin)-3yl group, 5
-ethylmethylamino (tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 2-methyl-5-dimethylaminomethyl (tetrahydro-1,3-oxazin)-3yl group, 2-methyl-6-methylamino Methyl-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 4-methyl-5-amino-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, 4-methyl-6-ethylmethylaminomethyl Ru(tetrahydro-1,3-oxazine)-3-
yl group. Moreover, the compound (1) of the present invention can form both an acid addition salt and a base addition salt. As an acid addition salt,
For example, (a) salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, (b)
Salts with organic carboxylic acids such as formic acid, citric acid, trichloroacetic acid, and trifluoroacetic acid; (c) Sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesiti-1/sulfonic acid, and naphthalenesulfonic acid; Also, base addition salts include (a) salts with alkali metals such as sodium and potassium, (b) salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and (c) ammonium salts. , (d) triethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, protylene, dibenzylamine, N
-Benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine, N. Salts with nitrogen-containing organic bases such as N'-dibenzylethylenediamine can be mentioned. Moreover, the compound of the present invention can exist not only in an unsolvated form but also in a hydrated form. Accordingly, the compounds of the present invention include all crystalline forms and hydrates thereof. Furthermore, the compound (1) of the present invention includes those having an asymmetric carbon atom in the substituent-containing 3-oxazolidinyl group or (tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl group, which have optical isomerism. It can exist as a body. Furthermore, some of these groups have a plurality of asymmetric carbon atoms and may exist as different stereoisomers. Therefore, the compound (1) of the present invention also includes these optical isomers and stereoisomers. The compound (1) of the present invention is produced, for example, according to the following reaction formula. Lang λ. (■) (■) [Formula
【１】、Ｒ，は置換基を有していてもよいエチレン
またはプロピレン基を示し、Ｒ１は水素原子または前記
３−オキサゾリジニル基もしくは（テトラヒドロ−１，
３−オキサジン）−３−イル基に置換し得る基を示し、
＋１．は低級アルキル基を示し、Ｘは反応性脱離基を示
し、Ｒ３〜ＩＩｓおよびＹは前記と同じ〕
ずなわぢ、一般式（ｎ）で老わされる反応性キノロン誘
導体とアルカノールアミン誘導体（Ｉｌｌ ）とを縮合
せしめて化合物（ＴＶ）を得、次いでこれにジアルコキ
シメタン講導体（Ｖ）を反応させることにより本発明化
合物（１）が製造される。
反応性キノロン誘導体（ＩＩ）は、以下の文献に記載の
方法或いは、これに準じた方法で製造しつる。
Ｉ Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ２３．１３５８ （
１９８０）２ Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｃｖ、 ２７．１
１０３ （１９８４）３ Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、
２８．１５５８ （１９Ｂ５）４’ Ｊ、 Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、 ３０．５０４ （１９８７）５ Ｊ、
Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ２９．２３６３ （１９８６）
６）薬学雑誌１０６．８０２ （１９８６）７）薬学雑
誌１０６．７９５ （１９８６）８）Ｊ、 Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、 ３０．４６５ （１９８７）９）Ｊ、 Ｍ
ｅｄ、 Ｃｈｅｗ、 ２９．１５３１ （１９８６）１
０） Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ ｌ １． Ｊｐ
ｎ、 ３４．４０９８ （１，９８６）１１） Ｊ９Ｍ
ｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ３１．５０３ （１９８８）１２
）特開昭５５−４７６５８号
１３）特開昭５９−１５７０６８号
１４）特開昭５９−２１２４７４号
１５）特開昭６０−７２８８５号
１６）特開昭６０−２６０５７７号
１７）特開昭６２−４６９号
１８）特開昭６２−４９０号
１９）特開昭６２−２６２７２号
２０）特開昭６２−５９２６３号
２Ｉ特開昭６２−５３９８７号
２２特開昭６２−８４０８５号
２３特開昭６２−１５５２８２号
２４特開昭６２−１６７７６８号
２５）特開昭６２−１７４０５４号
２６特開昭６２−１７５４８２号
２７）特開昭６２−１７５４８４号
２８）特開昭６２−１７５４８５号
２９）特開昭６２−１８７４７２号
３０）特開昭６２−１８７４５９号
３１特開昭６２−２０１８６９号
３２）特開昭６２−２０５０６０号
３３特開昭６２〜２１５５７２号
３４）特開昭６２−２２６９６２号
３５特開昭６２−２２８０６３号
３６特開昭６３−３９８８０号
３７）特開昭６３−６０９９０号
式（ＩＩ）中、Ｘで示される反応性脱離基としては、ハ
ロゲン原子（例えばフッ素原子、ヨウ素原子）、アリー
ルスルホニル基（例えばフェニルスルホニル基）、アリ
ールスルホニルオキシ基（例えばフェニルスルホニルオ
キシ基）等が挙げられる。
化合物（ｎ）とアルカノールアミン誘導体（ＩＩＩ）と
の縮合反応は、不活性溶媒中、必要に応じて脱酸剤の存
在下に、２０〜１６０℃において、数分〜数十時間、好
ましくは１０分〜２４時間反応させることにより実施さ
れる。
ここで用いられる不活性溶媒としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレンの如き芳香族炭化水素類；メタノール、エ
タノールの如き、アルコール類；テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げら
れる。また脱酸剤としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、１，８
−アブビシクロ［５，４，０〕−７−ウンデセン等が挙
げられる。
上記の反応で使用される原料化合物（ｆｆｌ）の中に反
応に関４しないアミノ基が存在する場合、そのアミノ基
を保護した形で用いる。
保護基としては、反応によって形成される本発明の化合
物の構造を破壊することなく除去しうるものであれば如
何なるものでもよく、ペプチド、アミ、／糖、核酸の化
学の分野で通常用いられている基が使用される。
化合物（ＩＶ）とジアルコキシメタン誘導体（Ｖ）との
反応は、無溶媒下あるいは溶媒中、酸触媒を用いて、２
０〜１６０℃の温度で反応させることにより実施される
。
この反応で使用される溶媒としては、反応を阻害しない
限りいかなるものでもよく、例えばベンゼン、トルエン
、キシレンの如き芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の不活性溶媒が挙げられる。
酸触媒としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、リン酸等の鉱酸；あるいは酢酸、クエン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられるが、特にｐ−
トルエンスルホン酸が好ましい。
上記の反応で使用される化合物（ＩＶ）の中に反応に関
与しないアミノ基あるいはヒドロキシ基が存在する場合
、そのアミノ基あるいはヒドロキシ基を保護した形で用
い反応完了後、常法によってその保ｌｉＮ基を除去しで
もよい。保護基としては、反応によって形成される本発
明の化合物の構造を破壊することなく除去しうるちので
あれば如何なるものでもよく、ペプチド、アミノ糖、核
酸の化学の分野で通常用いられている基が使用される。
このようにして得られた本発明の化合物は常法に従い単
離、精製される。、＊離、精製条件によって塩の形、カ
ルボン酸エステルの形、遊離カルボン酸や遊離アミンの
形で得られるが、これらは所望により相互に変換され、
目的とする形の本発明の化合物が製造される。
〔作用及び発明の効果〕
本発明化合物（１）及びその塩は、いずれも新規化合物
であり、ダラム陰性菌及びダラム陽性菌に対して極めて
優れた抗菌活性を示す。従って、本発明化合物（１）及
びその塩は抗菌殻として極めて価値のあるものであり、
人体および動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食
品の保存剤と１７ ”Ｃも使用することが可能である。
〔実施例〕
次に実施例を挙げて本発明の詳細な説明する。
実施例１
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７（３−オキサゾ
リジニル）−，１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル：
１）■−ジシクロプロピル−６７−ジフルオロ１．４−
ジヒドロ−４＝オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル２．９４ｇ 、モノエタノールアミンｉ、８３
ｇ、ジメチルホルムアミド２０ｄの混合物を９０〜１０
０℃で１時間加熱攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し
、得られた残渣にクロロホルム１００ｍＡ’を加えて溶
かし、５％酢酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗い無水硫
酸マグネシウムで乾煙後留去した。
得られた残渣をジエチルエーテル−エタノール混液より
再結晶して、１−シクロプロピル−６−フルオロ−’１
−（２−ヒドロキシエチルアミノ）〜１．４−ジヒドロ
ー４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３、Ｏｇを得た。
融点 ２２８〜２３０℃
２）１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−才キ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル０．６７ｇ
、、 ｐ −）ルエンスルホン酸０．０８ｇ、ジェト
キシメタン２．０８ｉ＋、アセトニ） ＩＪル２ｆｌｔ
ｌ’の混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷後、
この反応液にクロロホルム１００−を加え５％炭酸ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０．３９ｇを得た。
融点 ２２１〜２２４℃
’１１−ＮＭＲ（ＣＯＣ１！＞
８、４５ｓ （Ｉｆｆ、 ）！−２）、 ７．９８６
（ｌ）１． Ｊ＝１３．７Ｈｚ。
Ｈ−５）、 ６．８２ｃｌ （ＩＨ，Ｊ＝７゜ＩＨｚ、
Ｈ−８） 、 ４．３８６（２Ｎ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ
、 Ｈ−２’ ）、 ４．１９ｔ（２Ｎ、 Ｊ＝６、０
１ｌｚ、 ｌｌ−５’ ） 、 ４．１９ｑ （２Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ。
Ｃ）Ｉ、−Ｂｔ）、 ３．６０ｔ （２）１． Ｊ＝６
．０１ｌｚ、Ｈ−４’ ）。
３、３ｈ＋（１）ｔ、 Ｃｌ−１−ｃＰｒ）、 １．４
０ｔ （３）１． Ｊ＝７．１）Ｉｚ。
ＣＨ，−Ｂｔ）、 １．３０−１． Ｉ２ｍ（４１（、
ＣＨ２−ｃＰｒ ｘ ２）実施例２
■−クシクロプロピル−６−フルオロ７−（３−オキサ
ゾリジニル）−１４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸：■−クシクロプロピル−６−フルオロ
７−（３−オキサゾリジニル）−１４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル１７３
ｍｇ、エタノール１ｍｌ’。
１０％炭酸す） ＩＪウム水溶液５顎の混合物を加熱還
流下、１時間攪拌した。
放冷後、酢酸で酸性にし、析出晶を濾取した。
水及びエタノールで洗い、乾爆して目的物１４０ ｍｇ
を得た。
融点 ２９３〜２９５℃（分解）
’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−〇ＭＳＯ）
８、６０ｓ （ＩＨ，Ｈ−２）、 ７．８７ｄ （ｌｆ
ｔ、 Ｊ＝１３．２Ｈｚ１１−５）、 ？、 １２ｄ
（１８，Ｊ＝６．０Ｈｚ、 Ｉｔ−８） 、 ５１２ｍ
（２Ｈ，！ｉ−２’ ）、 ４．１７ｍ（２８，８−５
’ ）、 ３．６８ｍ（３Ｎ、 Ｉｔ−４’ 、 ＣＨ
−ｃＰｒ＞、 １．３１−１． ］２２ｍ（４Ｈ。
ＣＨ２−ｃＰｒｘ ２）
実施例３
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ？−（３−オ
キサゾリジニル）−１，４−ジヒドｏ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル：
１）１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル９．３３ｇ。
モノエタノールアミン５．４９ｇ１ ジメチルホルムア
ミド５０ｍ１！の混合物を９０〜１００℃で１時間加熱
攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し、得られた残渣に
クロロホルム１５０ｍｆｆ１を加えて溶かし、５％酢酸
水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、留去した。
得られた残渣をジエチルエーテル−エタノール混液より
再結晶して１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル６、４２ｇを得た。
融点 １７１〜１７３℃
２） １−シクロプロピル−６８−ジフルオロ−７−（
２−ヒドロ社フエチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル０．
７０ｇ 、 ｐ −）ルエンスルホンｆｆＯ，ＯＢｇ、
ジェトキシメタン２．０８ｇ、アセトニトリル２０ｍ１
の混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷後、この
反応液にクロロホルム１００ｍ１！を加え５％炭酸す）
ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグ
ネシラノ、で乾燥後、留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０． ：＋ｏｇを得た。
融点 １７８〜１８ノ℃
’Ｉ＋−４Ｍ［Ｉ（ＣＯＣｌ、）
Ｂ、 ５０ｓ （Ｎｉｌ、 Ｈ−２）、 ？、 ８９ｄ
（ＩＩＩ、 Ｊ＝１３．７１１ｚ。
ト５） 、 ５．０９ｓ （２１１，ｌｌ−２’ ）
、 ４．３８ｑ （２１１゜、ｂ７．１＋１２．（：Ｉ
ｆ２−ロＬ）、４．０９ｔ （２１１，，１・Ｇ ０
ｌｌｚ。
Ｉｆ−５’ ）、３．８２ｎ＋（３１１，１１−４’
、Ｃｌ１−ｃＰｒ）。
１．４０ｔ（３１１，Ｊ＝７．１ｌｌｚ、口１．−ロｔ
）、１．２３−１、 ｌＯｍ（４１１，Ｃｌ１ｚ−ｃＰ
ｒｘ ２）実施例４
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
オキサゾリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ牛
ノリンー３−カルボン酸：
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
オキサゾリジニル）−１，４ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル１８２ｍｇ、エタ
ノ−９ク合物を加熱還流下、１時間攪拌した。放冷後、
酢酸で酸性にし、析出晶を濾取した。
水及びエタノールで洗い、乾燥して目的物１ １ ２
ｍｇを得た。
融点 ２６１〜２６４℃（分解）
’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
８、６２６（１）１，）Ｉ−２ン，７．７６ｄ （ｌ）
１．Ｊ＝１３．７Ｈｚ。
Ｈ−５）、 ５． １０ｍ（２Ｈ． ｔｌ−２’ ）、
４． ０５ｍ（３Ｈ。
Ｈ−５’ 、ＣＨ−ｃＰｒ）、３．８０ｍ（２ｆｌ，Ｈ
−４’ ）。
１、 １８ｍ （４Ｈ， ＣＬ−ｃＰ ｒ ｘ ２）実
施例５
１−シクロプロピル−５．６．８−トリフルオロ−７−
（３−オキサゾリジニル）−１４−ジヒドロ−４＝オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル：
１）１−シクロプロピル−５．６，７．８−テトラフル
オロ−１．４ージヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル９、 ８７ｇモノエタノールア
ミン５．４９ｇ，ジメチルホルムアミド６０−の混合物
を９０〜１００℃で１時間加熱攪拌した。この反応溶液
を減圧乾固し、得られた残渣にクロロホルム３００ｍｆ
！を加えて溶かし、５％酢酸水溶液及び飽和食塩水で順
次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離しｌ−
シクロプロピル−５．６．８トリフルオロ−’１−（２
−ヒドロキシエチルアミノ）−１．４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル３，２
０ｇを得た。
融点 １９３〜１９５℃
２）１−シクロプロピル−５．６．８−トリフルオロ−
７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１．４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル０．７４ｇｐ−）ルエンスルホン酸０．０８ｇ，ジェ
トキシメタ２．０８ｇ、アセトニトリル２０−の混合物
を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷後、この反応液に
クロロホルムｌＯｔ）ｍｊ！を加え５％炭酸す） ＩＪ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０． ３２ｇを得た。
融点 １８２〜１８５℃
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ 、）
８ ３９ｓ（ＩＨ， Ｈ−２）、 ５． １ｉｔ（２）
Ｉ， Ｊ＝２． ８Ｈｚ。
Ｌ２’ ）、 ４． ３５ｑ（２ｆｔ， 、ｂ７． ｌ
Ｈｚ， ＣＬ−［！ｔ）４、 １ｉｔ（２Ｈ， Ｊ＝６
． ０Ｈｚ， Ｈ−５’ ）、 ３． ８３ｍ（３Ｎ，
Ｈ−４’ 、ＣＨ−ｃＰｒ）、ＩＪ８ｔ（３Ｂ。
Ｊ＝７、ＩＨｚ，ＣＨｓ−Ｅｔ）、１．２２−１．０６
ｍ（４Ｈ［：Ｈ２−ｃＰｒＸ ２）
実施例６
１−シクロプロピル−５．６．８−トリフルオロ−７−
（３−オキサゾリジニル）−１。
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：
１−シクロプロピル−５．６、８−トリフルオロ−７−
（３−オキサゾリジニル）−１。
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル１９１ｍｇ、エタノール１ｍｊ！、１０％
炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌの混合物を加熱還流下、１
時間攪拌した。放冷後、酢酸で酸性にし、析出晶を濾取
した。
水及びエタノールで洗い、乾燥して目的物１、 ６ ３
ｍｇを得た。
融点 ２９０〜２９３℃（分解）
Ｉｆ−ＨＲ （ｃｌ．−ＤＭＳＯ）
８、 ６０ｓ（ＩＨ， Ｈ−２）、 ５． １３ｍ（２
Ｈ， Ｈ−２’ ）。
４ ７０ｍ（２Ｈ，Ｈ−５’ ） ３．８３ｍ（］、］
ｔｌ，ＣＨーｃＰｒ。
１、１３ｍ（４ｉ１． ＣＨｘ−ｃＰｒＸ ２＞実施例
７
１−エチル−６−フルオロ−７−（３−才キづゾリジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル；
１） 】−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボコエチエチルエ
ステル１．９７ｇ、モノエタノールアミン１．２８ｇ、
ジメチルホルムアミド１４−の混合物を９０〜１００℃
で１時間加熱攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し、得
られた残渣にクロロホルム１００−を加えて溶かし、５
％酢酸水溶液及び飽和食塩水！順次洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をジエチル
エーテル−エタノール混液より再結晶して１−エチル−
６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−
１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリンー３−カルボン
酸エチルエステル０．５０８を得た。
融点 ２ノ８〜２２０℃
２）１−エチル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ
エチルアミノｌ−１，４−ジヒドロ４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル０．６１ｇ 、 ｐ
−）ルエンスルホン酸０．０８ｇ、ジェトキシメタン２
．０６ｇ１アセトニトリル２０−の混合物を加熱還流下
、３時間攪拌した。放冷後、この反応液にクロロホルム
１ＱＱ７！を加え５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し
た。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０．３４ｇを得た。
融点 １６９〜１７２℃
’Ｉｆ−１１ＭＲ（Ｃｌ）ＩＪ ｊ）
８、３３ｓ （ｌｆｌ、 Ｈ−２） 、 ８．０２ｄ
（ＩＨ，Ｊ＝１３．７ＨｚＨ−５） 、 ６．２７ｄ
（Ｉｌｌ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ、 Ｉ（−８） 、 ５．
０８６（２Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、 ｌｌ−２’ ）、
４．３８ｑ（２Ｈ。
Ｊ＝１．１Ｈｚ、ＣＬ−Ｂｔ）、４．１８ｍ（４Ｈ，Ｈ
−５’ＣＨｚ−Ｂｔ）、３．５６ｍ（２Ｈ，Ｈ−４’
） 、１．５１ｔ（３Ｈ。
Ｊ＝７．１Ｈｚ、（：Ｌ−８ｔ）、１．４０ｔ（３Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ。
ＣＨ，−Ｂｔ）
実施例８
１−エチル−６−フルオロ−７−（３−オキサゾリジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カ
ルボン酸：
１−エチル−６−フルオロ−７−（３−オキサゾリジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル１７６ｍｇ、エタノール１ｍｔ
’、１０％炭酸ナトリウム水溶液５−の混合物を加熱還
流下、１時間攪拌した。放冷後、酢酸で酸性にし、析出
晶を濾取した。
水及びエタノールで洗い、乾憚して目的物７０ｍｇを得
た。
融点 ２９２〜２９５℃（分解）
’ ＋！−１１ＭＩ？ （ｄ、−［］＆１ＳＯ）８、８
９９ （Ｉ Ｈ，Ｈ−２）、 ７．８９６ （］、Ｈ，
Ｊ＝１４．３Ｈｚ。
Ｈ−５）、６．７６ｄ（１８，Ｊ＝７．２Ｈ２，Ｈ−’
８）、５．１０ｄ（２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、）！−２’
）、４．５５ｑ＜２８Ｊ：６．６Ｈｚ、ＣＨｚ−Ｂ
ｔ）、４．１４ｍ（２Ｈ，■−５’ ）。
３、６７ｍ（２８，８−４’ ）、 １．４１ｔ（３
１１，、Ｉ；６．６ｔｌｚ。
Ｃ）１．−Ｂｔ）
実施例９
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７（５−メチル−
３−オキサゾリジニル）−１４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−力ルボン酸エチルエステル：
１）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル８．７９ｇ 、 ２ヒドロキシプロピルアミ
ン６．７５ｇ 、ジメチルホルムアミド６０−の混合物
を９０〜１００℃で１時間加熱攪拌した。この反応溶液
を減圧乾固し、得られた残渣にクロロホルム１００−を
加えて溶かし、５％酢酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去１、た。
得られた残渣を酢酸エチルより再結晶して１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピル
アミノ）−比４ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル３．１ｇを得た。
融点 ２０５−２０７℃
２）！−ンクロプロビル−６−フル才クロー７２−ヒド
ロキシプロピルアミノ）−１，４ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル０．７１ｇ
Ｓｐ＝トルエンスルホン酸０゜０４ｇ１ ジェトキシメ
タン２．０８ｇア七ト二トリル２０ｍ１！、ＤＭＰ２ｒ
ｒＩＩ！の混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷
後、この反応液にクロロホルム１．ｏＯｍｊ！を加え５
％炭酸ナトＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０．６４ｇを得た。
融点 １８１〜１８４℃
Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ［ｌ［： ｌ 、）
８、４６ｓ（Ｅ、 Ｈ−２）、 ８．００ｄ（ＩＨ，Ｊ
４４．３ＨｚＨ−５）、 ６．７７ｄ （１Ｎ、 Ｊ＝
７． ｉＨｚ、 Ｈ−８）、 ５．２０＋ｎ（ＩＨ，Ｈ
−２’ ）、５．０９ｍ（ＩＨ，Ｈ−２’ ）、４
Ｊ８ｍ（３Ｈ，Ｃｌｌ２−Ｂｔ、Ｈ−５’ ）、３．
６７ｍ（Ｅ、Ｈ−４’ ）。
３、３８ｍ （ＩＨ，Ｃｔｌ−ｃＰｒ）、 ３．１釦（
ＩＨ，Ｈ−４’ ）。
１、４３ｄ （３ｔｌ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ、 Ｍｅ−５
’ ）、 １．４０ｔ（３１１，Ｊ＝７．１Ｈｚ、
Ｃｌｌ、−Ｅｔ）、 １．３１−１．１２ｍ （４８Ｃ
Ｈ２−ＣＰｒＸ２）
実施例１０
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７（５−メチル−
３−オキサゾリジニル）−１４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸：
１−シクロプロピル−６−フ）Ｌ、 、ｌ−ローフ（５
−メチル−３−オキサゾリジニル）−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１８０ｍｇ、エタノール２ｍｌ、１０％炭酸ナトリウム
水溶液７−の混合物を加熱還流下、１時間攪拌した１、
放冷後、酢酸で酸性にし、析出晶を濾取した。
水及びエタノールで洗い、乾煙して目的物１２３１！Ｉ
ｇを得た。
融点 ２７６〜２７９℃（分解）
Ｈ−ＳＵＲ（ｔｌ、−ＤｕＳＯ）
８、６０ｓ （）ＩＩ、 Ｈ−２） 、 ７．８６ｄ
（ＩＨ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ。
Ｉｆ−５）、 ７．０８６ （ＩＨ，Ｊ＝６．０ｆｉｚ
、 Ｈ−ｔｌ） 、 ５．２５ｍ（ＩＨ，ｔｌ−２’
）、５．０６＋＋＋（ＩＨ，Ｈ−２’ ）、４Ｊ５ｍ（
ＩＩＩ、ト５’ ）、３．７７ｍ（２１１，ｔｌ−４’
、ＣＨ−ｃＰｒ）。
１、３８ｄ （３１１，Ｊ＝６．０１ｌｚ、 Ｍｅ）
、 ｌ、 １５ｎ＋ （４ｔｌ。
Ｃ１１ａ−ｃＰｒ Ｘ ２）
実施例１１
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ７−（５−メ
チル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル：
１） １−シクロプロピル−６、？、８−トリフルオロ
ー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル１；７１ｇ。
２−ヒドロキシプロピルアミン１．１３ｇ、ジメチルホ
ルムアミド１０−の混合物を９０〜１００℃で１時間加
熱攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し、得られた残渣
にクロロホルム５０−を加えて溶かし、５％酢酸水溶液
及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、留去した。
得られた残渣をジエチルエーテル−エタノール混液より
再結晶して１−シクロプロピル＝６８−ジフルオロ−’
１−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，４−ジヒ
ドロ−４＝オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル９６０ ｍｇを得た。
融点 １８４〜１８６℃
２）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ７−（２
−ヒドロキシプロピルアミノ）＝１．４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３＝カルボン酸エチルエステル０．
７３ｇ 、 ｐ−トルエンスルホン酸０．０４ｇ、ジェ
トキシメタン２．０８ｇ、アセトニ） ＩＪル２０−の
混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷後、この反
応液にクロロホルム１００−を加え５％炭酸す） ＩＪ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０．４０ｇを得た。
融点 １４１〜１４４℃
’Ｈ−１ｆＭＲ＜Ｃ［］Ｃ１３）
８、４９ｓ （Ｉ Ｈ，Ｉ（−２）、 ７．８６ｄｄ
（１）ｔ、 Ｊ＝１．７Ｈｚ。
１３、７１（ｚ、 Ｌ５）、 ５．５ｍ（２ｆｔ、 ）
ｔ−２’ ＞、 ４．３７ｑ＜２１（、Ｊ＝７．１Ｈｚ
、 ＣＬ−［！ｔ）、 ４．２１ｍ（１）１゜Ｈ−５’
）、３．８３ｍ（２Ｈ，Ｃｆ１−ｃＰｒ、Ｈ−４’
）。
３、４６ｍ（１）１． Ｈ−４’ ）、 １．４３ｄ＜
３Ｈ，Ｊ＝６．０ｔｆｚＣＬ−５’ ）、 １．４２ｔ
（３Ｈ，Ｊ＝７． Ｉｔ（ｚ、 ＣＬ−Ｂｅ）。
ｉ、 ２２−１．１Ｏｎ＋（４１１，Ｃ１１，−ｃＰｒ
Ｘ ２）実施例１２
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（５−
メチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキン牛ノリンー３−カルボン酸：
Ｉ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（５−
メチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒドｏ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
２０Ｏｆｆｉｇ。
エタノール２ｄ、１０％炭酸ナトリウム水溶液１０−の
混合物を加熱還流下、１時間攪拌した。放冷後、酢酸で
酸性にし、析出晶を濾取した。
水及びエタノールで洗い、乾燥して目的物１６０ｍｇ
を 得 ノこ 。
融点 ２４１〜２４４℃（分解）
’ｌＩ−ｌｌ−１ｌ （ｄ６−ＤＭＳＯ）８７２ｓ
（ＩＨ，）Ｉ−２＞、 ７．Ｂ５ｄｄ （ＩＩｌ
、Ｊ＝１． ７１１ｚ。
１３、 ７ｔｌｚ、 ）Ｉ−５）、 ５． ２１（
ｍ、 ２Ｈ，Ｈ−２’ ）。
４、２１ｍ（１１１，ｌ−５’ ）、 ４．００−３．
８６ｍ（２ｔｌ。
Ｈ−４’ 、Ｃ）１−ｃＰｒ）、３．５２＋＋＋（
ＩＩＩ、ｔｌ−４’ ） 。
１、４５ｄ （３）１． ）Ｉ＝ｆｉ、１ｌｌｚ、 Ｃ
１ｂ）、 １．３０−１．０５［＋１（４）１．ＩＩ’
）Ｉｔ−ｃＰｒ ｘ ２＞実施例１３
１〜シクロプロピル−６，８−ジフルオロ７〜（４−メ
チル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−才ヰソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル＝
１）１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリンー３−カルボン
酸エチルエステル２．１８ｇ。
２−アミノ−１−プロパツール１．５８ｇ１ ジメチル
ホルムアミド１４ｍＪ！の混合物を９０〜１００℃で１
時間加熱攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し、得られ
た残渣にクロロホルム１００ｄを加えて溶かし、５％酢
酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、留去した。
得られた残渣をジエチルエーテルより再結晶して１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−
４＝オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル１
．０７ｇを得た。
融点 １４３〜１４５℃
２）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ？−（２
−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−１，４−ジ
ヒドロ−４−才キソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル０７３ｇ５ Ｉ）−）ルエンスルホン酸０．０８
ｇ、ジェトキシメタン２．０６ｇ 、アセトニトリル２
０ｍ１．の混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷
後、この反応液にクロロホルム１００ ｍｌヲ加え５％
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０．３５ｇを得た。
融点 １５０〜１５２℃
’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）
８、５１ｓ （ＩＨ，Ｈ−２） 、 ７．９０ｄｄ （
１Ｎ、 Ｊ＝１３．７８７．。
１、６Ｈｚ、 ）Ｉ−５＞、 ５．１９ｍ（Ｉｌｌ、
Ｈ−２’ ）、 ４．９釦（ｌｔｌ、 Ｈ−２’ ）
、 ４．３８ｍ （４Ｈ，ト５’ 、 Ｃ１１ｚ−Ｂｔ
）。
３、８６ｍ（ＬＨ，ＣＬｃＰｒ）、 ３．５７ｍ（ＬＨ
，Ｈ−４’ ）。
１、４０ｔ （３Ｈ，、Ｊ＝７．１Ｈｚ、 ＣＬ−Ｂｔ
） 、 １．２３ｄ（３ｔｌ、 Ｊ＝６．１ｔｌｚ、
ＣＨ３−４’ ） 、 １．３−１． ＩＯＴ１１（４
ｔ１． ＣＬ−ｃＰ ｒ ｘ ２）実施例１４
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ７−（４−メ
チル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸：
１−シクロプロピル−６，８−シフＪＬ／−４−ロー７
−（４−メチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジ
ヒト′ｏ−４−オキソキノリン−３−力Ｊレボン酸エチ
ルエステル２５０ｍｇ。
エタノール２−１ｌＯ％炭酸ナトリウム水溶液５ｍｊ！
の混合物を加熱還流下、１時間攪拌した。放冷後、酢酸
で酸性にし、析出晶を濾取した。
水及びエタノールで洗い、乾煙して目的物２１０ ｍｇ
を得た。
融点 １８６〜１８９℃（分解）
’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）
８７３ｓ（Ｉｌｌ、 ト２） 、 ？、８６ｄｄ （Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ。
１３、２ｔｌｚ、 Ｈ−５）、 ５．２５ｍ （１８，
）Ｉ−２’ ） 、 ５．００＋ｎ（１８，８−２’
）、 ４．４８ｍ（ＩＨ，ｔｉ−４’ ）、 ４．
３６ｍ（ＩＨ，）ト５ ’ ）、４．００ｍ（１Ｎ
、Ｃ８−ｃＰｒ）、３．６０ｍ（ＩＩｌ、 Ｌ５’
）、 １．２７ｄ （３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、 ＣＨ３
）。
１、３６−１．１２ｍ（４Ｈ，ＣＩｌ、−ｃＰｒｘ ２
）実施例１５
■−ジシクロプロピル−６−フルオロ７（５−ジメチル
アミノメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル１）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル５．８６ｇ 、 ３ジメチルアミノ−２
−ヒドロキシプロピルアミノ５．５２ｇ、ジメチルホル
ムアミド４０−の混合物を９０〜１００℃で１時間加熱
攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し、得られた残渣に
クロロホルム１００−を加えて溶かし、５％酢酸水溶液
及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
爆後、留去した。
得られた残渣を酢酸エチルより再結晶して】−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−（３−ジメチルアミノ−２
−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル２
７７ｇを得た。
融点 １６８〜１７０℃
２）ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−７（３−ジメ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル０．７８ｇ 、 ｐ −）ルエンスルホン酸
０．４６ｇ、ジェトキシメタン２．０８ｇ、アセトチト
リル２０イの混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。
放冷後、この反応液にクロロホルム１００ｍＮを加え５
％炭酸す） ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾煙後、留去した。
（）られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目
的物０．０５ｇを得た。
融点 １６９〜１７２℃
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ り
８．４６ｓ（ＩＮ、Ｈ−２）、７．９９ｄ（ＩＨ，Ｊ＝
１３．７Ｈｚ。
Ｈ−５）、 ６．８０ｄ （ｌ）Ｉ、 Ｊ＝７．１）Ｉ
ｚ、 Ｈ−８＞、 ５゜２２ｍ（ＩＨ，Ｈ−２’ ）
、５．１０ｍ（ＩＨ，ｌ−１−２’ ）、４ｉ７ｍ（
３１１，ＣＬ−ａｔ、Ｈ−５’ ）、３．６６ｍ（Ｉ
Ｈ，Ｈ−４’ ）３、３５ｍ（２Ｈ，ＣＨ−ｃＰｒ、
ｔｌ−４’ ）、 ２．６５ｎ＋（２８Ｃｌｌ、Ｎ
） 、 ２．３８ｓ （６１１，ＮＭｅ Ｘ ２＞ 、
１．４０ｔ （３ｉ１゜Ｊ４．１ｌｌｚ、 Ｃ１１ｓ
−Ｂｔ）、 １．４３−１．１２ｍ（４１（。
Ｃｌｌ、−ｃＰｒ Ｘ ２）
実施例１６
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７（５−ジメチル
アミノメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−才ヰソキノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７（５−ジメチル
アミノメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−才キソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル５０ａ＋ｇ、エタノール１ｍｌ！、１０％炭酸ナト
リウム水溶液４−の混合物を加熱還流下、１時間攪拌し
た。放冷後、酢酸で中和し、クロロホルム２０−で抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。
（）られた残渣を、エタノールで洗い、乾迷して目的物
３１ｍｇを得た。
融点 ２３２〜２３５℃（分解）
’ ＋１−ＩＪＭ［ｌ （ｄ、−０１５口）８、６０ｓ
（ｉｌｌ、 ト２＞ 、 ？、 ８９ｄ（ＩＩＩ、
Ｊ＝１３．２ｔｌｚ。
Ｉｔ−５） 、 ７．Ｉ Ｃｄ （ｌ ＩＩ、 Ｊ＝６
．０ｔｌｚ、 ｌト８）、 ５．２５ｍ（ｌｉｔ、 ［
１−２’ ）、 ５． （１８ｍ（ＩＨ，Ｉｆ−２’
）、 ４．４２ｍ（ｌｔｌ、Ｉｆ−５’ ）、３．７
８ｍ（２肌Ｈ−４’ 、Ｃ１−ｃＰｒ）。
２、５９ｍ＜２１１． Ｃ１ｈＮ Ｃ）、 ２．２６８
（６Ｈ。
ＮＭａ Ｘ ２）、 Ｌ ３１−１．１６ｍ（４１１，
ＣＩＬ−ｃＰｒＸ ２）実施例１７
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−？−（５−
ジメチルアミノメチル−３−オキサゾリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル：
１）１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４〜ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル６．２ｈ 。
３−ジメチルアミン−２−ヒドロキンプロピルアミン５
．５２ｇ、ジメチルホルムアミド４０−の混合物を９０
〜１００℃で１時間加熱攪拌した。この反応溶液を減圧
乾固し、得られた残渣にクロロホルム１００顎を加えて
溶かし、５％酢酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。
得られた残渣をジエチルエーテルより再結晶して１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−ジメチ
ルアミン−２−ヒドロキシ−プロピルアミノｌ−１，／
ｌ−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル４．４６ｇを得た。
融点 ２３９〜２４１℃
２）ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）
−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルゴスチル０．ＢＯｇ 、 ｐ −）ルエンス
ルホン酸０．５０８、ジェトキシメタン２．０８ｇ、ア
セトニトリル２０−の混合物を加熱還流下、３時間攪拌
した。放冷後、この反応液にクロロホルム１００−を加
え５％炭酸す） ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物り、０８ｇを得た。
融点 １３１〜１３３℃
’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｌ）（Ｊ ３）
８、５０ｓ（ｌｔｌ、 １ｆ−２）、 ７．８８ｄｄ（
ＬＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ。
１３、７Ｈｚ、 ！１−５）、 ５．１６ｍ（２Ｈ，Ｈ
−２’ ）、 ４．３４ｍ（３Ｈ，ＣＨｚ−Ｂｔ、Ｈ−
５’ ）、３．８１ｍ（２Ｈ，Ｃ３−ｃＰｒ。
Ｉｔ−４’ ）、３．５５ｍ（ＩＨ，ｔｌ−４’ ）、
２．６０ｍ（２Ｈ。
ＣＬＮ）、 ２．３５ｓ （６Ｈ，ＮＭｅ、）、 １．
４０ｔ （３Ｈ，Ｊ＝７、１Ｈｚ、 Ｃｔ（ｓ−Ｅｔ）
、 １．２１−１．０釦（４Ｈ１ＣＨ２−ｃＰｒＸ ２
）
実施例１８
１−シクロプロピル−６，８〜ジフルオロ−７−（５−
ジメチルアミノメチル−３−オキサゾリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４才牛ソキノリン−３−カルボン酸：
■−ジシクロプロピル−６８−ジフルオロ−７−（５−
ジメチルアミノメチル−３−オキサゾリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル２００ ｆｆ１ｇ、エタノール１−１１０％
炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌの混合物を加熱還流下、１
時間攪拌した。放冷後、酢酸で中和し、クロロホルム５
０−で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し
た。
得られた残渣を、エタノールで洗い、乾煙して目的物６
４ｍｇを得た。
融点 １９２〜１９５℃（分解）
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ 、−ＤＭＳＯ）
Ｂ、 ６４ｓ （Ｉｌｌ、 Ｈ−２） 、 ７゜？５ｄ
（ＩＨ，ｊ・１３．７１ｆｚ。
Ｈ−５）、 ５．２０＋＋＋（１Ｎ、 ）ｌ−２’ ）
、 ５．１２ｍ（ｌｉｔ。
）１−２’ ）４．２８ｍ（ＩＨ，Ｈ−５’ ）、
４．０７ｍ（ＩＨ。
ｔｔ−４’ ）、 ３．８５ｍ（ＩＮ、 Ｃｔｌ−ｃ
Ｐｒ）、 ３．５３ｍ（１）１゜Ｈ−４’ ）、 ２
．５８ｍ（２Ｈ，（：Ｈ２Ｎ Ｃ）、 ２．２４ｓ（Ｏ
Ｎ、 ＮＭｅ ｘ ２）、 １．１９ｍ＜４Ｈ，Ｃｌ
１２−ｃＰｒｘ ２）実施例１９
１−フクロプロピル−６，８−ジフルオロ７−（５−ベ
ンゾイルオキシメチル−３オキサゾリジニル）−１，１
１−ジヒドロ−４＝オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルニスデル：
１）１−シクロプロピル−６，１３−トリフルオロ−１
４−ジヒドロ−４−才キソキノリン３−カルボン酸エチ
ルエステル６．２２ｇ 、 ３アミツブ「Ｊパン−１，
２−ジオール５．４６ｇ、ジメチルホルムアミド４０ｍ
ｊ！の混合物を９０〜１００℃で１時間加熱攪拌した。
この反応溶液を減圧乾固し、得られた残渣にクロロホル
ｌ、２００−を加えて溶かし、５％酢酸水溶液及び飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留
去した。
得られた残渣をジエチルエーテルより再結晶してｌ−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−’１−（２，３−
ジヒドロキシプロピルアミノ）−１，ＩＩ−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル５
．４０ｇを得た。
融点 １７３〜１７５℃
２）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
２，３−ジヒドロキシプロピルアミノｌ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル３．８２ｇ。
無水安息香酸２．３０ｇ 、４−ジメチルアミノピリジ
ン０．１２ｇ、ジメチルホルムアミド５０ｍｆｆの混合
物を室温で１時間反応させた。この反応液を減圧留去し
、残渣をクロロホルム１５０−に溶かし、５％酢酸水溶
液、水、飽和炭酸水素す） ＩＪウム及び飽和食塩水で
順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾煙し留去した。
得られた残渣をシリカゲル力ラムタロマ）で分離し、■
−ンクロブロビルー６．８−ジフルオロ−’ｌ−（３−
ベンゾイルオキシ−２ヒドロキシプロピルアミノ）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル１．３５ｇを得た。
融点 １３／ｌ〜１３６℃
３） １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ？−（
３−ベンゾイルオキシ−２−ヒドロキンプロピルアミノ
ｌ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル１．２２ｇ、ンエトキンメタン２
．６ｇ。
ｐ−１−ルエンスルホン酸・水和物１００ ｍｇ。
アセトニ） ＩＪル２５−の混合物を加熱還流下、４時
間攪拌した。放冷後この反応液にクロロホルム１００−
を加え、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾怪後留去した。
１−）られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し
目的物０．５７ｇを得た。
融点 １２０〜１２３℃
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣｊ７ 、）
８ ５０ｓ （ＬＨ，■−２） 、 ８．０５−７．４
０ｍ （５ＨＰｈ−■＞、７．９０ｄｄ（１１，Ｊ＝１
．７Ｈｚ、１３．７Ｈｚ。
Ｈ−５）、５．２４ｍ（ＬＨ，Ｈ−２’ ）、５．ｌ
４ＴＩｌ（ｌＨ。
１１−２’ ）、４．５５ｍ（３１１，Ｉｆ−５’
、ＣＨ，０Ｂｕ）。
４、３８ｑ ＜２ｔｌ、 Ｊ−７，１ｌｌｚ、 ＣＨ２
−Ｅｔ）、 ３．９６３．７５＋ｍ（３Ｈ，ｆｌ−４’
、Ｃｆ１−ｃＰｒ）、’１．４０ｔ（：ＩＨ。
Ｊ＝７．１Ｈｚ、 Ｃ１１−−Ｂｔ）、 １．２１．−
１．０８ｍ （４１１゜ＣＨ２−ｃＰｒＸ ２）
実施例２０
■−ジシクロプロピル−６８−ジフルオロ（５−ヒドロ
キシメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ？−（５−ベ
ンゾイルオキシメチル−３オキサゾリジニル）−１，４
−ジヒドロ−４オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル２５０ｍｇ、エタノール２祿、１０％炭酸す）
Ｕラム水溶液１０−の混合物を加熱還流下、１時間攪
拌した。放冷後、酢酸で酸性にし、析出晶を濾取した。
水及びエタノールで洗い、乾煙して目的物１６２■を得
た。
融点 ２０９〜２１２℃（分解）
’ １ｌ−ＮＩＪＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８、６（Ｉｓ
（ＩＩｌ、 Ｎ−２）、 ７ ７ｂｔ （ＩＩｌ、 Ｊ
＝１３．７）ｌｚ１ト５）、 ５．２１ｍ（ｌｉｔ、
Ｈ−２’ ） ５．１ｈｎ（ＩＨＨ−２’ ）、４．９
６ｍ（ＩＨ，Ｈ−５’ ）４．１６ｍ（１，８Ｈ−４’
＞、 ４．０６ｍ（］）ｌ、 Ｃ１ｆ−ｃＰｒ）、
３．８１ｍ（１８Ｎ−４’ ）、 ３．６２ｍ（２Ｈ
，ＣＩ（−１１）１）、 １． １７ａ＋（４１イＣ
Ｈ，−ｃＰｒｘ ２）
実施例２１
■−クシクロプロピル−６８−ジフルオロ？−（テトラ
ヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル：
ｌ）１〜〜シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル１．７１ｇ。
３−アミノプロパツール１．１３ｇ、ジメチルホルムア
ミドｌＯｄの混合物を９０〜１００℃で１時間加熱攪拌
した。この反応溶液を減圧乾固し、得られた残渣にクロ
ロホルム５（ノーを加えて溶かし、５％酢酸水溶液及び
飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネ７・ラムで乾怪
後、留去した。
得られた残渣をジエチルエーテルより再結晶してｌ−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロ
キシプロピルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステ月弓、５４ｇを
得た。
融点 １６０〜１６２℃
２）ｌ−シクロプロピル−６，８〜ジフルｌ゛ロアー（
３−ヒドロキシプロピルアミノ）１．４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３カルボン酸エチルエステル０．３
７ｇ 、 ｐ −トルエンスルホン酸０．０４ｇ、ジェ
トキシメタン１．０４ｇ、アセトニ） ＩＪル１０−の
混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷後、この反
ｆ６Ｈにクロロホルム５０ｒｎｌを加え５％炭酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾繰後、留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロ７トで分離し７目
的物０．２（Ｉｇを得た。
融点 １７１〜１７３℃
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ３）
８、５３ｓ（ｌ）１． ）Ｉ−２）、 ７．９１ｄｄ（
Ｉ）！、 Ｊ＝１． ？）１ｚ。
１２、 Ｉ Ｈｚ、 Ｌ５） 、 ４゜８５ｓ（２８，
１（−２’ ）、４．３８ｑ（２Ｈ，Ｊ＝７．１ｔｌｚ
、 ＣＨ２−ａｔ）、 ３．９８ｍ （２８゜）１−６
’ ）、 ３．８８ｍ（ｌｉｔ、 ＣＨ−ｃＰｒ）、
３．５９ｍ（２［１，８−４’ ）、１．８９ｍ＜２）
１．ｔｌ−５’ ）、１．４０ｔ（３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ、 Ｃｔｌ、−Ｂｔ） 、 １．２５−１． ｆｉｍ
（４ｔ１． Ｃ１ｂ−ｃＰｒ ｘ ２）実施例２２
１−ンクロブロビルー６．８−ジフルオロ−７−（テト
ラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１、−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（テ
トラヒドロ−１，３〜オキサジン）−３−イル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル１７０ ｍｇ、エタノール１１７１１！、１
０％炭酸ナトリウム水溶液５Ｉ７Ｌｌ！の混合Ｉ４−を
加熱還流下、１時間攪拌した。放冷後、酢酸で酸性にし
、析出晶を濾取した。
水及びエタノールで洗い、乾慢して目的物３１ｍｇを得
た。
融点 ２１５〜２１８℃（分解）
＋１−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）
８、６Ｂｓ（］、Ｈ，Ｈ−２）、 ７．８３ｄ （ＬＨ
，Ｊ＝１１．５）ｔｚ。
Ｈ−５）、 ４．８４ｓ（２ｆｔ、 Ｈ−２’ ）、
４．１釦（ｌ１１．ｃｉｃＰｒ）、３．９１ｍ（２Ｈ，
ｔｌ−６’ ）、３．６１ｍ（２Ｈ。
Ｈ−４’ ）、 ｌ、 ７８＋ｒ＋＜２１１． ト５’
）、 １．２０ｍ（４１１゜Ｃ１ｈ−ｃＰｒＸ ２＞
試験例１
抗菌作用の試験
日本化学療法学会標準法〔ケモテラピー（Ｃ）ＩＢＭＯ
ＴＩＩＥＩＩＡＰＹ）第２９巻第１号第７６−７９頁（
１９８１年）〕に準じ、最小発育阻止濃度（ＭｉＣ：
ｔｔ ｇ ／ ｍｅ ）を測定した。結果を下記表に示
す。
試験管内における抗菌作用
９下余白
注） ＩＦＯ・財団法人発酵研究所、大阪手続補正書く
自発）
平成２年５月１７日
特許庁長官 吉 １）文 毅 殿
１、事件の表示
平成１年特許願第７９５２３号
２ 発明の名称
キノロン誘導体及びその塩
ζ（８補正をする者
事件との関係 出願人
名称湧永製薬株式会社
・１１代理人
住 所 東京都中央区日本橋人形町１丁目３番６号（〒
１０３）住所間 上
霞＝−１
６、補正の対象
明細書の「発明の詳細な説明」の欄
７、 補正の内容
（１）明細書中第８頁第１１行
ｒ３− （１，３−オキサジニル）基」とあるを「（テ
トラヒドロ−１，３−オキサジノ）−３−イル基」と訂
正する。
（２） 同第３３頁第６〜７行
「ジェトキシメタ２，０８ｇＪとあるを「ジェトキシメ
タン２．０８ｇＪと訂正する。
（３）同第５５頁第１１〜１２行
ｒ−６，８−）リフルオロ−」とあるを「−６。
７．８−トリフルオローコと訂正する。
（４）同第６４頁表のあとに、行を換えて欧文を挿入す
る。
「実施例２３
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオｏ−７−（５−
メトキシメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル：
１）１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル１５．６ｇ、３−メ）−１−シー２−
ヒドロキシ−１−プロピルアミン１１．０ｇ。
ジメチルホルムアミド１００ｍ１の混合物を９０〜ｉ０
０℃で１時間加熱攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し
、得られた残渣にクロロホルム３００−を加えて溶かし
、５％酢酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた油状物にジ
エチルエーテルを加え、析出晶を濾取した。
得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトで分離し、１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メ
トキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル７．８ｇヲ４だ。
融点 １７５〜１７７℃
２）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７（３
−メトキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル０．７９ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸０．０
８ｇ、ジェトキシメタン２．０８ｇ。
アセトニ） ＩＪル２０顎の混合物を加熱還流下２鰭間
攪拌した。放冷後、この反応液にクロロホルム１００ｍ
Ｊ！を加え５％炭酸す） ＩＪウム水溶液及び飽和食塩
水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し
た。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し、目
的物０．４２ｇを得た。
融点 １３１℃
’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ ３）
８４９ｓ（１１（、Ｈ−２）、 ７．８５ｄｄ （］、
Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、 １３．７Ｈｚ。
Ｈ−５）、 ５．１５ｍ（２１１，Ｈ−２’ ）、 ４
．３６ｑ （２Ｈ，Ｊ＝７． ＩＨ２゜Ｃｆ１．−Ｅｔ
）、 ４．２９１Ｔｌ＜１）ｔ、 Ｈ−５’ ）、 ３
．１ｌｂｎ（２）１゜ＣＨ−ｃＰｒ、 １ｌ−４’ ）
、 ３．６９＋ｒ＋（ＩＨ，Ｈ−４’ ）、 ３．６２
６（２）ｔ、 Ｊ＝５．０）Ｉｚ、 ＣＨ−ＯＣＬ）
、 ３．４４ｓ （３ｆｔ、 ０Ｃｆｌ−）。
１、３８ｔ （３Ｈ，Ｊ＝７．１ｉｌｚ、 Ｃｔｌ、−
Ｂｅ） 、 １．２２−１．０８ｍ（４Ｈ，ＣＨ２−Ｃ
Ｐ ｒ Ｘ ２）
実施例２４
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（５−
メトキシメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（５−
メトキシメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル１．２０ ｇ 、エタノール６顎、１０％炭酸す
） ＩＪウム３０ｄの混合物を加熱還流下１時間攪拌し
た。放冷後、酢酸で中和し、クロロホルムで抽出後無水
硫酸マグネシウムで乾煙し、留去した。得られた残渣を
エタノール及びジエチルエーテルで順次洗い、乾燥して
目的物１０２ｇを得た。
融点 １７２〜１７３℃
＋１ｌ−ＮＩＡＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）
８．５８ｓ （ＩＨ，Ｈ−２） 、 ７．６７ｄ （Ｉ
Ｈ，、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、 Ｈ−５＞ 。[1], R, represents an ethylene or propylene group which may have a substituent, and R1 is a hydrogen atom or the 3-oxazolidinyl group or (tetrahydro-1,
Indicates a group that can be substituted for the 3-oxazin)-3-yl group,
+1. represents a lower alkyl group, X represents a reactive leaving group, and R3 to IIs and Y are the same as above] Compound (1) of the present invention is produced by condensing with Ill) to obtain compound (TV), and then reacting this with dialkoxymethane conductor (V). The reactive quinolone derivative (II) can be produced by the method described in the following literature or by a method analogous thereto. IJ, Med, Chem, 23.1358 (
1980) 2 J, Med, Chcv, 27.1
103 (1984) 3 J, Med, Chem.
28.1558 (19B5)4' J, Med,
Chem, 30.504 (1987) 5 J,
Med, Chem, 29.2363 (1986)
6) Pharmaceutical Journal 106.802 (1986) 7) Pharmaceutical Journal 106.795 (1986) 8) J, Med,
Chem, 30.465 (1987) 9) J, M
ed, Chew, 29.1531 (1986) 1
0) Chem, Pharm, Bu l 1. Jp
n, 34.4098 (1,986) 11) J9M
ed, Chem, 31.503 (1988) 12
) JP 55-47658 No. 13) JP 59-157068 14) JP 59-212474 15) JP 60-72885 16) JP 60-260577 17) JP 62 -469 18) JP 62-490 19) JP 62-26272 20) JP 62-59263 2I JP 62-53987 22 JP 62-84085 23 JP 62-84085 23 62-155282 No. 24 JP 62-167768 25) JP 62-174054 26 JP 62-175482 27) JP 62-175484 28) JP 62-175485 29) Special JP 62-187472 30) JP 62-187459 31 JP 62-201869 32) JP 62-205060 33 JP 62-215572 34) JP 62-226962 35 JP-A-62-228063-36 JP-A-63-39880-37) JP-A-63-60990 In formula (II), the reactive leaving group represented by atoms), arylsulfonyl groups (eg, phenylsulfonyl groups), arylsulfonyloxy groups (eg, phenylsulfonyloxy groups), and the like. The condensation reaction between compound (n) and alkanolamine derivative (III) is carried out in an inert solvent in the presence of a deoxidizing agent if necessary at 20 to 160°C for several minutes to several tens of hours, preferably 10 It is carried out by reacting for minutes to 24 hours. Inert solvents used here include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; alcohols such as methanol and ethanol; tetrahydrofuran,
Examples include acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, and the like. In addition, as a deoxidizing agent, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, triethylamine, 1,8
-abbicyclo[5,4,0]-7-undecene and the like. When the raw material compound (ffl) used in the above reaction contains an amino group that is not involved in the reaction, the amino group is used in a protected form. Any protecting group may be used as long as it can be removed without destroying the structure of the compound of the present invention formed by the reaction, and is commonly used in the fields of peptide, amide, sugar, and nucleic acid chemistry. The following groups are used. The reaction between compound (IV) and dialkoxymethane derivative (V) is carried out using an acid catalyst in the absence of a solvent or in a solvent.
It is carried out by reacting at a temperature of 0 to 160°C. The solvent used in this reaction may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction, such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; inert solvents such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. It will be done. Examples of acid catalysts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; and organic acids such as acetic acid, citric acid, and p-toluenesulfonic acid.
Toluenesulfonic acid is preferred. If the compound (IV) used in the above reaction contains an amino group or hydroxyl group that does not participate in the reaction, the amino group or hydroxyl group is used in a protected form, and after the reaction is completed, the liN The group may be removed. Any protecting group may be used as long as it can be removed without destroying the structure of the compound of the present invention formed by the reaction, and groups commonly used in the fields of peptide, amino sugar, and nucleic acid chemistry may be used. is used. The compound of the present invention thus obtained is isolated and purified according to conventional methods. Depending on the purification conditions, it can be obtained in the form of a salt, a carboxylic acid ester, a free carboxylic acid, or a free amine, but these can be mutually converted as desired.
The desired form of the compound of the invention is produced. [Actions and Effects of the Invention] The compound (1) of the present invention and its salts are both new compounds and exhibit extremely excellent antibacterial activity against Durum-negative bacteria and Durum-positive bacteria. Therefore, the compound (1) of the present invention and its salts are extremely valuable as antibacterial shells.
It is possible to use not only human and veterinary medicines, but also fish disease medicines, agricultural chemicals, food preservatives, and 17''C. Example 1 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7(3-oxazolidinyl)-,1,4-dihydro-4-year-old xoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester: 1) ■-Dicyclopropyl-67- Difluoro1.4-
Dihydro-4=oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 2.94 g, monoethanolamine i, 83
g, a mixture of dimethylformamide 20d to 90-10
The mixture was heated and stirred at 0°C for 1 hour. This reaction solution was dried under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 100 mA' of chloroform, washed successively with a 5% acetic acid aqueous solution and saturated brine, dried with anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The obtained residue was recrystallized from a diethyl ether-ethanol mixture to give 1-cyclopropyl-6-fluoro-'1
-(2-hydroxyethylamino)-1,4-dihydro 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 3, Og was obtained. Melting point 228-230°C 2) 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(2-hydroxyethylamino)-1,4-dihydro-4-year-old xoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 0.67 g
,, p-) Luenesulfonic acid 0.08g, Jetoxymethane 2.08i+, Acetoni) IJ Le 2flt
The mixture of 1' was stirred under heating under reflux for 3 hours. After cooling,
Chloroform 100- was added to the reaction solution, washed successively with a 5% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography to obtain 0.39 g of the target product. Melting point 221-224℃ '11-NMR (COC1!>8,45s (Iff, )!-2), 7.986
(l)1. J=13.7Hz. H-5), 6.82cl (IH, J=7゜IHz,
H-8), 4.386 (2N, J=7.1Hz
, H-2'), 4.19t (2N, J=6,0
1lz, ll-5'), 4.19q (2H,
J=7.1Hz. C) I, -Bt), 3.60t (2)1. J=6
．． 01lz, H-4'). 3, 3h+(1)t, Cl-1-cPr), 1.4
0t (3)1. J=7.1)Iz. CH, -Bt), 1.30-1. I2m(41(,
CH2-cPr x 2) Example 2 ■-Cyccyclopropyl-6-fluoro7-(3-oxazolidinyl)-14-dihydro-4-oxoquinoline-
3-Carboxylic acid: ■-cyclopropyl-6-fluoro7-(3-oxazolidinyl)-14-dihydro-4-
Oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 173
mg, 1 ml' of ethanol. A mixture of five IJum aqueous solutions (10% carbonic acid) was stirred for 1 hour under heating and reflux. After cooling, the mixture was acidified with acetic acid and the precipitated crystals were collected by filtration. Wash with water and ethanol, dry-blast to obtain 140 mg of target material.
I got it. Melting point 293-295℃ (decomposition) 'H-NMR (d, -〇MSO) 8,60s (IH,H-2), 7.87d (lf
t, J=13.2Hz11-5), ? , 12d
(18, J=6.0Hz, It-8), 512m
(2H,!i-2'), 4.17m (28,8-5
), 3.68m (3N, It-4', CH
-cPr>, 1.31-1. ] 22m (4H. CH2-cPrx 2) Example 3 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro? -(3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester: 1) 1-cyclopropyl-6,7,8-)lifluoro-
9.33 g of 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester. Monoethanolamine 5.49g1 Dimethylformamide 50ml! The mixture was heated and stirred at 90 to 100°C for 1 hour. This reaction solution was dried under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 150 mff1 of chloroform, washed successively with 5% aqueous acetic acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The obtained residue was recrystallized from a diethyl ether-ethanol mixture to give 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-
6.42 g of 7-(2-hydroxyethylamino)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester was obtained. Melting point 171-173°C 2) 1-Cyclopropyl-68-difluoro-7-(
2-Hydro phethylamino)-1,4-dihydro-4
-Oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 0.
70g, p-)luenesulfoneffO,OBg,
Jetoxymethane 2.08g, acetonitrile 20ml
The mixture was stirred for 3 hours under heating under reflux. After cooling, add 100ml of chloroform to the reaction solution. (add 5% carbonic acid)
The residue was washed successively with an aqueous solution of IJ and saturated brine, dried over anhydrous magnesyl sulfate, and then evaporated. The resulting residue was separated using silica gel column chromatography to obtain the desired product. :+og was obtained. Melting point 178-18°C 'I+-4M [I(COCl,) B, 50s (Nil, H-2), ? , 89d
(III, J=13.711z. 5), 5.09s (211,ll-2')
, 4.38q (211°, b7.1+12.(:I
f2-RoL), 4.09t (211,,1・G 0
llz. If-5'), 3.82n+(311,11-4'
, Cl1-cPr). 1.40t (311, J=7.1llz, mouth 1.-lot
), 1.23-1, lOm(411,Cl1z-cP
rx 2) Example 4 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-
1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-
182 mg of ethyl oxazolidinyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid and an ethanol-9 compound were stirred under heating under reflux for 1 hour. After cooling,
The mixture was made acidic with acetic acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. Wash with water and ethanol, dry and obtain the target 1 1 2
mg was obtained. Melting point 261-264℃ (decomposition) 'H-NMR (d6-DMSO) 8,626(1)1,)I-2n,7.76d (l)
1. J=13.7Hz. H-5), 5. 10m (2H.tl-2'),
4. 05m (3H. H-5', CH-cPr), 3.80m (2fl, H
-4'). 1, 18m (4H, CL-cP r x 2) Example 5 1-Cyclopropyl-5.6.8-trifluoro-7-
(3-Oxazolidinyl)-14-dihydro-4=oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester: 1) 1-cyclopropyl-5.6,7.8-tetrafluoro-1.4-dihydro-4-oxoquinoline- A mixture of 87 g of 3-carboxylic acid ethyl ester 9, 5.49 g of monoethanolamine, and 60 g of dimethylformamide was heated and stirred at 90 to 100° C. for 1 hour. This reaction solution was dried under reduced pressure, and 300 mf of chloroform was added to the resulting residue.
! The mixture was washed with 5% aqueous acetic acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The resulting residue was separated by silica gel column chromatography and
cyclopropyl-5.6.8 trifluoro-'1-(2
-hydroxyethylamino)-1,4-dihydro-4-
Oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 3,2
Obtained 0g. Melting point 193-195°C 2) 1-cyclopropyl-5.6.8-trifluoro-
A mixture of 0.74 g of 7-(2-hydroxyethylamino)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 0.08 g of p-)luenesulfonic acid, 2.08 g of jetoxymetha, and 20 g of acetonitrile was added. The mixture was stirred for 3 hours while heating under reflux. After cooling, add chloroform to the reaction solution. and 5% carbonic acid) IJ
The residue was washed successively with an aqueous sodium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The resulting residue was separated using silica gel column chromatography to obtain the desired product. 32g was obtained. Melting point 182-185°C H-NMR (CDCj!,) 8 39s (IH, H-2), 5. 1it(2)
I, J=2. 8Hz. L2'), 4. 35q (2ft, ,b7.l
Hz, CL-[! t) 4, 1it (2H, J=6
．． 0Hz, H-5'), 3. 83m (3N,
H-4', CH-cPr), IJ8t (3B. J=7, IHz, CHs-Et), 1.22-1.06
m(4H[:H2-cPrX2) Example 6 1-Cyclopropyl-5.6.8-trifluoro-7-
(3-oxazolidinyl)-1. 4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid: 1-cyclopropyl-5.6,8-trifluoro-7-
(3-oxazolidinyl)-1. 191 mg of 4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 1 mj of ethanol! , 10%
A mixture of 5 ml of sodium carbonate aqueous solution was heated under reflux for 1
Stir for hours. After cooling, the mixture was acidified with acetic acid and the precipitated crystals were collected by filtration. Wash with water and ethanol and dry to obtain target objects 1, 6 3
mg was obtained. Melting point 290-293°C (decomposition) If-HR (cl.-DMSO) 8, 60s (IH, H-2), 5. 13m (2
H, H-2'). 4 70m(2H,H-5') 3.83m(],]
tl, CH-cPr. 1,13m(4i1.CHx-cPrX 2>Example 7 1-Ethyl-6-fluoro-7-(3-year-old kidzolidinyl)-1,4-dihydro-4-year-old xoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 1) ]-ethyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carbocoethylethyl ester 1.97 g, monoethanolamine 1.28 g,
Dimethylformamide 14- mixture at 90-100℃
The mixture was heated and stirred for 1 hour. This reaction solution was dried under reduced pressure, and 100% of chloroform was added to the resulting residue to dissolve it.
% acetic acid aqueous solution and saturated saline solution! After successive washing and drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue was distilled off. The obtained residue was recrystallized from a diethyl ether-ethanol mixture to give 1-ethyl-
6-Fluoro-7-(2-hydroxyethylamino)-
0.508 g of 1,4-dihydro-4-year-old xoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester was obtained. Melting point 2-8-220°C 2) 1-ethyl-6-fluoro-7-(2-hydroxyethylamino l-1,4-dihydro 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 0.61 g, p
-) Luenesulfonic acid 0.08g, jetoxymethane 2
．． A mixture of 0.6 g and 1 acetonitrile was stirred for 3 hours under reflux. After cooling, add chloroform 1QQ7! to this reaction solution. was added, washed successively with a 5% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography to obtain 0.34 g of the desired product. Melting point 169-172°C 'If-11MR(Cl)IJ j) 8,33s (lfl, H-2), 8.02d
(IH, J=13.7HzH-5), 6.27d
(Ill, J=6.6Hz, I(-8), 5.
086 (2H, J=3.3Hz, ll-2'),
4.38q (2H. J=1.1Hz, CL-Bt), 4.18m (4H, H
-5'CHz-Bt), 3.56m(2H,H-4'
), 1.51t(3H. J=7.1Hz, (:L-8t), 1.40t(3H,
J=7.1Hz. CH, -Bt) Example 8 1-ethyl-6-fluoro-7-(3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro-4-year-old xoquinoline-3-carboxylic acid: 1-ethyl-6-fluoro-7- (3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro-4-year-old xoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 176mg, ethanol 1mt
', 10% aqueous sodium carbonate solution 5- was stirred for 1 hour under heating and reflux. After cooling, the mixture was acidified with acetic acid and the precipitated crystals were collected by filtration. The product was washed with water and ethanol and dried to obtain 70 mg of the target product. Melting point 292-295℃ (decomposition) '+! -11MI? (d, -[]&1SO)8,8
99 (I H, H-2), 7.896 (], H,
J=14.3Hz. H-5), 6.76d (18, J=7.2H2, H-'
8), 5.10d (2H, J=2.8Hz,)! -2'
), 4.55q<28J: 6.6Hz, CHz-B
t), 4.14 m (2H, ■-5'). 3,67m (28,8-4'), 1.41t (3
11,,I;6.6tlz. C)1. -Bt) Example 9 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7(5-methyl-
3-oxazolidinyl)-14-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester: 1) 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4
A mixture of 8.79 g of -dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 6.75 g of 2hydroxypropylamine, and 60 g of dimethylformamide was heated and stirred at 90 to 100°C for 1 hour. The reaction solution was dried under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 100% chloroform, washed successively with a 5% aqueous acetic acid solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 3.1 g of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(2-hydroxypropylamino)-4 dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester. Ta. Melting point 205-207℃ 2)! 0.71 g
Sp=Toluenesulfonic acid 0゜04g1 Jetoxymethane 2.08g Seventonitrile 20ml! , DMP2r
rII! The mixture was stirred for 3 hours under heating under reflux. After cooling, chloroform 1. oOmj! Add 5
% sodium carbonate aqueous solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then distilled off. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography to obtain 0.64 g of the target product. Melting point 181-184°C H-NMR (C[l[:l,) 8,46s (E, H-2), 8.00d (IH, J
44.3HzH-5), 6.77d (1N, J=
7. iHz, H-8), 5.20+n (IH, H
-2'), 5.09m (IH, H-2'), 4
J8m (3H, Cll2-Bt, H-5'), 3.
67m (E, H-4'). 3, 38m (IH, Ctl-cPr), 3.1 button (
IH, H-4'). 1,43d (3tl, J=6.0Hz, Me-5
), 1.40t (311, J=7.1Hz,
Cll, -Et), 1.31-1.12m (48C
H2-CPrX2) Example 10 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7(5-methyl-
3-oxazolidinyl)-14-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid: 1-cyclopropyl-6-ph)L, , l-loaf (5
-Methyl-3-oxazolidinyl)-1゜4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 180 mg, ethanol 2 ml, and 10% aqueous sodium carbonate solution 7- was stirred for 1 hour under heating under reflux.
After cooling, the mixture was acidified with acetic acid and the precipitated crystals were collected by filtration. Wash with water and ethanol, dry smoke, and get the target 1231! I
I got g. Melting point 276-279°C (decomposition) H-SUR (tl, -DuSO) 8,60s ()II, H-2), 7.86d
(IH, J=13.2Hz. If-5), 7.086 (IH, J=6.0fiz
, H-tl), 5.25m(IH,tl-2'
), 5.06+++(IH,H-2'), 4J5m(
III, tl-4'), 3.77m (211, tl-4'
, CH-cPr). 1, 38d (311, J=6.01lz, Me)
, l, 15n+ (4tl. C11a-cPr
-Oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester: 1) 1-cyclopropyl-6, ? , 8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 1; 71 g. A mixture of 1.13 g of 2-hydroxypropylamine and 10-dimethylformamide was heated and stirred at 90 to 100°C for 1 hour. The reaction solution was dried under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 50% chloroform, washed successively with a 5% aqueous acetic acid solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The obtained residue was recrystallized from a diethyl ether-ethanol mixture to give 1-cyclopropyl=68-difluoro-'
960 mg of 1-(2-hydroxypropylamino)-1,4-dihydro-4=oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester was obtained. Melting point 184-186°C 2) 1-cyclopropyl-6,8-difluoro7-(2
-hydroxypropylamino) = 1,4-dihydro-4
-Oxoquinoline-3 = carboxylic acid ethyl ester 0.
A mixture of 73g of p-toluenesulfonic acid, 0.04g of p-toluenesulfonic acid, 2.08g of jetoxymethane, and 20g of acetonate was stirred under heating under reflux for 3 hours. After cooling, add chloroform 100- to this reaction solution and carbonate it 5%)IJ
The residue was washed successively with an aqueous sodium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The resulting residue was separated by silica gel column chromatography to obtain 0.40 g of the desired product. Melting point 141-144℃ 'H-1fMR<C[]C13) 8,49s (I H,I(-2), 7.86dd
(1) t, J=1.7Hz. 13, 71 (z, L5), 5.5m (2ft, )
t-2'>, 4.37q<21(, J=7.1Hz
, CL-[! t), 4.21m (1) 1°H-5'
), 3.83 m (2H, Cf1-cPr, H-4'
). 3.46m (1) 1. H-4'), 1.43d<
3H, J=6.0tfzCL-5'), 1.42t
(3H, J=7. It(z, CL-Be). i, 22-1.1On+(411,C11,-cPr
X 2) Example 12 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(5-
Methyl-3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro-
4-Okinyu Norin-3-carboxylic acid: I-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(5-
Methyl-3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro
-4-Oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 20Offig. A mixture of 2d of ethanol and 10% of a 10% aqueous sodium carbonate solution was stirred for 1 hour under heating under reflux. After cooling, the mixture was acidified with acetic acid and the precipitated crystals were collected by filtration. Wash with water and ethanol and dry to obtain 160mg of target product.
Get it. Melting point 241-244℃ (decomposition) 'lI-ll-1l (d6-DMSO) 872s
(IH,)I-2>, 7. B5dd (IIl
, J=1. 711z. 13, 7tlz, )I-5), 5. 21(
m, 2H, H-2'). 4, 21m (111, l-5'), 4.00-3.
86m (2tl. H-4', C)1-cPr), 3.52+++(
III, tl-4'). 1,45d (3)1. ) I=fi, 1llz, C
1b), 1.30-1.05[+1(4)1. II'
)It-cPr x 2>Example 13 1-cyclopropyl-6,8-difluoro7-(4-methyl-3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro-4
-Saiisoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester = 1) 1-cyclopropyl-6,7,8-)refluoro-
2.18 g of 1,4-dihydro-4-year-old xoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester. 2-amino-1-propatol 1.58g1 dimethylformamide 14mJ! 1 at 90-100℃
The mixture was heated and stirred for hours. This reaction solution was dried under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 100 d of chloroform, washed successively with a 5% aqueous acetic acid solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The obtained residue was recrystallized from diethyl ether to give 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-1,4-dihydro-
4=oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 1
．． 07g was obtained. Melting point 143-145°C 2) 1-cyclopropyl-6,8-difluoro? −(2
-hydroxy-1-methylethylamino)-1,4-dihydro-4-year-old xoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 073g5 I)-)luenesulfonic acid 0.08
g, jetoxymethane 2.06g, acetonitrile 2
0m1. The mixture was stirred for 3 hours under heating under reflux. After cooling, add 100 ml of chloroform to this reaction solution and add 5%
It was washed successively with an aqueous sodium carbonate solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The resulting residue was separated by silica gel column chromatography to obtain 0.35 g of the desired product. Melting point 150-152°C 'II-NMR (CDC1s) 8,51s (IH,H-2), 7.90dd (
1N, J=13.787. . 1,6Hz, )I-5>, 5.19m(Ill,
H-2'), 4.9 button (ltl, H-2')
, 4.38m (4H, 5', C11z-Bt
). 3.86m (LH, CLcPr), 3.57m (LH
, H-4'). 1,40t (3H,, J=7.1Hz, CL-Bt
), 1.23d(3tl, J=6.1tlz,
CH3-4'), 1.3-1. IOT11 (4
t1. CL-cP r x 2) Example 14 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro7-(4-methyl-3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro-4
-Oxoquinoline-3-carboxylic acid: 1-cyclopropyl-6,8-Schiff JL/-4-Rho 7
-(4-Methyl-3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-levonic acid ethyl ester 250 mg. Ethanol 2-110% sodium carbonate aqueous solution 5mj!
The mixture was stirred for 1 hour under heating under reflux. After cooling, the mixture was acidified with acetic acid and the precipitated crystals were collected by filtration. Wash with water and ethanol, dry and smoke to obtain 210 mg of target material.
I got it. Melting point 186-189℃ (decomposition) 'H-NMR (d, -DMSO) 873s (Ill, t2), ? , 86dd (I
H, J = 1.7Hz. 13, 2tlz, H-5), 5.25m (18,
)I-2'), 5.00+n(18,8-2'
), 4.48m (IH, ti-4'), 4.
36m (IH,) 5'), 4.00m (1N
, C8-cPr), 3.60 m (IIl, L5'
), 1.27d (3H, J=6.0Hz, CH3
). 1, 36-1.12m (4H, CIl, -cPrx 2
) Example 15 ■-dicyclopropyl-6-fluoro7(5-dimethylaminomethyl-3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 1) 1-cyclopropyl- 6,7-difluoro-1
, 5.86 g of 4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 3-dimethylamino-2
A mixture of 5.52 g of -hydroxypropylamino and 40 g of dimethylformamide was heated and stirred at 90 to 100°C for 1 hour. The reaction solution was dried under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 100% chloroform, washed successively with a 5% aqueous acetic acid solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give ]-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-dimethylamino-2
-hydroxy-propylamino)-1,4-dihydro-
4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 2
77g was obtained. Melting point 168-170°C 2) l-cyclopropyl-6-fluoro-7(3-dimethylamino-2-hydroxypropylamino)-1,4
A mixture of 0.78 g of -dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 0.46 g of p-)luenesulfonic acid, 2.08 g of jetoxymethane, and 20 g of acetochitrile was stirred under heating under reflux for 3 hours. After cooling, 100 mN of chloroform was added to the reaction solution.
% carbonic acid), washed sequentially with IJum aqueous solution and saturated saline,
After drying with anhydrous magnesium sulfate, the residue was distilled off. The resulting residue was separated using silica gel column chromatography to obtain 0.05 g of the desired product. Melting point 169-172°C H-NMR (CDCj! 8.46s (IN, H-2), 7.99d (IH, J=
13.7Hz. H-5), 6.80d (l)I, J=7.1)I
z, H-8>, 5°22m (IH, H-2')
, 5.10m (IH, l-1-2'), 4i7m (
311, CL-at, H-5'), 3.66m (I
H,H-4')3,35m(2H,CH-cPr,
tl-4'), 2.65n+(28Cll, N
), 2.38s (611,NMe X 2>,
1.40t (3i1゜J4.1llz, C11s
-Bt), 1.43-1.12m (41(. Cll, -cPr -dihydro-4-isoquinoline-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6-fluoro-7(5-dimethylaminomethyl-3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro-4-isoquinoline-3-carboxylic acid ethyl A mixture of ester 50a+g, ethanol 1ml!, and 10% sodium carbonate aqueous solution 4- was stirred for 1 hour under heating under reflux.After cooling, it was neutralized with acetic acid and extracted with chloroform 20-.After drying over anhydrous magnesium sulfate, The residue was washed with ethanol and dried to obtain 31 mg of the target product. Melting point: 232-235°C (decomposition) '+1-IJM [l (d, -015 mouth) 8,60 s
(ill, t2>, ?, 89d(III,
J=13.2tlz. It-5), 7. I Cd (l II, J=6
．． 0tlz, lt8), 5.25m(lit, [
1-2'), 5. (18m (IH, If-2'
), 4.42m (ltl, If-5'), 3.7
8m (2 skin H-4', C1-cPr). 2.59m<211. C1hN C), 2.268
(6H. NMa X 2), L 31-1.16m (411,
CIL-cPrX 2) Example 17 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-? -(5-
dimethylaminomethyl-3-oxazolidinyl)-1,
4-dihydro-4-year-old xoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester: 1) 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-
1,4-dihydro-4-year-old xoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 6.2 h. 3-dimethylamine-2-hydroquinepropylamine 5
．． 52 g, a mixture of 40-90 g of dimethylformamide
The mixture was heated and stirred at ~100°C for 1 hour. The reaction solution was dried under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 100 g of chloroform, washed successively with a 5% aqueous acetic acid solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The obtained residue was recrystallized from diethyl ether to give 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-dimethylamine-2-hydroxy-propylamino l-1,/
4.46 g of l-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester was obtained. Melting point 239-241°C 2) l-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(
3-dimethylamino-2-hydroxypropylamino)
Ethylgostyl-1,4-dihydro-4-year-old xoquinoline-3-carboxylate 0. A mixture of 0.508 g of BOg, p-)luenesulfonic acid, 2.08 g of jetoxymethane, and 20 g of acetonitrile was stirred under heating under reflux for 3 hours. After cooling, chloroform (100%) was added to the reaction solution, and 5% carbonic acid was added.) The reaction mixture was washed successively with an aqueous solution of IJ and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The resulting residue was separated by silica gel column chromatography to obtain 08 g of the desired product. Melting point 131-133℃ 'H-NMR (Cl) (J3) 8,50s (ltl, 1f-2), 7.88dd (
LH, J = 1.7Hz. 13.7Hz, ! 1-5), 5.16m (2H,H
-2'), 4.34m (3H, CHz-Bt, H-
5'), 3.81 m (2H, C3-cPr. It-4'), 3.55 m (IH, tl-4'),
2.60m (2H. CLN), 2.35s (6H, NMe,), 1.
40t (3H, J=7, 1Hz, Ct(s-Et)
, 1.21-1.0 button (4H1CH2-cPrX 2
) Example 18 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(5-
dimethylaminomethyl-3-oxazolidinyl)-1,
4-dihydro-4-year-old bovine soquinoline-3-carboxylic acid: ■-dicyclopropyl-68-difluoro-7-(5-
dimethylaminomethyl-3-oxazolidinyl)-1,
4-dihydro-4oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 200 ff1g, ethanol 1-110%
A mixture of 5 ml of sodium carbonate aqueous solution was heated under reflux for 1
Stir for hours. After cooling, neutralize with acetic acid and add chloroform.
The extract was extracted with 0-, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then distilled off. The obtained residue was washed with ethanol and dried to obtain the target object 6.
4 mg was obtained. Melting point 192-195°C (decomposition) H-NMR (d, -DMSO) B, 64s (Ill, H-2), 7°? 5d
(IH, j・13.71fz. H-5), 5.20+++(1N, )l-2')
, 5.12m (lit.) 1-2') 4.28m (IH, H-5'),
4.07m (IH. tt-4'), 3.85m (IN, Ctl-c
Pr), 3.53m(1)1゜H-4'), 2
．． 58m (2H, (:H2N C), 2.24s (O
N, NMe x 2), 1.19m<4H, Cl
12-cPrx 2) Example 19 1-fuclopropyl-6,8-difluoro7-(5-benzoyloxymethyl-3oxazolidinyl)-1,1
Ethylnisder 1-dihydro-4=oxoquinoline-3-carboxylate: 1) 1-cyclopropyl-6,13-trifluoro-1
6.22 g of 4-dihydro-4-year-old xoquinoline 3-carboxylic acid ethyl ester, 3amitubu "J Pan-1,
2-diol 5.46g, dimethylformamide 40m
j! The mixture was heated and stirred at 90 to 100°C for 1 hour. The reaction solution was dried under reduced pressure, and chloroform 1,200- was added to the resulting residue to dissolve it, washed successively with a 5% aqueous acetic acid solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The obtained residue was recrystallized from diethyl ether to give l-cyclopropyl-6,8-difluoro-'1-(2,3-
dihydroxypropylamino)-1,II-dihydro-
4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 5
．． 40g was obtained. Melting point 173-175°C 2) 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(
3.82 g of 2,3-dihydroxypropylamino l-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester. A mixture of 2.30 g of benzoic anhydride, 0.12 g of 4-dimethylaminopyridine, and 50 mff of dimethylformamide was reacted at room temperature for 1 hour. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 150% chloroform, washed successively with 5% acetic acid aqueous solution, water, saturated hydrogen carbonate, and saturated brine, dried with anhydrous magnesium sulfate, and evaporated. The resulting residue was separated using silica gel (Ramtaroma), and
-nclobrovir-6,8-difluoro-'l-(3-
benzoyloxy-2hydroxypropylamino)-1
, 1.35 g of 4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester was obtained. Melting point 13/l~136°C 3) 1-cyclopropyl-6,8-difluoro? −(
3-benzoyloxy-2-hydroquine propylamino l-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 1.22 g, methane 2
．． 6g. p-1-luenesulfonic acid hydrate 100 mg. The mixture of acetonate) IJ 25- was stirred under heating under reflux for 4 hours. After cooling, 100% chloroform was added to the reaction solution.
was added, washed successively with a 5% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. 1-) The resulting residue was separated by silica gel column chromatography to obtain 0.57 g of the desired product. Melting point 120-123°C 'H-NMR (COCj7,) 850s (LH, ■-2), 8.05-7.4
0m (5HPh-■>, 7.90dd (11, J=1
．． 7Hz, 13.7Hz. H-5), 5.24m (LH, H-2'), 5. l
4TIl (lH. 11-2'), 4.55m (311, If-5'
, CH, 0Bu). 4,38q <2tl, J-7,1llz, CH2
-Et), 3.963.75+m(3H,fl-4'
, Cf1-cPr), '1.40t (:IH. J=7.1Hz, C11--Bt), 1.21. −
1.08m (411°CH2-cPrX2) Example 20 ■-dicyclopropyl-68-difluoro(5-hydroxymethyl-3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid: 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro? -(5-benzoyloxymethyl-3oxazolidinyl)-1,4
-dihydro-4oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 250 mg, ethanol 2 yen, 10% carbonic acid)
The mixture of Uram aqueous solution 10- was stirred for 1 hour under heating and reflux. After cooling, the mixture was acidified with acetic acid and the precipitated crystals were collected by filtration. The product was washed with water and ethanol and dried to obtain the desired product 162■. Melting point 209-212°C (decomposition)' 1l-NIJR (d6-DMSO) 8, 6 (Is
(IIl, N-2), 7 7bt (IIl, J
=13.7)lz1to5), 5.21m(lit,
H-2') 5.1hn (IHH-2'), 4.9
6m (IH, H-5') 4.16m (1,8H-4'
>, 4.06m(])l, C1f-cPr),
3.81m (18N-4'), 3.62m (2H
, CI(-11)1), 1. 17a+(41iC
H, -cPrx 2) Example 21 ■-cyclopropyl-68-difluoro? -(Tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester: l) 1--cyclopropyl-6,7,8-)refluoro- 1.71 g of 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester. A mixture of 1.13 g of 3-aminopropanol and lOd of dimethylformamide was heated and stirred at 90 to 100° C. for 1 hour. The reaction solution was dried under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in chloroform 5 (NO), washed sequentially with a 5% acetic acid aqueous solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate 7.mu., and then evaporated. The obtained residue was recrystallized from diethyl ether to obtain l-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-hydroxypropylamino)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester. Obtained 54 g of moonbow. Melting point: 160-162°C 2) L-cyclopropyl-6,8-difluor (
3-hydroxypropylamino)1,4-dihydro-4
-oxoquinoline-3carboxylic acid ethyl ester 0.3
A mixture of 7 g of p-toluenesulfonic acid, 0.04 g of jetoxymethane, and 10 g of acetonate was stirred under heating under reflux for 3 hours. After cooling, 50 rnl of chloroform was added to the anti-f6H, washed successively with a 5% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then distilled off. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography to obtain the desired product 0.2 (Ig). Melting point 171-173°C H-NMR (CDCj! 3) 8,53s(l) 1.)I-2 ), 7.91dd(
I)! , J=1. ? )1z. 12, I Hz, L5), 4°85s (28,
1(-2'), 4.38q(2H, J=7.1tlz
, CH2-at), 3.98m (28°) 1-6
), 3.88m (lit, CH-cPr),
3.59m (2[1,8-4'), 1.89m<2)
1. tl-5'), 1.40t (3H, J=7.1H
z, Ctl, -Bt), 1.25-1. fim
(4t1. C1b-cPr x 2) Example 22 1-enclobrobyl-6,8-difluoro-7-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl-1,4-
Dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid; 1,-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(tetrahydro-1,3-oxazin)-3-yl-1,4
-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 170 mg, ethanol 11711! ,1
0% sodium carbonate aqueous solution 5I7Ll! The mixture I4- was stirred for 1 hour under heating and reflux. After cooling, the mixture was acidified with acetic acid and the precipitated crystals were collected by filtration. The product was washed with water and ethanol and dried to obtain 31 mg of the desired product. Melting point 215-218°C (decomposition) +1-NMR (d, -DMSO) 8,6Bs(],H,H-2), 7.83d (LH
, J=11.5)tz. H-5), 4.84s (2ft, H-2'),
4.1 button (l11.cicPr), 3.91m (2H,
tl-6'), 3.61m (2H. H-4'), l, 78+r+<211. 5'
), 1.20m (411°C1h-cPrX 2> Test Example 1 Antibacterial action test Japanese Society of Chemotherapy Standard Method
TIIEIIIAPY) Volume 29 No. 1 No. 76-79 (
1981)], the minimum inhibitory concentration (MiC:
tt g/me) was measured. The results are shown in the table below. Antibacterial action in vitro 9 Bottom margin note) IFO/Fermentation Research Institute, Osaka Procedural Amendment Voluntary) May 17, 1990 Commissioner of the Japan Patent Office Yoshi 1) Moon Yi 1, Indication of the case 1999 patent application No. 79523 No. 2 Name of the invention: Quinolone derivatives and salts thereof 〒
(1,3- oxazinyl) group" is corrected to read "(tetrahydro-1,3-oxazino)-3-yl group." (2) Page 33, lines 6-7, “2.08 gJ of jetoxymethane is corrected to 2.08 gJ of jetoxymethane.” (3) Page 55, lines 11-12, r-6, 8-) (4) After the table on page 64 of the same page, change the line and insert the European text. "Example 23 1-Cyclopropyl- 6,8-difluoro-7-(5-
Methoxymethyl-3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester: 1) 1-Cyclopropyl-6,7,8-)lifluoro-
1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 15.6 g, 3-me)-1-cy2-
11.0 g of hydroxy-1-propylamine. A mixture of 100 ml of dimethylformamide at 90-i0
The mixture was heated and stirred at 0°C for 1 hour. This reaction solution was dried under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 300% chloroform, washed successively with a 5% aqueous acetic acid solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. Diethyl ether was added to the obtained oil, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were separated by silica gel column chromatography, and 1
-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-methoxy-2-hydroxypropylamino)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7.8 g, 4. Melting point 175-177°C 2) 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7(3
-methoxy-2-hydroxypropylamino)-1,4
-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 0.79 g, p-toluenesulfonic acid 0.0
8g, jetoxymethane 2.08g. A mixture of 20 jaws of acetonate) was stirred between two fins under heating and reflux. After cooling, add 100ml of chloroform to the reaction solution.
J! The mixture was washed successively with an aqueous solution of IJ and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography to obtain 0.42 g of the target product. Melting point 131°C' H-NMR (CDCf3) 849s (11 (, H-2), 7.85dd (],
H, J = 2.2Hz, 13.7Hz. H-5), 5.15m (211, H-2'), 4
．． 36q (2H, J=7. IH2゜Cf1.-Et
), 4.291Tl<1)t, H-5'), 3
．． 1lbn(2)1°CH-cPr, 1l-4')
, 3.69+r+(IH,H-4'), 3.62
6(2)t, J=5.0)Iz, CH-OCL)
, 3.44s (3ft, 0Cfl-). 1, 38t (3H, J=7.1ilz, Ctl, -
Be), 1.22-1.08m (4H, CH2-C
P r X 2) Example 24 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(5-
Methoxymethyl-3-oxazolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid: 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(5-
A mixture of 1.20 g of methoxymethyl-3-oxazolidinyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 6 jaws of ethanol, and 30 d of IJum was heated under reflux for 1 hour. Stirred. After cooling, the mixture was neutralized with acetic acid, extracted with chloroform, dried with anhydrous magnesium sulfate, and evaporated. The obtained residue was washed successively with ethanol and diethyl ether and dried to obtain 102 g of the desired product. Melting point 172-173℃ +1l-NIAR(d,-DMSO) 8.58s (IH,H-2), 7.67d (I
H,, J=13.7Hz, H-5>.
Claims (1)
ル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基または置換
基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ＿２は水素
原子またはカルボキシ保護基を示し、Ｒ＿３は水素原子
、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ
基を示し、Ｒ＿４はハロゲン原子を示し、Ｒ＿５は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基または低級アル
キル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい３−オキ
サゾリジニル基または（テトラヒドロ−１，３−オキサ
ジン）−３−イル基を示す〕 で表わされるキノロン誘導体及びその塩。[Claims] 1 The following general formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R_1 is a lower alkyl group, a cycloalkyl group, which may have a substituent, Represents a lower alkenyl group or a phenyl group that may have a substituent, R_2 represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group, and R_3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an amino group that may have a substituent. , R_4 represents a halogen atom, R_5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group or a lower alkyl group, and Y represents a 3-oxazolidinyl group or (tetrahydro-1,3-oxazine) which may have a substituent. )-3-yl group] A quinolone derivative and a salt thereof.
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|---|---|---|---|
| JP1079523A JPH02258783A (en) | 1989-03-30 | 1989-03-30 | Quinolone derivative and salt thereof |
| AT90106199T ATE123494T1 (en) | 1989-03-30 | 1990-03-30 | CHINOLONE DERIVATIVES AND SALTS THEREOF, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ANTIBACTERIAL ACTIVE INGREDIENTS CONTAINING THEM. |
| EP90106199A EP0390215B1 (en) | 1989-03-30 | 1990-03-30 | Quinolone derivatives and salts thereof, preparation process es thereof, and antibacterial agents containing the same |
| DE69019859T DE69019859T2 (en) | 1989-03-30 | 1990-03-30 | Quinolone derivatives and their salts, processes for their preparation and antibacterial active ingredients containing them. |
| US07/501,720 US5153203A (en) | 1989-03-30 | 1990-03-30 | Quinolone derivatives and salts thereof, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004031118A1 (en) * | 2002-10-03 | 2006-02-09 | 小野薬品工業株式会社 | LPA receptor antagonist |
-
1989
- 1989-03-30 JP JP1079523A patent/JPH02258783A/en active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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