JPH02256650A - Dicarboxylic acid monoester and production thereof - Google Patents

Dicarboxylic acid monoester and production thereof

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JPH02256650A
JPH02256650A JP1314027A JP31402789A JPH02256650A JP H02256650 A JPH02256650 A JP H02256650A JP 1314027 A JP1314027 A JP 1314027A JP 31402789 A JP31402789 A JP 31402789A JP H02256650 A JPH02256650 A JP H02256650A
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Mitsuaki Otani
大谷 光昭
Koji Matsuura
孝治 松浦
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

NEW MATERIAL:A compound of formula I [R<1> is alkyl, alkenyl, aryl etc.; X is O, S, O-O, (CH2)m (m is 0-4), etc.; Y is (CH2)n (n is 0-3), CR<2>=CR<2> (R<2> is H or CH3C2H5, etc.; Z is H, lower alkyl, etc.]. EXAMPLE:A (1R,2S,3S,4S)-bicyclo[2,2,1]heptane-2,3-decarboxylic acid 2-methyl ester. USE:Useful for chemical syntheses. PREPARATION:An acid anhydride of formula II is reacted with a (R)- or (S)- arylacetic acid derivative of formula III (M<1> is H or metal atom; R<5> is H, alkyl or aralkyl; Ar is aryl) into an arylacetic acid monoester of formula IV, which is then esterified to introduce R1 followed by elimination of the arylacetic acid derivative residue or reaction of the resultant ester with a compound of formula V (M<2> is alkali metal, etc.), thus obtaining the compound of the formula I.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

11上五五月盟1 本発明は天然物由来の様々な化合物の不斉合成に有用で
あり、さらに詳しくは、光学活性な、プロスタグランジ
ン等の合成に有用なジカルボン酸モノ−エステル類およ
びその製造法に関する。 (以下余白) k米五韮オ 光学的に活性なジカルボン酸モノエステルを得る方法と
してディールス・アルダ−反応、酵素によるジエステル
部分の加水分解法などよく知られているが、立体化学的
に混合物を形成したり、反応が繁雑であったり、特殊な
試薬を用いたりして、純粋な化合物を容易に、大量に、
しかも安価に得ることはなかなか困難であった。 が    る 不斉合成によって光学純度の高い化合物を得ることは天
然有機化合物の合成のみならず、広い意味での医薬品を
始めとする種々の化合物の合成にとって重要な意味をも
つ。 本発明は、立体選択的に反応を進行させ、かつ反応過程
で生じる僅かな副生成物を極めて容易に除去することに
より、きらに光学純度を高め得る不斉合成法を鋭意検討
したものである。尚、本発明は以上の反応を安価な試薬
で、かつ簡便に行ない得る事をも意図している。 (以下余白) 課 を  する 段 本発明者らは以上の点に鑑み鋭意検討を重ねた結果、σ
対称を有する酸無水物に(R)−または(S)−アリー
ル酢酸誘導体を反応させれば所望の立体配置を有するジ
カルボン酸モノエステル類を選択的に得られる事を見出
し、本発明を完成した。詳細は後述するが、本反応にお
いては、反応途中に生じる副生成物を再結晶で容易に除
去できる0本発明が提供する不斉合成法は、種々のび対
称を有する酸無水物に応用可能であり、その結果上じる
ジカルボン酸モノエステル類は、種々のプロスタグラン
ジン、アミン糖、ヌクレオチド、テルペン、アルカロイ
ド、ステロイド、その他の天然物由来の有用化合物の合
成中間体として極めて重要である。 (以下余白) 本発明はこのような重要な中間体である一般式: [式中、R1は置換きれていてもよいアルキル、置換さ
れていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアラルキルを示し、−
X−は−〇−−5−−()−() −−(CL)tll
− (式中、mは0〜4の整数を示し、R2は水素、メチル
またはエチル、Rsは水素、メチル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたはホルミルを示す)(式中、nは0〜3の
整数を示し、R2は前記と同意義を有し、R4は水素、
メチルまたはエチルを示す) Zは水素、低級アルキルまたはプエニルを示す(ただし
、mとnが同時に0である場合および(IS。 2R,35,4R)−7−オキサビシクロ[2,2,1
]へブタン−2,3−ジカルボン酸 2−メチルエステ
ルを除り)]で表わされる光学活性なジカルボン酸モノ
エステル■を提供し、きらに、これを得る方法として一
般式: (式中、X、Yおよび2は前記と同意義を有するで表さ
れる酸無水物1に、一般式: (式中、M’は水素または金属原子、RMは水素、置換
されていてもよいアルキルまたは置換きれていてもよい
アラルキル、Arは置換されていてもよいアリールを示
す) で表される(R)−または(S)−アリール酢酸誘導体
を反応させて、一般式: (式中、R1,XlY%2およびArは前記と同意義を
有する) で表わされるアリール酢酸モノエステルlとし、ついで
該エステルエをエステル化反応に付してR1を導入した
後、アリール酢酸誘導体残基を除去するかまたは該エス
テルlを一般式:%式% (式中 Rtは置換きれていてもよいアルキル、置換さ
れていてもよいアルケニル、メンチル、置換されていて
もよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル
を示し、M2はアルカリ金゛属原子またはアルカリ土類
金属原子を示す)で表わされる化合物里との反応に付す
ことを特徴とする一般式: (式中、R1%X%Yおよび2は前記と同意義を有する
) で表される光学活性なジカルボン酸モノエステル亘を得
る不斉合成法を提供し、その反応工程で経由する合成中
間体として、一般式: (式中、RB、X、Y%2およびA「は前記と同意義を
有する) で表諮れる光学活性なアリール酢酸誘導体モノエステル
エをも高純度なものとして提供している。 以下に、反応工程図を示し、本発明をさらに詳しく説明
する。 (以下余白) トランスのジカルボン酸モノエステルの製造法[A法コ (R)−アリール酢酸誘導体を用いる方法厘−D (式中、R1、R’、X、Y、Z、ArおよびM’は前
記と同意義を有する。) 1ニエ1 前記化合物上で示きれる、σ対称性のあるブロキラルな
環状無水物に、(R)−アリール酢酸誘導体を溶媒中反
応芒せることにより目的物1f−Dが得られる。 反応は約−100〜約50℃、より好ましくは約−78
〜約O″Cで約数十分〜数時間行なえば経了する。 溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、1.2−ジメ
トキシエタン、n−ヘキサン、DMSO,)ルエン、H
MPAなどが挙げられる。 この時、用いるアリール酢酸誘導体により、目的物に1
が2種でき、遊離カルボン酸タイプをl二旦msエステ
ルタイプをl二重立(扉表わすことにする。化合物l二
重mは容易に結晶化し、単離が可能であり、不純物が分
離できるので、次反応に付すことができる。化合物1t
−Dむ」は、所望により、脱保護反応に付し、化合物I
I−D  alにし、次反応に付すことができる。 脱保護反応としては、中性〜酸性条件下で行なう反応が
推奨される。即ち、アリール酢酸残基と環に結合したカ
ルボニルとのエステル結合を保持したまま、脱保護する
必要があるが、アルカリ性条件下では該エステル結合が
切れてしまうので適さないからである0通常はパラジウ
ム−炭素による中性条件下での還元的脱保護反応を行な
う、しかし、他に還元されやすい官能基を有するような
場合や、XおよびYが2重結合を有するような場合には
、水素化されて単結合になることがある。 もし、該官能基や2重結合等を保持したまま、脱保護し
たければ、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、塩酸
、亜鉛−酢酸などの試薬を用いて酸性条件下で脱保護を
行なえば良い、またLiI。 L(C!またはNaClなどを用いて熱分解反応に付す
ことにより、所望の保護基を切ることができる。 第二二1程 目的化合物m−Dは、化合物l二重を一般式:%式% (式中、R1またはM2は前記と同意義を有する)で表
わされる化合物でエステル交換反応および立体選択的異
性化反応に付すことにより得ることができる。 上記一般式で表わされた化合物ヱとしては、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属のアルコキシド、アリールオ
キシド、アルケニルオキシド、メンチルオキシド、アラ
ルキルオキシドなどが挙げられる。 アルカリ金属またはアルカリ土類金属アルフキシトとし
ては、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、マ
グネシウムエトキシドなどが挙げられる。 アルカリ金属またはアルカリ土類金属アリールオキシド
としては、ナトリウムフェノキシト、リチウムフェノキ
シト、マグネシウムフェノキシド、ナトリウム−α−ナ
フトキシド、リブラム−β−ナツトキシドなどが挙げら
れる。 アルカリ金属またはアルカリ土類金属アルケニルオキシ
ドとしては、ナトリウムアリルオキシド、リチウムアリ
ルオキシド、マグネシウムアリルオキシドなどが挙げら
れる。 アルカリ金属メンチルオキシドとしては、ナトリウムア
リルオキシド、リチウムメンチルオキシドなどが挙げら
れる。 アルカリ金属アラルキルオキシドとしては、ナトリウム
ベンジルオキシド、リチウムベンジルオキシドなどが挙
げられる。 溶媒としては、メタノール、エタノール、アリルアルコ
ール、フェノールなどヲ用い、要すれば、メンデルアル
コール、ピリジン、テトラヒドロフランなどを加えて用
いてもよい。 反応温度は約−30℃〜約150”cで、より好ましく
は、約00C〜約80℃で行ない、約−1〜約10時間
で反応は終了する。 上記第一工場において、僅かではあるが、副生成物とし
て下記一般式: (式中、RB%X、Y%2およびArは前記と同。 意義・を有する。) で表わξれる化合物L−Dが生成するが、これは、要す
れば、脱保護反応に付してジカルボン酸、Lニー1ju
(式中、R1は水素)とした時、母液に残るので、副生
成物L−Dを100%除去でき、純粋な目的物夏−〇を
次の第二工程に用いることができる。I−Dと1’−D
はクロマトグラフィーを用いて分離精製することができ
る。 また、第1工程のI−DとI’−Dは分離せずに混合物
のまま次の反応に付すこともできる。 (以下金白) [B法] (S)−アリール酢酸誘導体を用いる方法(式中、R1
、R’、X、Y%Z%ArおよびMlは前記と同意義を
有する。) 1ニエ1 化合物1に(S)−アリール酢酸誘導体を、先に述べた
(R)−アリール酢酸誘導体の第一工程と同様にして反
応させることにより、目的物l二1が得られる。得られ
た目的物1−Lは用いるアリール酢酸誘導体により、2
種でき、遊離カルボン酸タイプをに旦り己、エステルタ
イプをに」ム℃と表わすことにする。化合物l二重す口
は結晶化し、容易に単離することができる。 1ニエ1 上記第一工程で得られた化合物M−Lを先に述べたD体
の第二工程と同様に反応させることにより、目的物見二
重が得られる。 (以下余白) 上記第一工程において、わずかではあるが、生成物とし
て下記一般式: シス−ジカルボン酸モノエステルの製造[化合物、l[
−D−2の製造] 前記トランス−ジカルボン酸モノエステル製造のA法お
よびB法の第1工程と同様にしで得られた化合物I(化
合物l二重、I’−D、l二1またはI ’−L)を用
いる。 (式中、 およびArは前記と で表わ゛される化合物1’−Lが生成きれるが、′これ
は゛、D体のアリール酢酸誘導体を用いた時と同と1か
らは目的物II−L、副生成物1’−Lからは目的物I
I−Dをそれぞれ得ることもできる。 (以下余白) (式中、R1%x、多および2は前記と同、意義を有し
、Ri゛は置換されてい、てもよいアルキル、置換され
ていてもよいアルケニル、メンチル、置換されていても
よいアリールまたは置換されていてもよいアラルキルを
意味する。) 亀土工1 本工程は化合物I−DまたはIf’−Lの遊離のカルボ
ン酸をエステル化し、R1を導入する工程である。 エステル化反応はアリール酢酸誘導体と環結合カルボニ
ルとのエステル結合および2位の立体配置を保持したま
ま行なう、所望のR1形成基を有するジアゾアルカン(
例えば、ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジフェニルジア
ゾメタン、フエニルジアゾメタンなど)、アルコール(
メタノール、エタノール、プロパツール、インプロパツ
ール、tart−ブタノール、ベンジルアルコール、フ
ェネチルアルコール、ナフチルメチルアルコール、メン
トール、フェノール、ニトロフェノール、メチルフェノ
ール、クロロフェノール、メトキシフェノール、アミノ
フェノールなど)によりエステル化反応を常法に従って
行なえばよい。 反応を促進きせるために、ギ酸、p−トルエンスルホン
醸、硫酸、塩酸などの酸を用いてもよい。 第」≦
11 The present invention is useful for the asymmetric synthesis of various compounds derived from natural products, and more specifically, dicarboxylic acid mono-esters and dicarboxylic acid monoesters useful for the synthesis of optically active prostaglandins, Regarding its manufacturing method. (Leaving space below) K. GoranoO Diels-Alder reaction and enzymatic hydrolysis of the diester moiety are well-known methods for obtaining optically active dicarboxylic acid monoesters; Pure compounds can be easily produced in large quantities by forming complex reactions or using special reagents.
Moreover, it was quite difficult to obtain it at a low price. Obtaining compounds with high optical purity through asymmetric synthesis has important implications not only for the synthesis of natural organic compounds but also for the synthesis of various compounds including pharmaceuticals in a broad sense. The present invention is the result of intensive investigation into an asymmetric synthesis method that can significantly improve optical purity by allowing the reaction to proceed stereoselectively and by extremely easily removing small amounts of by-products generated during the reaction process. . Incidentally, the present invention also contemplates that the above reaction can be carried out easily and with inexpensive reagents. (Left below) As a result of extensive studies in view of the above points, the inventors have found that σ
The present inventors have discovered that dicarboxylic acid monoesters having a desired steric configuration can be selectively obtained by reacting a symmetrical acid anhydride with a (R)- or (S)-arylacetic acid derivative, and have completed the present invention. . Details will be described later, but in this reaction, by-products generated during the reaction can be easily removed by recrystallization.The asymmetric synthesis method provided by the present invention can be applied to acid anhydrides with various elongation symmetries. The resulting dicarboxylic acid monoesters are extremely important as intermediates for the synthesis of various prostaglandins, amine sugars, nucleotides, terpenes, alkaloids, steroids, and other useful compounds derived from natural products. (The following is a blank space) The present invention uses such an important intermediate with the general formula: [wherein R1 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted aryl, or a substituted Indicates an aralkyl which may be
X- is -〇--5--()-()--(CL)tll
- (In the formula, m represents an integer of 0 to 4, R2 represents hydrogen, methyl or ethyl, Rs represents hydrogen, methyl, benzyloxycarbonyl or formyl) (In the formula, n represents an integer of 0 to 3. , R2 has the same meaning as above, R4 is hydrogen,
methyl or ethyl) Z represents hydrogen, lower alkyl or penyl (provided that when m and n are both 0 and (IS. 2R,35,4R)-7-oxabicyclo[2,2,1
]Hebutane-2,3-dicarboxylic acid 2-methyl ester) , Y and 2 have the same meanings as above; (R)- or (S)-arylacetic acid derivatives represented by the general formula: (wherein, R1, XlY% 2 and Ar have the same meanings as above), and then the ester is subjected to an esterification reaction to introduce R1, and then the arylacetic acid derivative residue is removed or the ester is l to the general formula: % formula % (wherein Rt represents optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, menthyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted aralkyl, M2 represents an alkali metal atom or an alkaline earth metal atom). The present invention provides an asymmetric synthesis method for obtaining an optically active dicarboxylic acid monoester represented by the general formula: (wherein RB, X, Y%2 and We also provide highly pure optically active arylacetic acid derivative monoesters represented by A" (has the same meaning as above). Below, a reaction process diagram is shown and the present invention will be explained in more detail. (Left below) Method for producing trans dicarboxylic acid monoester [Method A Method using co(R)-arylacetic acid derivatives-D (In the formula, R1, R', X, Y, Z, Ar and M ' has the same meaning as above.) 1.1 By reacting a brochiral cyclic anhydride with σ symmetry shown on the above compound with a (R)-arylacetic acid derivative in a solvent, the target compound 1f can be obtained. -D is obtained. The reaction is carried out at about -100 to about 50°C, more preferably at about -78°C.
It takes about several tens of minutes to several hours to complete the process at ~0''C.Solvents include tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, n-hexane, DMSO, ) toluene, H
Examples include MPA. At this time, depending on the aryl acetic acid derivative used, the target product can be
There are two types of compounds, the free carboxylic acid type is l, and the ester type is l, double (I will represent the door).Compound l double m is easily crystallized and can be isolated, and impurities can be separated. Therefore, it can be subjected to the following reaction.Compound 1t
-Dmu'' is subjected to a deprotection reaction, if desired, to form compound I
It can be converted into I-D al and subjected to the next reaction. It is recommended that the deprotection reaction be carried out under neutral to acidic conditions. That is, it is necessary to deprotect while maintaining the ester bond between the arylacetic acid residue and the carbonyl bonded to the ring, but this is not suitable because the ester bond will be broken under alkaline conditions.Normally, palladium is used. - Carry out reductive deprotection reaction using carbon under neutral conditions. However, in cases where there are other easily reduced functional groups or where X and Y have a double bond, hydrogenation may become a single bond. If you wish to deprotect while retaining the functional group or double bond, deprotection can be carried out under acidic conditions using a reagent such as trifluoroacetic acid, aluminum chloride, hydrochloric acid, or zinc-acetic acid. Also LiI. The desired protecting group can be cut off by subjecting it to a thermal decomposition reaction using L(C! or NaCl, etc.).The desired compound m-D in step 221 is obtained by converting the compound l double into the general formula: % formula. % (wherein R1 or M2 has the same meaning as above) by subjecting it to a transesterification reaction and a stereoselective isomerization reaction.The compound represented by the above general formula Examples of the alkali metal or alkaline earth metal alkoxides include alkoxides, aryl oxides, alkenyl oxides, menthyl oxides, aralkyl oxides, etc. Examples of the alkali metal or alkaline earth metal alkoxides include sodium methoxide, lithium methoxide, magnesium ethoxy Examples of the alkali metal or alkaline earth metal aryloxide include sodium phenoxide, lithium phenoxide, magnesium phenoxide, sodium-α-naphthoxide, libram-β-naphthoxide, etc.Alkali metal or alkaline earth metal aryloxide Examples of similar metal alkenyl oxides include sodium allyl oxide, lithium allyl oxide, magnesium allyl oxide, etc. Examples of alkali metal menthyl oxides include sodium allyl oxide, lithium menthyl oxide, etc. Examples of alkali metal aralkyl oxides include sodium allyl oxide. Examples include benzyl oxide, lithium benzyl oxide, etc. As the solvent, methanol, ethanol, allyl alcohol, phenol, etc. are used, and if necessary, Mendelian alcohol, pyridine, tetrahydrofuran, etc. may be added.The reaction temperature is approx. The reaction is carried out at -30°C to about 150"C, more preferably at about 00C to about 80"C, and the reaction is completed in about -1 to about 10 hours. The compound LD represented by the following general formula: (wherein RB% After deprotection reaction, dicarboxylic acid, Lnie 1ju
(In the formula, R1 is hydrogen), since it remains in the mother liquor, the by-product LD can be removed 100%, and the pure target product Natsu-0 can be used in the next second step. ID and 1'-D
can be separated and purified using chromatography. Moreover, ID and I'-D in the first step can be subjected to the next reaction as a mixture without being separated. (hereinafter referred to as Kinpaku) [Method B] A method using a (S)-arylacetic acid derivative (in the formula, R1
, R', X, Y%Z%Ar and Ml have the same meanings as above. ) Compound 1 is reacted with a (S)-arylacetic acid derivative in the same manner as the first step for the (R)-arylacetic acid derivative described above to obtain the target compound 121. The obtained target product 1-L can be converted into 2 depending on the arylacetic acid derivative used.
The free carboxylic acid type and the ester type are respectively expressed as ``℃''. Compound I double crystallizes and can be easily isolated. 1 Nie 1 By reacting the compound M-L obtained in the first step above in the same manner as in the second step for the D form described above, the desired compound is obtained. (Margins below) In the first step, the following general formula: Production of cis-dicarboxylic acid monoester [compound, l[
-Production of D-2] Compound I (compound l double, I'-D, l21 or I '-L) is used. (In the formula, and Ar are the above-mentioned compounds. , the target product I is obtained from the by-product 1'-L.
It is also possible to obtain ID respectively. (Left below) (In the formula, R1%x, poly and 2 have the same meanings as above, and Ri' is substituted or optionally alkyl, optionally substituted alkenyl, menthyl, or substituted or unsubstituted alkyl. means an optionally substituted aryl or an optionally substituted aralkyl.) Kamedoko 1 This step is a step of esterifying the free carboxylic acid of the compound ID or If'-L and introducing R1. The esterification reaction is carried out while maintaining the ester bond between the arylacetic acid derivative and the ring-bonded carbonyl and the configuration at the 2-position.
For example, diazomethane, diazoethane, diphenyldiazomethane, phenyldiazomethane, etc.), alcohols (
The esterification reaction is carried out using methanol, ethanol, propatool, inpropatol, tart-butanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, naphthylmethyl alcohol, menthol, phenol, nitrophenol, methylphenol, chlorophenol, methoxyphenol, aminophenol, etc.). Just follow the usual method. In order to accelerate the reaction, acids such as formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, and hydrochloric acid may be used. No.”≦

【拐 本工程はアリール酢酸誘導体と環結合カルボニルとのエ
ステル結合を開裂きせ、シスタイプの本発明化合物]I
−D−2を得る工程である。 脱エステル化反応は立体配置を保持したまま行なう必要
があるので、通常、パラジウム−炭素による中性条件下
での還元的に行なうとよい。 (以下余白) [化合物1−L−2の製造コ (式中、R1,R5’、X、Yおよび2は前記と同意義
を有する。) 化合物1を二りまたはII’−Dを用いて、化合物II
−D−2を得た上記第1工程および第2工程と同様に反
応きせることにより、化合物DI−L−2を得るこ七が
できる。 一般式1で表わされる本発明化合物のアリール酢酸誘導
体モノエステルには前に示したように、11−D、 I
I’−D%I−LおよびII’−Lの4種の立体異性体
が含まれている。 一般式且で表わされる本発明化合物のジカルボン酸モノ
エステルは、4個の不斉炭素原子を有しており、合計8
種の立体異性体および光学異性体を有している0本発明
にはそれらすべての異性体が含まれる。具体的には、下
記一般式の立体配置を有する化合物 (以下余白) (以下余白) (式中、R’% X% Yおよび2は前記と同意義を有
する。)ならびにこれらの鏡像異性体が含まれる。 (以下条内) 上記定義で用いる用語について説明する。 アルキルとしては、メチル、エチル、イソプロピル、n
−プロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、S
e5−ブチル、ペンチル、ネオペンチルなどが例示され
る。 アルケニルとしては、2−プロペニル、2−ブテニル、
3−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、3−メチ
ル−3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、
4−ペンテニル、プレニルなどが挙げられる。 アリールとしては、フェニル、α−またはβ−ナフチル
などが挙げられる。 アラルキルとしては、ベンジル、フェネチル、ナフチル
メチルなどが挙げられる。 金属原子としては、主として、アルカリ金属原子、アル
カリ土類金属原子を示し、アルカリ金属原子としては、
リチウム、ナトリウム、カリウムなど、アルカリ土類金
属原子としては、マグネシウム、カルシウムなどが挙げ
られ、その他に亜鉛なども用いられる。 ビシクロ環としては、ノルボルナン型(ビシクロ[2,
2,11へブタン、ビシクロ[C2,1]へ]ブター5
−エなど)または7−オキサビシクロ[2,2,1]へ
ブタン、7−オキサビシクロ〔2,2,11へブタ−5
−エン、7−アザビシクロ[2,2,1]へブタン、7
−アザビシクロ[2゜2.1]へブタン−5−エン、7
−テアビシクロ[2,2,1]へブタン、7−チアビシ
クロ[2゜2.11へブタン−5−エンなどが挙げられ
る。 用いる酸無水物としては、σ対称性のある2環性もしく
は3環性の環状無水物に適用可能である・ 前記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル上に
賽在してもよい置換基としては、上記のアルキルおよび
2ルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミノ誘導体またはニ
トロなどが挙げられる。 アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなどが例
示諮れる。 ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げ
られる。 アミノ誘導体としては、ヒドロキシアミノ、アルキルア
ミノなどが挙げられる。 以下に実施例および参考例を示し、本発明をきらに詳し
く説明するが、これらは本発明を何ら限定するものでは
ない。 表、実施例および参考例で用いる略号について以下に説
明する。 Mc:メチル  C1t、Ph :ベンジルEt:エチ
ル  C11Ph、 :ベンズヒドリルBuニブチル 
  Ph :フェニル THF:テトラヒドロフラン DMFニジメチルホルムアミド HMPA:ヘキサメチルホスホラミド p −Mand@: D−マンデル酸およびそのエステ
ル L −Mat+d@: L−マンデル酸およびそのエス
テル PCC:ピリジニウムクロロクロメートPMB:p−メ
トキシベンジル 烹Ju艷1 (Is、2R,3S、4R)−ビシクロ[2゜2.1]
ヘプタ−5−エン−2,3−ジカルボン酸 2−(ベン
ジル D−マンプレート)エステ窒素雰囲気下、D−マ
ンデル酸ベンジルエステル(5,33g、22 、0 
mmol)をTHF(50ml)に溶かした後、−78
℃に冷却し、n−BuLi(1,6Mヘキサン溶液13
.13m1.21.On+m。 1)を滴下し、15分間攪拌する0反応液にビシクロ[
2,2,1コヘブタ−5−エン−2−エンド、3−エン
ド−ジカルボン酸無水物l−1(3,32g、 20.
0mmol)のTHF溶液(20ml)を加える。−7
8℃で1時間攪拌後、2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽
出する。水、食塩水で洗浄後濃縮すると、目的物1f−
1−Del  および副生成物1゛−1−Del  が
得られる(H−1−D(el  +I[’−1−D  
el  −9゜33g)、化合物1t−1−Del  
はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン璽酢
酸エチル)に付して精製する。 IR(液膜) :3600−2400.1748.17
10.1498゜1456、1342.1257.12
08.1165゜1084、1072.912.732
.696’H−NMR(CDCIs−TMS)Sppm
: 1.33(ABq、 Apart。 J=8.9Hz; IH)、  1.48(ABq、 
 Bpart、  J=8.9Hz、  18)。 3.16(br、  s、  IH)、  3.21(
br、  s、  LH)、  3.30(dABq。 Apart、 J=3.2. 10.2Hz、  18
)、  3.47(dABq、 Bpart。 J=3.4Hz、  10.’2t(z、  18)、
  5.13(s、  2)1)、  5.97(s、
 IH)、  6.11(dABq、  Apart、
  J=2.9)1z、  5.9Hz、  1)1)
。 6.28(dABq、  Bpart、  J:2.8
. 5.9)1z、  LH)、  7.13−7.5
2(m、IOH> 衷m虹二ヱ 実施例1と同様にして下記反応式に示すように反応許せ
て、目的化合物−りニーDL=L、I[−D立Uまたは
m−旦及ヱlを得る。 反応条件を表1に示す。 (以下余白) (式中、 R5、 YおよびZは前記と同意義を 有する。 なお、前記表1中、実施例5で得られた目的物l−2−
Del  と副生成物Mニー2二n上lの混合物は、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付してトルエン−
酢酸エチルで精製すると目的物ll−2−Del  の
みが得られる(75g、単離収率ニア8.6%) 元素分析CCraHm*Oa・0.2H,Oとして)計
算値(%) : C,64,35; H,6,13実測
値(X) : C,64,37; H,6,49’H−
NMR(CDC1a−TMS)& ppm: 1.37
〜2.00(m、 6H)。 2.62(br、 s、 28)、 3.06(dAB
q、 Apart、 J=3.0゜12.0Hz、 I
H)、 3.22(dABq、 Bpart、 J=3
.0.12.0Hz、 LH)、3.74(s、 3H
)、 6.01(s、 111)、 7.33〜7.5
5(m、 5H) [α]二’  =  −70,2±0.6° (CHC
Is、  C=1.965  %)その他の化合物につ
いても同様にして、ll−1大JJL互 (IR,2R,3S、4S)−ビシクロ[2゜2.1]
ヘプタン−2,3−ジカルボン酸 2−(D−マンデル
Wa)エステルll−2−Dalの製造 立上11は単離した。 10%パラジウム炭素(0,4g )に粗生成物に1−
DΩL上u(4−06g、10 、0 mmol)のメ
タノール溶液(30ml)を加え、常圧、水素雰囲気下
、室温で1.5時間攪拌後、触媒を濾過して除き、濃縮
する0反応混合物に酢酸エチル、5%炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、水層を分取する。有機層をもう一度水
洗し、最初の水層を合わせて酢酸エチルで洗浄する。2
N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄
し、濃縮すると粗生成物I[−2−D(al  が得ら
れる[3.14g、酸無水物からの収率:99%、M−
2−D(al):If’−2−D(al  =8a :
 14(HPLCによる)コ。 酢酸エチルより再結晶することにより目的化合物ll−
2−Dal  を単離する(2.05g。 収率:64%)。 母液を濃縮後、塩化メチレンより再結晶することにより
副生成物としてのI[’−2−D(alを得る。 (以下余白) n−2−D(al) 融点=164〜166℃ 元素分析(c + ? Hl −0−とじて)計算値(
X) : C,64,13F H,5,71実測値(X
) : c、s3.s3; H,5,73’H−NMR
(CDC1,、rMS)Sppm: 1.46(br、
 s、 4H)。 1.57−1.75(m、 IH)、 1.84〜2.
08(m、 18)、 2.40〜2.62(m、 2
H)、 3.02(dABq、 Apart、 J:3
.6.11.6Hz、 IH)、 3.29(dABq
、 Bpart、 J:4.4.11.6Hz。 IH)、5.86(s、 IH)、 7.33〜7.6
5(a+、 5H)[α コ ニ″=  −117,1
±0.8 ° (MeOH,C=1.934%>11’
−2−D(al 融点:157〜158℃ 元素分析(C+tH8*O*として) 計算値(X) : C,64,13i H,5,71実
測値(X) : C,64,02; H,5,57’H
−NMR(CDCIs(MS)ff ppm: 1.3
0−1.66(m、 4H)。 1.69−1.87(m、 18)、 1.96〜2.
13(m、 LH)、 2.60(br。 s、 2)1)、 3.04(dABq、 Apart
、 J=2.8.12.1Hz。 IH)、  3.13(dABq、  Bpart、 
 J=3.8. 12.1Hz、  IH)。 5.84(s、  IH)、  7.33−7.58(
m、  5H)[α コ ;= −81,8*0.6”
  (MeO)1.  C=2.005%>太1111
ユ 実施例7で得られた化身物ll−2−L(elを実施例
8と同様の反応に付して、下記ジカルポ実施例8と同様
の反応に付して、下記ジカルボン酸1[−2−D(al
)を得る。 融点:162〜164℃ [αコニl ″ =  4113゜2f1.5° (M
eOH,C−1,0075X)(以下余白) 実施例4および5で得られた化合物n−1−D(C3)
およびI[−2−D(e 1 )はDMSO中、LiI
を反応きせれば、上記ジカルボン酸■−2−D(al)
を与える。 (以下余白) 大iLL又 (Is、2R,39,4R)−ビシクロ[2゜2.1]
へブタ−5−エン−2,3−ジカルボン酸 2−(D−
マンデル酸)エステルlt−1−D、(」工IQ−の製
造 粗生成化合物lt−1−D  e2  (43g)の塩
化メチレン溶液(60ml)を0℃に冷却し、アニソー
ル(18ml)およびトリフルオロ酢酸(50ml)を
加え、1時間攪拌する0反応液を濃縮した後、酢酸エチ
ルと5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。水層を分
取し、酢酸エチルで洗浄し、2N塩酸を加えて酸性にす
る。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し
、乾燥すると粗生成物、L二」ニー重m−が得られる[
I[二重二重ヱ」」Qメn’−1−D  at  =7
4:26 (HPLCによる)]、酢酸エチルより再結
晶することにより目的化合物、L:」ニー13−L1つ
。 のみが得られる(13.37g、収率47%)。 融点:169〜171℃ 元素分析(C+yH+sOsとして) 計算値(X) : C,64,55i H,5,10実
測値(%) : C,64,46; H,5,12I 
R(CHCL3) : 3500−2400.1734
.1438.1375゜1342、1256.1168
.1146.1072’H−NMR(CDCIs−TM
S)Sppm: 1.36(ABq、 Apart。 J=7.2Hz: IH)、 1.51(ABq、 B
part、 J=7.2Hz、 LH>。 3.15(br、 s、 2H)、 3.43(dAB
q、 Apart、 J:2.9゜10.4Hz、  
1M)、  3.53(dABq、  Bpart、 
 J=3.1. 10.4Hz、  11)、  5.
86(s、  2H)、  6.14=6.33(m、
  2H)。 7.32〜7.62(ms、  5)1)[α]二’:
 −159,5G、0’  (MeOH,C=1.99
3  χ)(゛以下余白) 東m 実施例1および実施例8と同様にして反応を行ない目的
物l−2−Dal  を得る。 (以下余白) ビシクロ[2,2,1]へ]ブタンー2−エンド3−エ
ンド−ジカルボン酸無水物l−2(1,66g、10.
Ommol)、p−7ンデル酸ベンジルエステル(2,
66g、11.Ommol)およびn−BuLi (6
、40ml、10.2mmol)を汚い、中間体I[−
2−De2  を精製せず、加水素分解反応を続けて行
ない、粗目的物I[−2−Dal2.64gが得られる
。[収率:83%/■−2二旦亙」」QμM’−2−D
  al  −80:20] 酢酸エチルより再結晶す
れば目的物、L二」。 :」とぶ」Llつ−1,47gが得られる。(単離収率
:46%) 中間体ll−2−De2  はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製できる。 ’H−NMR(CDC1,−rMs) S ppm :
 1.32〜1.97(m、 6H)。 2.55(br、 s、 LH)、 2.60(br、
 s、 LH)、 2.98(dABq。 Apart、 J=3.7.11.6Hz、 IH)、
 3.18(dABq、 Bpart。 J=3.9.11.6Hz、 LH>、 5.14(s
、 2H)、 6.03(s、 LH>、 7.15−
7.52(m、 l0H)犬W工(−1亙 実施例13と同様にして反応を行ない、目的物ll−2
−Dal  を得る6反応条件を表2に示す、    
           (以下余白)(以下余白) 大m(mlヱ (IR,29,3S、4S)−ビシクロ[2゜2.11
へブタン−2,3−ジカルボン酸 2−メチルエステル
lll−2−D−1の製造M@OH+ THF 窒素雰囲気下、化合物1[−2−Dal(5,511%
17.3mm+ol)にTHF(40ml)、メタノー
ル(50ml)、ナトリウムメチラート(2M/メタノ
ール、22.0ml、44 0mmol)を加え、4時
間還流する。2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、水
および飽和食塩水で洗浄し濃縮する。得られた混合物に
塩化メチレンを加え、水で3回洗浄後濃縮すると、目的
物m−2−D−1が3.22 g得られる(収率:94
%)。 融点=59〜60°C 元素分析(Cr * Hl−Oaとして)計算値(X)
 : c、so、sg+ H,7,13実測値(1) 
: C,60,66i 14.7.08’H−NMR(
CDCIs−TMS)i!i ppm: 1.20〜1
.74(m、 6H)。 2.59(br、 s、 LH)、 2.69(br、
 s、 IH)、 2.79(d。 J=5.4Hz、 IH)、 3.27(dd、 J=
3.8.5.4Hz、 1B)。 3.69(s、 3H) [α]二’ = +3s、t*o、4°(MeOH,C
=2.002%)(以下余白) 衷iLL互 (1!S、2R,3R,4R)−ビシクロ[2゜2.1
]へブタン−2,3−ジカルボン酸 2−メチルエステ
ル1[−2−L−1の製造二1を7.46 g得る。(
収率ニア8%)融点:59〜60°C 〔α]二’  =  −38゜3±0.4″ (MaO
H,C=2.013%)大JILL且 (Is、2S、3S、4R)−ビシクロ[2゜2.1]
ヘプタ−5−エン−2,3−ジカルボン酸 2−メチル
エステルI[−1−D−1の製造実施例17と同様にし
て反応を行ない一出発物質は実施例1,7の化合物のエ
ナンチオマーのにlユエエ。ユlとする。化合物にl二
二重1ユλ(1s、27g、48.0關o1)に対し、
メタゝノール(’55a+1)、T HF−’(60m
l)、ナトリウムメチラート(2M/メタノール、60
m1.120maeol)を用いて反応を行なうと目的
物111−2−L実施例17と同様にして反応を行ない
、化合物n−1−D   if   、(15g、  
47.4a+1)j、、メタノール(50ml)、TH
F(100ml)、ナトリウムメチラート(2M/メタ
ノール、71.1ml、142mmol)を用いて反応
を行なうと、目的物I[[−1−D−1を7.96g得
る(収率:93゜2%)。 融点ニア8〜79℃ 元素分析(C+−H+*Osとして) 計算値(χ): C,61,2CH,6,17実測値(
X) : c、ao、ao; H,6,13IR(CH
CLs) : 3400−2400.1729.170
8.143g。 1422、1335.1311.1271.1245゜
1190、1175.1162.1114.1022’
H−NMR(CDCIs−TMS)Sppm: 1.4
8(ABq、 Apart。 J=8.0Hz、 LH)、 1.63(ABq、 B
part、 J=8.0Hz、 IH)。 2.66(dd、 J=1.6.4.6Hz、 LH)
、 3.14(br、 s、 IH)。 3.30(br、 s、 LH)、 3.43(dd、
 J:3.6.4.6Hz、 LH>3.73(s、 
3H)、 6.14(dABq、 Apart、 J−
2,9,5,5Hz。 LH)、 6.29(dABq、 Bpart、 J=
3.15.5Hz、 LH)[α]二’  =  +1
38.1*0.9’  (MeOH,C−2,005%
  )(以下余白) 叉1己1L旦 (IR,2R,3S、4S)−ビシクロ[2゜2.1]
ヘプタン−2,3−ジカルボン酸 2−(D−マンデル
酸)エステルl二主二重工1ユlの製造 + 窒素気流下、水素化ナトリウム(60%、0.447g
、11.1mmol)をヘキサンで洗浄した後、THF
(10ml)を加える。この懸濁液に室温でD−マンデ
ル酸ベンジルエステル(2,69g、11 、1 mm
ol)のTHF溶液(30ml)を加え、30分間攪拌
する0反応液を一78℃に冷却し、ビシクロ[2,2,
1コヘブタ−5−エン−2−エンド、3−エンド−ジカ
ルボン酸無水物1ニユ(1,64g、  10.Omm
ol)のTHF溶液(10ml)を加える0滴下終了後
、攪拌を続は反応温度を0℃まであげる。常法の後処理
を行ない、実施例8と同様に、脱保護反応に付して粗目
的物ll−2−D  al  2.04g(収率:64
%)を得る。 (II−2−D  al  :Ti’−2−D  al
  −59:41) (以下余白) 大1■LL上 (IR,2R,3R,4S)−ビシクロ[2゜2.1]
へブタ−5−エン−2,3−’;カルボン酸 2−メチ
ルエステルlll−1−L−1の製造(以下余白) 1−1−L(al ) 実施9111のD−マンデル酸ベンジルエステルの代わ
りにL−マンデル酸バラメトキシベンジルエステルを用
いて同様に反応させ化合物l−1−L、(」二1つ−を
主生成物とする粗生成物を得る。これを単離することな
く次の反応に付す。 上記粗生成物(30,6g、70mmol)をアセトニ
トリル160m1を溶解し、濃塩酸35.9ml(70
mmo lX6)を加えて、室温にて16時間攪拌する
。4NNaOH水溶液でpH4とし、これにN a H
COs水溶液を水冷下に加えてアルカリ性とし、酢酸エ
チルにて洗う、有機層をさらに水で抽出し、水溶液を合
し、濃塩酸にてpH2としてから酢酸エチルにて抽出す
る。これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮し、結晶性の残渣を得る。この粗生成物(に1−L
aal: I’−1−L  al  =85 :15の
混合物(HPLCによる))を酢酸エチルから再結晶し
、化合物H−1−L  al   11゜12g(収率
50.2%)を得る。融点168〜170℃。 I R,’H−NHR(CDC1m)はlt−1−DΩ
工11と一致する。 [α]。:◆160.5±1.0°(M@a1.23℃
、 c=2.002%)実施例17と同様にして化合物
1ニエニ1工1Ji  (601m g )より化合物
ll−1−L−1,345mg(収率92.7%)を得
る。融点78〜79℃、IR%NMRは化合物1[−1
−D−1と一致する。 [ff]e  =−140,8±0.9@(Mail、
 23℃、 c=2.018X)mp、78〜79℃。 (以下余白) 火Jul主 (IR,2S、3R,48)−7−オキサビシクロ[2
,2,11へブタン−2,3−ジカルボン酸 2−D−
マンデル酸エステル1ニエニ旦工1エユの製造 l−3−D(al) 化合物!−3,10,5g(62mmol)より実施例
1および実施例8と同様にして化合物lユエユ旦工1ユ
lおよびI’−3−Dal  の混合物を得る。 (1
−3−D  al  :I’−3二旦工1ユl−73:
 27(HPLC))この混合物より化合物N−3−D
  al  、7.1g(収率35.8%)およびI’
−3−D  al   1.5g(収率7.6%)を各
々再結晶法で単離する。 化合物I−l−3−D( al、175〜177℃。 (以下余白) 元素分析(C+ sH+ *Otとして)計算値C%’
): C,59,99i H,s、o4;実測値(1)
:C,59,85: H,5,04゜’HNMR(CD
sOD−TMS) E ppm=1.55〜1.88(
m、 4H)。 3.13(ABq、 A−part、 J=9.6Hz
、 IH)、 3.19(ABq、 B−part、 
J=9.6Hz、 1)1)、 4.83〜4.90(
m、2H)、 5.85(s。 IH)、 7.35〜7.65(a+、5)1)。 IR(Nujol)νmax: 3480〜2200.
1733.1712゜1659、1229.1220.
1185.1011.969.936.766゜735
、696 cll [αコo  (11,9*1.5° (MeOH,23
℃、  C=1.013%>化合物I’−3−Da1 mp、133〜135℃。 元素分析(C* 、H+ *Ot・0.5H□Oとして
)計算値(X): C,5g、35; H,s、zt;
実測値(X)j C,5g、33j H,5,4g。 ’ HNMR(CD、OD−TMS)8  ppm: 
  1.55〜1.90(m、48)。 3.12(ABq、 A−part、 J=9.6Hz
、 IH)、 3.22(ABq、 B−part、 
J=9.6Hz、 IH)、 4.75=4.90(m
、2H)、 5.74(s。 IH)、 7.35’7.65(a+、5H)。 IR(Nujol)νmax:  3680〜2200
. 1733. 171(1(sh)。 1230.1177.1044.994,925,81
9.724 cm−’[a]I、−92,O±1.3’
  (M@il、  23℃、  C=1.014%>
。 火JLLLユ (IR,2R,3R,4S)−7−オキサビシクロ[2
,2,1コヘブタン−2,3−ジカルボン酸 2−メチ
ルエステルII[−3−D−1の製造■−3−D(al
 )    M@OH化合物1[−3−D(al   
610mg(1゜9mmol)より実施例17に従って
化合物l二3−D−1,190mg(収率50.0%)
を得る。 融点 134〜135℃ 元素分析(C*H+*Oiとして) 計算値C%’): C,54,OOi l(、s、os
;実測値<X’): C,53,98; H,5,97
゜’HNMR(CDC1j(MS)εppm:  1.
45〜1.95(m、4M)。 3.14(d、  J=5.1Hz、  IH)、  
3.50(t−d、  J=5.5. 1.5Hz、 
 IH)、  3.74(s、3H)、  4.84(
t、  J=5.0Hz、  IH)。 4.92(d、  J’5.01(z、  1)1)。 IR(Nu jol )νl11ax:  3400〜
2480. 1736. 1725゜1255、 12
15.1201. 1184. 1173.921.8
16C■−1 r (1lD+73.3*0.6@(MeOH,24℃
、 C=2.009%)。 大JIL玉 (Is、28,3S、4R)−7−オキサビシクロ[2
,2,1]へブタン−2,3−ジカルボン酸 2−メチ
ルエステルll−3−L−1の製造(収率27,5%)
。 融点 133〜134℃ 元素分析(CJ+sOsとして) 計算値<’X): C,5too; 実測値<’X’): C,54,03il HNMRと
IRは化合物111−3[αコD   −73,5*0
.6@ (MeOH。 H,a、os; H,6,06゜ D−1と一致。 23℃、  C=2.0131>。 (以下余白) 化合物111−3−D−1のエナンチオマ〜I[[−3
−L−1を開裂反応の副生成物、化合物■゛−3二且立
上11より上記方法に準じて製造する。 X」己q (Is、2R,3S、4R)−7−オキサビシクロ[2
,2,1コヘブタン−2,3−ジカルボン酸 2−メチ
ルエステルll−3−D−2の製造化合物に1−1工1
ユl、4.5g(14゜osmmol)を常法通りジア
ゾメタンのエーテル溶液で処理し、化合物にに旦W 4.77g(収率97.5%)を得る。 ジメチルエステルにに旦W 融点 131〜132℃ 元素分析(C+aH**Otとして) 計算値C%”): C,62,05i H,s、so;
実測値(X): C,61,87i H,5,7g。 ’ HNMR(CDC1,−XMS)δppra: 1
.45〜1.70(m、2)1)。 1.77〜1.93(m、2H)、 2.99(ABq
、、 A−part、 J=9.6Hz。 IH)、 3.15(ABq、 B−part、 J=
9.6Hz、IH)、 3.53(s。 3H)、 3.70(s、3H)、 4.85〜4.9
3(a+、IH)、 4.95〜5.03(a、IH)
、 5.93(s、lH)、 7.34=7.55(m
、5H)。 IR(Nujol)νmax! 1742.1?32.
1198.1143゜1055、1009.936.7
25.695 am−’[(!1e−103,2*1.
4°(CICIs、23.5℃、C=1.009%)。 ジメチルエステルl二に旦エエ11.4 、1eg(1
2mmol)を酢酸エチル30m1に溶解し、10%P
d−C,400mgを加えて水素ガス中にて1時間攪拌
後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をエーテ
ルから再結晶し、シスハーフエステルll−3−D−2
,2,02g(収率:84.2%)を得る。 融点 104〜106℃ (以下余白) 元素分析(CeH+*Oaとして) 計算値(%)+ c、 C4,oo; n、 e、os
;実測値(X)F C,53,83i 1(、6,04
゜’HNMR(CDCIs−TMS)Sppm++ 1
.45〜1.60(s、2H)。 1.73〜1.93(a+、2H)、 3.01(AB
q、 A−part、 J=p、6Hz。 IH)、 3.03(ABq、 B−part、 J=
9゜6Hz、 IH) + 3.66(s。 38)、 4.87〜5.03(m、2H)、 6.5
6(br、s、 11)。 IR(Nujol)l/a+ax: 3400”248
0.1736.1731゜1228、1198.116
9.1010.996.924.900゜821C■−
1 [α]o−4,9±0.2°(MaOH,23,5℃、
 C=2.010X)。 [(! ]ssi −7,9*0.2” (MeOH,
23,5℃、C=2.0IOX>。 このものは、R,Blochらにより報告諮れている化
合物111−3−D−2と[α]D値がほぼ一致する。  [Tetrahedron Letters、第26
巻、 No、34゜4087頁−4090頁、 198
5年([α1e−3,so(MaOH。 20℃、 C=2X)、融点104℃)](以下余白) ゑJIL互 (IR,2S、3R,43)−7−オキサビシクロC2
,2,11へブタン−2,3−ジカルボン酸 2−メチ
ルエステルm−3−L−2の製造開裂反応の副生成物I
’ −3−D  al  、720mg(7,25mm
ol)を用い、化合物工:ヨシ二」し立」工りつ、より
エニ」二mを得た方法に準じて、化合物I’ −3−D
、C5678mg(収率86.6%)を得る。 ジメチルエステルW”−3−D(e5 融点 115〜116℃ 元素分析(C+sH*。0.として) 計算値(%): C,62,05; H,s、so;実
測値(X)”C,61,85i H,5,74゜’ H
NMR(CDCI 、−TMS )δppm: 1.4
5〜1.70(m、2H)。 1.74〜1.95(m、2H)、 2.97(ABq
、 A−part、 、C9,6Hz。 IH)、 3.17(ABq、 B−part、 J=
9.6Hz、IH)、 3.36(s。 3H)、 3.71(s、3H)、 4.84〜4.9
5(m、IH)、 5.00〜5.10(m、IH)、
 5.89(s、IH)、 7.33〜7.50(m、
5H)。 IR(Nujol)l/ max: 1753.173
7.1725.1220゜1190、1164.114
5.1056.1028.1004.817゜735、
693 am” [αID −84,7*1.2@(CHCI−、23℃
、 C=1.008%)。 ジメチルエステルM”−3−D  e5 .523mg
(1,5mmol)を用い、化合物1[二3二D  e
51より化合物111−3−D−2を製造した方法によ
りシスハーフエステルI[−3−L−主、271mg(
収率:90.3%)を得る。 融点 103〜105℃ 元素分析(CsH+ *010. IHsOとして)計
算値<”X): C,53,51i H,6,10i実
測値C%>: C,53,67; H,5,90゜l 
HNMRとIRは化合物lll−3−D−2と完全に一
致する。 [αコ、+4.4±0.2° (Meal、  24℃
、  C=2.006%)[α1ssi ”7.0±0
.2@(MeOH,24°C,C=2.006%)。 (以下余白) 実施例27 (IR,2R,3S、48)−2−(メチル−D−マン
デルオキシカルボニル)−3−メトキシカルボニルビシ
クロ[2,2,1]へブタン1[ニーL:」1人」L旦
Q−の製造 化合物に主二重亙1ユl (22、72g 、 71.
3mmol)およびp−トルエンスルホン酸・1水和物
(2,73g、14.3mmol)をメタノール(37
5ml)中24時間還流する。 濃縮後、5%炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチル
で分液する。有機層を水洗後、乾燥、濃縮すると粗目的
物l−2−D(e5)が26.06g得られる。エーテ
ル/石油エーテルから再結晶すると目的物I[−2−D
(e5  が、第1晶=18.59g(53,7mmo
l)、第2晶二〇。 s2g(1,8mmol)、第3晶:0.53g(1,
5mmol)得られる。(合計単離収量・収率:19.
74g、79.9%)。 融点:61.5〜63.5℃。 元素分析(CIJ*tO*として): 計算値C%)’ C65,88,H6,40i実測値C
%’): C65,72,H6,42゜IR(KBr)
νwax: 3700〜3160.2970.2885
.1758゜1745、1730.145?、 136
5.1345.1198.1165゜1122、108
2.1060.1055.1042.1022.748
゜698 am” ’HNMR(CDCIs−TMS) l; ppm: 
L、20−2.00(m、6H)。 2.50〜2.65(brm、2H)、 2.96(d
ABq、 A−part、 J=3.8゜11.8Hz
)、 3.21(dABq、 B−part、 J=4
.3.11.8Hz)。 3.54(s、3H)、 3.70(m、3H)、 5
.94(s、IH)、 7.30〜7、52(m、 5
H)。 [αID−77,8±1.2°(CHCL3.23.5
℃、 C=1.0OX)。 (以下余白) 実施例28 (Is、28,3R,4R)−ビシクロ[2゜2.1]
ヘプタン−2,3−ジカルボン酸 2−メチルエステル
ll−2−D−2の製造10%パラジウム炭素(1,7
7g)に化合物M−2−D  e5  (17,79g
、51.4mmol)の酢酸エチル溶液(200ml)
を加え、常圧、水素雰囲気下、室温で50分間攪拌後、
触媒を濾過して除き、濃縮する0反応混合物にトルエン
、5%次酸水素ナトリウム溶液を加え、水層を分取する
。有機層をもう一度水洗し、それぞれをトルエンで洗浄
後、合わせる。2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、
水で洗浄し、乾燥、濃縮すると目的物111−2−D−
2(10,2g:定量的)が得られる。 元素分析(C+Js40mとして): 計算値(X): C60,59,H7,12i実測値C
%): C60,42,H7,05゜IR(KBr)l
/wax: 3400−2400.2960.28g0
.1735゜1708、1435.1356.1295
.1288.1132.1122゜1082、1058
 cm+−’ ’HNMR(CDCIn−TMS)Sppm: 1.3
5〜1.53(m、 48)。 1.65〜1.88(m、2H)、 2.48”2.6
4(brm、2H)、 2.96(dABq、 A−p
art、 J=3.4.11.7Hz、 IH)、 3
.03(dABq、 B−part、 J=4.4.1
1.711z、 11)、 3.64(s、311)。 [αコo  +17.11.3° (MeOH,23,
0℃、  C,2,059%)。 (以下余白) 実施例29 (IS、2S、3R,4R)−2−(メチル−L−マン
デルオキシカルボニル)−3−メトキシカルボニルビシ
クロ[2,2,1]へブタンI−L二1エヱ11の製造 実施例28と同様にして反応を行ない目的物l−2−L
−2を得る。(収率:定量的)[α]e−17.4*o
、3°(lIeOH,Ca2.052X、 24℃)。 (以下余白) 実施例27と同様の反応に付して、化合物1−に二にニ
ーL1つ−を得る。(収率:87.5%)融点:61.
5 #62.5℃。 [ff 1m ”76、3G、 2@(CHCIg、2
4℃、 1.005X)。 実施例30 (IR,2R,3S、4S)−ビシクロ【2゜2.1】
ヘプタン−2,3−ジカルボン−謙 2−メチルエステ
ルU二重二1の製造 (以下余白) 奎」111 アリール酢酸誘導体の製造方法 (1) D−マンデル酸ベンジルエステル実測値(X)
 : C,74,53; H,5,90’H−NMR(
CDCIs −TMS) S ppm : 3.44(
d、  J45.6Hz。 LH)、  5.14(ABq、  Apart、  
J=12.3Hz、  IH)、  5.22(d。 、C5,6Hz、  IH)、  5.24(ABq、
  Bpart、  J:12.3Hz、  IH)7
.15〜7.50(m、  l0H)[(Z]+’−5
5,7* l、Qo(CHCIs、 C=1.003X
)(2) D−マンデル酸 4−メトキシベンジルエス
テル D−マンデル酸(85,1g、 559mmol)、ベ
ンジルアルコール(65ml、62 Ommol)およ
びり−トルエンスルホン酸(1,01gx s、a 5
mmo1)をベンゼン(700ml)中6.5時間還流
後、水洗し、濃縮する。エーテルから再結晶し、目的物
ユニ1を123.5 g得る。 収率:91% 融点: 103.5〜105℃ 元素分析(C1,H140,として) 計算値(X) : C,74,36i H,5,82p
−マンデル酸(15,3g、  l OOmmol)、
4−メトキシベンジルアルコール(15,2g。 110 mmol)およびp−トルエンスルホン酸(0
,197g、  1.01mmol)をベンゼン(30
0II+1)中7時間還流後、反応液を4回水洗し、濃
縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、トルエン−酢酸エチルで精製し、エ
ーテル−石油エーテルから再結晶すると目的物D−3を
6.58 g得る。 収率:24% 融点ニア0.5〜73.5℃ 元素分析(C8IH0O=として) 計算値(X) : C,70,58; H,5,92実
測値(X) : C,70,55i H,6,OO’H
−NMR(CDC1,−TMS>8pprtr: 3.
80(s、 3H)、 5.05(ABq、 Apar
t、 J=11.8Hz、 IH)、 5.19(s、
 IH)、 5.19(ABq、 Bpart、 J=
11.8Hz、 IH)、 6.84(d、 J=8.
7Hz、 2H)、 7.17(d、 J=8.7Hz
、 2H)、 7.30=7.45(m、 5H) (以下余白) [α]二’=−36.0  *  0.8° (CHC
IA、  C=1.017  %)(3) D−マンデ
ル酸−4−ニトロベンジルエステル DMF(300m1)にp−マンデル酸(15゜2 g
、  10 Ommol)、4−ニトロベンジルブロマ
イド(21,6g、  10 Ommol)およびトリ
エチルアミン(14,0ml、100 mmol)を加
え、室温で8時間攪拌する0反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、希塩酸、水で洗浄後、エーテルー石油エ
ーテルから再結晶すると目的物D−419,6gが得ら
れる。 収率:68% 融点=143〜145℃ 元素分析(Cl* Hr s N Osとして)計算値
(X) : C,62,72+ H,4,56;N、4
.88実測値(χ’): c、cz、7s; H,4,
61; N、4.99’H−NMR(CDC1,−丁M
S)εppI11: 3.26=3.52(br、 s
。 18)、 5.25(ABq、 Apart、 J=1
3.5Hz、 LH)、 5.28(s。 LH)、 5.32(ABq、 Bpart、 J=1
3.5Hz、 LH)、 7.27(d。 J=8.4Hz、 2H)、 7.34−7.48(b
r、 s、 51)、 8.14(d。 J=8.4Hz、 2H) [α]二’=−40.0  *  0.8° (CHC
Is、  C’0.995  %)(以下余白) (4) D−マンデル酸ベンズヒドリルエステルD−マ
ンデル酸(25,0g、  164m+5ol)を酢酸
エチル(200ml)に溶かし、室温で攪拌しながらジ
フェニルジアゾメタン(38,9g、164mmol)
を加える。TLCで反応が完結したことを確認して濃縮
する。エーテル−石油エーテルから再結晶することによ
り目的物D−5を47゜7g得る。 収率:91% 融点=91〜91.5℃ 元素分析(C□Hr * 0−とじて)計算値(X) 
: C,79,22: H,5,71実測値(X) :
 C,79,44; H,5,67’H−NMR(CD
CIs −TMS)δppm: 3.47(d、 J=
5.3Hz。 IH)、 5.28(d、 J=5.3Hz、 1M>
、 6.87(s、 18)、 6.87−7、46(
m、  15H) [α]二’  =−57,4± 1.0° (CHCI
s、  C=1.023X)(5) L−マンデル酸ベ
ンズヒドリルエステル差」目1呈 本発明が提供する化合物(II)の用途の一例を以下に
記す。 参考例1−(4)と同様にして反応を行ない、L−マン
デル酸(3G、4 K、200mIIIol)、酢酸エ
チル(200ml)およびジフェニルジアゾメタン(3
8,9g、 200mmol)を用い目的物り二重を 
54.7 g (172mmol)得る。 収率:86% ゛融点: 91.5〜92.0℃ [α]二’  ”  +55.7  *  Q、9° 
(CHCIs、  c=t、ots  X)窒素雰囲気
下、化合物1f−2−D−1(2,80g、  14.
1aa+ol)のアセトン溶液(24ml)を0℃に冷
却し、トリエチルアミン(2,541111,18,3
mmol)とクロロ次酸エチル(1,7S園1.18.
3gmol)を加える。すぐに白色沈殿が生じるが、こ
の状態のまま15分間攪拌を続け、アジ化ナトリウム(
2,75g、 42.3mmol)の水溶液(8ml)
を加える。水冷下で30分間攪拌した後、2N塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗
浄後濃縮する。酢酸エチルを完全に除去するためにベン
ゼンを加えてもう一度濃縮する。 得られた油状物質をベンゼン(20ml)に溶かし、8
0℃に加熱し、熱転位を行なう、窒素の発生が終わった
時点でトリエチルアミン(2,54m1.18 、3 
mmol)、ベンジルアルコール(1,75m1.16
 、9 meal)を加え、1.5時間還流する0反応
終了後、2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水およ
び食塩水で洗浄した後、濃縮する。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーおよび再結晶により精製す
ると化合物上を得る( 3.03 g、収率ニア1%)
。 融点=61〜62℃ 元素分析(C+yH□N Oaとして)計算値(X) 
: C,67,30; H,6,99i N、4.62
実測値(X) : C,67,46; H,7,04;
 N、4.73’ H−NMR(CDC1,−TMS 
)δppm: 1.22〜1.86(m、  6H)。 1.92(dd、  J=2.0. 5.0Hz、  
IH)、  2.50(br、  s、  2H)。 3.70(br、  s、  3H)、  4.23(
br、  s、  1)1)、  4.90(br。 s、  IH)、  5.09(br、  s、  2
M>、  7.22〜7.45(m、  51)[αコ
ニ’  =  +40.1  ± 0.4° (CHC
l、、  C=2.006X)10%パラジウム−炭素
(0,130g)に化合物1(x、<2g、4.67關
o1)のメタノール溶液(13ml)を加え常圧、水素
雰囲気下、室温で30分間攪拌して加水素分解を行なう
0反応後、触媒を濾過して除き濃縮する。 窒素雰囲気下で得られた粗生成物に塩化メチレン(10
ml)を加え0℃に冷却する。これにトリエチルアミン
(1,94m1.14.0mmol)と塩化ベンゼンス
ルホニル(0,66m1.5.17mmol)を加え、
30分間攪拌する。2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出
し、水および食塩水で洗浄後濃縮する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると目的物主を得る
。(1,17g、収率:81%) 融点=129〜130℃ 元素分析(C,lH,、NO,sとして)計算値(X)
 : C,58,22; H,6,20+ N、4.5
2iS、10.36 実測値(1) : c、ss、ii: H,6,07;
 N、4.53FS、10.09 (以下余白) [α]コニ’ =  −0,4*  0.4° (CH
Cl、、  C=0.992X)[α]::3=−36
.2±0.8°(CHCIA、 C=0.992%)窒
素雰囲気下、化合物2(1,12g、3.62mmol
 )のTHF溶液(15ml)に室温で水素化リチウム
アルミニウム(0,412g、  10.9mm。1)
を加える。30分間攪拌後、反応液に酢酸エチルおよび
水をこの順に加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム
をつぶす、酢酸エチルで3回抽出して濃縮すると目的物
3を得る(1.00g、98.2%)。 融点=121〜122℃ 元素分析(CI 41(Im N Os Sとして)計
算値(X) : C,59,75i H,6,82i 
N、4.98iS、11.39 実測値(X) : C,59,83; H,6,91i
 N、5.02;5.11.33 [α]二’  =  46.8  *  0.5@ (
CHCl、、  C=1.000  X)窒素雰囲気下
、化合物3(8,01g、2B、5a+mol)の塩化
メチレン溶液(600ml)にFCC(18,4g、 
 85.4mmol)とモレキュラーシープ(4A粉末
、25.1g)を加え、室温で攪拌する。TLCで反応
が終了したことを確認してから、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより無機物を除き、濃縮すると中間生
成物玉が得られる。化合物土はあまり安定でないのでこ
れ以上の精製は行なわずに次の操作へ進む。 窒素雰囲気下、塩化メトキシメチルトリフェニルホスホ
ニウム(31,20g、91.6市o1)のTHF溶液
(160ml)を−78°Cに冷却し、n−ブチルリチ
ウム(1,6Mヘキサン溶液、56゜0+al、84.
Ommol)を加える0滴下終了後、ドライアイス−ア
セトンバスから水浴に変えて、0℃で25分間攪拌する
。再び、ドライアイス−アセトンバスにかえて反応液を
一78℃に冷却してから、先程得られた中間生成物玉(
7,27g)のTHF溶液(80ml)を加える0滴下
終了後、アイスバスをはずし35分間攪拌する。氷水を
加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および食塩
水で洗浄後濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより中間生成物五を得るが、この化合物もあまり
安定でないのでこれ以上の精製は行なわずに次の操作に
進む。 窒素雰囲気下、化合物互(5,86g )に90%ぎ酸
(5,0m1)を加え室温で1時間攪拌する。TLCで
反応が終了したことを確認してから炭酸水素ナトリウム
および5%炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。水を
加えて酢酸エチルで抽出したのち、水および食塩水で洗
浄後濃縮する。 シリカゲルカラムクマドグラフィーで精製すると目的物
1を得る(3.30g、化合物1からの収率: 40%
)。 化合物6 融点:1GG 〜103°C 元素分析(C+sH,、N0sS として)計算値(1
) : C,61,40: H,6,54+ N、4.
77;S、 10.93 実測値(X) : C,61,39i H,6,51i
 N、4.90:S、11.02 [α]二”’  :  +36.5  *  0.8°
 (CHClj、  C=0.994  N’)窒素雰
囲気下、4−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウ
ムブロマイド(14,8g、33゜3 mmol )に
THF(80ml)を加えた懸濁液にカリウムt−ブチ
レート(7,55息、67.3mm+ol)を室温で加
える。室温のまま1時間攪拌した後、−20°Cに冷却
して化合物6(3,25g。 11 、1 mmol)のTHF溶液(20ml)をゆ
っくり加える。−20°Cで約1時間半攪拌を続けた後
、アイスバスを除き、もう1時間攪拌をする。 反応液に2N塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、水および
食塩水で洗浄後濃縮する。得られた粗生成物にトルエン
とIN水酸化ナトリウム溶液を加えて水層を分取する。 有機層をもう一度水洗し、先程の水層と合わせた後、2
N塩酸を加える。酢酸エチルで抽出後、水および食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮する。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物7を
得る( 3.29 g、収率79%)。 融点二62℃ 元素分析(C,。H,tNO,Sとして)計算値(X)
 : C,63,63; u、7.zt; N、3.7
1;S、8.49 実測値(%) : C,63,56; H,7,21;
 N、3.ss;S、8.43 [α]o” ” ”5.3 f O,5@(CHCIs
、 C=1.003%)[α]二’ = +27.1±
0.7°(MeOH,C=1.015X)参2目iユ 0 g、  25.2mmol)のアセトン溶液(25
ml)を0°Cに冷却し、トリエチルアミン(3,90
m1.28゜Qmmol)とクロロ炭酸エチル(2,6
5m1.27 、7 mmol)を加える。すぐに白色
沈殿が生じるが、この状態のまま30分間攪拌を続け、
アジ化ナトリウム(1,72g、 26.5mmol)
の水溶液(6ml)を加える。水冷下で45分間攪拌し
た後、2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を
5%炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄後
、乾燥、濃縮する。酢酸エチルを完全に除去するために
ベンゼンを加えてもう一度濃縮する。 得られた油状物質をベンゼン(25ml)に溶かした後
、加熱し、熱転位を行なう、窒素の発生が終わった時点
でベンジルアルコール(2,74+a1.26.5mm
ol))リエチルアミン(3,90ml、28.Qmm
ol)、を加え、75分間還流する。 反応終了後、2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、5
%炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した
後、乾燥、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにイ寸して、トルエン−酢酸エチルで精
製すると目的物8(3゜99 g、  13.2mmo
l)が得られる。(収率二52.1%)。 元素分析(CI?H,、NO,とじて)計算値(X) 
: C,67,31i H,6,98;N、4.62i
実測値(X) : C,67,12; H,6,96;
 N、4.63゜IR(CHCl、 ’)νmax: 
 3400. 2950. 2880. 1718゜1
505.1453.1438.1358.1325,1
316,1163゜1152.1080.1062,1
035.1028 am−’’H−NMR(CDCIs
−TMS)& ppm : 1.32〜1.70(m、
 6H)。 2.49(br、  s、  2H)、  2.93(
dd、J=4.3Hz、  に11.1Hz。 LH)、  3.63(s、  3H)、  3.97
〜4.18(m、  IH)、  5.08(s。 2H)、  6.65〜6.83(br、m、  IH
)、  7.28〜7.44(m、  5H)[(Z]
D=+6.1 * 0.5@(CHCls、C=1.0
10%、23.5℃)[C1] sss s”28. 
sho、 7° (CHCl、、C=L、 0IOX、
 23.5°C)(以下余白) 10%パラジウム−炭素(0,602g )に化合物8
 (3,87g、  12.8龍o1)のメタノール溶
液(15ml)を加え常圧、水素雰囲気下、室温で10
0分間攪拌して加水素分解を行なう6反応後、触媒を濾
過して除き濃縮する。 窒素雰囲気下で得られた粗生成物に塩化メチレン(10
ml)を加え0℃に冷却する。これにトリエチルアミン
(3,60m1.25.8關o1)と塩化フェニルスル
ホニル(1,66+al、13.Ommol)を加え、
30分間攪拌する。2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出
し、5%炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗
浄後、乾燥、濃縮する。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび再結晶によ
り精製すると目的物9(3,20g、10゜3 mmo
l )を得る。(収率: 81.0%)融点: 112
.5〜113.5℃。 元素分析(C,AH,#NO,Sとして)計算値(1)
 : c、ss、2s; H,6,19; N、4.5
3jS、 10.36 実測値(X) : C,5g、33i H,6,19i
 N、4.45i5.10.0g。 IR(KBr)l/wax: 3335.3270.2
965.288G。 1705、1445.1435.1368.1352.
1330.1202゜1165、1092.905.7
58.732.725.690.667゜586、55
2cm−’ ’H−NMR(CDC1,−丁MS)εppm : 1
.22〜1.76(m、 68)。 2.30(br、 s、 IH)、 2.43(br、
 s、 11)、 2.64(dd、J=4.8Hz、
 J=10.6Hz、IH)、 3.51(s、 3H
)、 3.611r3.82(m、 11)、 6.7
4(d、J=8.8Hz、IH)、 7.42〜7.5
1(m。 3H)、  7.77〜7.90(m、  2H)。 [αコD=−42.1*0.8° (CHCl、、C=
1.002%、24℃)。 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(1,54
g)のTHFfliIIll液(30ml)に化合物且
(3,00g、 9.7 Ommol)のTHF溶液(
30a+1)を加える。2時間攪拌後、反応液に酢酸エ
チルおよび水を順次加え、過剰の水素化リチウムアルミ
ニウムを分解する。酢酸エチルで3回抽出して乾燥、濃
縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると目的
物10(2,70g )を得る。(収率:99.0%) 融点:97.5〜99.5℃。 元素分析(C14HIINOsSとして)計算値(X)
 : C,59,76i H,6,81; N、4.9
8:5.11゜39; 実測値(X) : C,59,61H,6,77; N
、 4.92;S、 11.14゜ IR(KBr)l/a+ax: 3840〜3360.
3260.2960.2890゜1482、1463.
144g、 1340.1310.1165.1155
゜1092、1046.955.755.718.68
8.595.575゜549 c+++−’ ’H−NMR(CDCIn−’rMs)εppm : 
1.16〜2.27(m、 l0H)。 3.40=3.56(m、 IH)、 3.62(dA
Bq、 Apart、 J=5.0゜11.0Hz、I
H)、 3.81(dABq、 Bpart、 J=9
.0.11.OHz。 IH)、 5.51=5.78(br、m、 IH)、
 7.46−7.70(m、 3H)。 7.85〜8.00(m、 2H)。 Cα] o=+35. too、Bo(CHCIs、C
=1.005%、 24.0℃)化合物用のラセミ体は
カイラルカラム(ULTRONES−OVM )を用い
たHPLCにより(+)体ト(−)体が分離できる。 (以下余白) (以下余白) 合鉤掛は不安定で単離操作中に化合物史に徐々に変化す
る。 ’H−NMR(CDCI、−rMs)Sppm : 2
.58〜2.66(br、 m。 LH)、 2.74〜2.88(m、 IH)、 3.
64〜3.78(d、J=7.5Hz。 LH)、 9.49(s、 18)、 (化合物11a
に特徴的なシグナルのみ記載) 窒素雰囲気下、FCC(0,700g、3.25mmo
l)とモレキュラーシーブ(4A粉末、0.703g)
の塩化メチレン溶液(15ml)に化合物10(0,3
04g、  1.08mmol)の塩化メチレン溶液(
5ml)を水冷下で加える。0℃で45分間攪拌後、3
0℃できらに45分間攪拌する。TLCで反応が終了し
たことを確認してから、シリカゲルを用いて無機物を除
き、濃縮すると化合物Uμと化合物mの混合物が得られ
る。(0,301g、定量的)化合鉤虫:化合物11b
−9:1.化窒素雰囲気下、化合鉤虫と化合鉤掛の混合
物(0,551g、 1.97mmol)のメタノール
溶液(3,0m1)にナトリウムメチラート(0,2N
/メタノール、1 、0 ml、0.200mmol)
を加える。室温で60分間攪拌した後、TLCで反応が
終了したことを確認する0反応液を一旦濃縮し、2N塩
酸および酢酸エチルで分液後、水洗、乾燥、濃縮すると
目的物11b(0,537g)が得られる。(収率: 
97.5%) 融点:100〜103℃ 元素分析(CI4Hly N Os Sとして)計算値
(X) : C,60,11H,6,13; N、5.
01;S、11.48; 実測値(X) : C,60,08; H,6,01N
、5.11iS、 11.41゜ IR(KBr)l/max: 3250.2960.2
940.1712゜1462、1448.1338.1
325.1158.1145.1128゜1090、1
080.753.720.682.655.590.5
42cm−’ ’H−NMR(CDCI、−TMS)& ppm : 
1.05〜1.85(m、  68)。 2.18〜2.31(m、  2H)、  2.45(
d、  J=3.6Hz、LH>、  3.81〜3.
94(m、LH)、  4.90〜5.05(br、m
、LH>、  7.40〜7.67(m。 3H)、  7.76−7.97(m、  2H)、 
 9.55(s、LH)。 [αコ、=−47.6*0.9° (CHCl、、  
C=1.009%、  24.0”C)化合物mは化合
物玉(参考例2(4)で製造される中間体)と一致する
ので、以下参考例2(4)および(5)に従って反応さ
せ化合物7を得ることができる。 化合物7はトロンボキサンA、レセプターアンタゴニス
トとして強い作用を有しており、火傷、外傷、急性膵炎
、心機能障害、失血、敗血症、エンドトキシンなどによ
るショツク、血液再潅流後の冠動脈または消化器系動脈
などにおける虚血性ショック、各種の炎症、心筋便室、
脳梗璽、肺栓室、腎不全、狭心症、血栓症、末梢血管閉
室性循環不全、心不全などの各種臓器の虚血性疾患、ク
モ膜下出血後の血管寧縮、癌転移などの防止および治療
、臓器移植手術後もしくは血液透析、人工心肺などの体
外循環中の血栓発生防止、冠動脈再形成手術後の再狭窄
妨止などや高血圧、動脈硬化、喘息、アレルギー疾患の
予防および治療に用いることができる。 特許出願人  塩野義製薬株式会社
[This step involves cleaving the ester bond between the aryl acetic acid derivative and the ring-bonded carbonyl to form a cis-type compound of the present invention] I
- This is the process of obtaining D-2. Since the deesterification reaction must be carried out while maintaining the steric configuration, it is usually preferable to carry out the reductive reaction using palladium-carbon under neutral conditions. (Margins below) [Production of compound 1-L-2 (wherein R1, R5', X, Y and 2 have the same meanings as above) , compound II
Compound DI-L-2 can be obtained by reacting in the same manner as in the first and second steps to obtain -D-2. As shown above, the arylacetic acid derivative monoester of the compound of the present invention represented by general formula 1 includes 11-D, I
Four stereoisomers are included: I'-D% IL and II'-L. The dicarboxylic acid monoester of the compound of the present invention represented by the general formula has 4 asymmetric carbon atoms, and a total of 8
The present invention includes all stereoisomers and optical isomers. Specifically, compounds having the configuration of the following general formula (hereinafter referred to as blank spaces) (hereinafter referred to as blank spaces) (wherein R'% X% Y and 2 have the same meanings as above) and their enantiomers are included. (In the following article) The terms used in the above definitions will be explained. Alkyl includes methyl, ethyl, isopropyl, n
-propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, S
Examples include e5-butyl, pentyl, and neopentyl. As alkenyl, 2-propenyl, 2-butenyl,
3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-methyl-3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl,
Examples include 4-pentenyl and prenyl. Aryl includes phenyl, α- or β-naphthyl, and the like. Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and the like. The metal atoms mainly include alkali metal atoms and alkaline earth metal atoms, and the alkali metal atoms include:
Examples of alkaline earth metal atoms such as lithium, sodium, and potassium include magnesium and calcium, and zinc and the like are also used. As a bicyclo ring, the norbornane type (bicyclo[2,
2,11 to butane, bicyclo[C2,1]]buta 5
-etc.) or 7-oxabicyclo[2,2,1]hebutane, 7-oxabicyclo[2,2,11butane, etc.)
-ene, 7-azabicyclo[2,2,1]hebutane, 7
-Azabicyclo[2°2.1]butan-5-ene, 7
-thiabicyclo[2,2,1]hebutane, 7-thiabicyclo[2°2.11hebutane-5-ene and the like. The acid anhydride to be used is applicable to bicyclic or tricyclic cyclic anhydrides with σ symmetry. The substituents that may be present on the alkyl, alkenyl, aryl, and aralkyl include: Examples include the above-mentioned alkyl and 2-rukoxy, halogen, amino, amino derivatives or nitro. Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, inpropoxy, butoxy, and pentyloxy. Examples of halogens include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Examples of amino derivatives include hydroxyamino and alkylamino. The present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples below, but these are not intended to limit the present invention in any way. Abbreviations used in the tables, Examples, and Reference Examples are explained below. Mc: Methyl C1t, Ph: Benzyl Et: Ethyl C11Ph, : Benzhydryl Bu Nibutyl
Ph: Phenyl THF: Tetrahydrofuran DMF Nidimethylformamide HMPA: Hexamethylphosphoramide p -Mand@: D-mandelic acid and its ester L -Mat+d@: L-mandelic acid and its ester PCC: Pyridinium chlorochromate PMB: p-methoxy Benzyl 烹Ju艷1 (Is, 2R, 3S, 4R)-bicyclo[2゜2.1]
Hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid 2-(benzyl D-manplate) ester D-mandelic acid benzyl ester (5,33 g, 22,0
mmol) in THF (50 ml), -78
Cool to ℃ and add n-BuLi (1,6M hexane solution 13
.. 13m1.21. On+m. 1) was added dropwise to the reaction solution and stirred for 15 minutes.
2,2,1 cohebut-5-ene-2-endo,3-endo-dicarboxylic anhydride l-1 (3,32 g, 20.
0 mmol) in THF (20 ml) is added. -7
After stirring at 8°C for 1 hour, 2N hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. After washing with water and saline and concentrating, the target product 1f-
1-Del and by-product 1'-1-Del are obtained (H-1-D(el +I['-1-D
el -9゜33g), compound 1t-1-Del
is purified by silica gel column chromatography (toluene and ethyl acetate). IR (liquid film): 3600-2400.1748.17
10.1498°1456, 1342.1257.12
08.1165°1084, 1072.912.732
.. 696'H-NMR (CDCIs-TMS) Sppm
: 1.33 (ABq, Apart. J=8.9Hz; IH), 1.48 (ABq,
Bpart, J=8.9Hz, 18). 3.16 (br, s, IH), 3.21 (
br, s, LH), 3.30 (dABq. Apart, J=3.2. 10.2Hz, 18
), 3.47 (dABq, Bpart. J=3.4Hz, 10.'2t(z, 18),
5.13(s, 2)1), 5.97(s,
IH), 6.11 (dABq, Apart,
J=2.9)1z, 5.9Hz, 1)1)
. 6.28 (dABq, Bpart, J:2.8
.. 5.9) 1z, LH), 7.13-7.5
2 (m, IOH> 衷m) In the same manner as in Example 1, the reaction was allowed to proceed as shown in the reaction formula below, and the target compound - DL = L, I The reaction conditions are shown in Table 1. (The following are blank spaces) (In the formula, R5, Y and Z have the same meanings as above. In Table 1, the target product L obtained in Example 5 -2-
A mixture of Del and the by-product M2 was subjected to silica gel column chromatography to remove toluene.
Purification with ethyl acetate yields only the target product ll-2-Del (75 g, isolated yield near 8.6%) Elemental analysis CCraHm*Oa・0.2H, O) Calculated value (%): C, 64,35; H,6,13 actual value (X): C,64,37; H,6,49'H-
NMR (CDC1a-TMS) & ppm: 1.37
~2.00 (m, 6H). 2.62 (br, s, 28), 3.06 (dAB
q, Apart, J=3.0°12.0Hz, I
H), 3.22 (dABq, Bpart, J=3
.. 0.12.0Hz, LH), 3.74(s, 3H
), 6.01(s, 111), 7.33-7.5
5(m, 5H) [α]2' = -70,2±0.6° (CHC
Is, C=1.965%) In the same way for other compounds,
Preparation of heptane-2,3-dicarboxylic acid 2-(D-MandelWa) ester 11-2-Dal was isolated. 10% palladium on carbon (0.4 g) was added to the crude product.
A methanol solution (30 ml) of DΩL U (4-06 g, 10,0 mmol) was added, and after stirring at room temperature under normal pressure and hydrogen atmosphere for 1.5 hours, the catalyst was filtered off and the reaction mixture was concentrated. Ethyl acetate and 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added to the mixture, and the aqueous layer is separated. Wash the organic layer once more with water and combine the first aqueous layers and wash with ethyl acetate. 2
Add N hydrochloric acid, extract with ethyl acetate, wash with saturated brine, and concentrate to obtain crude product I[-2-D(al) [3.14 g, yield from acid anhydride: 99%, M-
2-D(al): If'-2-D(al = 8a:
14 (by HPLC). The target compound ll- was recrystallized from ethyl acetate.
2-Dal is isolated (2.05 g. Yield: 64%). After concentrating the mother liquor, I['-2-D(al) is obtained as a by-product by recrystallizing from methylene chloride. (c + ? Hl -0-) Calculated value (
X): C, 64, 13F H, 5, 71 actual measurement value (X
): c, s3. s3; H,5,73'H-NMR
(CDC1,, rMS) Sppm: 1.46 (br,
s, 4H). 1.57-1.75 (m, IH), 1.84-2.
08 (m, 18), 2.40-2.62 (m, 2
H), 3.02 (dABq, Apart, J:3
.. 6.11.6Hz, IH), 3.29(dABq
, Bpart, J: 4.4.11.6Hz. IH), 5.86 (s, IH), 7.33-7.6
5(a+, 5H) [α Koni''=-117,1
±0.8° (MeOH,C=1.934%>11'
-2-D(al Melting point: 157-158°C Elemental analysis (as C+tH8*O*) Calculated value (X): C,64,13i H,5,71 Actual value (X): C,64,02; H ,5,57'H
-NMR (CDCIs (MS) ff ppm: 1.3
0-1.66 (m, 4H). 1.69-1.87 (m, 18), 1.96-2.
13 (m, LH), 2.60 (br. s, 2)1), 3.04 (dABq, Apart
, J=2.8.12.1Hz. IH), 3.13 (dABq, Bpart,
J=3.8. 12.1Hz, IH). 5.84 (s, IH), 7.33-7.58 (
m, 5H) [α ko ;= −81,8*0.6”
(MeO)1. C=2.005%> Thick 1111
The derivative ll-2-L(el obtained in Example 7) was subjected to the same reaction as in Example 8, and the following dicarpo was subjected to the same reaction as in Example 8 to obtain the following dicarboxylic acid 1[- 2-D(al
). Melting point: 162-164℃ [αconil'' = 4113゜2f1.5° (M
eOH, C-1,0075X) (hereinafter blank) Compound n-1-D (C3) obtained in Examples 4 and 5
and I[-2-D(e 1 ) in DMSO, LiI
By reacting, the above dicarboxylic acid ■-2-D(al)
give. (Left below) Large iLL(Is, 2R, 39, 4R)-Bicyclo[2°2.1]
Hebut-5-ene-2,3-dicarboxylic acid 2-(D-
A methylene chloride solution (60 ml) of the crude compound lt-1-D e2 (43 g) was cooled to 0°C, and anisole (18 ml) and trifluoro Add acetic acid (50 ml) and stir for 1 hour. After concentrating the reaction mixture, ethyl acetate and 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added. Separate the aqueous layer, wash with ethyl acetate, and acidify by adding 2N hydrochloric acid. Extraction with ethyl acetate, washing with saturated brine, concentration, and drying yields the crude product, L2''.
I[double double ヱ''Qmen'-1-D at =7
4:26 (by HPLC)], the target compound was obtained by recrystallization from ethyl acetate, 1 piece of L: 13-L. (13.37 g, yield 47%). Melting point: 169-171°C Elemental analysis (as C+yH+sOs) Calculated value (X): C,64,55i H,5,10 Actual value (%): C,64,46; H,5,12I
R(CHCL3): 3500-2400.1734
.. 1438.1375°1342, 1256.1168
.. 1146.1072'H-NMR (CDCIs-TM
S) Sppm: 1.36 (ABq, Apart. J=7.2Hz: IH), 1.51 (ABq, B
part, J=7.2Hz, LH>. 3.15 (br, s, 2H), 3.43 (dAB
q, Apart, J: 2.9°10.4Hz,
1M), 3.53(dABq, Bpart,
J=3.1. 10.4Hz, 11), 5.
86(s, 2H), 6.14=6.33(m,
2H). 7.32-7.62 (ms, 5) 1) [α]2':
-159,5G,0' (MeOH,C=1.99
3 χ) (space below) East m The reaction was carried out in the same manner as in Examples 1 and 8 to obtain the target product l-2-Dal. (Left below) To bicyclo[2,2,1]] Butane-2-endo-3-endo-dicarboxylic acid anhydride l-2 (1.66 g, 10.
Ommol), p-7underic acid benzyl ester (2,
66g, 11. Ommol) and n-BuLi (6
, 40 ml, 10.2 mmol), intermediate I[-
2-De2 was not purified and the hydrolysis reaction was continued to yield 2.64 g of the crude target product I[-2-Dal. [Yield: 83%/■-22-D"QμM'-2-D
al -80:20] Recrystallization from ethyl acetate yields the desired product, L2. : "Tobu" L1 - 1,47 g is obtained. (Isolated yield: 46%) Intermediate ll-2-De2 can be purified by silica gel column chromatography. 'H-NMR (CDC1, -rMs) S ppm:
1.32-1.97 (m, 6H). 2.55 (br, s, LH), 2.60 (br,
s, LH), 2.98 (dABq. Apart, J=3.7.11.6Hz, IH),
3.18 (dABq, Bpart. J=3.9.11.6Hz, LH>, 5.14(s
, 2H), 6.03(s, LH>, 7.15-
7.52 (m, 10H) Inu W (-1) The reaction was carried out in the same manner as in Example 13, and the target object 11-2 was obtained.
The six reaction conditions for obtaining -Dal are shown in Table 2.
(Margin below) (Margin below) Large m(mlヱ(IR, 29, 3S, 4S) - Bicyclo [2゜2.11
Production of hebutane-2,3-dicarboxylic acid 2-methyl ester lll-2-D-1 M@OH+THF Under nitrogen atmosphere, compound 1 [-2-Dal (5,511%
THF (40 ml), methanol (50 ml), and sodium methylate (2M/methanol, 22.0 ml, 440 mmol) were added to 17.3 mm+ol), and the mixture was refluxed for 4 hours. Add 2N hydrochloric acid, extract with ethyl acetate, wash with water and saturated brine, and concentrate. Methylene chloride is added to the resulting mixture, washed three times with water, and then concentrated to obtain 3.22 g of the target compound m-2-D-1 (yield: 94
%). Melting point = 59~60°C Elemental analysis (as Cr*Hl-Oa) Calculated value (X)
: c, so, sg+ H, 7, 13 actual measurement value (1)
: C,60,66i 14.7.08'H-NMR(
CDCIs-TMS) i! i ppm: 1.20~1
.. 74 (m, 6H). 2.59 (br, s, LH), 2.69 (br,
s, IH), 2.79 (d. J=5.4Hz, IH), 3.27 (dd, J=
3.8.5.4Hz, 1B). 3.69 (s, 3H) [α]2' = +3s, t*o, 4° (MeOH, C
= 2.002%) (blank space below)
]Hebutane-2,3-dicarboxylic acid 2-methyl ester 1[-2-L-1 Production 21 7.46 g was obtained. (
Yield near 8%) Melting point: 59-60°C [α]2' = -38°3±0.4'' (MaO
H, C=2.013%) large JILL and (Is, 2S, 3S, 4R)-bicyclo[2°2.1]
Preparation of hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid 2-methyl ester I [-1-D-1 The reaction was carried out in the same manner as in Example 17, and one starting material was the enantiomer of the compound of Examples 1 and 7. ni l yueee. Let's relax. For the compound 1 double 1 λ (1 s, 27 g, 48.0 o1),
Methanol ('55a+1), THF-' (60m
l), sodium methylate (2M/methanol, 60
When the reaction was carried out using the target compound 111-2-L (15 g,
47.4a+1)j, methanol (50ml), TH
When the reaction was carried out using F (100 ml) and sodium methylate (2M/methanol, 71.1 ml, 142 mmol), 7.96 g of the target product I[[-1-D-1 was obtained (yield: 93゜2 %). Melting point near 8-79℃ Elemental analysis (as C+-H+*Os) Calculated value (χ): C, 61, 2CH, 6, 17 actual value (
X): c, ao, ao; H, 6, 13IR (CH
CLs): 3400-2400.1729.170
8.143g. 1422, 1335.1311.1271.1245°1190, 1175.1162.1114.1022'
H-NMR (CDCIs-TMS) Sppm: 1.4
8 (ABq, Apart. J=8.0Hz, LH), 1.63 (ABq, B
part, J=8.0Hz, IH). 2.66 (dd, J=1.6.4.6Hz, LH)
, 3.14 (br, s, IH). 3.30 (br, s, LH), 3.43 (dd,
J:3.6.4.6Hz, LH>3.73(s,
3H), 6.14 (dABq, Apart, J-
2,9,5,5Hz. LH), 6.29 (dABq, Bpart, J=
3.15.5Hz, LH) [α]2' = +1
38.1*0.9' (MeOH, C-2,005%
) (Left below)
Manufacture of 1 liter of heptane-2,3-dicarboxylic acid 2-(D-mandelic acid) ester l double main double process + Sodium hydride (60%, 0.447 g
, 11.1 mmol) with hexane, then THF
(10 ml). D-mandelic acid benzyl ester (2,69 g, 11,1 mm
A THF solution (30 ml) of ol) was added and stirred for 30 minutes. The reaction solution was cooled to -78°C, and bicyclo[2,2
1 cohebut-5-ene-2-endo, 3-endo-dicarboxylic acid anhydride 1 unit (1,64 g, 10.0 mm
After 0 dropwise addition of THF solution (10 ml) of ol), continue stirring and raise the reaction temperature to 0°C. After post-treatment in a conventional manner, a deprotection reaction was carried out in the same manner as in Example 8 to obtain 2.04 g of the crude target product ll-2-D al (yield: 64
%). (II-2-D al :Ti'-2-D al
-59:41) (Margin below) Large 1 ■ LL top (IR, 2R, 3R, 4S) - Bicyclo [2° 2.1]
Hebut-5-ene-2,3-'; Production of carboxylic acid 2-methyl ester lll-1-L-1 (blank below) 1-1-L(al) Preparation of D-mandelic acid benzyl ester of Example 9111 Instead, L-mandelic acid paramethoxybenzyl ester is used and reacted in the same manner to obtain a crude product containing the compound l-1-L, ('21-) as the main product. The above crude product (30.6 g, 70 mmol) was dissolved in 160 ml of acetonitrile, and 35.9 ml (70 mmol) of concentrated hydrochloric acid was added.
mmol x6) and stirred at room temperature for 16 hours. Adjust the pH to 4 with a 4N NaOH aqueous solution, and add NaH to this.
The mixture is made alkaline by adding a COs aqueous solution under water cooling, and washed with ethyl acetate. The organic layer is further extracted with water, the aqueous solutions are combined, the pH is adjusted to 2 with concentrated hydrochloric acid, and the mixture is extracted with ethyl acetate. This is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crystalline residue. This crude product (1-L
aal: I'-1-L al =85:15 mixture (according to HPLC)) is recrystallized from ethyl acetate to obtain 11.12 g of compound H-1-L al (yield 50.2%). Melting point: 168-170°C. I R,'H-NHR (CDC1m) is lt-1-DΩ
Matches 11. [α]. :◆160.5±1.0°(M@a1.23℃
, c=2.002%) Compound 11-1-L-1, 345 mg (yield 92.7%) was obtained from Compound 1 (601 mg) in the same manner as in Example 17. Melting point 78-79℃, IR%NMR is Compound 1[-1
- Matches D-1. [ff]e = -140,8±0.9@(Mail,
23°C, c=2.018X)mp, 78-79°C. (Left below) Fire Jul main (IR, 2S, 3R, 48) -7-oxabicyclo[2
,2,11butane-2,3-dicarboxylic acid 2-D-
Production of mandelic acid ester 1, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-D (al) compound! -3,10,5 g (62 mmol), a mixture of 1 liter of compound I and I'-3-Dal was obtained in the same manner as in Examples 1 and 8. (1
-3-D al: I'-3 Fudanko 1yu l-73:
27 (HPLC)) Compound N-3-D was obtained from this mixture.
al, 7.1 g (yield 35.8%) and I'
-3-D al 1.5 g (yield 7.6%) was isolated by recrystallization method. Compound I-l-3-D (al, 175-177°C. (Margin below) Elemental analysis (as C+ sH+ *Ot) Calculated value C%'
): C, 59,99i H, s, o4; Actual value (1)
:C,59,85:H,5,04゜'HNMR(CD
sOD-TMS) E ppm=1.55-1.88 (
m, 4H). 3.13 (ABq, A-part, J=9.6Hz
, IH), 3.19 (ABq, B-part,
J=9.6Hz, 1)1), 4.83~4.90(
m, 2H), 5.85 (s. IH), 7.35-7.65 (a+, 5) 1). IR (Nujol) νmax: 3480-2200.
1733.1712°1659, 1229.1220.
1185.1011.969.936.766°735
, 696 cll [αkoo (11,9*1.5° (MeOH, 23
°C, C = 1.013% > Compound I'-3-Da1 mp, 133-135 °C. Elemental analysis (C*, H+ *Ot・0.5H□O) Calculated value (X): C, 5g, 35; H, s, zt;
Actual measurement value (X)j C, 5g, 33j H, 5.4g. 'HNMR (CD, OD-TMS) 8 ppm:
1.55-1.90 (m, 48). 3.12 (ABq, A-part, J=9.6Hz
, IH), 3.22 (ABq, B-part,
J=9.6Hz, IH), 4.75=4.90(m
, 2H), 5.74 (s. IH), 7.35'7.65 (a+, 5H). IR (Nujol) νmax: 3680-2200
.. 1733. 171 (1 (sh). 1230.1177.1044.994,925,81
9.724 cm-'[a]I,-92,O±1.3'
(M@il, 23℃, C=1.014%>
. Tue JLLL Yu (IR, 2R, 3R, 4S)-7-Oxabicyclo[2
, 2,1-cohebutane-2,3-dicarboxylic acid 2-methyl ester II[-3-D-1 Production ■-3-D(al
) M@OH compound 1[-3-D(al
From 610 mg (1°9 mmol), compound l2-3-D-1, 190 mg (yield 50.0%) was obtained according to Example 17.
get. Melting point 134-135℃ Elemental analysis (as C*H+*Oi) Calculated value C%'): C,54,OOi l(,s,os
; Actual value <X'): C, 53,98; H, 5,97
゜'HNMR(CDC1j(MS)εppm: 1.
45-1.95 (m, 4M). 3.14 (d, J=5.1Hz, IH),
3.50 (t-d, J=5.5. 1.5Hz,
IH), 3.74 (s, 3H), 4.84 (
t, J=5.0Hz, IH). 4.92 (d, J'5.01 (z, 1) 1). IR(Nujol)νl11ax: 3400~
2480. 1736. 1725°1255, 12
15.1201. 1184. 1173.921.8
16C■-1 r (1lD+73.3*0.6@(MeOH, 24℃
, C=2.009%). Large JIL ball (Is, 28, 3S, 4R) -7-oxabicyclo[2
,2,1]Production of hebutane-2,3-dicarboxylic acid 2-methyl ester ll-3-L-1 (yield 27.5%)
. Melting point 133-134°C Elemental analysis (as CJ+sOs) Calculated value<'X): C,5too; Actual value<'X'): C,54,03il HNMR and IR indicate compound 111-3 [αcoD-73, 5*0
.. 6@ (MeOH. H, a, os; H, 6,06° Consistent with D-1. 23°C, C = 2.0131>. (Margin below) Enantiomer of compound 111-3-D-1 ~ I[ [-3
-L-1 is produced from the by-product of the cleavage reaction, compound 1-3, and 11 according to the above method. X” self q (Is, 2R, 3S, 4R)-7-oxabicyclo[2
, 2,1 cohebutane-2,3-dicarboxylic acid 2-methyl ester 1-1 to the compound 1-3-D-2.
4.5 g (14° osmmol) of the compound was treated with an ethereal solution of diazomethane in a conventional manner to obtain 4.77 g (yield: 97.5%) of the compound. Dimethyl ester Nitan W Melting point 131-132°C Elemental analysis (as C+aH**Ot) Calculated value C%”): C, 62,05i H, s, so;
Actual value (X): C, 61,87i H, 5,7g. ' HNMR (CDC1, -XMS) δppra: 1
.. 45-1.70 (m, 2) 1). 1.77-1.93 (m, 2H), 2.99 (ABq
,, A-part, J=9.6Hz. IH), 3.15 (ABq, B-part, J=
9.6Hz, IH), 3.53 (s. 3H), 3.70 (s, 3H), 4.85-4.9
3 (a+, IH), 4.95-5.03 (a, IH)
, 5.93(s, lH), 7.34=7.55(m
, 5H). IR(Nujol)νmax! 1742.1?32.
1198.1143°1055, 1009.936.7
25.695 am-' [(!1e-103,2*1.
4° (CICIs, 23.5°C, C=1.009%). Dimethyl ester 11.4, 1 eg (1
2 mmol) was dissolved in 30 ml of ethyl acetate, and 10% P
After adding 400 mg of d-C and stirring for 1 hour in hydrogen gas, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ether to give the cis half ester ll-3-D-2.
, 2,02 g (yield: 84.2%). Melting point 104-106℃ (margin below) Elemental analysis (as CeH+*Oa) Calculated value (%) + c, C4, oo; n, e, os
; Actual value (X) F C,53,83i 1(,6,04
゜'HNMR (CDCIs-TMS) Sppm++ 1
.. 45-1.60 (s, 2H). 1.73-1.93 (a+, 2H), 3.01 (AB
q, A-part, J=p, 6Hz. IH), 3.03 (ABq, B-part, J=
9゜6Hz, IH) + 3.66 (s. 38), 4.87-5.03 (m, 2H), 6.5
6 (br, s, 11). IR (Nujol) l/a+ax: 3400”248
0.1736.1731°1228, 1198.116
9.1010.996.924.900゜821C■-
1 [α]o-4,9±0.2° (MaOH, 23,5°C,
C=2.010X). [(!]ssi −7,9*0.2” (MeOH,
23.5°C, C=2.0IOX>. The [α]D value of this compound is almost the same as that of compound 111-3-D-2 reported by R. Bloch et al. [Tetrahedron Letters, No. 26
Volume, No. 34゜pages 4087-4090, 198
5 years ([α1e-3,so(MaOH. 20°C, C=2X), melting point 104°C)] (blank below) EJIL mutual (IR, 2S, 3R, 43)-7-oxabicycloC2
,2,11hebutane-2,3-dicarboxylic acid 2-methyl ester m-3-L-2 Production cleavage reaction by-product I
'-3-D al, 720 mg (7,25 mm
Compound I'-3-D was obtained according to the method used to obtain the compound I'-3-D.
, C5678 mg (yield 86.6%) is obtained. Dimethyl ester W"-3-D (e5 Melting point 115-116°C Elemental analysis (as C+sH*.0.) Calculated value (%): C, 62,05; H, s, so; Actual value (X)"C ,61,85i H,5,74゜' H
NMR (CDCI, -TMS) δppm: 1.4
5-1.70 (m, 2H). 1.74-1.95 (m, 2H), 2.97 (ABq
, A-part, , C9,6Hz. IH), 3.17 (ABq, B-part, J=
9.6Hz, IH), 3.36 (s. 3H), 3.71 (s, 3H), 4.84-4.9
5 (m, IH), 5.00-5.10 (m, IH),
5.89 (s, IH), 7.33-7.50 (m,
5H). IR(Nujol)l/max: 1753.173
7.1725.1220°1190, 1164.114
5.1056.1028.1004.817°735,
693 am" [αID -84,7*1.2@(CHCI-, 23℃
, C=1.008%). Dimethyl ester M”-3-D e5 .523mg
(1.5 mmol), compound 1[232D e
Cis half ester I [-3-L-main, 271 mg (
Yield: 90.3%). Melting point 103-105°C Elemental analysis (CsH+ *010. As IHsO) Calculated value <”X): C, 53,51i H, 6,10i Actual value C%>: C, 53,67; H, 5,90° l
HNMR and IR are completely consistent with compound lll-3-D-2. [αko, +4.4±0.2° (Meal, 24℃
, C=2.006%) [α1ssi ”7.0±0
.. 2@(MeOH, 24°C, C=2.006%). (Space below) Example 27 (IR, 2R, 3S, 48)-2-(Methyl-D-mandeloxycarbonyl)-3-methoxycarbonylbicyclo[2,2,1]hebutane 1 [nee L:'' 1 1 liter (22,72 g, 71.
3 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (2.73 g, 14.3 mmol) in methanol (37 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (2.73 g, 14.3 mmol)
5 ml) for 24 hours. After concentration, the mixture is separated between 5% sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. After washing the organic layer with water, the organic layer is dried and concentrated to obtain 26.06 g of the crude target product 1-2-D (e5). Recrystallization from ether/petroleum ether yields the target product I[-2-D
(e5 is the first crystal = 18.59g (53.7mmo
l), 2nd Crystal 20. s2g (1.8mmol), tertiary crystal: 0.53g (1,
5 mmol) is obtained. (Total isolated yield/yield: 19.
74g, 79.9%). Melting point: 61.5-63.5°C. Elemental analysis (as CIJ*tO*): Calculated value C%)' C65,88,H6,40i Actual value C
%'): C65,72,H6,42°IR (KBr)
νwax: 3700-3160.2970.2885
.. 1758°1745, 1730.145? , 136
5.1345.1198.1165゜1122, 108
2.1060.1055.1042.1022.748
゜698 am'''HNMR (CDCIs-TMS) l; ppm:
L, 20-2.00 (m, 6H). 2.50-2.65 (brm, 2H), 2.96 (d
ABq, A-part, J=3.8°11.8Hz
), 3.21 (dABq, B-part, J=4
.. 3.11.8Hz). 3.54 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 5
.. 94 (s, IH), 7.30-7, 52 (m, 5
H). [αID-77,8±1.2°(CHCL3.23.5
°C, C=1.0OX). (Left below) Example 28 (Is, 28,3R,4R)-bicyclo[2°2.1]
Preparation of heptane-2,3-dicarboxylic acid 2-methyl ester 1-2-D-2 10% palladium on carbon (1,7
7g) to compound M-2-D e5 (17,79g
, 51.4 mmol) in ethyl acetate solution (200 ml)
and stirred at room temperature for 50 minutes under normal pressure and hydrogen atmosphere,
The catalyst is removed by filtration and concentrated. Toluene and 5% sodium hydrogen hypooxide solution are added to the reaction mixture, and the aqueous layer is separated. Wash the organic layer once again with water, wash each layer with toluene, and combine. After adding 2N hydrochloric acid and extracting with ethyl acetate,
After washing with water, drying and concentrating, the desired product 111-2-D-
2 (10.2 g: quantitative) is obtained. Elemental analysis (as C+Js40m): Calculated value (X): C60,59,H7,12i Actual value C
%): C60,42,H7,05°IR(KBr)l
/wax: 3400-2400.2960.28g0
.. 1735°1708, 1435.1356.1295
.. 1288.1132.1122゜1082, 1058
cm+-''HNMR (CDCIn-TMS) Sppm: 1.3
5-1.53 (m, 48). 1.65-1.88 (m, 2H), 2.48"2.6
4 (brm, 2H), 2.96 (dABq, A-p
art, J=3.4.11.7Hz, IH), 3
.. 03 (dABq, B-part, J=4.4.1
1.711z, 11), 3.64(s, 311). [αko +17.11.3° (MeOH, 23,
0°C, C, 2,059%). (Left below) Example 29 (IS, 2S, 3R, 4R)-2-(Methyl-L-mandeloxycarbonyl)-3-methoxycarbonylbicyclo[2,2,1]hebutane I-L21E11 The reaction was carried out in the same manner as in Production Example 28 to obtain the target product l-2-L.
-2 is obtained. (Yield: Quantitative) [α]e-17.4*o
, 3° (IIeOH, Ca2.052X, 24°C). (Left below) A reaction similar to that in Example 27 is carried out to obtain Compound 1- and Ni-Ni-L. (Yield: 87.5%) Melting point: 61.
5 #62.5℃. [ff 1m ”76, 3G, 2@(CHCIg, 2
4°C, 1.005X). Example 30 (IR, 2R, 3S, 4S)-bicyclo [2°2.1]
Production of heptane-2,3-dicarboxylic acid 2-methyl ester U double 21 (blank below) 111 Production method of arylacetic acid derivative (1) D-mandelic acid benzyl ester actual value (X)
: C,74,53; H,5,90'H-NMR(
CDCIs-TMS) S ppm: 3.44 (
d, J45.6Hz. LH), 5.14 (ABq, Apart,
J=12.3Hz, IH), 5.22 (d., C5,6Hz, IH), 5.24 (ABq,
Bpart, J: 12.3Hz, IH) 7
.. 15-7.50 (m, 10H) [(Z]+'-5
5,7*l,Qo(CHCIs, C=1.003X
) (2) D-mandelic acid 4-methoxybenzyl ester D-mandelic acid (85.1 g, 559 mmol), benzyl alcohol (65 ml, 62 Ommol) and tri-toluenesulfonic acid (1,01 gx s, a 5
mmol 1) in benzene (700 ml) for 6.5 hours, washed with water, and concentrated. Recrystallization from ether yielded 123.5 g of the target product, Uni 1. Yield: 91% Melting point: 103.5-105°C Elemental analysis (as C1, H140) Calculated value (X): C, 74,36i H, 5,82p
- mandelic acid (15,3 g, lOOmmol),
4-methoxybenzyl alcohol (15.2 g. 110 mmol) and p-toluenesulfonic acid (0
, 197g, 1.01mmol) in benzene (30
After refluxing in 0II+1) for 7 hours, the reaction solution is washed four times with water and concentrated. The obtained crude product is subjected to silica gel column chromatography, purified with toluene-ethyl acetate, and recrystallized from ether-petroleum ether to obtain 6.58 g of target product D-3. Yield: 24% Melting point near 0.5-73.5°C Elemental analysis (as C8IH0O=) Calculated value (X): C, 70,58; H, 5,92 Actual value (X): C, 70,55i H,6,OO'H
-NMR(CDC1, -TMS>8pprtr: 3.
80(s, 3H), 5.05(ABq, Apar
t, J=11.8Hz, IH), 5.19(s,
IH), 5.19 (ABq, Bpart, J=
11.8Hz, IH), 6.84(d, J=8.
7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz
, 2H), 7.30=7.45(m, 5H) (margin below) [α]2'=-36.0 * 0.8° (CHC
IA, C=1.017%) (3) D-mandelic acid-4-nitrobenzyl ester P-mandelic acid (15゜2 g) in DMF (300 ml)
, 10 Ommol), 4-nitrobenzyl bromide (21.6 g, 10 Ommol) and triethylamine (14.0 ml, 100 mmol) and stirred at room temperature for 8 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with dilute hydrochloric acid and water, the product is recrystallized from ether-petroleum ether to obtain 6 g of target product D-419. Yield: 68% Melting point = 143-145°C Elemental analysis (as Cl* Hrs NOs) Calculated value (X): C, 62,72 + H, 4,56; N, 4
.. 88 actual measurement value (χ'): c, cz, 7s; H, 4,
61; N, 4.99'H-NMR (CDC1,-D
S) εppI11: 3.26=3.52(br, s
. 18), 5.25 (ABq, Apart, J=1
3.5Hz, LH), 5.28 (s. LH), 5.32 (ABq, Bpart, J=1
3.5Hz, LH), 7.27 (d. J=8.4Hz, 2H), 7.34-7.48 (b
r, s, 51), 8.14 (d. J=8.4Hz, 2H) [α]2'=-40.0*0.8° (CHC
(4) D-mandelic acid benzhydryl ester Dissolve D-mandelic acid (25.0 g, 164 m + 5 ol) in ethyl acetate (200 ml) and add diphenyldiazomethane with stirring at room temperature. (38.9g, 164mmol)
Add. After confirming the completion of the reaction by TLC, concentrate. Recrystallization from ether-petroleum ether yielded 47.7 g of target product D-5. Yield: 91% Melting point = 91-91.5°C Elemental analysis (C□Hr*0-) Calculated value (X)
: C, 79, 22: H, 5, 71 actual measurement value (X):
C,79,44; H,5,67'H-NMR (CD
CIs-TMS) δppm: 3.47 (d, J=
5.3Hz. IH), 5.28 (d, J=5.3Hz, 1M>
, 6.87(s, 18), 6.87-7, 46(
m, 15H) [α]2' = -57,4± 1.0° (CHCI
s, C=1.023 A reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1-(4), and L-mandelic acid (3G, 4K, 200mIIIol), ethyl acetate (200ml) and diphenyldiazomethane (3
8.9g, 200mmol)
54.7 g (172 mmol) are obtained. Yield: 86% Melting point: 91.5-92.0°C [α]2' +55.7 *Q, 9°
(CHCIs, c=t, ots X) Compound 1f-2-D-1 (2.80 g, 14.
An acetone solution (24 ml) of triethylamine (2,541111,18,3
mmol) and ethyl chlorosuboxide (1,7S garden 1.18.
3 gmol). A white precipitate will form immediately, but continue stirring for 15 minutes in this state and add sodium azide (
2.75g, 42.3mmol) in water (8ml)
Add. After stirring for 30 minutes under water cooling, 2N hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine and concentrated. Add benzene and concentrate again to completely remove ethyl acetate. The obtained oily substance was dissolved in benzene (20 ml) and 8
Heat to 0°C to carry out thermal rearrangement. When nitrogen generation has finished, add triethylamine (2.54ml 1.18, 3
mmol), benzyl alcohol (1.75ml1.16
, 9 meal) and refluxed for 1.5 hours. After the reaction, 2N hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and brine, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography and recrystallization to obtain the compound (3.03 g, yield near 1%).
. Melting point = 61~62℃ Elemental analysis (as C+yH□N Oa) Calculated value (X)
: C, 67,30; H, 6,99i N, 4.62
Actual measurement value (X): C, 67,46; H, 7,04;
N, 4.73'H-NMR (CDC1,-TMS
) δppm: 1.22-1.86 (m, 6H). 1.92 (dd, J=2.0.5.0Hz,
IH), 2.50 (br, s, 2H). 3.70 (br, s, 3H), 4.23 (
br, s, 1) 1), 4.90 (br. s, IH), 5.09 (br, s, 2)
M>, 7.22~7.45 (m, 51) [αKoni' = +40.1 ± 0.4° (CHC
A methanol solution (13 ml) of compound 1 (x, < 2 g, 4.67 o 1) was added to 10% palladium-carbon (0,130 g) (C=2.006X) at normal pressure, under a hydrogen atmosphere, and at room temperature. After stirring for 30 minutes to carry out hydrolysis, the catalyst is removed by filtration and concentrated. Methylene chloride (10
ml) and cooled to 0°C. Triethylamine (1.94ml 1.14.0mmol) and benzenesulfonyl chloride (0.66ml 1.5.17mmol) were added to this,
Stir for 30 minutes. Add 2N hydrochloric acid, extract with ethyl acetate, wash with water and brine, and concentrate. Purification by silica gel column chromatography yields the desired product. (1.17 g, yield: 81%) Melting point = 129-130°C Elemental analysis (as C, lH,, NO, s) Calculated value (X)
: C, 58,22; H, 6,20+ N, 4.5
2iS, 10.36 Actual value (1): c, ss, ii: H, 6,07;
N, 4.53FS, 10.09 (margin below) [α]Koni' = -0,4* 0.4° (CH
Cl,, C=0.992X) [α]::3=-36
.. 2 ± 0.8° (CHCIA, C = 0.992%) under nitrogen atmosphere, compound 2 (1.12 g, 3.62 mmol
) of lithium aluminum hydride (0,412 g, 10.9 mm.1) in THF solution (15 ml) at room temperature.
Add. After stirring for 30 minutes, ethyl acetate and water were added to the reaction solution in this order to crush the excess lithium aluminum hydride. Extracted with ethyl acetate three times and concentrated to obtain the target product 3 (1.00 g, 98.2% ). Melting point = 121-122°C Elemental analysis (CI 41 (as Im NO S) Calculated value (X): C, 59,75i H, 6,82i
N, 4.98iS, 11.39 Actual value (X): C, 59,83; H, 6,91i
N, 5.02; 5.11.33 [α]2' = 46.8 * 0.5@ (
CHCl, C=1.000X) FCC (18.4 g,
85.4 mmol) and Molecular Sheep (4A powder, 25.1 g) were added and stirred at room temperature. After confirming the completion of the reaction by TLC, inorganic substances are removed by silica gel column chromatography and concentrated to obtain an intermediate product. Since compound soil is not very stable, proceed to the next operation without further purification. Under a nitrogen atmosphere, a THF solution (160 ml) of methoxymethyltriphenylphosphonium chloride (31,20 g, 91.6 city o1) was cooled to -78°C, and n-butyllithium (1,6M hexane solution, 56°0+al) was cooled to -78°C. , 84.
After 0 dropwise addition of Ommol), the dry ice-acetone bath was changed to a water bath, and the mixture was stirred at 0°C for 25 minutes. Again, the reaction solution was cooled to -78°C in a dry ice-acetone bath, and the intermediate product beads obtained earlier (
After 0 dropwise addition of a THF solution (80 ml) of 7.27 g), the ice bath was removed and the mixture was stirred for 35 minutes. After adding ice water and extracting with ethyl acetate, the organic layer is washed with water and brine, and then concentrated. Intermediate product 5 is obtained by silica gel column chromatography, but since this compound is also not very stable, proceed to the next step without further purification. Under a nitrogen atmosphere, 90% formic acid (5.0 ml) was added to each compound (5.86 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After confirming the completion of the reaction by TLC, the mixture is neutralized with sodium hydrogen carbonate and a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After adding water and extracting with ethyl acetate, the mixture is washed with water and brine and concentrated. Purification by silica gel column chromatography yields target compound 1 (3.30 g, yield from compound 1: 40%
). Compound 6 Melting point: 1GG ~ 103°C Elemental analysis (as C+sH,, NOsS) Calculated value (1
): C, 61, 40: H, 6, 54+ N, 4.
77; S, 10.93 Actual value (X): C, 61,39i H, 6,51i
N, 4.90: S, 11.02 [α]2'': +36.5 * 0.8°
(CHClj, C=0.994 N') Under a nitrogen atmosphere, potassium t-butyrate ( 7.55 breath, 67.3 mm+ol) is added at room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was cooled to -20°C and a THF solution (20 ml) of compound 6 (3.25 g. 11 , 1 mmol) was slowly added. After continuing stirring at -20°C for about 1.5 hours, the ice bath was removed and stirring was continued for another hour. Add 2N hydrochloric acid to the reaction mixture, extract with ethyl acetate, wash with water and brine, and concentrate. Toluene and IN sodium hydroxide solution are added to the obtained crude product and the aqueous layer is separated. After washing the organic layer again with water and combining it with the aqueous layer,
Add N-hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the extract is washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. Purification is performed by silica gel column chromatography to obtain the desired product 7 (3.29 g, yield 79%). Melting point: 262℃ Elemental analysis (as C, H, tNO, S) Calculated value (X)
: C, 63, 63; u, 7. zt; N, 3.7
1; S, 8.49 Actual value (%): C, 63,56; H, 7,21;
N, 3. ss;S, 8.43 [α]o” ””5.3 f O,5@(CHCIs
, C=1.003%) [α]2' = +27.1±
An acetone solution (25.2 mmol) of 0.7° (MeOH, C = 1.015X)
ml) was cooled to 0 °C and diluted with triethylamine (3,90
m1.28゜Qmmol) and ethyl chlorocarbonate (2,6
5ml1.27, 7 mmol). A white precipitate will form immediately, but continue stirring in this state for 30 minutes.
Sodium azide (1.72g, 26.5mmol)
Add an aqueous solution (6 ml) of After stirring for 45 minutes under water cooling, 2N hydrochloric acid is added and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with 5% sodium bicarbonate solution, water and brine, then dried and concentrated. Add benzene and concentrate again to completely remove ethyl acetate. The obtained oily substance was dissolved in benzene (25 ml) and heated to carry out thermal rearrangement. When the evolution of nitrogen was completed, benzyl alcohol (2,74+a1.26.5 mm
ol)) ethylamine (3,90ml, 28.Qmm
ol), and reflux for 75 minutes. After the reaction was completed, 2N hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate.
% sodium bicarbonate solution, water and brine, then dried and concentrated. The crude product was subjected to silica gel column chromatography and purified with toluene-ethyl acetate to give the desired product 8 (3.99 g, 13.2 mmo
l) is obtained. (Yield 252.1%). Elemental analysis (CI?H,, NO, etc.) Calculated value (X)
: C, 67,31i H, 6,98; N, 4.62i
Actual value (X): C, 67,12; H, 6,96;
N, 4.63°IR(CHCl, ') νmax:
3400. 2950. 2880. 1718゜1
505.1453.1438.1358.1325,1
316,1163°1152.1080.1062,1
035.1028 am-''H-NMR (CDCIs
-TMS) & ppm: 1.32 to 1.70 (m,
6H). 2.49 (br, s, 2H), 2.93 (
dd, J=4.3Hz, and 11.1Hz. LH), 3.63(s, 3H), 3.97
~4.18 (m, IH), 5.08 (s. 2H), 6.65 ~ 6.83 (br, m, IH
), 7.28-7.44 (m, 5H) [(Z]
D=+6.1 * 0.5@(CHCls, C=1.0
10%, 23.5°C) [C1] sss s”28.
sho, 7° (CHCl,, C=L, 0IOX,
23.5°C) (margin below) Compound 8 was added to 10% palladium-carbon (0,602g).
(3.87 g, 12.8 dragon o1) in methanol solution (15 ml) was added, and the mixture was heated at room temperature under normal pressure and hydrogen atmosphere for 10 minutes.
After 6 reactions of hydrogenolysis with stirring for 0 minutes, the catalyst was removed by filtration and concentrated. Methylene chloride (10
ml) and cooled to 0°C. To this, add triethylamine (3,60ml 1.25.8ml) and phenylsulfonyl chloride (1,66+al, 13.0mmol),
Stir for 30 minutes. Add 2N hydrochloric acid, extract with ethyl acetate, wash with 5% sodium bicarbonate solution, water and brine, then dry and concentrate. Purification by silica gel column chromatography and recrystallization yielded the desired product 9 (3.20 g, 10°3 mmo
l) is obtained. (Yield: 81.0%) Melting point: 112
.. 5-113.5°C. Elemental analysis (as C, AH, #NO, S) Calculated values (1)
: c, ss, 2s; H, 6,19; N, 4.5
3jS, 10.36 Actual value (X): C, 5g, 33i H, 6, 19i
N, 4.45i5.10.0g. IR(KBr)l/wax: 3335.3270.2
965.288G. 1705, 1445.1435.1368.1352.
1330.1202゜1165, 1092.905.7
58.732.725.690.667゜586, 55
2cm-''H-NMR (CDC1,-DMS) εppm: 1
.. 22-1.76 (m, 68). 2.30 (br, s, IH), 2.43 (br,
s, 11), 2.64(dd, J=4.8Hz,
J=10.6Hz, IH), 3.51(s, 3H
), 3.611r3.82(m, 11), 6.7
4 (d, J=8.8Hz, IH), 7.42-7.5
1 (m. 3H), 7.77-7.90 (m. 2H). [αcoD=-42.1*0.8° (CHCl,,C=
1.002%, 24°C). Lithium aluminum hydride (1,54
A THF solution of the compound (3,00 g, 9.7 Ommol) (
Add 30a+1). After stirring for 2 hours, ethyl acetate and water were sequentially added to the reaction solution to decompose excess lithium aluminum hydride. After extraction with ethyl acetate three times, drying, concentration, and purification with silica gel chromatography, the desired product 10 (2.70 g) is obtained. (Yield: 99.0%) Melting point: 97.5-99.5°C. Elemental analysis (as C14HIINOsS) calculated value (X)
: C, 59,76i H, 6,81; N, 4.9
8:5.11°39; Actual value (X): C, 59,61H, 6,77; N
, 4.92;S, 11.14°IR(KBr)l/a+ax: 3840-3360.
3260.2960.2890°1482, 1463.
144g, 1340.1310.1165.1155
゜1092, 1046.955.755.718.68
8.595.575°549 c+++-''H-NMR(CDCIn-'rMs) εppm:
1.16-2.27 (m, 10H). 3.40=3.56(m, IH), 3.62(dA
Bq, Apart, J=5.0゜11.0Hz, I
H), 3.81 (dABq, Bpart, J=9
.. 0.11. Ohz. IH), 5.51=5.78(br, m, IH),
7.46-7.70 (m, 3H). 7.85-8.00 (m, 2H). Cα] o=+35. too, Bo (CHCIs, C
= 1.005%, 24.0°C) The (+) and to(-) isomers of the racemic compound can be separated by HPLC using a chiral column (ULTRONES-OVM). (Hereafter in the margins) (Hereafter in the margins) The gobaku-kake is unstable and changes gradually during the isolation procedure depending on the compound history. 'H-NMR (CDCI, -rMs) Sppm: 2
.. 58-2.66 (br, m. LH), 2.74-2.88 (m, IH), 3.
64-3.78 (d, J = 7.5 Hz. LH), 9.49 (s, 18), (Compound 11a
Only the characteristic signals are listed) Under nitrogen atmosphere, FCC (0,700g, 3.25mmo
l) and molecular sieve (4A powder, 0.703g)
Compound 10 (0,3
04g, 1.08mmol) in methylene chloride solution (
5 ml) under water cooling. After stirring for 45 minutes at 0°C, 3
Stir vigorously for 45 minutes at 0°C. After confirming the completion of the reaction by TLC, inorganic substances are removed using silica gel and the mixture is concentrated to obtain a mixture of compound Uμ and compound m. (0,301g, quantitative) Compound hookworm: Compound 11b
-9:1. Sodium methylate (0.2 N
/methanol, 1,0 ml, 0.200 mmol)
Add. After stirring at room temperature for 60 minutes, confirm the completion of the reaction by TLC. The reaction solution was once concentrated, separated with 2N hydrochloric acid and ethyl acetate, washed with water, dried, and concentrated to yield the target product 11b (0,537 g). is obtained. (yield:
97.5%) Melting point: 100-103°C Elemental analysis (as CI4HlyNOsS) Calculated value (X): C, 60, 11H, 6, 13; N, 5.
01; S, 11.48; Actual value (X): C, 60,08; H, 6,01N
, 5.11iS, 11.41°IR (KBr) l/max: 3250.2960.2
940.1712°1462, 1448.1338.1
325.1158.1145.1128°1090, 1
080.753.720.682.655.590.5
42cm-''H-NMR (CDCI, -TMS) & ppm:
1.05-1.85 (m, 68). 2.18-2.31 (m, 2H), 2.45 (
d, J=3.6Hz, LH>, 3.81~3.
94 (m, LH), 4.90-5.05 (br, m
, LH>, 7.40-7.67 (m. 3H), 7.76-7.97 (m. 2H),
9.55 (s, LH). [αko,=-47.6*0.9° (CHCl,,
C=1.009%, 24.0"C) Compound m matches the compound ball (intermediate produced in Reference Example 2 (4)), so the reaction was carried out according to Reference Example 2 (4) and (5) below. Compound 7 has a strong action as a thromboxane A receptor antagonist, and is effective against burns, trauma, acute pancreatitis, cardiac dysfunction, blood loss, sepsis, endotoxin-induced shock, and blood reperfusion. Post-ischemic shock in coronary arteries or digestive system arteries, various types of inflammation, myocardial urinary tract,
Prevention of ischemic diseases of various organs such as cerebral infarction, pulmonary embolism, renal failure, angina pectoris, thrombosis, peripheral vascular occlusive circulatory failure, heart failure, vascular constriction after subarachnoid hemorrhage, cancer metastasis, etc. It is used for prevention and treatment of blood clots after organ transplant surgery or during extracorporeal circulation such as hemodialysis and cardiopulmonary bypass, prevention of restenosis after coronary artery reconstruction surgery, and prevention and treatment of hypertension, arteriosclerosis, asthma, and allergic diseases. be able to. Patent applicant: Shionogi & Co., Ltd.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼¥III¥ [式中、R^1は置換されていてもよいアルキル、置換
されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいア
リールまたは置換されていてもよいアラルキルを示し、
−X−は−O−、−S−、−O−O−、−(CH_2)
m−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ (式中、mは0〜4の整数を示し、R^2は水素、メチ
ルまたはエチル、R^3は水素、メチル、ベンジルオキ
シカルボニルまたはホルミルを示す)Yは(CH_2)
n、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
化学式、表等があります▼ (式中、nは0〜3の整数を示し、R^2は前記と同意
義を有し、R^4は水素、メチルまたはエチルを示す) Zは水素、低級アルキルまたはフェニルを示す(ただし
、mとnが同時に0である場合を除く)]で表わされる
光学活性なジカルボン酸モノエステルIII。 2、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼¥ I ¥ (式中、X、YおよびZは前記と同意義を有するで表さ
れる酸無水物¥ I ¥に、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、M^1は水素または金属原子、R^5は水素、
置換されていてもよいアルキルまたは置換されていても
よいアラルキル、Arは置換されていてもよいアリール
を示す) で表される(R)−または(S)−アリール酢酸誘導体
を反応させて、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼¥II¥ (式中、R^5、X、Y、ZおよびArは前記と同意義
を有する) で表わされるアリール酢酸モノエステル¥II¥とし、つ
いで該エステル¥II¥をエステル化反応に付してR^1
を導入した後、アリール酢酸誘導体残基を除去するかま
たは該エステル¥II¥を一般式:R^1OM^2¥IV¥ (式中、R^1は置換されていてもよいアルキル、置換
されていてもよいアルケニル、メンチル、置換されてい
てもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキ
ルを示し、M^2はアルカリ金属原子またはアルカリ土
類金属原子を示す)で表わされる化合物¥IV¥との反応
に付すことを特徴とする一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼¥III¥ (式中、R^1、X、YおよびZは前記と同意義を有す
る) で表される光学活性なジカルボン酸モノエステル¥III
¥を得る不斉合成法。 3、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼¥II¥ (式中、R^5、X、Y、ZおよびArは前記と同意義
を有する) で表される光学活性なアリール酢酸誘導体モノエステル
¥II¥。
[Claims] 1. General formula: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼¥III¥ [In the formula, R^1 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, a substituted represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted aralkyl,
-X- is -O-, -S-, -O-O-, -(CH_2)
m-, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼,▲Mathematical formulas, chemical formulas,
There are tables, etc. ▼ or ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. (represents carbonyl or formyl) Y is (CH_2)
n, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ or ▲mathematical formulas,
There are chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, n represents an integer from 0 to 3, R^2 has the same meaning as above, and R^4 represents hydrogen, methyl or ethyl) Z is hydrogen, lower Optically active dicarboxylic acid monoester III represented by alkyl or phenyl (except when m and n are 0 at the same time). 2. General formula: ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼¥ I ¥ (wherein, X, Y and Z have the same meanings as above) An acid anhydride represented by ¥ I ¥, general formula: ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, M^1 is hydrogen or a metal atom, R^5 is hydrogen,
(R)- or (S)-arylacetic acid derivatives represented by (optionally substituted alkyl or optionally substituted aralkyl, Ar represents optionally substituted aryl) are reacted to form a general Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼¥II¥ (In the formula, R^5, Then, the ester ¥II¥ is subjected to an esterification reaction to form Rニ1
After introducing the aryl acetate derivative residue, the ester \II\ is converted into the general formula: R^1OM^2\IV\ (wherein R^1 is optionally substituted alkyl, substituted ¥IV¥ General formula characterized by being subjected to the reaction: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼¥III¥ (In the formula, R^1, X, Y and Z have the same meanings as above) Optically active dicarboxylic acid monoester ¥III
Asymmetric synthesis method to obtain ¥. 3. General formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼¥II¥ (In the formula, R^5, X, Y, Z and Ar have the same meanings as above) Optically active aryl acetic acid Derivative monoester ¥II¥.
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