JPH0223549B2

JPH0223549B2 -

Info

Publication number: JPH0223549B2
Application number: JP56010099A
Authority: JP
Inventors: Baruko Achire; Horiini Janpiero; Guaruneri Mario; Gandorufui Karumero
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1980-01-25
Filing date: 1981-01-26
Publication date: 1990-05-24
Anticipated expiration: 2001-01-26
Also published as: JPS56120674A; DE3100578A1; BE887203A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は、新規のイソオキサゾリル−及びイソ
オキサゾリニル−プロスタグランジンならびにこ
れらの製造法に関する。プロスタグランジンは、
プロスタノイツク酸から誘導された化合物のよく
知られた部類であり、これは多種多様の有効な薬
理作用を示した〔Bergstrom他、“Pharmacol.
Rev.20、１”、1968年〕。プロスタグランジン、
それらの誘導体及び類縁化合物は、種々の生物学
的反応を誘発させるのに極めて有効である。これ
らの生物学的反応の幾つかは、例えば平滑筋の刺
激作用；胃液分泌の抑制作用；プロスタグランジ
ン合成抑制剤、例えばインドメタシン、アセチル
サリチル酸及びフエニルブタゾンの全身系投与か
らの胃腸に対する不都合な副作用の減少；妊娠中
の雌の哺乳動物における分娩誘発である。これらの生物学的反応の故に、PGE−、PGF
−及びPGI型のプロスタグランジンは、製薬学的
目的及び薬物学的目的に、例えばヒトを含めた哺
乳動物において多種多様の疾患及び好ましくない
病的状態を研究、予防、抑制及び軽減するのに有
用である。本発明によれば、一般式（）：〔式中、−（CH₂）ｎ−Ｄ−Ｒ基は、メチル基、
アリル基或いはＲが遊離の又はエステル化された
カルボキシ基でありｎが１でＤが−CH＝CH−
（CH₂）₂−又は−CH＝CH（CH₂）₃−の基、或いは
Ｒが遊離の又はエステル化されたカルボキシ基で
ありｎが０でＤが−（CH₂）₁−又は−（CH₂）₆−の
基であり； R₁及びR₂の一方は水素原子であり、他方はヒ
ドロキシ基もしくは保護されたヒドロキシ基であ
るか、又はR₁及びR₂は一緒になつてオキソ基も
しくは保護されたオキソ基を形成し、 R₃はペンチル基であり、記号〓は単結合もしくは二重結合を表わし、
R₄，R₅は水素原子である〕で示される新規の光
学活性形又はラセミ体のプロスタグランジンが得
られる。本発明は、式（）の化合物の薬学的かつ獣医
学的に認容性の塩ならびに薬理作用を有する代謝
産物が得られかつ式（）の化合物の代謝先駆物
質が得られると予想されるあらゆる異性体も包含
する。優れた塩は、薬学的つ獣医学的に認容性の塩基
を有する式（）（但し、Ｒはカルボキシ基であ
る）の化合物の塩である。式（）の化合物とと
もに塩を形成する塩基は、無機塩基、例えばアル
カリ金属、例えばナトリウムもしくはカリウム、
又はアルカリ土類金属、例えばカルシウムもしく
はマグネシウム、水酸化物及び有機塩基、例えば
アミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミント
リメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミ
ン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシ
ルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、アリ
ルアミン、クロチルアミン、シクロペンチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、
ジベンジルアミン、α−フエニルエチルアミン、
β−フエニルエチルアミン、エチレンジアミン、
ジエチレントリアミン、又は他の同じ脂肪族もし
くは芳香族アミン又は複素環式アミン、例えばピ
ペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン
ならびに置換誘導体、例えば１−メチルピペリジ
ン、４−エチルモルホリン、１−イソプロピルピ
ロリジン、２−メチルピロリジン、１，４−ジメ
チルピペラジン、２−メチルピペリジン、親水性
誘導体例えばモノ−、ジ−かつトリエタノールア
ミン、２−アミノ−２−ブタノール、２−アミノ
−１−ブタノール、２−アミノ−２−エチル−
１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メ
チル−１−プロパノール、トリス−（ヒドロキシ
メチル）−アミノメタン、Ｎ−フエニルエタノー
ルアミン、Ｎ−（ｐ−ｔ−アミルフエニル）−ジエ
タノールアミン、エフエドリン、プロカイン、α
−アミノ酸及びβ−アミノ酸、例えばリシン及び
アルギニンであることができる。Ｒがエステル化されたカルボキシ基である場
合、これは、例えばアルコキシカルボニル基、有
利にC₂〜C₅アルコキシカルボニル基である。Ｒ
が保護されたカルボキシ基である場合、これは、
例えば次の保護基：ｔ−ブチル基、ベンズヒドリ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、トリチル基及びトリアルキルシリル基の
いずれか１個によつて、有利にトリアルキルシリ
ル基によつて保護されている。Ｒが保護されたホルミル基である場合、これ
は、例えばケタール残基もしくはチオケタール残
基によつて、有利にエチレンジオキシド基もしく
はエチレンチオケタール基の形で保護されてい
る。Ｒが保護されたヒドロキシメチル基である場
合、ヒドロキシ基は、例えば温和な条件下で、例
えば酸加水分解によりヒドロキシ基に容易に変換
しうるエーテルもしくはエステルの形で保護され
ている。ヒドロキシル官能基に対する優れた保護
基は、アセタールエーテル、殊にテトラヒドロピ
ラニルエーテル、及びシリルエーテル、殊にトリ
アルキルシリルエーテルである。R₁及びR₂がこ
れらと結合した炭素原子と一緒になつて保護され
たカルボニル基を形成する場合、このカルボニル
基は、例えば式： The present invention relates to novel isoxazolyl- and isoxazolinyl-prostaglandins and methods for their production. Prostaglandins are
A well-known class of compounds derived from prostanoitsucic acid, which has shown a wide variety of potent pharmacological actions [Bergstrom et al., “Pharmacol.
Rev.20, 1”, 1968]. Prostaglandin,
Their derivatives and analogues are highly effective in inducing a variety of biological reactions. Some of these biological responses include, for example, smooth muscle stimulation; inhibition of gastric secretion; adverse gastrointestinal side effects from systemic administration of prostaglandin synthesis inhibitors, such as indomethacin, acetylsalicylic acid, and phenylbutazone. reduction; induction of labor in pregnant female mammals. Because of these biological reactions, PGE−, PGF
- and PGI type prostaglandins are used for pharmaceutical and medicinal purposes, e.g. in the study, prevention, suppression and alleviation of a wide variety of diseases and undesirable pathological conditions in mammals, including humans. Useful. According to the invention, the general formula (): [In the formula, the -( _CH2 )n-D-R group is a methyl group,
Allyl group or R is free or esterified carboxy group, n is 1 and D is -CH=CH-
( _CH2 ) _2- or -CH=CH( _CH2 ) _3- , or R is a free or esterified carboxy group, n is 0 and D is -( _CH2 ) _1- or -( CH ₂ ) ₆ - group; one of R ₁ and R ₂ is a hydrogen atom and the other is a hydroxy group or a protected hydroxy group, or R ₁ and R ₂ together are an oxo group or form a protected oxo group, R ₃ is a pentyl group, the symbol 〓 represents a single bond or a double bond,
R ₄ , R ₅ are hydrogen atoms] A novel optically active or racemic prostaglandin is obtained. The present invention covers pharmaceutically and veterinarily acceptable salts of compounds of formula () as well as any isomeric salts from which pharmacologically active metabolites are obtained and metabolic precursors of compounds of formula () are expected to be obtained. It also includes the body. Good salts are those of the compound of formula (), where R is a carboxy group, with a pharmaceutically and veterinarily acceptable base. Bases which form salts with compounds of formula () are inorganic bases, such as alkali metals, such as sodium or potassium;
or alkaline earth metals such as calcium or magnesium, hydroxides and organic bases such as amines such as methylamine, diethylamine trimethylamine, ethylamine, dibutylamine, triisopropylamine, N-methylhexylamine, decylamine, dodecylamine, allylamine, Crotylamine, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine,
Dibenzylamine, α-phenylethylamine,
β-phenylethylamine, ethylenediamine,
Diethylenetriamine or other identical aliphatic or aromatic amines or heterocyclic amines such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, piperazine and substituted derivatives such as 1-methylpiperidine, 4-ethylmorpholine, 1-isopropylpyrrolidine, 2-methylpyrrolidine , 1,4-dimethylpiperazine, 2-methylpiperidine, hydrophilic derivatives such as mono-, di- and triethanolamine, 2-amino-2-butanol, 2-amino-1-butanol, 2-amino-2-ethyl −
1,3-propanediol, 2-amino-2-methyl-1-propanol, tris-(hydroxymethyl)-aminomethane, N-phenylethanolamine, N-(pt-amylphenyl)-diethanolamine, efuedrin, Procaine, alpha
-amino acids and β-amino acids, such as lysine and arginine. If R is an esterified carboxy group, this is, for example, an alkoxycarbonyl group, preferably a _C2 - _C5 alkoxycarbonyl group. R
If is a protected carboxy group, this is
For example, by one of the following protecting groups: t-butyl, benzhydryl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, trityl and trialkylsilyl, preferably by trialkylsilyl. protected. If R is a protected formyl group, it is protected, for example by a ketal or thioketal residue, preferably in the form of an ethylene dioxide or ethylene thioketal group. When R is a protected hydroxymethyl group, the hydroxy group is protected, for example in the form of an ether or ester, which can be easily converted into a hydroxy group under mild conditions, for example by acid hydrolysis. Good protecting groups for the hydroxyl function are acetal ethers, especially tetrahydropyranyl ethers, and silyl ethers, especially trialkylsilyl ethers. If R ₁ and R ₂ together with the carbon atom to which they are attached form a protected carbonyl group, this carbonyl group may be of the formula:

【式】（但し、Ｘ及びX′は、独立に酸素原子もしく
は硫黄原子であり、Ra及びRbはそれぞれ、同一
か又は異なり、C₁〜C₆アルキル基であるか、又
はRa及びRbは一緒になつて直鎖状もしくは分枝
鎖状C₂〜C₆アルキレン鎖を形成する）で示され
る基である。脂環式基は、単環式、二環式もしくは三環式で
あることができる。単環式である場合には、C₃
〜C₉シクロアルキル基、殊にシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基及びシクロヘプチル基が有利である。二環
式の場合には、ノルボルニル基が有利である。三
環式の場合には、アダマンチル基が有利である。飽和ヘテロ単環式環は有利に、Ｏ又はＳを有す
る五価もしくは六価の飽和ヘテロ単環式環、殊に
テトラヒドロフリル及びテトラヒドロチエニルで
ある。トリハロ−C₁〜C₆アルキル基は、有利にトリ
ハロメチル基、殊にトリフルオルメチル基もしく
はトリクロルメチル基であり、有利にはトリフル
オルメチル基である。 C₁〜C₄アルキル基は、有利にメチル基もしく
はエチル基である。C₁〜C₄アルコキシ基は、有
利にメトキシ基もしくはエトキシ基である。ハロ
ゲン原子は、有利に弗素原子もしくは塩素原子で
ある。本明細書の式中、破線（…）は、置換基がα−
配置に、すなわちシクロペンタン環の平面よりも
下方にあることを表わし、楔線（〓）は、置換基
がβ−配置に、すなわちシクロペンタン環の平面
よりも上方にあることを表わす。波線（）は、
置換基がα−配置でもβ−配置であつてもよいか
又はそれぞれＳ−配置でもＲ−配置であつてもよ
いことを表わす。本発明の化合物の詳細な例は、次のものであ
る：（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−メチルシクロペンタン−１
−オン、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−アリルシクロペンタン−１
−オン、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘキシル）
シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−カルボキシメチルシクロペ
ンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−ヘキシル）イソオ
キサゾリル〕｝−2α−（６−カルボキシヘキシ
ル）−シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（1′−フルオルペンチル）
イソオキサゾリル〕｝−2α−（６−カルボキシヘ
キシル）−シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−フルオル−2′−ヘ
キシル）イソオキサゾリル〕｝−2α−（６−カル
ボキシヘキシル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−シクロヘキシルエ
チルイソオキサゾリル）〕｝−2α−（６−カルボ
キシヘキシル）−シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−フエニルエチルイ
ソオキサゾリル）〕｝−2α−（６−カルボキシヘ
キシル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−〔３−（５−シクロヘキシルイソオ
キサゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘキシ
ル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−フエノキシメチルイソ
オキサゾリル〕｝−2α−（６−カルボキシル）シ
クロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−ｎ−ブトキシ−
2′−プロピル）イソオキサゾリル〕｝−2α−（６
−カルボキシヘキシル）シクロペンタン−１−
オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−メチル−2′−ｎ−
ブトキシ−プロピルイソオキサゾリル〕｝−2α
−（６−カルボキシヘキシル）シクロペンタン
−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−〔２−テトラヒドロ
フリル〕エチル）イソオキサゾリル〕｝−2α−
（６−カルボキシヘキシル）シクロペンタン−
１−オン、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘキセ−３
（４）−エニル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ヘキシルイソオキ
サゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘキセ−３
（４）−エニル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘキセ−２
（３）−エニル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−ヘキシル）イソオ
キサゾリル〕｝−2α−（６−カルボキシヘキセ−
２（３）−エニル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（1′−フルオルペンチル）
イソオキサゾリル〕｝−2α−（６−カルボキシヘ
キセ−２（３）−エニル）シクロペンタン−１−
オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−フルオル−2′−ヘ
キシル）イソオキサゾリル〕｝−2α−（６−カル
ボキシヘキセ−２（３）−エニル）シクロペンタ
ン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−シクロヘキシルエ
チル）イソオキサゾリル〕｝−2α−（６−カルボ
キシヘキセ−２（３）−エニル）シクロペンタン
−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−フエニルエチル）
イソオキサゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘ
キセ−２（３）−エニル）シクロペンタン−１−
オン、（±） 3β−〔３−（５−シクロヘキシルイソオ
キサゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘキセ−
２（３）−エニル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−フエノキシメチルイソ
オキサゾリル〕｝−2α−（６−カルボキシヘキセ
−２（３）−エニル）シクロペンタン−１−オ
ン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−ｎ−ブトキシ−
2′−プロピル）イソオキサゾリル〕｝−2α−（６
−カルボキシヘキセ−２（３）−エニル）シクロ
ペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−メチル−2′−ｎ−
ブトキシプロピル）イソオキサゾリル〕｝−2α
−（６−カルボキシヘキセ−２（３）−エニル）
シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−〔２−テトラヒドロ
フリル〕エチル）イソオキサゾリル〕｝−2α−
（６−カルボキシヘキセ−２（３）−エニル）シ
クロペンタン−１−オン、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル−２（３）−イニル）〕−2α−メチルシ
クロペンタン−１−オン、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル−２（３）−イニル）〕−2α−（６−カル
ボキシヘキシル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル−２（３）−イニル）〕−2α−カルボキ
シメチルシクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−ヘキシルイソオキ
サゾリ−２（３）−イニル〕｝−2α−（カルボキシ
ヘキシル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（1′−フルオルペンチル）
イソオキサゾリ−２（３）−イニル〕｝−2α−（６
−カルボキシヘキシル）シクロペンタン−１−
オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−フルオル−2′−ヘ
キシル）イソオキサゾリ−２（３）−イニル〕｝−
2α−（６−カルボキシヘキシル）シクロペンタ
ン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−シクロヘキシルエ
チル）イソオキサゾリ−２（３）−イニル〕｝−
2α−（６−カルボキシヘキシル）シクロペンタ
ン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−フエニルエチル）
イソオキサゾリ−２（３）−イニル〕｝−2α−（６
−カルボキシヘキシル）シクロペンタン−１−
オン、（±） 3β−〔３−（５−シクロヘキシルイソオ
キサゾリ−２（３）−イニル）〕−2α−（６−カル
ボキシヘキシル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−フエノキシメチルイソ
オキサゾリ−２（３）−イニル〕｝−2α−（６−カ
ルボキシヘキシル）シクロペンタン−１−オ
ン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−ｎ−ブトキシ−
2′−プロピル）イソオキサゾリ−２（３）−イニ
ル〕｝−2α−（６−カルボキシヘキシル）シクロ
ペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−メチル−2′−ｎ−
ブトキシプロピル）イソオキサゾリ−２（３）−
イニル〕｝−2α−（６−カルボキシヘキシル）シ
クロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−〔２−テトラヒドロ
フリル〕エチル）イソオキサゾリ−２（３）−イ
ニル〕｝−2α−（６−カルボキシヘキシル）シク
ロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−ヘキシル）イソオ
キサゾリ−２（３））−イニル〕｝−2α−（６−カ
ルボキシヘキセ−２（３）−エニル）シクロペン
タン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（1′−フルオルペンチル）
イソオキサゾリ−２（３）−イニル〕｝−2α−（６
−カルボキシヘキセ−２（３）−エニル）シクロ
ペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−フルオル−2′−ヘ
キシル）イソオキサゾリ−２（３）−イニル〕｝−
2α−（６−カルボキシヘキセ−２（３）−エニ
ル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−シクロヘキシルエ
チル）イソオキサゾリ−２（３）−イニル〕｝−
2α−（６−カルボキシヘキセ−２（３）−エニ
ル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−フエニルエチル）
イソオキサゾリ−２（３）−イニル〕｝−2α−（６
−カルボキシヘキセ−２（３）−エニル）シクロ
ペンタン−１−オン、（±） 3β−〔３−（５−シクロヘキシルイソオ
キサゾリ−２（３）−イニル）〕−2α−（６−カル
ボキシヘキセ−２（３）−エニル））シクロペン
タン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−フエノキシメチルイソ
オキサゾリ−２（３）−イニル〕｝−2α−（６−カ
ルボキシヘキセ−２（３）−エニル）シクロペン
タン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−ｎ−ブトキシ−
2′−プロピル）イソオキサゾリ−２（３）−イニ
ル〕｝−2α−（６−カルボキシヘキセ−２（３）−
エニル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−メチル−2′−ｎ−
ブトキシプロピル）イソオキサゾリ−２（３）−
イニル〕｝−2α−（６−カルボキシヘキセ−２
（３）−エニル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−｛３−〔５−（2′−〔２−テトラヒドロ
フリル〕エチル）イソオキサゾリ−２（３）−イ
ニル〕｝−2α−（６−カルボキシヘキセ−２（３）
−エニル）シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−アリルシクロペンタン−1α
−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−アリルシクロペンタン−1β
−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘキシル）
シクロペンタン−1α−オール、（±） 3β−〔３−〔５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘキシル）
シクロペンタン−1β−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−カルボキシメチルシクロペ
ンタン−1α−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−カルボキシメチルシクロペ
ンタン−1β−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘキセ−３
（４）−エニル）シクロペンタン−1α−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘキセ−３
（４）−エニル）シクロペンタン−1β−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘキセ−２
（３）−エニル）シクロペンタン−1α−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−（６−カルボキシヘキセ−２
（３）−エニル）シクロペンタン−1β−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリ−２（３）−イニル）〕−2α−（６−カルボ
キシヘキシル）シクロペンタン−1α−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリ−２（３）−イニル）〕−2α−（６−カルボ
キシヘキシル）シクロペンタン−1β−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリ−２（３）−イニル）〕−2α−カルボキシ
メチルシクロペンタン−1α−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリ−２（３）−イニル）〕−2α−カルボキシ
メチルシクロペンタン−1β−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリ−２（３）−イニル）〕−2α−（６−カルボ
キシヘキセ−３（４）−エニル）シクロペンタン
−1α−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリ−２（３）−イニル）〕−2α−（６−カルボ
キシヘキセ−３（４）−エニル）シクロペンタン
−1β−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリ−２（３）−イニル）〕−2α−（６−カルボ
キシヘキセ−２（３）−エニル）シクロペンタン
−1α−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリ−２（３）−イニル）〕−2α−（６−カルボ
キシヘキセ−２（３）−エニル）シクロペンタン
−1β−オール、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−（６−ｎ−ブトキシカルボニ
ルメチル−シクロペンテ−３（４）−エン−１−
オン、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリル）〕−2α−（６−ｎ−ブトキシカルボニ
ルメチル−シクロペンタン−１−オン、（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリニル）〕−2α−（６−ｎ−ブトキシカルボ
ニルヘキシル）−シクロペンタン−１−オン。更に、本発明は、上記化合物、殊にカルボキシ
基を有する化合物のそれぞれの薬学的かつ獣医学
的に認容性の塩によつて例示される。化合物の前記名称中： 2′−ヘキシルは、1′−メチル−ｎ−ペンチルに
相当し； 1′−フルオルペンチルは、1′−フルオル−ｎ−
ペンチルに相当し； 2′−フルオル−2′−ヘキシルは、1′−フルオル
−1′−メチル−ｎ−ペンチルに相当し；フエノキシメチルは、（1′−フエノキシ）メチ
ルに相当し； 2′−ｎ−ブトキシ−2′−プロピルは、（1′，1′−
ジメチル−1′−ブトキシ）−メチルに相当し； 2′−メチル−2′−ｎ−ブトキシプロピルは、
（２，2′−ジメチル−2′−ブトキシ）−エチルに相
当し；ヘキセ−△^2,3−エニルは、ヘキセ−２（３）−エ
ニルに相当し；ヘキセ−△^3,4−エニルは、ヘキセ−３（４）−エ
ニルに相当し；かつ △^2,3−イソオキサゾリニルは、イソオキサゾリ
−２（３）−イニルに相当する。本明細書中、以下はこれらの変型が選択的に使
用される。式（）の化合物は、式（）：〔式中、−（CH₂）ｎ−Ｄ−Ｒ，R₁，R₂，R₄及
びR₅はそれぞれ前記のものを表わし、Ａは
[Formula] (However, X and X' are independently an oxygen atom or a sulfur atom, Ra and Rb are each the same or different, and are a C ₁ to C ₆ alkyl group, or Ra and Rb are the same to form a linear or branched _C2 - _C6 alkylene chain). Alicyclic groups can be monocyclic, bicyclic or tricyclic. If monocyclic, C ₃
~ _C9 cycloalkyl group, especially cyclopropyl group,
Preference is given to cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. In the case of bicyclics, preference is given to norbornyl groups. In the case of tricyclics, preference is given to adamantyl groups. Saturated heteromonocyclic rings are preferably pentavalent or hexavalent saturated heteromonocyclic rings with O or S, especially tetrahydrofuryl and tetrahydrothienyl. Trihalo-C ₁ -C ₆ alkyl is preferably trihalomethyl, in particular trifluoromethyl or trichloromethyl, preferably trifluoromethyl. A _C1 - _C4 alkyl group is preferably a methyl or ethyl group. A _C1 - _C4 alkoxy group is preferably a methoxy or ethoxy group. Halogen atoms are preferably fluorine or chlorine atoms. In the formulas of this specification, the broken line (...) indicates that the substituent is α-
The wedge indicates that the substituent is in the β-configuration, ie, below the plane of the cyclopentane ring, and the wedge indicates that the substituent is in the β-configuration, ie, above the plane of the cyclopentane ring. The wavy line () is
Indicates that the substituent may be in the α-configuration or β-configuration, or in the S-configuration or R-configuration, respectively. A specific example of a compound of the invention is: (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-methylcyclopentane-1
-one, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-allylcyclopentane-1
-one, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhexyl)
Cyclopentan-1-one, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-carboxymethylcyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5- (2′-hexyl)isoxazolyl]}-2α-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(1′-fluoropentyl)
isoxazolyl]}-2α-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′-fluoro-2′-hexyl)isoxazolyl]}-2α-(6 -carboxyhexyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2'-cyclohexylethylisoxazolyl)]}-2α-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1- on, (±) 3β-{3-[5-(2'-phenylethylisoxazolyl)]}-2α-(6-carboxyhexyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-[3 -(5-Cyclohexylisoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhexyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-phenoxymethylisoxazolyl]}-2α -(6-carboxyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2'-n-butoxy-
2′-propyl)isoxazolyl]}-2α-(6
-carboxyhexyl)cyclopentane-1-
on, (±) 3β-{3-[5-(2'-methyl-2'-n-
Butoxy-propylisoxazolyl]}-2α
-(6-carboxyhexyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′-[2-tetrahydrofuryl]ethyl)isoxazolyl]}-2α-
(6-carboxyhexyl)cyclopentane-
1-one, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhex-3
(4)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-[3-(5-n-hexylisoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhex-3
(4)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhex-2
(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′-hexyl)isoxazolyl]}-2α-(6-carboxyhexyl)
2(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(1′-fluoropentyl)
isoxazolyl}-2α-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentane-1-
(±) 3β-{3-[5-(2′-fluoro-2′-hexyl)isoxazolyl]}-2α-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentan-1-one , (±) 3β-{3-[5-(2′-cyclohexylethyl)isoxazolyl]}-2α-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β -{3-[5-(2'-phenylethyl)
isoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentane-1-
on, (±) 3β-[3-(5-cyclohexylisoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhex-
2(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-phenoxymethylisoxazolyl]}-2α-(6-carboxyhex-2(3)- enyl) cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′-n-butoxy-
2′-propyl)isoxazolyl]}-2α-(6
-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2'-methyl-2'-n-
butoxypropyl) isoxazolyl]}-2α
-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)
Cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′-[2-tetrahydrofuryl]ethyl)isoxazolyl]}-2α-
(6-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl-2(3)-ynyl)]-2α -Methylcyclopentan-1-one, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl-2(3)-ynyl)]-2α-(6-carboxyhexyl)cyclopentane-1- on, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl-2(3)-ynyl)]-2α-carboxymethylcyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[ 5-(2′-hexylisoxazol-2(3)-ynyl)}-2α-(carboxyhexyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(1′-fluor pentyl)
isoxazol-2(3)-ynyl]}-2α-(6
-carboxyhexyl)cyclopentane-1-
on, (±) 3β-{3-[5-(2'-fluoro-2'-hexyl)isoxazol-2(3)-ynyl]}-
2α-(6-carboxyhexyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′-cyclohexylethyl)isoxazol-2(3)-ynyl]}-
2α-(6-carboxyhexyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′-phenylethyl)
isoxazol-2(3)-ynyl]}-2α-(6
-carboxyhexyl)cyclopentane-1-
on, (±) 3β-[3-(5-cyclohexylisoxazol-2(3)-ynyl)]-2α-(6-carboxyhexyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3- [5-phenoxymethylisoxazol-2(3)-ynyl]-2α-(6-carboxyhexyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′- n-butoxy-
2′-propyl)isoxazol-2(3)-ynyl]}-2α-(6-carboxyhexyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′-methyl-2′) -n-
butoxypropyl) isoxazoli-2(3)-
Inyl]}-2α-(6-carboxyhexyl)cyclopentan-1-one, (±)3β-{3-[5-(2′-[2-tetrahydrofuryl]ethyl)isoxazoli-2(3)-ynyl ]}-2α-(6-carboxyhexyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′-hexyl)isoxazol-2(3))-ynyl]}-2α-( 6-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(1'-fluoropentyl)
isoxazol-2(3)-ynyl]}-2α-(6
-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2'-fluoro-2'-hexyl)isoxazol-2(3)-ynyl] }−
2α-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′-cyclohexylethyl)isoxazol-2(3)-ynyl] }−
2α-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′-phenylethyl)
isoxazol-2(3)-ynyl]}-2α-(6
-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-[3-(5-cyclohexylisoxazol-2(3)-ynyl)]-2α-(6-carboxy hex-2(3)-enyl)) cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-phenoxymethylisoxazol-2(3)-ynyl]}-2α-(6 -carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2'-n-butoxy-
2'-propyl)isoxazol-2(3)-ynyl]}-2α-(6-carboxyhex-2(3)-
enyl) cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2'-methyl-2'-n-
butoxypropyl) isoxazoli-2(3)-
[inyl]}-2α-(6-carboxyhex-2
(3)-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-{3-[5-(2′-[2-tetrahydrofuryl]ethyl)isoxazol-2(3)-ynyl]}-2α-( 6-carboxyhexe-2(3)
-enyl)cyclopentan-1-one, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-allylcyclopentane-1α
-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-allylcyclopentane-1β
-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhexyl)
Cyclopentan-1α-ol, (±) 3β-[3-[5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhexyl)
Cyclopentan-1β-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-carboxymethylcyclopentan-1α-ol, (±) 3β-[3-(5- n-pentylisoxazolyl)]-2α-carboxymethylcyclopentan-1β-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhexazolyl) -3
(4)-enyl)cyclopentan-1α-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhex-3
(4)-enyl)cyclopentan-1β-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhex-2
(3)-enyl)cyclopentan-1α-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-(6-carboxyhex-2
(3)-enyl)cyclopentan-1β-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazol-2(3)-ynyl)]-2α-(6-carboxyhexyl)cyclopentane -1α-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazol-2(3)-ynyl)]-2α-(6-carboxyhexyl)cyclopentan-1β-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazol-2(3)-ynyl)]-2α-carboxymethylcyclopentan-1α-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazol-2(3)-ynyl)]-2α-carboxymethylcyclopentan-1α-ol, oxazol-2(3)-ynyl)]-2α-carboxymethylcyclopentan-1β-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazol-2(3)-ynyl)]- 2α-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)cyclopentan-1α-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazol-2(3)-ynyl)]- 2α-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)cyclopentan-1β-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazol-2(3)-ynyl)]- 2α-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentan-1α-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazol-2(3)-ynyl)]- 2α-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)cyclopentan-1β-ol, (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-(6-n -butoxycarbonylmethyl-cyclopent-3(4)-ene-1-
(±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolyl)]-2α-(6-n-butoxycarbonylmethyl-cyclopentan-1-one, (±) 3β-[3-( 5-n-pentylisoxazolinyl)]-2α-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-1-one.Furthermore, the present invention provides for each of the above-mentioned compounds, especially compounds having a carboxyl group. Illustrated by pharmaceutically and veterinarily acceptable salts. In the above names of compounds: 2'-hexyl corresponds to 1'-methyl-n-pentyl;1'-fluoropentyl 1′-Fluor-n-
2'-fluoro-2'-hexyl corresponds to 1'-fluoro-1'-methyl-n-pentyl; phenoxymethyl corresponds to (1'-phenoxy)methyl;2'-n-Butoxy-2'-propyl is (1',1'-
corresponds to dimethyl-1'-butoxy)-methyl;2'-methyl-2'-n-butoxypropyl is
(2,2'-dimethyl-2'-butoxy)-ethyl; hex-△ ^2,3 -enyl corresponds to hex-2(3)-enyl; hex-△ ^3,4 -enyl , corresponds to hex-3(4)-enyl; and Δ ^2,3 -isoxazolinyl corresponds to isoxazol-2(3)-ynyl. Hereinafter, these variants will be selectively used. A compound of formula () is a compound of formula (): [In the formula, -( _CH2 )n-D-R, _R1 , _R2 , _R4 and _R5 each represent the above, and A is

【式】基もしくは[Formula] Group or

【式】基（これらの基中、R₃は前記のものを表わす）である〕で示される△¹⁴⁽¹⁵⁾−13
−オキソ−プロスタグランジン類縁化合物及び△
^{１３（１４）}−15−オキソ−プロスタグランジン類縁化
合
物を製造するのに有用な出発物質である。この方
法は、本明細書中で後にさらに詳細に記載されて
いる。式（）の化合物は、式（）：〔式中、−（CH₂）ｎ−Ｄ−Ｒは前記のものを表
わし：R′₁及びR′₂の一方は水素原子であり、他方
はヒドロキシ保護基（これは、普通にエーテル酸
素原子を介して環に結合した公知の部類のもので
あることができる）であるか又はR′₁及びR′₂は、
一緒になつてオキソ基もしくは保護されたオキソ
基を形成し、R′₄及びR′₅の一方は水素原子であ
り、他方は水素原子又はヒドロキシ保護基（これ
は、普通にエーテル酸素原子を介して環に結合し
た公知の部類のものであることができる）であ
る〕で示される光学活性形又はラセミ体の化合物
を、式（）：Ｂ−R₃ （）〔式中、ＢはCH₂＝CH−基もしくはCH≡Ｃ
−基であり、R₃は前記のものを表わす〕で示さ
れる化合物と反応させ、こうして式（）：〔式中、R′₁，R′₂，R′₄，R′₅，−（CH₂）ｎ−Ｄ
−Ｒ及びR₃はそれぞれ前記のものを表わし、記
号〓は単結合であるか又は二重結合である〕で示
される化合物を得、必要な場合には保護基を除去
し及び／又は必要な場合には、Ｒがエステル化さ
れたカルボキシ基である式（）の化合物を鹸化
し、必要な場合にはＲが遊離のカルボキシ基であ
る式（）の化合物を造塩し及び／又は必要な場
合には式（）の化合物もしくはその塩を式
（）の他の化合物もしくはその塩に変換し及
び／又は必要な場合には、式（）の異性体混合
物を単一異性体に分割することからなる方法によ
つて製造することができる。ヒドロキシル官能基に対する保護基は、温和な
条件下で、例えば酸加水分解により容易にヒドロ
キシル基に変換されるエーテル残基もしくはエス
テル残基である。。優れた残基は、シリルエーテ
ル、例えばトリアルキルシリルエーテル例えばト
リメチル−、ジメチル−ｔ−ブチル−、ジメチル
−イソプロピル−、もしくはジメチルエチルシリ
ル−エーテル；ならびにアセタール−及びエノー
ル−エーテル残基、例えばテトラヒドロピラニル
エーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、ジオ
キサニルエーテル、オキサチアニルエーテル、
[Formula] group (in these groups, R ₃ represents the above)] △ ¹⁴⁽¹⁵⁾ −13
-Oxo-prostaglandin related compounds and △
¹³⁽¹⁴⁾ -15-oxo-prostaglandin analogs are useful starting materials. This method is described in more detail later herein. A compound of formula () is a compound of formula (): [In the formula, -(CH ₂ )n-D-R represents the above-mentioned one: one of R' ₁ and R' ₂ is a hydrogen atom, and the other is a hydroxy protecting group (this is usually an ether oxygen atom) ) or R' ₁ and R' ₂ are
Together they form an oxo group or a protected oxo group, where one of R' ₄ and R' ₅ is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom or a hydroxy protecting group (which is usually connected via an ether oxygen atom). The optically active or racemic compound of the formula (): B-R ₃ () [wherein B is CH ₂ =CH- group or CH≡C
- group, R ₃ is as defined above], thus formula (): [In the formula, R' ₁ , R' ₂ , R' ₄ , R' ₅ , -(CH ₂ )n-D
-R and R ₃ each represent the above, and the symbol 〓 is a single bond or a double bond], and if necessary, the protecting group is removed and/or the necessary In some cases, the compound of formula () in which R is an esterified carboxy group is saponified and, if necessary, the compound of formula () in which R is a free carboxy group is salt-formed and/or the compound of formula () in which R is an esterified carboxy group is converting a compound of formula () or a salt thereof into another compound of formula () or a salt thereof and/or, if necessary, resolving an isomer mixture of formula () into single isomers; It can be manufactured by a method consisting of: Protecting groups for hydroxyl functions are ether or ester residues that are easily converted into hydroxyl groups under mild conditions, for example by acid hydrolysis. . Preferred residues are silyl ethers, such as trialkylsilyl ethers, such as trimethyl-, dimethyl-tert-butyl-, dimethyl-isopropyl-, or dimethylethylsilyl-ether; and acetal- and enol-ether residues, such as tetrahydropyrani. ether, tetrahydrofuranyl ether, dioxanyl ether, oxathianyl ether,

【formula】

【式】【formula】

【式】（但し、R₈はC₁〜C₆−アルキル基である）を
包含する。オキソ保護基は、有利にケタール残基及びチオ
ケタール残基、例えば[Formula] (wherein R ₈ is a C ₁ -C ₆ -alkyl group). Oxo-protecting groups are preferably ketal and thioketal residues, e.g.

【式】基（但し、 X′及びＸ、Ra及びRbはそれぞれ前記のものを表
わす）である。式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、例えば不活性有機溶剤中、有利に無水ベンゼ
ン中で約10℃〜約35℃の範囲内、有利に25℃の温
度で12時間〜24時間の範囲内の時間で実施するこ
とができる。反応は、例えば３級アミン、殊にトリエチルア
ミンであることができる触媒の存在下及び例えば
フエニルイソシアネートもしくはPOCl₃のような
縮合剤の存在下で有利に実施される。式（）の化合物中の保護基の場合による除去
は、常法で実施することができる。例えば、エー
テル保護基は、例えば溶剤中、例えば水、アセト
ンテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンもしく
は低分子量アルコール中のモノ−もしくはポリ−
カルボン酸、例えば酢酸、蟻酸、クエン酸、蓚
酸、もしくは酒石酸を用いるか、又は低分子量ア
ルコール中、例えば無水エタノールもしくは無水
メタノール中のスルホン酸例えばｐ−トルエンス
ルホン酸を用いるか、又はポリスチレンスルホン
樹脂を用いる温和な酸加水分解によりヒドロキシ
ル官能基から除去することができる。例えば、0.1〜0.25Nポリカルボン酸（例えば蓚
酸もしくはクエン酸）は、水と混合できかつ反応
の終結後に真空下で容易に除去しうる適当な低沸
点溶剤と一緒に使用される。シリルエーテル残基は、他の保護基の存在下で
テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドの
ような溶剤中のF^-イオンを用いて選択的に除去
することができる。エステル保護基は、次の典型的な鹸化法によつ
て除去することができる。ケタール保護基及びチオケタール保護基は、一
般に前記のような温和な酸加水分解により除去さ
れる。チオケタールは、他の保護基の存在下に、
例えばアセトンもしくはアセトニトリル水溶液中
又はこれらの混合物中の塩化第二水銀を用いてカ
ルシウムもしくはマグネシウムの炭酸塩のような
アルカリ土類金属炭酸塩の存在下に選択的に除去
することができる。カルボキシ保護基は、緩酸、すなわちHClもし
くはH₂SO₄の加水分解により除去することがで
きる。Ｒが遊離されたカルボキシ基である式（）の
化合物へのＲがエステル化されたカルボキシ基
（すなわち、C₁〜C₅−アルコキシカルボニル基）
である式（）の化合物の場合による変換は、水
もしくはアルコール水溶液中のアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属水酸化物で処理し、次いで
酸性化するような標準鹸化法を用いて行なうこと
ができる。式（）の化合物の場合による鹸化は、所望の
塩基の化学量論的量で処理することにより常法で
実施することができる。また、式（）の他の化合物もしくはその塩へ
の式（）の化合物もしくはその塩の場合による
変換も、公知方法によつて実施することができ
る。従つて、例えば記号〓が単結合を表わす式
（）の化合物は、酸化することによつて、記号
〓が二重結合を表わす式（）の相応する化合物
に変換することができる。酸化反応は、適当な酸化剤、例えばCrO₃／
MnO₂、KMnO₄、γ−MnO₂、Ｎ−ブロムスクシ
ンイミド、有利にγ−MnO₂を用いて不活性有機
溶剤中、例えばジオキサン、ベンゼンもしくはこ
れらの混合物、有利にベンゼン中で約50℃ないし
還流温度までの範囲内の温度で酸化剤の過剰量を
用いて実施することができる。化合物（）１モル当量に対して酸化剤特に５
〜15モル当量、殊に10モル当量が使用される。更に、R₁及びR₂の一方が水素原子であり、他
方がヒドロキシ基である式（）の化合物は、
R₁及びR₂が一緒になつてオキソ基を形成する式
（）の化合物から、例えば水性アルコール溶剤
もしくはジメチルホルムアミド中で、混合水素化
物、有利に水中のNaBH₄を用いるか又はエチル
エーテルもしくはテトラヒドロフランのような無
水溶剤中でLiAlH₄を用いて室温ないし溶剤の沸
点までの範囲内の温度で還元するか、又は常法に
よりカリウム選択性水素化物を用いて還元するこ
とによつて得ることができる。 R₁及びR₂が一緒になつてオキソ基を形成する
式（）の化合物は、R₁及びR₂の一方が水素原
子であり、他方がヒドロキシ基である式（）の
化合物から、有利に塩素化された不活性溶剤中、
例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム中の過
剰の活性MnO₂を用いて室温で選択的に酸化する
か、又は不活性溶剤中、例えばジオキサン、ベン
ゼンもしくはこれらの混合物中の1.1〜1.2モル当
量のジクロルジシアノベンゾキノンを用いて40℃
ないし溶剤の沸点までの範囲内の温度で選択的に
酸化することによつて得ることができる。式（）（但し、R₁及びR₂は一緒になつて保護
されたカルボニル基を形成し、Ｒはエステル化さ
れた−COOH基であり、Ｄはアルキレン鎖であ
る）の化合物は、必要な場合には2α−鎖中のエ
ステル化された−COOH基を還元することによ
つてホルミル基に変え、その後にこの基を、一般
式：（C₆H₅）₃ Ｐ−（CH₂）ｄ−Ｒ（但し、ｄ及び
Ｒは前記のものを表わす）で示される適当なウイ
ツチヒ試薬と反応させることによつて式（）
（但し、R₁及びR₂は一緒になつて保護されたカル
ボニル基、Ｄはアルケニレン鎖であり、Ｒは前記
のものを表わす）の化合物に変換することができ
る。還元は、有機溶剤中、例えばトルエン中で適
当な還元剤、例えばDIBAHによつて実施するこ
とができる。式（）（但し、Ｄはアルキレン鎖であり、Ｒ
はエステル化された−COOH基である）の化合
物は、必要な場合には、ａ室温でメタノール水溶液中の水酸化リチウム
で処理することによつて鹸化し、例えば硫酸で
酸性化した後、２−オキサ−ジシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−オン誘導体を得；ｂ例えばDIBAHで還元し；かつｃ一般式：（C₆H₅）₃ Ｐ−（CH₂）ｄ−Ｒ（但
し、ｄ及びＲは前記のものを表わす）で示され
る適当なウイツチヒ試薬で処理することからな
る方法によつて式（）（但し、Ｄはアルケニ
レン鎖であり、Ｒは前記のものを表わす）の化
合物に変換することができる。得られた化合物中のＲがエステル化されたカル
ボキシ基である場合、これは公知方法によつて自
由に得ることができる。Ｒがそのつどホルミル基もしくは遊離カルボキ
シ基である式（）の化合物へのＲがヒドロキシ
メチル基もしくはホルミル基である式（）の化
合物の場合による変換は、有機化学における周知
標準酸化法を用いることによつて行なうことがで
きる。また、Ｒがそのつどホルミル基もしくはヒ
ドロキシメチル基である式（）の化合物へのＲ
がカルボキシ基もしくはホルミル基である式
（）の化合物の場合による変換も、次の有機化
学における周知の標準還元法によつて実施するこ
とができる。式（）（式中、R₁及びR₂は一緒になつて保護
されたカルボニル基を形成し、R₄及びR₅はそれ
ぞれ水素原子であり、シクロペンタン環中の記号
〓は単結合を表わす）の化合物は、次の公知方法
によつて式（）（式中、R₁及びR₂は一緒になつ
てカルボニル基を形成し、シクロペンタン環中の
記号〓は二重結合を表わし、R₄及びR₅は一緒に
なつて水素原子を表わす）の化合物に変換するこ
とができる。例えば、式（）の化合物中のシク
ロペンタン環をハロゲン化し、その後に得られた
中間体を脱ハロゲン化水素化する。式（）の化合物のハロゲン化は、次の標準
法、及び脱ハロゲン化水素化法によつて実施する
ことができ；例えばハロゲン化剤としては、ピリ
ジニウムブロミドペルブロミドを使用することが
でき、脱ハロゲン化水素化剤としては、ジアゾビ
シクロウンデセンを使用することができる。ま
た、カルボニル基の保護基の除去も次の有機化学
における周知方法によつて、例えば式（）の化
合物中の保護基の除去に関して前記に報告されて
いるようにして実施することができる。単一異性体への式（）の異性体化合物の混合
物の場合による分割は、常法で、例えば低圧、中
圧もしくは高圧での適当な溶剤からの分別結晶又
は薄層クロマトグラフイー、カラムクロマトグラ
フイーもしくは液−液クロマトグラフイーのよう
な標準技術を用いて実施することができる。シリ
カゲルもしくは珪酸マグネシウムは、固定相とし
て、移動相としてのシクロヘキサン、ｎ−ヘキサ
ン、ベンゼン、塩化メチレン、エチルエーテル、
イソプロピルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸
メチルのような溶剤と一緒に使用することができ
る。式（）（但し、R′₁及びR′₂はこれらに結合
した炭素原子と一緒になつて保護されたカルボニ
ル基を形成する）の化合物は、普通のケタール化
法によつて、式（ａ）：〔式中、−（CH₂）ｎ−Ｄ−Ｒ，R′₄及びR′₅はそ
れぞれ前記のものを表わす〕で示される３−ニト
ロメチレン−２−置換−シクロペンタン−１−オ
ンから出発して得ることができる。式（）（但し、R′₁及びR′₂の一方は水素原子
であり、他方はエーテル酸素原子によつてシクロ
ペンタン環に結合した公知の保護基である）の化
合物は、例えば前記のように式（ａ）の化合物
の混合水素化物、有利にNaBH₄で還元し、引続
きヒドロキシル官能基を前記のように公知の保護
基により保護することによつて得られる。式（ａ）の化合物は、式（）：〔式中、−（CH₂）ｎ−Ｄ−Ｒ，R′₄及びR′₅はそ
れぞれ前記のものを表わす〕で示される化合物を
ニトロメタンと、テトラメチルグアニジンの存在
下に、有利に室温で反応させ、その後にこれを希
鉱酸、例えば希塩酸で処理することによつて得る
ことができる。式（）の化合物は、公知の化合物である：
〔F.S.Alvarez他、“Tetrah.lett.”、第369頁、1973
年；T.S.Burton他”、H.Chem.Soc.Perkin”、第
１巻、第2550頁、1976年；H.P.L.Caton、
“Synthetic Comm.、”第４（５）巻、第303頁、
1974年；J.Borghi、“Tetrah.lett.”、第3815頁、
1972年〕、あるいは該化合物は、当工業界でよく
知られた方法によつて公知の化合物から出発して
得ることができる。従つて、例えば式（）（但し、ｎは零であり、
Ｄは−（CH₂）ｄ−基（但しｄは１である）であ
り、Ｒは−COOCH₃基であり、R′₄及びR′₅はそれ
ぞれ水素原子である）の化合物は、下記の方法に
よつて式（）の他の化合物に変換することがで
きる：化合物（VIa）中のカルボニル基を、例えばエ
チレンジオキシケタールとして保護し、その後に
化合物（ｂ）中のエステル基を、例えばジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドで還元することによ
りアルデヒド（ｃ）が導かれ、このアルデヒド
は、公知方法によりマスキングすることができ、
化合物（ｄ）が得られる。化合物（ｄ）中のアルデヒド保護基を選択的
に除去することにより鎖中に付加的に炭素原子を
有するアルデヒド（ｅ）が生じる。アルデヒド（ｃ）及び（ｅ）に関するウイ
ツチと反応、すなわち式：（C₆H₅）₃P＝CH−
（CH₂）ｋ−Ｒ（但し、Ｋ及びＲは前記のものを表
わす）で示されるイリド化合物との反応により、
式（ｆ）：〔式中、Ｋ及びＲは前記のものを表わす〕で示
される化合物、すなわち式（）〔但し、ｎは２
であり；Ｄは−CH＝CH−（CH₂）ｋ−基（但
し、Ｋは前記のものを表わす）でありり；R′₄及
びR′₅はそれぞれ水素原子であり、かつＲは前記
のものを表わす〕の化合物が導かれる。既述したように、本発明の第２の目的は、式
（）の化合物から出発する式（）の△¹⁴⁽¹⁵⁾−
13−オキソ−プロスタグランジン及び△¹³⁽¹⁴⁾−15
−オキソ−プロスタグランジンの新規の製造法に
関する。この新規方法に対し出発物質として有用な式
（）の化合物は、殊に〓が前記のように必要な
場合には相応する化合物（但し〓は単一結合を表
わす）を酸化することによつて得ることもできる
二重結合を表わす式（）の化合物である。前記の新規方法は、式（ａ）：〔式中、−（CH₂）ｎ−Ｄ−Ｒ，R₁，R₂，R₃，
R₄及びR₅はそれぞれ前記のものを表わす、但し、
できるだけ存在する遊離されたカルボキシ−及び
ヒドロキシ−もしくはカルボニル基は、保護され
た形であるものとする〕で示される化合物を還元
し、使用される還元条件に応じて、式（）：〔式中、−（CH₂）ｎ−Ｄ−Ｒ，R′₁，R′₂，R₃，
R′₄及びR′₅はそれぞれ前記のものを表わす〕で示
される化合物又は式（）：〔式中、−（CH₂）ｎ−Ｄ−Ｒ，R′₁，R′₂，R₃，
R′₄及びR′₅はそれぞれ前記のものを表わす〕で示
される化合物を得、必要な場合には、式（）の
化合物中の保護基を除去し、こうして式（）：〔式中、−（CH₂）ｎ−Ｄ−Ｒ，R₁，R₂，R₃，
R₄及びR₅はそれぞれ前記のものを表わす〕で示
される△¹³⁽¹⁴⁾−15−オキソ−プロスタグランジン
を得るか；又は式（）の化合物を、式（）：〔式中、−（CH₂）ｎ−Ｄ−Ｒ，R′₁，R′₂，R₃，
R′₄及びR′₅はそれぞれ前記のものを表わし、R₈は
C₁〜C₆のアルキル基又はフエニル基である〕で
示される化合物に変換し；式（）の化合物を還元して式（）：〔式中、−（CH₂）ｎ−Ｄ−Ｒ，R′₁，R′₂，R₃，
R′₄R′₅及びR₈はそれぞれ前記のものを表わす〕で
示される化合物を得、かつ式（）の化合物を加水分解し、必要な場合
には、できるだけ存在する保護基を除去し、こう
して式（）：〔式中、−（CH₂）ｎ−Ｄ−Ｒ，R₁，R₂，R₃，
R₄及びR₅は前記のものを表わす〕で示される△¹
^{４（１５）}−13オキソ−プロスタグランジンを得ること
を特徴とする。ホルミル官能基、ヒドロキシ官能基、ホルボニ
ル官能基及びカルボキシ官能基に対する保護基
は、式（）の化合物の合成に対して前記したの
と同じものであることができる。また、ホルミル
保護基、ヒドロキシ保護基、カルボニル保護基及
びカルボキシ保護基の除去も、式（）の化合物
の合成に対して前記したと同様に実施することが
できる。式（）の化合物を生じるための式（ａ）の
化合物の還元は、アルカリ金属、殊にナトリウム
もしくはカリウム、及びアンモニアで、例えば低
級脂肪族アルコール例えばエチル−、ｎ−プロピ
ル−、ｎ−ブチル−もしくはｔ−ブチル−アルコ
ール、有利にｔ−ブチル−アルコールのようなプ
ロトン供与体の存在下に処理することによつて有
利に実施される。この反応は、容易に化合物（）に変化する単
離しえないイミノ−ケトンによつて進行する。式（）の化合物を生じるための式（ａ）の
化合物の還元は、水素を用いて適当な触媒、例え
ば不活性担体上のPd触媒又はアダムスPt触媒、
有利に、カーボン上のパラジウム触媒の存在下
に、低級脂肪族アルコール、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール及びブタノール中、有
利にメタノール中で約５℃〜約50℃の範囲内の温
度、有利に室温で実施することができる。式
（）のβ.アミノ−ケトン誘導体は、直接のアシ
ル化、例えば不活性溶剤中、例えばピリジン中の
アシルハロゲン化物、有利に塩化物、殊にC₁〜
C₆脂肪族アシルクロリド、例えば塩化アセチル、
もしくは塩化ベンゾイルと反応させることによつ
て式（）のアシルアミノ誘導体に単離しかつ変
換することができる。この変換に対する数多くの
方法は、それ自体公知のものである。式（）の化合物の還元は、公知方法で、例え
ば混合水素化物、殊に水性溶剤もしくはアルコー
ル水溶液中の硼水素化ナトリウム、又は無水不活
性有機溶剤中、有利にジエチルエーテルもしくは
テトラヒドロフラン中のアルミニウム水素化リチ
ウム処理することによつて実施することができ
る。こうして得られた式（）のエピマーＳアル
コールとエピマーＲアルコールとの混合物は、必
要な場合には、分別結晶もしくはクロマトグラフ
イー処理によつて単一の異性体に分割することが
できる。保護基を場合により除去した後に式（）の
化合物を生じるための式（）の化合物の加水
分解は、希鉱酸、例えば希塩酸もしくは希硫酸、
有利に希硫酸で処理することによつて実施するこ
とができる。エナミン官能基の加水分解とヒドロキシ基の除
去は、前記条件下で同時に起こる。カルボキシ基は、普通にエステルとして保護さ
れており、鹸化することによつて再現させること
ができる。式（）及び（）のオキソプロス
タノイツク酸誘導体は、公知の物質である〔W.
Bartmann他、“Biologically、active 11−deoxy
prostaglandins in Chemistry Biochemistry＆
Pharmacological activity of Prostanoids”
S.M.Roberts及びF.Scheinmann、Pergamon
Press Ltd.（Oxford）社刊、1979年、第1974頁〕。殊に、15−オキソ誘導体は、15−ヒドロキシ−
プロスタグランジン脱水素酵素を15−Ｓ−ヒドロ
キシプロスタグランジンに作用させることによつ
て代謝的に形成させることもできる。式（）の△¹³⁽¹⁴⁾−15−オキソプロスタグラン
ジン及び式（）の△¹⁴⁽¹⁵⁾−13−オキソプロス
タグランジンは、他のプロスタグランジンの合成
において有用な中間体である。従つて、例えば公
知方法による化合物（）及び（）中の13，
14−もしくは14，15−二重結合のそれぞれの水素
添加は、相応する13，14−エチレン誘導体及び
14，15−エチレン誘導体を生じ、13，14−もしく
は14，15−二重結合に対する公知のハロゲン化法
及び脱ハロゲン化水素化法は、相応するアセチレ
ン化合物を生じる。公知方法による15−もしくは13−オキソ基の当
初もしくはその後の還元は、それぞれ15（Ｓ，Ｒ）
−もしくは13（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシ誘導体を生じ
る。本発明のイソオキサゾリルプロスタグランジン
とイソオキサゾリニルプロスタグランジンは、天
然のプロスタグランジンと同じ薬理作用を示す。
該プロスタグランジンは、殊に試験管内ならびに
生体内で平滑筋に極めて活性の刺激作用物質であ
り、他の公知の平滑筋刺激作用物質、すなわち誘
導体及びその類縁化合物を含めて種々の麦角アル
カロイドとの高い相乗作用も有する。それ故に、
これら新規の化合物は、前記公知の平滑筋刺激作
用物質の代りにか又はそれと組合せてこの平滑筋
刺激作用物質の普通の用量よりも少量で分娩又は
流産後及び産褥期の間に子宮弛緩出血を抑制する
か又は予防するために有利に使用される。この目
的のために、該化合物は、分娩又は流産後に体重
１Kg当り約0.1〜約20mgの範囲内の日用量で経口
的に投与される：この厳密な用量は、患者又は動
物の年齢、体重及び症状に左右される。本発明の
化合物は、過剰の胃液分泌を減少させかつ抑制す
るためにヒトならびに動物にも有用であり、これ
によつて該化合物は、胃腸粘膜障害を減少させる
か又は阻止し、胃腸潰瘍の癒合を促進させる。こ
の目的のために、この新規の医薬品は、１回の日
用量又は全体の日用量において体重１Kg当り約
0.01mg〜約３mgの範囲内の用量で非経口的に、例
えば皮下にか又は経口的に投与することができ
る：厳密な用量は、患者又は動物の年齢、体重及
び症状ならびに投与の回数及び方法に左右され
る。本発明の化合物は、炎症抑制作用を有するプロ
スタグランジン合成酵素抑制剤の全体系的投与か
ら生じる好ましくない胃腸の副作用を減少させる
のにも有用であり、それ故にこの目的のためにこ
の抑制剤と組合せて使用することができる。この治療に許容される該化合物の用量は、哺乳
動物の種類、年齢、体重、性別及び症状を含めて
種々の因子、自然療法及び哺乳動物に投与される
炎症抑制作用を有するプロスタグランジン合成酵
素抑制剤の投薬療法、投与すべき特殊なプロスタ
グランジン型化合物の敏感性に左右される。例え
ば、炎症抑制作用を有する物質を必要とする全て
のヒトが、この物質を服用したときに胃腸での同
じ可逆作用を経験するとは限らない。胃腸での作
用は、種類及び程度において実質的に屡々変化す
る。しかし、これは、炎症抑制作用を有する物質
の投与が被検者又は被検動物に好ましくない胃腸
での作用を生じるかどうかを測定し、これらの好
ましくない作用を減少させ、次いで実質的に除去
するために本発明の化合物の有効量を指示するの
は、担当の医師又は獣医の熟練によるものであ
る。本発明のイソオキサゾリルプロスタグランジン
及びイソオキサゾリニルプロスタグランジンは、
喘息の治療にも有用である。例えば、これらの化
合物は、気管支拡張剤として有用であるか又は抗
原−抗体複合体によつて活性化された細胞から放
出されるSRS−Ａ及びヒスタミンのような調停器
の抑制剤として有用である。従つて、これらの化
合物は、痙縮を抑制し、気管支喘息、気管支炎、
肺炎及び気腫のような状態での呼吸を容易にす
る。これらの目的のために、これらの化合物は、
種々の投与形で、例えば錠剤、カプセル剤、又は
液体の形で経口的に投与され、坐薬の形で直腸に
投与され；静脈内投与を含めて非経口的投与、例
えば皮下又は筋肉内投与が、緊急の状況の場合に
有利であり；さらに、該化合物は、エアゾール又
は噴霧器用溶液の形で吸入法によつて投与される
か、又は紛末の形でガス注入法によつて投与され
る。体重１Kg当り約0.01〜５mgの範囲内の用量
は、１日に１〜４回使用され、厳密な用量は、患
者の年齢、体重及び症状ならびに投与の回数及び
方法に左右される。前記使用のために、本発明のイソオキサゾリル
プロスタグランジン及びイソオキサゾリニルプロ
スタグランジンは、他の喘息抑制作用を有する薬
剤、例えば交換神経興奮剤（イソプロテレノー
ル、フエニルエフリン、エフエドリン等）；キサ
ンチン誘導体（テオフイリン及びアミノフイリ
ン）；ならびにコルチコステロイド（ATCH及び
プレドニソロン）と有利に組合せることができ
る。本発明の化合物は、その血小板凝集抑制作用及
び毛管の弱い拡張作用のためにヒトの末梢性血管
運動神経症を治療するのにも有用である。これら
の症状のためには、経口的にか又は非経口的に、
例えば静脈内又は筋肉内に0.2〜15mg／Kgの範囲
の日用量で、すなわち１日に１〜４回投与され、
厳密な用量は、患者の年齢、体重及び症状ならび
に投与の回数及び方法に左右される。本発明の化合物は、オキシトシンの代りに、ヒ
ト、牛、羊及び豚を含めて妊娠した雌の動物の分
娩を満期時又はその付近に誘発させるのに有用で
あるか又は子宮内で死亡した約20週ないし満期ま
での胎児を有する妊娠した動物の分娩を誘発させ
るのに有用である。この目的のために、該化合物
は、陣痛の第２段階の終り、すなわち胎児の娩出
まで又はその付近に毎分体重１Kg当り0.01〜50μ
ｇの用量で静脈内に注入される。該化合物は、雌
の動物が１週間以上の発育過渡であり、自然の陣
痛が始まらないときに殊に有用であるか、又は膜
が破裂した後12〜60時間しても自然の陣痛が未だ
始まらないときに殊に有用である。投与の選択的
方法は、経口による方法である。更に、該化合物
は、月経がある雌の哺乳動物（ヒトを含めて）の
生殖周期を制御するのに有用である。“月経のあ
る雌の哺乳動物”の語句は、月経がある程度に充
分に成熟しているが、正常月経が終つてしまうほ
どの年齢でない動物ということを意味する。前記
目的のために、イソオキサゾリルプロスタグラン
ジン及びイソオキサゾリニルプロスタグランジン
は、雌の哺乳動物の体重１Kg当り0.01mg〜約20mg
の範囲内の用量で、有利にほぼ排卵が始まる時間
の間及びほぼ月経が終るか又は正に月経よりも先
の時間の間に経口投与される。膣内投与法及び子
宮内投与法が適当な投与法である。付加的に、胎
児の娩出は、普通の哺乳類の妊娠期間の第１又は
第２の三カ月期の間に化合物を同様に投与するこ
とによつて達成される。更に、本発明の化合物は、婦人科学及び産科学
の目的のために妊娠した雌の哺乳動物及び妊娠し
てない雌の哺乳動物に子宮頚管拡張を惹起するの
に有用である。該化合物によつて生じた分娩誘発
及び臨床流産において、子宮頚管拡張も観察され
る。不妊症の場合、該化合物によつて生じた子宮
頚管拡張は、子宮への精子運動の補助に役立つ。
本発明のイソオキサゾリニルプロスタグランジン
及びイソオキサゾリニルプロスタグランジンによ
る子宮頚管拡張法は、機械的拡張により子宮穿
孔、子宮頚管裂傷、又は感染をまねきうるＤ及び
Ｃ（子宮頚管拡張法及び子宮内膜掻爬術）のよう
な手術的婦人科学にも有用である。また、組織試
験に拡張法が必要とされる診断法にも有用であ
る。この目的のために、前記化合物は、局所的又
は経口的に投与される。例えば、イソオキサゾリ
ニルプロスタグランジン又はイソオキサゾリニル
プロスタグランジンは、成人の女性を１回治療す
るにつき約５〜50mgの用量で24時間当り１〜５回
の治療で経口的又は膣内に投与される。また、こ
の化合物は、１回の治療につき約１〜25mgの用量
で筋肉内又は皮下に投与される。前記目的のため
に厳密な用量は、患者又は動物の年齢、体重又は
症状に左右される。本発明の新規のイソオキサゾリニルプロスタグ
ランジン又はイソオキサゾリニルプロスタグラン
ジンは、乾癬、過敏性皮膚炎、非特異性皮膚炎、
初期刺激薬接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚
炎、基底細胞皮膚癌かつ扁平細胞皮膚癌、層状魚
鱗癬、表皮剥脱角化症、太陽光線により誘発され
た前癌性角化症、良性角化症、痙瘡、及びヒトの
脂漏性皮膚炎ならびに家畜の過敏性皮膚炎及び家
畜疥癬を含めてヒト及び家畜の増殖性皮膚病を治
療するのに有用である。前記化合物は、これらの
増殖性皮膚病の症状を緩和させる：例えば、乾癬
は、鱗屑剥離性乾癬病変により顕著に厚みが減少
するか、又は顕著にではあるが不完全に明化され
るかあるいは完全に明化されることにより緩和さ
れる。前記目的のために、このような化合物は、
ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール及
びアルコールのような典型的な基剤を用いて、適
当な薬学的担持剤を含む調剤、例えば軟膏、ロー
シヨン液、ペースト剤、ゼリー剤、スプレー剤又
はエアゾールとして局所的に投与される。活性成
分としての前記化合物は、調剤の約0.1重量％〜
約15重量％、有利に約0.5重量％〜約２重量％を
成す。局所投与以外に、適当な滅菌された塩性調
剤を用いて皮内、病変部位内もしくは病変部位周
囲又は皮下に注射することができる。本発明の化合物は、前記の高い治療法指数の点
で治療に安全に使用することができる。前記のように、本発明による化合物は、種々の
投与法により人体医学の治療及び獣医学の治療に
有用である。該化合物は、経口的に錠剤、カプセ
ル剤、点滴剤又はシロツプ剤として投与すること
ができ、；直腸に坐薬として投与することがで
き；非経口的に溶液又は懸濁液として皮下又は筋
肉内に投与することができ；緊急の場合には有利
に静脈内に投与することができ；エアゾール又は
蒸発器用溶液として吸入法で投与することがで
き；持続作用のために無菌組織移植の場合に投与
することができるか、又は膣内に、例えば膣用坐
薬として投与することができる。本発明による化合物の薬学的調剤及び獣医学的
調剤は、常法で普通の担持剤及び／又は希釈剤を
用いて製造することができる。例えば、滅菌され
た等張性水溶液は、静脈内注射又は注入に有利で
ある。滅菌された水溶液又は水性もしくは非水性
媒体中の懸濁液は、皮下又は筋肉内注射に使用さ
れる。活性成分を含有するか又は含浸せしめた滅
菌された湿布薬又はシリコーンゴムカプセル剤
は、無菌組織移植に使用することができる。常用の担持剤及び稀釈剤は、水、ゼラチン、乳
糖、右旋糖、白糖、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロース、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
グリコール、澱粉、アラビアゴム、アドラガント
ゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、レシチン、ポ
リソルビン酸塩、植物油等を包含する。前記化合物は、、その水性懸濁液又は水溶液を、
有利に塩の形で、例えばナトリウム塩の形で用い
て蒸発器で投与することができる。あるいは、該
化合物は、ジクロルジフルオルメタン又はジクロ
ルテトラフルオルエタンのような普通の液化噴射
剤の１種に懸濁させることができるか又は溶解す
ることができ、加圧容器、例えばエアゾール容器
に供給することができる。この化合物が噴射剤に
溶解しない場合には、共溶剤、例えばエタノー
ル、ジプロピレングリコール及び／又は界面活性
剤を薬学的調剤に添加しなければならない。
DMSO及びDIBAHの略語は、それぞれジメチル
スルホキシド及びジイソブチルアルミニウムヒド
リドを意味する。エチルエーテルは、ジエチルエ
ーテルを意味する。本発明を次の実施例につき詳
説するが、本発明はこれによつて限定されるもの
ではない。例１２−メチル−シクロペンテ−２−エン−１−オ
ン（0.0729モル）、ニトロメタン（0.371モル）及
びテトラメチルグアニジン（0.0238モル）の混合
物を、原料物質が完全に消滅するまで（約12時
間）室温で放置した。次に、この全部を水（20ml）で稀釈し、これに
希（１：１）塩酸（20ml）を添加し、これをエチ
ルエーテル（３×25ml）で抽出した。このエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、かつ真空下で蒸発させた。（±） 3β−ニトロメチル−2α−メチル−シク
ロペンタン−１−オンからなる得られた残滓
を、後精製することなしにその後の過程で使用
した。同じ方法により、次の化合物が同様にして得
られた：（±） 3β−ニトロメチル−2α−（ｎ−ブトキシ
−カルボニル−メチル）−シクロペンタン−１
−オン赤外スペクトル（フイルム）ν1730cm^-1 ν1550cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃） 0.95（ｔ，3H，Ｊ＝７） 2.7（ｍ，2H） 4.1（ｔ，2H，Ｊ＝６） 4.35（dd，1H，Ｊ＝12，Ｊ＝８） 4.62（dd，1H，Ｊ＝12，Ｊ＝６）；（±） 3β−ニトロメチル−2α−アリルシクロ
ペンタン−１−オン；赤外スペクトル（フイル
ム）、ν1735，1545，1375cm^-1 例２ｐ−トルエンスルホン酸（0.0015モル）を含有
する無水ベンゼン中の（±）3β−ニトロメチル
−2α−メチルシクロペンタン−１−オン（0.063
ml）、エチレングリコール（0.200モル）の溶液
を、水分離器を備えた装置中で18時間還流した。
この溶液を室温に冷却した後、これにトリエチル
アミン（３ml）を添加し、この全部を水（２×25
ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶剤を真空下で除去した後、0.01mmHgで蒸留
することによつて精製しうる（±）3β−ニトロ
メチル−2α−メチルシクロペンタン−１−オン
エチレンケタールの残滓が得られた。同様に実施することによつて、次の化合物が得
られた：（±） 3β−ニトロメチル−2α−（ｎ−ブトキシ
−カルボニル−メチル）−シクロペンタン−１
−オン−エチレンケタール赤外スペクトル（フイルム）ν1730cm^-1 ν1550cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃） 0.95（ｔ，3H，Ｊ＝７） 3.9（ｓ，4H） 4.1（ｔ，2H，Ｊ＝７） 4.4（dd，1H，Ｊ＝12，Ｊ＝８） 4.6（dd，1H，Ｊ＝12，Ｊ＝７）；（±） 3β−ニトロメチル−2α−アリルシクロ
ペンタン−１−オン−エチレンケタール；赤外
スペクトル（フイルム）3080，1640，1543，
1375cm^-1 例３２，３滴のトリエチルアミンを含有する無水ベ
ンゼン（20ml）中の（±）3β−ニトロメチル−
2α−メチルシクロペンタン−１−オンエチレン
ケタール（2.01ｇ、0.01モル）、１−ヘプチン
（1.92ｇ、0.02モル）の溶液に、外部冷却するこ
とによつて反応混合物の温度を約25℃に注意深く
維持しながらベンゼン（10ml）中のフエニルイソ
シアネート（3.21ｇ、0.027モル）の溶液を滴加
した。この添加の終結後、この反応混合物を室温
で１晩攬拌し、次に60℃で２時間加熱した、０℃
に冷却した後、沈殿した固体を過することによ
つて分離し、ベンゼン液をまず水酸化アンモニ
ウム（２×25ml、５％）の稀釈溶液で洗浄し、次
いで水（25ml）で洗浄し、最後に脱水した
（MgSO₄）。溶剤を真空下で除去し、残滓をシリ
カゲル上でクロマトグラフイー処理することによ
つて精製し（溶離剤：エチルエーテル／石油エー
テル１：３）、（±）3β−〔３−（５−ｎ−ペンチ
ルイソオキサゾリニル〕−2α−メチルシクロペン
タン−１−オンエチレンケタール（0.01mmHgで
沸点123℃〜124℃、収率60％）を得た。赤外スペクトル（フイルム）ν1600cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CCl₄） 0.06〜1.0（ｍ，6H） 3.9（ｓ，4H） 5.8（ｓ，1H）例４２，３滴のトリエチルアミンを含有する無水ベ
ンゼン（15ml）中の（±）3β−ニトロメチル−
2α−（６−ｎ−ブトキシ−カルボニルヘキシル）
−シクロペンタン−１−オンエチレンケタール
（1.48ｇ、0.004モル）、１−ヘプチン（0.76ｇ、
0.008モル）の溶液に、温度を25℃に注意深く維
持しながらベンゼン（７ml）中のフエニルイソシ
アネート（1.27ｇ、0.01モル）の溶液を滴加し
た。室温で12時間攬拌した後、この全部を60℃で
３時間加熱した。０℃に冷却した混合物を過し、さらにベンゼ
ン液を水酸化アンモニウム（２×25ml、５％）、
で洗浄し、次いで水（25ml）で洗浄し、最後に乾
燥した（MgSO₄）。溶剤を真空下で除去し、（±）3β−〔３−（５−
ｎ−ペンチル−イソオキサゾリニル〕−2α−（６
−ｎ−ブトキシ−カルボニル−ヘキシル）−シク
ロペンタン−１−オンエチレンケタールの残滓を
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理し、エチ
ルエーテル／石油エーテル（１：３）で溶離し
た。収率57％。この生成物は、次の分光光度特性
を有する濃厚油として生じた：赤外スペクトルν1730cm^-1 ν1600cm^-1 次の化合物が同様にして得られた：（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリニル）〕−2α−（ｎ−ブトキシ−カルボ
ニル−メチル）−シクロペンタン−１−オンエ
チレンケタール赤外スペクトル（フイルム）ν1740cm^-1 ν1600cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃） 0.7〜1.1（ｍ，6H） 3.9（ｓ，4H）４（ｔ，2H，Ｊ＝７） 5.91（ｓ，1H）；（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリル）〕−2α−（６−ｎ−ブトキシ−カル
ボニル−△^12,3−ヘキセニル）−シクロペンタン
−１−オンエチレンケタール赤外スペクトル（フイルム）ν1740cm^-1 ν1600cm^-1；（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリル）〕−2α−（６−ｎ−ブトキシ−カル
ボニル−△^3,4−ヘキセニル）−シクロペンタン
−１−オンエチレンケタール赤外スペクトル（フイルム）ν1732cm^-1 ν1641cm^-1 例５２，３滴のトリエチルアミンを含有する無水ベ
ンゼン（20ml）中の（±）3β−ニトロメチル−
2α−アリルシクロペンタン−１−オン（1.83ｇ、
0.01モル）、１−ヘプチン（1.92ｇ、0.02モル）の
溶液に、攬拌下でベンゼン（10ml）中のフエニル
イソシアネート（3.21ｇ、0.027モル）の溶液を
滴加した。この全部を、室温で24時間後、60℃で
２時間加熱し、次いで０℃に冷却し、沈殿した固
体を過した。ベンゼン液をまず５％アンモニ
ア水（２×25ml）で洗浄し、次に水で洗浄し、最
後に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を除去することによつて得られた残滓をシ
リカゲルに吸着させ、エチルエーテル／石油エー
テル（１：４）で溶離し、（±）3β−〔３−（５−
ｎ−ペンチル−イソオキサゾリニル）〕−2α−ア
リルシクロペンタン−１−オンを得た（収率37
％）。赤外スペクトル（KBr）：ν1745cm^-1 ν1645cm^-1 ν1605cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₄） 0.9（ｔ，3H，Ｊ＝５） 4.93（mb，2H） 5.8（mb，1H） 5.93（ｓ，1H）例６ベンゼン（10ml）中のフエニルイソシアネート
（３，21ｇ、0.027モル）の溶液に撹拌下で25℃で
２，３滴のトリエチルアミンを含有するベンゼン
（20ml）中の（±）3β−ニトロメチル−2α−メチ
ルシクロペンタン−１−オンエチレンケタール
（2.01ｇ、0.01モル）、１−ヘプテン（1.94ｇ、
0.02モル）の混合物を滴加した。この反応混合物
を、室温で１晩撹拌した後、60℃で２時間加熱
し、０℃に冷却し、かつ過した。このベンゼン
液を５％アンモニア水（２×25ml）で洗浄し、
水（25ml）で洗浄し、次に乾燥した（MgSO₄）。
溶剤を真空下で除去し、（±）3β−（５−ｎ−ペ
ンチル−△^2,3−イソオキサゾリニル）−2α−メチ
ルシクロペンタン−１−オン−エチレンケタール
からなる残滓を、シリカゲルでクロマトグラフイ
ー処理した後（溶離剤：エチルエーテル／石油エ
ーテル）、結晶性固体（融点53℃、収率70％）と
して得た。核磁気共鳴スペクトルδppm（CCl₄）７−1.0（ｍ，6H） 3.8（ｓ，4H） 4.3（ｍ，1H）次の化合物が同様に実施することによつて得ら
れた：（±） 3β−（５−ｎ−ペンチル−△^2,3−イソオ
キサゾリニル）−2α−（ｎ−ブトキシ−カルボ
ニル−メチル）−シクロペンタン−１−オンエ
チレンケタール）赤外スペクトル（フイルム）ν1720cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃） 0.7−1.1（ｍ，6H） 3.9（ｓ，4H） 4.1（ｔ，2H，Ｊ＝７） 4.3−4.8（ｍ，1H）（±） 3β−（５−ｎ−ペンチル−△^2,3−イソオ
キサゾリニル）−2α−（６−ｎ−ブトキシ−カ
ルボニル−ヘキシル）−シクロペンタン−１−
オンエチレンケタール赤外スペクトル（フイルム）ν1735cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃） 0.75−１（ｍ，6H） 2.45−3.1（ｍ，2H） 3.93（ｓ，4H） 4.09（ｔ，2H，Ｊ＝６） 4.25−4.7（ｍ，1H）。例７ベンゼン（20ml）中の（±）3β−〔３−（５−
ｎ−ペンチル−△^2,3−イソオキサゾリニル）〕−
2α−メチルシクロペンタン−１−オンエチレン
ケタール（１ｇ，0.035モル）の溶液をγ−MnO₂
（10ｇ）の存在下で12時間水分離器を備えた装置
中で還流した。この沸騰溶液をシーライトで過
し、無機塩をベンゼン（５×15ml）で洗浄し、溶
剤を真空下で蒸発させた。（±）3β−〔３−（５−
ｎ−ペンチル−イソオキサゾリル）〕−2α−メチ
ルシクロペンタン−１−オンエチレンケタール、赤外スペクトル（フイルム）ν1600cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CCl₄） 0.6〜1.0（ｍ，6H） 3.9（ｓ，4H） 5.8（ｓ，1H）が定量的な収率で得られた。次の化合物が、△^2,3−イソオキサゾリニル誘導
体から出発し、同様に実施することによつて得ら
れた：（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリニル）〕−2α−（ｎ−ブトキシ−カルボ
ニル−メチル）−シクロペンタン−１−オンエ
チレンケタール、赤外スペクトル（フイルム）ν1740cm^-1 ν1600cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃） 0.7〜1.1（ｍ，6H） 3.9（ｓ，4H）４（ｔ，2H，Ｊ＝７） 5.91（ｓ，Ｈ）；（±） 3β−〔５−ｎ−ペンチル−イソオキサゾ
リニル）〕−2α−（６−ｎ−ブトキシカルボニル
−ヘキシル）−シクロペンタン−１−オンエチ
レンケタール；赤外スペクトル（フイルム）ν1730cm^-1 ν1600cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃）。例８ −70℃で冷却した無水トルエン中の（±）3β
−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオキサゾリニ
ル）〕−2α−（ｎ−ブトキシ−カルボニル−メチ
ル）−シクロペンタン−１−オンエチレンケター
ル（0.3モル）の溶液にトルエン（0.6モル当量）
中のDIBAHの1.2M溶液を30分間添加した。この
混合物を−70℃〜−75℃でさらに30分間撹拌し、
次に試薬の過剰量をMeOHとトルエンとの１：
１混合物（15ml）を添加することによつて破壊し
た。この反応混合物を室温に昇温させ、水中の
NaH₄PO₄の飽和溶液６mlの存在下で撹拌した。
沈殿物を過し、澄明溶液を蒸発乾涸し、濃厚油
としての（±）3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−
イソオキサゾリニル）〕−2α−（ホルミルメチル）
−シクロペンタン−１−オンエチレンケタール、赤外スペクトル（CHCl₃）ν2730cm^-1 ν1725cm^-1 ν1600cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃） 0.9（ｔ，3H，Ｊ＝６） 3.9（ｓ，4H） 5.9（ｓ，1H） 9.65（ｔ，1H，Ｊ＝1.5）、を得た。例９カリウムｔ−ブトキシド（0.6モル当量）を撹
拌下でDMSO（15ml）中の３−メトキシカルボニ
ル−プロピル−トリフエニル−ホスホニウムブロ
ミド（0.3モル当量）の溶液に添加した。この赤
色のイリド化合物に（±）3β−〔３−（５−ｎ−
ペンチル−△^2,3−イソオキサゾリニル）〕−2α−
（ホルミルメチル）−シクロペンタン−１−オンエ
チレンケタールの溶液を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、水で稀
釈し、かつベンゼン−エチルエーテルで抽出し
た。有機抽出液を廃棄し、アルカリ性相を希硫酸
でpH6.5までの酸性にした。エチルエーテルで抽
出した後、有機抽出液を捕集し、水で洗浄し、か
つMgSO₄上で乾燥した。この溶液にジアゾメタンのエーテル性溶液を添
加し、引続き蒸発させ、粗製物質をシリカゲルで
カラムクロマトグラフイーによつて精製し（エチ
ルエーテル：シクロヘキサン＝40：60）、（±）
3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−△^2,3−イソオキサ
ゾリニル）〕−2α−（５−メトキシ−カルボニル−
△^2,3−ペンテニル）−シクロペンタン−１−オン
エチレンケタールを得た。例 10 （±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオキ
サゾリニル〕−2α−（ｎ−ブトキシ−カルボニ
ルメチル）−シクロペンタン（0.6ｇ）をエタノ
ール（15ml）に溶解し、０℃でNaBH₄0.15ｇ
で処理した。この反応混合物を１時間撹拌し、
２，３滴の15％酢酸水溶液を添加することによ
つて試薬の過剰量を破壊した後、溶剤を真空下
で蒸発させ、粗製残滓をシリカゲルでクロマト
グラフイー処理し（溶離剤としてエチルエーテ
ル）、（±）3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソ
オキサゾリニル）〕−2α−（ｎ−ブトキシカルボ
ニルメチル）−シクロペンタン−1β−オール及
び（±）3β−〔３−（５−ｎ−ペンチルイソオ
キサゾリニル）〕−2α−（ｎ−ブトキシカルボニ
ルメチル）−シクロペンタン−1α−オールを得
た。次の化合物が、同様に実施することによつて得
られた：（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリニル）〕−2α−アリル−シクロペンタ
ン−1α−オール；赤外スペクトル（フイルム）
ν3370，1640，1600cm^-1；核磁気共鳴スペクトルδppm（CCl₄） 0.86（ｔ，3H，Ｊ＝５）， 4.73〜5.3（ｍ，2H）， 5.4〜5.8（ｍ，1H）， 5.9（ｓ，1H）；（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリニル）〕−2α−（カルボキシメチル）−
シクロペンタン−1α−オール；赤外スペクトル（フイルム）：ν1680cm^-1 1600cm^-1 NEt₃後：ν1600cm^-1 1550cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃）：5.9（ｓ，−C^1/4−Ｈ，1H）６〜5.5（sb，−COOH，−OH） 4.5（ｍ，−C₅−Ｈ，1H） 0.95（ｔ，−CH₃，3H）例 11 （±）3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリニル）〕−2α−（ｎ−ブトキシカルボニル
メチル）−シクロペンタン−1α−オールの溶液を
室温で水性メタノール中の水酸化リチウムで処理
することによつて鹸化し、硫酸でpH3.2の酸性に
した後、dl，６−エキソ〔３−（５−ｎ−ペンチ
ル−イソオキサゾリニル）〕−２−オキサ−ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン、赤外スペクトル（フイルム）ν1780cm^-1 ν1600cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃） 0.9（ｔ，3H，Ｊ＝６） 5.05（ｍ，1H） 5.85（ｓ，1H）、を得た。この化合物をDIBAH還元し、（±）3β−〔３−
（５−ｎ−ペンチル−イソオキサゾリル）〕−2α−
（1′−エナナール）シクロペンタン−1α−オール
−γ−ラクトール、赤外スペクトル（フイルム）：1600cm^-1， 3000〜3500cm^-1のバンドを有する核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃）： 5.9（ｓ，−C^1/4−Ｈ，1H） 5.65（ｍ，−C₅−Ｈ，1H） 4.9（ｍ，CH−OH，1H） 0.95（ｔ，−CH₃，3H）、を得、この化合物を例11の記載と同様にカリウム
ｔ−ブトキシドの存在下でDMSO中の４−カル
ボキシブチルホスホニウムブロミドと反応させた
後、（±）3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリニル）〕−2α−（６−カルボキシ−△^2,3−
ヘキセニル）−シクロペンタン−1α−オールが得
られた。例 12 酢酸−水（１：１：25ml）中の（±）3β−〔３
−（５−ｎ−ペンチル−イソオキサゾリニル）〕−
2α−（６−ｎ−ブトキシカルボニルヘキシル）−
シクロペンタン−１−オン−エチレンケタール
（1.2ｇ）の溶液を40℃で16時間放置した。溶剤を
真空下で蒸発乾涸し、残滓をエチルエーテルで抽
出し、中和するまで５％NaHCO₃水溶液で洗浄
した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、かつ真空下で蒸発させた。溶剤を真空下
で除去し、（±）3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−
イソオキサゾリニル）〕−2α−（６−ｎ−ブトキシ
カルボニルヘキシル）−シクロペンタン−１−オ
ンからなる残滓をシリカゲル上でクロマトグラフ
イー処理し、エチルエーテル／石油エーテル
（1.5：３）で溶離した（収率82％）。生成物は、次の分光光度特性を有する濃厚油で
あつた：赤外スペクトル（フイルム）ν1742cm^-1、 1715cm^-1。次の化合物が、同様に実施することによつて得
られた：（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリニル）〕−2α−（ｎ−ブトキシカルボニ
ルメチル）−シクロペンタン−１−オン、赤外スペクトルν1730cm^-1） ν1600cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃） 0.7〜1.1（ｍ，6H） 4.5（ｔ，2H，Ｊ＝７） 5.9（ｓ，1H）。例 13 （±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリニル）〕−2α−（６−ｎ−ブトキシ−カ
ルボニル−ヘキシル）−シクロペンタン−１−
オンの溶液を室温で水性メタノール中の水酸化
リチウムで処理することによつて鹸化し、硫酸
でPH3.2の酸性にした後、（±）3β−〔３−（５−
ｎ−ペンチル−イソオキサゾリニル）〕−2α−
（６−ｎ−カルボキシ−ヘキシル）−シクロペン
タン−１−オンが得られた。次の化合物が、同様に実施することによつて得
られた：（±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリニル）〕−2α−（カルボキシメチル）−
シクロペンタン−１−オン；元素分析結果：計算値：Ｃ：64.49％；Ｈ：7.58％；Ｎ：5.01％実測値：Ｃ：64.32％：Ｈ：7.39％：Ｎ：4.97％赤外スペクトル：（CHCl₃）： ν1740cm^-1， ν1715cm^-1， ν1600cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃）： 9.25（sb，−COOH，1H） 5.95（ｓ，−C^1/4−Ｈ，1H） 0.95（ｔ，−CH₃−3H）。例 14 金属ナトリウムを濃青色が生じるまでアンモニ
ア水（75ml）、テトラヒドロフラン（25ml）、ｔ−
ブチルアルコール（0.022ｇ、0.003モル）及び
（±）3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオキサ
ゾリニル）〕−2α−（６−ｎ−ブトキシカルボニル
−ヘキシル）−シクロペンタン−１−オンエチレ
ンケタール（0.45ｇ、0.001モル）の撹拌混合物
に添加した。この溶液を、さらに15分間撹拌した
後、固体の塩化アンモニウムを添加することによ
つて脱色させ、アンモニアを窒素ガス流下に蒸発
させた。残滓にエチルエーテル（150ml）及び塩
化アンモニウム飽和溶液（40ml）を添加した。有
機相を分離し、水相をクロロホルム（４×30ml）
で抽出した。有機抽出液を合し、乾燥し
（MgSO₄）、かつ真空下で蒸発させた。残滓（約
0.5ｇ）をトルエン（30ml）に溶解し、ｐ−トル
エンスルホン酸の痕跡量の存在下に18時間還流し
た。溶剤を蒸発させた後、残滓をシリカゲルに吸
収し、エチルエーテル／石油エーテル（１：１）
で溶離し、（±）3β−（３−オキソ−ｎ−△^1,2−ト
ランス−オクテニル）−2α−（７−ヒドロキシ−
ｎ−ヘプチル）−シクロペンタン−１−オンエチ
レンケタールを得（収率58％）、この場合このエ
チレンケタールは濃厚油として生じた。赤外スペクトル（フイルム）3470cm^-1 1670cm^-1 1630cm^-1 それぞれの誘導体は、例５，７及び12で得られ
た化合物から出発し、同様に実施することによつ
て得られた。例 15 金属ナトリウムを濃青色が生じるまでアンモニ
ア水（50ml）、テトラヒドロフラン（リチウム水
素化アルミニウムから蒸留）（15ml）、ｔ−ブチル
アルコール（1.55ｇ、0.021モル）及び（±）3β
−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオキサゾリニ
ル）〕−2α−メチルシクロペンタン−１−オン−
エチレンケタール（0.56ｇ、0.0071モル）の撹拌
混合物に添加した。この溶液を、さらに15分間撹
拌した後、固体の塩化アンモニウムを添加するこ
とによつて脱色し、アンモニアを不活性ガス流下
で蒸発させた。この残滓にエチルエーテル（50
ml）及び塩化アンモニウム飽和溶液（40ml）を添
加した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン
（３×50ml）で抽出した。この抽出液を合し、乾燥し（MgSO₄）、かつ真
空下で蒸発させた。残滓をｐ−トルエンスルホン
酸の痕跡量を有するトルエン溶液（30ml）にと
り、24時間還流した。溶剤を真空下で除去した
後、残留する油状物をシリカゲルに吸収し、エチ
ルエーテル／石油エーテル（１：１）で溶離し、
最後に0.11mmHgで蒸留し、（±）3β−（３−オキ
ソ−ｎ−△^1,2−トランス−オクテニル）−2α−メ
チル−シクロペンタン−１−オン−エチレンケタ
ールを得た（収率65％）。赤外スペクトル（フイルム）1670cm^-1 1625cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CCl₄） 0.6〜1.0（ｍ，6H） 3.8（ｓ，4H） 5.9（ｄ，1H，Ｊ＝６） 6.6（dd，1H，Ｊ＝８）。例 16 メタノール（20ml）中の（±）3β−〔３−（５
−ｎ−ペンチル−イソオキサゾリニル）〕−2α−
メチル−シクロペンタン−１−オン−エチレンケ
タール（１ｇ、0.0035モル）の溶液をメタノール
（15ml）中の酸化白金（0.2ｇ）の予備水素添加さ
れた懸濁液に添加し、これを水素（１モル）を完
全に吸収するまで大気圧下で水素雰囲気下に撹拌
した。触媒をシーライトで過し、メチルアルコール
（４×15ml）で注意深く洗浄し、液を真空下で
濃縮した。（±）3β−（１−アミノ−３−オキソ
−ｎ−△^1,2−トランス−オクテニル）−2α−メチ
ル−シクロペンタン−１−オン−エチレンケター
ルからなる残滓は、さらに精製することなしに使
用された。赤外スペクトル（フイルム）3350cm^-1 1600cm^-1 1510cm^-1 例 17 メタノール（20ml）中の（±）3β−〔３−（５
−ｎ−ペンチル−イソオキサゾリニル）〕−2α−
（６−ｎ−ブトキシ−カルボニルヘキシル）−シク
ロペンタン−１−オン−エチレンケタール（１
ｇ、0.0022モル）の溶液をメタノール（20ml）中
の酸化白金（0.2ｇ）の予備水素添加された懸濁
液に添加し、これを水素（１モル）を完全に吸収
するまで大気圧下で水素雰囲気下に撹拌した。触
媒をシーライトで過し、メタノール（３×25
ml）で洗浄し、液を真空下で濃縮し、（±）3β
−（１−アミノ−３−オキソ−ｎ−△^1,2−トラン
ス−オクテニル）−2α−（６−ｎ−ブトキシカル
ボニルヘキシル）シクロペンタン−１−オン−エ
チレンケタールを粗製残滓として得、この場合こ
のエチレンケタールは粗製残滓としてその後の過
程で使用された。例 18 ピリジン（25ml）中の粗製（±）3β−（１−ア
ミノ−３−オキソ−ｎ−△^1,2−トランス−オクテ
ニル）−2α−メチル−シクロペンタン−１−オン
−エチレンケタール（１ｇ、0.0035モル）の溶液
に０℃で新しく蒸留した塩化ベンゾイル（0.98
ｇ、0.007モル）を滴加し、次に室温で１晩放置
した。この全部を水（25ml）で稀釈し、塩化メチレン
（２×25ml）で抽出し、有機抽出液を水（２×25
ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶剤を真空
下で除去した後、残滓をｎ−ペンタンから晶出さ
せ、（±）3β−（１−ベンゾイルアミノ−３−オ
キソ−ｎ−△^1,2−トランス−オクテニル）−2α−
メチル−シクロペンタン−１−オン−エチレンケ
タール（融点59℃〜60℃、収率76％）を得た。赤
外スペクトル（フイルム）1685cm^-1 1630cm^-1 1590cm^-1 1500cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃） 0.93（ｔ，3H，Ｊ＝５） 1.00（ｄ，3H，Ｊ＝８） 3.9（ｓ，1H） 7.3〜8.3（ｍ，5H） 13.63（ｓ，1H）それぞれの誘導体は、例５，７及び12で得られ
た化合物から出発し、同様に実施することによつ
て得られた。例 19 ピリジン（25ml）中の接触還元による粗製
（±）3β−（１−アミノ−３−オキソ−ｎ−△^1,2−
トランス−オクテニル）−2α−（６−ｎ−ブトキ
シカルボニル−ヘキシル）−シクロペンタン−１
−オン−エチレンケタール（１ｇ、0.0022モル）
の溶液に０℃の新しく蒸留した塩化ベンゾイル
（0.84ｇ、0.006モル）を滴加し、室温で24時間撹
拌を続けた。この全部を水（25ml）で稀釈し、塩
化メチレン（３×25ml）で抽出し、有機相を水
（２×25ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶
剤を真空下で除去した後、残滓をシリカゲルに吸
収し、エチルエーテル／ペンタン（１：３）で溶
離し、（±）3β−（１−ベンゾイルアミノ−３−
オキソ−ｎ−△^1,2−トランス−オクテニル）−2α
−（６−ｎ−ブトキシカルボニル−ヘキシル）シ
クロペンタン−１−オン−エチレンケタールを得
た（収率54％）。生成物は、無色の油状物として
生じた。赤外スペクトル（フイルム）1720cm^-1 1685cm^-1 1630cm^-1 1590cm^-1 3200cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃） 0.66−1.00（ｍ，6H） 3.96（ｓ，4H） 4.06（ｔ，2H，Ｊ＝６） 5.8（ｓ，1H） 7.3−8.3（ｍ，5H） 11.7（ｓ，1H）それぞれの誘導体は、例18で得られたのと同じ
全ての化合物から出発し、同様に実施することに
よつて得られた。例 20 メタノール（30ml）中の（±）3β−（１−ベン
ゾイルアミノ−３−オキソ−ｎ−△^1,2−トランス
−オクテニル）−2α−メチル−シクロペンタン−
１−オン−エチレンケタール（２ｇ、0.0035モ
ル）の溶液に室温でNaBH₄（0.5ｇ）を少量ずつ
添加した。この全部を、さらに２時間撹拌した
後、水（20ml）で稀釈し、塩化メチレン（３×30
ml）で抽出し、有機抽出液を水（２×15ml）で洗
浄し、最後に乾燥した（MgSO₄）。過後、有機
混合物をその約半分の容量（45ml）に濃縮し：
1N硫酸（20ml）を添加し、反応混合物を１晩撹
拌した。有機相を分離し、水（２×25ml）で洗浄
し、かつ乾燥した（Ｍ SO₄）。溶剤を真空下で
除去した後、残滓をシリカゲルでクロマイドグラ
フイー処理し、エチルエーテル／ペンタン（１：
２）で溶離することによつて、（±）3β−（１−
オキソ−ｎ−△^2,3−トランス−オクテニル）−2α
−メチル−シクロペンタン−１−オン−エチレン
ケタールを無色の油状物として生じた。赤外スペクトル（フイルム）1730cm^-1 1685cm^-1 1660cm^-1 1620cm^-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl₃） 0.7−1.1（ｍ，6H） 3.9（ｓ，4H） 4.06（ｔ，2H，Ｊ＝７） 6.13（dd，1H，Ｊ＝16，Ｊ＝1.5） 6.90（dd，1H，Ｊ＝16，Ｊ＝８）例 21 メタノール（25ml）中の（±）3β−（１−ベン
ゾイルアミノ−３−オキソ−ｎ−△^1,2−トランス
−オクテニル）−2α−（６−ｎ−ブトキシカルボ
ニル−ヘキシル）−シクロペンタン−１−オン−
エチレンケタール（1.5ｇ、0.0013モル）の溶液
に室温でNaBH₄（0.3ｇ）を少量ずつ添加し、さ
らに２時間注意深く撹拌を続けた。この全部を水
（30ml）で稀釈し、塩化メチレン（３×25ml）で
抽出し、水（２×15ml）で洗浄し、かつ乾燥した
（MgSO₄）。有機液を真空下で（約25mlに）濃縮し、これ
に1N硫酸（15ml）を添加し、２相混合物を室温
で12時間撹拌した。有機相を分離し、水（20ml）
で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、かつ真空下で蒸発
させ、油状残滓を真空蒸発させることによつて精
製し、（±）3β−（１−オキソ−ｎ−△^2,3−トラン
ス−オクテニル）−2α−（６−ｎ−ブトキシカル
ボニルヘキシル）シクロペンタン−１−オン−エ
チレンケタールを無色の油状物として生じた。赤外スペクトル（フイルム）ν1730cm^-1 例 22 （±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリル）〕−2α−（1′−エタノール）−シクロ
ペンタン−1α−オール−γ−ラクトール（0.45
ｇ）をメチルアルコール（５ml）に溶解し、こ
れに新しく蒸留したBF₃のエーテル性溶液を
２，３滴添加した。この混合物を−20℃で２時
間放置し、０℃で１時間放置した。得られた生
成物を薄層クロマトグラフイーによつて精製
し、次いでこれにEt₃N（１ml）を添加した。こ
の混合物を蒸発乾涸した。エチルエーテルに溶
解した残滓をNaHCO₃飽和溶液で洗浄し、無
水Na₂SO₄上で乾燥した。溶剤を蒸発乾涸し、
こうして（±）3β−〔５−（ｎ−ペンチル−イ
ソオキサゾリニル）〕−2α−（1′−エタナール）−
シクロペンタン−1α−オール−γ−ラクトー
ル−メチルエーテルを油状物として得、この油
状物をシリカゲルカラムでクロマトグラフイー
処理することによつて精製した（溶離剤：エチ
ルエーテル／石油エーテル＝３／７）（収率：
87.23％；0.41ｇ）。赤外スペクトル（フイルム）：ν1600cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： 5.9δppm（ｓ，−C^1/4−Ｈ，1H） 5.1δppm（ｍ，−C₅−Ｈ，1H） 4.75δppm（ｍ，CH−OCH₃，1H） 3.3δppm（ｄ，−Ｏ−CH₃，3H） 0.95δppm（ｔ，−CH₃，3H）例 23 無水アンモニア水（100ml）に（±）3β−〔３
−（ｎ−ペンチル−イソオキサゾリニル）〕−2α−
（1′−エタナール）−シクロペンタン−1α−オール
−γ−ラクトール−メチルエーテル（1.04ｇ；
0.00372モル）とｔ−ブチルアルコール（0.82
ｇ；0.01016モル）との混合物を−40℃で窒素雰
囲気下で添加した。ナトリウム（約0.35ｇ）を溶
液が濃青色を呈色するまで少量ずつ添加した。次
に、この溶液を塩化アンモニウムで脱色し、アン
モニアを窒素雰囲気下で室温で蒸発させた。残滓
に水を添加し、この溶液を０℃で30％燐酸塩緩衝
液で注意深くpH5の酸性にした。この溶液をクロ
ロホルムで抽出し、溶剤を真空下で蒸発除去し
た、残滓に無水ベンゼンを添加し、これにｐ−ト
ルエンスルホン酸（0.1ｇ）を添加した。この混
合物を24時間還流し；トルエンを蒸発させ、残滓
をシリカゲルでクロマトグラフイー処理し、こう
して（±）3β−（３−オキソ−ｎ−△^1,2−トラン
ス−オクテニル）−シクロペンタン−1α−オール
−2α−エタナール−γ−ラクトール−メチルエ
ーテルを油状生成物（0.5ｇ）として生じた。赤外スペクトル（CHCl₃）：ν1700cm^-1 ν1680cm^-1 ν1630cm^-1 ν1590cm^-1 970cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） 3.35δppm（ｓ，3H） 4.7δppm（ｍ，1H） 5.1δppm（ｍ，1H） 6.1δppm（dd，1H，Ｊ＝16） 6.7δppm（dq，1H，Ｊ＝16）例 24 （±） 3β−〔３−（５−ｎ−ペンチル−イソオ
キサゾリニル）〕−2α−（６−ｎ−ブトキシカル
ボニル−メチル）−シクロペンタン−１−オン
エチレンケタール（１ｇ；2.63・10^-3モル）を
新しく蒸留した塩化メチレン（13ml）に溶解し
た。この溶液を窒素ガス流下で−10℃に冷却
し、これにピリジニウムブロミドペルブロミド
（1.003ｇ）を添加した。この反応混合物を０℃
で90分間放置し、次いで13℃で2.5時間放置し、
さらに塩化メチレンで稀釈し、NaHCO₃で洗
浄し、最後に1Nチオ硫酸塩で洗浄した。溶剤
を除去した後、残滓をシリカゲルでクロマトグ
ラフイー処理し（溶離剤：エチルエーテル／石
油エーテル＝0.5／9.5）、こうして（±）５
（α，β）−ブロム−3β−〔３−（５−ｎ−ペン
チル−イソオキサゾリニル）〕−2α−（６−ｎ−
ブトキシカルボニル−メチル）−シクロペンタ
ン−１−オンエチレンケタールが得られた。 ¹H核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：δppm4〜
4.4（ｍ，7H）；5.95（ｓ，1H）前記のようにして得られた生成物1.6ｇをキシ
レン（３ml）に溶解した。この溶液にジアザビシ
クロウンデセン（３ml）を添加し、この反応混合
物を窒素雰囲気下で140℃で1.5時間加熱し、次に
これを冷却し、水で稀釈し、かつエーテルで抽出
した。有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、こうして（±）3β−〔３−（５−ｎ−
ペンチル−イソオキサゾリニル）〕−2α−（６−ｎ
−ブトキシカルボニル−メチル）−シクロペンテ
−△^3,4−エン−１−オン−エチレンケタールを
得、このエチレンケタールをシリカゲルでクロマ
トグラフイー処理した（溶離剤：エチルエーテ
ル／石油エーテル＝２／８）。¹ H核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： 3.8〜4.2（ｍ，6H）； 6.1（ｓ，1H）；6.25 （ｍ，1H）．（ppm）赤外スペクトル（CHCl₃）：
1740，1640，1600cm^-1。こうして得られた生成物から出発し、例16と同
様に実施することによつて、（±）3β−〔３−（５
−ｎ−ペンチル−イソオキサゾル）〕−2α−（６−
ｎ−ブトキシカルボニル−メチル）−シクロペン
テ−△^3,4−エン−１−オンが得られた。例 25 水（40ml）中の（±）3β−〔３−（５−ｎ−ペ
ンチル−△^2,3−イソオキサゾリニル）〕−2α−（６
−カルボキシ−ヘキシル）−シクロペンタン−1α
−オール（2.15ｇ）の水性分散液に化学量論的量
のNaHCO₃を添加し、こうして化合物の完全溶
液を得た。次に、この溶液を凍結乾燥し、こうし
て原料物質の酸のナトリウム塩が得られた。例５，10及び11に記載の酸の塩は、同様にして
得られた。処方例処方１：錠剤（５mg）重量80mg宛及び活性物質５mgを有する錠剤は、
次のようにして製造される：調剤（錠剤100000個分）（±） 3β−｛３−〔５−（1′−フエノキシ）−メチ
ル−イソオキサゾリニル）｝−2α−（６−カルボ
キシヘキシレ−△^2,3−エニル）−シクロペンタ
ン−１−オン 500ｇ乳糖 5000ｇトウモロコシ澱粉 2320ｇタルク粉末 150ｇステアリン酸マグネシウム 30ｇ乳糖とその半分量のトウモロコシ澱粉とを混合
し：次に、この混合物を篩目の開き0.5mmの篩に
強制通過させる。得られるペースト状物を使用
し、粉末を造粒する。この顆粒を乾燥し、篩目の
開き1.4mmの篩で微粉砕し、次に残存量のトウモ
ロコシ澱粉、タルク粉末及びステアリン酸マグネ
シウムを添加し、注意深く混合し、直径５mmのパ
ンチを用いて錠剤に加工する。処方２：筋肉内注射液注射可能な薬学的調剤は、（±）3β−〔３−（５
−ｎ−ペンチル−△^2,3−イソオキサゾリニル）〕−
2α−（６−カルボキシヘキシル）−シクロペンタ
ン−1α−オールナトリウム塩を滅菌された水又
は滅菌された常用の塩溶液（１〜２ml）に溶解す
ることによつて製造された。処方３：カプセル剤（５mg）（±） 3β−｛３−〔５−（1′−フエノキシ）−メチ
ル−イソオキサゾリニル〕｝−2α−（６−カルボ
キシ−ヘキセ−△^2,3−エニル）−シクロペンタ
ン−１−オン 5.0mg 乳糖 89.8mg トウモロコシ澱粉 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.2mg 合計 100.0mg 上記処方を２個の硬質ゼラチンカプセル中に封
入した。処方４：エアゾール剤（±）3β−｛３〔５−（1′−フルオル）−ｎ−ペン
チル−△^2,3−イソオキサゾニリル〕｝−2α−（６
−カルボキシ−ヘキセ−△^2,3−エニル）−シク
ロペンタン−１−オン１％エタノール 10％レシチン 0.2％ジクロルジフルオルメタンとジクロルテトラフ
ルオルエタンとの混合物（70：30の混合物）
十分量の100％[Formula] is a group (wherein X' and X, Ra and Rb each represent the above). The reaction of a compound of formula () with a compound of formula () can be carried out, for example, in an inert organic solvent, preferably anhydrous benzene, at a temperature of from about 10°C to about 35°C, preferably from 25°C for 12 hours to It can be carried out within a 24 hour period. The reaction is advantageously carried out in the presence of a catalyst, which can be, for example, a tertiary amine, especially triethylamine, and in the presence of a condensing agent, such as, for example, phenyl isocyanate or POCl ₃ . Optional removal of protecting groups in compounds of formula () can be carried out in conventional manner. For example, an ether protecting group can be added to a mono- or poly-
Using carboxylic acids, such as acetic acid, formic acid, citric acid, oxalic acid, or tartaric acid, or using sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid, in low molecular weight alcohols, such as absolute ethanol or methanol, or using polystyrene sulfone resins. The hydroxyl functionality can be removed by mild acid hydrolysis. For example, a 0.1-0.25N polycarboxylic acid (eg oxalic acid or citric acid) is used together with a suitable low-boiling solvent which is miscible with water and which can be easily removed under vacuum after the reaction has ended. Silyl ether residues can be selectively removed using F ^- ions in solvents such as tetrahydrofuran and dimethylformamide in the presence of other protecting groups. Ester protecting groups can be removed by the following typical saponification method. Ketal and thioketal protecting groups are generally removed by mild acid hydrolysis as described above. Thioketal, in the presence of other protecting groups,
For example, it can be selectively removed using mercuric chloride in aqueous acetone or acetonitrile, or in a mixture thereof, in the presence of an alkaline earth metal carbonate, such as a calcium or magnesium carbonate. Carboxy protecting groups can be removed by hydrolysis with mild acids, ie HCl or H ₂ SO ₄ . R is an esterified carboxy group (i.e. a _C1 - _C5 -alkoxycarbonyl group) to a compound of formula () in which R is a free carboxy group
The optional transformation of compounds of formula () where are can be carried out using standard saponification methods such as treatment with an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide in water or aqueous alcoholic solution followed by acidification. The optional saponification of compounds of formula () can be carried out in conventional manner by treatment with stoichiometric amounts of the desired base. The optional conversion of compounds of formula () or salts thereof into other compounds of formula () or salts thereof can also be carried out by known methods. Thus, for example, a compound of the formula () in which the symbol 〓 represents a single bond can be converted by oxidation into a corresponding compound of the formula () in which the symbol 〓 represents a double bond. The oxidation reaction is carried out using a suitable oxidizing agent, e.g. CrO ₃ /
MnO ₂ , KMnO ₄ , γ-MnO ₂ , N-bromsuccinimide, preferably γ-MnO ₂ in an inert organic solvent such as dioxane, benzene or a mixture thereof, preferably benzene at about 50° C. to reflux. It can be carried out with an excess of oxidizing agent at temperatures ranging up to The oxidizing agent, especially 5% per molar equivalent of compound ()
~15 molar equivalents are used, especially 10 molar equivalents. Furthermore, the compound of formula () in which one of R ₁ and R ₂ is a hydrogen atom and the other is a hydroxy group,
From compounds of formula ( ₎ in which R ₁ and R ₂ together form an oxo group, e.g. can be obtained by reduction with LiAlH ₄ in an anhydrous solvent such as at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent, or by reduction with a potassium selective hydride in a conventional manner. . Compounds of formula () in which R ₁ and R ₂ together form an oxo group are advantageously selected from compounds of formula () in which one of R ₁ and R ₂ is a hydrogen atom and the other is a hydroxy group. in a chlorinated inert solvent,
Selective oxidation at room temperature with an excess of active MnO ₂ in e.g. methylene chloride or chloroform, or 1.1 to 1.2 molar equivalents of dichlorodicyanobenzoquinone in an inert solvent, e.g. dioxane, benzene or mixtures thereof. using 40℃
It can be obtained by selective oxidation at a temperature within a range from 1 to the boiling point of the solvent. Compounds of formula (), where R ₁ and R ₂ together form a protected carbonyl group, R is an esterified -COOH group, and D is an alkylene chain, have the necessary In some cases, the esterified -COOH group in the 2α-chain is converted into a formyl group by reduction, and this group is then converted into a formyl group with the general formula: (C ₆ H ₅ ) ₃ P-(CH ₂ ) d -R (however, d and R represent the above) by reacting with an appropriate Witzig reagent of the formula ()
(However, R ₁ and R ₂ are taken together as a protected carbonyl group, D is an alkenylene chain, and R is as defined above). The reduction can be carried out with a suitable reducing agent, such as DIBAH, in an organic solvent, such as toluene. Formula () (where D is an alkylene chain and R
is an esterified -COOH group), if necessary a) saponified by treatment with lithium hydroxide in aqueous methanol at room temperature and acidified with e.g. sulfuric acid, followed by 2 -Oxadicyclo [3.3.0]
An octan-3-one derivative is obtained; b reduced with, for example, DIBAH; and c general formula: (C ₆ H ₅ ) ₃ P-(CH ₂ ) d-R (where d and R are as defined above) can be converted into a compound of formula ( ), where D is an alkenylene chain and R is as defined above, by a method consisting of treatment with a suitable Witzig reagent as shown in FIG. When R in the resulting compound is an esterified carboxy group, it can be freely obtained by known methods. The optional conversion of compounds of formula () in which R is a hydroxymethyl or formyl group to compounds of formula () in which R is in each case a formyl group or a free carboxy group may be carried out using standard oxidation methods well known in organic chemistry. This can be done by Also, R to compounds of formula () in which R is in each case a formyl group or a hydroxymethyl group.
Optional transformations of compounds of formula () in which is a carboxy or formyl group can also be carried out by the following well-known standard reduction methods in organic chemistry. Formula () (wherein R ₁ and R ₂ are taken together to form a protected carbonyl group, R ₄ and R ₅ are each a hydrogen atom, and the symbol 〓 in the cyclopentane ring represents a single bond. ) is prepared by the following known method to prepare a compound of formula () (where R ₁ and R ₂ are taken together to form a carbonyl group, the symbol 〓 in the cyclopentane ring represents a double bond, and R ₄ and R ₅ together represent a hydrogen atom). For example, the cyclopentane ring in the compound of formula () is halogenated, and the resulting intermediate is then dehydrohalogenated. Halogenation of the compound of formula () can be carried out by the following standard methods and dehydrohalogenation methods; for example, pyridinium bromide perbromide can be used as the halogenating agent; Diazobicycloundecene can be used as the hydrohalogenating agent. Removal of the protecting group on the carbonyl group can also be carried out by the following well-known methods in organic chemistry, for example as reported above for the removal of the protecting group in compounds of formula (). The optional resolution of mixtures of isomeric compounds of formula () into single isomers can be carried out in conventional manner, for example by fractional crystallization from suitable solvents at low, medium or high pressure, or by thin layer chromatography, column chromatography. It can be carried out using standard techniques such as graphics or liquid-liquid chromatography. Silica gel or magnesium silicate can be used as a stationary phase, cyclohexane, n-hexane, benzene, methylene chloride, ethyl ether as a mobile phase,
It can be used with solvents such as isopropyl ether, ethyl acetate or methyl acetate. A compound of formula () in which R′ ₁ and R′ ₂ together with the carbon atoms bonded to them form a protected carbonyl group can be converted into a compound of formula (a) by conventional ketalization methods. ): Starting from 3-nitromethylene-2-substituted-cyclopentan-1-one represented by [wherein -( _CH2 )n-D-R, _R'4 and _R'5 each represent the above] You can get it. The compound of formula () (wherein one of R' ₁ and R' ₂ is a hydrogen atom and the other is a known protecting group bonded to the cyclopentane ring via an ether oxygen atom) can be prepared, for example, as described above. is obtained by reduction of a compound of formula (a) with a mixed hydride, preferably NaBH ₄ , and subsequent protection of the hydroxyl function with known protecting groups as described above. The compound of formula (a) has the formula (): A compound represented by the formula -(CH ₂ )n-D-R, R' ₄ and R' ₅ each represents the above-mentioned compound is prepared in the presence of nitromethane and tetramethylguanidine, preferably at room temperature. It can be obtained by reaction and subsequent treatment of this with a dilute mineral acid, for example dilute hydrochloric acid. Compounds of formula () are known compounds:
[FS Alvarez et al., “Tetrah.lett.”, p. 369, 1973
Year; TS Burton et al.”, H.Chem.Soc.Perkin”, Volume 1, Page 2550, 1976; HPLCaton,
“Synthetic Comm.,” Volume 4 (5), Page 303,
1974; J. Borghi, “Tetrah.lett.”, p. 3815,
1972], or the compounds can be obtained starting from known compounds by methods well known in the art. Therefore, for example, the formula () (where n is zero,
D is a -(CH ₂ ) d- group (where d is 1), R is a -COOCH ₃ group, and R' ₄ and R' ₅ are each a hydrogen atom). It can be converted to other compounds of formula () by the method: The aldehyde (c) is derived by protecting the carbonyl group in compound (VIa), for example, as ethylene dioxyketal, and then reducing the ester group in compound (b) with, for example, diisobutylaluminum hydride. can be masked by a known method,
Compound (d) is obtained. Selective removal of the aldehyde protecting group in compound (d) yields aldehyde (e) having an additional carbon atom in the chain. reaction with aldehydes (c) and (e), i.e. formula: (C ₆ H ₅ ) ₃ P=CH-
By reaction with a ylide compound represented by (CH ₂ ) k-R (where K and R represent the above),
Formula (f): [In the formula, K and R represent the above-mentioned compounds], i.e., a compound represented by the formula () [where n is 2
D is a -CH=CH-( _CH2 )k- group (wherein K represents the above); _R'4 and _R'5 are each a hydrogen atom, and R is the above-mentioned A compound of ] is derived. As already mentioned, the second object of the present invention is to obtain a compound of formula () starting from a compound of formula () ^.
13-oxo-prostaglandin and △ ¹³⁽¹⁴⁾ −15
-Regarding a novel method for producing oxo-prostaglandins. Compounds of formula () useful as starting materials for this new process can be prepared by oxidizing the corresponding compounds, in particular where 〓 is required as described above, where 〓 represents a single bond. It is a compound of formula () representing a double bond that can also be obtained. The new method described above is based on formula (a): [In the formula, -( _CH2 )n-D-R, _R1 , _R2 , _R3 ,
R ₄ and R ₅ each represent the above, provided that:
[Preferably, the free carboxy- and hydroxy- or carbonyl groups present shall be in protected form] and, depending on the reduction conditions used, reduce the compound of the formula (): [In the formula, -( _CH2 )n-D-R, _R'1 , _R'2 , _R3 ,
R′ ₄ and R′ ₅ each represent the above-mentioned compound or formula (): [In the formula, -( _CH2 )n-D-R, _R'1 , _R'2 , _R3 ,
R′ ₄ and R′ ₅ each represent the above-mentioned compounds], and if necessary, the protecting groups in the compound of formula () are removed, thus formula (): [In the formula, -( _CH2 )n-D-R, _R1 , _R2 , _R3 ,
^Δ13(14) -15-oxo-prostaglandin represented by R ₄ and R ₅ respectively represent the above-mentioned; [In the formula, -( _CH2 )n-D-R, _R'1 , _R'2 , _R3 ,
R′ ₄ and R′ ₅ each represent the above, and R ₈ is
is a C ₁ to C ₆ alkyl group or phenyl group]; The compound of formula () is reduced to the compound of formula (): [In the formula, -( _CH2 )n-D-R, _R'1 , _R'2 , _R3 ,
R′ ₄ R′ ₅ and R ₈ each represent the above-mentioned compounds], and the compound of formula () is hydrolyzed, and if necessary, as many protecting groups as possible are removed, Thus the expression (): [In the formula, -( _CH2 )n-D-R, _R1 , _R2 , _R3 ,
R ₄ and R ₅ represent the above] △ ¹
⁴⁽¹⁵⁾ -13oxo-prostaglandin is obtained. The protecting groups for the formyl, hydroxy, phorbonyl and carboxy functions can be the same as described above for the synthesis of compounds of formula (). Removal of formyl protecting groups, hydroxy protecting groups, carbonyl protecting groups and carboxy protecting groups can also be carried out in the same manner as described above for the synthesis of compounds of formula (). Reduction of compounds of formula (a) to give compounds of formula () is carried out with alkali metals, especially sodium or potassium, and ammonia, for example with lower aliphatic alcohols such as ethyl-, n-propyl-, n-butyl- Alternatively, it is advantageously carried out by treatment in the presence of a proton donor such as t-butyl-alcohol, preferably t-butyl-alcohol. This reaction proceeds with an imino-ketone that is not isolable and is easily converted into the compound (). Reduction of a compound of formula (a) to give a compound of formula () is carried out using hydrogen with a suitable catalyst, such as a Pd catalyst on an inert support or an Adams Pt catalyst,
Advantageously, in the presence of a palladium-on-carbon catalyst, a lower aliphatic alcohol, such as methanol,
It can be carried out in ethanol, propanol and butanol, preferably methanol, at a temperature within the range of about 5°C to about 50°C, preferably at room temperature. The β.amino-ketone derivatives of formula () can be prepared by direct acylation, e.g. in an inert solvent, e.g. pyridine, with an acyl halide, preferably with a chloride, especially with C ₁ -
_C6 aliphatic acyl chloride, e.g. acetyl chloride,
Alternatively, it can be isolated and converted into an acylamino derivative of formula () by reaction with benzoyl chloride. Numerous methods for this conversion are known per se. The reduction of compounds of formula () can be carried out in known manner, for example with sodium borohydride in mixed hydrides, in particular in aqueous or alcoholic solutions, or with aluminum hydrogen in an anhydrous inert organic solvent, preferably diethyl ether or tetrahydrofuran. This can be carried out by treatment with lithium chloride. The mixture of epimeric S alcohol and epimeric R alcohol of formula () thus obtained can, if necessary, be resolved into single isomers by fractional crystallization or chromatographic treatment. Hydrolysis of a compound of formula () to yield a compound of formula () after optional removal of the protecting group can be carried out using a dilute mineral acid, such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid,
This can be carried out preferably by treatment with dilute sulfuric acid. Hydrolysis of the enamine function and removal of the hydroxy group occur simultaneously under the conditions described above. Carboxy groups are commonly protected as esters and can be reproduced by saponification. Oxoprostanoitsucic acid derivatives of formulas () and () are known substances [W.
Bartmann et al., “Biologically, active 11−deoxy
prostaglandins in Chemistry Biochemistry &
Pharmacological activity of Prostanoids”
SM Roberts and F. Scheinmann, Pergamon
Press Ltd. (Oxford), 1979, p. 1974]. In particular, 15-oxo derivatives are 15-hydroxy-
It can also be formed metabolically by allowing prostaglandin dehydrogenase to act on 15-S-hydroxyprostaglandin. ^Δ13(14) -15-oxoprostaglandin of formula () and ^Δ14(15) -13-oxoprostaglandin of formula () are useful intermediates in the synthesis of other prostaglandins. Therefore, for example, compounds () and 13 in () by known methods,
Hydrogenation of each 14- or 14,15-double bond can be performed with the corresponding 13,14-ethylene derivative and
The known halogenation and dehydrohalogenation processes for the 13,14- or 14,15-double bonds, which give 14,15-ethylene derivatives, give the corresponding acetylene compounds. Initial or subsequent reduction of the 15- or 13-oxo group by known methods results in 15(S,R), respectively.
- or 13(S,R)-hydroxy derivatives. The isoxazolyl prostaglandins and isoxazolinyl prostaglandins of the present invention exhibit the same pharmacological action as natural prostaglandins.
The prostaglandins are highly active stimulants on smooth muscle, especially in vitro and in vivo, and are compatible with other known smooth muscle stimulants, namely various ergot alkaloids, including derivatives and analogues thereof. It also has a highly synergistic effect. Therefore,
These new compounds can be used instead of or in combination with the known smooth muscle stimulants to reduce uterine atonic bleeding after delivery or miscarriage and during the puerperium at lower than usual doses of smooth muscle stimulants. Advantageously used for inhibiting or preventing. For this purpose, the compound is administered orally after delivery or miscarriage at a daily dose within the range of about 0.1 to about 20 mg/Kg of body weight; the exact dose depends on the age, weight and weight of the patient or animal. Depends on symptoms. The compounds of the invention are also useful in humans as well as animals for reducing and inhibiting excessive gastric secretion, whereby the compounds reduce or prevent gastrointestinal mucosal damage and promote healing of gastrointestinal ulcers. promote. For this purpose, the new medicinal product provides approximately
It can be administered parenterally, e.g. subcutaneously or orally, in doses ranging from 0.01 mg to about 3 mg; the exact dose will depend on the age, weight and condition of the patient or animal and the frequency and mode of administration. depends on. The compounds of the present invention are also useful in reducing undesirable gastrointestinal side effects resulting from systemic administration of prostaglandin synthase inhibitors with anti-inflammatory effects, and therefore for this purpose Can be used in combination with The dose of the compound that is acceptable for this treatment depends on a variety of factors, including the species, age, weight, sex, and condition of the mammal, natural remedies, and the amount of anti-inflammatory prostaglandin synthase administered to the mammal. The dosage regimen of the inhibitor will depend on the sensitivity of the particular prostaglandin-type compound being administered. For example, not all humans who require a substance with anti-inflammatory effects will experience the same reversible gastrointestinal effects when taking this substance. Gastrointestinal effects often vary substantially in type and degree. However, it is important to determine whether the administration of substances with anti-inflammatory effects produces undesirable gastrointestinal effects in the subject or animal and to reduce and then substantially eliminate these undesirable effects. It is within the skill of the attending physician or veterinarian to prescribe the effective amount of a compound of the invention to effect the treatment. The isoxazolyl prostaglandin and isoxazolinyl prostaglandin of the present invention are:
It is also useful in treating asthma. For example, these compounds are useful as bronchodilators or as inhibitors of mediators such as SRS-A and histamine released from cells activated by antigen-antibody complexes. . Therefore, these compounds inhibit spasticity and are effective against bronchial asthma, bronchitis,
Facilitates breathing in conditions such as pneumonia and emphysema. For these purposes, these compounds are
It can be administered orally in various dosage forms, e.g. in tablet, capsule or liquid form; rectally in the form of suppositories; parenterally, including intravenously, e.g. subcutaneously or intramuscularly. , which is advantageous in emergency situations; furthermore, the compound is administered by inhalation in the form of an aerosol or nebulizer solution or by insufflation in powder form. . Doses within the range of about 0.01 to 5 mg per kg body weight are used 1 to 4 times a day, the exact dose depending on the age, weight and condition of the patient and the frequency and method of administration. For said use, the isoxazolyl prostaglandins and isoxazolinyl prostaglandins of the present invention may be combined with other drugs having an anti-asthma action, such as sympathomimetic agents (isoproterenol, phenylephrine, efuedrine, etc.). ; xanthine derivatives (theophylline and aminophylline); and corticosteroids (ATCH and prednisolone). The compounds of the invention are also useful in treating peripheral vasomotor neuropathy in humans due to their antiplatelet aggregation and weak capillary dilating effects. For these conditions, orally or parenterally,
For example, administered intravenously or intramuscularly at a daily dose ranging from 0.2 to 15 mg/Kg, i.e. 1 to 4 times a day,
The exact dose will depend on the age, weight and condition of the patient as well as the frequency and method of administration. The compounds of the invention are useful as an alternative to oxytocin to induce labor in pregnant female animals, including humans, cows, sheep and pigs, at or near term, or in animals that die in utero. It is useful for inducing labor in pregnant animals with fetuses from 20 weeks to term. For this purpose, the compound is administered at a rate of 0.01 to 5 μg/kg body weight per minute at the end of the second stage of labor, i.e. until or near delivery of the fetus.
It is injected intravenously in a dose of g. The compounds are particularly useful when the female animal has been in a developmental transition for more than a week and spontaneous labor has not begun, or when spontaneous labor is still occurring 12 to 60 hours after membrane rupture. This is especially useful when the machine does not start. The preferred method of administration is oral. Additionally, the compounds are useful in controlling the reproductive cycle of menstruating female mammals, including humans. The phrase "menstruating female mammal" refers to an animal that is sufficiently mature to menstruate, but not old enough for normal menstruation to cease. For said purpose, isoxazolyl prostaglandins and isoxazolinyl prostaglandins are used in amounts ranging from 0.01 mg to about 20 mg per kg of body weight of female mammals.
Advantageously administered orally during the time about the onset of ovulation and the time about the end of menstruation or just ahead of menstruation. Intravaginal and intrauterine methods of administration are suitable methods of administration. Additionally, delivery of the fetus is similarly accomplished by administering the compound during the first or second trimester of normal mammalian gestation. Additionally, the compounds of the invention are useful for inducing cervical dilatation in pregnant and non-pregnant female mammals for gynecological and obstetric purposes. Cervical dilatation is also observed in labor induction and clinical abortion caused by the compound. In the case of infertility, the cervical dilation caused by the compound helps assist sperm movement into the uterus.
The isoxazolinyl prostaglandin and isoxazolinyl prostaglandin-based cervical dilatation method of the present invention does not allow mechanical dilation to cause uterine perforation, cervical laceration, or infection (D and C). It is also useful in surgical gynecology such as dilation and endometrial curettage. It is also useful in diagnostic procedures where extended methods are required for tissue testing. For this purpose, the compounds are administered topically or orally. For example, isoxazolinyl prostaglandins or isoxazolinyl prostaglandins can be administered orally or vaginally in adult females at a dose of about 5 to 50 mg per treatment, 1 to 5 treatments per 24 hours. administered to The compound may also be administered intramuscularly or subcutaneously at a dose of about 1 to 25 mg per treatment. The exact dose for said purpose will depend on the age, weight or condition of the patient or animal. The novel isoxazolinyl prostaglandin or isoxazolinyl prostaglandin of the present invention can be used to treat psoriasis, hypersensitivity dermatitis, nonspecific dermatitis,
Primary irritant contact dermatitis, allergic contact dermatitis, basal and squamous cell skin cancer, lamellar ichthyosis, epidermal exfoliative keratosis, sun-induced precancerous keratosis, benign keratosis , acne, and proliferative skin diseases in humans and livestock, including seborrheic dermatitis in humans and hypersensitivity dermatitis and scabies in livestock. Said compounds alleviate the symptoms of these proliferative skin diseases: for example, psoriasis is markedly reduced in thickness with exfoliative psoriatic lesions, or markedly but incompletely lightened or It is relieved by complete clarification. For said purpose, such compounds are
Topically as a preparation, such as an ointment, lotion, paste, jelly, spray or aerosol, with a suitable pharmaceutical carrier, using typical bases such as petrolatum, lanolin, polyethylene glycol and alcohol. administered. Said compound as active ingredient accounts for from about 0.1% by weight of the preparation.
It comprises about 15% by weight, preferably about 0.5% to about 2% by weight. In addition to topical administration, injections can be made intradermally, into or around the lesion, or subcutaneously using a suitable sterile saline preparation. The compounds of the invention can be safely used therapeutically in view of the high therapeutic index mentioned above. As mentioned above, the compounds according to the invention are useful in human and veterinary medical treatments by a variety of administration methods. The compounds can be administered orally as tablets, capsules, drops or syrup; rectally as suppositories; parenterally as a solution or suspension subcutaneously or intramuscularly. Can be administered intravenously in emergency cases; can be administered by inhalation as an aerosol or vaporizer solution; for sustained action can be administered in the case of sterile tissue transplantation or can be administered intravaginally, eg, as a vaginal suppository. Pharmaceutical and veterinary preparations of the compounds according to the invention can be prepared in conventional manner using customary carriers and/or diluents. For example, sterile isotonic aqueous solutions are advantageous for intravenous injection or infusion. Sterile aqueous solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous media are used for subcutaneous or intramuscular injection. Sterile poultices or silicone rubber capsules containing or impregnated with the active ingredient can be used for sterile tissue transplantation. Commonly used carriers and diluents include water, gelatin, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, talc, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate,
Includes glycol, starch, gum arabic, gum adragant, alginic acid, alginate, lecithin, polysorbate, vegetable oil, and the like. The compound can be prepared in an aqueous suspension or solution.
It can be advantageously used in salt form, for example the sodium salt, and administered by evaporation. Alternatively, the compound can be suspended or dissolved in one of the common liquefied propellants, such as dichlorodifluoromethane or dichlorotetrafluoroethane, and placed in a pressurized container, e.g. an aerosol. Can be supplied in containers. If the compound is not soluble in the propellant, cosolvents such as ethanol, dipropylene glycol and/or surfactants must be added to the pharmaceutical preparation.
The abbreviations DMSO and DIBAH mean dimethyl sulfoxide and diisobutylaluminum hydride, respectively. Ethyl ether means diethyl ether. The present invention will be explained in detail with reference to the following examples, but the invention is not limited thereby. Example 1 A mixture of 2-methyl-cyclopent-2-en-1-one (0.0729 mol), nitromethane (0.371 mol) and tetramethylguanidine (0.0238 mol) was added until the starting materials completely disappeared (approximately 12 hours). It was left at room temperature. The whole was then diluted with water (20ml), to which was added dilute (1:1) hydrochloric acid (20ml), and this was extracted with ethyl ether (3 x 25ml). The ether extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under vacuum. The resulting residue consisting of (±) 3β-nitromethyl-2α-methyl-cyclopentan-1-one was used in the subsequent steps without further purification. By the same method, the following compound was similarly obtained: (±) 3β-nitromethyl-2α-(n-butoxy-carbonyl-methyl)-cyclopentane-1
-on infrared spectrum (film) ν1730cm ^-1 ν1550cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ) 0.95 (t, 3H, J=7) 2.7 (m, 2H) 4.1 (t, 2H, J=6) 4.35 (dd, 1H, J=12, J=8) 4.62 (dd, 1H, J=12, J=6); (±) 3β-nitromethyl-2α-allylcyclopentan-1-one; infrared spectrum (film ), ν1735, 1545, 1375 cm ^-1 Example 2 (±)3β-nitromethyl-2α-methylcyclopentan-1-one (0.063) in anhydrous benzene containing p-toluenesulfonic acid (0.0015 mol)
ml), ethylene glycol (0.200 mol) was refluxed for 18 hours in an apparatus equipped with a water separator.
After cooling the solution to room temperature, triethylamine (3 ml) was added to it and the whole was dissolved in water (2 x 25
ml) and dried (MgSO ₄ ). After removing the solvent under vacuum, a residue of (±)3β-nitromethyl-2α-methylcyclopentan-1-one ethylene ketal was obtained which could be purified by distillation at 0.01 mmHg. By carrying out the same procedure, the following compound was obtained: (±) 3β-nitromethyl-2α-(n-butoxy-carbonyl-methyl)-cyclopentane-1
-one-ethylene ketal infrared spectrum (film) ν1730cm ^-1 ν1550cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ) 0.95 (t, 3H, J=7) 3.9 (s, 4H) 4.1 (t, 2H, J= 7) 4.4 (dd, 1H, J=12, J=8) 4.6 (dd, 1H, J=12, J=7); (±) 3β-nitromethyl-2α-allylcyclopentan-1-one-ethylene ketal ; Infrared spectrum (film) 3080, 1640, 1543,
1375 cm ^-1 Example 3 (±) 3β-nitromethyl- in anhydrous benzene (20 ml) containing a few drops of triethylamine.
Into a solution of 2α-methylcyclopentan-1-one ethylene ketal (2.01 g, 0.01 mol), 1-heptyne (1.92 g, 0.02 mol), carefully bring the temperature of the reaction mixture to approximately 25°C by external cooling. A solution of phenyl isocyanate (3.21 g, 0.027 mol) in benzene (10 ml) was added dropwise while maintaining. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then heated at 60°C for 2 hours, at 0°C.
After cooling to 100 ml, the precipitated solid was separated by filtration and the benzene solution was washed first with a dilute solution of ammonium hydroxide (2 x 25 ml, 5%), then with water (25 ml) and finally (MgSO ₄ ). The solvent was removed under vacuum and the residue was purified by chromatography on silica gel (eluent: ethyl ether/petroleum ether 1:3), (±)3β-[3-(5-n -pentylisoxazolinyl]-2α-methylcyclopentan-1-one ethylene ketal (boiling point 123°C to 124°C at 0.01 mmHg, yield 60%) was obtained. Infrared spectrum (film) ν1600 cm ^-1 Nuclear magnetism Resonance spectrum δppm (CCl4) 0.06-1.0 (m, 6H) 3.9 (s, 4H) _5.8 (s, 1H) Example 4 (±)3β- in anhydrous benzene (15 ml) containing a few drops of triethylamine Nitromethyl
2α-(6-n-butoxy-carbonylhexyl)
-cyclopentan-1-one ethylene ketal (1.48 g, 0.004 mol), 1-heptine (0.76 g,
To a solution of phenyl isocyanate (1.27 g, 0.01 mol) in benzene (7 ml) was added dropwise, carefully maintaining the temperature at 25°C. After stirring at room temperature for 12 hours, the whole was heated at 60° C. for 3 hours. The mixture cooled to 0°C was filtered, and the benzene solution was diluted with ammonium hydroxide (2 x 25 ml, 5%),
and then water (25ml) and finally dried (MgSO ₄ ). The solvent was removed under vacuum and the (±)3β-[3-(5-
n-pentyl-isoxazolinyl]-2α-(6
-n-Butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-one The ethylene ketal residue was chromatographed on silica gel and eluted with ethyl ether/petroleum ether (1:3). Yield 57%. The product arose as a thick oil with the following spectrophotometric properties: Infrared spectrum ν 1730 cm ^-1 ν 1600 cm ^-1 The following compound was obtained analogously: (±) 3β-[3-(5-n -pentyl-isoxazolinyl)] -2α-(n-butoxy-carbonyl-methyl)-cyclopentan-1-one Ethylene ketal infrared spectrum (film) ν1740cm ^-1 ν1600cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ) 0.7-1.1 (m, 6H) 3.9 (s, 4H) 4 (t, 2H, J=7) 5.91 (s, 1H); (±) 3β-[3-(5-n-pentyl-isoxazolyl)] -2α-(6-n-butoxy-carbonyl-△ ^12,3 -hexenyl)-cyclopentan-1-one ethylene ketal infrared spectrum (film) ν1740cm ^-1 ν1600cm ^-1 ; (±) 3β-[3-( 5-n-pentyl-isoxazolyl)]-2α-(6-n-butoxy-carbonyl-△ ^3,4 -hexenyl)-cyclopentan-1-one ethylene ketal infrared spectrum (film) ν1732cm ^-1 ν1641cm ^-1 example 5 (±)3β-Nitromethyl- in anhydrous benzene (20 ml) containing a few drops of triethylamine
2α-allylcyclopentan-1-one (1.83g,
0.01 mol), 1-heptyne (1.92 g, 0.02 mol) was added dropwise under stirring with a solution of phenyl isocyanate (3.21 g, 0.027 mol) in benzene (10 ml). After 24 hours at room temperature, the whole was heated to 60°C for 2 hours, then cooled to 0°C and the precipitated solid filtered off. The benzene solution was first washed with 5% aqueous ammonia (2 x 25 ml), then with water and finally dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by removing the solvent was adsorbed onto silica gel and eluted with ethyl ether/petroleum ether (1:4) to give (±)3β-[3-(5-
n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-allylcyclopentan-1-one was obtained (yield 37
%). Infrared spectrum (KBr): ν1745cm ^-1 ν1645cm ^-1 ν1605cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₄ ) 0.9 (t, 3H, J=5) 4.93 (mb, 2H) 5.8 (mb, 1H) 5.93 (s , 1H) Example 6 A solution of phenyl isocyanate (3.21 g, 0.027 mol) in benzene (10 ml) containing a few drops of triethylamine at 25 °C under stirring (±)3β in benzene (20 ml). -Nitromethyl-2α-methylcyclopentan-1-one ethylene ketal (2.01 g, 0.01 mol), 1-heptene (1.94 g,
0.02 mol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then heated at 60°C for 2 hours, cooled to 0°C, and filtered. This benzene solution was washed with 5% ammonia water (2 x 25 ml),
Washed with water (25ml) then dried (MgSO ₄ ).
The solvent was removed under vacuum and the residue consisting of (±)3β-(5-n-pentyl- ^Δ2,3 -isoxazolinyl)-2α-methylcyclopentan-1-one-ethylene ketal was purified on silica gel. After chromatography (eluent: ethyl ether/petroleum ether) it was obtained as a crystalline solid (melting point 53° C., yield 70%). Nuclear magnetic resonance spectra δppm (CCl ₄ ) 7-1.0 (m, 6H) 3.8 (s, 4H) 4.3 (m, 1H) The following compounds were obtained by performing the same procedure: (±) 3β- (5-n-pentyl-△ ^2,3 -isoxazolinyl)-2α-(n-butoxy-carbonyl-methyl)-cyclopentan-1-one ethylene ketal) Infrared spectrum (film) ν1720cm ^-1 nuclear magnetism Resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ) 0.7-1.1 (m, 6H) 3.9 (s, 4H) 4.1 (t, 2H, J=7) 4.3-4.8 (m, 1H) (±) 3β-(5-n-pentyl -△ ^2,3 -isoxazolinyl)-2α-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentane-1-
On-ethylene ketal infrared spectrum (film) ν1735cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ) 0.75-1 (m, 6H) 2.45-3.1 (m, 2H) 3.93 (s, 4H) 4.09 (t, 2H, J = 6) 4.25−4.7 (m, 1H). Example 7 (±)3β-[3-(5-
n-pentyl-△ ^2,3 -isoxazolinyl)]-
A solution of 2α-methylcyclopentan-1-one ethylene ketal (1 g, 0.035 mol) was dissolved in γ-MnO ₂
(10 g) for 12 hours in an apparatus equipped with a water separator. The boiling solution was filtered through Celite, the inorganic salts were washed with benzene (5x15ml) and the solvent was evaporated under vacuum. (±)3β−[3−(5−
n-pentyl-isoxazolyl)]-2α-methylcyclopentan-1-one ethylene ketal, Infrared spectrum (film) ν1600cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CCl ₄ ) 0.6-1.0 (m, 6H) 3.9 (s, 4H) 5.8(s, 1H) was obtained in quantitative yield. The following compounds were obtained by proceeding analogously starting from the ^Δ2,3 -isoxazolinyl derivative: (±) 3β-[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl )]-2α-(n-butoxy-carbonyl-methyl)-cyclopentan-1-one ethylene ketal, Infrared spectrum (film) ν1740cm ^-1 ν1600cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ) 0.7-1.1 (m , 6H) 3.9 (s, 4H) 4 (t, 2H, J = 7) 5.91 (s, H); (±) 3β-[5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-(6- n-Butoxycarbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-one ethylene ketal; Infrared spectrum (film) ν 1730 cm ⁻¹ ν 1600 cm ⁻¹ Nuclear magnetic resonance spectrum δ ppm (CDCl ₃ ). Example 8 (±)3β in anhydrous toluene cooled at -70°C
-[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-(n-butoxy-carbonyl-methyl)-cyclopentan-1-one A solution of ethylene ketal (0.3 mol) in toluene (0.6 molar equivalents) )
A 1.2M solution of DIBAH in medium was added for 30 minutes. The mixture was stirred for an additional 30 minutes at −70°C to −75°C,
Next, the excess amount of reagents is mixed with MeOH and toluene by 1:
1 mixture (15 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature and
Stirred in the presence of 6 ml of a saturated solution of NaH ₄ PO ₄ .
The precipitate was filtered and the clear solution was evaporated to dryness to give (±)3β-[3-(5-n-pentyl-
isoxazolinyl)]-2α-(formylmethyl)
-Cyclopentan-1-one ethylene ketal, infrared spectrum (CHCl ₃ ) ν2730cm ^-1 ν1725cm ^-1 ν1600cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl3) 0.9 (t, _3H , J=6) 3.9 (s, 4H ) 5.9 (s, 1H) 9.65 (t, 1H, J=1.5), were obtained. Example 9 Potassium t-butoxide (0.6 molar equivalent) was added to a solution of 3-methoxycarbonyl-propyl-triphenyl-phosphonium bromide (0.3 molar equivalent) in DMSO (15 ml) under stirring. This red ylide compound (±)3β-[3-(5-n-
Pentyl-△ ^2,3 -isoxazolinyl)]-2α-
A solution of (formylmethyl)-cyclopentan-1-one ethylene ketal was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, diluted with water and extracted with benzene-ethyl ether. The organic extract was discarded and the alkaline phase was acidified to pH 6.5 with dilute sulfuric acid. After extraction with ethyl ether, the organic extracts were collected, washed with water, and dried over _MgSO4 . An ethereal solution of diazomethane was added to this solution and subsequently evaporated, and the crude material was purified by column chromatography on silica gel (ethyl ether: cyclohexane = 40:60), (±)
3β-[3-(5-n-pentyl-△ ^2,3 -isoxazolinyl)]-2α-(5-methoxy-carbonyl-
^Δ2,3 -pentenyl)-cyclopentan-1-one ethylene ketal was obtained. Example 10 (±) 3β-[3-(5-n-pentylisoxazolinyl]-2α-(n-butoxy-carbonylmethyl)-cyclopentane (0.6 g) was dissolved in ethanol (15 ml) and heated to 0°C. NaBH ₄ 0.15g
Processed with. The reaction mixture was stirred for 1 hour,
After destroying the excess amount of reagent by adding a few drops of 15% aqueous acetic acid, the solvent was evaporated under vacuum and the crude residue was chromatographed on silica gel (ethyl ether as eluent). , (±)3β-[3-(5-n-pentylisoxazolinyl)]-2α-(n-butoxycarbonylmethyl)-cyclopentan-1β-ol and (±)3β-[3-(5- n-pentylisoxazolinyl)]-2α-(n-butoxycarbonylmethyl)-cyclopentan-1α-ol was obtained. The following compounds were obtained by a similar procedure: (±) 3β-[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-allyl-cyclopentan-1α-ol; Infrared spectrum (film)
ν3370, 1640, 1600cm ^-1 ; Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CCl ₄ ) 0.86 (t, 3H, J=5), 4.73-5.3 (m, 2H), 5.4-5.8 (m, 1H), 5.9 (s, 1H); (±) 3β-[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-(carboxymethyl)-
Cyclopentan-1α-ol; Infrared spectrum (film): ν1680cm ^-1 1600cm ^-1 After NEt ₃ : ν1600cm ^-1 1550cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ): 5.9 (s, -C ^1/4 - H, 1H) 6 to 5.5 (sb, -COOH, -OH) 4.5 (m, -C ₅ -H, 1H) 0.95 (t, -CH ₃ , 3H) Example 11 (±)3β-[3-(5 -n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-(n-butoxycarbonylmethyl)-cyclopentan-1α-ol is saponified by treatment with lithium hydroxide in aqueous methanol at room temperature, After acidification to pH 3.2 with sulfuric acid, dl,6-exo[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-one, red External spectrum (film) ν1780cm ^-1 ν1600cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ) 0.9 (t, 3H, J=6) 5.05 (m, 1H) 5.85 (s, 1H) was obtained. This compound was reduced with DIBAH and (±)3β-[3-
(5-n-pentyl-isoxazolyl)]-2α-
(1'-enanal)cyclopentan-1α-ol-γ-lactol, Infrared spectrum (film): 1600 cm ^-1 , Nuclear magnetic resonance spectrum with bands from 3000 to 3500 cm ^-1 δppm (CDCl ₃ ): 5.9 (s , -C ^1/4 -H, 1H) 5.65 (m, -C ₅ -H, 1H) 4.9 (m, CH-OH, 1H) 0.95 (t, -CH ₃ , 3H), and this compound After reaction with 4-carboxybutylphosphonium bromide in DMSO in the presence of potassium t-butoxide as described in Example 11, (±)3β-[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl) ]−2α−(6-carboxy−△ ^2,3 −
Hexenyl)-cyclopentan-1α-ol was obtained. Example 12 (±)3β-[3 in acetic acid-water (1:1:25 ml)
-(5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-
2α-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-
A solution of cyclopentan-1-one-ethylene ketal (1.2 g) was left at 40°C for 16 hours. The solvent was evaporated to dryness under vacuum and the residue was extracted with ethyl ether and washed with 5% aqueous NaHCO ₃ until neutralized. The organic extract was dried over anhydrous sodium sulfate;
filtered and evaporated under vacuum. The solvent was removed under vacuum and the (±)3β-[3-(5-n-pentyl-
The residue consisting of 2α-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-1-one was chromatographed on silica gel and eluted with ethyl ether/petroleum ether (1.5:3). (yield 82%). The product was a thick oil with the following spectrophotometric properties: Infrared spectrum (film) ν 1742 cm ^-1 , 1715 cm ^-1 . The following compound was obtained by a similar procedure: (±) 3β-[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-(n-butoxycarbonylmethyl)-cyclo Pentan-1-one, infrared spectrum ν1730cm ^-1 ) ν1600cm ^-1 nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ) 0.7-1.1 (m, 6H) 4.5 (t, 2H, J=7) 5.9 (s, 1H). Example 13 (±) 3β-[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentane-1-
A solution of (±)3β-[3-(5-
n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-
(6-n-carboxy-hexyl)-cyclopentan-1-one was obtained. The following compound was obtained by a similar procedure: (±) 3β-[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-(carboxymethyl)-
Cyclopentan-1-one; Elemental analysis results: Calculated value: C: 64.49%; H: 7.58%; N: 5.01% Actual value: C: 64.32%: H: 7.39%: N: 4.97% Infrared spectrum: ( CHCl ₃ ): ν1740cm ^-1 , ν1715cm ^-1 , ν1600cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ): 9.25 (sb, -COOH, 1H) 5.95 (s, -C ^1/4 -H, 1H) 0.95 ( t, _-CH3-3H ). Example 14 Mix metallic sodium with aqueous ammonia (75 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and t-
Butyl alcohol (0.022 g, 0.003 mol) and (±)3β-[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-(6-n-butoxycarbonyl-hexyl)-cyclopentane-1- ethylene ketal (0.45 g, 0.001 mol) was added to the stirred mixture. The solution was stirred for a further 15 minutes and then decolorized by adding solid ammonium chloride and the ammonia was evaporated under a stream of nitrogen gas. Ethyl ether (150ml) and saturated ammonium chloride solution (40ml) were added to the residue. The organic phase was separated and the aqueous phase was dissolved in chloroform (4 x 30 ml).
Extracted with. The organic extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated under vacuum. Residue (approx.
0.5 g) in toluene (30 ml) and refluxed for 18 hours in the presence of traces of p-toluenesulfonic acid. After evaporation of the solvent, the residue was taken up on silica gel and dissolved in ethyl ether/petroleum ether (1:1).
(±)3β-(3-oxo-n- ^Δ1,2 -trans-octenyl)-2α-(7-hydroxy-
n-heptyl)-cyclopentan-1-one ethylene ketal was obtained (58% yield), in which case the ethylene ketal occurred as a thick oil. Infrared spectrum (film) 3470 cm ^-1 1670 cm ^-1 1630 cm ^-1 The respective derivatives were obtained by starting from the compounds obtained in Examples 5, 7 and 12 and carrying out the same procedure. Example 15 Sodium metal was mixed with aqueous ammonia (50 ml), tetrahydrofuran (distilled from lithium aluminum hydride) (15 ml), t-butyl alcohol (1.55 g, 0.021 mol) and (±) 3β until a deep blue color was formed.
-[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-methylcyclopentan-1-one-
Ethylene ketal (0.56 g, 0.0071 mol) was added to the stirred mixture. After stirring the solution for a further 15 minutes, it was decolorized by adding solid ammonium chloride and the ammonia was evaporated under a stream of inert gas. To this residue, ethyl ether (50
ml) and saturated ammonium chloride solution (40 ml) were added. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with methylene chloride (3x50ml). The extracts were combined, dried (MgSO ₄ ) and evaporated under vacuum. The residue was taken up in a toluene solution (30ml) containing traces of p-toluenesulfonic acid and refluxed for 24 hours. After removing the solvent under vacuum, the remaining oil was taken up on silica gel and eluted with ethyl ether/petroleum ether (1:1),
Finally, distillation was performed at 0.11 mmHg to obtain (±)3β-(3-oxo-n- ^Δ1,2 -trans-octenyl)-2α-methyl-cyclopentan-1-one-ethylene ketal (yield 65 %). Infrared spectrum (film) 1670cm ^-1 1625cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CCl ₄ ) 0.6-1.0 (m, 6H) 3.8 (s, 4H) 5.9 (d, 1H, J=6) 6.6 (dd, 1H) , J=8). Example 16 (±)3β-[3-(5
-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-
A solution of methyl-cyclopentan-1-one-ethylene ketal (1 g, 0.0035 mol) was added to a prehydrogenated suspension of platinum oxide (0.2 g) in methanol (15 ml) and this was dissolved in hydrogen (1 g, 0.0035 mol). The mixture was stirred under an atmosphere of hydrogen at atmospheric pressure until complete uptake of mol). The catalyst was filtered through Celite, washed carefully with methyl alcohol (4 x 15ml) and the liquid was concentrated under vacuum. The residue consisting of (±)3β-(1-amino-3-oxo-n- ^Δ1,2 -trans-octenyl)-2α-methyl-cyclopentan-1-one-ethylene ketal was purified without further purification. used. Infrared spectrum (film) 3350cm ^-1 1600cm ^-1 1510cm ^-1 Example 17 (±)3β-[3-(5
-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-
(6-n-butoxy-carbonylhexyl)-cyclopentan-1-one-ethylene ketal (1
g, 0.0022 mol) was added to a prehydrogenated suspension of platinum oxide (0.2 g) in methanol (20 ml) and this was heated under atmospheric pressure until complete absorption of hydrogen (1 mol). Stir under hydrogen atmosphere. Pass the catalyst through Celite and methanol (3 x 25
ml) and concentrated the solution under vacuum to give (±)3β
-(1-Amino-3-oxo-n- ^Δ1,2 -trans-octenyl)-2α-(6-n-butoxycarbonylhexyl)cyclopentan-1-one-ethylene ketal is obtained as a crude residue, in this case This ethylene ketal was used as a crude residue in the subsequent process. Example 18 Crude (±)3β-(1-amino-3-oxo-n- ^Δ1,2 -trans-octenyl)-2α-methyl-cyclopentan-1-one-ethylene ketal (1 g) in pyridine (25 ml) , 0.0035 mol) freshly distilled benzoyl chloride (0.98
g, 0.007 mol) was added dropwise and then left overnight at room temperature. The whole was diluted with water (25 ml), extracted with methylene chloride (2 x 25 ml), and the organic extract was diluted with water (2 x 25 ml).
ml) and dried (MgSO ₄ ). After removing the solvent in vacuo, the residue was crystallized from n-pentane to give (±)3β-(1-benzoylamino-3-oxo-n- ^Δ1,2 -trans-octenyl)-2α-
Methyl-cyclopentan-1-one-ethylene ketal (melting point 59°C-60°C, yield 76%) was obtained. Infrared spectrum (film) 1685cm ^-1 1630cm ^-1 1590cm ^-1 1500cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ) 0.93 (t, 3H, J = 5) 1.00 (d, 3H, J = 8) 3.9 (s , 1H) 7.3-8.3 (m, 5H) 13.63 (s, 1H) The respective derivatives were obtained by starting from the compounds obtained in Examples 5, 7 and 12 and proceeding in a similar manner. Example 19 Crude (±)3β-(1-amino-3-oxo-n- ^Δ1,2-
trans-octenyl)-2α-(6-n-butoxycarbonyl-hexyl)-cyclopentane-1
-one-ethylene ketal (1 g, 0.0022 mol)
Freshly distilled benzoyl chloride (0.84 g, 0.006 mol) at 0° C. was added dropwise to the solution and stirring was continued for 24 hours at room temperature. The whole was diluted with water (25ml), extracted with methylene chloride (3x25ml) and the organic phase was washed with water (2x25ml) and dried ( _MgSO4 ). After removing the solvent under vacuum, the residue was taken up on silica gel and eluted with ethyl ether/pentane (1:3) to give (±)3β-(1-benzoylamino-3-
Oxo-n-△ ^1,2 -trans-octenyl)-2α
-(6-n-butoxycarbonyl-hexyl)cyclopentan-1-one-ethylene ketal was obtained (yield 54%). The product occurred as a colorless oil. Infrared spectrum (film) 1720cm ^-1 1685cm ^-1 1630cm ^-1 1590cm ^-1 3200cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ) 0.66−1.00 (m, 6H) 3.96 (s, 4H) 4.06 (t, 2H, J = 6) 5.8 (s, 1H) 7.3-8.3 (m, 5H) 11.7 (s, 1H) The respective derivatives start from all the same compounds as obtained in Example 18 and are carried out in the same way. Obtained by. Example 20 (±)3β-(1-benzoylamino-3-oxo-n- ^Δ1,2 -trans-octenyl)-2α-methyl-cyclopentane- in methanol (30 ml)
NaBH ₄ (0.5 g) was added portionwise to a solution of 1-one-ethylene ketal (2 g, 0.0035 mol) at room temperature. The whole was stirred for a further 2 hours, then diluted with water (20 ml) and diluted with methylene chloride (3 x 30
ml) and the organic extract was washed with water (2 x 15 ml) and finally dried ( _MgSO4 ). After filtration, the organic mixture was concentrated to approximately half its volume (45 ml):
1N sulfuric acid (20ml) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The organic phase was separated, washed with water (2x25ml) and dried ( _MSO4 ). After removing the solvent in vacuo, the residue was chromatographically treated on silica gel with ethyl ether/pentane (1:
(±)3β-(1-
Oxo-n-△ ^2,3 -trans-octenyl)-2α
-Methyl-cyclopentan-1-one-ethylene ketal was produced as a colorless oil. Infrared spectrum (film) 1730cm ^-1 1685cm ^-1 1660cm ^-1 1620cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum δppm (CDCl ₃ ) 0.7−1.1 (m, 6H) 3.9 (s, 4H) 4.06 (t, 2H, J=7 ) 6.13 (dd, 1H, J=16, J=1.5) 6.90 (dd, 1H, J=16, J=8) Example 21 (±)3β-(1-benzoylamino-3- in methanol (25 ml) Oxo-n- ^Δ1,2 -trans-octenyl)-2α-(6-n-butoxycarbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-one-
NaBH ₄ (0.3 g) was added portionwise to a solution of ethylene ketal (1.5 g, 0.0013 mol) at room temperature and stirring continued carefully for an additional 2 hours. The whole was diluted with water (30ml), extracted with methylene chloride (3x25ml), washed with water (2x15ml) and dried (MgSO ₄ ). The organic liquid was concentrated under vacuum (to approximately 25 ml), to which was added 1N sulfuric acid (15 ml) and the biphasic mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Separate the organic phase and add water (20ml)
The (±)3β-( ₁ -oxo-n- ^Δ2,3 -trans- Octenyl)-2α-(6-n-butoxycarbonylhexyl)cyclopentan-1-one-ethylene ketal was produced as a colorless oil. Infrared spectrum (film) ν1730cm ^-1 Example 22 (±) 3β-[3-(5-n-pentyl-isoxazolyl)]-2α-(1'-ethanol)-cyclopentan-1α-ol-γ-lactol ( 0.45
g) was dissolved in methyl alcohol (5 ml) and to this were added a few drops of a freshly distilled ethereal solution of BF ₃ . The mixture was left at -20°C for 2 hours and at 0°C for 1 hour. The product obtained was purified by thin layer chromatography and then Et ₃ N (1 ml) was added thereto. The mixture was evaporated to dryness. The residue dissolved in ethyl ether was washed with saturated _NaHCO3 solution and dried over _anhydrous _Na2SO4 . Evaporate the solvent to dryness,
Thus (±)3β-[5-(n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-(1′-ethanal)-
Cyclopentan-1α-ol-γ-lactol-methyl ether was obtained as an oil, which was purified by chromatography on a silica gel column (eluent: ethyl ether/petroleum ether = 3/7 )(yield:
87.23%; 0.41g). Infrared spectrum (film): ν1600cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl ₃ ): 5.9δppm (s, -C ^1/4 -H, 1H) 5.1δppm (m, -C ₅ -H, 1H) 4.75δppm ( m, CH-OCH ₃ , 1H) 3.3δppm (d, -O-CH ₃ , 3H) 0.95δppm (t, -CH ₃ , 3H) Example 23 Add (±) 3β-[3 to anhydrous ammonia water (100 ml)
-(n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-
(1′-ethanal)-cyclopentane-1α-ol-γ-lactol-methyl ether (1.04 g;
0.00372 mol) and t-butyl alcohol (0.82 mol)
g; 0.01016 mol) was added at -40°C under nitrogen atmosphere. Sodium (approximately 0.35 g) was added in portions until the solution developed a deep blue color. The solution was then decolorized with ammonium chloride and the ammonia was evaporated at room temperature under a nitrogen atmosphere. Water was added to the residue and the solution was carefully acidified to pH 5 with 30% phosphate buffer at 0°C. The solution was extracted with chloroform, the solvent was evaporated off under vacuum, anhydrous benzene was added to the residue, and to this was added p-toluenesulfonic acid (0.1 g). The mixture was refluxed for 24 hours; the toluene was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel, thus producing (±)3β-(3-oxo-n- ^Δ1,2 -trans-octenyl)-cyclopentane-1α -ol-2α-ethanal-γ-lactol-methyl ether was produced as an oily product (0.5g). Infrared spectrum (CHCl ₃ ): ν1700cm ^-1 ν1680cm ^-1 ν1630cm ^-1 ν1590cm ^-1 970cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl ₃ ) 3.35δppm (s, 3H) 4.7δppm (m, 1H) 5.1δppm (m, 1H) 6.1δppm (dd, 1H, J=16) 6.7δppm (dq, 1H, J=16) Example 24 (±) 3β-[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α- (6-n-Butoxycarbonyl-methyl)-cyclopentan-1-one Ethylene ketal (1 g; 2.63.10 ^-3 mol) was dissolved in freshly distilled methylene chloride (13 ml). The solution was cooled to −10° C. under a stream of nitrogen gas, and to it was added pyridinium bromide perbromide (1.003 g). This reaction mixture was heated to 0°C.
for 90 minutes, then for 2.5 hours at 13°C,
It was further diluted with methylene chloride, washed with NaHCO ₃ and finally washed with 1N thiosulfate. After removing the solvent, the residue was chromatographed on silica gel (eluent: ethyl ether/petroleum ether = 0.5/9.5), thus (±)5
(α,β)-Bromo-3β-[3-(5-n-pentyl-isoxazolinyl)]-2α-(6-n-
Butoxycarbonyl-methyl)-cyclopentan-1-one ethylene ketal was obtained. ^1H nuclear magnetic resonance spectrum ( _CDCl3 ): δppm4~
4.4 (m, 7H); 5.95 (s, 1H) 1.6 g of the product obtained above was dissolved in xylene (3 ml). Diazabicycloundecene (3 ml) was added to the solution and the reaction mixture was heated at 140° C. for 1.5 hours under a nitrogen atmosphere, then it was cooled, diluted with water and extracted with ether. The organic phase was washed and dried over anhydrous magnesium sulfate, thus giving (±)3β-[3-(5-n-
pentyl-isoxazolinyl)]-2α-(6-n
-butoxycarbonyl-methyl)-cyclopente-△ ^3,4 -en-1-one-ethylene ketal was obtained, and this ethylene ketal was chromatographed on silica gel (eluent: ethyl ether/petroleum ether = 2/8). . ^1H nuclear magnetic resonance spectrum ( _CDCl3 ): 3.8-4.2 (m, 6H); 6.1 (s, 1H); 6.25 (m, 1H). (ppm) Infrared spectrum (CHCl ₃ ):
1740, 1640, 1600cm ^-1 . Starting from the product thus obtained, (±)3β-[3-(5
-n-pentyl-isoxazole)]-2α-(6-
n-Butoxycarbonyl-methyl)-cyclopent- ^Δ3,4 -en-1-one was obtained. Example 25 (±)3β-[3-(5-n-pentyl-△ ^2,3 -isoxazolinyl)]-2α-(6
-carboxy-hexyl)-cyclopentane-1α
A stoichiometric amount of NaHCO ₃ was added to an aqueous dispersion of -ol (2.15 g), thus obtaining a complete solution of the compound. This solution was then lyophilized, thus obtaining the sodium salt of the acid of the starting material. The salts of the acids described in Examples 5, 10 and 11 were obtained in a similar manner. Prescription Example Prescription 1: Tablets (5 mg) Tablets with a weight of 80 mg and an active substance of 5 mg are:
Produced as follows: Preparation (100,000 tablets) (±) 3β-{3-[5-(1'-phenoxy)-methyl-isoxazolinyl)}-2α-(6-carboxyhex ^2,3 -enyl)-cyclopentan-1-one 500g Lactose 5000g Corn starch 2320g Talc powder 150g Magnesium stearate 30g Mix lactose with half the amount of corn starch: Next, pass this mixture through a sieve. Forcibly pass through a sieve with an opening of 0.5 mm. The resulting paste is used to granulate powder. The granules were dried and finely ground through a sieve with a sieve opening of 1.4 mm, then the remaining amounts of corn starch, talc powder and magnesium stearate were added, mixed carefully and formed into tablets using a 5 mm diameter punch. Process. Formulation 2: Intramuscular injection solution The injectable pharmaceutical preparation is (±)3β-[3-(5
-n-pentyl-△ ^2,3 -isoxazolinyl)]-
It was prepared by dissolving 2α-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1α-ol sodium salt in sterile water or sterile conventional salt solution (1-2 ml). Formulation 3: Capsule (5 mg) (±) 3β-{3-[5-(1'-phenoxy)-methyl-isoxazolinyl]}-2α-(6-carboxy-hex-△ ^2,3 -enyl )-Cyclopentan-1-one 5.0 mg Lactose 89.8 mg Corn starch 5.0 mg Magnesium stearate 0.2 mg Total 100.0 mg The above formulation was encapsulated in two hard gelatin capsules. Formulation 4: Aerosol (±)3β-{3[5-(1'-fluor)-n-pentyl-△ ^2,3 -isoxazonilyl]}-2α-(6
-Carboxy-hex-△ ^2,3 -enyl)-cyclopentan-1-one 1% Ethanol 10% Lecithin 0.2% Mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane (70:30 mixture)
100% of sufficient amount

Claims

[Claims] 1 General formula (): [In the formula, the -( _CH2 )n-D-R group is a methyl group,
Allyl group or R is free or esterified carboxy group, n is 1 and D is -CH=CH-
( _CH2 ) _2- or -CH=CH-( _CH2 ) _3- , or R is a free or esterified carboxy group, n is 0 and D is -( _CH2 ) _1- or - (CH ₂ ) ₆ −
One of R ₁ and R ₂ is a hydrogen atom and the other is a hydroxy group or a protected hydroxy group, or R ₁ and R ₂ together are an oxo group or a protected oxo group. R ₃ is a pentyl group, the symbol 〓 represents a single bond or a double bond, and R ₄ and R ₅ are hydrogen atoms] and its pharmaceutically and veterinarily acceptable compounds. Salt of sex. 2. A compound according to claim 1 in the form of an alkali metal salt. 3. Compounds according to claim 1, each of which is in the form of a pharmaceutically and veterinarily acceptable salt of a salt-forming compound. 4. Compounds according to claim 1, each in the form of a pharmaceutically and veterinarily acceptable salt of a carboxylic acid. 5 General formula (): [In the formula, the -( _CH2 )n-D-R group is a methyl group,
Allyl group or R is free or esterified carboxy group, n is 1 and D is -CH=CH-
( _CH2 ) _2- or -CH=CH-( _CH2 ) _3- , or R is a free or esterified carboxy group, n is 0 and D is -( _CH2 ) _1- or - (CH ₂ ) ₆ −
one of R ₁ and R ₂ is a hydrogen atom and the other is a hydroxy group or a protected hydroxy group, or R ₁ and R ₂ together are an oxo group or a protected oxo group; R ₃ is a pentyl group, the symbol 〓 represents a single bond or a double bond, and R ₄ and R ₅ are hydrogen atoms] and its pharmaceutically and veterinarily acceptable compounds. In the method for producing salts, the formula (): [In the formula, one of R′ ₁ and R′ ₂ is a hydrogen atom,
the other is a hydroxy protecting group or R′ ₁ and
R' ₂ together form an oxo group or a protected oxo group, R' ₄ and R' ₅ are hydrogen atoms, and the -(CH ₂ )n-D-R group represents the above-mentioned ] The optically active or racemic compound represented by
Formula (): B-R ₃ () [In the formula, B is (i) CH ₂ =CH- group or (ii) CH
≡C- group, and R ₃ represents the above-mentioned compound] to form the formula (): [In the formula, R' ₁ , R' ₂ , R' ₄ , R' ₅ , -(CH ₂ )n-D
-R and R ₃ each represent the above, and the symbol 〓 is (i) a single bond or (ii) a double bond respectively], and the protecting group is removed if necessary. and/or, if necessary, saponifying the compound of formula () in which R is an esterified carboxy group, and, if necessary, forming a salt of the compound of formula (), in which R is a carboxy group, and /or if necessary, changing the compound of formula () or its salt to another compound of formula () or its salt and/or, if necessary, resolving the isomer mixture of formula () into single isomers A method for producing a compound of formula (), characterized by: 6. The process according to claim 5, carried out in an inert organic solvent at a temperature of 10°C to 35°C in the presence of a tertiary amine catalyst and a condensing agent.