JPH02180865A - キレート形成性化合物とその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ この発明はキレ−１・形成性化合物とその用途、特に放
射性金属元素と・キレート結合して錯体を形成すること
ができるキレート形成性化合物および該化合物の核医学
分野における放射性診断剤としての用途に関する。 ［従来の技術］ 単光子放出コンピュータ化断層撮影法を用いる脳局所血
流イメージングは、脳の種々の部分に分布する毛細血管
の血流の存在および量を評価するために行なわれるもの
であって、この評価に基づいて脳局所の診断が行なわれ
る。該イメージングについて正しい評価の出来るような
結果を得るためには、静脈に投与することが可能であり
、かつ脳血液関門を通過して脳組織に入ることが出来る
薬剤が要求される。この種薬剤には放射性核種が担持さ
れているが、この放射性核種に基づく放射能は測定を可
能にするに充分なｍと時間において脳の各部分に滞留し
、かつ測定中に再分布の生じないようなものでなければ
ならない。 上記の目的を達成するため、従来、ｌ−１３１゜５ｅ−
７５、ｌ−１２５等の核種を担持させた種々の化合物の
使用が検討されたが、物理学的半減期、ガンマ線エネル
ギー等の問題から実用化には至らなかった。最近に至り
、半減期が適当で、かつガンマ線エネルギーが比較的低
い核種である

【−Ｒ２３で標識されたＮ−イソプロピル
−２−メチル−ｐ−ヨード（１−１２３）フェネチルア
ミン（１−１２３−ＩＭＦ）が脳局所血流イメージング
剤として臨床的に使用され始めている。しかしながら、
１−１２３は高価であり、人手が困難であるため、−船
釣に核医学検査で汎用されているＴｃ−９９−を用いた
研究が活発化している。Ｔｃ−９９１は安価で入手し易
く、そのガンマ線エネルギーがガンマカメラの特性に適
しており、半減期も適当な長さであり、被曝線量の点か
らも診断用核種の中で最も優れている。このＴｃ−９９
−を担持させるための薬剤として、ある種のｔ、ｉｏ−
ジチア−４，７−ジアザ−ｎ−デカン化合物の使用が検
討され、現に両者の間で形成された配位化合物が脳血液
関門を通過することが報告されている（Ｋ　ｕｎｇら、
ザ・ジャーナル・オブ・ニュクレア・メジシン、第２５
巻３２６〜３３２頁（１９８４年））。 ［発明の概要］ 本発明台らは、！、ＩＯ−ジチアー４．７−ジアザ−ｎ
−デカンを基本骨格とする新規のポリアミンジチオール
化合物を合成し、これらのポリアミンジチオール化合物
がＴｃ−９９＋＋＋を含む種々の放射性金属元素に対し
強固なキレート形成性性能を有する事実を見出だした。 また、これらのポリアミンジチオール化合物と放射性金
属元素の間で形成された錯体は比較的安定であり、かつ
特定の組織や器官に選択的に集積することが可能であっ
て、特に放射性金属元素としてＴｃ−９９−を使用して
得られた錯体は、そのキレート結合が極めて安定であり
、充分な時間にわたって脳内に保持されるので、脳局所
血流イメージング剤として有用である事実が見出だされ
た。本発明はこのような知見事実に基づいて完成された
ものである。 本発明の要旨は、 （１）式： 〔式中、ＲＩＳｎｔ、ＲｏおよびＲｆｌはそれぞれ低級
アルキル、Ｒｆｌは水素または低級アルキル、Ｒ３およ
びＲｆｌはそれぞれ水素または含窒素有機基を表す。た
だし、Ｒ５とＲ１，の少なくとも一方は含窒素有機基で
ある。〕 で表わされる化合物、 （２）上記化合物（１）と放射性金属元素からなる錯体
、 （３）上記化合物（１）を必須成分とする放射性金属元
素用キャリヤーおよび （４）上記化合物（１）と放射性金属元素からなる錯体
を必須成分とする放射性診断剤 に存する。 本発明目的化合物は、一般に上記式（１）で表されるが
、その塩類をも包含するものである。式（１）中、１１
．．１１１、Ｒ１，およびＲ１，はそれぞれ低級アルキ
ルを表すが、特にメチルまたはエチルが好ましい。 また、Ｒ１およびＲ１３はそれぞれ水素または含窒素何
機基を表す。この含窒素何機基としては、特に式： 〔式中、 Ａは低級アルキレン、および １１４およびＲ２は、それぞれ水素、低級アルキル、炭
素数３〜８の低級シクロアルキルらしくは式：（式中、
Ａｏは低級アルキレン、ＲｏおよびＲ１はそれぞれ水素
、低級アルキルもしくは炭素数３〜８の低級シクロアル
キル、またはＲ６とＲ？は窒素原子と一緒になって置換
もしくは非置換の５〜８員の含窒素飽和異項環基を表す
。）で表わされる基、または Ｒ３とＲ２は、窒素原子と一緒になって置換もしくは非
置換の５〜８員の含窒素飽和異項環基を表す。〕 で表されるものが好ましい。 その代表例としては、アミノ（低級）アルキル、低級ア
ルキルアミノ（低級）アルキル、ジ（低級）アルキルア
ミノ（低級）アルキル、ピペリジノ（低級）アルキル、
ピペラジノ（低級）アルキル、ピロリジノ（低級）アル
キル、４−低級アルキルビペラジノ（低級）アルキル、
４−低級アルキルピペリジノ（低級）アルキル、４−フ
ェニル（低級）アルキルピペラジノ（低級）アルキル、
４−フェニルピペリジノ（低級）アルキル、モルホリノ
（低級）アルキル、低級アルキルアミノ（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルキル、ジ（低級）アルキルアミノ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ピペリジノ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ピペラジノ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、４−低級ア
ルキルピペラジノ（低級）アルキルアミノ（低級）アル
キル、４−フェニル（低級）アルキルピペラジノ（低級
）アルキルアミノ（低級）アルキル、（低級）シクロア
ルキルアミノ（低級）アルキルまたはモルホリノ（低級
）アルキルアミノ（低級）アルキルなどが挙げられ、よ
り具体的にはアミノメチル、プロピルアミノメチル、イ
ソプロピルアミノメチル゛、ブチルアミノメチル、イソ
ブチルアミノメチル、ペンチルアミノメチル、■−メチ
ルブチルアミツメデル、ヘキシルアミノメチル、Ｎ、Ｎ
−ジェヂルアミノメチル、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミ
ノメチル、Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノメチル、ピペリジ
ノメチル、ピペラジノメチル、ビロリジノメヂル、４−
メチルピペリジノメチル、４−メチルピペリジノメチル
、４−ペンジルピペラジノメチル、４−フェニルピペリ
ジノメチル、モルホリノメチル、Ｎ。 Ｎ−ジメヂルアミノエチルアミノメチル、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアミノエチルアミノメチル、ピペリジノエチルアミ
ノメチル、ピペラジノエチルアミノメチル、４−メチル
ビペラジノエヂルアミノメチル、４−イソプロビルビペ
ラジノエヂルアミノメチル、４−ベンジルピペラジノエ
チルアミノメチル、２−モルホリノエチルアミノメチル
、シクロへキシルアミツメデルまたは３−モルホリノプ
ロピルアミノメチルなどが挙げられる。 なお、上記した「低級」なる言葉は一般に炭素数８を超
えない基を意味するものであり、特に炭素数６を超えな
いらの、就中、炭素数３を超えない乙のが包含される。 本発明目的化合物（１）は種々の方法で製造できるが、
その代表例を第１図、第２図、第３図および第４図に示
す。ただし、第１〜３図はＲ１、Ｒ２，１１□およびｒ
ＬＩｔがいずれもメチルでＲｌＩが水素である場合を例
示する。第４図はｌ＋、Ｒ＊、ＲｏおよびＩＮ、、かい
ずれもメチルでＲ□がブチルである場合を例示する。 ｎ、％Ｒ２、Ｒｏ、ＲｌＩおよびＲ□がそれぞれ一般に
低級アルキルである場合にら同様に実施可能なことは当
業者１ことって明らかなところであろう。 また、これらの図においてＰｒｏとあるのはメルカプト
基の常套の保護基（たとえばベンジル）を表し、■お上
びＯはそれぞれ含窒素有機基、特に−Ｎ　　ｒｊ　ａ（
ＩＮ　４とＲ６はそれぞれ前記と同意ａ＞でＩ″ＬＩ 示される基を表す。 第１図 第 図 第 図 第 図 第１の方法（第１図）は対象型の化合物（］）を製造す
る場合の代表的方法であって、縮合、還元（カルボニル
基→メチレン基）および保護基の脱離の３工程からなる
。第２の方法（第２図）は非対象型の化合物（１）であ
ってＲ５とｌ＋ｓのいずれか一方のみが含窒素有機基で
あるものを製造する場合の代表的方法であって、縮合、
還元（カルボニル基−メチレン基）および保護基の脱離
の３工程からなる。第３の方法（第３図）は非対象型の
化合物（ｒ）であってＲ１と［１３の両方が含窒素有機
基であるらのを製造する場合の代表的方法であって、縮
合、還元（カルボニル基→メヂレン基）および保護基の
脱離の３工程からなる。第４の方法（第４図）は非対象
型の化合物（ＤであってＲ３とＲ１３のいずれか一方の
みが含窒素有機基で、Ｒ□が低級アルキル基であるもの
を製造する場合の代表的方法であって、縮合、還元（カ
ルボニル基→メチレン基）および保護基の脱離の３工程
からなる。以上いずれの方法においても各工程の反応は
自体常套の方法によって行えばよい。 本発明目的化合物（１）は放射性医薬品調製用キャリヤ
ーとして有用なしのである。すなわち、化合物（１）は
キレート結合を介して放射性金属元素と強固に結合する
ことが出来るものであり、その結果インビトロでもイン
ビボでも極めて安定な放射性医薬品を提供する。 放射性医薬品調製用キャリヤーとしての本発明目的化合
物（１）は溶液の形で保存されてもよいが、通常は凍結
乾燥法、低温減圧蒸留法などにより粉末状態に変換して
保存され、用に臨み無菌水、生理食塩水、緩衝液などに
溶解される。粉末状態または溶解後の化合物（Ｉ）には
、必要に応じ医薬的に許容し得る溶解補助剤（例えば有
機溶媒）、ｐＨ調節剤（例えば酸、塩基、緩衝剤）、安
定剤（例えばアスコルビン酸）、保存剤（例えば安息香
酸ナトリウム）、等張剤（例えば塩化ナトリウム）など
や放射性金属元素の原子価状態を調整するための還元剤
や酸化剤が配合されてもよい。 放射性金属元素としては、放射能を有する金属元素であ
って、核医学的手法に適した物理的特性、化学的特性を
有し、しかも化合物（１）の配位子構造により容易に捕
捉され得るものが使用される。 その具体例としては、ガリウム−６７、ガリウム−６８
、タリウム−２０１、インジウム−１１１、テクネチウ
ム−９９１，亜鉛−６２、銅−６２等が挙げられる。こ
れらは通常、塩、特に水溶性塩の形で使用され、水性媒
体中において、化合物（■）と接触せしめてその標識化
を行う。ただし、放射性金属元素が安定なキレート錯体
を形成し得る原子価状態にある場合には（例えばガリウ
ム−６７、インジウム−！ＩＩ）、反応系に他の試剤を
存在せしめる必要はないが、安定なキレート錯体を形成
するために原子価状態を変化させる必要かある場合には
（例えばテクネチウム−９９ｇ）、反応系に還元剤また
は酸化剤を存在せしめる必要がある。還元剤の例として
は２価の第一スズ塩（例えばハロゲン化スズ、硫酸スズ
、硝酸スズ、酢酸スズ、クエン酸スズ）が挙げられる。 酸化剤の具体例としては、過酸化水素などがある。 例えば放射性金属元素としてテクネチウム−９９ｍを使
用する場合、化合物（１）を水性媒体中還元剤としての
第一スズの存在下、過テクネヂウム酸イオンの形でテク
ネチウム−９９ｍで処理すること１こよってテクネチウ
ムー９９ｍ標識釘）体を調製することができる。上記調
製に際し、各試剤の混合順序について格別の制限はない
が、通常、水性媒体中で最初に第一スズ塩と過テクネヂ
ウム酸イオンを混合することは避けた方が望ましい。 このようにして得られた放射性金属元素によって標識さ
れた化合物（１）、すなわち錯体が放射性医薬品として
有用であるためには、核医学的適用目的に充分な放射能
量と放射性濃度を有することが必要である。例えば放射
性金属元素としてテクネチウム−９９ｍを使用した場合
、投与時に約０゜５〜５，０村当たり、０．１〜５０１
Ｃｉの放射能濃度を有することが望ましい。また、この
ような放射能金属元素で標識された化合物（Ｉ）は調製
後直ちに投与されてもよいが、好ましくは調製後適当時
間保存に耐えうる程度の安定性を有することが望ましい
。なおまた、放射能金属元素で標識された化合物（１）
には、必要に応じｐ　ｆ−１調節剤（ＦＰｌえば酸、ア
ルカリ、緩衝剤）、安定剤（例えばアスコルビン酸）、
等張化剤（例えば塩化ナトリウム）などが配合されても
よい。 ［作用］ 本発明によって提供される化合物（Ｉ）はその分子中に
放射性金属元素と強固なキレート結合を形成する配位子
構造を有するため、非放射性キャリヤーとして打出なし
のであり、これを放射性金属元素と結合仕しめることに
より、インビトロ及びインビボのいずれにおいても安定
な錯体を提供することが出来る。特に該錯体は脂溶性が
高く、細胞膜の透過性か良好であり、脳血液関門の通過
が容易である。また、該錯体は脳内アミンレセプターへ
の特異的または非特異的な結合を介した集積か可能なも
のである。このような特性に鑑み、該錯体は放射性医薬
品、たとえば脳局所血流イメージング剤として有用であ
る。 ［実施例〕 つぎに実施１１＋１を挙げて本発明をさらに詳しく説明
する。特に断らないかぎり％は全で重量％、温度は全て
℃である。さらに、以下に示す略号を用いる。 口ｚ１２　　　：ベンジル ｎ　ｚｃ（ＯＭｅ）　：メトキシベンジルＤＯＸ　　　
：　ジオキサン ＤＣＣ：　ジシクロへキシルカルボジイミド１−１０Ｉ
ＩＬ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＴ　Ｉ−Ｉ　
Ｆ ＬＣ ｏａ Ｂ倉Ｈ− ＰＡ Ｒ ＭＲ ｅ ＮＳｕ Ｐ Ｗ ：テトラヒドロフラン ：薄層クロマトグラフィ一 二Ｌ−ブトキシカルボニル ：ジボラン ：イソプロピルアルコール 二車外線吸収スペクトロメトリー ：核磁気共鳴スペクトロメトリー ：メチル ：コハク酸イミド ＝１！気泳動 二式量 ン　！１ｃ）塩酸塩の合成 Ａ、ベンジルチオイソ酪酸（２） ベンジルメルカプタン（４１５ｍ２，３．５ｍｏｌ）を
、ｆ　ＰＡ（８００ｔａＱ”）に混和し、冷却下５．３
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０００ｍ１２）を加え、つ
づいて、ブロムイソ酪酸（２９６ｇ、　　１．７７ａ＋
ｏｌ）を含む■ＰＡ溶液（８００ｍ２）を滴下し、加温
（８０℃）して、４４時間撹拌、反応させた。反応液に
水（１０００−）を加えて、エーテルで３回洗浄、その
後水層を、４Ｎ塩酸を用いて、叶１を２とした。酢酸エ
チルで２回抽出を行い、水および飽和食塩水を用いて順
に３回ずつ洗浄した。有機層を集めて、乾燥（ＮａｔＳ
Ｏ４）、濃縮した。残渣に、エーテル（５ｆｆ）を加え
て混和し、冷却下ジシクロヘキシルアミン（３５３ｍ１
２）を滴下し、析出した結晶を濾取した。メタノール／
エーテルで再結晶を行って、ベンジルチオイソ酪酸・ジ
シクロヘキシルアミン（ＤＣ＋１Ａ）塩（３４８，７ｇ
、収率５０％）を得た。 グリシンメチルエステル・塩酸塩（１０８ｇ、８６０　
ａｓｏｌ）をクロロホルム（１０００ｍ１２）に懸濁し
、冷却下（０℃）、化合物（２Ｘ３３７ｇ、　８６０ｍ
５ｏｌ）およびＤＣＣ（１７？、４ｇ、　８６０ｍ５ｏ
ｌ）を加えた。 ０℃で１時間、ついで室温にて一夜撹拌し、反応を行っ
た、不溶物を濾去し、濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え
て混和し、５％炭酸水素ナトリウム。 水、５％クエン酸、水にて順にそれぞれ３回ずつ洗浄し
、乾燥（Ｎａ＊５Ｏ−）した。つづいて濃縮し、粗結晶
を得た。粗結晶を、エーテル／石油エーテルで再結晶し
、目的物（３Ｘ１．３７ｇ、収率６６％）を得た。 Ｃ，２−ベンジルチオ−２−メチルプロピオニルグリシ
ン（４） 化合物（３Ｘ１２８．６ｇ、　４５８ｇｍｏｌ）をメタ
ノ−Ｊ（１４００ｍ１２）ニ溶解し、冷却下（０℃）、
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（５０４ｍ１２）を滴下した
。０℃で１時間、さらに室温で３時間撹拌し反応を行っ
た。濃縮し、残渣に少量の水を加えて、エーテルで３回
洗浄、水層を集め冷却下、５％クエン酸溶液で、ｐＨを
３とし、酢酸エチルで３回抽出した。 ｒＴ機層を、飽和食塩水で３回洗浄した後、乾燥（Ｎａ
ｅｓｏ＋）、ついで濃縮し、粗結晶を得た。酢酸エチル
／石油エーテルで再結晶し、目的物（４０１１５，３ｇ
、収率９４％）を得た。 Ｄ、Ｓ−ベンジル−Ｄ−ペニシラミン（６）Ｄ−ペニシ
ラミン（５０１４０ｇ、　　９３８ａｓｏｌ）およびペ
レット状水酸化ナトリウム（４３ｇ、９３８　ｇａｏｌ
）を、脱酸素水（６７０＋＋ｆｆ）および脱酸１１＋）
Ａ（８３０１１（’）の混合液ニテ、冷却下（０’Ｃ）
、溶解した。臭化ベンジル（２０８，６ｇ、　　！　２
１９ｍ＋＊。 １）を滴下し室温下で一昼夜撹拌、反応を行った。 ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて反応液を中和し、冷
却下（−２０℃）で撹拌、結晶を析出させた。 結晶を濾取し、目的物（６）（１５７，３ｇ、収率７０
％）を得た。 Ｅ、Ｓ−ベンジル−Ｂｏａ−Ｄ−ペニシラミン（７）化
合物（６Ｘ！　５７．３ｇ、６５７ａｓｏｌ）をメタノ
ール（１２００ｓ＆）ｌこ加え、さらにトリエチルアミ
ン（９２ｍ１２．６５７ｍｍｏｌ）を滴下した。ジ炭酸
ジー【−ブチル（１５７，７ｇ、７２３ｇｇｏりを含む
メタノール溶液（３００ｍ１２）を滴下して、−昼夜反
応した。濃縮し、残渣に水（５００−）を加えて混和し
、さらに酢酸エチルで３回洗浄した。水層を集めて冷却
下（０℃）、５％クエン酸溶液を用いてｐＨを２とした
。酢酸エチルで３回抽出し、さらに有機層を、飽和食塩
水で３回洗浄、乾燥（ＮａｔｓｏＪ濃縮し、目的物（７
）（２４３，３ｇ、収率１００％）を得た。 化合物（７０３３，９ｇ、　　１００ｓａｏｌ）および
イソプロピルアミン（４，７ｍ６、ｌ　ｌ　Ｏｍａｏｌ
）を、ＴＨＦ（１８０ｍ１２）に混和し、冷却下（０℃
）、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０，３ｇ、
　　１５０ｍ＋＊ｏｌ）を加えた。ＤＣＣ（２２，７ｇ
、　　！　１０＋＋＋ｍｏｌ）を含むＴ　Ｉ−Ｉ　Ｆ溶
液（６０ａＩ２）を滴下し、０℃で１時間さらに室温で
２．５時間反応を行った。不溶物を濾去し、濾液を濃縮
し、酢酸エチル（５００１ＩＩ１２）を加えて混和し、
１０％クエン酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和食塩水の順に各３回ずつ洗浄した。有機層を
集め乾燥（Ｎむ５０４）、５縮した。残渣に４′Ｎ塩化
水素／Ｄｏｘ溶液（５００ｎ（２）を加え、０℃で１時
間さらに室温で一夜反応した。濃縮し、目的物（８ｃＸ
３９．４ｇ、収率３９．４％）を得た。 化合物（８ｃＸ３９．４ｇ５Ｉ　００ｓａｏｌ）を、Ｔ
Ｈｌ；’（２００ｍ１２）に加えて混和し、トリエチル
アミン（１４ＩＩＩ２、ｌ　００　ｆｆ１ａｏ＋）を加
えた後、冷却（０℃）した。化合物（４０２６，７ｇ、
　　Ｉ　００Ｉ＋１ｆｆｌｏｌ）およびＨＯＢｔ（２０
，３ｇ、　　１５０ｓａｏｌ）を加え５分後に、ＤＣＣ
（２２，７ｇ、　　Ｉ　Ｉ　Ｏｍａｏｌ）を含むＴ　Ｉ
−（Ｆ’溶液（８０ｍ＆）を滴下した。０℃で１時間室
温で一夜反応を行い、不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、
残渣に酢酸エチル（５００ｍ（２）を加えて混和した。 １０％クエン酸溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、飽和食塩水を用いて順に３回ずつ洗浄した。 有機層を集め乾燥（Ｎａｔｓｏａ）、濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：エーテル）に供し
、目的物（９ｃ）（９，４ｇ、’収率１８％）を得た。 りａロポルム、メタノール＝１０：Ｉ）に供し、目的物
（１０ｃ）・塩酸塩（４，１ｇ、収率４３％）を得た。 窒素気流下、ｌ　Ｍ　Ｂ　＊　Ｉ−１＠　／　Ｔ　ＨＦ
溶液（６００ｍｇ）を冷却しく０℃）、化合物（９ｃＸ
８．３ｇ、１５゜７　ｇａｏｌ）を含むＴＨＦ’溶液７
０ｍ１２を滴下し、徐々に加温して還流を２４時間行っ
た。再び、冷却し６Ｎ塩酸（６２，８ｍ□を滴下して室
温で一夜撹拌した。不溶物を濾去、濃縮し、残渣を水（
１００ｍ１２）およびエーテル（１００ｍ１２）を加え
、撹拌した後、水層を集め、さらに２回エーテルで洗浄
した。水層を冷却し、炭酸カリウムを加えてｐｔ−ｔを
１１とした。クロロホルムで３回抽出し、飽和食塩水を
用いて・２回洗浄した。有機層を集めて、乾ｆｉ（Ｎａ
ｔＳＯ４）、濃縮し、冷却下４Ｎ塩化水素／Ｄｏｇ溶液
（２３，８ａｆｆ）を加え、室温に戻し濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：１、Ｎ
−（２−メルカプト−２−メチルプロピ化合物（１０ｃ
）・塩酸塩（４、’ｌ　ｇ、　８　、８６　ａｓｏｌ）
に１０％炭酸カリウムを加えて溶解し、Ｉ）Ｈをｌ！に
した。クロロホルトで３回抽出し飽和食塩水で１回洗浄
した。有機層を乾燥（ＮａｆＳＯ４）、濃縮し、ＴＨＦ
（５（１−）を加えて混和した。窒素気流下、液体アン
モニア（ＩＱ）に先のＴＨＦ溶液を加え、さらに金属リ
チウム（ｆ、７ｇ、２４７ａｍｏｌ）を加え、反応液が
青色を呈したことを確認し、６時間反応を行った。塩化
アンモニウム（１４，５ｇ。 ２７２　ｇａｏｌ）を加え、反応を止め、１０分後に冷
却槽を除きアンモニアを自然蒸散させた。残渣にメタノ
ールを加え、濃縮しついで水（５０ｍ１２）および２Ｎ
塩酸（２２，６ｍｆｆ）を加えた。不溶物を濾去しエー
テルで２回洗浄した。水層に炭酸カリウムを加えて、Ｐ
ＨをＩＩとした。クロロホルムで３回抽出し、飽和食塩
水で２回洗浄した後、乾燥（Ｎａｘ　Ｓ　Ｏ４）ｉｍ縮
し、冷却（０℃）シック、４Ｎ塩化水素／Ｄｏｘ（１１
，３＋ａ（りを加え、室温に戻した。濃縮を行い、メタ
ノール（ｆＯ＋ｅ１２）を加えて混和し、冷エーテル（
＋１２）を用いて沈殿化を行った。再沈殿法により、目
的物（ｌｌｃ）・塩酸塩（１，６ｇ、収率５６％）を得
た。 （ｌｌｃ）の塩酸塩（２０１９）を、１０％炭酸カリウ
ム溶液に加えて溶解し、Ｉ）Ｈを１１とした。クロロホ
ルムにて３回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄した。乾燥
（Ｎａ＊５Ｏ−）、濃縮した残渣を、１１ｔおよびＮ　
Ｍ　１１分析に供した。また（ｌｌｃ）の塩酸塩につい
ては、元素分析を実施した。これらの分析結果を、表１
および表・２に示した。 ！　Ｒ （ＩｌａＣ１２） ＭＲ （ＣＤＣ１２，。 ’ｒＭＳ） ＣＨｓ（２９６０ｃｍ−リ、ＣＨ＊（１４Ｅｉ　　Ｏａ
ｍ−’、２９２５ｃｍ−つ、ＣＨ（１３４０ｃｍ”、　
２８９０　ｃｍ−’）、（ＣＨｓ）ｔｃ　Ｈ（ｌ　ｔ７
　０ｃｍ−’、１　３　８　０ｃｍ−つ、Ｎ１−ｆ（３
３００ｃｍ−リ、５ｆ（（２５４０ｃ＋＋−リ（ＣＨｓ
）＊ＣＩ−ｆ（１、０８ｐｐｍ、ｄ）、（Ｃ）Ｌ）＊Ｃ
＝（１，４１ＰＰａ、ｓ）、Ｎ１−１（１，８ｌｐｐｍ
、ｓ）、（Ｃｌ−１ｓ）＊Ｃ）ｆ（３，７６ｐｐｍ、ｍ
）。 ＣＨ、ＣＩ−１！、５１（（２，４３〜−３，２０ｐｐ
ｍ） Ｃ＋４Ｈｓ＊ＮｓＳ＊　　・　３ＨＣＩ２　−　Ｈ＊０
Ｃ３８，６６３８，５１ 元素分析　Ｈ８，８１８，９Ｏ Ｎ　　　９゜６６　　　　　９．７２ Ｓ　　　１４．７４　　　　１４．５８Ｃ１１２４，４
５２４，５６ 実施例　２ ポリアミンジチオール化合物の合成（そのｌ）実施例！
中、Ｆで記述したイソプロピルアミンを、他のアミン化
合物に置換することによって、１６Ｆｌのポリアミンジ
チオールを合成した。表３にアミン化合物名、および各
合成段階の収率を示し、表４−１〜表４−１６に得られ
たポリアミンジチオール化合物乞、Ｉ　ｎｌＮＭＲ，お
よび＋ｉａ式を示した。表５−１〜表５−１６に元素分
析結果を示した。 アミン化合物名 １−アミノエチル ピペラジン １−アミノエチル ピペリジン ｎ−アミルアミン ピペリジン １−メチルビペラ ジン モルホリン 表３ 合成ステップ コード ８ａ※ ９ａ※ １０ａ※ １ａ ｂ ９Ｌ＋ ａｂ １ｂ ｄ ｄ ０ｄ １ｄ ９ｇ １０ｇ １ｇ １ｉ ８に ９に １０に 収率／％ 表３（前ページのつづき） アミン化合物名　　　合成ステップ　収率７％コード ２−アミノペンタ　　　　８ａ　　　　　　　９７ン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　９Ｑ　　　　　
　　　　　　６４１１Ｎ　　　　　　　　６８ ｎ−へブチルアミ　　　　８１　　　　　　９６ン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　９１　　　　　　
　　　　４６１０ｍ＋　　　　　　　　８６ ＩＩｓ　　　　　　　　６７ エチルブチル　　　　　８ｎ　　　　　　９７アミン　
　　　　　　９ｎ　　　　　４８Ｉｏｎ　　　　　　６
８ １１ｎ　　　　　　３Ｂ ジプロピルアミン　　　８ｏ　　　　　　１００９ｏ　
　　　　　５８ ｆ　Ｏｏ　　　　　　　４６ １１ｏ　　　　　　　８４ ピペラジン　　　　　　８ｈ※　　　　１００９ｈ※　
　　　　５４ １０ｈ※　　　　　５０ １１ｈ　　　　　　　５４ ４−メチル　　　　　　８ｐ　　　　　　１００ピペリ
ジン　　　　　　９ｐ　　　　　　４７１０、　　　　
　　７２ １１Ｐ　　　　　　　３０ 表３（前ページのつづき） アミン化合物名　　　合成ステップ　収率７％コード ピロリジン　　　　　　８ｒ　　　　　　Ｉ（＋０９ｒ
　　　　　　５８ １０ｒ　　　　　　　６３ 目ｒ７ ４−ベンジル　　　　　８ｗ　　　　　　７０ピペラジ
ン　　　　　　９ｗ　　　　　　３６１０ｗ　　　　　
　　５８ １１ｗ　　　　　　　２７ ４−フェニル　　　　　８Ｋ　　　　　　１００ピペリ
ジン　　　　　　９Ｘ　　　　　　４７１０Ｘ　　　　
　　　４９ １１ｘ　　　　　　　７７ シクロヘキシル　　　　８ｚｃ　　　　　　１００アミ
ン　　　　　　　９ｚｃ　　　　　　５２１０ｚｃ　　
　　　　６２ １１ｚｃ　　　　　　４０ ※： これらの化合物は４位をトシル化したしのである。 表４−１ 表４−２ 構造式 構造式 Ｍｒｔ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル プロピル）−Ｎ’　　−［２−メルカプト−２−メチル
−１−（２−ピペラジノエチル）アミノメチルプロピル
］エレンジアミン ＣＨｓ（２９５０ｃｍ−リ、ＣＨｔ（１４６０ｃｍ−’
、２　９　３　０ｃｍ−つ、ＣＨ（１３３０ｃｍ−９、
（ＣＨｓ）Ｃ＝（１２１０ｃ＋ｓ−つ、ＮＨＣ３３００
ｃｍ−つ、ＳＨ（２５４０ｃｍ−つ（ＣＨｓ）ｔＣ＝（
１，３ｌｐｐｍ、ｓ、１．３９ｐｐａ、ｇ）、ＮＨ（１
，８８１）ｐｍ、ｓ）、ＣＩ、ＣＨ，，５Ｈ（２，４３
〜３．３０ｐｐ＠）Ｒ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル プロピル）−Ｎ’　　−［２−メルカプト−２−メヂル
ー１−（２−ピペリジノエチルアミノ）メチルプロビル
］エチレンジアミン ＣＨｓＣ２９５０ｃａｔ−リ、Ｃｌ−１ｚ（１４６０ｃ
＠−’、２　９　２　５ｃｍ−つ−（ＣＨ、）ｔＣＩ−
１（１３８０ｃｍ−’）、ＮＨ（３３００ｃａ＋一つ、
　Ｃｌ−１（１３４０ｃｍ−つ （１，４６ｐｐｍ、　ｂ　）　、阻（１，９３ｐｐ＋＊
、　ｓ）。 ｅｌｌ、　ｅｌｌ！、　Ｓ１１　（２，１５〜３．１Ｇ
ｐｐｍ）表４−３ 表４−４ 構造式 構造式 ！　Ｒ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−Ｎ’−
［１−ｎ−アミルアミノメチル−２−メルカプト−２−
メチル プロピル］エチレンジアミン ＣＨｓ（２９６０ｃｍ−リ、ＣＨ＊（１４６０ｃｍ−’
、２　９　２　５ｃｍ−’、ＣＨ（１３３５ｃｍ−’）
、（ＣＨｉ）Ｃ＝（１３８０ｃｍ−リ、ＮＨ（３３００
ｃｍ−〇、Ｓ　Ｈ（２５５０ｃｍ−つＮＭｒｌ　　Ｎｌ
ｌ△ｌゾＣ旦ｓ　（１，９６ｐｐｍ）、　（Ｃ勤）Ｃ−
（１，４０ｐｐｍ、ｓ）、　　Ｎｌｌ〜ＣＩＬ−ＣＩＩ
＊　　　Ｃ１１ｓ　　（１，３５１）ｐａｌ。 ｂ）、　Ｎｉ　（１，９５ｐｐｍ、ｓ）、　Ｃｉｊ、　
Ｃｊｊ、、　Ｓ旦（２，３０〜３．３０ｐｐｍ） １１’ｔ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル プロピル）−Ｎ’　−（２−メルカプト−２−メチル−
１−ピペリジノメチル プロピル）エチレンジアミン ＣＨｓ（２９５０ｃ＋＊一つ、ＣＨ！（１４６０ｃ１つ
、　ＣＨ（１３４０ａｍ−’）、（Ｃｌ−１ｓ）Ｃ＝（
１３８０ｃｍ−つ、Ｎ　Ｉ−［（３３００ｃｍ−’）。 Ｓ）［（２５５０ｃｍ−リ ＮＭｆｌ　　（Ｃ且３）、Ｃコ（１，３６ｐｐｍ、ｓ　
、　１．４１ｐｐｓ＋、ｓ）。 Ｃ川、　Ｃ用＊、　Ｓｊｊ　（２，ｔｏ　〜３．００ｐ
ｐｍ）表４−５ 表４−６ 構造式 構造式 Ｒ ＮＭｒｌ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル プロピル）−Ｎ’　　−［２−メルカプト−２−メチル
−１−（４−メチルピペ ラジノ）メチルプロピル］エチレンジアミン ＣＨｓ（２９５０ｃｍ−リ、ＣＨｍ（１４６０ｃ−一つ
、ＣＨ（１３４０ｃｍ”、２　８　９　０ｃｍ−つ、（
ＣＨｉ）＊Ｃ＝（１３８０ｃｍ−’）、ＮＨ（３３００
ｃｍ−つ、５Ｈ（２５５０ｃｍ−つ（ＣＨｉ）Ｃ＝（１
，３７ｐｐｍ、ｓ、１．４２ｐｐ醜、ｓ）、ＮＨ（１，
９６ｐｐｍ、ｓ）、Ｎ−ＣＨ、、ＣＨ，ＣＨ，，５Ｈ（
２，１８〜３．２ＯＮ−（２−メルカプト−２−メチル プロピル）−Ｎ’　　−（２−メルカプト−２−メチル
ー！−モルポリツメチルプロピル）エチレンジアミン ！Ｒ ｅｌｆｓ　（２９６５ｃｍ＋一つ、　Ｃ１１ｔ（１４６
０ｃ履−’、　２９２５ＣＩＩ−つ、Ｃ）ｌ（１３４０
ｃｍ−’、　２８９９ｃｍ−リ、　（ｃ＋ｙｓ）ｔＣ＝
（１３８５ｃｍ−つ、　Ｎ１１（３３０００３１１一つ
、　ａｌｌ（構造式 ％式％ ］ ［（２ 構造式 表４−８ ｎ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル プロピル）−Ｎ’　　−［１−（ヘキシルアミノ）メチ
ル−２−メルカプト−２ −メチルプロピルコエチレンジアミン ＣＨｓ（２９８０Ｃｍ−リ、ＣＨ＊（１４７５ｃｍ−’
、２　９　５　０ｃｍ−つ、（ｃＨＪｔｃ＝（＋３８０
ｃｍ−’）、Ｎ１−１（３３２５ｃｍ−つ、ＳＨ（２５
５０ｃｍ−つ ＭＲ Ｎ１１／＼／＼／＼Ｃｊｊａ　　（０，９０ｐｐ烏、Ｌ
）、　　（Ｃ旦ｓ）＊Ｃ＝、組１〜立１１工Ｓ…ニーＣ
ＩＩ＊／　（１，４０Ｐｐ自、ｂ）、Ｎ旦１．９６ｐｐ
ｍ、ｓ）、　ｅｌｌ、　ｅｌｆ、、　３１１（２，２５
〜３．１０ｐｐｍ） 表４−９ 表４−１０ 構造式 構造式 ｆｌ ＮＭＲ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−Ｎ’　
−［１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル）アミノメチル−２
−メルカプト−２＝メヂルプロビル］エチレンジアミン ＣＨｓ（２９８０ｃｍ−つ、ＣＨｓ（１４６５ｅｌｌ−
’、２９５０ｃｍ−つ、ＣＨ（２８９０ｃｍ−つ、（Ｃ
Ｈｓ）＊Ｃ−（１３８０ｃ＋ｓ−つ、ＮＨ（３３００ｃ
ｍ−つ ｑｊｓへｖイＣ１１ｓ　（０、８０〜１　、１８ｐｐｍ
）　、　（Ｃ１ｊ山Ｃ＝、　ＮＶＣ山＼（１，２０〜１
．７０ｐｐｍ）、　Ｎｊｊ（１，８８ｐｐｍ、ｓ）、　
ｃｑ、　ＳｉＵ、　％　（２，２０〜３．１５ｐｐＩＩ
） １Ｎ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル プロピル）−Ｎ’　　−［１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルア
ミノ）メチル−２−メルカ プト−２−メチルプロビル］エヂレ ンジアミン ＣＩ−（２９Ｇ　０ｃｔａ−つ、Ｃｌ−１ｆｆｉ（１４
６０ａｍ”、２　９　４　５ｃｍ−’）、（ＣＨｓ）ｔ
ｃ＝　　１３８０ｃｍ”）、ＮＨ（３３００ｃｍ−つ、
Ｓ１］（２５５０ｃｍ−’） ＮＭＲＮ（〜Ｃ１ｊ−）ｔ　（０，９０ｐｐｍ、Ｌ）、
　Ｎ（八％／）＊。 （Ｃ１ｌｓ）＊Ｃ＝　（１，１５〜ｔ、ａｏｐｐ■）、
　ＮＨ（１，９０ｐｐ量、ＩＩ）、　　Ｃ！Ｕ、　　Ｃ
！ｔ、　　Ｓ旦　（２，２Ｑ〜３．３０ｐｐｍ）構造式 ％式％ ルー！−ピペラジノメチルプロピル］エチレンジアミン Ｃ１，（２９６０ｃｍ−’）、ＣＨｔ（１４７０ａｍ”
、　２９５０ｃｍ−’）、ＣＨ（１３４０ｃｍ−’２８
５０ｃｍ−つ、（ｃＨｓ）＊ｃ＝（ｔ　　３　８　０ａ
ｍ−’、ＮＨ（３３２５ｃｍ−リ、５Ｈ（２５５０ｃ１
つ （ＣＨｓ）Ｃ＝　１．３２ｐｐｍ、ｓ、　　１．３８ｐ
ｐｍ、５）ＮＨ（１，８ｌｐｐｍ、ｓ）、Ｃｌ−１，Ｃ
Ｈｔ、５Ｈ（２゜２７〜２．９５ｐｐｍ） ＳＨ（２，２７〜４．１０ｐｐｍ） ＞−Ｃ且３（０、，６ＰＩ）１．ｄ） 表４−１２ 構造式 ％式％ ０ｃ麿−つ （Ｃ比、）Ｃ＝（１，３２ｐｐｍ、ｓ、　　Ｉ　、３８
ｐｐｍ。 表４−　夏　３ 構造式 ％式％ ルー１−ピロリジノメチルプロピル］エヂレンジアミン ＣＨ３（２９００ｃｍ−つ、ＣＨｔ（１４４０ｃ１つ、
Ｃｌ−１（１３４５ｃｍ−’、２８９０ｃｍ−リ、（Ｃ
Ｈｓ）＊Ｃ＝（１３７０ｃｍ−つ、ＮＨ（３２８０ｃｍ
”）、５）ｆ（２５５０ｃｍ−９（ＣＨａ）Ｃ’＝（１
，３８ｐｐｍ、ｇ）、ＮＨ（２，１０ｐｐｍ、ｇ）、Ｃ
ｌ−１，ＣＨ，，５Ｈ（２，２２〜３゜２０ｐｐ量） 構造式 表４−１４ ＭＲ （ＣＩＩ＊）Ｃ＝（１，２５ｐｐｍ、ｓ、　１．３８ｐ
ｐｒｓ、ｓ）、　Ｎｉ１（１，８７ｐｐｍ、ｓ）、　ｅ
ｃｆｉｔ（３，４５ｐｐｍ、ｓ）、◎（７゜２３ｐｐｍ
、ｓ）、Ｃ１１，ｅｌｌ、、５ｌｌ（２，２７〜２．９
５ｐｐｍ）Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル
）−Ｎ’−［１−（４−ベンジルピペラジノコメチル−
２−メルカプト−２−メチルプロピル］エチレンジアミ
ン ！Ｒ ＣＩｌバ２９３０ｃｍ−’）　、Ｃ１ｌ＊（１４５５ｃ
ｍ−’　、　２８９０ｃ＋ａ−つ。 Ｃ１ｌＣ１１（１３４０’　、　２８２０ｃｍ−’）、
　（Ｃ１ｌｓ）＊Ｃ（１３７０ｃｍ−’）、ＮＩｆ（３
３００ｃｍ−つ、Ｓｌｌ（２５５Ｇｃｍ−’）。 ◎（３０５０ｃｍ−つ 構造式 ％式％ 表４−１６ 表５−１ 構造式 ％式％ ル）−Ｎ’　−［１−シクロへキシルアミノメチル−２
−メルカプト−２−メチルプロピル］エチレンジアミン ＣＨｓ（２９５０ｃｍ−’）、ＣＨｔ（１４６０ｅｌｌ
−〇、ＣＨ（１３４０ｃｍ−リ、（ＣＨ３）！（、−（
１３８０ｃｍ−’）、Ｎ１−１（３３００ｃｍ−つ。 ５Ｈ（２５５０ｃｍ−つ （ＣＨａ）Ｃ＝　１．３２ＰＩ）！１．Ｓ、　　１．３
８ｐｐｍ、５）ＮＨ（１，８７ｐｐｍ、ｓ）、ＣＨ，Ｃ
Ｈｔ、５Ｈ（２゜２２〜２．９３ｐｐｍ） Ｃ，＠Ｔ１．．Ｎ、Ｓ、・４１−ＩＣ１２−２ＨｔＯ３
８，７１ ８，６６ １０，０３ ３８，７１ ８，６５ １０，１８ １１，４７ 表５−３ Ｃ＋ｔＨｓ＊ＮｓＳ＊”　　５ＨＣ１２”　　３／　２
ＨｔＯ表５−５ Ｃ＋ａＨｓａＮｉＳ＊・４ＨＣ１２・２Ｈ８０４０゜７
１ ９．１８ ８．９０ １３．５８ ４０．６５ ９．１７ ８．９３ １３．４２ ３６．２３ ８．３６ １０．５６ １２．０９ ３６．１９ ８．４５ １　０．４９ １２．０９ ＣＩ＊Ｈ□Ｎ５Ｓｔ・３ＨＣＩ２−Ｈ，０Ｃ＋５Ｈｓｓ
Ｎ、ＯｉＳ＊・３ｌ−１ｃ１２”　ｌ−１ｔ０４１．６
９ ８．７５ ９．１２ １３．９１ ４１．５５ ８．８７ ９．０７ １３．８０ ３Ｂ、９２ ８．２７ ９．０８ １３．８５ ３Ｂ、９７ ８．３９ ９．０３ １３．７７ 表５−７ ４　Ｑ、７１ ９．１８ ８．９０ １３．５８ ２２．５３ ４０．９１ ９．０７ ８．８３ １３．６３ ２２．４５ ＣｒｔＨ，５ＮｓＳｔ・３１−ＩＣＩ２−１−１２０４
２゜８０ ９．３０ ８．８１ ！　３．４４ ２２．３０ ４２．９４ ９．１８ ８．７７ １３．５１ ２２．２７ Ｃｒ＊Ｈｍ４ＮａＳｔ・４ＨＣＪ２・ｌ（，０３８，１
５ ８，０９ １！、２４ ｔ　２．８６ ２８．４５ ３６、夏５ ８．１４ １　１．１５ １２．８３ ２８．３７ ＣＩ？Ｉ−Ｌｓ？Ｎ！Ｓ、−：Ｈ−ＩＣ＆−２１（ｔ。 ４１．４１ ９．００ Ｂ、５２ １　３．０　１ ２１．５７ ４１．３９ ９．０２ ８．４８ １２．９５ ２１．６０ ４２．８０ ８．２４ ８．８１ １３．４４ ２２．３０ ４２．７５ ７．９９ ９、＋３ １３．７１ ２２．５７ ４２．０１ ９．３３ ８．６５ １３．１　９ ２１．８８ ４２、Ｑ　６ ９．４　！ ８．４９ １３．１５ ２１．９２ 表５−１３ Ｃ，５ｌ−１ａ４Ｎ＊Ｓｔ　　・　３）１ｃＩ２　　・
　２　１１１０３８．７５ ８．６７ ９．０２ １３．７９ ２２．８７ ３　Ｂ、７２ ９．１１ １３．６４ ２２．７７ Ｃ＊＊ＨａｏＮｈＳ＊・４　ＨＣｌ２−１−１１０４４
．９０ ７．８８ ９．５２ １　０．８９ ２４．０９ ４４．８９ ７．９５ ９．８０ ＋０．６４ ２３．９５ 表５−１５ Ｃｒ＊Ｈ＊５ＮｓＳ＊・３ＨＣＩ２・３／２１−１．０
４８．３９ ８．３１ ７．６９ １１．７４ ４８．２８ ８．６０ ７．５４ １１．７１ Ｋ。 Ｃｒ、ｌｌ−１ｓｑＮｓＳ・３ＨＣ＆−３１−１ｔ０３
９．９５ ９．０７ ８．２２ １２．５５ ２０．８１ ３９．８９ ８．９９ ８．４１ １１．６０ ２０．７２ ３ｂ 実施例　３ ｌ−（２−ピペリジノエチル）アミノメチルプロピずつ
洗浄した。有機層を、乾燥（Ｎ　ａ＠　Ｓ　Ｏ４）、濃
縮し、粗結晶を得、酢酸エチル／エーテルより再結晶し
、目的物（１２ｂＸ７．１４ｇ、収率５７％）を得た。 ４ｂ 化合物８ｂ（１１，１８ｇ、３２．Ｏｎ＋ａｏｌ）を、
ＴＨＰ（１５（ｌｓ１２）に溶解し、冷却下（０℃）で
、撹拌しながらトリエチルアミン（２０ｔａＱ、　ｆ　
４４　ｇａｏｌ）を滴下した。４Ｍ塩化オキサリル／Ｔ
ＨＦ溶液（６゜０　ｍｏ、　２４　ｇａｏｌ）を滴下し
た時、０℃で１時間さらに室温で１時間反応し、不溶物
を濾去した。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて
混和し、ｌ／３ＯＮ酢酸緩衝液（ｐＨ５，９）、飽和食
塩水、１０％炭酸カリウム溶液、飽和食塩水で、順に３
回化合物１３ｂ（３，９５ｇ、５．２４＋＋＋ｍｏｌ）
を、実施例１．ト■に準拠して、Ｂ　＊　Ｈｓ　／　Ｔ
　Ｉ（Ｆ溶液と反応させることによって、目的物（１３
ｂ）塩酸塩（４゜３４ｇ、収率９０％）を得た。 化合物（１３ｂ）−４酸塩（１，８３ｇ、２ａ＊ｏｌ）
を、実施例１．ｔに準拠して、Ｂｉｒｃｈ還元し、目的
物（１４ｂ）・塩酸塩（０，９２ｇ、収率６３％）を得
た。 目的物（１４ｂ）の［［ｔ、ＮＭＲ結果を表６に、目的
物（＋４ｂ）・塩酸塩の元素分析結果を表７に示し表６ ＣＨｓ（２９５０ｃ虐−つ、ＯＨＨＩ３４６０ａ１１，
２　９　２　５ｃｍ−つ、（ＣＨｓ）−Ｃ＝（１３８０
ｃｍ−つ、ＮＨ（３３００ｃｍ−つ、ＣＨｌ　　３　４
　０ｃｍ”’ ｐｐｍ、ｓ、　１．４３ｐｐｍ、ｓ）、ＮｌＩ４２．０
９ｔｔｍ、ｓ）ｃ！！＊。 ＣＩｌ、ＳＲ（２，２２〜３゜３０ｔｔｍ）実施例　４ ポリアミンジチオール化合物の合成（その２）実施例３
、Ｊで記述したＤ−ペニシラン誘導体のＣ末端アミン化
合物を種々のアミン化合物に置換することによって、１
０種のエヂレンジアミン誘導体を合成した。表８に、使
用したアミン化合町名および各合成段階の収率を示し、
表９−１〜９−１０に得られたエチレンジアミン誘導体
名、１１’ｌ、ＮＭＲおよび構造式を示した。さらに表
１ロー１〜１０−１０に元素分析結果を示す。 Ｃｔ＊ＨｓａＮａＳ＊　　・　６ＨＣ１２・　３Ｈ＊０
３９．５４ ８．６８ １０．６４ ８．１２ ２６．９４ ３９．６３ ８．４３ １０．６７ ８．２６ ２６．８８ アミン化合町名 １−アミノエチル ピペラジン ！−アミノエチル −４−ベンジル− ピペラジン ！−アミノエチル −４−イソプロピ ルビペラジン ■−アミノエチル モルホリン 表８ 合成ステップ コード ａｘ １２ａ※ １３ａ※ ４ａ ｐ ２ｐ ３ｐ ４ｐ ｑ ２Ｑ ３ｑ ４ｑ ｒ ２ｒ ３ｒ 収率１％ 表　８（前ページのつづき） アミン化合町名　　　合成ステップ　収率１％コード ！−アミノプロピ　　　８ｓ　　　　　　７５ルモルホ
リン　　　　１２ｇ　　　　　　　６１１３ｇ　　　　
　　　９１ １４ｔｔ　　　　　　　５８ Ｎ、Ｎ−ジメチルエ　　　８ｔ　　　　　　６６チレン
ジアミン　　　１２Ｌ　　　　　　　５９１３ｔ　　　
　　　　７９ １４ｔ　　　　　　　８５ Ｎ、Ｎ−ジエヂルエ　　　８ｕ　　　　　　８３チレン
ジアミン　　　、１２ｕ　　　　　　　３７１３ｕ　　
　　　　　９２ １４ｕ　　　　　　　８９ プロピルアミン　　　　８ｘ　　　　　　８４１２Ｘ　
　　　　　　７２ １３ｘ　　　　　　　６９ 表　８（前ページのつづき） アミン化合物乞　　　合成ステップ　収率１％コード イソブチルアミン　　　８ｙ　　　　　　７３１２ｙ　
　　　　　　５２ １３ｙ　　　　　　　２８ １４ｙ　　　　　　　５４ ｎ−アミルアミン　　　　８ｄ　　　　　　　９１１２
ｄ　　　　　　　５０ １３ｄ　　　　　　　４６ １４ｄ　　　　　　　２３ ※これらの化合物は４位をトシル化したものである。 表９−１ 構造式 Ｎ、Ｎ’　　−ビス［２−メルカプト−２−メヂルー１
−（２−ピペラジノエチル）アミノメチルプロピル］エ
ヂレンジアミンＩ　　ＲＣＨｓ（２９５０ｃ自−つ、（
ｄ−１ｔ（１４６０ｓｍ−’、２　９　３　０ｃｍ−つ
、Ｃｌ−１（１３３０ｃｍ−〇、（ＣＩ−ｌ−１ｓ）　
＝（１２１０ｃｍ−つ、Ｎ）［（３３００ｃｍ−’）、
Ｓ　　Ｈ（２５４０ｃｍ−リＮＭｌｔ　　　（Ｃ菫（Ｓ
）ＩＣ＝（１，３４ｐｐ関−、ｓ、　　１　．４　３ｐ
ｐｍ、５）ＮＨ（２、ｌ　　Ｏｐｐｍ、ｓ）、ＣＨ，Ｃ
）Ｉｔ、５Ｈ（２，２４〜ａ、３０ｐｐｍ）構造式 構造式 月！ υユ ＭＲ Ｎ、Ｎ’　−ビス［１−（２−（４−ベンジルピペラジ
ノ）エチル）アミノメチル−２−メルカプト−２−メチ
ルプロピル］エヂレンジアミン ＣＨバ２９５０ｃｍ−つ、ＣＨＩ（１４６０ｓｍ−’、
２　９　３　０ｃｍ−つ、ＣＨ（１３３０ｃｍ−〇、（
ＣＨＩ）ＩＣ＝（１２１０ｃｍ−、’）、Ｃ５Ｈｓ（１
５９０ｃｍ−’、３　０　３　０ｃｍ−’）、ＮＨ（３
３００ｃｍ”）、　Ｓ　Ｈ（２５４０ａｍ−つ（ＣＨ−
）＊Ｃ＝（１、３８ｐｐｍ、ｂ）、Ｎ比（２゜１　０ｐ
ｐｇｉ、ｓ）、ｉ−（？　　、４　０ｐｐ（ｓ）、φ−
ＣＨＩ−Ｎ（３，８０ｐｐｍ、ｓ）、ＣＨ、Ｃ且＊、５
ＨＣ２，２４〜３．３０ｐｐｔａ）　　Ｉｔ ＭＲ Ｎ、Ｎ’　−ビスロー（２−（４−イソプロピルピペラ
ジノ）エチル）アミノメチル−２−メルカプト−２−メ
チルプａ ピル］エチレンジアミン ＣＨｓ（２９６０ｃｍ−’）、ＣＨｔ（１４６０ｃ＋ｓ
−’、２９２５ｃｍ−つ、Ｃｌ−１（１３４０ｃｍ”、
２８９０ｃ＋ｅ−’）、（ＣＨｚ）ｔｃＨ（１１７０ｃ
１１．１３８０ｃｍ−つ、ＮＨ（３３００ｃｍ−’）、
　Ｓ　Ｈ（２５４０ｃｍ−つ（Ｃ川、）ぷＨ（１，０５
ｐｐ■、ｄ）、（Ｃ比、）。 Ｃ＝（１，３９ｐｌ）ｓ、ｇ）、Ｎ１−１（１，９０ｐ
ｐ烏５ｇ）、ＣＩ、ＣＨｓ、Ｓ　ｌ−１（２、Ｉ　２〜
３　、１８　ｐｐｍ） 構造式 表９−４ Ｒ ＭＲ ＣＨｓ　（２９６５ｃｍ″″つ、　ＣＨｓ（１４６０ｃ
ｚ−’、　２９２５Ｇ瀧−り、　ＣＩＬ（１３４０ｃ虜
−ｔ、　２８９９ｃｍ−’）、　（ＣＩｌｓ）＊Ｃ＝（
１３８５ｃｍ−つ、　　ｌｆｌｆ（３３ＱＯｃｇ−’）
、　　５ｌｌ（２５４０ｃｓ＋−’）、Ｎ　　Ｏ（１１
２０ｃｍ″″つｍ−） （Ｃ１ｌｓ）ｔｃ＝（１，４２１）Ｐａ、ｓ、　ｆ、５
０ｐｐｍ、ｓ）、　ＮＮ１１ＣＩ１．８１１　（２，２
０〜３．３０ｐｐｍ）Ｎ、Ｎ’　−ビス［２−メルカプ
ト−２−メチル−！−（２−モルホリノエチル）アミツ
メデルプロピル］エチレンジアミン も′４４藏−式 ％式％ メチル−１−（３−モルホリノプロピル）アミノメチル
プロピル］エチレンジアミ表９−６ 表９−７ 構造式 構造式 　Ｒ ＭＲ Ｎ、Ｎ’　　−ビス［２−メルカプト−２−メチル−１
−（２−（ジメチルアミノ）エチル】アミツメデルプロ
ピル］エチレンジアミン Ｃ１（ｚ（２９７５ｃｍ−’）、０１４ｍ（１４６０Ｃ
−−１，２９４０ｃｍ−つ、０Ｈ（２８７０ｃ＋ａ−つ
、（ＣＨ３）＊Ｃ＝（１３８０ｃｍ−リ、Ｎｔｆ（３３
００ｃｍ−リ、Ｓ）［（２５５０ｃｍ−つ（ＣＨ５）ｔ
Ｎ　（２、１８ｐｐｍ、ｓ）、（ＣＩ−１５）ｔＣ＝（
１，３５ｐｐｍ、ｇ、１　．３　９ｐｐｍ、ｓ）。 ＮＨ（１，９０ｐｐ會、ｇ）、ＣＩ、ＣＨ＊、５Ｈ（２
，３４〜３．２０ｐｐｍ） ｒｔ ＭＲ Ｎ、Ｎ’　−ビス［１−（２−（ジエチルアミノ）エチ
ル）アミノメチル−２−メルカプト−２−メチルプロピ
ル］エチレンジアミン Ｃｌ−１ｓ（２９７５ｃ＋ａ−つ、ｃ＋−ｔｔｃｔ　４
６０ｃ１′、２９２５ｃｍ−’）、Ｃｌ−１（２８９０
ｃｍ−つ、（ＣＩ−［５）ｔｃ　＝（１３８０ｃｍ−つ
、ＮＨ（３３００ｃｍ−リ、５Ｈ（２５００ｃｍ−つＮ
（ＣＨ＊Ｃ１（ｓ）ｎ（１，０２ＰＰｌ、Ｌ）、（Ｃ）
Ｉａ）＊Ｃ＝（１，３９ｐｐ（ｓ、　１．４２ｐｐｍ、
ｓ）、ＮＨ（１，９４１）ｌ）ｓ、８）、ＣＨ，ＣＨｔ
、ＳＨ，（２，２０〜　３　．２　０　　ｐｐｍ）構造
式 構造式 表９−９ ４ｙ １１’？ ＮＭＩ？ Ｎ、Ｎ’　−ビス［２−メルカプト−２−メチル−１−
プロピルアミノメチルプ ロピル１エヂレンジアミン Ｃｌ−１３（２９７５ｃｍ−’）、ＣＩ−Ｌ（１４６０
ｃｍ−’、２９２５ｃｍ−リ、Ｃｌ−１（１３４０ｃ會
−’、２　８　９　９ｃｍ−つ、（ＣＩ−１，）、Ｃ＝
（１３８０ｃｓ＋一つ、ＮＨ（３３００ｃ＋ｓ−つ、Ｓ
）［（２５４０ｃ＋ｓ−つ Ｎｉｌ〜Ｃ川ｓ　　用０．９４ｐｐ自、ｔ）、（Ｃ１１
，）、Ｃ＝（１，４１ｐｐｔａ、ａ、　１．４３ｐｐｍ
１ｇ）、　ＮｊＬ（１，９２ｐｐｍ、ｓ）、　Ｃｊｌ。 Ｃ１１！、　Ｓ１１　（２，３０〜３．１０ｐｐ１ｍ）
Ｒ ＮＭＩ”ｔ Ｎ、Ｎ’　　−ビス［ｌ−（イソブチルアミノ）メチル
−２−メルカプト−２−メチル プロピル］エチレンジアミン Ｃｌ−１３（２９６０ＣＩ−つ、ＣＨ，（１４６０Ｃｍ
−’、２　９　２　５ｃａ−’）、ＣＨ（１３４０ｃｍ
−’、２　８　９　０　ａｍ−’）、（ＣＨｓ）＊ＣＨ
（１１７０ｃｍ−’、ｔ　　３　８　０ｃｍ−リ、ＮＨ
（３３００ｃｍ−つ、５Ｈ（２５４０ｃｍ−〇 （ＣＨＪ−ＣＨ（０、９３ｐｐｍ、ｖ）、（ＣＨｓ）ｔ
Ｃ＝（１，４ｌｐｐｍ、ｇ、１．４　５ｐｐｍ、ｓ）。 ＮＨ（１，８２ｐｐｍ、ｓ）、ＣＨ，Ｃｌ−１ｔ、５Ｈ
（２，２１〜３．１３ｐｐｍ） 表９−１０ 表１０１ 構造式 ％式％ 表 表 Ｃｚ＊ＨｓａＮｓＳｔ・６　ＨＣｌ２・３／２ＨｔＯＣ
１゜Ｈ４ｍＮａ５＊・４１−Ｉ　Ｃ１２・１／２８．０ ３９．０３ ８．８７ １１．３８ ８．６８ ３９．１０ ８．８５ ＋１．４２ ８．７０ ４２．７８ ９．１５ ９．９８ １ｆ、４２ ２５．２５ ４２．６４ ９．０８ ９．８２ ｆｆ、６９ ２５．３１ Ｃ，ａｌ−１４ｆｉＮ、５ｔ−４ＨＣＱ−２８ｔＯＣｔ
ｔＨｓｏＮ、Ｓｔ−４ＨＣ（２−３８ｍ０３８．５７ ８．９９ ９．９９ １１．４４ ３８．５４ ９．０３ ９．９５ １１．４５ ４１．６３ ９．５３ ８．８３ ＩＯ，１０ ２２，３４ ４１，８２ ９，４４ Ｂ、７９ １０．０　Ｂ ２２．５３ 実施例５ ９）の合成 化合物（７０２，３８ｆ、７　ｍ＋５ｏｌ）およびＮ−
ヒドロキシコバ＜酸イミド（０，８０５ｇ、７ｍｍｏｌ
）をジメチルホルムアミド（ＩＱｍｍｏｌ）に、溶解し
、冷却下（０℃）、ｏｃｃ（＋、ｓｙ、７　、７　ｓ＊
ｏ［）を加えた。 ０℃で２０分間、室温で４０分間撹拌し、不溶物を除い
た後、濃縮、酢酸エチルを加えて混和し、１０％クエン
酸溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食
塩水で順に２回づつ洗浄を行った。有機層を乾燥（Ｎａ
ｆＳＯ４）、濃縮して、目的物（１５０３，５８９、収
率１００％）を得た。 Ｎ、Ｓ−ベンジル−Ｄ−ペニシラミンアミド（１即 化合物（１５Ｘ４３７９、ｌ　ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
（５ＩＮ）に混和し、冷却下（０℃）、２８％アンモニ
ア水（Ｉ　０ｘ（１，１６４ｍａｏｌ）を滴下し、−夜
撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸
溶液（３回）、飽和食塩水（３回）、飽和炭酸水素すト
リウム溶液（１回）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ
２ＳＯ２）濃縮した。残渣に２５％ｌ−ｌＢｒ／酢酸（
６，３１９，２０ｍｍｏｌ）を加えて、冷却下（０℃）
、３時間撹拌し、濃縮後水を加え、炭酸カリウムを用い
てｐＨを１１とした。クロロホルムで３回抽出し、有機
層を乾燥（Ｎａ＊ｓｏ＋）、濃縮して、目的物（２５５
１９、収率９７％）を得た。 ０、Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ベンジルチオ−１−カヱｌ 化合物（１６）（１、１９９，５ｇａｏｌ）および４Ｍ
塩化オキサリル／ＴＨＦ溶液（０，９４酎、３．７６ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例３．Ｊに準拠して目的物（１
７）（０，６３ｆ、収率４７％）を得た。 ミノ（１８） 化合物（１７Ｘ５３　ｔ１９、Ｉ　ｍａ＋ｏｌ）および
！ＭＢ　ＩＩ（、／Ｔ’　ＨＦ溶液（４０１Ｉ２．４０
ｍａｏｌ）を用いて実施例１１！（に準拠して目的物（
１Ｂ）（３００１１９、収率４８％）を得た。 ン（！９） 化合物（１Ｂ）（２、ＯＯｆ、　３．２２＠５ｏｌ）を
実施例１，１１．：準拠してＢ　１ｒｃｈ還元し、目的
物（１８）塩酸塩（２７５Ｂ、収率１９％）を得た。 目的物（１９）のＩ　Ｉ’ｌ−ＮＭＲ結果を表１１に、
［１的物（１９）・塩酸塩の元素分野結果を表１２に示
した。 ルアミノ）メチル−２−メルカプト−ｉ−メチルプロピ
ル］エチレンジアミンの合成 ＣＨコ（２９５０ｃｍ−り、　　Ｃ）Ｉｔ（１４６０Ｃ
ＪＩ−１，２９２５ｃｍ−’）、（ＣＨｓ）＊Ｃ＝（１
２１０ｃｍ−つ、ＮＨ（３３００ＣＩ−リ、５ｆ−１２
５４０ｃｔ−’ ＮＭＲ（ＣＩ−１ｓ）＊Ｃ＝（１，３９ｐｐ＋ｌ、Ｓ）
、Ｎ１−１（１゜９’ｌ　　ｐ９繭、　　ｓ）、　ＣＨ
，ＣＩ−Ｉｔ、　Ｓ上Ｌ（２，２０〜３．３０ｐ　ｍ ｆｉ？ Ｃ１１ｌ−１３ＯＮ、５．４４１−ＩＣ＆・３Ｈ１０２
９，１５ ８，１５ １１，３３ １２，９７ ２９，０３ ８，２１ １１，３０ １２，８５ １ｃｋ ホリノメチルプａビル）−Ｎ’−［１−（イソプロビで
１時間、室ｉｔ時間撹拌し、不溶物を濾去、濃縮した。 残渣に、酢酸エチルを加えて、混和し１０％クエン酸溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水でそれぞれ３
回洗浄した。有機層を集め、乾燥（Ｎ　ａｔ　ｓ　ｏ　
、）ａ縮し、目的物（２０ｃＸ３．６０９、収率９０％
）を得た。 化合物（８ｃＸ２．７９９、ｌ　Ｏａ＋ｍｏｌ）をＴＨ
Ｆに１１和し、冷却下（０℃）、トリエチルアミン（２
，５９５＋１２．２０　ｍｍ＋ｏｌ）を滴下し、ついで
塩化ブロムアセデル（０，９１ｍ９、ｌ　Ｉ　ｇａｏｌ
）を滴下した。０℃アミド（２１ｃｋ） 化合物（２０ｃＸ２，００？、５　ｍｍｏｌ）および化
合物（８ｋ）（１，７０９，５、５ｇａｏｌ）をトルエ
ン（２０ＸＩ２＞に加えて混和し、ナトリウムメチレー
ト（０゜３０９．５　、５　ｇａｏｌ）を加え、２４時
間還流を行った。反応液を、１０％クエン酸溶液に、水
でそれぞれ３回洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ＊）、
濃縮後、酢酸エチル−エーテルにて結晶化、酢酸エチル
−エーテル−ヘキサンにて再結晶を行って、目的物（２
１ｃｋＸ２．１４９、収率６２％）を得た。 Ｔ、Ｎ−（２−ベンジルチオ−２−メチル−１−モルホ
リノメチルプロピル）−Ｎ’−（２−ペン化合物（２１
ｃｋＸｌ　、８　ｓｙ、３　ｅＩＩ＠ｏｌ）およびＩＭ
［１＊　Ｈｅ　／　’ｒ　ＨＦ溶液（１２ｉ＋７２．１
２＋＋ｍｏｌ）を用イテ、実施例Ｉ、Ｉ−１に準拠して
、目的物（２２ｃｋ）・塩酸塩（１，７（ｉ９、収率８
０％）を得た。 表１２ ３ｃｋ ！　Ｒｅｌｆ、　（２９６５ｃｍ−つ、　Ｃ１１，（１
４６０ＣＩ−’、　２９２５ａｘ−’）、　ｅｌｌ（１
３４０ｃｍ−’、　２８９９ｃｍ−’）、　（ＣＩｌｓ
）＊Ｃ−（１３１５５ｃｍ″″つ、　Ｎ１１（３３００
ＣＩＩ−つ、　５１１（２５４０ｃ＊一つＪ”Ｏ（１１
２０ｃＩＩ−’）、　（Ｃ１ｌｓ）ｔｃ！１〜−ノ （１１７０ｃｉ＋−’４３８０ｃｍ−’）ＮＭＲ（岨函
Ｃ＝（１，３９ｐＨ，ｓ）、　Ｎ！！、（２，００ｐｐ
ｍ、ｓ）。 化合物（２２ｃｋＸ０．７３２９．１ｍｍｏｌ）を実施
例１、Ｉに準拠してＢｉｒｃｈ還元し、目的物（２３ｃ
ｋ）・塩酸塩（０，３８７９、収率７５％）を得た。目
的物（２３ｃｋ）のＩｎ、ＮＭＲ結果を表１２に、目的
物（２３ｃｋ）・塩酸塩の元素分析結果を表１３に示し
た。 ｐｐｍ、ｄ）、　ａｌｌ、　ｅｌｌｓ、　ＳＮ　（２，
４３〜３．２０ｐｐｍ）表１３ 実施例７ ＣＩＩＩ＋、、Ｎ、Ｓ、−４１−ＩＣ（１・３／２１−
１１０／１０．４９ ９．９４ １１．３８ ２５．１Ｇ ４０．５２ ８．６９ ９．９９ １！、３８ ２５．１３ 主Ｚ乃九区 ■、ブチルチオイソ酪酸（２４） ブチルメルカプタン（２１６ｘ（１，２，０ａ＋ｏｌ）
を、Ｅ　ＰＡ（４６０ｍ１２）ｌ：混和し、冷却下６．
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４６０ｒ１２）を加え、つ
づいて、ブロムイソ酪酸（１６７９，１，７７ｓ＋ｏｌ
）を含むＩＰＡ溶液（４６０３１Ｑ）を滴下した。滴下
後、８０℃まで加温し、４時間撹拌、反応を行ない、さ
らに、室温下−夜反応を行なった。反応液に水（４６０
１１２）を加え、水冷下６Ｎ塩酸を滴下しｐｉ−１を９
に合わせた後、ｎ−ヘキサンで３回洗浄を行なった。 水層を再び水冷し、６Ｎ塩酸を用いてｌ）Ｈを３として
、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水および飽和
食塩水で用いて順にそれぞれ３回ずつ洗浄した。有機層
を集めて、乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）、濃縮し、油状
の目的物（２４）（１６５９，収率９３％）を得た。 グリシンメチルエステル塩酸塩（２５，Ｉｙ、２００　
ｕ＋ｏｌ）をクロロホルム（１６０＊Ｉ２）に懸濁し、
水冷下にてトリエチルアミン（２８ｘＱ、　２００　ｇ
＋５ｏｌ）を加えて溶解しｔ；。化合物（２４）（３５
，３Ｌ　２００ｏ＋１ｌｌｏｌ）を溶解せしめたクロロ
ホルム（４０３１１２）溶液を加え、ＤＣＣ（４５，４
９，２２０ｙｍｏｌ）を含むり〔１０ホルム（１００ｘ
ｅ）溶液を滴下した。滴下後、水冷下で１時間、さらに
室温下−夜、撹拌反応した。不溶物をろ去し、濃縮後、
酢酸エチルを加えて混和し、再度析出した不溶物をろ去
した。 ａＲ層を、５％炭酸水素ナトリウム、水、ＩＮ塩酸、水
、飽和食塩水の順にそれぞれ３回ずつ洗浄した。ａ機層
を集め、乾燥（Ｎ　ａｔ　ｓ　ｏ　ａ）、濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサ
ン：アセトン＝ｌＯ：Ｉ）で精製し、油状の目的物（２
５）Ｃ７，７９，収率１５％）を得た。 Ｘ、２−プチルヂオー２−メヂルブロピオニルグリシン
（２６） 化合物（２５Ｘ７．７ｇ、　３０ａ＋ｍｏｌ）をメタノ
ール（７０ｚＱ）に溶解し、水冷下ＩＮ水酸化ナトリウ
ム（３３ｍ（１，３３＋ｕｓｏｌ）を加えた。水冷下１
時間、さらに室温下４時間撹拌し、ついで濃縮し、残渣
にエーテルを加えて洗浄した。水層に水冷下クエン酸を
加えて、ｐＨを３とし、さらに食塩で飽和させた。酢酸
エチルにより３回抽出を行ない、ついで飽和食塩水で３
回洗浄し、有機層を集めて、乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４
）　シた。濃縮することにより、油状の目的物（２６Ｘ
４．２Ｌ収率５９％）を得た。 Ｙ、Ｓ−メトキシベンジル−Ｄ−ペニシラミンＤ−ペニ
シラミン（９９，７ｙ、　　６６８ｍ＋ｅｏｌ）を脱酸
素Ｉ　ＰＡ（５９０ｘ（Ｑおよび脱酸素水（４７０１！
１２）に懸濁し、水冷下トリエチルアミン（１８７ｍＱ
。 １３３０　ｇａｏｌ）を加えて溶解°した。溶解後、塩
化ｐ−メトキシベンジル（１３６９，８６８ｍｍｏｌ）
を湾下し、その後室温下−夜反応させた。水（１０００
ｘ（１＞を加えると目的物（２７）が析出し、さらに３
Ｎ塩酸を用いてｐＨを３とし、水冷放置した。 ろ取して、水にて洗浄後目的物（１７４９，収率９７％
）を得た。 Ｚ、Ｓ−メトキシベンジル−Ｂｏｃ−Ｄ−ペニシラミン
（２８） 化合物（２７Ｘｌ　８２９．　６７６ｓａｏｌ）をメタ
ノール（９００３１１２）に懸濁させ、水冷下にてトリ
エチルアミン（９４，７ｚＱ、　　６７６ａｕ＋ｏｌ）
を加えて溶解した。ジ炭酸ジーし一ブチル（１７７９，
８１１鳳鵬０１）を溶解したメタノール溶液（２５０１
１りを滴下し、その後、室温下で一夜反応した。濃縮後
、水を加え、不溶物をろ去し、エーテルにて洗浄した。 水層をクエン酸を用いてｐＨ５と、し、酢酸エチルで２
回抽出した。有＃ＩＥｉを、水および飽和食塩水の順に
それぞれ３回ずつ洗浄し、さらに乾燥（Ｎ　ａ　ｔＳ０
４）、濃縮し、結晶化せしめた結晶をろ取し、目的物（
２８Ｘ１５７９．収率６３％）を得た。 ＺＡ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−一メトキ化合
物（２８０２９，６９，８０，０ｘｍｏｌ）および４−
メチルピペリジン（１０，４ｚＱ、　　８８．０ｓａｏ
ｌ）をＴＨＦ（１００ｘＱ＞に溶解し、ＨＯＢＬ（１６
，２９゜１２０　ｍ５ｏｌ）を加えて水冷した。ＤＣＣ
（１８，２９゜８８　、０　！１１１０１）を含むＴＩ
−ＩＦ（５０ｘ（２）溶液を滴下し、水冷下で１時間、
さらに室温下４時間、撹拌反応した。不溶物をろ去し、
ｍ縮少、酢酸エチルで加えて混和した後、１０％クエン
酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水
の順にそれぞれ３回ずつ洗浄を行なった。有機層を集め
、乾燥（Ｎ　ａｘ　Ｓ　Ｏ＋）、濃縮し、油状の目的物
（２９Ｘ３６．０９．収率１００％）を得た。 ミン（３０） 化合物（２９０３６，０ｇ、　８０．０ａｕａｏｌ）に
、水冷下４Ｎ塩化水素／ＤＯＸ（４００ｘ（１，１６０
０ｓａｏｌ）を加えた後、室温下−夜撹拌反応した。濃
縮後、石油エーテルを用いて３回傾しゃし、再度濃縮後
、目的物（３０）・塩酸塩＜３０．８９．収率１００％
）を得た。 残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ニジ
クロロメタン）で精製し、油状の目的物（３１Ｘ７．４
ｇ、収率７２％）を得た。 ン（３１） 化合物（３０）・塩酸塩（７，７９，２０，０ＩＩ＋ｍ
ｏｌ）をｑ′Ｆ＋Ｆ（３０ｚ＆）に懸濁し、水冷下にて
トリエチルアミン（２，８＋ｔ、　　２０ｓａｏｌ）を
加えて溶解し、さらに化合物（２６Ｘ４．２９．　　Ｉ
　８ｓａｏｌ）およびＨＯａｔ（３，６９，２７＋ｕｏ
ｌ）を加えて溶解した。つ１、＋でＤＣＣ（４，１９，
２０ｍ５＋ｏｌ）を含む′ｒ　Ｈ１７（２０ｚｄ）溶液
を滴下し、水冷下で１時間、さらに室温下３時間、撹拌
反応した。不溶物をろ去し、濃縮後、酢酸エチルを加え
て混和した後、１０％クエン酸、飽和食塩水、飽和炭酸
水素ナトリウム、飽和食塩水の順にそれぞれ３回ずつ洗
浄を行なった。有機層を集め、乾燥（ＮａｔＳ　ｏ、）
、濃縮し、化合物（３１０Ｂ、００９．　１０．５ｓａ
ｏｌ）を′ｒ！４Ｆ（６０１Ｒ）に懸濁し、水冷下にて
水素化アルミニウムリヂウム（２，００９，５２，５−
量ｏ１）を加えて、室温下３時間、さらに６５℃まで加
温し、４時間反応せしめた。水冷下にて６Ｎ塩酸（４２
，ｗｃ、２５２ｍｍｏｌ）を滴下した。水を加え、エー
テルで３回洗浄後、水層を炭酸カリウムでｐｌ−１１１
とし、クロロホルムで３回逆抽出した。有機層を、飽和
食塩水で２回洗浄し、有機層を集め、乾燥（ＮａｇＳ０
４）、濃縮し、水冷下４Ｎ塩化水素／ＤＯＸ（１８ｘＱ
、　６３ｓａｏｌ）を加え再度濃縮した。残液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：
メタノール＝２０＋１）で精製し、油状の目的物（３２
）・塩酸塩（４、１ｇ、収率６５％）を得た。 化合物（３２）−塩酸塩（２，５９，４，２ｓｓｏｌ）
にＩＭトリフルオロメタンスルホン酸／ＴＨＦ（４２ｘ
Ｑ、　４２ｍ５ｏｌ）を加えて、水冷下１時間撹拌した
。エーテルを加え、２Ｎ塩酸で５回抽出し、水層を炭酸
カリウムでｐＨをｌＯとした。クロロホルムで３回逆抽
出し、飽和食塩水で２回洗浄した。 有機層を集め、乾燥（Ｎ　ａｎ　Ｓ　Ｏ４）、ｆｉｋｔ
Ｌ、水冷下４Ｎ塩化水素／　Ｄｏｘ（７ｚＱ、　２８１
ａｏｌ）を加えて再度濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２０；Ｉ）で精製し、油状の目的物（３３）・塩酸
塩（０，５９，収率２４％）を得た。 目的物（３３）の塩酸塩（２０３＋９）を、１０％炭酸
カリウム溶液に加えて溶解し、ｐ　Ｅ−Ｅを１１とした
。 クロロホルムにて３回逆抽出し、飽和食塩水で２回洗浄
した。有機層を集め、乾燥（ＮａｔＳ　ｏａ）、濃縮し
た残渣をＩＲおよびＮＭＲ分析に供した。 これらの結果を、表１４に示した。また目的物（３３）
の塩酸塩につき、元素分析を実施した。この結果を、表
１５に示した。 ＣＨｓ（２９１０ｃｍ−リ、ＣＨｔ（１４６０ｃａ＋”
、２８６０ｃｍ−つ、ＣＨ（１３Ｇ　０ｃａ−’。 ２　７　３　０ｃｍ−’）、（Ｃ）−１ｓ）＊Ｃ＝（１
３８０ｃｔ゛す、ＮＨ（３３００ｃｍ−リ、５Ｈ（２５
５０Ｃ「す ＮＭＲ（ＣＩ−１ｓ）Ｃ＝（１，２５ｐｐｍ、ｓ、　　
１．３３ｐｐｍ。 ｓ）、ＮＨ（２，０５ｐｐｍ、ｓ）。 ＣＨ，ＣＨｆｆｉ、Ｓ＋−１（２，２２〜　２．９０ｐ
ｐｍ）Ｉ　Ｉ？ Ｃ□Ｈ，ＩＮコＳ！・３ｌ−ＩｃＱ・３Ｈｔ０Ｃ４４，
４７４４，５３ Ｈ９，６０９，６６ ７，４１ １１，３１ １８，７５ １１，４量 １　８．７５ 実施例８ 窒素気流下、脱酸素純水（１００１１２）にｌｌｃ（４
３Ｍｇ、０　、１５ｅａｌ）を加えて溶解し、ついで無
水塩化第一スズ（９，４８貫２．５０μｍｏｌ）を加え
て溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐト
ｔ７、Ｏｌ、：！ＩＮ節し、０，２２μ！フイルター（
ミリボア社製）に通じて無菌濾過を行い、ついで１．Ｏ
ｓ＋１２づつ３．５ｚ１２アルゴン封入バイアルに分注
し、錯体調製用試薬（ＢＩＲ−１１ｃと略ず。）とした
。 ＺＧ、１１ｃのＴｃ−９９ｍ１１？体調製錯体調製用試
薬（Ｂｌｌ−１１ｅ）バイアルに、Ｍｏ　−９９−＋Ｔ
ｃ　−９９ｍジェネレータから溶出した過テクネチウム
酸ナトリウム（Ｔｃ−９９ｍ）／生理食塩水（２，０Ｉ
（２、ｌ０ｍＣ１）を加え、煮沸水浴中（１００℃）に
て、１０分間加熱することにより、Ｔｃ　−９９ｓ　−
ｔ　１ｃ（Ｂ　Ｉ−１１ｃと略す。）を得た。 ヱΔ二二 ’Ｉ’ｃ−９９ｍ錯体（Ｂｆ−１１ｃ）溶液ｊｆｌｆｆ
ｉを、シリカゲル板（シリカゲル６０．メルク社）の底
より２０ａｍのところに添加し、展開溶媒としてメチル
エチルケトンーメタノールーアンモニア水混液（１０：
９：ｌ）を用いて、ｌ００１ｍ展開した。風乾後、薄層
ラジオクロマトスキャナー（アロカ社）を用いて、シリ
カゲル板上の放射能分布を走査し、同時にデータ処理装
置１１２（Ｄ−２０００、日立製）により、放射化学的
純度を計算した。 得られた放射能ピークは、単一であった（Ｉｌｒ：０、
＋１１８）。放射化学的異物として考えられる還元型９
９”ｒｃｏ＊（１’ｌｒ：０）および過テクネチウム酸
イオン（Ｒｒ：０．９８）とは異なるＲｒ値を示す錯体
であることから、Ｂｌ−ｆｌｃの放射化学的純度は１０
０％とした。 ’１．　Ｉ　、　’ｒｅ　−９’Ｊａ−目ＩＣの薄層電
気泳動’ｒｅ−９９ｓ錯体（ＢＥ−１１ａ）溶液適量を
、アセデル化セルロース膜上に添加し、電極液として５
０ａ＋Ｍリン酸緩衝液（ｐｌ−１７、４）を用いて、０
．５ｍＡ／ａｍの定電流にて１５分間室温で泳動を行っ
た。２１１項と同様に、ラジオ薄層クロマトスキャナー
を用いて、セルロース膜上の放射能分布を調べた。その
結果、Ｂ１−１１ｅは単一で正電荷を有する錯体である
ことが判明した（還元型９９１ＴｃＯ。 ：原点、　”１ＴｃＯ４−：負電荷）。 実施例９ Ｔｃ−９９ｍ−エチレンジアミン誘導体（錯体）実施例
８のＺＦ、ＺＧ、ＺＨ，ＺＦ項に準じて側鎖アミンを置
換したエチレンジアミン誘導体のＴｃ−９９ａ錯体の調
製を行い、錯体調製用試薬のｐＨ，標識温度、ＴＬＣ，
ＰＣ，放射化学的純度等の結果を表１６に示した。 表１６ １）Ｉ−１オｊ１体調製ＴＬＣ 温度／”Ｃ／ｎｒ Ｔｏ　　　１００　　　　０１０ ６．０　　１００　　　０７８ ７．３　　１２０　　　　０９４ ６．０　　１００　　　０．９１ ６．０　　１００　　　０８５ ６．１　　１２０　　　　０９８ ８．０　　１００　　　０００ ９．０　　１２０　　　０３４ ７．５　　　２５　　　０９７ ７．０　　１００　　　０８３ ９．０　　１２０　　　０１０ ９．０　　１００　　　０４Ｇ ８．０　　１００　　　０２５ ９、Ｏｔｏｏ　　　　００？ ９．０　　　２５　　　０１？ ９．０　　　２５　　　０８１ 表１６（前ページのつづき） 配位子　ｐＨｊ１体ＤＡｌ＃ＴＬＣＥＰ　　放射化学的
コード　　　温　　”ＣＲｒ　　電荷純　　％１１ｈ　
　　４３　　１００　　　０．５０　　　正　　　　８
９１１Ｐ　　　２．５　　１００　　　０．８５　　　
無　　　１００１１ｒ　　　５゜７　　２５　　　０．
８１　　　正　　　１００１１冒　　　２．０　　　１
００　　　　０．９９　　　　無　　　　　９８１１ｘ
　　　３．３　　１２０　　　０．７３　　　無　　　
　９９１１ｚｃ　　　２．８　　１００　　　０．９０
　　　正　　　１００３３　　　７．４　　２５　　　
０．８９　　　無　　　　９７実施例ｌ０ Ｔｃ−９９＠−１１ｏ（Ｂｌ−１１ｏ）の白色家兎にお
ける体内分布 日本白色家兎（雄）をベンドパルビタール液にて麻酔し
く２　、５３１９／　ｋｇ）、ガンマカメラ（ＯＣＡ−
９０Ｂ　、；東芝製）の下で、Ｂ　Ｉ　−１１ｏ（０，
２ｘｅ、０５Ｃｉ）を、けい動脈内に注射した。投与後
、！フレーム３０秒で、１１２フレーム（５６分間）撮
像を行った後、脳に関心領域を設定し脳内時間放射活性
曲線を作成した。この曲線より、Ｂ１−１１０の生物学
的脳消失半減期を算出したところ、第１相２０分（１８
％）、第２相２００分（８２％）であった。なお、現在
脳血流シンチグラフィー剤として確立されているＩ　−
１２３−［Ｍ　Ｐ　（１４ｏ１ａａｎ等、セミナーイン
ニュクレアメジシン、１５．３５７〜３７６．１９８５
）、および正常な脳実質細胞には集積しないことが知ら
れている”ｍＴａ−ジエヂレントリアミン五酢酸（”ｍ
Ｔａ　−Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ）（Ｃ。 ｍａｎ等、セミナーインニュクレアメジシン、１６．６
３〜７３．１９８（ｉ）を用いて同様に試験したところ
、生物学的脳消失半減期は、Ｉｌ−１２３−Ｉ！’：第
１相９８分（６１％）、第２相７１分（３１％）、”ｍ
Ｔｃ−ＤＴＰＡ；第！相２分（７５％）、第２相！８分
（２５％）であった。［−１２３−ＩＭ＋）において、
脳実質細胞への集積および貯留を確認したのに対し、”
ｍ’ｒｃ　−Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａでは集積を認めず、この試
験方法が、化合物の脳集積と消失速度を評価するのに適
していることが示された。 Ｂ１−１１ｏは、ｌ−１−１２３−Ｉと比べて第２相の
半減期がより長く、脳内に長期に渡り滞留するものと考
えられる。さらに、ガンマ線エネルギー特性を考慮した
場合、Ｔｃ−９９ｍの方が■−１２３−よりもガンマカ
メラの特性（εより適応するので、Ｂ１−１１ｏは、脳
局所血流シンチグラフィー剤として有用といえる。 実施例９で合成したＴｃ−９９ｍ−エチレンジアミン誘
導体について実施例１０に準じて、家兎における体内分
布を調べ、生物学的脳消失半減期を算出した。その結果
を表１７に示す。 表１７ １８分（３２％） ５分（２３％） ８分（５０％） ４分（３９％） １１分（３４％） ３分（２４％） １７分（４２％） １分（４４％） ３分（１８％） ３分（２８％） ３分（６０％） ０分（４６％） １分（１８％） ７　　２６％ ｌ１ｌ−１ｉｄ Ｂ＋−１１ｇ 旧−１ １１３１−１１ｋ Ｉｌ１−Ｉ　Ｑ １ｌ−Ｉｓ ３−Ｉｎ ＤＩ−１ｈ １３１−１１Ｐ Ｉｌｌ−１１ｒ Ｂ＋−１１ｗ１ ［１−１１ｘｌ ＢＩ−１１ｘｃ １８４分（６８％） ６０分（７７％） ６８６分（５０％） ２１分（６１％） １３２分（６６％） ５８分（７６％） １９８分（５８％） ４０分（５６％） ８３分（８２％） ３６分（７２％） １４４分（４０％） １５０分（５４％） ６６分（８２％） １４８　　７４％ 以上の実施例を挙げて本発明を説明したが、当業者は、
これらの実施例が、本発明を例示するために意図された
ものであり、その範囲をなんら制限するものではないも
と理解すべきである。 特許出願人　日本メジフィジックス株式会社代　理　人
　弁理士　青　山　　葆　（ほか１名）手続補正書 発明の名称 キレート形成性化合物とその用途 補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿１＿１およびＲ＿１＿２
   はそれぞれ低級アルキル、Ｒ＿２＿１は水素または低級
   アルキル、Ｒ＿３およびＲ＿１＿３はそれぞれ水素また
   は含窒素有機基を表す。 ただし、Ｒ＿３とＲ＿１＿３の少なくとも一方は含窒素
   有機基である。〕 で表わされるポリアミンジチオール化合物。 ２、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿１＿１およびＲ＿１＿２がそ
   れぞれメチルまたはエチルである請求項１記載の化合物
   。 ３、Ｒ＿２＿１がエチルまたはブチルである請求項１ま
   たは２記載の化合物。 ４、含窒素有機基が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ａは低級アルキレン、および Ｒ＿４およびＲ＿５は、それぞれ水素、低級アルキル、
   低級シクロアルキルもしくは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ′は低級アルキレン、Ｒ＿６およびＲ＿７は
   それぞれ水素、低級アルキルもしくは低級シクロアルキ
   ル、またはＲ＿６とＲ＿７は窒素原子と一緒になって置
   換もしくは非置換の５〜８員の含窒素飽和異項環基を表
   す。） で表わされる基、または Ｒ＿４とＲ＿５は、窒素原子と一緒になって置換もしく
   は非置換の５〜８員の含窒素飽和異項環基を表す。〕 で表わされる請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 ５、含窒素有機基が、アミノ（低級）アルキル、低級ア
   ルキルアミノ（低級）アルキル、ジ（低級）アルキルア
   ミノ（低級）アルキル、ピペリジノ（低級）アルキル、
   ピペラジノ（低級）アルキル、ピロリジノ（低級）アル
   キル、４−低級アルキルピペラジノ（低級）アルキル、
   ４−低級アルキルピペリジノ（低級）アルキル、４−フ
   ェニル（低級）アルキルピペラジノ（低級）アルキル、
   ４−フェニルピペリジノ（低級）アルキル、モルホリノ
   （低級）アルキル、低級アルキルアミノ（低級）アルキ
   ルアミノ（低級）アルキル、ジ（低級）アルキルアミノ
   （低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ピペリジノ
   （低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ピペラジノ
   （低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、４−低級ア
   ルキルピペラジノ（低級）アルキルアミノ（低級）アル
   キル、４−フェニル（低級）アルキルピペラジノ（低級
   ）アルキルアミノ（低級）アルキル、（低級）シクロア
   ルキルアミノ（低級）アルキルまたはモルホリノ（低級
   ）アルキルアミノ（低級）アルキルである請求項１〜４
   のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ＿３またはＲ＿１＿３で表わされる含窒素有機基
   がアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピル
   アミノメチル、ブチルアミノメチル、イソブチルアミノ
   メチル、ペンチルアミノメチル、ｌ−メチルブチルアミ
   ノメチル、ヘキシルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
   ミノメチル、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ
   ，Ｎ−ジプロピルアミノメチル、ピペリジノメチル、ピ
   ペラジノメチル、ピロリジノメチル、４−メチルピペラ
   ジノメチル、４−メチルピペリジノメチル、４−ベンジ
   ルピペラジノメチル、４−フェニルピペリジノメチル、
   モルホリノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミ
   ノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミノメチル
   、ピペリジノエチルアミノメチル、ピペラジノエチルア
   ミノメチル、４−メチルピペラジノエチルアミノメチル
   、４−イソプロピルピペラジノエチルアミノメチル、４
   −ベンジルピペラジノエチルアミノメチル、２−モルホ
   リノエチルアミノメチル、シクロヘキシルアミノメチル
   または３−モルホリノプロピルアミノメチルである請求
   項１〜５のいずれかに記載の化合物。 ７、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物と放射性金
   属からなる錯体。 ８、放射性金属がテクネチウム−９９ｍである請求項７
   記載の錯体。 ９、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物からなる非
   放射性キャリヤー。 １０、請求項７または８記載の錯体からなる放射性診断
   剤。 １１、請求項９記載のキャリヤーからなる放射性診断剤
   。 １２、局所的脳血流のイメージングに使用される請求項
   １０記載の放射性診断剤。 １３、局所的脳血流のイメージングに使用される診断剤
   。