JPH02124878A - Thiazolidine-2,4-dione derivative and production thereof - Google Patents
Thiazolidine-2,4-dione derivative and production thereofInfo
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Landscapes
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜２のアルキル基、およびｎはθ〜３の整数を表、わす
）で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体また
はその非毒性塩およびその製造法に関する。Detailed Description of the Invention [Industrial Application Field] The present invention relates to the general formula (I): (wherein, R1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and R2 is A hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom or a carbon number 1
The present invention relates to a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof, represented by an alkyl group of ˜2, and n is an integer of θ˜3, and a method for producing the same.
［従来の技術］
従来より糖尿病治療剤としては、インシュリンや血糖降
下剤が広く用いられているが糖尿病は単なる糖代謝異常
のみならず種々の合併症を随伴する疾病であるため前記
の薬物のみでは不充分である。この糖尿病合併症治療を
目的とするものにたとえば特開昭５７−２８０７３号、
同５７−２１１０７４号、同５７−２８０７５号、同５
７−２０７５号各公報、また本出願人による特開昭６０
−１３６５７５号、同６１−５３２７１号各公報、特願
昭６３（１３１００号各明細書などがある。[Prior Art] Conventionally, insulin and hypoglycemic agents have been widely used as antidiabetic agents, but since diabetes is a disease accompanied by not only abnormal glucose metabolism but also various complications, it is not possible to treat these drugs alone. It is insufficient. For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-28073,
No. 57-211074, No. 57-28075, No. 5
No. 7-2075, as well as Japanese Patent Application Laid-Open No. 1983-1989 by the present applicant.
-136575, 61-53271, and the specifications of Japanese Patent Application No. 13100.
［発明が解決しようとする課題］
糖尿病合併症としては神経障害、腎臓障害および血管障
害があげられ、また網膜症や山内症のごとき眼疾患も重
大な糖尿病合併症であり高齢者盲目の最大の原因となっ
ている。これらの発症には細小血管症（ミクロアンジオ
パシー）が重要であるが、それとともにある種の糖代謝
異常が関係している（ケー・エイチ・ガベイ（Ｋ、Ｈ，
Ｇａｂｂａｙ）、アドバンス・イン・メタポリツク・デ
ィスオーダーズ（Ａｄｖ、Ｍｅｔａｂ、Ｄｉｓｏｒｄ、
）、２巻（２）、４２４頁（１９７３）膠照）。つまり
糖尿病状態ではソルビトールのごときポリオールが異常
に蓄積され、浸透圧の上昇による水分貯留をひきおこし
組織障害の原因となっている。したがって、ポリオール
を合成するアルドース還元酵素を阻害すれば斜上のごと
き疾患の予防や治療が可能である（アール・ジー会ジュ
ジルミッシ、 （Ｒ，Ｇ、〕ｕｄｚａ＋＋Ｉｔｓｃｈｉ
ら、−ユウィングランド・ジャーナル・オブ・メディ
スン（Ｎｅｗ Ｅｎｇ、Ｊ。[Problem to be solved by the invention] Complications of diabetes include nerve damage, kidney damage, and vascular damage, and eye diseases such as retinopathy and Yamanouchi syndrome are also serious complications of diabetes, and are the biggest cause of blindness in the elderly. It is the cause. Microangiopathies are important for the onset of these diseases, and certain glucose metabolic abnormalities are also associated with them (K.H.
Gabbay), Advanced in Metabolic Disorders (Adv, Metab, Disord,
), vol. 2 (2), p. 424 (1973). In other words, in a diabetic state, polyols such as sorbitol accumulate abnormally, causing water retention due to increased osmotic pressure and causing tissue damage. Therefore, by inhibiting aldose reductase, which synthesizes polyols, it is possible to prevent or treat diseases such as hyperplasia.
et al. - New Eng, J.
Ｍｅｄ、） 、３０８巻、１１９〜１２５頁（１９８３
）およびジ工−・エイチ・キノシタ（Ｊ、Ｈ，Ｋｌｎｏ
ｓｉｔａ）ら、メタボリズム（ＭｅｔａｂｏｌｉｓＩｌ
ｌ）、２８巻（１）、４６２〜４６９頁（１９７９）参
照）。Med, ), vol. 308, pp. 119-125 (1983
) and J.H.Kinoshita (J.H.Kinoshita)
Metabolism
(1979)).
そこで本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意研究を重ね
た結果、アルドース還元酵素を強力に阻害しかつ毒性も
少ないチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体を見い出し
た。In view of this situation, the present inventors have conducted intensive research and have discovered a thiazolidine-2,4-dione derivative that strongly inhibits aldose reductase and has low toxicity.
［課題を解決するための手段］
本発明は、−飲代（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜２のアルキル基、およびｎはＯ〜３の整数を表わす）
で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体または
その非毒性塩、
一般式（■）：
占Ｈ
Ｒ３／＼（ＣＨ２）ｎ Ｃ００Ｈ
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ３は、水素原子または炭素数
１〜２のアルキル基、およびｎはθ〜３の整数を表わす
）で示される化合物をＮ−ブロモコハク酸イミドで処理
することを特徴とする一般式（１）：
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜２のアルキル基、およびｎはθ〜３の整数を表わす）
で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体または
その非毒性塩の製造法、および−飲代（１１０。[Means for Solving the Problems] The present invention provides -Drinking cost (I): (wherein R1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom or Alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom or 1 carbon number
~2 alkyl group, and n represents an integer of O~3)
A thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof, represented by the general formula (■): 3 to 6 cycloalkyl group, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and n is an integer of θ to 3). General formula (1) characterized in that a compound obtained by treating the compound with N-bromosuccinimide: (wherein, R1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and R2 is hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom or a carbon number 1
~2 alkyl group, and n represents an integer of θ~3)
A method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof, and - Drinking cost (110).
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ４は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜２のアルキル基、Ｒ４は炭素数１〜２のアルキル基、
およびｎは０〜３の整数を表わす）で示される化合物を
加水分解することを特徴とする一般式（Ｉ）：Ｉ？１
Ｈ
Ｒｓ／＼（ＣＨ２）ｎ ＣＯＯＨ
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜２のアルキル基、およびｎはθ〜３の整数を表わす）
で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体または
その非毒性塩の製造法に関する。(In the formula, R1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, R4 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R3 is a hydrogen atom or a cycloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
~2 alkyl group, R4 is an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms,
and n represents an integer of 0 to 3) General formula (I): I? 1 H Rs/\(CH2)n COOH (wherein, R1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom or carbon number 1
~2 alkyl group, and n represents an integer of θ~3)
The present invention relates to a method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a nontoxic salt thereof.
［実施例］
本発明の一般式（１）で示される化合物は以下のように
して合成することができる。[Example] The compound represented by the general formula (1) of the present invention can be synthesized as follows.
−飲代（■）：
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜２のアルキル基、およびｎはθ〜３の整数を表わす）
で示される化合物をベンゼン、トルエン、四塩化炭素、
クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、
ＤＭＰという）、ジオキサン、ジオキサン−水混合液な
どの極性、非極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒に溶解
し、−２０〜６０°Ｃ１好ましくは一１０〜３０℃で１
〜５倍モル量、好ましくは３〜５倍モル量のＮ−ブロモ
コハク酸イミドを０．５〜５時間の間に数回、好ましく
は２〜５回にわけて加え、さらに０．５〜５時間、−２
０〜６０℃、好ましくは一１０〜３０°Ｃで撹拌したの
ち、氷水中に加えエーテル、酢酸エチルなどの溶媒で抽
出し、溶媒を溜去後残渣をエタノール、メタノール、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、エタノー
ル−水、メタノール−水、ジクロロメタン−シクロヘキ
サン、ジクロロエタン−シクロヘキサン混合液などの極
性、非極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒から再結晶し
て一般式（１）で示される化合物かえられる。- Drink price (■): (In the formula, R1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R3 is a hydrogen atom. or carbon number 1
~2 alkyl group, and n represents an integer of θ~3)
Benzene, toluene, carbon tetrachloride,
Chloroform, N,N-dimethylformamide (hereinafter referred to as
(referred to as DMP), dioxane, a dioxane-water mixture, etc., or a mixed solvent thereof, and dissolve at -20 to 60°C, preferably at -10 to 30°C.
~5 times the molar amount, preferably 3 to 5 times the molar amount of N-bromosuccinimide is added several times, preferably in 2 to 5 times, over a period of 0.5 to 5 hours, and further 0.5 to 5 times the molar amount is added. time, -2
After stirring at 0 to 60°C, preferably -10 to 30°C, it is added to ice water and extracted with a solvent such as ether or ethyl acetate. After distilling off the solvent, the residue is mixed with ethanol, methanol, dichloromethane, dichloroethane, or ethyl acetate. , ethanol-water, methanol-water, dichloromethane-cyclohexane, dichloroethane-cyclohexane mixture, or a mixture thereof.
さらに−飲代（１）で示される化合物は以下のようにし
ても合成することができる。Furthermore, the compound represented by (1) can also be synthesized as follows.
−飲代（Ｉ）：
Ｉ？■
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜２のアルキル基、Ｒ４は炭素数１〜２のアルキル基、
およびｎは０〜３の整数を表わす）で示される化合物を
エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、水など
の極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒に溶解し、等モル
−５倍モル量、好ましくは等モル量の水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無機塩基ある
いはその水溶液を加え０．５〜２４時間、−２０〜６０
℃、好ましくは一１０〜ｌＯ℃で撹拌したのち、冷却し
ながら塩酸水溶液に加えエーテル、酢酸エチルなどの不
活性有機溶媒で抽出し、溶媒を溜去後残渣をエタノール
、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸
エチル、エタノール−水、メタノール−水、ジクロロメ
タン−シクロヘキサン、ジクロロエタン−シクロヘキサ
ン混合液などの極性、非極性溶媒あるいはそれらの混合
溶媒から再結晶して一般式（Ｉ）で示される化合物かえ
られる。- Drinking fee (I): I? (In the formula, R1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R3 is a hydrogen atom or a cycloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
~2 alkyl group, R4 is an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms,
and n represents an integer of 0 to 3) is dissolved in a polar solvent such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof, and the compound is dissolved in an equimolar to 5-fold molar amount, preferably an equimolar amount. Add inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide or their aqueous solutions for 0.5 to 24 hours, -20 to 60
After stirring at a temperature of -10°C to 10°C, preferably 10°C to 10°C, extraction is performed with an aqueous solution of hydrochloric acid and an inert organic solvent such as ether or ethyl acetate while cooling. After distilling off the solvent, the residue is diluted with ethanol, methanol, dichloromethane, dichloroethane, etc. The compound represented by formula (I) can be obtained by recrystallization from a polar or nonpolar solvent such as ethyl acetate, ethanol-water, methanol-water, dichloromethane-cyclohexane, dichloroethane-cyclohexane mixture, or a mixed solvent thereof.
また、−飲代（Ｉｌｒｌで示される化合物をエタノール
、メタノール、酢酸などの極性プロトン溶媒に溶解し塩
酸を加え０．５〜２４時間、５０〜１５０”ｃ。Alternatively, a compound represented by Ilrl was dissolved in a polar proton solvent such as ethanol, methanol, or acetic acid, and hydrochloric acid was added thereto for 0.5 to 24 hours at 50 to 150"c.
好ましくは８０〜１００℃で加熱したのち、溶媒を溜去
後、残渣をエーテル、酢酸エチルなどの溶媒で抽出し、
溶媒を溜去後残渣をエタノール、メタノール、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、エタノール−水
、メタノール−水、ジクロロメタン−シクロヘキサン、
ジクロロエタン−シクロヘキサン混合液などの極性、非
極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒から再結晶して一般
式（１１で示される化合物かえられる。Preferably, after heating at 80 to 100°C, the solvent is distilled off, and the residue is extracted with a solvent such as ether or ethyl acetate.
After distilling off the solvent, the residue was mixed with ethanol, methanol, dichloromethane, dichloroethane, ethyl acetate, ethanol-water, methanol-water, dichloromethane-cyclohexane,
The compound represented by the general formula (11) can be obtained by recrystallization from a polar or non-polar solvent such as a dichloroethane-cyclohexane mixture or a mixed solvent thereof.
本発明に用いる一般式（ｎＤで示される化合物はたとえ
ば以下のようにして合成することができる。The compound represented by the general formula (nD) used in the present invention can be synthesized, for example, as follows.
一飲代■：
（式中、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜２のアルキル
基、Ｒ４は炭素数１〜２のアルキル基、およびｎはＯ〜
３の整数を表わす）で示される化合物と一飲代Ｍ：
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、およびＲ２は水素原子また
は炭素数１〜４のアルキル基を表わす）で示されるカル
ボニル化合物を塩基性触媒の存在下、溶媒中で反応させ
ることによりえられる。Drinking Fee ■: (In the formula, R3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, R4 is an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and n is O-
(representing an integer of 3) and one drink M: (wherein, R1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and R2 is a hydrogen atom or a cycloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms) It can be obtained by reacting a carbonyl compound represented by (representing an alkyl group of ~4) in a solvent in the presence of a basic catalyst.
一飲代■の化合物は特公昭４７−４４１３２１号公報に
記載されている方法でえた。The compound No.1 was obtained by the method described in Japanese Patent Publication No. 47-441321.
さらに詳しく説明すれば、−飲代（Ｉ［ｌ）で示される
化合物は、−飲代■で示される化合物またはその塩をＤ
ＭＰ 、酢酸、エタノール、ジメチルスルホキシド、酢
酸エチルなどの極性溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解
し、酢酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性触媒を
一飲代■で示される化合物またはその塩に対して０．５
〜８倍モル量、好ましくは１〜４倍モル量を加え、２０
〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃において一般式Ｍ
で示される等モル−１０倍モル量、好ましくは等モル−
６倍モル量のアルデヒドまたはケトンなどのカルボニル
化合物を滴下し２０−１５０℃、好ましくは８０〜１１
０℃で０．５〜２０時間反応させ、えられた反応物から
触媒と溶媒を除去したのち再結晶などの方法によりえら
れる。To explain in more detail, the compound represented by -drinking cost (I[l) is the compound represented by -drinking cost ■ or its salt.
MP, dissolved in a polar solvent such as acetic acid, ethanol, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof, and a basic catalyst such as sodium acetate, potassium carbonate, etc. .5
Add ~8 times the molar amount, preferably 1 to 4 times the molar amount, and add 20 times the molar amount.
~100°C, preferably 20~70°C, the general formula M
Equimolar - 10 times the molar amount represented by, preferably equimolar -
A carbonyl compound such as an aldehyde or ketone in a 6-fold molar amount is added dropwise at 20-150°C, preferably 80-11°C.
It can be obtained by a method such as recrystallization after reacting at 0° C. for 0.5 to 20 hours, removing the catalyst and solvent from the obtained reaction product.
本発明に用いる一般式（Ｉｔ）で示される化合物はたと
えば以下のようにして合成することができる。The compound represented by the general formula (It) used in the present invention can be synthesized, for example, as follows.
一般式（ＶＤ：
（式中、
は水素原子または炭素数１〜２の
アルキル基、および１１はＯ〜３の整数を表わす）で示
されるローダニン誘導体またはその塩と一飲代Ｍ：
（式中、１？１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素
数３〜６のシクロアルキル基、およびＲ２は水素原子ま
たは炭素数１〜４のアルキル基を表わす）で示されるカ
ルボニル化合物を塩基性触媒の存在下、溶媒中で反応さ
せることによりえられる。A rhodanine derivative or its salt represented by the general formula (VD: (in the formula, represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and 11 represents an integer of O to 3) and the drinking amount M: (in the formula, , 1?1 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) using a basic catalyst. It can be obtained by reacting in a solvent in the presence of.
さらに詳しく説明すれば、−飲代（ＩＩ）で示される化
合物は、−飲代■で示されるローダニン誘導体またはそ
の塩をＤＭＰ 、酢酸、エタノール、ジメチルスルホキ
シド、酢酸エチルなどの極性溶媒またはそれらの混合溶
媒に溶解し、酢酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基
性触媒を−飲代■で示されるローダニン誘導体またはそ
の塩に対して０．５〜８倍モル量、好ましくは１〜４倍
モル量を加え、ついで２０〜１００℃、好ましくは２５
〜７０℃において一飲代■）で示されるアルデヒドまた
はケトンなどのカルボニル化合物を一飲代■で示される
ローダニン誘導体またはその塩に対して等モル−１０倍
モルｍ、好ましくは等モル−６倍モル量を滴下し２０〜
１５０℃、好ましくは４０〜１００°Ｃで０．５〜１０
時間反応させ、反応終了後えられた反応生成物から触媒
と溶媒を除去したのち再結晶、カラムクロマトグラフィ
ーなどの方法によりえられる。More specifically, the compound represented by -drink (II) is the rhodanine derivative shown by -drink (II) or its salt in a polar solvent such as DMP, acetic acid, ethanol, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, or a mixture thereof. Dissolve in a solvent and add a basic catalyst such as sodium acetate or potassium carbonate in a molar amount of 0.5 to 8 times, preferably 1 to 4 times, the rhodanine derivative or its salt indicated by the drinking amount ■. , then 20-100°C, preferably 25
At ~70°C, the carbonyl compound such as an aldehyde or ketone represented by the alcoholic beverage amount (■) is mixed with the rhodanine derivative or its salt represented by the alcoholic beverage amount (■) by 10 times the molar equivalent, preferably by 6 times the molar equivalent. Drop the molar amount from 20 to
0.5-10 at 150°C, preferably 40-100°C
It can be obtained by a method such as recrystallization, column chromatography, etc. after the catalyst and solvent are removed from the reaction product obtained after the reaction is completed.
本発明においてこのようにしてえられた一般式（Ｉ）で
示される化合物とは下記の一般式（Ｉ）；ｌ？１
しｉ
Ｒ３／＼（Ｃ）（２）ｎ Ｃ００Ｈ
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基 Ｒ２は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜２のアルキル基、およびｎはＯ〜３の整数を表わす）
で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体または
その非毒性塩である。本発明のチアゾリジン−２，４−
ジオン誘導体の非°毒性塩としてはナトリウム塩、カリ
ウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの塩、およ
びメチルアミン、モルホリンなどの塩であり、これらは
医薬として許容できる。In the present invention, the compound represented by the general formula (I) thus obtained is the following general formula (I); 1 R3/\(C)(2)n C00H (wherein, R1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) group, R3 is a hydrogen atom or has 1 carbon number
~2 alkyl group, and n represents an integer of O~3)
It is a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof. Thiazolidine-2,4- of the present invention
Non-toxic salts of dione derivatives include salts such as sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, and salts such as methylamine and morpholine, which are pharmaceutically acceptable.
なお、本発明のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体は
トランス体、シス体、またはそれらの混合物としてえら
れる。The thiazolidine-2,4-dione derivative of the present invention can be obtained as a trans form, a cis form, or a mixture thereof.
本発明の一般式（１１で示される化合物は強力なアルド
ース還元酵素阻害活性を有し、毒性もきわめて低いすぐ
れた糖尿病合併症治療薬である。The compound represented by the general formula (11) of the present invention has a strong aldose reductase inhibitory activity and is an excellent therapeutic agent for diabetic complications with extremely low toxicity.
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例をその
構造式とともに第１表に示す。Specific examples of the compounds represented by the general formula (I) of the present invention are shown in Table 1 along with their structural formulas.
但し第１表中、５位の炭素−炭素二重結合はシス、トラ
ンス異性体、またはその両者の混合物のいづれでも良い
。なお、第１表に示す構造式中の、「〜（波線）」部分
はシス、トランス体のいずれをも表わす。However, in Table 1, the carbon-carbon double bond at position 5 may be either a cis or trans isomer, or a mixture of both. In addition, in the structural formula shown in Table 1, the "~ (wavy line)" portion represents either cis or trans form.
［以下余白］
なお、以下の説明において第１表の化合物を表示するば
あいには化合物番号で記載する。つぎにさらに詳しく説
明するが本発明はかかる実施例のみに限定されるもので
はない。[Margin below] In the following explanation, when compounds in Table 1 are indicated, they are indicated by compound number. The present invention will be described in more detail below, but the present invention is not limited to such embodiments.
製造例１
３−カルボキシメチル−５−（２，２−ジメチルプロピ
リデン）ローダニンの製造
ローダニン−３−酢酸１０ ｇ （０，０５２４モル）
をＤＭＰ １００ ｍｌに溶解し酢酸８ 、５ ｍｌお
よび酢酸ナトリウム（以下、ＡｅＯＮａという） １１
．６ｇ（０，０５２４Ｘ ２．７モル）を加え、さら
に２５℃でビバルアルデヒド６．８ｇ （０，０５２４
ｘ １．５モル）を加えた。この混合物をｇｏ−１１
５℃で５時間撹拌し、濾過したのち、濾液から溶媒を留
去した残渣に希塩酸を加え沈殿をえた。これをエタノー
ル−水混合液またはジクロロエタンから再結晶して３−
カルボキシメチル−５−（２，２−ジメチルプロピリデ
ン）ローダニン１１．３ｇ （収率８３％）をえた。Production Example 1 Production of 3-carboxymethyl-5-(2,2-dimethylpropylidene)rhodanine Rhodanine-3-acetic acid 10 g (0,0524 mol)
was dissolved in 100 ml of DMP, 8.5 ml of acetic acid and 11.5 ml of sodium acetate (hereinafter referred to as AeONa).
．． 6 g (0,0524
x 1.5 mol) was added. This mixture is go-11
After stirring at 5° C. for 5 hours and filtration, the solvent was distilled off from the filtrate, and dilute hydrochloric acid was added to the residue to obtain a precipitate. This was recrystallized from an ethanol-water mixture or dichloroethane to give 3-
11.3 g (yield: 83%) of carboxymethyl-5-(2,2-dimethylpropylidene) rhodanine was obtained.
実施例１
３−カルボキシメチル−５−（２，２−ジメチルプロピ
リデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１
）の製造
製造例１でえられた３−カルボキシメチル−５−（２，
２−ジメチルプロピリデン）ローダニン３ｇ（０，０１
１６モル）をジオキサン２１ｍ１と水９ ｍｌとの混合
溶媒に溶解し、水冷下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド９．
２７ ｇ （０，０５２１モル）を３０分おきに３回に
わけて加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、氷
水中に加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層よりえら
れた粗製品をジクロロエタンシクロヘキサン（１：３（
容量比、以下同様））混合溶媒から再結晶して２．０５
ｇ （収率７２，７％）の３−カルボキシメチル−５−
（２，２−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，
４−ジオンをえた。Example 1 3-carboxymethyl-5-(2,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 1
) Production of 3-carboxymethyl-5-(2,
2-dimethylpropylidene) rhodanine 3g (0,01
16 mol) of N-bromosuccinimide was dissolved in a mixed solvent of 21 ml of dioxane and 9 ml of water, and 9.0 mol of N-bromosuccinimide was dissolved under water cooling.
27 g (0,0521 mol) was added in three portions at 30 minute intervals and stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction was completed, it was added to ice water and extracted with ethyl acetate, and the crude product obtained from the ethyl acetate layer was mixed with dichloroethanecyclohexane (1:3 (
Volume ratio, the same applies hereafter)) Recrystallized from a mixed solvent to 2.05
g (yield 72.7%) of 3-carboxymethyl-5-
(2,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,
4-dione was obtained.
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ： １４１．５〜１４２．５℃
ＩＨ−ＮＭＲ（ＢＯＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ ３）δ１．２２
（９Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）、４．４４（２Ｈ，Ｓ、ＣＩ（２
）、７．１５（ｌＬｓ、−Ｃｌｌ）、９．９４（ＬＨ，
ｓ、０Ｒ）ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−１）
：ａｘ
２９００（０１１）、１７２ｇ（Ｃ−０） 、１６９
３（Ｃ−０）ＭＳ ｍＨｚ： ２４３ （Ｍ” ） 、
２２５ （Ｍ” −１１２０）９９（基阜）
実施例２
３−カルボキシメチル−５−（２−メチルプロピリデン
）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号２）の製
造
実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）ローダニンをローダニン−３
−酢酸と２−メチルプロピオンアルデヒドから製造例１
と同様にしてえられた３−カルボキシメチル−５−（２
−メチルプロピリデン）ローダニンにかえたほかは実施
例１と同様にして３−カルボキシメチル−５−（２−メ
チルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえ
た（収率３４，４％）、。mp: 141.5-142.5°C IH-NMR (BOMHz, CD (J3) δ1.22
(9H,S,CH3), 4.44(2H,S,CI(2
), 7.15 (lLs, -Cll), 9.94 (LH,
s, 0R) IR (KBr) ν (cm-1)
:ax 2900 (011), 172g (C-0), 169
3(C-0)MS mHz: 243 (M”),
225 (M”-1120)99 (Kifu) Example 2 Production of 3-carboxymethyl-5-(2-methylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 2) 3 used in Example 1 -carboxymethyl-5-(2゜2
-dimethylpropylidene) rhodanine-3
-Production example 1 from acetic acid and 2-methylpropionaldehyde
3-carboxymethyl-5-(2
3-carboxymethyl-5-(2-methylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained in the same manner as in Example 1 except that rhodanine was used (yield 34.4%). .
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ａｌｐ：１２８〜１３０℃
ＩＨ−ＮＭＲ（８０Ｍｔｌｚ、ＣＤ（Ｊ ３）δ：１．
１２（Ｇｔ（、ｄ、ｃＩ１３）、２．１０〜２．７９（
Ｉｔ（、ｍ。alp: 128-130°C IH-NMR (80Mtlz, CD (J 3) δ: 1.
12 (Gt (, d, cI13), 2.10-2.79 (
It(, m.
−ＣＩｔ ＣＩＩ ）、４．４５（２＋１．Ｓ、ＮＣＨ
２） 、６．９８（ｌＩｌ、ｄ。-CIt CII), 4.45 (2+1.S, NCH
2), 6.98 (lIl, d.
−Ｃ１１）、８．９８（１１１，ｓ、０１ｌ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ） ν （ａｍ−１） ：ａｘ
２８７０（Ｏｌｌ）、１７１ｇ（Ｃ−０） １６９
０（Ｃ−０）ＭＳ ｍｌｚ 二 ２２９ （Ｍ”
） 、 ２１１ （Ｍ” −１１２０）
、［８３（基＄）
実施例３
３−カルボキシメチル−５−（３−メチルブチリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号３）の製造
実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）ローダニンをローダニン−３
−酢酸と３−メチルブチルアルデヒドから製造例１と同
様にしてえられた３−カルボキシメチル−５−（３−メ
チルブチリデン）ローダニンにかえたほかは実施例１と
同様にして３−カルボキシメチル−５−（３−メチルブ
チリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた（収率
８９．３％）。-C11), 8.98 (111,s, 01l)IR(K
Br) ν (am-1):ax 2870 (Oll), 171g (C-0) 169
0(C-0)MS mlz 2 229 (M”
), 211 (M”-1120)
, [83 (group $) Example 3 3-carboxymethyl-5-(3-methylbutylidene)
Production of thiazolidine-2,4-dione (compound number 3) 3-carboxymethyl-5-(2゜2) used in Example 1
-dimethylpropylidene) rhodanine-3
- 3-carboxymethyl in the same manner as in Example 1 except that 3-carboxymethyl-5-(3-methylbutylidene) rhodanine obtained from acetic acid and 3-methylbutyraldehyde in the same manner as in Production Example 1 was used. -5-(3-methylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 89.3%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐニアＢ７７８℃
’Ｈ−ＮＭＲ（［ｉｏＭＩＩｚ、ＣＤ（Ｊ ３）δ ：
０．９７（Ｇ１１．ｄ、Ｃ１１３）、１．５５〜２．２
１３（３１１，ｍ。mpnia B778℃'H-NMR ([ioMIIz, CD(J3)δ:
0.97 (G11.d, C113), 1.55-2.2
13 (311, m.
−Ｃ１ｌＣＨ２Ｃ１ｌ） 、４．４７（２１１，ｓ、
ＮＣ）１２） 、７．１８（１１１，ｔ、−Ｃ１１）
、９．１８（ＩＩＩ、ｂｓ、 ０ｉｌ）ＩＲ（ＫＢｒ
） ｖ （ｃｍ−１） ：ａｘ
３１８０（０１１）、１７３５（Ｃ−０） 、１６８
０（Ｃ−０）ＭＳ ｍｌｚ： ２４３ （Ｍ
） 、 ２２５ （Ｍ” −１１２０） 、
１５５（基準）
実施例４
３−カルボキシメチル−５−（２−エチルブチリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号４）の製造
実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）ローダニンをローダニン−３
−酢酸と２−エチルブチルアルデヒドから製造例１と同
様にしてえられた３−カルボキシメチル−５−（２−エ
チルブチリデン）ローダニンにかえたほかは実施例１と
同様にして３−カルボキシメチル−５−（２−エチルブ
チリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた（収率
３８，６％）。-C1lCH2C1l) , 4.47(211,s,
NC) 12) , 7.18 (111,t, -C11)
, 9.18 (III, bs, 0il) IR (KBr
) v (cm-1): ax 3180 (011), 1735 (C-0), 168
0(C-0)MS mlz: 243 (M
), 225 (M"-1120),
155 (standard) Example 4 3-carboxymethyl-5-(2-ethylbutylidene)
Production of thiazolidine-2,4-dione (compound number 4) 3-carboxymethyl-5-(2゜2) used in Example 1
-dimethylpropylidene) rhodanine-3
- 3-carboxymethyl in the same manner as in Example 1 except that 3-carboxymethyl-5-(2-ethylbutylidene) rhodanine obtained from acetic acid and 2-ethylbutyraldehyde in the same manner as in Production Example 1 was used. -5-(2-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 38.6%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ：１２７〜１２９℃
’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍ１ｌｚ、ＣＤＣＮ ３）δ：０．
８８（（ｉｌｌ、ｔ、ｃｌｌａ）、１．２５〜１．８７
（５１１，ａ＋。mp: 127-129°C'H-NMR (60M1lz, CDCN 3) δ: 0.
88 ((ill, t, clla), 1.25-1.87
(511, a+.
ＣＩｌ （ＣＨ２０＋１３） ２）、４．４８（２＋１
．Ｓ、ＮＣＲ２）１３．９８（１１１，ｄ、−Ｃ１１）
、８．６２（ＩＩＩ、ｓ、０１ｌ）ＩＲ（ＫＢｒ） ν
（ｃｍ−１） ：ａｘ
２８６０（０１１）、１７２５（Ｃ−０） １６７８
（Ｃ−０）ＭＳ ［１１／Ｚ： ２５７ （Ｍ ）
２３９ （Ｍ” −１１２０）９９（基■）
実施例５
３−カルボキシメチル−５−（２−メチルブチリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号５）の製造
実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）ローダニンをローダニン−３
−酢酸と２−メチルブチルアルデヒドから製造例１と同
様にしてえられた３−カルボキシメチル−５−（２−メ
チルブチリデン）ローダニンにかえたほかは実施例１と
同様にして３−カルボキシメチル−５−（２−メチルブ
チリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた（収率
７４．６％）。CIl (CH20+13) 2), 4.48 (2+1
．． S, NCR2) 13.98 (111, d, -C11)
, 8.62 (III, s, 01l) IR (KBr) ν
(cm-1) :ax 2860(011), 1725(C-0) 1678
(C-0) MS [11/Z: 257 (M)
239 (M”-1120)99 (group ■) Example 5 3-carboxymethyl-5-(2-methylbutylidene)
Production of thiazolidine-2,4-dione (compound number 5) 3-carboxymethyl-5-(2゜2) used in Example 1
-dimethylpropylidene) rhodanine-3
- 3-carboxymethyl in the same manner as in Example 1 except that 3-carboxymethyl-5-(2-methylbutylidene) rhodanine obtained from acetic acid and 2-methylbutyraldehyde in the same manner as in Production Example 1 was used. -5-(2-methylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 74.6%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ：Ｌ４２ 〜１４５ °Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍｌ１ｚ、ＣＤ（Ｊ ３）δ：０．
９７（３１１，ｔ、ｃＩ１２ｃＨ３） １．１３（３
１１，ｄ、ＣｔｌＣＨ３）、１．４５ （２１１，ＩＩ
、Ｃｌ１２ＣＨ３） 、２．１９（ＩＩＩ、ｍ。mp: L42 ~ 145 °C 'H-NMR (60 Ml1z, CD (J3) δ: 0.
97 (311, t, cI12cH3) 1.13 (3
11,d, CtlCH3), 1.45 (211,II
, Cl12CH3), 2.19 (III, m.
ＣＩＩ ＣＩｔ ｓ ）、４．４８（２１１，Ｓ、ＮＣ
Ｈ２） ７．０２（ＩＩＩ、ｄ。CII CIts), 4.48 (211, S, NC
H2) 7.02 (III, d.
−ＣＨ）、９．２６（１１１，ｓ、０１１）ＩＲ（に１
３ｒ） ν（ｃｍ−Ｌ） ：ａｘ
２８７０（０１１）、１７２７（Ｃ−０） ｌＧ８
Ｑ（Ｃ−０）ＭＳ ｍｌｚ： ２４３ （Ｍ” ） 、
２２５ （Ｍ” −Ｈ２Ｏ）８５（基準）
実施例６
３−カルボキシメチル−５−（シクロへキシルメチレン
）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号６）の製
造
実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）ローダニンをローダニン−３
−酢酸とシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから製造
例１と同様にしてえられた３−カルボキシメチル−５−
（シクロへキシルメチレン）ローダニンにかえたほかは
実施例１と同様にして３−カルボキシメチル−５−（シ
クロへキシルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン
をえた（収率３７．１％）。-CH), 9.26 (111, s, 011) IR (to 1
3r) ν(cm-L) :ax 2870(011), 1727(C-0) lG8
Q(C-0)MS mlz: 243 (M”),
225 (M" - H2O) 85 (standard) Example 6 Production of 3-carboxymethyl-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione (compound number 6) 3-carboxy used in Example 1 Methyl-5-(2゜2
-dimethylpropylidene) rhodanine-3
-3-carboxymethyl-5- obtained from acetic acid and cyclohexanecarboxaldehyde in the same manner as in Production Example 1
3-carboxymethyl-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione was obtained in the same manner as in Example 1 except that (cyclohexylmethylene) rhodanine was used (yield 37.1%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ： １５７〜１６４℃
ＩＨ−ＮＭＲ（ＢＯＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：１．２２
〜１．８３（１０１１，ｍ、Ｃ１−１２（シクロヘキシ
ル基中の））、２．１７（ＩＩＩ、 ｍ、−ＣＩＩＣ１
４）４．４Ｇ（２＋１．８．ＮＣＨ２） 、７．０５（
ｌｉｔ、ｄ、−Ｃ１ｌ）、８．７５（ｌｉｔ、ｓ、ｏＩ
ｌ）
ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’ ） ：ｌ
１ａｘ
２８６０（０１１）、１７２Ｂ（Ｃ−０） 、１６９
０（Ｃ−０）ＭＳ ｍＨｚ： ２８９ （Ｍ” ） 、
２５１ （Ｍ＋−１１２０）１８Ｂ （基Ｉ＄）
実施例７
３−カルボキシメチル−５−（ペンチリデン）チアゾリ
ジン−２，４−ジオン（化合物番号７）の製造実施例１
で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２−ジメチ
ルプロピリデン）ローダニンをローダニン−３−酢酸と
ペンタナールから製造例１と同様にしてえられた３−カ
ルボキシメチル−５−（ペンチリデン）ローダニンにか
えたほかは実施例１と同様にして３−カルボキシメチル
−５−（ペンチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン
をえた（収率８１．１％）。mp: 157-164°C IH-NMR (BOMHz, CDCl5) δ: 1.22
~1.83 (1011, m, C1-12 (in the cyclohexyl group)), 2.17 (III, m, -CIIC1
4) 4.4G(2+1.8.NCH2), 7.05(
lit, d, -C1l), 8.75(lit, s, oI
l) IR(KBr) ν (cm-') :l
1ax 2860 (011), 172B (C-0), 169
0(C-0)MS mHz: 289 (M"),
251 (M+-1120)18B (Group I$) Example 7 Production Example 1 of 3-carboxymethyl-5-(pentylidene)thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 7)
3-carboxymethyl-5-(pentylidene)rhodanine obtained from rhodanine-3-acetic acid and pentanal in the same manner as in Production Example 1. 3-carboxymethyl-5-(pentylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained in the same manner as in Example 1, except that 3-carboxymethyl-5-(pentylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield: 81.1%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ＩＩｐ：８５〜８７．５℃
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＩＩｚ、ＣＤ（Ｊ ３）δ：０．
９３（３１１，ｔ、Ｃ１１３）、１．４７（４１１，Ｉ
ｌｌ、 （ＣＨ２）２ ＣＩ＋３）、２．２３（２＋１
．Ｉｌｌ、−ＣＩＩＣＨ２） 、４．４６（２１１，ｓ
、ＮＣＨ２）７．１５（１１１，ｔ、−Ｃ１１）、８．
９３（ｌＨ，ｂｓ、０１１）ＩＲ（ＫＢｒ） ν
（ａｍ−１） ：ＡａＸ
２８１１ｉ０（Ｏｌｌ）、１７１０（Ｃ−０）’
１６９０（Ｃ−０）ＭＳ ｍＨｚ： ２４３ （Ｍ”
） 、２２５ （Ｍ” −１１２０）８１（基準
）
実施例８
３−カルボキシメチル−５−（ヘブチリデン）チアゾリ
ジン−２，４−ジオン（化合物番号８）の製造実施例１
で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２−ジメチ
ルプロピリデン）ローダニンをローダニン−３−酢酸と
ヘプタナールから製造例１と同様にしてえられた３−カ
ルボキシメチル−５−（ヘブチリデン）ローダニンにか
えたほかは実施例１と同様にして３−カルボキシメチル
−５−（ヘプチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン
をえた（収率５６．９％）。IIp: 85-87.5°C'H-NMR (60 MIIz, CD (J 3) δ: 0.
93 (311, t, C113), 1.47 (411, I
ll, (CH2)2 CI+3), 2.23(2+1
．． Ill, -CIICH2), 4.46 (211,s
, NCH2)7.15(111,t,-C11),8.
93 (lH, bs, 011) IR (KBr) ν
(am-1) :AaX 2811i0(Oll), 1710(C-0)'
1690 (C-0) MS mHz: 243 (M”
), 225 (M''-1120)81 (standard) Example 8 Production Example 1 of 3-carboxymethyl-5-(hebutylidene)thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 8)
3-carboxymethyl-5-(hebutylidene)rhodanine obtained from rhodanine-3-acetic acid and heptanal in the same manner as in Production Example 1. 3-carboxymethyl-5-(heptylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained in the same manner as in Example 1, except that 3-carboxymethyl-5-(heptylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 56.9%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐニア３〜８５℃
ｉｔ（−ＮＭＲ（８０旧Ｉｚ、ＣＤ（＋３）δ ：０．
９０（３Ｈ，ｔ、Ｃ１１３）、１．３７（８１１，ｂｓ
。mp near 3-85℃ it (-NMR (80 old Iz, CD (+3) δ: 0.
90 (3H, t, C113), 1.37 (811, bs
.
（（１１２）４ｃＨｉ） 、２．３０（２１１，ｓ＋、
−Ｃ１ｌＣｊｌ！ｚ）、４．４８（２１，ｓ、ＮＣＨ２
） 、７．２１（Ｌｌｌ、ｔ、−Ｃ１ｌ）、８．１４（
１）１．ｂｓ、０ｆｔ）
ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ−’ ） ：ｌａＸ
２ｇ［１０（０１１＞、１７２０（Ｃ−０） 、１８９
３（Ｃ−０）ＭＳ ｍｌｚ： ２７１ （Ｍ ） 、
２５３ （Ｍ” −）＋２０）１７０（基準）
実施例９
３−カルボキシメチル−５−（ブチリデン）チアゾリジ
ン−２，４−ジオン（化合物番号９）の製造実施例１で
用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２−ジメチル
プロピリデン）ローダニンをローダニン−３−酢酸とブ
チルアルデヒドから製造例１と同様にしてえられた３−
カルボキシメチルづ（ブチリデン）ローダニンにかえた
ほかは実施例１と同様にして３−カルボキシメチル−５
−（ブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた
（収率３８．５％）。((112)4cHi), 2.30(211,s+,
-C1lCjl! z), 4.48 (21,s, NCH2
), 7.21(Lll, t, -C1l), 8.14(
1)1. bs, 0ft) IR(KBr) ν(cm-') :laX 2g[10(011>, 1720(C-0), 189
3(C-0)MS mlz: 271 (M),
253 (M" -) + 20) 170 (standard) Example 9 Production of 3-carboxymethyl-5-(butylidene)thiazolidine-2,4-dione (compound number 9) 3-carboxymethyl- used in Example 1 5-(2゜2-dimethylpropylidene) rhodanine was obtained from rhodanine-3-acetic acid and butyraldehyde in the same manner as in Production Example 1.
3-Carboxymethyl-5 was prepared in the same manner as in Example 1 except that carboxymethyl-(butylidene)rhodanine was used.
-(Butylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 38.5%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ：１１４〜１１６．５℃
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＩＩｚ、ＣＤ（Ｊ ３）δ：０．
９８（３１１，ｔ、ｃｌｌｘ）、１．５８（２１１，ｍ
、Ｃｌｌ２ＣＨ３）２．２８（２，＋１．Ｑ、Ｃｌｌ２
ＣＨ２Ｃ１１３）、４．４８（２１１，ｓ。mp: 114-116.5°C'H-NMR (60 MIIz, CD (J 3) δ: 0.
98 (311, t, cllx), 1.58 (211, m
, Cll2CH3)2.28(2,+1.Q, Cll2
CH2C113), 4.48 (211, s.
ＮＣＨ２） 、７．１６（ＩＨ，ｔ、−Ｃ１ｌ）、１０
．６７（ｌｉｔ、ｓ、 ０１１）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ−’ ） ：ｆｌ
ａＸ
２９３０（０１１）、１７２９（Ｃ−０） 、１６８１
（Ｃ−０）ＭＳ ｍＨｚ： ２２９ （Ｍ＋ ）
、 ２１１ （Ｍ＋ −ｔ１２０） 、１０
０（基準）
製造例２
３−カルボキシメチル−５−（ｌ−メチルエチリデン）
ローダニンの製造
ローダニン−３−酢酸３０＋ｒ （０，１５７モル）を
酢酸２８ｍ１とＤＭＦ １５０ ｍｌとの混合溶媒に溶
解し、Ａｃ０Ｎａ ３９ｇ （０，１５７Ｘ ３モル）
を加え６０℃に３０分間加熱したのち、アセトン４５．
８ｇ （０，１５７ｘ５モル）を６５℃で滴下し９０°
Ｃで５時間攪拌した。NCH2), 7.16 (IH, t, -C1l), 10
．． 67 (lit, s, 011) IR (KBr) v (cm-') :fl
aX 2930(011), 1729(C-0), 1681
(C-0)MS mHz: 229 (M+)
, 211 (M+ -t120) , 10
0 (standard) Production example 2 3-carboxymethyl-5-(l-methylethylidene)
Production of rhodanine Rhodanine-3-acetic acid 30+r (0,157 mol) was dissolved in a mixed solvent of 28 ml of acetic acid and DMF 150 ml, and 39 g of Ac0Na (0,157X 3 mol) was dissolved.
was added and heated to 60°C for 30 minutes, followed by adding 45% of acetone.
8 g (0,157 x 5 mol) was added dropwise at 65°C and heated at 90°
The mixture was stirred at C for 5 hours.
反応終了後、溶媒を留去し、残香にＨＣ１水溶液を加え
たのちエーテルで抽出した。エーテル層からえた粗製品
をシクロヘキサン−酢酸エチル（５： １）混合液から
再結晶して２３．１ｇ （収率６３．７％）の３−カル
ボキシメチル−５−（１−メチルエチリデン）ローダニ
ンをえた。After the reaction was completed, the solvent was distilled off, and an aqueous HC1 solution was added to the residual aroma, followed by extraction with ether. The crude product obtained from the ether layer was recrystallized from a cyclohexane-ethyl acetate (5:1) mixture to yield 23.1 g (yield 63.7%) of 3-carboxymethyl-5-(1-methylethylidene)rhodanine. I got it.
実施例１０
３−カルボキンメチル−５−（１−メチルエチリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１０）の製
造
実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）ローダニンを製造例２でえら
れた３−カルボキシメチル−５−（１−メチルエチリデ
ン）ローダニンにかえたほかは実施例１と同様にして３
−力ルボキシメチル−５−（１−メチルエチリデン）チ
アゾリジン−２，４−ジオンをえた（収率８５．９％）
。Example 10 3-carboxymethyl-5-(1-methylethylidene)
Production of thiazolidine-2,4-dione (compound number 10) 3-carboxymethyl-5-(2゜2) used in Example 1
-dimethylpropylidene)rhodanine was changed to 3-carboxymethyl-5-(1-methylethylidene)rhodanine obtained in Production Example 2.
- Ruboxymethyl-5-(1-methylethylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 85.9%)
.
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ａｐ：１２５〜１２７℃
ＩＨ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｊ ３）δ２．０３
（３！Ｉ、ｓ、ｃｌ（３）、２．３６（３Ｈ，ｓ、ＣＨ
３）、４．４５（２Ｈ，ｓ、ＮＣＨ２） 、１０．７８
（ＩＨ，ｓ、０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ−１）
：ａｘ
２９２０（ＯＨ）、１７２７（Ｃ−’Ｏ） １６９Ｂ
（Ｃ−０）ＭＳ ｔｐ／ｚ： ２１５ （Ｍ” ）
１９７ （Ｍ −８２０） 、８６（基準）
実施例１１
３−カルボキシメチル−５−（１−エチルプロピリデン
）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１１）の
製造
実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）ローダニンをローダニン−３
−酢酸とジエチルケトンから製造例２と同様にしてえら
れた３−カルボキシメチル−５−（１−エチルプロピリ
デン）ローダニンにかえたほかは実施例１と同様にして
３−カルボキシメチル−５−（１−エチルプロピリデン
）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた（収率７８．６
％）。ap: 125-127°C IH-NMR (60MHz, CDCj 3) δ2.03
(3!I,s,cl(3),2.36(3H,s,CH
3), 4.45 (2H, s, NCH2), 10.78
(IH, s, 0H) IR (KBr) ν (cm-1)
:ax 2920(OH), 1727(C-'O) 169B
(C-0)MS tp/z: 215 (M”)
197 (M -820), 86 (standard) Example 11 Production of 3-carboxymethyl-5-(1-ethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 11) 3- used in Example 1 Carboxymethyl-5-(2゜2
-dimethylpropylidene) rhodanine-3
- 3-carboxymethyl-5-(1-ethylpropylidene) rhodanine obtained from acetic acid and diethyl ketone in the same manner as in Production Example 2 was used, except that 3-carboxymethyl-5-(1-ethylpropylidene)rhodanine was used in the same manner as in Example 1. (1-ethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 78.6
%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ：１２１〜１２３℃
’Ｈ−ＮＭＲ（ＧＯＭＩＩｚ、ＣＤ（Ｊ ３）δ；１．
１３（３１１，ｔ、Ｃｌｌ３）、１．１５（３１１，ｔ
、Ｃｌｌ３）、２．２８（２ｔ（、ｑ、Ｃｐ２Ｃ）１３
） 、２．９１（２Ｈ，ｑ、Ｃ１（２ｃＨｘ）、４．４
８（２Ｈ，Ｓ、ＮＣＨ２） 、８．６６（ＩＨ，ｓ、０
Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ−’ ） ：ａｘ
２８７０（０１（）、１７２７（Ｃ−０） 、１６７９
（Ｃ−０）ＭＳ ｍＨｚ： ２４３ （Ｍ ） 、２
２５ （Ｍ −１１２０）、１６９（基準）
実施例１２
３−カルボキシメチル−５−（１，２−ジメチルプロピ
リデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１
２）の製造
実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）ローダニンをローダニン−３
−酢酸とメチルイソプロピルケトンから製造例２と同様
にしてえられた３−カルボキシメチル−５−（Ｌ、２−
ジメチルプロピリデン）ローダニンにかえたほかは実施
例１と同様にして３−カルボキシメチル−５−（１，２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンをえた（収率７４，６％）。mp: 121-123°C'H-NMR (GOMIIz, CD(J3)δ; 1.
13 (311, t, Cll3), 1.15 (311, t
, Cll3), 2.28(2t(,q,Cp2C)13
), 2.91 (2H, q, C1 (2cHx), 4.4
8 (2H, S, NCH2), 8.66 (IH, s, 0
H) IR(KBr) ν(cm-') :ax 2870(01(), 1727(C-0), 1679
(C-0)MS mHz: 243 (M), 2
25 (M -1120), 169 (standard) Example 12 3-carboxymethyl-5-(1,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione (compound number 1
3-carboxymethyl-5-(2゜2) used in Production Example 1 of 2)
-dimethylpropylidene) rhodanine-3
-3-carboxymethyl-5-(L,2-
3-carboxymethyl-5-(1,2
-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 74.6%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｆｆ１ｐ：１３３〜１３５℃
ｌＨ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：１．１２
（６Ｈ，ｄ、ＣＨ（ＣＨ３）２ ）、２．３３（３Ｈ，
ｓ、＝ＣＣＨｘ）、２．５０（ＬＨ，ｏ＋、ｃｔｌ）、
４．４４（２Ｈ，ｓ、ＮＣＨ２） 、８．６１（ＩＨ，
ｓ、０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ−１） ：１８
Ｘ
２８７０ （ＯＨ）、１７２７（Ｃ−０） 、 １６７
８（Ｃ−０）ＭＳ ｍＨｚ： ２４３ （Ｍ ） 、
２２５ （Ｍ −Ｈ２Ｏ）、９９（基準）
実施例１３
３−カルボキシメチル−５−（１−メチルプロピリデン
）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号！３）の
製造
実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）ローダニンをローダニン−３
−酢酸とメチルエチルケトンから製造例２と同様にして
えられた３−カルボキシメチル−５−（１−メチルプロ
ピリデン）ローダニンにかえたほかは実施例１と同様に
して３−カルボキシメチル−５−（ｌ−メチルプロピリ
デン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた（収率６８
．４％）。ff1p: 133-135°C lH-NMR (60MHz, CDC13) δ: 1.12
(6H, d, CH(CH3)2), 2.33(3H,
s, = CCHx), 2.50 (LH, o+, ctl),
4.44 (2H, s, NCH2), 8.61 (IH,
s, 0H) IR (KBr) ν (cm-1): 18
X 2870 (OH), 1727 (C-0), 167
8(C-0)MS mHz: 243 (M),
225 (M -H2O), 99 (standard) Example 13 Production of 3-carboxymethyl-5-(1-methylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione (compound number! 3) 3 used in Example 1 -carboxymethyl-5-(2゜2
-dimethylpropylidene) rhodanine-3
- 3-carboxymethyl-5-(1-methylpropylidene) rhodanine obtained from acetic acid and methyl ethyl ketone in the same manner as in Production Example 2 was used, except that 3-carboxymethyl-5-(1-methylpropylidene)rhodanine was used in the same manner as in Example 1. l-methylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 68
．． 4%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ： １１ｇ 〜１２０℃
”Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ ３）δ：１．１
５（３Ｈ，ｔ、Ｃ）ｈＣ）１３） 、２．１２（２）１
．Ｑ。mp: 11g ~ 120℃ "H-NMR (80MHz, CD (J 3) δ: 1.1
5(3H,t,C)hC)13), 2.12(2)1
．． Q.
ＣＨ２Ｃ）＋３ ） 、２．４３（３Ｈ，Ｓ、＝ＣＣＨ
３）、４．４７（２Ｈ。CH2C)+3), 2.43(3H,S,=CCH
3), 4.47 (2H.
Ｓ、ＮＣＨ２） 、８．６４（ＩＨ，ｓ、０Ｈ）ＩＲ（
ＫＢｒ） ν（ｃｌｌｌ−１） ：１ｌａｘ
２８７０（０１１）、１７２Ｃ（Ｃ−０） 、ＩＢ８
０（Ｃ−０）ＭＳ ｍＨｚ： ２２９ （Ｍ” ）
、２１１ （Ｍ” −１１２０） 、４３（基準）
実施例１４
３−カルボキシメチル−５−（ｌ−プロピルブチリデン
）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１４）の
製造
実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）ローダニンをローダニン−３
−酢酸とジ−ｎ−プロピルケトンから製造例２と同様に
してえられた３−カルボキシメチル−５−（１−プロピ
ルブチリデン）ローダニンにかえたほかは実施例１と同
様にして３−カルボキシメチル−５−（ｌ−プロピルブ
チリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた（収率
１７，５％）。S, NCH2), 8.64 (IH, s, 0H) IR (
KBr) ν(clll-1) :1lax 2870(011), 172C(C-0), IB8
0(C-0)MS mHz: 229 (M”)
, 211 (M'' -1120) , 43 (standard) Example 14 Production of 3-carboxymethyl-5-(l-propylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 14) Used in Example 1 3-carboxymethyl-5-(2゜2
-dimethylpropylidene) rhodanine-3
- 3-carboxymethyl-5-(1-propylbutylidene) rhodanine obtained from acetic acid and di-n-propyl ketone in the same manner as in Production Example 2 was used, but in the same manner as in Example 1. Methyl-5-(l-propylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 17.5%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ：８２〜８８℃
ＩＨ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ ３）δ：０．９
５（６１１，ｔ、Ｃ１１３）、１．６４（４Ｈ，ｏ＋、
Ｃｌ１２ＣＨｓ ）２．１２〜２゜４０ （２１１、ｍ
、 Ｃｌｌ２ＣＨ２ＣＩ！ｘ）、２．８８（２＋１゜
ｔ 、 Ｃｌｌ２ＣＨ２ＣＨ３）、４．４７（２＋１．
Ｓ、ＮＣＨ２） 、９．１９（ＩＩＩ、ｂｓ、０Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’ ） ：ａ
ｘ
２８６０（０１１）、１７１４（Ｃ−０） 、１６７
３（Ｃ−０）ＭＳ ｍＨｚ： ２７１ （Ｍ” ）
、２５３ （Ｍ −１１２０）１９７（基準）
実施例１５
３−カルボキシメチル−５−（ｌ−エチルブチリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１５）の製
造
実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）ローダニンをローダニン−３
−酢酸とエチル−ｎ−プロピルケトンから製造例２と同
様にしてえられた３−カルボキシメチル−５−（１−エ
チルブチリデン）ローダニンにかえたほかは実施例１と
同様にして３−カルボキシメチル−５−（１−エチルブ
チリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた（収率
８０，７％）。mp: 82-88°C IH-NMR (60MHz, CD (J3) δ: 0.9
5 (611, t, C113), 1.64 (4H, o+,
Cl12CHs)2.12~2゜40 (211, m
, Cll2CH2CI! x), 2.88 (2+1°t, Cll2CH2CH3), 4.47 (2+1.
S, NCH2), 9.19 (III, bs, 0H) IR (KBr) ν (cm-'): a
x 2860 (011), 1714 (C-0), 167
3(C-0)MS mHz: 271 (M”)
, 253 (M -1120) 197 (standard) Example 15 3-carboxymethyl-5-(l-ethylbutylidene)
Production of thiazolidine-2,4-dione (compound number 15) 3-carboxymethyl-5-(2゜2) used in Example 1
-dimethylpropylidene) rhodanine-3
- 3-carboxymethyl-5-(1-ethylbutylidene) rhodanine obtained from acetic acid and ethyl-n-propyl ketone in the same manner as in Production Example 2 was used, but in the same manner as in Example 1. Methyl-5-(1-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 80.7%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ：９７〜９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＧＯＭＩＩｚ、ＣＤ（Ｊ ３）δ ：０
．９８（３１１，ｔ、ＣＨ３）、１．１１（３Ｈ，ｔ、
ｃＩ１３）、１．５７（２１ｉ、ｒＡ、ｃＩ１２ｃ Ｈ
２ＣＨ３）、２．１９（２＋１．ｔ。mp: 97-98°C 1H-NMR (GOMIIz, CD(J3)δ: 0
．． 98 (311, t, CH3), 1.11 (3H, t,
cI13), 1.57 (21i, rA, cI12c H
2CH3), 2.19 (2+1.t.
Ｃｔ１２ＣＨ２Ｃ１１３）、２．８８（２＋１．Ｑ、−
ＣＣＩ１２ＣＨｓ ） 、４．４３（２１１，Ｓ、Ｎ
ＣＨ２） 、８．８７（ＩＨ，ｓ、０１１）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ） ν （ｃｍ−１） ：ａｘ
２８７０（０１１）、１７２７（Ｃ−０） ’ １
６８０（Ｃ−０）ＭＳ ｔｓ／ｚ： ２５７ （Ｍ”
） 、２３９ （Ｍ” −１１２０） 、９９（
基準）
製造例３
３−（１−エトキシカルボニルエチル’） −５−（シ
クロへキシルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン
の製造
３−（１−エトキシカルボニル）エチルチアゾリジン−
２，４−ジオン５ ｇ （０，０２３モル）をＤＭＦ５
０ｍｌに溶解し、酢酸４．１４ｇ （０，０６９モル）
と酢酸ナトリウム５．６Ｅｉｇ （０，０６９モル）と
を加え６０℃に３０分間加熱したのち、シクロヘキサン
カルボキシアルデヒド１２．９ｇ （０，１１５モル）
を滴下し９０℃で１３時間撹拌した。反応溶液を氷水１
５０ｍｌに加えたのちエーテルで抽出し、エーテル層か
らえた粗製品をシリカゲルカラム（キエセルゲル（Ｋｌ
ｅｓｅｌｇｅｌ）６０７７３４ ：商品名、メルク社製
、３．５（内径）Ｘ１９ｃｍ、溶媒：ヘキサン）に加え
、ヘキサン、ヘキサン−トルエン（１： １）混合溶媒
、トルエンの順で溶出し、トルエンでの溶出画分を減圧
下で濃縮し油状物として３．１９ｇ（収率４４．３％）
の３−（１−エトキシカルボニルエチル）−５−（シク
ロへキシルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを
えた。Ct12CH2C113), 2.88 (2+1.Q, -
CCI12CHs), 4.43 (211, S, N
CH2), 8.87(IH,s,011)IR(K
Br) ν (cm-1) :ax 2870(011), 1727(C-0)' 1
680 (C-0) MS ts/z: 257 (M”
), 239 (M"-1120), 99(
Standard) Production Example 3 Production of 3-(1-ethoxycarbonylethyl')-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione 3-(1-ethoxycarbonyl)ethylthiazolidine-
5 g (0,023 mol) of 2,4-dione in DMF5
4.14g (0,069mol) of acetic acid dissolved in 0ml
and 5.6 Eig (0,069 mol) of sodium acetate and heated to 60°C for 30 minutes, followed by 12.9 g (0,115 mol) of cyclohexanecarboxaldehyde.
was added dropwise and stirred at 90°C for 13 hours. Pour the reaction solution into ice water 1
50 ml and extracted with ether, and the crude product obtained from the ether layer was transferred to a silica gel column (Kieselgel (Kl
eselgel) 607734: Trade name, manufactured by Merck & Co., Ltd., 3.5 (inner diameter) The fractions were concentrated under reduced pressure to give 3.19 g (yield 44.3%) as an oil.
3-(1-ethoxycarbonylethyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione was obtained.
実施例１６
３−（Ｉ−カルボキシエチル） −５−（シクロへキシ
ルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番
号１６）の製造
製造例３でえられた化合物２．１ ｇ （０，ＯＯ［ｉ
７４モル）を酢酸２０ｍ１に溶解し、濃塩酸１０ｍ１を
加え９０°Ｃで３時間撹拌した。反応溶液を減圧下、濃
縮したのちエーテルで抽出し、エーテル層からえた粗製
品をジクロロエタン−シクロヘキサン（１：５）混合溶
媒から再結晶して１．０ ｇ （収率５２．４％）の３
−（ｌ−カルボキシエチル） −５−（シクロへキシル
メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた。Example 16 Production of 3-(I-carboxyethyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 16) 2.1 g of the compound obtained in Production Example 3 (0,OO [i
74 mol) was dissolved in 20 ml of acetic acid, 10 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 90°C for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and extracted with ether, and the crude product obtained from the ether layer was recrystallized from a dichloroethane-cyclohexane (1:5) mixed solvent to give 1.0 g (yield 52.4%) of 3.
-(l-carboxyethyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione was obtained.
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
０１＋１： １３１−１３４℃
’Ｈ−ＮＭＲ（ＧＯＭＩＩｚ、ＣＤ（Ｊ ｓ’）δ：１
．２４〜２．１９（ｆｉｌｌ、ｍ、シクロヘキシル環プ
ロトン） 、１．６３（３１１，ｄ、ｃｌ（３）、５．
１１（１１１，Ｑ。01+1: 131-134°C 'H-NMR (GOMIIz, CD (J s') δ: 1
．． 24-2.19 (fill, m, cyclohexyl ring proton), 1.63 (311, d, cl(3), 5.
11 (111, Q.
ＮＣＩＩＣＨ３） 、７．０４（１ｔ１．ｄ、−Ｃｌｌ
）、１０．６７（ｉｌｌ、 Ｓ、Ｏ１＋）
ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’ ） ：ａ
＋ａＸ
２８５０（０１１）、１７３８（Ｃ−０） 、１６８
７（Ｃ−０）ＭＳ ＩＩＩＨｚ： ２８３ （Ｍ”
） 、２６５ （Ｍ −１１２０）１４９（基！＄）
実施例１７
３−（１−力ルボキシエチル） −５−（２−エチルブ
チリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号
１７）の製造
製造例３で用いたシクロヘキサンカルボキシアルデヒド
を２−エチル−〇−ブチルアルデヒドにかえ製造例３と
同様にして３−（ｌ−エトキンカルボニルエチル）−５
−（２−エチルブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジ
オンをえた（収率７１．３％）。NCIICH3), 7.04(1t1.d, -Cll
), 10.67 (ill, S, O1+) IR (KBr) ν (cm-') :a
+aX 2850 (011), 1738 (C-0), 168
7(C-0)MS IIIHz: 283 (M”
), 265 (M -1120) 149 (group!$) Example 17 Production of 3-(1-carboxyethyl)-5-(2-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 17) 3-(l-Ethoquinecarbonylethyl)-5
-(2-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 71.3%).
また、実施例１６で用いた３−（１−エトキシカルボニ
ルエチル） −５−（シクロへキシルメチレン）チアゾ
リジン−２，４−ジオンを３−（ｌ−エトキシカルボニ
ルエチル）−５−（２−エチルブチリデン）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンにかえ実施例１６と同様にして３−
（１−カルボキシエチル）−５−（２−エチルブチリデ
ン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた（収率７６．
９％）。In addition, 3-(1-ethoxycarbonylethyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione used in Example 16 was replaced with 3-(l-ethoxycarbonylethyl)-5-(2-ethyl butylidene) thiazolidine-2,4-dione in the same manner as in Example 16.
(1-Carboxyethyl)-5-(2-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 76.
9%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ：１３０〜１３２°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＧＯＭＩＩｚ、ＣＤＣｆ ３）δ；０．
９０（６ｆ１．ｔ、Ｃｌｌ２ＣＨ３） １．５２（４
１１，ｍ。mp: 130-132°C'H-NMR (GOMIIz, CDCf3) δ; 0.
90 (6f1.t, Cll2CH3) 1.52 (4
11, m.
Ｃｌｌ２ＣＨｓ ） １．６４（３１１，ｄ、ＮＣＩ
ＩＣＨ３）２．０１（１１１，ｍ、Ｃ！（（ＣＨ２Ｃ！
１３） ２）、５．１３（１！！、Ｑ、ＮＣ１ＩＣＨｘ
） 、６．９９（ＩＩＩ、ｄ、”Ｃ１１）、１０．５
２（ｌｌＩ、 ｓ、０ｔｌ）
ＩＲ（にＢｒ） ν（ｃｍ−１） ：ａｘ
２８６０（ＯＨ）、１７１６（Ｃ−０） １８８６
（Ｃ−０）ＭＳ ｍ／ｚ： ２７１ （Ｍ” ） 、
２５３ （Ｍ” −Ｈ２Ｏ） 、１４９（基準）
製造例４
３−（３−エトキシカルボニルプロピル） −５−（２
゜２−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−
ジオンの製造
３−（３−エトキシカルボニル）プロピルチアゾリジン
−２，４−ジオン５ ｇ （０，０２１５モル）をＤＭ
Ｆ５０ｍｌに溶解し、酢酸３．８７ ｇ （０，０６４
５モル）と酢酸ナトリウム５．２９ｇ （０，０８４５
モル）とを加えｅ。Cll2CHs) 1.64 (311, d, NCI
ICH3)2.01(111,m,C!((CH2C!
13) 2), 5.13 (1!!, Q, NC1ICHx
), 6.99 (III, d, “C11), 10.5
2 (llI, s, 0tl) IR (to Br) ν (cm-1) :ax 2860 (OH), 1716 (C-0) 1886
(C-0)MS m/z: 271 (M”),
253 (M''-H2O), 149 (standard) Production Example 4 3-(3-ethoxycarbonylpropyl) -5-(2
゜2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-
Preparation of dione 5 g (0,0215 mol) of 3-(3-ethoxycarbonyl)propylthiazolidine-2,4-dione in DM
Dissolved in 50 ml of F, 3.87 g of acetic acid (0,064
5 moles) and 5.29 g of sodium acetate (0,0845
molar) and e.
℃に３０分間加熱したのち、ピバルアルデヒド９．２８
ｇ （０，１０８モル）を滴下し９０℃で１２時間撹拌
した。反応溶液を氷水１５０ｍ１に加えエーテルで抽出
し、エーテル層からえた粗製品をシリカゲルカラム（キ
エセルゲル（Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ Ｇｏ ７７３４ ：
商品名、メルク社製、３．５（内径）Ｘ１９Ｃｌｌ＋、
溶媒：ヘキサン）に加え、ヘキサン、ヘキサン−トルエ
ン（１： １）混合溶媒、トルエンの順で溶出し、トル
エンでの溶出画分を減圧下で濃縮し油状物として２．４
ど（収率３７，３％）の３−（３−エトキンカルボニル
プロピル） −５−（２，２−ジメチルプロピリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンをえた。After heating to ℃ for 30 minutes, pivalaldehyde 9.28
g (0,108 mol) was added dropwise and stirred at 90°C for 12 hours. The reaction solution was added to 150 ml of ice water and extracted with ether, and the crude product obtained from the ether layer was applied to a silica gel column (Kleselgel Go 7734:
Product name, Merck & Co., 3.5 (inner diameter) x 19Cll+,
Solvent: hexane), hexane, a hexane-toluene (1:1) mixed solvent, and toluene were eluted in this order, and the fraction eluted with toluene was concentrated under reduced pressure to obtain an oil with a concentration of 2.4
(yield 37.3%) of 3-(3-ethquincarbonylpropyl)-5-(2,2-dimethylpropylidene)
Thiazolidine-2,4-dione was obtained.
実施例１８
３−（３−カルボキシプロピル） −５−（２，２−ジ
メチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（
化合物番号１８）の製造
製造例４でえられた化合物２．０ ｇ （０，００６６
８モル）を酢酸２０ｍ１に溶解し、濃塩酸１０ｍ１を加
え９０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し
たのちエーテルで抽出し、エーテル層からえた粗製品を
ジクロロエタン−シクロヘキサン（１： ５）Ｍ合溶媒
から再結晶してり、６ ｇ （収率８８．２％）の３−
（３−カルボキシプロピル） −５−（２゜２−ジメチ
ルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた
。Example 18 3-(3-carboxypropyl)-5-(2,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione (
Production of Compound No. 18) Compound 2.0 g (0,0066
8 mol) was dissolved in 20 ml of acetic acid, 10 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 90°C for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and extracted with ether, and the crude product obtained from the ether layer was recrystallized from a dichloroethane-cyclohexane (1:5)M mixed solvent to give 6 g (yield: 88.2%). 3-
(3-carboxypropyl)-5-(2°2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained.
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ：８２〜８４℃
ＩＨ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：１ 、２
２ （９ｔ（、ｓ 、 ＣＨ３）、１．７３〜２．５９
（４Ｈ，ｍ。mp: 82-84°C IH-NMR (60MHz, CDC13) δ: 1, 2
2 (9t(,s, CH3), 1.73-2.59
(4H, m.
ＮＣ８２ＣＨ２Ｃ）＋２） 、３．８２（２Ｈ，ｔ、
ＮＣＨ２） 、７．２３（ｌｔＩ、ｓ、＝ｃｌＩ）、
１０．３７ （ｌ）Ｉ、ｂｓ、０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）
ν （ｃｍ−１） ：ｆｌａｘ
２８６０（ＯＨ）、１７３２（Ｃ−０） 、’１８７
７（Ｃ−０）ＭＳ ｍ／Ｚ： ２７１ （Ｍ” ）
、２５３ （Ｍ −Ｉ２０） 、１１２（基＄）
実施例１９
３−（３−カルボキシプロピル） −５−（ブチリデン
）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１９）の
製造
製造例４で用いたピバールアルデヒドをローブチルアル
デヒドにかえ製造例４と同様にして３−（３−エトキシ
カルボニルプロピル） −５−（ブチリデン）チアゾリ
ジン−２，４−ジオンをえた（収率７３．５％）。NC82CH2C)+2) , 3.82(2H,t,
NCH2), 7.23(ltI,s,=clI),
10.37 (l) I, bs, 0H) IR (KBr)
ν (cm-1): flax 2860 (OH), 1732 (C-0), '187
7(C-0)MS m/Z: 271 (M”)
, 253 (M -I20) , 112 (group $) Example 19 Production of 3-(3-carboxypropyl)-5-(butylidene)thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 19) Used in Production Example 4 3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-5-(butylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained in the same manner as in Production Example 4 except that pivalaldehyde was replaced with lobethylaldehyde (yield 73.5%).
また、実施例１８で用いた３−（３−エトキシカルボニ
ルプロピル） −５−（２，２−ジメチルプロピリデン
）チアゾリジン−２，４−ジオンを３−（３−エトキシ
カルボニルプロピル）−５−（ブチリデン）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンにかえ実施例１８と同様にして３−
（３−カルボキシプロピル）−５−（ブチリデン）チア
ゾリジン−２，４−ジオンをえた（収率７７．２％）。In addition, 3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-5-(2,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione used in Example 18 was added to 3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-5-( butylidene) thiazolidine-2,4-dione in the same manner as in Example 18.
(3-carboxypropyl)-5-(butylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 77.2%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ：８５〜８７℃
ＩＨ−ＮＭＲ（６０ＭＩＩｚ、ＣＤ（Ｊ ３）δ：０．
９８（３１１，ｔ、Ｃ１１３）、１．２９〜２．５７（
８１１，ｍ。mp: 85-87°C IH-NMR (60 MIIz, CD (J 3) δ: 0.
98 (311, t, C113), 1.29-2.57 (
811, m.
ＣＩｊ２Ｃす２ ＣＨ３およびＮＣ）（２ＣＨ２ＣＨ２
） 、ａ、ｇｔ（２Ｈ，ｔ、ＮＣ）Ｉ２） 、７．１８
（Ｌｔｌ、ｔ、−ＣＨ）、１０９１（ＩＨ，ｓ、０）１
）
ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−１） ：ｌ１
ａｘ
３２１０（０１（）、１７３７（Ｃ−０） 、１６８
４（Ｃ−０）ＭＳ ｍＨｚ： ２５７ （Ｍ” ）
、２３９ （Ｍ −Ｉ２０） 、１００（基準）
実施例２０
３−（３−カルボキシプロピル）−５−（シクロへキシ
ルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番
号２０）の製造
製造例４で用いたピバルアルデヒドをシクロヘキサンカ
ルボキシアルデヒドにかえ製造例４と同様にして３−（
３−エトキシカルボニルプロピル）−５−（シクロへキ
シルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた（
収率６４．２％）。CIj2Csu2 CH3 and NC) (2CH2CH2
) ,a,gt(2H,t,NC)I2) ,7.18
(Ltl, t, -CH), 1091 (IH, s, 0) 1
) IR(KBr) ν (cm-1) :l1
ax 3210 (01 (), 1737 (C-0), 168
4(C-0)MS mHz: 257 (M”)
, 239 (M -I20) , 100 (standard) Example 20 Production of 3-(3-carboxypropyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 20) In Production Example 4 3-(
3-ethoxycarbonylpropyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (
Yield 64.2%).
また、実施例１８で用いた３−（３−エトキシカルボニ
ルプロピル） −５−（２，２−ジメチルプロピリデン
）チアゾリジン−２，４−ジオンを３−（３−エトキシ
カルボニルプロピル） −５−（シクロへキシルメチレ
ン）チアゾリジン−２，４−ジオンにかえ実施例１８と
同様にして３−（３−カルボキシプロピル）−５−（シ
クロヘキシルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン
をえた（収率５８，５％）。In addition, 3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-5-(2,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione used in Example 18 was added to 3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-5-( 3-(3-carboxypropyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione was obtained in the same manner as in Example 18 by replacing cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione (yield: 58, 5%).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ： １０５〜１０７ ’Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（（ｉｏＭＩｌｚ、ＣＤＣ＃ ３） ６
：１．２４〜２．５７（１５１１，＋ｎ、 ＮＣ８２Ｃ
Ｈ２Ｃ）＋２およびシクロヘキシル環プロトン） 、３
．７９（２１゜ｔ、Ｎｃｆｈ ） 、７．０２（ＩＩＩ
、ｔ、−Ｃ１ｌ）、１０．５７（ｌＩｌ、ｂｓ、０ｆｆ
）
ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ−’ ） ：ａｘ
３１８０（ＯＨ）、１７３５（Ｃ−０） １６６３
（Ｃ−０）ＭＳ ＩＩＨｚ： ２９７ （Ｍ” ） 、
２７９ （Ｍ”−Ｈ２Ｏ）、１４９（基準）
実施例２１
３−（３−カルボキシプロピル） −５−（２−エチル
ブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番
号２１）の製造
製造例４で用いたピバルアルデヒドを２−エチル−〇−
ブチルアルデヒドにかえ製造例４と同様にして３−（３
−エトキシカルボニルプロピル）−５−（２−エチルブ
チリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた（収率
４４．５％）。mp: 105-107'C'H-NMR ((ioMIlz, CDC#3) 6
:1.24~2.57 (1511, +n, NC82C
H2C)+2 and cyclohexyl ring proton), 3
．． 79 (21°t, Ncfh), 7.02 (III
, t, -C1l), 10.57(lIl, bs, 0ff
) IR (KBr) ν (cm-') :ax 3180 (OH), 1735 (C-0) 1663
(C-0)MS IIHz: 297 (M”),
279 (M”-H2O), 149 (standard) Example 21 Production of 3-(3-carboxypropyl)-5-(2-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 21) Production Example 4 The pivalaldehyde used in 2-ethyl-〇-
3-(3
-ethoxycarbonylpropyl)-5-(2-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained (yield 44.5%).
また、実施例１８で用いた３−（３−エトキシカルボニ
ルプロピル） −５−（２，２−ジメチルプロピリデン
）チアゾリジン−２，４−ジオンを３−（３−エトキシ
カルボニルプロピル）−５−（２−エチルブチリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンにかえ実施例１８と同様
にして３−（３−カルボキシプロピル）−５−（２＝エ
チルブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた
（収率６５．９％）。In addition, 3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-5-(2,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione used in Example 18 was added to 3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-5-( 2-ethylbutylidene)
3-(3-carboxypropyl)-5-(2=ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained in the same manner as in Example 18 instead of using thiazolidine-2,4-dione (yield 65.9%). ).
つぎにえられた化合物の特性を示す。Next, the properties of the obtained compound are shown.
ｍｐ ： ７２．５〜７４°Ｃ
’ｔ（−ＮＭｌｉ （６０ＭＩＩｚ、ＣＤＣ（３） ６
：０．８９（６１１，ｔ、Ｃ１１３）、１．２８〜２
．Ｈ（９１１，＋＋＋。mp: 72.5-74°C 't(-NMli (60MIIz, CDC(3) 6
:0.89(611,t,C113), 1.28~2
．． H (911,+++.
−ＣＩＩＣＩＩ、Ｃｌｌ２ＣＨ３およびＮＣ１１２Ｃｌ
ｌ２Ｃ）＋２ ）３．１１ｔ（２１１，ｔ、ＮＣＨ２）
、８．９７（ＩＩＩ、ｄ、−Ｃ１ｌ）、１０．２８
（１１１，ｂｓ、ｏｌＩ）ＩＲ（Ｋ１３ｒ） ν（ｃ
ｍ−１） ：ａｘ
２８７０（０１１）、１７４２（Ｃ−０） １６３
５（Ｃ−０）ＭＳ ｍ／ｚ： ２８５ （Ｍ” ）
、２［ｉ７ （Ｍ” −）＋２０）、１１２（基
準）
製造例５
３−（ｌ−エトキシカルボニルプロピル）−５−（２２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンの製造
３−（１−エトキシカルボニル）プロピルチアゾリジン
−２，４−ジオン５ ｇ（０，０２１５モル）をＤＭＦ
５０ｍｌに溶解し、酢酸３．８７ｇ （０，０Ｂ４５
モル）と酢酸ナトリウム５．２９ｇ（０，０６４５モル
）を加え６０°Ｃに３０分間加熱したのち、ビバルアル
デヒド９．２６ｇ（０，１０８モル）滴下し９０℃で１
２時間撹拌した。反応溶液を氷水１５０ｍ１に加えエー
テルで抽出し、エーテル層からえた粗製品をシリカゲル
カラム（キエセルゲル（Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ）６０７７
３４ ：商品名、メルク社製、３．５（内径）Ｘ１９ｃ
ｍ、溶媒：ヘキサン）に加え、ヘキサン、ヘキサン：ト
ルエン（１：１）混合溶媒、トルエンの順で溶出し、ト
ルエンでの溶出画分を減圧下で濃縮し油状物として３．
２［ｉｇ（収率５０．７％）の３−（ｌ−エトキシカル
ボニルプロピル）−５−（２，２−ジメチルプロピリデ
ン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた。-CIICII, Cll2CH3 and NC112Cl
l2C)+2)3.11t(211,t,NCH2)
, 8.97 (III, d, -C1l), 10.28
(111,bs,olI)IR(K13r) ν(c
m-1) :ax 2870(011), 1742(C-0) 163
5(C-0)MS m/z: 285 (M”)
, 2 [i7 (M” −) + 20), 112 (standard) Production Example 5 3-(l-ethoxycarbonylpropyl)-5-(22
-Production of 3-(1-ethoxycarbonyl)propylthiazolidine-2,4-dione (5 g (0,0215 mol)) in DMF
Dissolved in 50ml of acetic acid 3.87g (0,0B45
After adding 5.29 g (0,0645 mol) of sodium acetate and heating at 60°C for 30 minutes, 9.26 g (0,108 mol) of bivalaldehyde was added dropwise at 90°C.
Stirred for 2 hours. The reaction solution was added to 150 ml of ice water and extracted with ether, and the crude product obtained from the ether layer was transferred to a silica gel column (Kleselgel 6077).
34: Product name, manufactured by Merck & Co., 3.5 (inner diameter) x 19c
3. m, solvent: hexane), hexane, a hexane:toluene (1:1) mixed solvent, and toluene in this order, and the eluted fraction with toluene was concentrated under reduced pressure to form an oil.
2[ig (yield 50.7%) of 3-(l-ethoxycarbonylpropyl)-5-(2,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained.
実施例２２
３−（ｌ−カルボキシプロピル）−５−（２，２−ジメ
チルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化
合物番号２２）の製造
製造例５でえられた化合物２．７８ｇ（０，００９２２
モル）を酢酸３０ ｍｌに溶解し、濃塩酸１５ｍ１を加
え９０°Ｃで３時間撹拌した。反応溶液を減圧下、濃縮
したのちエーテルで抽出し、エーテル層からえた粗製品
をジクロロエタン−シクロヘキサン（１：５）混合溶媒
から再結晶して２．１４ｇ （収率８５．６％）の３−
（１−カルボキシプロピル）−５−（２，２−ジメチル
プロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた。Example 22 Production of 3-(l-carboxypropyl)-5-(2,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 22) 2.78 g (0 ,00922
mol) was dissolved in 30 ml of acetic acid, 15 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 90°C for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and extracted with ether, and the crude product obtained from the ether layer was recrystallized from a dichloroethane-cyclohexane (1:5) mixed solvent to obtain 2.14 g (yield 85.6%) of 3-
(1-carboxypropyl)-5-(2,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione was obtained.
つぎにえられた化合物の特性をしめす。Next, we will show the properties of the compound obtained.
ｍｐ：９５〜９７℃
’ｌ（−ＮＭＩ？（ＧＯＭＨｚ、 ＣＤ（Ｊ ｓ ）δ
：０．９２（３Ｈ，ｔ、Ｃ）１２ｃＨｓ） 、１．２２
（ＯＨ，Ｓ、ＣＣ）＋３）１．４３（３Ｈ，Ｓ、ＣＣＨ
３） 、２．２２（２Ｈ，ＩＩＩ、Ｃｌ１２ＣＨ３）、
４．９３（ＩＨ，ｄｄ、ＮＣ）ｌ） 、７．２０（ＩＩ
Ｉ、ｓ、−〇〇）、１０．５４（ＬＨ，ｓ、 ０）り
−１゜
ＩＲ（ＫＩ３ｒ） νａｍ 。mp:95~97℃'l(-NMI?(GOMHz, CD(Js)δ
:0.92(3H,t,C)12cHs), 1.22
(OH,S,CC)+3)1.43(3H,S,CCH
3), 2.22 (2H, III, Cl12CH3),
4.93(IH, dd, NC)l), 7.20(II
I, s, -〇〇), 10.54 (LH, s, 0)ri -1°IR (KI3r) νam.
ｌ１ａｘ
２８７０（Ｏ）Ｉ）、１７４０（Ｃ−０） ＩＯ８Ｇ
（Ｃ−０）ＭＳ ｍ／Ｚ： ２７１（Ｍ ）
２５３ （Ｍ” −Ｈ２Ｏ）１９７（基準）
つぎに本発明の一般式［１）で示さ゛れる薬理作用を詳
細に説明する。l1ax 2870(O)I), 1740(C-0) IO8G
(C-0)MS m/Z: 271(M)
253 (M''-H2O)197 (Standard) Next, the pharmacological action represented by the general formula [1] of the present invention will be explained in detail.
（アルドース還元酵素阻害作用）
本発明の一般式（１）で示される化合物またはその非毒
性塩はアルドース還元酵素阻害活性を有しており、ポリ
オールの異常蓄積に起因する神経障害、糖尿病性網膜症
および白内障の予防または治療に有用である。たとえば
、実験室レベルの実験でラット水晶体からえたアルドー
ス還元酵素に対する阻害活性を調べたところ、第２表に
示すように１０−７〜１０−５Ｍで５０％阻害がみられ
た。(Aldose reductase inhibitory effect) The compound represented by the general formula (1) of the present invention or its non-toxic salt has an aldose reductase inhibitory activity, which can lead to neuropathy caused by abnormal accumulation of polyols and diabetic retinopathy. and useful in the prevention or treatment of cataracts. For example, when the inhibitory activity against aldose reductase obtained from rat lens was investigated in laboratory experiments, 50% inhibition was observed at 10-7 to 10-5M as shown in Table 2.
実験方法
ハイマンらの方法（ニス・ハイマン、ジエイ・エイチ・
キノシタ、ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミスト
リー（Ｊ、ＢＩｏｌ、Ｃｈｅ＋＋＋、）、２４０巻、８
７７〜８８２頁（１９６５））にしたがった。Experimental method Hyman et al. method (Niss Hyman, J.H.
Kinoshita, Journal of Biological Chemistry (J, BIol, Che+++,), vol. 240, 8
77-882 (1965)).
ウィスター系雄性ラット（８〜１２週令）を断頭層殺後
、水晶体を摘出し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６，８
，１ａ＋Ｍメルカプトエタノールおよび１０１Ｍニコチ
ンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（以下、ＮＡＤ
Ｐという）含有）でホモジナイズした。ついで１０，０
００ｘ ｇで１５分間遠心分離し、その上清を粗酵素液
として調整した。Wistar male rats (8-12 weeks old) were sacrificed by decapitation, the lens was removed, and 0.1M phosphate buffer (pH 6, 8) was added.
, 1a+M mercaptoethanol and 101M nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (hereinafter referred to as NAD
(referred to as P) was homogenized. Then 10,0
The mixture was centrifuged at 00xg for 15 minutes, and the supernatant was prepared as a crude enzyme solution.
別に０．２５＋ｎＭのＮ Ａ Ｄ Ｐ Ｉ （還元型
ＮＡＤＰ）および１．５０１８のＤＬ−グリセルアルデ
ヒドを含む０．１Ｍリン酸緩衝液（、ｐＨ６，２）を調
整し、この溶液に一般式（１）で示される化合物の各種
の濃度溶液を１５ｇｇ添加し、つぎにあらかじめ調整し
た粗酵素液２５μｇを加えて反応を開始した。３４０ｎ
ｍにおける吸光度の減少を日立製作新製の１５０−２０
型ダブルビ一ム分光光度計を用いて測定した。それらの
結果を５０％抑制濃度（以下、ＩＣ５ｏ（Ｍ）という）
で表わし、第２表に示す。Separately, a 0.1M phosphate buffer (pH 6,2) containing 0.25+nM NADP I (reduced NADP) and 1.5018 DL-glyceraldehyde was prepared, and the general formula ( 15 gg of solutions of various concentrations of the compound shown in 1) were added, and then 25 µg of a crude enzyme solution prepared in advance was added to start the reaction. 340n
Hitachi's new 150-20
Measurements were made using a type double beam spectrophotometer. These results are referred to as 50% inhibitory concentration (hereinafter referred to as IC5o (M)).
It is expressed as and shown in Table 2.
［以下余白］
弔
表
（急性毒性）
化合物番号１．４．６および８のチアゾリジン−２，４
−ジオン誘導体についてマウスを用いて急性毒性試験を
行なった。投与ｆｔ ３ ｇ ／ ｋｇ体重まで死亡例
はまったく認められずＬＤ５ｏ値（経口）は３ｇ／ｋｇ
体重以上であり、本発明のチアゾリジン−２，４−ジオ
ン誘導体がきわめて毒性の低い薬物であることが証明さ
れた。[Left below] Condolence table (acute toxicity) Compound numbers 1.4.6 and 8 thiazolidine-2,4
- Acute toxicity tests were conducted on dione derivatives using mice. No deaths were observed up to the dose of ft 3 g/kg body weight, and the LD5o value (oral) was 3 g/kg.
body weight or more, proving that the thiazolidine-2,4-dione derivative of the present invention is a drug with extremely low toxicity.
実験方法
１群４匹の雄性ｄｄＹ系マウス（５週令）に１０％アラ
ビアゴム水溶液に懸濁した供試化合物（０，７５ｇ 、
１．５ｇ、３ｇ／ ｋｇ体重）を強制的に経口投与し
、２週間にわたり死亡例を観察した。Experimental method A test compound (0.75 g,
1.5 g, 3 g/kg body weight) was forcibly administered orally, and death was observed for 2 weeks.
［発明の効果コ
本発明によるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体また
はその非毒性塩は、強力にアルドース還元酵素を阻害し
、その毒性も非常に少なく糖尿病合併症治療薬として有
用である。また、本発明の製造法によれば、本発明によ
るチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒
性塩を容易に簡便にかつ経済的にうる
ことができる。[Effects of the Invention] The thiazolidine-2,4-dione derivatives or non-toxic salts thereof according to the present invention strongly inhibit aldose reductase and have very little toxicity, making them useful as therapeutic agents for diabetic complications. Moreover, according to the production method of the present invention, the thiazolidine-2,4-dione derivative or its nontoxic salt according to the present invention can be obtained easily, conveniently, and economically.
Claims (1)
数３〜６のシクロアルキル基、Ｒ＾２は水素原子または
炭素数１〜４のアルキル基Ｒ＾３は水素原子または炭素
数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜３の整数を表わ
す）で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体ま
たはその非毒性塩。 ２ ３−カルボキシメチル−５−（２，２−ジメチルプ
ロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求
項１記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体または
その非毒性塩。 ３ ３−カルボキシメチル−５−（２−メチルプロピリ
デン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項１記
載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非
毒性塩。 ４ ３−カルボキシメチル−５−（３−メチルブチリデ
ン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項１記載
のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒
性塩。 ５ ３−カルボキシメチル−５−（２−エチルブチリデ
ン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項１記載
のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒
性塩。 ６ ３−カルボキシメチル−５−（２−メチルブチリデ
ン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項１記載
のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒
性塩。 ７ ３−カルボキシメチル−５−（シクロヘキシルメチ
レン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項１記
載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非
毒性塩。 ８ ３−カルボキシメチル−５−（ペンチリデン）チア
ゾリジン−２，４−ジオンである請求項１記載のチアゾ
リジン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩。 ９ ３−カルボキシメチル−５−（ヘプチリデン）チア
ゾリジン−２，４−ジオンである請求項１記載のチアゾ
リジン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩。 １０ ３−カルボキシメチル−５−（ブチリデン）チア
ゾリジン−２，４−ジオンである請求項１記載のチアゾ
リジン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩。 １１ ３−カルボキシメチル−５−（１−メチルエチリ
デン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項１記
載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非
毒性塩。 １２ ３−カルボキシメチル−５−（１−エチルプロピ
リデン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項１
記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその
非毒性塩。 １３ ３−カルボキシメチル−５−（１，２−ジメチル
プロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請
求項１記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体また
はその非毒性塩。 １４ ３−カルボキシメチル−５−（１−メチルプロピ
リデン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項１
記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその
非毒性塩。 １５ ３−カルボキシメチル−５−（１−プロピルブチ
リデン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項１
記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその
非毒性塩。 １６ ３−カルボキシメチル−５−（１−エチルブチリ
デン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項１記
載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非
毒性塩。 １７ ３−（１−カルボキシエチル）−５−（シクロヘ
キシルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンである
請求項１記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体ま
たはその非毒性塩。 １８ ３−（１−カルボキシエチル）−５−（２−エチ
ルブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請
求項１記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体また
はその非毒性塩。 １９ ３−（３−カルボキシプロピル）−５−（２，２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンである請求項１記載のチアゾリジン−２，４−ジオン
誘導体またはその非毒性塩。 ２０ ３−（３−カルボキシプロピル）−５−（ブチリ
デン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項１記
載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非
毒性塩。 ２１ ３−（３−カルボキシプロピル）−５−（シクロ
ヘキシルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンであ
る請求項１記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体
またはその非毒性塩。 ２２ ３−（３−カルボキシプロピル）−５−（２−エ
チルブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンである
請求項１記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体ま
たはその非毒性塩。 ２３ ３−（１−カルボキシプロピル）−５−（２，２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンである請求項１記載のチアゾリジン−２，４−ジオン
誘導体またはその非毒性塩。 ２４ 一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素
数３〜６のシクロアルキル基、Ｒ＾２は水素原子または
炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ＾３は水素原子または炭
素数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜３の整数を表
わす）で示される化合物をＮ−ブロモコハク酸イミドで
処理することを特徴とする一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素
数３〜６のシクロアルキル基、Ｒ＾２は水素原子または
炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ＾３は水素原子または炭
素数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜３の整数を表
わす）で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体
またはその非毒性塩の製造法。 ２５ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（２，２−ジメチルプロピリデン）ローダ
ニンであり、一般式（ I ）で示される化合物が３−カ
ルボキシメチル−５−（２，２−ジメチルプロピリデン
）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項２４記載
のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒
性塩の製造法。 ２６ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（２−メチルプロピリデン）ローダニンで
あり、一般式（ I ）で示される化合物が３−カルボキ
シメチル−５−（２−メチルプロピリデン）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンである請求項２４記載のチアゾリジ
ン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法
。 ２７ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（３−メチルブチリデン）ローダニンであ
り、一般式（ I ）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（３−メチルブチリデン）チアゾリジン−
２，４−ジオンである請求項２４記載のチアゾリジン−
２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法。 ２８ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（２−エチルブチリデン）ローダニンであ
り、一般式（ I ）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（２−エチルブチリデン）チアゾリジン−
２，４−ジオンである請求項２４記載のチアゾリジン−
２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法。 ２９ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（２−メチルブチリデン）ローダニンであ
り、一般式（ I ）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（２−メチルブチリデン）チアゾリジン−
２，４−ジオンである請求項２４記載のチアゾリジン−
２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法。 ３０ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（シクロヘキシルメチレン）ローダニンで
あり、一般式（ I ）で示される化合物が３−カルボキ
シメチル−５−（シクロヘキシルメチレン）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンである請求項２４記載のチアゾリジ
ン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法
。 ３１ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（ペンチリデン）ローダニンであり、一般
式（ I ）で示される化合物が３−カルボキシメチル−
５−（ペンチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンで
ある請求項２４記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘
導体またはその非毒性塩の製造法。 ３２ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（ヘプチリデン）ローダニンであり、一般
式（ I ）で示される化合物が３−カルボキシメチル−
５−（ヘプチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンで
ある請求項２４記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘
導体またはその非毒性塩の製造法。 ３３ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（ブチリデン）ローダニンであり、一般式
（ I ）で示される化合物が３−カルボキシメチル−５
−（ブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンである
請求項２４記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体
またはその非毒性塩の製造法。 ３４ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（１−メチルエチリデン）ローダニンであ
り、一般式（ I ）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（１−メチルエチリデン）チアゾリジン−
２，４−ジオンである請求項２４記載のチアゾリジン−
２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法。 ３５ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（１−エチルプロピリデン）ローダニンで
あり、一般式（ I ）で示される化合物が３−カルボキ
シメチル−５−（１−エチルプロピリデン）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンである請求項２４記載のチアゾリジ
ン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法
。 ３６ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（１，２−ジメチルプロピリデン）ローダ
ニンであり、一般式（ I ）で示される化合物が３−カ
ルボキシメチル−５−（１，２−ジメチルプロピリデン
）チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項２４記載
のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒
性塩の製造法。 ３７ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（１−メチルプロピリデン）ローダニンで
あり、一般式（ I ）で示される化合物が３−カルボキ
シメチル−５−（１−メチルプロピリデン）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンである請求項２４記載のチアゾリジ
ン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法
。 ３８ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（１−プロピルブチリデン）ローダニンで
あり、一般式（ I ）で示される化合物が３−カルボキ
シメチル−５−（１−プロピルブチリデン）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンである請求項２４記載のチアゾリジ
ン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法
。 ３９ 一般式（II）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（１−エチルブチリデン）ローダニンであ
り、一般式（ I ）で示される化合物が３−カルボキシ
メチル−５−（１−エチルブチリデン）チアゾリジン−
２，４−ジオンである請求項２４記載のチアゾリジン−
２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法。 ４０ 一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素
数３〜６のシクロアルキル基、Ｒ＾２は水素原子または
炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ＾３は水素原子または炭
素数１〜２のアルキル基、Ｒ＾４は炭素数１〜２のアル
キル基、およびｎは０〜３の整数を表わす）で示される
化合物を加水分解することを特徴とする一般式（ I ）
： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素
数３〜６のシクロアルキル基、Ｒ＾２は水素原子または
炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ＾３は水素原子または炭
素数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜３の整数を表
わす）で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体
またはその非毒性塩の製造法。 ４１ 一般式（III）で示される化合物が３−（１−エ
トキシカルボニルエチル）−５−（シクロヘキシルメチ
レン）チアゾリジン−２，４−ジオンであり、一般式（
I ）で示される化合物が３−（１−カルボキシエチル
）−５−（シクロヘキシルメチレン）チアゾリジン−２
，４−ジオンである請求項４０記載のチアゾリジン−２
，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法。 ４２ 一般式（III）で示される化合物が３−（１−エ
トキシカルボニルエチル）−５−（２−エチルブチリデ
ン）チアゾリジン−２，４−ジオンであり、一般式（
I ）で示される化合物が３−（１−カルボキシエチル）
−５−（２−エチルブチリデン）チアゾリジソ−２，４
−ジオンである請求項４０記載のチアゾリジン−２，４
−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法。 ４３ 一般式（III）で示される化合物が３−（３−エ
トキシカルボニルプロピル）−５−（２，２−ジメチル
プロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンであり、
一般式（ I ）で示される化合物が３−（３−カルボキ
シプロピル）−５−（２，２−ジメチルプロピリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項４０記載の
チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒性
塩の製造法。 ４４ 一般式（III）で示される化合物が３−（３−エ
トキシカルボニルプロピル）−５−（ブチリデン）チア
ゾリジン−２，４−ジオンであり、一般式（ I ）で示
される化合物が３−（３−カルボキシプロピル）−５−
（ブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンである請
求項４０記載のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体ま
たはその非毒性塩の製造法。 ４５ 一般式（III）で示される化合物が３−（３−エ
トキシカルボニルプロピル）−５−（シクロヘキシルメ
チレン）チアゾリジン−２，４−ジオンであり、一般式
（ I ）で示される化合物が３−（３−カルボキシプロ
ピル）−５−（シクロヘキシルメチレン）チアゾリジン
−２，４−ジオンである請求項４０記載のチアゾリジン
−２，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法。 ４６ 一般式（III）で示される化合物が３−（３−エ
トキシカルボニルプロピル）−５−（２−エチルブチリ
デン）チアゾリジン−２，４−ジオンであり、一般式（
I ）で示される化合物が３−（３−カルボキシプロピ
ル）−５−（２−エチルブチリデン）チアゾリジン−２
，４−ジオンである請求項４０記載のチアゾリジン−２
，４−ジオン誘導体またはその非毒性塩の製造法。 ４７ 一般式（III）で示される化合物が３−（１−エ
トキシカルボニルプロピル）−５−（２，２−ジメチル
プロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンであり、
一般式（ I ）で示される化合物が３−（１−カルボキ
シプロピル）−５−（２，２−ジメチルプロピリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンである請求項４０記載の
チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはその非毒性
塩の製造法。[Claims] 1 General formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R^1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cyclo group having 3 to 6 carbon atoms. Thiazolidine- represented by an alkyl group, R^2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R^3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and n is an integer of 0 to 3. 2,4-dione derivatives or non-toxic salts thereof. 2. The thiazolidine-2,4-dione derivative or non-toxic salt thereof according to claim 1, which is 23-carboxymethyl-5-(2,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione. 3. The thiazolidine-2,4-dione derivative or non-toxic salt thereof according to claim 1, which is 3-carboxymethyl-5-(2-methylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione. 4. The thiazolidine-2,4-dione derivative or its nontoxic salt according to claim 1, which is 3-carboxymethyl-5-(3-methylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione. 5. The thiazolidine-2,4-dione derivative or its nontoxic salt according to claim 1, which is 3-carboxymethyl-5-(2-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione. 6. The thiazolidine-2,4-dione derivative or its non-toxic salt according to claim 1, which is 3-carboxymethyl-5-(2-methylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione. 7. The thiazolidine-2,4-dione derivative or non-toxic salt thereof according to claim 1, which is 3-carboxymethyl-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione. 8. The thiazolidine-2,4-dione derivative or non-toxic salt thereof according to claim 1, which is 3-carboxymethyl-5-(pentylidene)thiazolidine-2,4-dione. 9. The thiazolidine-2,4-dione derivative or its nontoxic salt according to claim 1, which is 3-carboxymethyl-5-(heptylidene)thiazolidine-2,4-dione. The thiazolidine-2,4-dione derivative or its nontoxic salt according to claim 1, which is 10 3-carboxymethyl-5-(butylidene)thiazolidine-2,4-dione. 11 The thiazolidine-2,4-dione derivative or its nontoxic salt according to claim 1, which is 3-carboxymethyl-5-(1-methylethylidene)thiazolidine-2,4-dione. Claim 1 which is 12 3-carboxymethyl-5-(1-ethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione
Thiazolidine-2,4-dione derivatives or non-toxic salts thereof as described. The thiazolidine-2,4-dione derivative or its nontoxic salt according to claim 1, which is 13 3-carboxymethyl-5-(1,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione. Claim 1 which is 14 3-carboxymethyl-5-(1-methylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione
Thiazolidine-2,4-dione derivatives or non-toxic salts thereof as described. Claim 1 which is 15 3-carboxymethyl-5-(1-propylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione
Thiazolidine-2,4-dione derivatives or non-toxic salts thereof as described. The thiazolidine-2,4-dione derivative or its nontoxic salt according to claim 1, which is 16 3-carboxymethyl-5-(1-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione. 17 The thiazolidine-2,4-dione derivative or its nontoxic salt according to claim 1, which is 3-(1-carboxyethyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione. The thiazolidine-2,4-dione derivative or its nontoxic salt according to claim 1, which is 18 3-(1-carboxyethyl)-5-(2-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione. 19 3-(3-carboxypropyl)-5-(2,2
The thiazolidine-2,4-dione derivative or its non-toxic salt according to claim 1, which is thiazolidine-2,4-dione (-dimethylpropylidene). The thiazolidine-2,4-dione derivative or its nontoxic salt according to claim 1, which is 20 3-(3-carboxypropyl)-5-(butylidene)thiazolidine-2,4-dione. 21 The thiazolidine-2,4-dione derivative or non-toxic salt thereof according to claim 1, which is 3-(3-carboxypropyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione. 22 The thiazolidine-2,4-dione derivative or non-toxic salt thereof according to claim 1, which is 3-(3-carboxypropyl)-5-(2-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione. 23 3-(1-carboxypropyl)-5-(2,2
The thiazolidine-2,4-dione derivative or its non-toxic salt according to claim 1, which is thiazolidine-2,4-dione (-dimethylpropylidene). 24 General formula (II): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (II) (In the formula, R^1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, R^2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R^3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and n is an integer of 0 to 3). General formula (I) characterized by processing: ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(I) cycloalkyl group, R^2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R^3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and n is an integer of 0 to 3) A method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a nontoxic salt thereof. 25 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(2,2-dimethylpropylidene) rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(2 , 2-dimethylpropylidene) thiazolidine-2,4-dione. 26 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(2-methylpropylidene) rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(2-methyl 25. The method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof according to claim 24, which is thiazolidine-2,4-dione (propylidene). 27 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(3-methylbutylidene) rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(3-methyl butylidene)thiazolidine-
The thiazolidine according to claim 24, which is a 2,4-dione.
A method for producing a 2,4-dione derivative or a nontoxic salt thereof. 28 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(2-ethylbutylidene)rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(2-ethylbutylidene). butylidene)thiazolidine-
The thiazolidine according to claim 24, which is a 2,4-dione.
A method for producing a 2,4-dione derivative or a nontoxic salt thereof. 29 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(2-methylbutylidene) rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(2-methyl butylidene)thiazolidine-
The thiazolidine according to claim 24, which is a 2,4-dione.
A method for producing a 2,4-dione derivative or a nontoxic salt thereof. 30 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(cyclohexylmethylene)rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2. , 4-dione, or a non-toxic salt thereof according to claim 24. 31 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(pentylidene)rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(pentylidene)rhodanine.
25. The method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof according to claim 24, wherein the derivative is 5-(pentylidene)thiazolidine-2,4-dione. 32 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(heptylidene)rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(heptylidene)rhodanine.
25. The method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof according to claim 24, wherein the derivative is 5-(heptylidene)thiazolidine-2,4-dione. 33 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(butylidene)rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(butylidene)rhodanine.
-(Butylidene)thiazolidine-2,4-dione, the method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof according to claim 24. 34 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(1-methylethylidene)rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(1-methylethylidene). ) Thiazolidine-
The thiazolidine according to claim 24, which is a 2,4-dione.
A method for producing a 2,4-dione derivative or a nontoxic salt thereof. 35 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(1-ethylpropylidene)rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(1-ethylpropylidene). 25. The method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof according to claim 24, which is thiazolidine-2,4-dione (propylidene). 36 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(1,2-dimethylpropylidene) rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(1 , 2-dimethylpropylidene) thiazolidine-2,4-dione. 37 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(1-methylpropylidene) rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(1-methyl 25. The method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof according to claim 24, which is thiazolidine-2,4-dione (propylidene). 38 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(1-propylbutylidene)rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(1-propylbutylidene). 25. The method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof according to claim 24, which is thiazolidine-2,4-dione (butylidene). 39 The compound represented by the general formula (II) is 3-carboxymethyl-5-(1-ethylbutylidene)rhodanine, and the compound represented by the general formula (I) is 3-carboxymethyl-5-(1-ethylbutylidene). butylidene)thiazolidine-
The thiazolidine according to claim 24, which is a 2,4-dione.
A method for producing a 2,4-dione derivative or a nontoxic salt thereof. 40 General formula (III): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (III) (In the formula, R^1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, R^2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R^3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, R^4 is an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and n is an integer of 0 to 3. General formula (I) characterized by hydrolyzing a compound represented by
: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R^1 is an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms, and R^2 is a hydrogen atom or a carbon number a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof, represented by 1 to 4 alkyl groups, R^3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and n is an integer of 0 to 3. manufacturing method. 41 The compound represented by the general formula (III) is 3-(1-ethoxycarbonylethyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione, and the compound represented by the general formula (
The compound represented by I) is 3-(1-carboxyethyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2
41. The thiazolidine-2 according to claim 40, which is ,4-dione.
, 4-dione derivative or a non-toxic salt thereof. 42 The compound represented by the general formula (III) is 3-(1-ethoxycarbonylethyl)-5-(2-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione, and the compound represented by the general formula (
The compound represented by I) is 3-(1-carboxyethyl)
-5-(2-ethylbutylidene)thiazolidiso-2,4
-thiazolidine-2,4 according to claim 40, which is a dione.
- A method for producing a dione derivative or a nontoxic salt thereof. 43 The compound represented by general formula (III) is 3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-5-(2,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione,
The compound represented by the general formula (I) is 3-(3-carboxypropyl)-5-(2,2-dimethylpropylidene)
41. The method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof according to claim 40, wherein the derivative is thiazolidine-2,4-dione. 44 The compound represented by the general formula (III) is 3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-5-(butylidene)thiazolidine-2,4-dione, and the compound represented by the general formula (I) is 3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-5-(butylidene)thiazolidine-2,4-dione. -carboxypropyl)-5-
The method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof according to claim 40, which is (butylidene)thiazolidine-2,4-dione. 45 The compound represented by the general formula (III) is 3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione, and the compound represented by the general formula (I) is 3-( 41. The method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof according to claim 40, which is 3-carboxypropyl)-5-(cyclohexylmethylene)thiazolidine-2,4-dione. 46 The compound represented by the general formula (III) is 3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-5-(2-ethylbutylidene)thiazolidine-2,4-dione, and the compound represented by the general formula (
The compound represented by I) is 3-(3-carboxypropyl)-5-(2-ethylbutylidene)thiazolidine-2
41. The thiazolidine-2 according to claim 40, which is ,4-dione.
, 4-dione derivative or a non-toxic salt thereof. 47 The compound represented by general formula (III) is 3-(1-ethoxycarbonylpropyl)-5-(2,2-dimethylpropylidene)thiazolidine-2,4-dione,
The compound represented by the general formula (I) is 3-(1-carboxypropyl)-5-(2,2-dimethylpropylidene)
41. The method for producing a thiazolidine-2,4-dione derivative or a non-toxic salt thereof according to claim 40, wherein the derivative is thiazolidine-2,4-dione.
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| JP27831888A JPH02124878A (en) | 1988-11-02 | 1988-11-02 | Thiazolidine-2,4-dione derivative and production thereof |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60156387A (en) * | 1984-12-05 | 1985-08-16 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Aldose reductase inhibitor comprising rhodanine derivative as active ingredient |
| JPS63165368A (en) * | 1986-01-07 | 1988-07-08 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel heterocyclic compound and production thereof |
-
1988
- 1988-11-02 JP JP27831888A patent/JPH02124878A/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60156387A (en) * | 1984-12-05 | 1985-08-16 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Aldose reductase inhibitor comprising rhodanine derivative as active ingredient |
| JPS63165368A (en) * | 1986-01-07 | 1988-07-08 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel heterocyclic compound and production thereof |
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