【発明の詳細な説明】
（発明の技術分野）
本発明は新規なβ−アミノアルコール誘導体に
関するものである。
また本発明は新規なβ−アミノアルコール誘導
体を製造する方法に関するものである。
さらに本発明は心筋梗塞症を予防または治療す
るための薬剤に関するものである。
（技術的背景）
わが国においては食生活の欧米化および老令人
口の増加にともなつて、心筋梗塞症の患者が増加
する傾向がみられる。したがつて心筋梗塞症の予
防および治療は、国民の健康保持の観点から観て
きわめて重要な課題である。
ところが心筋梗塞症の予防および治療は、現代
の医学をもつてしてもきわめて困難であつて、心
筋梗塞症とともに併発する心不全、不整脈、虚血
性心疾患などを緩解する薬剤を投与して心筋梗塞
症の予防および治療に供している現状である。し
たがつて心筋梗塞症の予防および治療のために有
効な薬剤の開発には、大きな期待が寄せられてい
る。
（発明の目的）
発明者らは、心筋梗塞症の予防および治療のた
めにすぐれた薬効を奏する薬剤の探究を継続して
きたところ、前記の一般式（）によつて表わさ
れる新規化合物を合成し、これらの化合物が心筋
梗塞症に対してきわめてすぐれた抑制作用を示す
とともに安全性も高いことを発見し、この発見に
もとづいて本発明を完成した。
（発明の構成）
本発明にかかるβ−アミノアルコール誘導体は
下記の一般式（）で表わされる化合物である。
ただし、式中の
R1は水素原子、アルカリ金属原子または４個
以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のア
ルキル基を意味し、
ｎは０または１を意味する。
（製造方法）
一般式（）で表わされる本発明の化合物は、
次のようにして製造することができる。
(イ) 一般式（）におけるR1がアルキル基であ
る場合
(a) 一般式（）
（式中のR2は、アミノ酸のアミノ基を保護す
る基たとえばtert−ブトキシカルボニル基を表
わす。）
で表わされるロイシン誘導体またはその反応性誘
導体を一般式（）
（式中ｎは前記と同じ意味を示す。）
で表わされるアミン誘導体に反応させて一般式
（）
（式中ｎおよびR2は前明と同じ意味を示す。）
で表わされる化合物とした後、通常の方法により
保護基を除去することによつて得られる一般式
（）
（式中ｎは前記と同じ意味を示す。）
で表わされるロイシルβ−アミノアルコール誘導
体を一般式（）
（式中R3は炭素原子数１〜４の分枝してもよ
いアルキル基を示す。）
で表わされるトランス−エポキシコハク酸モノエ
ステルまたはその反応性誘導体に反応させて一般
式（）
（式中ｎおよびR3は前記と同じ意味を示す。）
で表わされる化合物として得られる。
(b) あるいは、一般式
（式中R3は前記と同じ意味を示す。）
で表わされるトランス−エポキシコハク酸モノエ
ステルまたはその反応性誘導体をロイシンと反応
させて得られる一般式（）
（式中R3は前記と同じ意味を示す。）
で表わされるエポキシコハク酸ロイシン誘導体ま
たはその反応性誘導体を一般式（）
（式中ｎは前記と同じ意味を示す。）
で表わされるアミン誘導体と反応させて一般式
（）
（式中ｎおよびR3は前記と同じ意味を示す。）
で表わされる化合物として得られる。
一般式（）の化合物と一般式（）の化合物
との縮合反応、一般式（）の化合物と一般式
（）の化合物との縮合反応、および一般式（）
の化合物と一般式（）の化合物との縮合反応
は、通常の酸クロライド法あるいは、公知の縮合
剤たとえばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの共存下、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン等の有機溶媒中室温でおこなわれる。
一般式（）で表わされる化合物のエステル残
基は常法によるアルカリ加水分解することにより
対応するカルボン酸に容易に変換される。
(ロ) 一般式（）中R1が水素原子である一般式
（XI）
（式中ｎは前記と同じ意味を示す。）
で表わされる化合物は一般式（）で表わされる
化合物のエステル基を加水分解反応せしめること
によつて得られ、また所望により常法によつて無
毒性塩に変換される。 このようにして得られた
β−アミノアルコール誘導体は、所望により通常
の方法でナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、さらにはトリアルキルアミン、ジベ
ンジルアミン、Ｎ−低級アルキルピペリジン、Ｎ
−ベンジル−β−フエネチルアミンなどの無毒性
塩とすることができる。
（用途）
さらに他の観点からみれば、本発明は一般式
（）によつて表わされる化合物を有効成分とす
る心筋梗塞症の予防および治療剤である。
本発明における一般式（）の化合物およびそ
の無毒性塩が心筋梗塞治療剤として有用であるこ
とは実験的心筋梗塞モデルに対して、優れた予防
ならびに治療効果を有することによつて示され
る。すなわちウサギあるいはイヌの実験的心筋梗
塞症に対して１〜400mg／Kgを投与した場合に著
しい予防ならびに治療効果を示す。たとえばウサ
ギに200mg／Kgを投与した場合、無投与の場合に
比較して明白な梗塞抑制効果がみられる。
また、本発明はマウスにおける急性毒性試験に
より、生体に対して安全性の高い物質であること
がわかる。
本発明の化合物が心筋梗塞症に対して有効であ
ること、および急性毒性がきわめて微弱であるこ
とを示すために、試験例１および試験例２の結果
を下記に述べる。
試験例 １
実験的心筋梗塞症に対する作用
体重２Kg前後の白色雄性ウサギをペントバルビ
タールナトリウム（35mg／Kg、i.v.）で摩酔後、
人工呼吸下に開胸して左前下行枝（起始部から約
７mm下部）を結紮した。24時間後に心蔵を摘出
し、心尖部から結紮部までの心筋を２mm厚のスラ
イスにした後フオスフオリラーゼ反応による梗塞
病巣の染め分けを行ない壊死部の面積％を算出し
た。薬物は、結紮５分前（100mg／Kg、i.v.）、結
紮直後から１時間後まで（50mg／Kg／hr、点滴）、
結紮２時間後（25mg／Kg、i.v.）および結紮３時
間後（25mg／Kg、i.v.）に投与した。投与薬物は
生理食塩水溶液として用いた。難溶性の場合はナ
トリウム塩として用いた。対照群には、生理食塩
水のみを投与した。
その結果、表１に示すように、コントロール群
は14.9％の壊死率を示すのに対して、本発明の薬
剤投与群においては10.4〜12.0％の壊死率と著明
な壊死抑制効果が認められた。
試験例 ２
急性毒性試験
体重20〜28ｇのddN系雄性マウスを用いた。薬
物は尾静脈より投与した。
その結果、表１に示すように本発明の薬剤は１
ｇ／Kgまで投与しても被験動物には何らの症状変
化も観察されず、安全性が極めて高いことが確認
された。
【表】
（投与量）
本発明における一般式（）の化合物およびそ
の無毒性塩の投与量は、心筋梗塞症の症状の程度
によつて異なるが、通常は１日約100mg〜１ｇを
患者に投与すればよい。
（剤 形）
一般式（）で表わされる化合物およびその塩
は、これを心筋梗塞治療剤として用いる場合、通
常製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる。
担体としては、使用形態に応じた薬剤を調製する
のに通常使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤が用いられる。
投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル
剤、顆粒剤、錠剤などいずれの形態でも可能であ
る。
錠剤の形態として用いるに際しては担体とし
て、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖液、デンプン、炭酸カルシウム、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノール、ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリ
ン酸塩、ホウ酸末、固体ポリエチレングリコール
等の滑沢剤等この分野で広く用いられているもの
を使用することが出来る。更に必要に応じて糖衣
錠、ゼラチン被包装、フイルムコーテイング錠等
にすることが出来る。
注射剤として調製される場合には、希釈剤とし
て、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、ポリオキシエチレンソルビツト、ソル
ビタンエステル等をあげることが出来る。この
際、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有させても
よく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。
（実施例）
一般式（）で表わされる化合物の製造方法お
よび製剤方法を詳細に説明するために、製造方法
の実施例および製剤方法の実施例を以下に記載す
る。しかし本発明は下記の実施例によつて制御を
受けるものではない。
製造例 １
tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン・１
水和物（12.5ｇ）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド（5.8ｇ）のテトラヒドロフラン（150ml）溶
液に、氷冷下Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（10.3ｇ）のテトラヒドロフラン（50
ml）溶液を滴下し、室温にて２時間撹拌した。再
び氷冷下、DL−α−（１−アミノエチル）−ｐ−
ヒドロキシベンジルアルコール＝ヒドロクロリド
（10.2ｇ）を加え、次いでトリエチルアミン（７
ml）を滴下注入して室温にて３日間撹拌した。析
出物質を別後、液を留去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、重曹水、1N−塩酸、飽和食塩水の
順に洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去して粗
反応混合物を得た。このものをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製（展開溶媒 クロ
ロホルム：メタノール＝10：１）し、（ｓ）−１−
〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−１−メチルエチルカルバモイル〕−３−メチ
ルブチルカルバミン酸tert−ブチルを白色粉末と
して19ｇ（収率 定量的）得た。
IR（KBr）cm-1；1690、1640、830
NBR（DMSO−d6）δ；
0.81（9H、ｍ、（ＣH3）2 CH−、
【式】）
1.36（12H、ｍ、（ＣH3）3 Ｃ−、
【式】）
3.80（3H、ｍ、−HNCＨ（CH3）ＣＨ（OH）
−【式】）
4.36（1H、ｍ、【式】）
5.12（1H、ｄ、Ｊ＝4Hz、−ＯＨ）
6.62（2H、ｍ、芳香族プロトン）
7.04（2H、ｍ、芳香族プロトン）
7.34（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、−ＮＨCO−）
9.06（1H、ｓ、【式】）
氷冷下酢酸エチル（200ml）に塩化水素ガスを
導入、飽和させた後、上記で得た（ｓ）−１−〔２
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−
１−メチルエチルカルバモイル〕−３−メチルブ
チルカルバミン酸tert−ブチル（19ｇ）を加え
て、室温にて1.5時間撹拌した。そのまま溶媒及
び残留塩化水素ガスを減圧下留去し、残渣に水を
加えて溶解して酢酸エチルで洗浄した後、水曹に
重曹を加えて塩基性とし、食塩を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去して
（ｓ）−２−アミノ−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチルエチル〕
−４−メチルペンタンアミドを白色粉末として
10.8ｇ（収率 77％）得た。
IR（KBr）cm-1；1640、1610、830
トランス−エポキシコハク酸モノエチル（4.8
ｇ）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（3.5ｇ）
の酢酸エチル（100ml）溶液に水冷下、Ｎ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（6.2ｇ）の酢
酸エチル（50ml）溶液を滴下し、室温で２時間撹
拌した。再び氷冷下、上記で得た（ｓ）−２−ア
ミノ−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）−１−メチルエチル〕−４−メチルペ
ンタンアミド（8.4ｇ）を加えて室温で一晩撹拌
した。析出物を別し、液を重曹水、1N−塩
酸、飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥後減圧
下溶液留去して粗反応混合物を得た。このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
（展開溶媒：酢酸エチル：ベンゼン＝１：１）し、
トランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチルエチル
カルバモイル〕−３−メチルブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸エチルを白色粉末と
して10.4ｇ（収率 82％）得た。
IR（KBr）cm-1；1740、1650、895、830
NMR（DMSO−d6）δ；
0.84（9H、ｍ、（ＣH3）2 CH−、ＣH3 −）
1.26（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz、−CO2CH2CH3 ）
1.42（3H、ｍ、【式】）
3.62（1H、ｍ、【式】）
3.75（1H、ｍ、【式】）
3.80〜4.60（5H、ｍ、−CO2−ＣH2 CH3、
【式】【式】）
5.18（1H、ｍ、−ＯＨ）
6.73（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族プロトン）
7.15（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族プロトン）
7.75（1H、ｍ、−ＮＨCO−）
8.55（1H、ｍ、−ＮＨCO−）
9.22（1H、ｓ、【式】）
上記で得たトランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−１−
メチルエチルカルバモイル〕−３−メチルブチル
カルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチ
ル（９ｇ）のエタノール（50ml）溶液に0.5N−
水酸化カリウム−エタノール溶液（85ml）を水冷
下ゆつくり滴下し、室温で２時間撹拌した。エタ
ノールを減圧下留去した後、水を加えて溶解し、
酢酸エチルで洗浄した。水層を1N−塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで抽出し、芒硝で乾燥後減圧下
溶媒留去して、トランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−１
−メチルエチルカルバモイル〕−３−メチルブチ
ルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸を
白色粉末として7.2ｇ（収率 86％）得た。
IR（KBr）cm-1：1725、1650、890、830
NMR（DMSO−d6）δ；
0.86（9H、ｍ、（ＣH3）2 CH−、ＣH3 −）
1.42（3H、ｍ、【式】）
3.52（1H、ｍ、【式】）
3.72（1H、ｍ、【式】）
3.80〜4.60（4H、ｍ、【式】
【式】）
6.82（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族プロトン）
7.24（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族プロトン）
7.82（1H、ｍ、−ＮＨCO−）
8.48〜8.90（2H、ｍ、−ＮＨCO−
【式】）
上記で得たトランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−１−
メチルエチルカルバモイル〕−３−メチルブチル
カルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸
（7.2ｇ）の酢酸エチル溶液に、水（50ml）を加え
て、さらに重曹（1.51ｇ）を加え、30分間撹拌し
た。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄後、水層を
減圧下濃縮乾固して、トランス−３−〔（ｓ）−１
−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−１−メチルエチルカルバモイル〕−３−メチ
ルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボ
ン酸ナトリウムを淡黄色粉末として6.5ｇ（収率
87％）得た。
IR（KBr）cm-1；1620、1380、890、825
NMR（DMSO−d6＋D2O）δ；
0.83（9H、ｍ、（ＣH3）2 CH−、ＣH3 −）
1.40（3H、ｍ、【式】）
3.10（1H、ｍ、【式】）
3.32（1H、ｍ、【式】）
3.84（1H、ｍ、【式】）
4.10〜4.50（2H、ｍ、【式】
【式】
6.64（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族プロトン）
7.05（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族プロトン）
製造例 ２
tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン・１
水和物（12.5ｇ）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド（5.75ｇ）の酢酸エチル（150ml）溶液に、
水冷下Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（10.3ｇ）の酢酸エチル（50ml）溶液を滴下
し、室温にて３時間撹拌した。再び氷冷下、DL
−ノルエフエドリン・塩酸塩（9.38ｇ）を加え
て、次いでトリエチルアミン（7.0ml）を滴下し、
室温にて一晩撹拌した。析出物を別後、液を
1N−塩酸、重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、
芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去して粗反応混合物を
得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより精製（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エ
チル＝２：１）し、（ｓ）−１−（２−ヒドロキシ
−１−メチル−２−フエニルカルバモイル）−３
−メチルブチルカルバミン酸tert−ブチルを淡黄
色粉末として1.40ｇ（収率 77％）得た。
IR（KBr）cm-1；1700、1650、735、700
NMR（CDCl3）δ；
0.94（9H、ｍ、（ＣH3）2 CH−、ＣH3 −）
1.40（9H、ｓ、（ＣH3）3 Ｃ−）
1.50（3H、ｍ、【式】）
3.80〜4.20（3H、ｍ、−ＯＨ−【式】
【式】
4.75（1H、ｍ、【式】）
5.10（1H、ｍ、【式】）
6.50（1H、ｍ、−ＮＨCO−）
7.20（5H、ｍ、芳香族プロトン）
水冷下酢酸エチル（300ml）に塩化水素ガスを
導入して飽和させた後、上記で得た（ｓ）−１−
（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フエニルエ
チルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバミ
ン酸tert−ブチル（10.9ｇ）を加えて、２時間撹
拌した。減圧下酢酸エチル及び過剰の塩化水素を
留去して、（ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−１−メチル−２−フエニルエチル）−４−
メチルペンタンアミド＝ヒドロクロリドを白色粉
末として8.95ｇ（収率定量的）得た。
このうち少量を当量のトリエチルアミンと処理
し、対応する遊離塩基を得て、赤外吸収スペクト
ル及び核磁気共鳴スペクトルサンプルとした。
IR（neat）cm-1；1640、735、700
NMR（CDCl3）δ；
0.95（9H、ｍ、（ＣH3）2 CH−、ＣH3 −）
1.60（3H、ｍ、【式】）
2.60（3H、ｍ、−ＮH2 、−ＯＨ）
3.30（1H、ｍ、【式】）
4.10（1H、ｍ、【式】）
4.75（1H、ｍ、【式】）
6.20〜7.00（1H、br、−ＮＨCO−）
7.25（5H、ｍ、芳香族プロトン）
トランス−エポキシコハク酸モノエチル（4.48
ｇ）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（3.22
ｇ）の酢酸エチル（100ml）溶液に氷冷下、Ｎ，
N′−ジクロヘキシカルボジイミド（5.77ｇ）の酢
酸エチル（35ml）溶液を滴下し、室温にて４時間
撹拌した。再び氷冷下上記で得た（ｓ）−２−ア
ミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−
フエニルエチル）−４−メチルペンタンアミド＝
ヒドロクロリド（8.42ｇ）を加え、次いでトリエ
チルアミン（4.0ml）を滴下し、室温にて一晩撹
拌した。析出物を別し、液を1N−塩酸、重
曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥後減
圧下溶媒留去して粗反応混合物を得た。このもの
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製
（展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝１：２）し、
トランス−３−〔（ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１
−メチル−２−フエニルエチルカルバモイル）−
３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−２
−カルボン酸エチルを白色粉末として5.55ｇ（収
率 48.8％）得た。
IR（KBr）cm-1；1745、1650、905、730、700
NMR（CDCl3）δ；
0.96（9H、ｍ、（ＣH3）2 CH−、ＣH3 −）
1.34（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz、−CO2CH2CH3 ）
1.60（3H、ｍ、【式】）
3.60〜4.10（3H、ｍ、【式】）
4.45（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz、−CO2CH2 CH3）
5.05（2H、ｍ、【式】
【式】）
7.05〜7.50（2H、ｍ、−ＮＨCO−×２）
7.80（5H、ｍ、芳香族プロトン）
上記で得たトランス−３−〔（ｓ）−１−（２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−フエニルエチルカル
バモイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オ
キシラン−２−カルボン酸エチル（5.49ｇ）よ
り、トランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチルエ
チルカルバモイル〕−３−メチルブチルカルバモ
イル〕オキシラン−２−カルボン酸を得たのと同
様にして、トランス−３−〔（ｓ）−１−（２−ヒド
ロキシ−１−メチル−２−フエニルエチルカルバ
モイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキ
シラン−２−カルボン酸を淡黄色粉末として4.85
ｇ（収率 94.9％）得た。
IR（KBr）cm-1；1740、1650、900、760、700
NMR（CDCl3）δ；
0.94（9H、ｍ、（ＣH3）2 CH−、ＣH3 −）
1.56（3H、ｍ、【式】）
3.40〜3.72（3H、ｍ、【式】）
4.24（1H、ｍ、【式】）
4.56（1H、ｍ、【式】）
4.84（1H、ｍ、【式】）
7.48（5H、ｍ、芳香族プロトン）
7.20〜9.00（3H，br，−ＮＨCO−×２，−CO2
Ｈ）
上記で得たトランス−３−〔（ｓ）−１−（２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−フエニルエチルカル
バモイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オ
キシラン−２−カルボン酸（4.85ｇ）より、トラ
ンス−３−〔（ｓ）−１−〔２−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチルエチルカ
ルバモイル〕−３−メチルブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸ナトリウムを得たの
と同様にして、トランス−３−〔（ｓ）−１−（２−
ヒドロキシ−１−メチル−２−フエニルエチルカ
ルバモイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸ナトリウムを淡黄色
粉末として4.80ｇ（収率 定量的）得た。
IR（KBr）cm-1；1680〜1600、900、760、700
NMR（DMSO−d6）δ；
0.88（9H、ｍ、（ＣH3）2 CH−、ＣH3 −）
1.40（3H、ｍ、【式】）
3.24、3.50（2H、ｍ、【式】）
4.10（1H、ｍ、【式】）
4.40（1H、ｍ、【式】）
4.75（1H、ｍ、【式】）
7.60（5H、ｍ、芳香族プロトン）
8.50（2H、ｍ、−ＮＨCO−×２）
製造例 １
（錠剤）
１錠（220mg）中下記成分を含有するフイルム
コーテイング錠とする。
トランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチルエ
チルカルバモイル〕−３−メチルブチルカルバ
モイル〕オキシラン−２−カルボン酸ナトリウ
ム 50mg
乳 糖 100mg
結晶セルロース 50mg
ステアリン酸マグネシウム １mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15mg
ヒドロキシプロピルセルロース ４mg
本発明において有効成分として用いられる他の
化合物も同処方によりフイルムコーテイング錠と
することが可能である。
製剤例 ２
（顆粒）
顆粒１ｇ中下記成分を含有する。
トランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチルエ
チルカルバモイル〕−３−メチルブチルカルバ
モイル〕オキシラン−２−カルボン酸ナトリウ
ム 200mg
乳 糖 500mg
トウモロコシデンプン 300mg
本発明において有効成分として用いられる他の
化合物も同処方により顆粒とすることが可能であ
る。
製剤例 ３
（注射剤）
１アンプル中下記成分を含有する。
トランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチルエ
チルカルバモイル〕−３−メチルブチルカルバ
モイル〕オキシラン−２−カルボン酸ナトリウ
ム 100mg
リン酸−水素カリウム緩衝液（0.4M溶液）
１ml
上記成分に無菌蒸留水を10mlとなるように加え
る。
本発明において有効成分として用いられる他の
化合物も同処方により注射剤とすることが可能で
ある。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Technical Field of the Invention) The present invention relates to novel β-amino alcohol derivatives. The present invention also relates to a method for producing a novel β-amino alcohol derivative. Furthermore, the present invention relates to a drug for preventing or treating myocardial infarction. (Technical background) In Japan, there is a tendency for the number of patients with myocardial infarction to increase with the westernization of dietary habits and the increase in the elderly population. Therefore, prevention and treatment of myocardial infarction are extremely important issues from the perspective of maintaining the health of the nation. However, prevention and treatment of myocardial infarction is extremely difficult even with modern medicine. Currently, it is being used for the prevention and treatment of diseases. Therefore, there are great expectations for the development of effective drugs for the prevention and treatment of myocardial infarction. (Object of the Invention) The inventors have continued their search for a drug that exhibits excellent medicinal effects for the prevention and treatment of myocardial infarction, and have synthesized a novel compound represented by the above general formula (). The inventors have discovered that these compounds exhibit an extremely excellent inhibitory effect on myocardial infarction and are also highly safe, and have completed the present invention based on this discovery. (Structure of the Invention) The β-amino alcohol derivative according to the present invention is a compound represented by the following general formula (). However, R 1 in the formula means a hydrogen atom, an alkali metal atom, or a linear or branched alkyl group having 4 or less carbon atoms, and n means 0 or 1. (Production method) The compound of the present invention represented by the general formula () is
It can be manufactured as follows. (a) When R 1 in general formula () is an alkyl group (a) General formula () ( R2 in the formula represents a group that protects the amino group of an amino acid, such as a tert-butoxycarbonyl group.) The leucine derivative or its reactive derivative represented by the general formula () (In the formula, n has the same meaning as above.) By reacting with an amine derivative represented by the general formula () (In the formula, n and R 2 have the same meanings as in the previous example.) General formula () obtained by forming a compound represented by and removing the protecting group by a conventional method (In the formula, n has the same meaning as above.) The leucyl β-amino alcohol derivative represented by the general formula () (In the formula, R 3 represents an optionally branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) The trans-epoxysuccinic acid monoester represented by the formula (R 3 ) or its reactive derivative is reacted with the general formula (). (In the formula, n and R 3 have the same meanings as above.) It is obtained as a compound represented by the following formula. (b) Or general formula (In the formula, R 3 has the same meaning as above.) General formula () obtained by reacting a trans-epoxysuccinic acid monoester represented by or a reactive derivative thereof with leucine (In the formula, R 3 has the same meaning as above.) The epoxysuccinic acid leucine derivative or its reactive derivative represented by the general formula () (In the formula, n has the same meaning as above.) By reacting with an amine derivative represented by the general formula () (In the formula, n and R 3 have the same meanings as above.) It is obtained as a compound represented by the following formula. Condensation reaction between a compound of general formula () and a compound of general formula (), a condensation reaction between a compound of general formula () and a compound of general formula (), and a condensation reaction between a compound of general formula () and a compound of general formula ()
The condensation reaction between the compound of formula () and the compound of general formula () can be carried out by the usual acid chloride method or by using a known condensing agent such as N-hydroxysuccinimide and N,
In the coexistence of N′-dicyclohexylcarbodiimide,
It is carried out at room temperature in an organic solvent such as methylene chloride, chloroform, or tetrahydrofuran. The ester residue of the compound represented by the general formula () can be easily converted into the corresponding carboxylic acid by alkali hydrolysis using a conventional method. (b) General formula (XI) in which R 1 is a hydrogen atom (In the formula, n has the same meaning as above.) The compound represented by the formula (2) can be obtained by subjecting the ester group of the compound represented by the general formula () to a hydrolysis reaction, and if desired, a non-toxic compound can be obtained by a conventional method. converted into salts. The β-amino alcohol derivative obtained in this way can be treated with sodium, potassium, calcium, magnesium, and further trialkylamine, dibenzylamine, N-lower alkylpiperidine, N
It can be a non-toxic salt such as -benzyl-β-phenethylamine. (Applications) From another point of view, the present invention is a preventive and therapeutic agent for myocardial infarction, which contains a compound represented by the general formula () as an active ingredient. The usefulness of the compound of general formula () and its non-toxic salt in the present invention as a therapeutic agent for myocardial infarction is demonstrated by its excellent preventive and therapeutic effects on experimental myocardial infarction models. That is, when administered at a dose of 1 to 400 mg/Kg to experimental myocardial infarction in rabbits or dogs, it exhibits remarkable preventive and therapeutic effects. For example, when 200 mg/Kg is administered to rabbits, a clear infarction suppressing effect is seen compared to no administration. Further, the present invention was found to be a highly safe substance for living organisms through acute toxicity tests in mice. In order to demonstrate that the compound of the present invention is effective against myocardial infarction and that its acute toxicity is extremely weak, the results of Test Examples 1 and 2 are described below. Test Example 1 Effect on experimental myocardial infarction After a white male rabbit weighing around 2 kg was anesthetized with pentobarbital sodium (35 mg/Kg, iv),
The chest was opened under artificial respiration, and the left anterior descending artery (approximately 7 mm below the origin) was ligated. After 24 hours, the heart was removed, and the myocardium from the apex of the heart to the ligated area was sliced into 2 mm thick slices, and the infarct focus was stained by phosphorylase reaction to calculate the area percentage of necrotic area. The drug was administered 5 minutes before ligation (100mg/Kg, iv), immediately after ligation and up to 1 hour after ligation (50mg/Kg/hr, infusion),
It was administered 2 hours after ligation (25 mg/Kg, iv) and 3 hours after ligation (25 mg/Kg, iv). The administered drug was used as a physiological saline solution. In cases where it was poorly soluble, it was used as a sodium salt. The control group received only physiological saline. As a result, as shown in Table 1, the control group showed a necrosis rate of 14.9%, whereas the necrosis rate in the drug administration group of the present invention was 10.4 to 12.0%, and a remarkable necrosis suppressing effect was observed. Ta. Test Example 2 Acute Toxicity Test ddN male mice weighing 20 to 28 g were used. The drug was administered through the tail vein. As a result, as shown in Table 1, the drug of the present invention has 1
No change in symptoms was observed in the test animals even when administered up to g/Kg, confirming extremely high safety. [Table] (Dosage) The dosage of the compound of general formula () and its non-toxic salt in the present invention varies depending on the degree of symptoms of myocardial infarction, but usually about 100 mg to 1 g per day is administered to the patient. Just administer it. (Dosage form) When the compound represented by the general formula () and its salt are used as a therapeutic agent for myocardial infarction, they are usually in the form of a pharmaceutical composition together with a pharmaceutical carrier.
As the carrier, diluents or excipients such as fillers, binders, disintegrants, lubricants, etc., which are commonly used to prepare drugs depending on the usage form, are used. The dosage form may be any form such as injection, powder, capsule, granule, or tablet. When used in tablet form, carriers include excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose solution, starch, calcium carbonate, crystalline cellulose, and silicic acid, water, ethanol, propanol, glucose, starch solution, and gelatin solution. ,
Binders such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, potassium phosphate, dried starch,
Disintegrants such as sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, lubricants such as stearate, boric acid powder, solid polyethylene glycol, etc. are widely used in this field. You can use things. Furthermore, it can be made into sugar-coated tablets, gelatin-wrapped tablets, film-coated tablets, etc., if necessary. When prepared as an injection, examples of diluents include water, ethyl alcohol, propylene glycol, polyoxyethylene sorbitol, sorbitan ester, and the like. At this time, sufficient amounts of salt, glucose, or glycerin may be included to prepare an isotonic solution, and conventional solubilizing agents, buffering agents, soothing agents, preservatives, etc. may also be included. It may be included depending on the situation. (Example) In order to explain in detail the manufacturing method and formulation method of the compound represented by the general formula (), Examples of the manufacturing method and Example of the formulation method are described below. However, the present invention is not limited to the embodiments described below. Production example 1 tert-butoxycarbonyl-L-leucine 1
A solution of hydrate (12.5 g) and N-hydroxysuccinimide (5.8 g) in tetrahydrofuran (150 ml) was added with N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (10.3 g) in tetrahydrofuran (50 ml) under ice cooling.
ml) solution was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. Under ice cooling again, DL-α-(1-aminoethyl)-p-
Add hydroxybenzyl alcohol hydrochloride (10.2 g), then add triethylamine (7 g).
ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 3 days. After separating the precipitated substances, the liquid was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with aqueous sodium bicarbonate, 1N hydrochloric acid, and saturated brine, dried over Glauber's salt, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude reaction mixture. Obtained. This product was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform:methanol = 10:1), and (s)-1-
19 g (yield quantitative) of tert-butyl [2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylcarbamoyl]-3-methylbutylcarbamate was obtained as a white powder. IR (KBr) cm -1 ; 1690, 1640, 830 NBR (DMSO-d 6 ) δ; 0.81 (9H, m, (CH 3 ) 2 CH-,
[Formula]) 1.36 (12H, m, (CH 3 ) 3 C-,
[Formula]) 3.80 (3H, m, -HNC H (CH 3 )C H (OH)
-[Formula]) 4.36 (1H, m, [Formula]) 5.12 (1H, d, J=4Hz, -OH ) 6.62 (2H, m, aromatic proton) 7.04 (2H, m, aromatic proton) 7.34 (1H, d, J = 8 Hz, -N H CO -) 9.06 (1H, s, [Formula]) After introducing hydrogen chloride gas into ethyl acetate (200 ml) under ice cooling and saturating it, the above-obtained ( s)-1-[2
-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-
Tert-butyl 1-methylethylcarbamoyl]-3-methylbutylcarbamate (19 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent and residual hydrogen chloride gas were distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in water and washed with ethyl acetate.The solution was made basic by adding sodium bicarbonate to the aqueous carbonate solution, and extracted with ethyl acetate after adding sodium chloride. . After drying with Glauber's salt, the solvent was distilled off under reduced pressure to give (s)-2-amino-N-[2-hydroxy-2-
(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]
-4-Methylpentanamide as white powder
10.8g (yield 77%) was obtained. IR (KBr) cm -1 ; 1640, 1610, 830 Trans-epoxy monoethyl succinate (4.8
g) and N-hydroxysuccinimide (3.5g)
N,N'- in ethyl acetate (100 ml) solution under water cooling.
A solution of dicyclohexylcarbodiimide (6.2 g) in ethyl acetate (50 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Again under ice cooling, the (s)-2-amino-N-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-4-methylpentanamide (8.4 g) obtained above was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitate was separated, and the liquid was washed successively with aqueous sodium bicarbonate, 1N hydrochloric acid, and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solution was distilled off under reduced pressure to obtain a crude reaction mixture. This product was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: benzene = 1:1),
trans-3-[(s)-1-[2-hydroxy-2
-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylcarbamoyl]-3-methylbutylcarbamoyl]
10.4 g (yield: 82%) of ethyl oxirane-2-carboxylate was obtained as a white powder. IR (KBr) cm -1 ; 1740, 1650, 895, 830 NMR (DMSO-d 6 ) δ; 0.84 (9H, m, (CH 3 ) 2 CH-, CH 3 -) 1.26 (3H, t, J = 7Hz, -CO 2 CH 2 C H 3 ) 1.42 (3H, m, [formula]) 3.62 (1H, m, [formula]) 3.75 (1H, m, [formula]) 3.80 to 4.60 (5H, m , -CO2 - CH2CH3 ,
[Formula] [Formula]) 5.18 (1H, m, -OH ) 6.73 (2H, d, J = 8Hz, aromatic proton) 7.15 (2H, d, J = 8Hz, aromatic proton) 7.75 (1H, m , -NH CO-) 8.55 (1H, m, -NH CO-) 9.22 (1H, s, [Formula]) Trans-3-[(s)-1-[2-hydroxy-2] obtained above -(4-hydroxyphenyl)-1-
0.5N in a solution of ethyl methylethylcarbamoyl]-3-methylbutylcarbamoyloxirane-2-carboxylate (9 g) in ethanol (50 ml).
Potassium hydroxide-ethanol solution (85 ml) was slowly added dropwise under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After ethanol was distilled off under reduced pressure, water was added and dissolved.
Washed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1
7.2 g (yield: 86%) of -methylethylcarbamoyl]-3-methylbutylcarbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid was obtained as a white powder. IR (KBr) cm -1 : 1725, 1650, 890, 830 NMR (DMSO-d 6 ) δ; 0.86 (9H, m, (CH 3 ) 2 CH-, CH 3 -) 1.42 (3H, m, [Formula]) 3.52 (1H, m, [Formula]) 3.72 (1H, m, [Formula]) 3.80~4.60 (4H, m, [Formula] [Formula]) 6.82 (2H, d, J=8Hz, aroma group proton) 7.24 (2H, d, J=8Hz, aromatic proton) 7.82 (1H, m, -NH CO-) 8.48-8.90 (2H, m, -NH CO-
[Formula]) Trans-3-[(s)-1-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-] obtained above
To a solution of methylethylcarbamoyl]-3-methylbutylcarbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid (7.2 g) in ethyl acetate was added water (50 ml), and further added sodium bicarbonate (1.51 g), followed by stirring for 30 minutes. The aqueous layer was separated, washed with ethyl acetate, concentrated to dryness under reduced pressure, and trans-3-[(s)-1
-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylcarbamoyl]-3-methylbutylcarbamoyl]oxirane-2-sodium carboxylate as pale yellow powder, 6.5g (yield
87%) obtained. IR (KBr) cm -1 ; 1620, 1380, 890, 825 NMR (DMSO-d 6 + D 2 O) δ; 0.83 (9H, m, (C H 3 ) 2 CH-, C H 3 -) 1.40 (3H , m, [formula]) 3.10 (1H, m, [formula]) 3.32 (1H, m, [formula]) 3.84 (1H, m, [formula]) 4.10 to 4.50 (2H, m, [formula] ] 6.64 (2H, d, J = 8Hz, aromatic proton) 7.05 (2H, d, J = 8Hz, aromatic proton) Production example 2 tert-butoxycarbonyl-L-leucine 1
In a solution of hydrate (12.5 g) and N-hydroxysuccinimide (5.75 g) in ethyl acetate (150 ml),
A solution of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (10.3 g) in ethyl acetate (50 ml) was added dropwise under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Under ice cooling again, DL
- Add norephedrin hydrochloride (9.38 g), then add triethylamine (7.0 ml) dropwise,
Stir overnight at room temperature. After separating the precipitate, drain the liquid.
Wash with 1N hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution, and saturated saline in this order.
After drying with Glauber's salt, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude reaction mixture. This product was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: benzene:ethyl acetate = 2:1), and (s)-1-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenylcarbamoyl)-3
1.40 g (yield 77%) of tert-butyl-methylbutylcarbamate was obtained as a pale yellow powder. IR (KBr) cm -1 ; 1700, 1650, 735, 700 NMR (CDCl 3 ) δ; 0.94 (9H, m, (CH 3 ) 2 CH-, CH 3 -) 1.40 (9H, s, (C H 3 ) 3 C-) 1.50 (3H, m, [formula]) 3.80-4.20 (3H, m, -OH - [formula] [formula] 4.75 (1H, m, [formula]) 5.10 (1H, m , [Formula]) 6.50 (1H, m, -NH CO-) 7.20 (5H, m, aromatic proton) After introducing hydrogen chloride gas into ethyl acetate (300 ml) under water cooling to saturate it, the above obtained ta(s)-1-
Tert-butyl (2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamate (10.9 g) was added and stirred for 2 hours. Ethyl acetate and excess hydrogen chloride were distilled off under reduced pressure to give (s)-2-amino-N-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)-4-
8.95 g (quantitative yield) of methylpentanamide hydrochloride was obtained as a white powder. A small amount of this was treated with an equivalent amount of triethylamine to obtain the corresponding free base, which was used as an infrared absorption spectrum and nuclear magnetic resonance spectrum sample. IR (neat) cm -1 ; 1640, 735, 700 NMR (CDCl 3 ) δ; 0.95 (9H, m, (CH 3 ) 2 CH-, CH 3 -) 1.60 (3H, m, [formula]) 2.60 (3H, m, -N H 2 , -OH ) 3.30 (1H, m, [formula]) 4.10 (1H, m, [formula]) 4.75 (1H, m, [formula]) 6.20~7.00 (1H , br, -NH CO-) 7.25 (5H, m, aromatic proton) trans-epoxymonoethyl succinate (4.48
g) and N-hydroxysuccinimide (3.22
g) in ethyl acetate (100 ml) under ice cooling.
A solution of N'-dichlorohexycarbodiimide (5.77 g) in ethyl acetate (35 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The (s)-2-amino-N-(2-hydroxy-1-methyl-2-
phenylethyl)-4-methylpentanamide =
Hydrochloride (8.42 g) was added, then triethylamine (4.0 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitate was separated, and the liquid was washed successively with 1N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, and saturated brine, dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude reaction mixture. This product was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: benzene: ethyl acetate = 1:2),
trans-3-[(s)-1-(2-hydroxy-1
-Methyl-2-phenylethylcarbamoyl)-
3-Methylbutylcarbamoyl]oxirane-2
-5.55 g (yield 48.8%) of ethyl carboxylate was obtained as a white powder. IR (KBr) cm -1 ; 1745, 1650, 905, 730, 700 NMR (CDCl 3 ) δ; 0.96 (9H, m, (CH 3 ) 2 CH-, CH 3 -) 1.34 (3H, t, J = 7Hz, -CO 2 CH 2 C H 3 ) 1.60 (3H, m, [formula]) 3.60 ~ 4.10 (3H, m, [formula]) 4.45 (2H, q, J = 7Hz, -CO 2 C H 2 CH 3 ) 5.05 (2H, m, [Formula] [Formula]) 7.05-7.50 (2H, m, -N H CO - x 2) 7.80 (5H, m, aromatic proton) Trans-3 obtained above -[(s)-1-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamoyl] From ethyl oxirane-2-carboxylate (5.49 g), trans-3-[( s)-1-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylcarbamoyl]-3-methylbutylcarbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid was obtained in the same manner as in 3-[(s)-1-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid as pale yellow powder 4.85
g (yield 94.9%). IR (KBr) cm -1 ; 1740, 1650, 900, 760, 700 NMR ( CDCl3 ) δ; 0.94 (9H, m, ( CH3 ) 2CH- , CH3- ) 1.56 (3H, m, [Formula]) 3.40~3.72 (3H, m, [Formula]) 4.24 (1H, m, [Formula]) 4.56 (1H, m, [Formula]) 4.84 (1H, m, [Formula]) 7.48 (5H, m, aromatic proton) 7.20-9.00 (3H, br, -NH CO- x 2, -CO 2
H) Trans-3-[(s)-1-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid (4.85 g) obtained above From, trans-3-[(s)-1-[2-hydroxy-2-
(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylcarbamoyl]-3-methylbutylcarbamoyl]
Trans-3-[(s)-1-(2-
Hydroxy-1-methyl-2-phenylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamoyl]
4.80 g (yield quantitative) of sodium oxirane-2-carboxylate was obtained as a pale yellow powder. IR (KBr) cm -1 ; 1680-1600, 900, 760, 700 NMR (DMSO-d 6 ) δ; 0.88 (9H, m, ( CH 3 ) 2 CH-, CH 3 -) 1.40 (3H, m, [formula]) 3.24, 3.50 (2H, m, [formula]) 4.10 (1H, m, [formula]) 4.40 (1H, m, [formula]) 4.75 (1H, m, [formula]) 7.60 ( 5H, m, aromatic proton) 8.50 (2H, m, -NH CO- x 2) Production Example 1 (Tablet) One tablet (220 mg) is a film-coated tablet containing the following ingredients. trans-3-[(s)-1-[2-hydroxy-
Sodium 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyloxirane-2-carboxylate 50mg Lactose 100mg Crystalline cellulose 50mg Magnesium stearate 1mg Hydroxypropylmethylcellulose 15mg Hydroxypropylcellulose 4mg Book Other compounds used as active ingredients in the invention can also be made into film-coated tablets using the same formulation. Formulation Example 2 (Granules) 1 g of granules contains the following ingredients. trans-3-[(s)-1-[2-hydroxy-
2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylcarbamoyl]-3-methylbutylcarbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid sodium 200mg Lactose 500mg Corn starch 300mg Other compounds used as active ingredients in the present invention are also the same. Depending on the prescription, it can be made into granules. Formulation Example 3 (Injection) One ampoule contains the following ingredients. trans-3-[(s)-1-[2-hydroxy-
Sodium 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyloxirane-2-carboxylate 100mg Potassium phosphate-hydrogen buffer (0.4M solution)
1ml Add sterile distilled water to the above ingredients to make 10ml. Other compounds used as active ingredients in the present invention can also be made into injections using the same formulation.