JPH01503705A - Stimulation of angiogenesis and enhancement of endothelialization - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 形成の刺激および 皮イの声道 本発明は、脈管形成の制御およびそのための方法並びにその組成物に関するもの である。[Detailed description of the invention] Stimulation of formation and vocal tract of skin The present invention relates to the control of angiogenesis and methods and compositions thereof. It is.
本発明の一つの見地によれば、抗炎症剤の使用によって特徴づけられる哺乳動物 の脈管形成を刺激する方法が提供される。According to one aspect of the invention, a mammal characterized by the use of anti-inflammatory agents. A method of stimulating angiogenesis in a patient is provided.
内皮の増殖を制御する因子に関する知見は、毛細血管形成の通常のプロセスおよ び失明の原因となる異常な網膜血管増殖および腫瘍−誘発脈管形成のような病理 学的プロセスを分子および細胞レベルで理解するために重要である。Knowledge of the factors that control endothelial proliferation supports the normal process of capillary formation and pathologies such as abnormal retinal vascular proliferation and tumor-induced angiogenesis that cause blindness. important for understanding biological processes at the molecular and cellular level.
以下に記載した参考文献の詳細は、本明細書の最後に示す。Details of the references listed below are provided at the end of the specification.
培養内皮細胞の遊走および増殖応答を研究することによって、血管新生の調節に 関与していると思われる物質を確認することが可能である。数多くのポリペプチ ド成長因子が、試験管内試験において血管内皮細胞増殖を向上させることが示さ れている。これらは、３Ｔ３−細胞誘導成長因子（ＭｃＡｕｓｌａｎ等、１９８ ０年）、腫瘍誘導成長因子（Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ等、１９８２年）および内皮細 胞成長刺激物質（Ｅ ＣＧ Ｆ ） （Ｍａｃｉａｇ等、１９８１年）を包含す る。In regulating angiogenesis by studying the migration and proliferative responses of cultured endothelial cells. It is possible to identify substances that are thought to be involved. numerous polypeptides Degrowth factors have been shown to improve vascular endothelial cell proliferation in vitro. It is. These include 3T3-cell-inducing growth factor (McAuslan et al., 198 0 years), tumor-induced growth factors (Klagsbrun et al., 1982) and endothelial cells. including follicle growth stimulator (ECGF) (Maciag et al., 1981). Ru.
新しい血管の成長の誘発および血管網の形成は、癌細胞（Ｆｏｌｋｍａｎ、１９ ７４年）または通常の牛の耳下腺（Ｆｌｅｍｉｎｇ、１９５９年）の抽出物によ って動物において誘発される。ウォーカー癌腫（ＭｃＡｕｓｌａｎおよびＨｏｆ ｆｍａｎ、１９７９年； Ｗｅｉｓｓ等、１９７９年：Ｆｅｎ５ｅｌａｕ等、１ ９８１年）、ウシの耳下腺またはウシの肝１ａ（ＭｃＡｕｓｌａｎ等、１９８１ 年）からのまったく低分子量の物質（２００−３００グルトン）の部分的に精製 されたフラクションは、眼内移植またはヒナ漿尿膜試験によって脈管形成性であ ることが示されている。低濃度の銅イオンが、前眼房または角膜嚢における血管 新生および培養内皮細胞の遊走も誘発することができるということは示されてい る（ＭｃＡｕｓｌａｎ、１９７９年； ＭｃＡｕｓｌａｎおよびＧｏｌｅ、１９ ８０年：ＭｃＡｕｓｌａｎおよびＲｅ１ｌｌｙ、１９８０年）。The induction of new blood vessel growth and the formation of a vascular network is associated with cancer cells (Folkman, 1999). 74) or with extracts of normal bovine parotid gland (Fleming, 1959). is induced in animals. Walker carcinoma (McAuslan and Hof fman, 1979; Weiss et al., 1979: Fen5elau et al., 1 981), bovine parotid gland or bovine liver 1a (McAuslan et al., 1981). Partial purification of very low molecular weight substances (200-300 gluton) from The collected fractions were determined to be angiogenic by intraocular implantation or by the chick chorioallantoic membrane test. It has been shown that Low concentrations of copper ions can cause blood vessels in the anterior chamber or corneal capsule to It has been shown that neoplastic and cultured endothelial cell migration can also be induced. (McAuslan, 1979; McAuslan and Gole, 19 80: McAuslan and Relly, 1980).
このように、広範囲な種々の薬剤が、種々な試験系において脈管形成を誘発しう ることが示されている。Thus, a wide variety of drugs can induce angiogenesis in a variety of test systems. It has been shown that
これらの薬剤のあるものは、応答が試験動物をコルチコステロイドで前処理する ことによって阻害されるので、白血球−介在機構によって作用するように見える 。For some of these drugs, the response is to pretreat the test animal with corticosteroids. It appears to act by a leukocyte-mediated mechanism, as it is inhibited by .
炎症性刺激に応答して生成するメディエータ−のあるものは、脈管形成性である ことが知られている。炎症の望ましくない副作用のために、脈管形成を制御する 理想的な薬剤は直接的な作用を有していなければならず、かつそれ自体抗炎症性 であらねばならない、更に、薬剤が標的器官に浸透する必要性によって制約が課 せられる。Some mediators produced in response to inflammatory stimuli are angiogenic It is known. Control angiogenesis due to undesirable side effects of inflammation The ideal drug must have a direct action and is itself anti-inflammatory. Furthermore, constraints are imposed by the need for the drug to penetrate the target organ. be given
これまでに、アスピリンおよびインドメクシンが内皮細胞に影響を与えることが できるということおよびアスピリンが若干の脈管形成活性を有しているというこ とは示唆されている。しかしながら、この活性は白血球によって媒介されるもの であると考えられているｆＭｃＡｕｓｌａｎおよびＧｏｌｅ、１９８０年）。To date, aspirin and indomexin have been shown to affect endothelial cells. and that aspirin has some angiogenic activity. It has been suggested that. However, this activity is mediated by leukocytes. McAuslan and Gole, 1980).
本発明者は、数多くの効力のある抗炎症化合物は、試験管内試験において毛細血 管内皮細胞の遊走を刺激しかつ生体内試験において脈管形成を誘発する化合物の 能力によって評価されるように、脈管形成性であるということを見出した。更に 、本発明者は、アスピリンは直接作用する脈管形成活性を示すということを見出 した。The inventors have demonstrated that a number of potent anti-inflammatory compounds have been shown to be effective in capillary blood cells in vitro. Compounds that stimulate endothelial cell migration and induce angiogenesis in vivo It was found to be angiogenic as assessed by potency. Furthermore , the inventor discovered that aspirin exhibits direct angiogenic activity. did.
これらの化合物の作用の機構は明らかでないが、糖タンパク質またはプロスタグ ランジン合成の阻害に関係がある。し察した有利な作用に対する何れの仮定の機 構によっても拘束されることを望むものでないが、活性化合物は芳香族カルボン 酸基を有しているということが注目される。The mechanism of action of these compounds is not clear, but glycoproteins or prostags It is associated with inhibition of randin synthesis. What are the possible explanations for the observed beneficial effects? Although not wishing to be bound by structure, the active compound may contain aromatic carbon atoms. It is noteworthy that it has an acid group.
構造が芳香族カルボン酸基を包含する抗炎症化合物の級は、第１表に要約される 通りである。Classes of anti-inflammatory compounds whose structures include aromatic carboxylic acid groups are summarized in Table 1. That's right.
造が−族カルボン酸部 を包含する′ｒ′不症不入化人物サリチル酸 インドプ ロ エトフエナジクロフエフエン メート ナック サリチルアミ ケトプロフエ フルフェナム フェンクロト ン 酸 フェナッ ク ジフルニサル メクロフエナ フェンクロム酸 ラック フエンドサル メフェナム酸 イブフェナック （注）また、ヒ ドロアトロバ 本発明の一つの見地によれば、動物に抗炎症化合物を投与する工程からなる哺乳 動物の脈管形成を刺激する方法が提供される。Salicylic acid indolphinated with 'r'-group carboxylic acid moieties Ro Etofuenajiclovhuen Mate Nack salicylamide, ketoprofe, flufenam, fencrotonic acid, fenat nine diflunisal meclofena fenchromic acid lac Fendosal Mefenamic acid Ibufenac (Note) Also, Droat Roba According to one aspect of the invention, the method comprises administering an anti-inflammatory compound to the animal. A method of stimulating angiogenesis in an animal is provided.
本発明の他の見地によれば、哺乳動物に抗炎症化合物を投与する工程からなる哺 乳動物の内皮化を刺激する方法が提供される。According to another aspect of the invention, the method comprises the step of administering to the mammal an anti-inflammatory compound. A method of stimulating endothelialization in a mammal is provided.
ニル酸、フェニル酢酸およびチアゾール酢酸およびこれらの脈管形成的に活性な 類縁体および誘導体を包含する群から選択される。nilic acid, phenylacetic acid and thiazoleacetic acid and their angiogenically active selected from the group comprising analogs and derivatives.
好適には、抗炎症化合物は、直接作用する脈管形成作用を有している。Preferably, the anti-inflammatory compound has a direct angiogenic effect.
好適には、化合物は、芳香族カルボン酸基を含む。Preferably the compound contains an aromatic carboxylic acid group.
もっとも好適には、化合物は、内皮細胞が応答する濃度の拡散勾配を達成するよ うに投与される。Most preferably, the compound is such that it achieves a diffusion gradient of concentration to which the endothelial cells respond. administered to sea urchins.
場合によっては、本発明による２種またはそれ以上の化合物の組み合わせを使用 することができる。In some cases, using a combination of two or more compounds according to the invention can do.
場合によっては、脈管形成の１種またはそれ以上の他の刺激物質と一緒にした本 発明の１種またはそれ以上の化合物の組み合わせも使用することができる。In some cases, this together with one or more other stimulants of angiogenesis Combinations of one or more compounds of the invention may also be used.
この第２の刺激物質は、好適には、コラーゲン合成またはコラーゲン原線維集合 のモジュレータ−である。This second stimulant preferably stimulates collagen synthesis or collagen fibril assembly. It is a modulator of
好ましくは、モジュレータ−は、酵素プロリンヒドロキシラーゼの活性の阻害剤 である。Preferably, the modulator is an inhibitor of the activity of the enzyme proline hydroxylase. It is.
より好ましくは、阻害剤は、シス−４−ヒドロキシ−し−プロリン、３．４−デ ヒドロ−し−プロリン、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｌ−プロリン類縁体 およびこれらの脈管形成的に活性な類縁体および誘導体を包含する群から選択さ れる。また、脈管形成の第２の刺激物質は、表皮成長因子またはその薬理学的に 活性な類縁体、フラグメントまたは誘導体である。More preferably, the inhibitor is cis-4-hydroxy-proline, 3,4-de Hydro-proline, L-azetidine-2-carboxylic acid, L-proline analogs and angiogenically active analogs and derivatives thereof. It will be done. Additionally, a second stimulant of angiogenesis may be epidermal growth factor or its pharmacological active analogs, fragments or derivatives.
本発明による化合物は、場合によっては、徐放性の形態でまたは生分解可能なマ トリクスの形態で投与することができる。The compounds according to the invention may optionally be in sustained release form or in biodegradable polymers. It can be administered in the form of a trix.
本発明者は、２つの主試験系を使用して脈管形成を刺激または阻害する能力につ いて化合物の試験を行った。 Ｇｉｍｂｒｏｎｅ等（１９７４年）によって記載 されたウサギの角膜溝試験を、ＭｃＡｕｓｌａｎおよびＧｏｌｅ （１９８１年 ）の変形方法にしたがって使用した。しかしながら、この系においては、直接作 用する脈管形成刺激を白血球により媒介されるもの（ＭｃＡｕｓｌａｎら、１９ ８３年）と区別することは、非常に困難である。内皮細胞遊走は血管新生におけ る主要な現象であり、かつ血管新生を誘発するある金゛属イオンの能力と培養細 胞の遊走を起す能力との間には相関関係が存在するので、このような遊走は脈管 形成活性の定量的試験に対する基礎として示唆されている（ＭｃＡｕｓｌａｎ、 １９７９年）。The inventors investigated the ability to stimulate or inhibit angiogenesis using two main test systems. The compound was tested. Described by Gimbrone et al. (1974) The rabbit corneal sulcus test was performed by McAuslan and Gole (1981). ) was used according to the modification method. However, in this system, direct production angiogenic stimulation mediated by leukocytes (McAuslan et al., 1999). 1983) is extremely difficult to distinguish. Endothelial cell migration in angiogenesis The ability of certain metal ions to induce angiogenesis and the ability of cultured cells to A correlation exists between the ability of cysts to undergo migration, such that such migration is suggested as a basis for quantitative testing of formation activity (McAuslan, (1979).
この活性と血管新生活性とのＲ”ｌの相関関係については比較的少ない情報しか なく、そして更に数多くの無関係な物質が培養内皮細胞の遊走および血管新生を 誘発する（ＭｃＡｕｓｌａｎ、１９７９年）、内皮細胞の増殖は、第２には、新 しい血管形成中の細胞遊走に対する応答であると考えられる。培養内皮細胞の増 殖を刺激することのできる低分子量の血管新生活性物質の報告がある。しかしな がら、増殖応答は十分でなく、報告は最低条件または必要な細胞の型については なされていない。There is relatively little information about the correlation of R''l between this activity and angiogenic activity. and many more unrelated substances inhibit cultured endothelial cell migration and angiogenesis. (McAuslan, 1979), endothelial cell proliferation is secondarily induced by new This is thought to be a response to cell migration during new blood vessel formation. Increase in cultured endothelial cells There are reports of low molecular weight angiogenic substances that can stimulate proliferation. However However, the proliferative response is not sufficient and there are no reports on the minimum conditions or required cell types. Not done.
本発明者は、内皮細胞遊走を刺激する化合物は、常に脈管形成性であるというこ とを見出した。しかしながら、ある脈管形成系における炎症性メディエータ−の 役割のために、逆は必ずしも真ではない、その結果、脈管形成活性を更に確認す るために、本発明者は、試験される薬剤を含浸させたポリエチレン−酢酸ビニル の徐放性共重合体の１ ｍｍ”のフラグメントを埋め込んだ高度に精製されたア テロコラーゲンのマトリクスを含有するシリコーンの環状輪を、ウサギに皮下的 （ｓ／ｃｌ に移植する試験系を使用した。この重合体は、生体適合性および非 炎症性でありそしてこの試験は高度に感受性である。The inventors have demonstrated that compounds that stimulate endothelial cell migration are always angiogenic. I discovered that. However, the role of inflammatory mediators in certain angiogenic systems Due to its role, the converse is not necessarily true, thus further confirming angiogenic activity. In order to A highly purified aliquot embedded with a 1 mm” fragment of a sustained-release copolymer of A silicone ring containing a matrix of telocollagen was administered subcutaneously to a rabbit. (s/cl). This polymer is biocompatible and non-biocompatible. It is inflammatory and this test is highly sensitive.
佳粧亙主μ方迦 １念体１１ ＬａｎｇｅｒおよびＦｏｌｋｍａｎｆｌ ９７６年）の方法によって、エチレン −酢酸ビニルの徐放性重合体（Ｅｌｖａｘ ６０：Ｐｏ１ｙｓｃｉｅｎｓｅｓ Ｃａｒｐの商標名）を製造した。眼内試験に対しては、約１ ｍｍ”の滅菌フラ グメントを使用しそして漿尿膜試験に対しては、約２ｍｍ”の滅菌フラグメント を使用した。Good cosmetics store μ direction 1 telepathy 11 By the method of Langer and Folkmanfl 976), ethylene - Vinyl acetate sustained release polymer (Elvax 60: Polysciences) Carp (trade name) was manufactured. For intraocular testing, a sterile flask of approximately 1 mm and for chorioallantoic membrane testing, approximately 2 mm” sterile fragments. It was used.
ウサギ 試馬 試験される薬剤を含浸させたポリエチレン−酢酸ビニルの徐放性共重合体の１ ｍｍ”のフラグメントを埋め込んだ高度に精製されたアテロコラーゲンのマトリ クスな含有するシリコーンの環状輪を、それぞれのウサギに皮下的に移植する。Rabbit test horse 1 of polyethylene-vinyl acetate sustained release copolymers impregnated with the drug to be tested Highly purified atelocollagen matrices embedded with fragments of mm” A silicone annular ring containing sugar is implanted subcutaneously into each rabbit.
それぞれの重合体フラグメントは、試験される固体薬剤的０．５ｍｇで含浸させ 、その結果、薬剤は重合体から拡散し、時間とともに変化する濃度勾配を与える 。Each polymer fragment was impregnated with 0.5 mg of the solid drug to be tested. , as a result, the drug diffuses out of the polymer, giving a concentration gradient that changes over time. .
色ＭＸＵ炙塘 Ｇａ１ｅおよびＭｃＡｕｓｌａｎ （１９８１年）によって変形されたＧｉｍｂ ｒｏｎｅ等（１９７４年）の角膜嚢ｆＫＭを、体重２〜３ｋｇのニューシーラン トの白ウサギに対して使用した。動物の眼は、その一方を対照用およびもう一方 を試験用として使用した。結果は、操作後１０日間写真的におよび組織学的に記 録した。Color MXU Boutang Gimb modified by Ga1e and McAuslan (1981) The corneal capsule fKM of Rone et al. It was used on white rabbits. One of the animal's eyes is used as a control and the other was used for testing. Results were recorded photographically and histologically for 10 days after the operation. I recorded it.
乙皮旦１ 成長および維持をＭｃＡｕｓｌａｎ等（１９８２年）によって記載されたように して行なったウシの大動脈内皮細胞のクローン系統を使用した。同様な結果が、 何れの型のセルラインによっても得られた。Otopidan 1 Growth and maintenance as described by McAuslan et al. (1982) A clonal lineage of bovine aortic endothelial cells was used. A similar result is obtained with either type of cell line.
壁細胞を有していないウシの網膜毛細血管内皮細胞のラインを、実質的にＢｕｚ ｎｅｙおよびＭａｓｓｉｃｏｔｔｅ（１９７９年）の操作によって確立した。A line of bovine retinal capillary endothelial cells that do not have parietal cells is essentially Buz Established by the procedure of Ney and Massicotte (1979).
鼠虱亘皇星瀦 誘発された内皮細胞遊走を研究する操作ならびに平均トゝラック長の定量は、Ｍ ｃＡｕｓｌａｎおよびＲｅ１ｌｌｙ（１９８０年）によって詳細に示されている 。Emperor Nezumi Procedures to study induced endothelial cell migration as well as quantification of average track length were performed using M cAs shown in detail by Auslan and Relly (1980) .
本発明を、以下の非限定的実施例を参照して説明する。The invention will now be described with reference to the following non-limiting examples.
衷」１生よ 抗炎症剤を、前述したようなウサギの皮下移植試験において、脈管形成活性につ いて試験した。結果は、ロフェナックは、血管新生刺激において強力な活性を示 した。１２の対照の１つのみが活性を示し、弱い応答を与えた。1st year student Anti-inflammatory drugs were tested for angiogenic activity in rabbit subcutaneous implantation studies as described above. I tested it. The results show that Rofenac exhibits potent activity in stimulating angiogenesis. did. Only one of the 12 controls showed activity, giving a weak response.
第 ２ 表 植試験 Ｅｌｖａｘベレットは、２Ｘ１０−’Ｍに相当する１ ｍｍ”当り試験薬剤０． ０５ｍｇを含有する。Table 2 Plant test Elvax pellets contain 0.00000 test drug per mm" corresponding to 2X10-'M. Contains 05mg.
対 照 ０ ０ １ ０ １１ フルフエナム酸 ３ ６ ２１ ０ ジクロフエナツク ４ ４ ３１ ０ ＋十＋÷ 多数の別個の血管がゲル中に広がった。多数の血管がシリコーンチュ ーブに向かって成長した。著しく脈管形成性。Versus 0 0 1 0 11 Flufenamic acid 3 6 21 0 Ziklovenatsk 4 4 31 0 + 10 + ÷ A large number of separate blood vessels spread through the gel. Many blood vessels are covered with silicone tubes. It grew towards the end. Markedly angiogenic.
＋＋十 完全な血管がコラーゲンゲル中に広がった。++10 Complete blood vessels spread into the collagen gel.
上記のものよりも強度は小さい、完全な血管がシリコーンチューブのまわりに形 成された。強い脈管形成性。A complete blood vessel is formed around the silicone tube, less intense than the one above. accomplished. Strong angiogenic properties.
＋＋ はとんど完全でない毛細血管のために僅かなピンク色がコラーゲンゲルの 周囲に生じた。++ is a slight pink color due to incomplete capillaries of collagen gel. Arose in the surrounding area.
完全な血管がシリコーンチューブのまわりに形成された０弱い脈管形成性。0 Weak angiogenesis where complete blood vessels formed around the silicone tube.
＋ コラーゲンゲルは変化しなかった。完全な血管がシリコーンチューブに向か って成長した。Ｉａ弱な脈管形成性。+ Collagen gel did not change. Complete blood vessel directed to silicone tube I grew up. Ia Weak angiogenic.
−コラーゲンゲルは変化しなかった。血管はシリコーンチューブのまわりに成長 しなかった。非脈管形成性。-Collagen gel did not change. Blood vessels grow around the silicone tube I didn't. Non-angiogenic.
夾及奥ユ 同じ薬剤を、ＭｃＡｕｓｌａｎおよびＲｅ１ｌｌｙ （１９８０年）の方法によ って、ウシの毛細血管内皮細胞の遊走を刺激する能力について試験した。結果は 、第３表に示す通りである。アスピリン、フルフェナム酸およびジクロフェナッ クは、すべて、強力な刺激活性を有しており、これに反してフェニルブクゾンは 陰性であった。Excuse me The same drug was tested according to the method of McAuslan and Relly (1980). Therefore, it was tested for its ability to stimulate the migration of bovine capillary endothelial cells. Result is , as shown in Table 3. Aspirin, flufenamic acid and diclofenat all have strong stimulant activity; on the other hand, phenylbukuzone It was negative.
フェニルブクゾンは芳香族カルボン酸基を含有していないということが注目され る。It is noted that phenylbucusone does not contain aromatic carboxylic acid groups. Ru.
夙−」Ｌ−入 ウシの毛細血管内皮細胞 フルフェナム酸 １０−’Ｍ ８０ ２ｇ、７１１０−’Ｍ １４０ ３ｇ、２ ３ １０−’Ｍ １３０ ３６．６３ ジクロフエナフク １０−’Ｍ １４５ ３１．３１１０−’Ｍ １１１ ３３ ．６０ １０−’Ｍ ７６ ２８．１０ ア ス ピ リ ン １０−’Ｍ ６３ ２６．０フエニルブクゾン １０−’ Ｍ Ｏ１５，８１０’−’Ｍ Ｏ１５，０ １０−’Ｍ Ｏ１５，９ 実」１引旦 抗炎症剤を、前述したような角膜嚢試験において、脈管形成活性について試験し た。結果は、第４表に示す通りである。フルフェナム酸およびジクロフェナック は１強力な活性を示した。６つの対照のうち１つの対照が、陽性であった。夙-”L-in bovine capillary endothelial cells Flufenamic acid 10-'M 80 2g, 7110-'M 140 3g, 2 3 10-’M 130 36.63 Diclofenafuku 10-'M 145 31.3110-'M 111 33 ．． 60 10-’M 76 28.10 Aspirin 10-'M 63 26.0 Phenylbukuzon 10-' M O15,810'-'M O15,0 10-'M O15,9 Fruit” 1st anniversary Anti-inflammatory agents were tested for angiogenic activity in the corneal capsule test as described above. Ta. The results are shown in Table 4. flufenamic acid and diclofenac 1 showed strong activity. One control out of six controls was positive.
１−ニー１ 角目″″嚢試験 Ｅ ｌ ｖ、ａ ｘベレット（１ｍｍ３１は、１０−’Ｍに相当する約２６ｎｇ の薬剤／ｍｍ”を含有する。1-knee 1 Corner eye ″″ capsule test E l v, a x pellet (1 mm31 is about 26 ng equivalent to 10-'M of drug/mm”.
左眼 右眼 フルフェナム酸 ６７６ ジクロフエナツク ４７６ アスピリンに対する前眼房試験。Left eye Right eye Flufenamic acid 676 Ziklovenatsk 476 Anterior chamber test for aspirin.
ＭｃＡｕｓｌａｎ Ｂ、 Ｒ，およびＧｏｌｅ Ｇ、 Ａ、−Ｔｒａｎｓ ０ｐ ｈｔｈａｌ。McAuslan B, R, and Gole G, A, -Trans 0p hthal.
Ｓａｃ、 Ｕ、 Ｋ、（１９８０年）１００巻、３５４頁を参照されたい。See Sac, U. K. (1980), vol. 100, p. 354.
殻１Ｌｂ１■ 本発明は、広範囲の種々な臨床分野において適用することができる。Shell 1Lb1■ The invention can be applied in a wide variety of clinical fields.
脈管形成の刺激は、特に大なる組織欠損を伴う火傷および創傷の治癒、皮膚また は器官移植の受容を強化させるために使用することができ、そしてまた皮下移植 片の使用を包含する再形成および美容外科および特に人工血管を包含する人工器 官手術において使用することができる。このような刺激は、内皮細胞遊走および 内皮の再生が有利であるような場合または血液流の増加が望まれる場合、例えば 発作、心臓疾患または胎児の血液不全の場合のすべての状況において使用するこ とができる。Stimulation of angiogenesis is particularly important for burn and wound healing with large tissue defects, skin or can be used to enhance the acceptance of organ transplants, and also subcutaneous transplants. Reconstructive and cosmetic surgery, including the use of fragments and prosthetics, especially including vascular grafts. Can be used in public surgery. Such stimulation stimulates endothelial cell migration and In cases where endothelial regeneration is advantageous or where increased blood flow is desired, e.g. May be used in all situations in case of stroke, heart disease or fetal blood failure. I can do it.
特に、本発明による方法は、次の状況すなわち、（ａ）毛細血管網の成長が有利 である場合、例えば外科治癒、創傷治癒の場合、 （ｂ）内皮化の刺激が有利である場合、例えば合成または天然移植材料の場合、 （ｃ）治癒が脈管形成または抗炎症作用によって強化できる場合、例えば移植で きる人工器官デバイスの場合において使用することができる。In particular, the method according to the invention is suitable for situations in which: (a) the growth of a capillary network is advantageous; For example, in the case of surgical healing, wound healing, (b) where stimulation of endothelialization is advantageous, e.g. in the case of synthetic or natural implant materials; (c) if healing can be enhanced by angiogenesis or anti-inflammatory effects, e.g. in transplantation; It can be used in the case of artificial prosthetic devices.
この適用は、心臓ペースメーカー電極の性能を増進する可能性のある抗炎症剤と してのジクロフェナックの使用を除外する。This application is an anti-inflammatory agent that may enhance the performance of cardiac pacemaker electrodes. Exclude the use of diclofenac as a drug.
一般的見地において、本発明が前述した具体的な詳細に限定されないということ は、明らかに理解されるであろう。In general terms, the invention is not limited to the specific details described above. will be clearly understood.
本明細書に引用した参考文献を、以下に示す。References cited herein are listed below.
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Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ、Ｓｏｃ、Ｕ、に、１００ （３）３５４−３５８ＭｃＡｕ ｓｌａｎ、Ｂ、Ｒ，Ｇ、Ｎ、Ｈａｎｎａｎ、ａｎｄ Ｗ、Ｒｅ１ｌｌｙ（１９８ ０１Ｅｘｐｔｌ Ｃｅ１ｌ Ｒｅｓ、１２８９５−１０１Ｍｃ９５−１Ｏ１，Ｂ 、Ｒ，ａｎｄ Ｈ，Ｈｏｆｆｍａｎｎ （１９７９） ｅｘｐｔｌＣｅｌｌ Ｒ ｅｓ、１９９ １８１−１９０ＭｃＡｕｓｌａｎ、Ｂ、Ｒ，ａｎｄ Ｗ、Ｒｅ１ ｌｌｙ （１９８０１ＥｘｐｔｌＣｅｌｌ Ｒｅｓ、１３０ １４７−１５７Ｍ ｃＡｕｓｌａｎ、Ｂ、Ｒ，、Ｗ、Ｒｅ１ｌｌｙ ａｎｄ Ｇ、Ｎ、Ｈａｎｎａｎ ｆ１９８１１ ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（ｅｄ、Ｄ、Ｇａｒｌｉｃｋｌ ｐ、４７０−５０１ＭｃＡｕ ｓｌａｎ、Ｂ、Ｒ，Ｗ、Ｒｅ１ｌｌｙ、Ｇ、Ｎ、Ｈａｎｎａｎ、ａｎｄＧ、Ａ、 Ｇｏｌｅ （１９８３１Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ、 ２６３２３− ３２８Ｍａｃｉａｇ、Ｔ、、Ａ、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｍ、Ｂ、Ｓｔｅｍｍｅｒｍａｎ 、ａｎｄＲ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ｆ１９８２） Ｊ、Ｃｅ１ｌ Ｂｉｏｌ、９ １４２０−４２６Ｗｅｉｓｓ、Ｊ、Ｂ、、Ｒ，Ａ、Ｂｒｏｗｎ、Ｓ、Ｋｕｍａｒ 、ａｎｄ Ｐ。Opthalmol, Soc, U, 100 (3) 354-358 McAu slan, B, R, G, N, Hannan, and W, Relly (198 01Exptl Ce1l Res, 12895-101Mc95-1O1,B , R, and H, Hoffmann (1979) exptlCell R es, 199 181-190 McAuslan, B, R, and W, Re1 lly (19801ExptlCell Res, 130 147-157M cAuslan, B.R., W.Relly and G.N.Hannan. f19811 in Progress in Microvascular Re5search (ed. D. Garlickl p. 470-501 McAu slan, B. R. W., Rellly, G. N., Hannan, and G. A. Gole (19831 Microvascular Res, 26323- 328 Maciag, T., A., Hoover, M. B., Stemmerman. , andR, Weinstein f1982) J, Ce1l Biol, 9 1420-426 Weiss, J. B., R. A. Brown, S. Kumar , and P.
補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成 １年２月１７日 特許庁長官 吉 １）文 毅 殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＡＵ８７１００２５６ ２、発明の名称 脈管形成の刺激および内皮化の増進 ３、特許出願人 名 称 ビオツ・シャンティフィック・マネージメント・ビーティーワイ・リミ テッド 国 籍 オーストラリア国 ５、補正書の提出年月日 １９８８年０７月０１日 細胞（Ｆｏｌｋｍａｎ、１９７４年）または通常の牛の耳下腺（Ｆｌｅｍｉｎｇ 、１９５９年）の抽出物によって動物において誘発される。ウォーカー癌腫（Ｍ ｃＡｕｓｌａｎおよびＨｏｆｆｍａｎ、１９７９年； Ｗｅｉｓｓ等、１９７９ 年：Ｆｅｎ５ｅｌａｕ等、１９８１年）、ウシの耳下腺またはウシの肝臓（Ｍｃ Ａｕｓｌａｎ等、１９８１年）からのまったく低分子量の物質（２００−３００ ダルトン）の部分的に精製されたフラクションは、眼内移植またはヒナ漿尿膜試 験によって脈管形成性であることが示されている。低濃度の銅イオンが、前眼房 または角膜溝における血管新生および培養内皮細胞の遊走も誘発することができ るということは示されている（ＭｃＡｕｓｌａｎ、１９７９年ＨＭｃＡｕｓｌａ ｎおよびＧｏｌｅ、１９８０年；ＭｃＡｕｓｌａｎおよびＲｅ１ｌｌｙ、１９８ ０年）。Submission of translation of written amendment (Article 184-8 of the Patent Law) February 17, 1999 Yoshi, Commissioner of the Patent Office 1) Takeshi Moon 1. Display of patent application PCT/AU87100256 2. Name of the invention Stimulation of angiogenesis and enhancement of endothelialization 3. Patent applicant Name: Biots Chantific Management B.T.Y.Rimi ted Nationality: Australia 5. Date of submission of written amendment July 1, 1988 cells (Folkman, 1974) or normal bovine parotid gland (Fleming , 1959) in animals. Walker carcinoma (M cAuslan and Hoffman, 1979; Weiss et al., 1979 year: Fen5elau et al., 1981), bovine parotid gland or bovine liver (Mc (Auslan et al., 1981) of very low molecular weight (200-300 Dalton) partially purified fractions can be used for intraocular implantation or chick chorioallantoic membrane specimens. Experiments have shown that it is angiogenic. A low concentration of copper ions is introduced into the anterior chamber of the eye. or can also induce angiogenesis and migration of cultured endothelial cells in the corneal sulcus. It has been shown that (McAuslan, 1979 HMcAuslan) n and Gole, 1980; McAuslan and Relly, 198 0 years).
Ｐｒｏｃｋｏｐによる英国特許第１．３９９．８８７号は、アミノ酸プロリンの ある類縁体、特にシス−４−ヒドロキシ−し−プロリン、３．４−デヒドロ−Ｌ −プロリンおよびＬ−アゼチジン−２−カルボン酸は、酵素プロリンヒドロキシ ラーゼの阻害剤であり、それ故にコラーゲン合成の阻害剤であるということを開 示している１本発明者は、本発明者の先の出願ＰＣＴ／ＡＵ８７１０００３７ （優先臼１９８６年２月１８日、１９８７年８月２７日−公開）において開示し たように、コラーゲン合成の上記の阻害物質は脈管形成の刺激物質であるという ことを見出した。同様に、分子量６０００のポリペプチドである表皮成長因子が 、内皮細胞増殖および遊走を刺激することができるということが知られている。British Patent No. 1.399.887 by Prockop describes the use of the amino acid proline. Certain analogs, especially cis-4-hydroxy-proline, 3,4-dehydro-L -Proline and L-azetidine-2-carboxylic acid are produced by the enzyme proline hydroxy and therefore an inhibitor of collagen synthesis. 1 The inventors are responsible for the inventor's earlier application PCT/AU87100037. (Priority mill February 18, 1986, published August 27, 1987) As previously mentioned, the above-mentioned inhibitors of collagen synthesis are stimulators of angiogenesis. I discovered that. Similarly, epidermal growth factor, a polypeptide with a molecular weight of 6000, , is known to be able to stimulate endothelial cell proliferation and migration.
［ＭｃＡｕｓｌａｎ Ｂ、Ｒ，、Ｖ。[McAuslan B, R,, V.
Ｂｅｎｄｅｒ、 Ｗ、 Ｒｅ１ｌｌｙおよびＢ、Ａ、 Ｍｏ５ｓ（１９８５年） ：Ｃｅ１ｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ、 ９巻。Bender, W. Relly and B. A. Mo5s (1985). :Ce1l Biology International Reports, Volume 9.
１７５〜１８２頁］。pp. 175-182].
このように、広範囲な種々の薬剤が、種々な試験系において脈管形成を誘発しう ることが示されている。Thus, a wide variety of drugs can induce angiogenesis in a variety of test systems. It has been shown that
これらの薬剤のあるものは、応答が試験動物をコルチコステロイドで前処理する ことによって阻害されるので、白血球−介在機構によって作用するように見える 。For some of these drugs, the response is to pretreat the test animal with corticosteroids. It appears to act by a leukocyte-mediated mechanism, as it is inhibited by .
炎症性刺激に応答して生成するメディエータ−のあるものは、脈管形成性である ことが知られている。炎症の望ましくない副作用のために、脈管形成を制御す補 正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成１年２月１７日 特許庁長官 吉 １）文 毅 殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＡＵ８７１００２５６ ２、発明の名称 脈管形成の刺激および内皮化の増進 ３、特許出願人 名 称 ピオタ・シャンティフィック・マネージメント・ピーティーワイ・リミ テッド 国 籍 オーストラリア国 （１）補正書の翻訳文 １ 連 木発明の一つの見地によれば、直接作用する脈管形成作用を有する抗炎症化合物 （但し、該化合物はアスピリンでない）を哺乳動物に投与する工程からなる治療 を必要とする哺乳動物の脈管形成または内皮化を刺激する方法が提供される。Some mediators produced in response to inflammatory stimuli are angiogenic It is known. Due to the undesirable side effects of inflammation, supplements that control angiogenesis are needed. Submission of original translation (Article 184-8 of the Patent Law) February 17, 1999 Yoshi, Commissioner of the Patent Office 1) Takeshi Moon 1. Display of patent application PCT/AU87100256 2. Name of the invention Stimulation of angiogenesis and enhancement of endothelialization 3. Patent applicant Name: Piota Chantific Management P.T.W.Rimi ted Nationality: Australia (1) Translation of written amendment 1 series According to one aspect of the invention, anti-inflammatory compounds with direct angiogenic effects (provided that the compound is not aspirin) A method of stimulating angiogenesis or endothelialization in a mammal in need thereof is provided.
抗炎症化合物は、好適には、サリチル酸、アントラニル酸、フェニル酢酸および チアゾール酢酸およびこれらの脈管形成的に活性な類縁体および誘導体を包含す る群から選択される。Anti-inflammatory compounds are preferably salicylic acid, anthranilic acid, phenylacetic acid and including thiazoleacetic acids and their angiogenically active analogs and derivatives. selected from the group.
好適には、化合物は、芳香族カルボン酸基を含む。Preferably the compound contains an aromatic carboxylic acid group.
もっとも好適には、化合物は、内皮細胞が応答する濃度の拡散勾配を達成するよ うに投与される。Most preferably, the compound is such that it achieves a diffusion gradient of concentration to which the endothelial cells respond. administered to sea urchins.
場合によっては、本発明による２種またはそれ以上の化合物の組み合わせを使用 することができる。In some cases, using a combination of two or more compounds according to the invention can do.
場合によっては、脈管形成の１種またはそれ以上の他の刺激物質と一緒にした本 発明の１種またはそれ以上の化合物の組み合わせも使用することができる。In some cases, this together with one or more other stimulants of angiogenesis Combinations of one or more compounds of the invention may also be used.
この第２の刺激物質は、好適には、コラーゲン合成またはコラーゲン原線維集合 のモジュレーターであ諺連Ｊ這４皿 １、直接作用する脈管形成作用を有する抗炎症化合物（但し、該化合物はアスピ リンでない）を哺乳動物に投与する工程からなる治療を必要とする哺乳動物の脈 管形成または内皮化を刺激する方法。This second stimulant preferably stimulates collagen synthesis or collagen fibril assembly. Modulator of Proverbs J Craw 4 dishes 1. Anti-inflammatory compounds with direct angiogenic effects (however, the compounds are treatment of a mammal in need of treatment consisting of the step of administering to the mammal Methods of stimulating tube formation or endothelialization.
２、抗炎症化合物が芳香族カルボン酸基を含有する請求の範囲第１項記載の方法 。2. The method according to claim 1, wherein the anti-inflammatory compound contains an aromatic carboxylic acid group. .
３、抗炎症化合物がサリチル酸、アントラニル酸、フェニル酢酸およびチアゾー ル酢酸およびこれらの脈管形成的に活性な類縁体および誘導体を包含する群から 選択されたものである請求の範囲第１項または第２項記載の方法。3. Anti-inflammatory compounds include salicylic acid, anthranilic acid, phenylacetic acid and thiazole from the group comprising acetic acid and their angiogenically active analogs and derivatives. A method according to claim 1 or 2, which is selected.
４．２種またはそれ以上の抗炎症化合物を使用する請求の範囲第１項または第２ 項記載の方法。4. Claim 1 or 2 which uses two or more anti-inflammatory compounds The method described in section.
５、更に脈管形成の１種またはそれ以上の第２の刺激物質を使用し、かつ脈管形 成の第２の刺激物質がコラーゲン合成またはコラーゲン原線維集合のモジュレー タ−である前記請求の範囲の何れかの項記載の方法。5. further using one or more second stimulators of angiogenesis and The second stimulant for collagen synthesis modulates collagen synthesis or collagen fibril assembly. A method according to any of the preceding claims, wherein the method is a computer.
６、モジュレータ−が酵素プロリンヒドロキシラーゼの活性の阻害剤である請求 の範囲第５項記載の方法。6. The claim that the modulator is an inhibitor of the activity of the enzyme proline hydroxylase The method described in item 5.
７、阻害剤がシス−４−ヒドロキシ−し−プロリン、３．４−デヒドロ−し−プ ロリン、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｌ−プロリン類縁体およびこれらの 脈管形成的に活性な類縁体および誘導体を包含する群から選択されたものである 請求の範囲第６項記載の方法。7. The inhibitor is cis-4-hydroxy-proline, 3,4-dehydro-proline loline, L-azetidine-2-carboxylic acid, L-proline analogs and these selected from the group comprising angiogenically active analogs and derivatives; The method according to claim 6.
８、抗炎症化合物を、内皮細胞が応答する濃度の拡散勾配を達成するように投与 する請求の範囲第１項〜第７項の何れか１項記載の方法。8. Administering anti-inflammatory compounds to achieve a diffusion gradient of concentration to which endothelial cells respond. The method according to any one of claims 1 to 7.
９、抗炎症化合物を徐放性形態または生分解可能なマトリクスの形態で投与する 請求の範囲第１項〜第８項の何れか１項記載の方法。9. Administering anti-inflammatory compounds in sustained release form or in the form of biodegradable matrices A method according to any one of claims 1 to 8.
１０、かかる治療を必要とする哺乳動物の脈管形成を刺激しまたは内皮化を増進 するための医薬の製造に対して直接作用する脈管形成作用を有する抗炎症化合物 （但し、該化合物はアスピリンでない）の使用。10. Stimulate angiogenesis or enhance endothelialization in a mammal in need of such treatment. Anti-inflammatory compounds with direct angiogenic activity for the manufacture of medicaments for (provided that the compound is not aspirin).
１１、抗炎症化合物が芳香族カルボキシル基を含有する請求の範囲第１０項記載 の抗炎症化合物の使用。11. Claim 10, wherein the anti-inflammatory compound contains an aromatic carboxyl group The use of anti-inflammatory compounds.
１２、抗炎症化合物がサリチル酸、アントラニル酸。12. Anti-inflammatory compounds include salicylic acid and anthranilic acid.
フェニル酢酸およびチアゾール酢酸およびこれらの脈管形成的に活性な類縁体お よび誘導体を包含する群から選択されたものである請求の範囲第１０項または第 １１項記載の抗炎症化合物の使用。Phenylacetic acid and thiazoleacetic acid and their angiogenically active analogs and and derivatives thereof. Use of an anti-inflammatory compound according to paragraph 11.
１３．２種またはそれ以上の抗炎症化合物を使用する請求の範囲第１０項〜第１ ２項の何れか１項記載の抗炎症化合物の使用。13. Claims 10 to 1 that use two or more anti-inflammatory compounds Use of an anti-inflammatory compound according to any one of clauses 2 to 3.
１４、医薬が更に脈管形成の１種またはそれ以上の第２の刺激物質を含有し、か つ脈管形成の第２の刺激物質がコラーゲン合成またはコラーゲン原線維集合のモ ジュレータ−である請求の範囲第１Ｏ項〜第１３項の何れか１項記載の抗炎症化 合物の使用。14. The medicament further contains one or more second stimulators of angiogenesis, A second stimulant of angiogenesis is a model of collagen synthesis or collagen fibril assembly. The anti-inflammatory agent according to any one of claims 10 to 13, which is a modulator. Use of compounds.
１５、モジュレータ−が酵素プロリンヒドロキシラーゼの活性の阻害剤である請 求の範囲第１４項記載の抗炎症化合物の使用。15. The modulator is an inhibitor of the activity of the enzyme proline hydroxylase. Use of an anti-inflammatory compound according to claim 14.
１６、阻害剤がシス−４−ヒドロキシ−し−プロリン、３．４−デヒドロ−し− プロリン、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｌ−プロリン類縁体およびこれら の脈管形成的に活性な類縁体および誘導体を包含する群から選択されたものであ る請求の範囲第１５項記載の抗炎症化合物の使用。16, the inhibitor is cis-4-hydroxy-proline, 3,4-dehydro- Proline, L-azetidine-2-carboxylic acid, L-proline analogs and these selected from the group comprising angiogenically active analogs and derivatives of Use of an anti-inflammatory compound according to claim 15.
１７、医薬を、内皮細胞が応答する濃度の拡散勾配を達成するように投与すべく 適合させた請求の範囲第１０項〜第１６項の何れか１項記載の抗炎症化合物の使 用。17. To administer the drug in such a way as to achieve a diffusion gradient of concentration to which the endothelial cells respond. Use of an anti-inflammatory compound according to any one of claims 10 to 16, as adapted. for.
１８、医薬を徐放性形態または生分解可能なマトリクスの形態で投与するように 適合させた請求の範囲第１２項〜第１６項の何れか１項記載の抗炎症化合物の使 用。18. To administer the drug in sustained release form or in the form of a biodegradable matrix. Use of an anti-inflammatory compound according to any one of claims 12 to 16, as adapted. for.
１９、薬学的に許容し得る希釈剤または賦形剤と一緒にした直接作用する脈管形 成作用を有する抗炎症化合物（この直接作用する化合物はアスピリンでない）お よび脈管形成の１種またはそれ以上の第２の刺激剤（この脈管形成の第２の刺激 剤は、コラーゲン合成またはコラーゲン原線維集合のモジュレータ−である）か らなる治療を必要とする哺乳動物の脈管形成または内皮化の刺激用の組成物。19. Direct-acting vascular forms with pharmaceutically acceptable diluents or excipients anti-inflammatory compounds that have direct action (this directly acting compound is not aspirin) and and one or more second stimulators of angiogenesis (the second stimulator of angiogenesis is the agent a modulator of collagen synthesis or collagen fibril assembly)? A composition for stimulating angiogenesis or endothelialization in a mammal in need of further treatment.
２０、モジュレータ−が酵素プロリンヒドロキシラーゼの活性の阻害剤である請 求の範囲第１９項記載の組成物。20. The modulator is an inhibitor of the activity of the enzyme proline hydroxylase. The composition according to claim 19.
２１、阻害剤がシス−４−ヒドロキシ−し−プロリン、３．４−デヒドロ−し− プロリン、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｌ−プロリン類縁体およびこれら の脈管形成的に活性な類縁体および誘導体を包含する群から選択されたものであ る請求の範囲第２０項記載の組成物。21, the inhibitor is cis-4-hydroxy-proline, 3,4-dehydro- Proline, L-azetidine-2-carboxylic acid, L-proline analogs and these selected from the group comprising angiogenically active analogs and derivatives of 21. The composition according to claim 20.
２２、内皮細胞が応答する濃度の拡散勾配を達成するように投与すべく適合させ た請求の範囲第１９項〜第２１項の何れか１項記載の組成物。22, adapted for administration to achieve a diffusion gradient of concentration to which endothelial cells respond. The composition according to any one of claims 19 to 21.
２３、徐放性形態または生分解可能なマトリクスの形態で投与するように適合さ せた請求の範囲第１９項〜第２１項の何れか１項記載の組成物。23, adapted to be administered in sustained release form or in the form of a biodegradable matrix. The composition according to any one of claims 19 to 21.
２４、デバイスがジクロフェナックからなる心臓ペースメーカー電極でないこと を条件としての請求の範囲第１０項〜第１３項の何れか１項記載の１種またはそ れ以上の抗炎症化合物を含有する皮下移植片、合成または天然の移植材料、人工 血管または人工器官デバイス。24. The device is not a cardiac pacemaker electrode made of diclofenac. One or more of the types described in any one of claims 10 to 13 with the condition that subcutaneous implants, synthetic or natural implant materials, artificial Vascular or prosthetic devices.
２５、請求の範囲第１０項〜第１３項の何れか１項記載の１種またはそれ以上の 抗炎症化合物および請求の範囲第１４項〜第１６項の何れか１項記載の脈管形成 の第２の刺激物質を含有する皮下移植片、合成または天然の移植材料、人工血管 または人工器官デバイス。25, one or more of the types described in any one of claims 10 to 13 Anti-inflammatory compound and angiogenesis according to any one of claims 14 to 16 subcutaneous implants, synthetic or natural implant materials, artificial blood vessels containing a second irritant of or prosthetic devices.
国際調査報告 １−＊＝ｕｌ−ｒ−ａｉｓ＝＋ｉ＋＋−ｗｃＰＣＴ／ＡＵＷ７１０Ｃ２Ｅ６ＡＮ ＮεＸＴｏＴＨＥＩＮＴＥＲＮＡＴＩＣＮＡＬＳＥＡｉｌＣＨＲＥＰＯＲＴＯＮ ＥＮＤ ＯＦ ＡＮＮＥＸinternational search report 1-*=ul-r-ais=+i++-wcPCT/AUW710C2E6AN NεXToTHEINTERNATICNALSEAilCHREPORTON END OF ANNEX
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