JPH01502983A - 特に抗炎症作用過程用の組み合わせ調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 特に抗炎症作用過程用の組み合わせ調剤本発明は特に炎症作用過程（ｉｎｆｌａ ｍｍａｔｏｒｙ　ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）の治療用の組み合わせ調剤に関するもの である。

特に火傷後に生じる炎症作用過程および血液成分に起因する障害、特に血栓症、 の治療用にキサンチン誘導体類およびアセチルサリチル酸誘導体類の組み合わせ 物を使用することがこれまでに示唆されている（ヨーロッパ特許出願０　１６９ 　４６６）。この組み合わせ物は時間間隔をおいて投与される時には例えば火傷 の場合に生じるような血液成分の均衡障害に対して有効であることが示されてい る。

しかしながら、キサンチン誘導体類と非融和性であるアセチルサリチル酸誘導体 類の場合にはこの公知の組み合わせ物を使用できないか、またはほとんど使用で きない。

従って、本発明の目的はそれぞれ例えば急性の火傷の場合に生じるような炎症小 製（ｃａｓｃａｄｅ）または生化学的炎症反応を抑制ししかもヨーロッパ特許出 願０　１６９　４６６から公知である組み合わせ調剤と非融和性である場合にも 時間間隔を順守することなく使用できるような調剤を提供することである。本発 明の調剤は手術周囲炎の予防用にも使用でき、そのため、手術感染予防用にも使 用できる。そのため、手術感染予防用として投与されたりまたは初期感染の場合 に投与されたりする鎮痛薬および抗生物質を節約することができる。それは日焼 けに対する治療薬としても有用であり、そして非経口的に、経口的にまたは局所 的に投与される。

本発明に従うと、銀杏抽出物（ｇｉｎｋｇｏ　ｂｉｌｏｂａ　ｅｘｔｒａｃｔ） すなわち少なくとも１種のギンコリド（ｇｉｎｋｇｏｌ　１ｄｅ）と少なくとも １種の抗炎症剤との組み合わせにより特徴づけられている特に抗炎症作用過程用 の組み合わせ調剤によりこの問題は解決される。

ここで、ギンコリドとは血栓凝集に影響を与える銀杏抽出物の活性成分であると 理解すべきである。

本発明の特に好適な態様では、組み合わせ調剤はサリチル酸およびそれの誘導体 類の群から選択される１種もしくは数種の物質、例えばＤＬ−リシン−モノ−（ アセチルサリチレート）およびそれのフルオロ−置換された誘導体類、例えばジ フルニサル、を含有することができる。

しかしながら、例えばジクロ７エナツク、ビフェニル酢酸、フェンブフェンの如 きフェナックの活性物質群からＮ５ＡＩＤとして選択されＩこ少なくとも１種の 物質を単独で使用することもまたは例えばベノキサプロフエン、カルプロ７エン 、フェノプロ７エン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン 、ケトプロフェン、ナゾロキセン、プルプロフェンまたはブロクアゾンの如きプ ロフェン群から選択された少なくとも１種の物質の如き他のＮ５ＡＩＤと組み合 わせて使用することもできる。適当な物質は、酢酸誘導体類、特に「トランス」 −インドメタシン基に関して同配体である系、例えばスリング・ンクまたは硫化 スリンダック（プロドラッグ・スリンダクト）である。

本発明の組み合わせ調剤は、ジメチルスルホキシドまたは他のスルホキシド類お よび／またはビロール、チオフェンおよびピラゾロンの酢酸類の群から選択され る物質、例えばトルメチン、ゾメピラツク、チアプロ７エン酸もしくはロザノラ ツク、および／またはピラゾリジン誘導体類の群から選択される抗炎症性の複素 環式エノール類、例えばオキシフエンブタゾ、アザプロパシン、ペルクルソン、 トノラック、スキシブオンもしくはプマジゾン、または１．２−ベンゾチアジン −３−カルボン酸アミドの誘導体類、例えばビロキシカメ、を含有することもで きる。

急速投与用の本発明の組み合わせ調剤は好適には、一般的な基質物質を含有して いてもよい注射溶液状で存在している。しかしながら、特殊な貯蔵条件（例えば 救急箱中など）用には、活性物質の適当な組み合わせを含有している錠剤状で存 在することもできる。

本発明の組み合わせ調剤は特に医学および獣医学分野での火傷の初期治療用並び に原因となる病変原理に関係なく炎症小製を引き起こす全ての傷用に特に有用で ある。

本発明の組み合わせ調剤は、一般式 ［式中、 基Ｒ１およびＲ３の１個は炭素数が３〜８のアルキル、（オメガ−１）−オキソ アルキルまたは（オメガ−１）ヒドロキシアルキルの直鎖基であり、そして他の ２個の基Ｒ２およびＲ３またはＲ１およびＲ２はＲ１およびＲ３の位置の炭素数 が１〜８でありモしてＲ２の位置の炭素数が１〜４である直鎖もしくは分校鎖状 のアルキルであり、これらの２個のアルキル置換基の最大炭素数はｌＯである］ のキサンチン誘導体または一般式 Ｒ ［式中、 基Ｒ炭素数が１〜４のアルキル基である］を有するキサンチン誘導体、或いは上 記のオキソアルキルキサンチン類のプロドラッグ形またはそれらの代謝物も含有 できる。

さらに、本発明の調剤は少なくとも１種の天然有機酸素受容体、例えば没食子酸 、も含有できる。

この組み合わせ調剤がさらに例えばヘブリンの如き凝集防止剤を含有しているこ とが好適である。

本発明の組み合わせ調剤が血栓系にも影響を与える例えばニセルゴリンの如き血 液循環刺激剤も含有していることが有利である。

驚くべきことに、火傷にかかった豚並びにこれらの活性物質を好適には［−回注 射（ｏｎｅ−ｓｈｏｔ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ）Ｊの形状での急性投与した火傷お よび／またはショック状態の人間被災者による試験かられかるように、炎症作用 過程に含まれる炎症連鎖の種々のサブレンジ（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅｓ）用に使用 される抑制剤を活性物質、例えば血栓凝集を抑制する（血小板活性化因子が抑制 される）銀杏抽出物（例えば血液循環刺激用調剤として市販されている、エット リンゲン、インダーリンのレーカン（ＲＱＫＡＮ）またはカールスルーエ、Ｗ、 シュワーベのテポニン（ＴＥＢＯＮＩＮ））　、と組み合わせることが可能であ り、過剰の生化学的炎症反応の部分的な致死的後作用、例えばＡＲＤＳ　（肺の 疾病）、火傷疾病および敗血症、を予防し、しかも膵臓炎、急性心臓発作および 調節器水準の完全な不均衡に基づく他の全ての急性事象を停止せしめそして治療 学的に調節することも見いだされｔ二。

驚くべきことに、銀杏抽出物および／またはペントキシフィリンとＮ５ＡＩＤと の組み合わせは、該調剤を例えば火傷の如き事件直後の救急処置として投与する 場合、過剰の炎症作用過程を停止せしめそして多くの場合に救命用に適している ことも見いだされた。

とりわけ銀杏抽出物またはそれの活性成分によるＰＡＦ　（血小板活性化因子） の抑制並びに使用する炎症抑制剤によるシクロオキシゲナーゼ抑制もしくはりボ キシゲナーザ抑制（アラキドン酸小湯の一部の抑制）によって、炎症連鎖に対す る初期効果があるものと推定される。

本発明の組み合わせ調剤の驚異的な効果を示す下記の実施例により、本発明の詳 細な説明する。

潜傷（Ｓｃａｌｄ）試験： 空調室（室温２０℃＋２℃、空気の湿度５５％＋５％、光変化周期１２時間）中 で標定豚飼料および水を随時摂取させている１７〜２０キロのドイツ国産の雄お よび雌豚を、揚傷試験用の試験動物として使用した。寿命学的理由のために、病 変は朝の９時に引き起こさせた。

麻酔を始めるために、動物に５ＴＩＩＱのヴエトランキルを筋肉注射した。

次に静脈針を耳の静脈に設置した。次に動物に１．５ｍ１２の食塩水溶液で希釈 されたナルコレンを静脈投与した。必要に応じて、０．５ｗＱの希釈されたナル コレンを時間間隔をおいて５ｍｇのナルコレン総投与量となるまでさらに注射し た。動物の首、背中および脇腹の毛を剃り、そして次に首および項のところで手 術を行った。必要な生化学的試験用の血液を採取するためのカテーテルをイング ラリス・インチルナ（ｉｎｇｕ　ｊａｒ　１ｓｉｎｔｅｒｎａ）中に設置した。

このカテーテルを項のところで皮下から出しそして縫った。病変部を分けるため に、潜傷をおわせようとする部分を縁に沿って接着テープで覆った。麻酔をかけ た動物をひっくり返しそしてそれの背中を１５Ｘ４５ｃｍの開口部を有する揚傷 用容器の中に浸して、皮膚表面の約２０％に潜傷をおわせだ。７５℃の温度に一 定に保たれている浴中の浸漬時間は１０秒間であり、これにより■度の潜傷を生 じさせた。温度を９０°Ｃに上昇させそして浸漬時間を１５秒間に延長すること により、■度の潜傷を与えた。

３匹の対照群の動物に潜傷をおわせ、そして病変から５分後に２回だけ５０ｍｆ ｆの生理学的食塩水溶液をゆっくりと（３０分間）カテーテルを通して潅流させ た。ｎｂ度の潜傷の５分後に、３匹の第一治療群の動物にカテーテルを通して５ ０ｒｎ１２のＮａＣ０中の市販のテポリン・アンプル（１個の注入アンプル（２ ５ｍのは１回の注射当たり２１ｍｇのギンコアラヴオングリコキンドに標定され た８７．５ｍｇの銀杏抽出物５ｉｃｃ、　ｐｕｒｉｓｓ、１ｇのソルビトールを 含有している）および５０ｍＱの生理学的塩化ナトリウム中の１個のアスピソル ・アンプル（１個の注射フラスコは０゜５ｇのアセチルサリチル酸に相当する０ 、９ｇのＤＬ−リシンモノアセチルサリチレートおよび帆１ｇのアミノ酢酸を含 有している）を同時に同一カテーテルを通して潅流させた。３匹の第二治療群の 動物には■度の潜傷の５分後に同じものを与えた。

対照群とは対照的に、３匹の第一治療群の動物は深い皮膚病変位置に潜傷部分の 強い葡萄色の変色（Ｉｌｂ／ａ）を示した。■度の潜傷部分では、第二治療群の 動物は対照群の動物の浸出膜とは対照的に輝カルい乾燥膜を示し、そしてこの輝 かしい乾燥膜は透明に光っており、そして皮下組織の下の静脈が透けて輝いて見 えた。これらの静脈に血液を供給し、血液循環を指の圧力により可逆的に停止さ せることができた。潜傷後７日目に潜傷部分から採取された組織標本対照群の動 物のものより良好な傷の治癒状態を示した。治療群はインドメタシン血漿中のプ ロスタノイド水準の進展においてピークを生じなかっＩ；。

これとは対照的に、治療されなかった対照群の動物は浸出性の治癒状態の劣悪な 傷および化膿した痴皮を有していた。インドメタシン血漿中のプロスタノイド水 準の進展においてピークが完全に生じた。

本発明の組み合わせ調剤の投与は傷の治癒および生化学的機構に関して実質的に 陽性であることが形態学的および生化学的発見から結論づけられる。

これらの理由から、数人の患者に「−回」治療を行った。火傷をおっｔ；２４人 の患者にギンコアセチルサリチル酸の注入液を与え、そしてこの経口的医薬投与 を１週間続けた。

それぞれ火傷をおった１２人の患者に、５００ＩｌＩＱの等優性−等イオン性の 完全−電解質溶液中のｌ　Ｏｍｇのギンコアラヴオングリコシドおよび５００ｍ ｇのソルビトール、０．４５０ｇのＤＬ−リシンモノアセチルサリチレートおよ び０．０５ｇのアミノ酢酸並びに１５０ｍｇのベントキシフリンからなる「−回 」注入液を静脈注入で、治療を継続せずに、与えた。

完全に意識のある両群の患者は注入の開始後１０分にすでに苦痛が軽減したと言 った。火傷の場合に普通投与されるＢｔｍ−リストに示されている鎮痛薬を投与 する必要はなかった。皮膚上の赤い斑点は消え、庖疹のある傷ついた部分は葡萄 色になり、■度の火傷部分は６０分後につやのある痴皮となった（動物試験から れかる）。この痴皮は乾燥したままであり、そして感染はなく、しかも特別の塗 布薬を必要としなかった。

それはタンニン酸療法のようであった。この場合、医薬処理により生じた進展が あるため内部タンニン酸療法を明確に言及することはできない。

つやのある痴皮は音響性試験により確認された■度の病変部分に正確に相当して いた。これらの部分を３日後に切除し、そして網状組織移植で覆った。注目すべ きことは、何の困難も伴わなずに、特に感染徴候や患者の呼吸困難を伴わなずに 、網状組織移植が中間治癒したことである。

極端な例は、成人外傷による４０％の火傷で病院に収容された８８歳の老婦人患 者であった。火傷の２０％は■度の火傷でありそして切除しなければならないよ うにみえた。患者を上記の如く治療した。網状組織移植が最初に治癒し、患者は 呼吸困難にならず、そして一般的に良好な状態で生き返った。

これらの驚異的な結果を考慮しながら、初期敗血病ショックにかかった二人の患 者を「−回」治療でギンコアセチルサリチル酸／ペントキシフィリンの組み合わ せ物で治療した。敗血病ショックは阻止された。

６０ｍｍ／Ｈｇ以下の収縮時の血圧値の入院患者が彼の疾病原因である牌動脈の ただれおよび膵臓偽嚢庖の浸出を伴う膵臓炎の急性危篤となった。彼に組み合わ せ調剤を与えると、彼は１時間以内に生き返り、そして３日目に手術が成功し、 その結果、回復した。

コンベヤーベルトとの接触により生じた両腕の傷（摩擦熱により生じた火傷、挫 傷および切断）のために治療しなければならなかった赤ちゃんの手術周凹炎を組 み合わせ調剤を用いて治療した。手術による再形成治療により、感染を伴うこと なく全体的にそして美容的に満足のいくように治ミし！二。

初期機構に関係なく、炎症反応の初期状態は新規な組み合わせ調剤により妨害さ れて、その結果、調節器臨界量には到達せず、しかも致死的な調節不能の連鎖反 応が抑制されて調節器水準有機体が克服できるような調節され！；治療可能な障 害程度となる。

国際調査報告 −１−−＾−”””　ＰＣＴ／ＤＥ　８８１００１３２国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）銀杏抽出物すなわち少なくとも１種のギンコリドおよび少なくとも１種の炎 症抑制剤の組み合わせにより特徴づけられている、特に抗炎症作用過程用の組み 合わせ調剤。 ２）炎症抑制剤がＮＳＡＩＤ（非ステロイド性の抗炎症薬）であることを特徴と する、請求の範囲１に記載の組み合わせ調剤。 ３）該ＮＳＡＩＤがアセチルサリチル酸またはそれの誘導体類の１種、例えばＤ Ｌ−リシン−モノ−（アセチルサリチレート）およびそれのフルオロ置換された 誘導体類、例えばジアルニサル、であることを特徴とする、請求の範囲２に記載 の絡み合わせ調剤。 ４）フェナックの活性物質群から選択された少なくとも１種の物質、例えばジク ロフェナック、ビフェニル酢酸またはフェンブフェン、を含有していることを特 徴とする、上記の請求の範囲のいずれかに記載の組み合わせ調剤。 ５）プロフェン群から選択される少なくとも１種の物質、例えばベノキサプロフ ェン、カルプロフェン、フェンプロフェン、フルルビプロフエン、イブプロフェ ン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プルプロフェンまたは ブロクアゾン、を含有していることを特徴とする、上記の請求の範囲のいずれか に記載の組み合わせ調剤。 ６）インゲン酢酸の少なくとも１種の誘導体、特に「トランス」−インドメタシ ン基に関して同配体である系、例えばスリンダックまたは硫化スリンダック（プ ロドラッグ・スリンダック）、を含有していることを特徴とする、上記の請求の 範囲のいずれかに記載の組み合わせ調剤。 ７）ジメチルスルホキシドまたは他のスルホキシド類を含有していることを特徴 とする、上記の請求の範囲のいずれかに記載の組み合わせ調剤。 ８）ピロール、チオフェンおよびピラゾロンの酢酸類の群から選択される物質、 例えばトルメチン、ゾメピラック、チアプロフェン酸またはロザノラックを含有 していることを特徴とする、上記の請求の範囲のいずれかに記載の組み合わせ調 剤。 ９）ピラゾリジン誘導体類の群から選択される抗炎症性の複素環式エノール類、 例えばオキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ベルクルソン、トノラック、ス キシプゾンもしくはブマジゾン、または１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン 酸アミドの誘導体類、例えばピロキシカメ、を含有していることを特徴とする、 上記の請求の範囲のいずれかに記載の組み合わせ調剤。 １０）任意に基質物質と一緒に注射溶液中に存在していることを特徴とする、組 み合わせ調剤。 １１）火傷（日焼けも含む）、湯場および照射傷並びにいわゆる複合外傷、凍瘡 、ショック、敗血病、止血帯症候群およびパラコス（ｐａｌａｃｏｓ）反応の初 期治療において使用するための、上記の請求の範囲のいずれかに記載の組み合わ せ調剤。 １２）さらに一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 基Ｒ１およびＲ３の１個は炭素数が３〜８のアルキル、（オメガ−１）−オキソ アルキルまたは（オメガ−１）ヒドロキシアルキルの直鎖基であり、そして他の ２個の基Ｒ２およびＲ３またはＲ１およびＲ２はＲ１およびＲ３の位置の炭素数 が１〜８でありそしてＲ２の位置の炭素数が１〜４である直鎖もしくは分枝鎖状 のアルキルであり、これらの２個のアルキル置換基の最大炭素数は１０である］ のキサンチン誘導体または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 基Ｒ炭素数が１〜４のアルキル基である］を有するキサンチン誘導体、或いは上 記のオキソアルキルキサンテン類のプロドラッグ態様またはそれらの代謝物も含 有していることを特徴とする、上記の請求の範囲のいずれかに記載の組み合わせ 調剤。 １３）さらに少なくとも１種の天然有機酸素基受容体、例えば没食子酸、も含有 していることを特徴とする、上記の請求の範囲のいずれかに記載の組み合わせ調 剤。 １４）さらに凝集防止剤、例えばヘパリン、も含有していることを特徴とする、 上記の請求の範囲のいずれかに記載の組み合わせ調剤。 １５）血液循環刺激剤、例えばニセルゴリン、を含有していることを特徴とする 、上記の請求の範囲のいずれかに記載の組み合わせ調剤。