JPH01501620A - Novel renin inhibitory peptide with dihydroxyethylene isosteric state insert - Google Patents

Novel renin inhibitory peptide with dihydroxyethylene isosteric state insert

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JPH01501620A
JPH01501620A JP50155587A JP50155587A JPH01501620A JP H01501620 A JPH01501620 A JP H01501620A JP 50155587 A JP50155587 A JP 50155587A JP 50155587 A JP50155587 A JP 50155587A JP H01501620 A JPH01501620 A JP H01501620A
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タイスリボングス，スビト
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ジ・アップジョン・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Abstract] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 ジヒドロキシエチレン等配体転移状態インサートを有する新規レニン抑制ペプチ ド。[Detailed description of the invention] Novel renin inhibitory peptide with dihydroxyethylene isosteric state insert Do.

記載 発明の背景 本発明は新規な化合物を提供する。さらに詳しくは、本発明は新規なレニン抑制 ペプチド同族体を提供する。description Background of the invention The present invention provides novel compounds. More specifically, the present invention provides a novel renin inhibitory Peptide homologs are provided.

なおさらに詳しくは、本発明はジヒドロキシエチレン等配体転移状態インサート を有するレニン抑制化合物を提供する。本明細書中にて提供するレニン抑制物質 はレニン依存性高血圧の診断および制御に有用である。Still more particularly, the present invention provides dihydroxyethylene isosteric transition state inserts. Provided are renin-inhibiting compounds having the following properties. Renin inhibitor provided herein is useful in the diagnosis and control of renin-dependent hypertension.

レニンは、ウマ基質におけるＮ−末端配列が例えばエル・ティ・スケグズら（Ｌ 、Ｔ、　Ｓｋｅｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ、　）、ジャーナル・オブ・エクスペリメン タル・メデイシン（Ｊ。Renin has an N-terminal sequence in the horse matrix that has been described, for example, by L.T. Skeggs et al. , T., Skeggs et al.), Journal of Experiments Tal Medicine (J.

Ｅｘｐｅｒ、　Ｍｅｄ、　）、１０６，４３９（１９５７）によって見い出され た如く レニン ↓ Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ　−％ｒ−Ｉ　１　ｅ（（ｉ　ｓ（’ｒｏ−Ｐｈｅ（（ ｉ　５−Ｌｅｕセｕ−Ｖａｌ−Ｔ）ｙｒ−Ｓｅｒ−ｌＡであるその基質（アンギ オテンシノゲン］の特定のペプチド結合を特異的に切断するエンドヌクレアーゼ である。ディ・エイ・テラケスベリら（Ｔｅｍｅｓｂｕｒｙ　ｅｔ　ａｌ、）、 バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチーコミューニケーション ズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ。Exper, Med, ), 106, 439 (1957). as if Lenin ↓ Asp-Arg-Val -%r-I 1 e((i s('ro-Phe(( i 5-LeuSer-Val-T)yr-Ser-lA Endonuclease that specifically cleaves a specific peptide bond in [Otensinogen] It is. D. A. Terakesberg et al. (Temesbury et al.), Biochemical and Biophysical Research Communication (Biochem, Biophys, Res.

Ｃｏｍｍ、）９９．１３１１（１９８１）によって最近見い出された如（ヒト・ レニン基質は異なる配列を有する。それはし；ン ↓ −Ｖａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ− １１１２１３ＩＢ のように表わすことができ、前記式ＩＡに示したに同じである矢印（↓〕の左側 の配列を有する。Comm, ) 99.1311 (1981) recently discovered that (human) Renin substrates have different sequences. That's it; ↓ -Val-11e-His- 111213IB The left side of the arrow (↓) is the same as shown in Formula IA above. has an array of

レニンはアンギオテンシノゲンを切断してアンギオテンシンエを生成し、これは すぐれた昇圧物質アンギオテンシン■に変換される。多数のアンギオテンシン■ 変換酵素抑制物質が高血圧の治療に有用であることが知られている。レニンの抑 制物質も高血圧の治療に有用である。Renin cleaves angiotensinogen to produce angiotensinogen, which is Converted to angiotensin■, an excellent pressor substance. Many angiotensin■ It is known that converting enzyme inhibitors are useful in treating hypertension. renin suppression Antibiotics are also useful in treating high blood pressure.

情報の開示 多数のレニン抑制ペプチドが開示されている。かくして、米国特許第４４２４２ ０７号、ならびにヨーロッパ公開出願４５６６５号および１０４０４１号は等配 体結合を含有する１１．１２−位におけるジペプチドを有するある種のペプチド を開示している。レニン抑制物質であると述べられている多数のスタチン誘導体 が開示されている。例えば、ヨーロッパ公開出願７７０２８号；８１７８３号蓚 およ０ｌ１４９９３号；ならびに米国特許第４４７８８２６号逼第４４７０Ｑ７ １号および第４４７９９４１号参照。また、末端ジスルフィド環がレニン抑制ペ プチドにおいて開示されている。例えば、米国特許第４４７７４４０号および第 ４４７７４４１号参照。レニン基質の１０．１１位における芳香族および脂肪族 アミノ酸残基が米国特許第４４７８８２７号に開示されている。Ｃ末端アミド環 が米国特許第４４８５０９９号に開示されている。ある種のテトラペプチドがヨ ーロッパ公開１１１２６６号および７７０２７号に開示されている。さらに、ヨ ーロッパ公開出願１１８２２３号は１０−１１ペプチド連鎖が１〜４個の原子の 炭素または炭素−窒素連鎖によって置き換えられたある種のレニン抑制ペプチド 同族体を開示している。さらにホラディら（Ｈｏ１ｌａｄａｙ　ｅｔａｌ、）は 、「ヒドロキシエチレンおよびケトメチレンジペプチド等配体の合成」、テトラ ヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、２４巻、 ７Ｈ４１，４４０１〜４４０４頁、１９８３にて前記米国特許第４４２４２０７ 号に開示されている立体規制「ケトメチレン」および「ヒドロキシエチレン」ジ ペプチド等配体官能基を調製する工程における各種中間体を開示している。エバ ンズら（Ｅｖａｎｓ　、ｅｔ　ａｌ、　）、ジャーナル・オブ・オーガニック。Disclosure of information A number of renin-inhibitory peptides have been disclosed. Thus, U.S. Patent No. 44242 No. 07, and European Published Applications No. 45665 and No. 104041 are equally distributed. Certain peptides with a dipeptide at the 11-12-position containing a body bond is disclosed. A number of statin derivatives have been described as renin inhibitors. is disclosed. For example, European Published Application No. 77028; No. 81783 and 0l14993; and U.S. Patent No. 4478826 and No. 4470Q7 See No. 1 and No. 4479941. In addition, the terminal disulfide ring is a renin inhibitory compound. Disclosed in Petido. For example, U.S. Pat. See No. 4477441. Aromatic and aliphatic at position 10.11 of renin substrate Amino acid residues are disclosed in US Pat. No. 4,478,827. C-terminal amide ring is disclosed in US Pat. No. 4,485,099. Certain tetrapeptides It is disclosed in the European Publication Nos. 111266 and 77027. Furthermore, yo Published Application No. 118223 discloses that the 10-11 peptide chain has 1 to 4 atoms. Certain renin-inhibitory peptides replaced by carbon or carbon-nitrogen chains Congeners are disclosed. Furthermore, Holladay et al. , “Synthesis of hydroxyethylene and ketomethylene dipeptide isosteres”, Tetra Hedron Letters (Tetrahedron Letters), volume 24, No. 4,424,207 in 7H41, pp. 4401-4404, 1983. The sterically restricted ``ketomethylene'' and ``hydroxyethylene'' diamine disclosed in Various intermediates in the process of preparing peptide isosteric functional groups are disclosed. Eve Evans, et al., Journal of Organic.

ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ　）、５０．４６１５（１９８５）は ヒドロキシエチレンジペプチド等配体を開示している。ある種のレニン抑制ペプ チドを開示している公開ヨーロッパ特許出願１６３２３７号も参照。Chemistry (J, Org, Chem), 50.4615 (1985) Hydroxyethylene dipeptide isosteres are disclosed. Some kind of renin-inhibiting peps See also Published European Patent Application No. 163237, which discloses Tido.

さらに、公開ヨーロッパ出願４５１６１号および５３０１７号はアンギオテンシ ン変換酵素の抑制物質として有用なアミド誘導体を開示している。Furthermore, published European applications 45161 and 53017 Amide derivatives are disclosed that are useful as inhibitors of ion-converting enzymes.

本発明は特に式”６−８７−Ｃ３−Ｄ９”−Ｅｌｏ−Ｆｌｌ−Ｇ１２−Ｈ１３’ １４Ｚ 〔式中、Ｘは ｌａ）水素、 （ｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （Ｃ）　Ｒ５−０−ＣＨ２−Ｃ（０）−１（ｄ）　Ｒ５−０１２−０−Ｃ（０） −１（ｅ）　Ｒ５−０−ＣＣＯ）　−１ （ｆ）　Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（０）−１（ｇ）Ｒ４ＮＣＲ４）−ＣＣＨ２） ｎ−ＣＣＯ）−１（ｈｌ　Ｒ５−５ｏ２−（ＣＨ２ン、−ＣＣＯ）−、（ｉ）　 Ｒ５−５０２−（ＣＨ２）、−０−ＣＣＯ）、または（ｊ）　Ｒ６−ＣＣＨ２） 　１−ＣＣＯ）−；ここに、Ａ６は存在しないかまたは式ＸＬ０．ＸＬ２、また はｘＬ２ａの二価の基（式については以下の請求の範囲第１項参照）； ここに、Ｂ７は存在しないかまたは式ＸＬｂの二価の基；ここに、Ｃ８は存在し ないかまたは式ＸＬ０、ｘＬ２、またはｘＬ２ａ　の二価の基； ここに、Ｄ９は式ｘＬ３またはｘＬ２ａ　の二価の基であるか、あるいはここに 、Ｃ３−Ｄ９はＸＬ７またはＸＬ７ａであるか、あるいはここに、Ｘ％Ａ６、お よびＢ７が存在しない場合、Ｃ３−Ｄ９は式ＸＬ７ｂの一価の基；ここに、ＥＩ Ｏ−Ｆｌｌは式ｘＬ６またはＸＬ６ａの二価の基；ここに、京はＲもしくはＳ立 体配置のいずれかである不斉中心を示す； ここに、Ｇ１２は存在しないかまたは式ＸＬ４もしくはｘＬ４ａの二価の基； ここに、Ｒ０３は存在しないかまたは式ＸＬ４の二価の基； ここに、１１４は存在しないかまたは式ｘＬ５の二価の基； ここに、２は （ａ）−０−Ｒ１（、−１ （ｂｌ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ，４、または （ｃｌ　Ｃ４−Ｃｇ環状アミｌ； ここに、Ｒは （Ｃ）フェニルメチル、または （ｄ）　Ｃ３−ｃ７シクロアルキル； ここに、Ｒ１は （ａｌ水素、 （ｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）　Ｃ３−ｃ７シクロアルキル、 （ｅｌ　−Ｈｅｔ　。The invention particularly relates to the formula "6-87-C3-D9"-Elo-Fll-G12-H13' 14Z [In the formula, X is la) hydrogen, (b) C1-C5 alkyl, (C) R5-0-CH2-C(0)-1(d) R5-012-0-C(0) -1(e) R5-0-CCO) -1 (f) R5-(CH2)n-C(0)-1(g)R4NCR4)-CCH2) n-CCO)-1(hl　R5-5o2-(CH2-n, -CCO)-, (i) R5-502-(CH2), -0-CCO), or (j) R6-CCH2) 1-CCO)-; where A6 is absent or has the formula XL0. XL2 again is a divalent group of xL2a (see claim 1 below for the formula); where B7 is absent or a divalent group of formula XLb; where C8 is present or a divalent group of formula XL0, xL2, or xL2a; Here, D9 is a divalent group of formula xL3 or xL2a, or here , C3-D9 is XL7 or XL7a, or where X%A6, or and when B7 is absent, C3-D9 is a monovalent group of formula XL7b; where EI O-Fll is a divalent group of formula xL6 or XL6a; where K is R or S Indicates an asymmetric center that is any of the body configurations; where G12 is absent or is a divalent group of formula XL4 or xL4a; where R03 is absent or a divalent group of formula XL4; where 114 is absent or a divalent group of formula xL5; Here, 2 is (a) -0-R1(,-1 (bl-N(R4)R,4, or (cl C4-Cg cyclic amyl; Here, R is (C) phenylmethyl, or (d) C3-c7 cycloalkyl; Here, R1 is (al hydrogen, (b) C1-C5 alkyl, (c) aryl, (d) C3-c7 cycloalkyl, (el-Het.

（ｆ）　ｃｌ−Ｃ３アルコキシ、または（ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、Ｒ２は （ａｌ水素、または （ｂｌ−ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４； ここに、Ｒ３は （ａ）水素、 （ｂｌヒドロキシ、 （ｃｌ　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｄ）Ｃ３−０７シクロアルキル、 （ｇ）　Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、またはここに、各出現におけるＲ４は同一また は異なるものであって （ａｌ水素、または （ｂｌ　Ｃ１−Ｃ５アルキル； ｌｂ）　Ｃ３−ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）　−Ｈ６ｔ　、または （＠）５−オキソ−２−ピロリジニル；ここに、Ｒ６は （ａ）水素、 （ａｌ　＋　（ＣＨ２）ｐ　−Ｈｅ　ｔ　。(f) cl-C3 alkoxy, or (g) C1-C3 alkylthio; Here, R2 is (al hydrogen, or (bl-CH(R3)R4; Here, R3 is (a) Hydrogen, (bl hydroxy, (cl　C1-C5 alkyl, (d) C3-07 cycloalkyl, (g) C1-C5 alkoxy, or where R4 at each occurrence is the same or are different (al hydrogen, or (bl　C1-C5 alkyl; lb) C3-c7 cycloalkyl, (c) aryl, (d) -H6t, or (@)5-oxo-2-pyrrolidinyl; where R6 is (a) Hydrogen, (al + (CH2) p - He t.

（ｅｌ　−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シ９　ａ　７　／Ｌ／　イル、げ）１−ま たは２−アダマンチル、 （ｇｌ　−Ｓ−アリール、 （ｈ）　−Ｓ　−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｉ）　−Ｓ　−Ｃｌ−Ｃ ６アルキル；ここに、Ｒ７は （ａ）水素、 ＋ｄ）アミノｃ１−ｃ４アルキル−１ ［ｅ）グアニジニルＣ１−Ｃ５アルキル−１（ｈ）メチルチオ、 （ｉ）−ＣＣＨ２）、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｊ）アミノ； （ａ）水素、 （ｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 ｌｃ）ヒドロキシ、 ｉｆ）グアニジニルＣ１−０３アルキル−１または（ｇ）　−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ ３−Ｃ７シクロアルキル逼ここに、Ｒ９は ｌａ）水素、 （ｂｌヒドロキシ、 （ｃ）アミノｃ１−ｃ４アルキル−１または（ｄ）グアニジニルＣ１−Ｃ５フル キル−；ここに、Ｒｌｏは （ａ）水素、 （ｂ）　ｃｌ−ｃ５アルキル、 （Ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１６、 （ｄ）−ＣＣＨ２）ｎＲｘ７、 （ｅ）　Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆ）医薬上許容されるカチオン、 （ｇｌ−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、または（ｈ）−ＣＨ２−ＣＨＣＲ， ２）−Ｒ１５ｉここに、Ｒ１１は−Ｒまたは−Ｒ２； ここに、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３；ここ１ζ、Ｒ１３は （ｃ）モノ−、ジーまたはトリーｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、 （ｄｌ　−Ｈｅｔ　。(el　-(CH2)p-C3-C7shi9　a　7　/L/　il,ge)1-ma or 2-adamantyl, (gl-S-aryl, (h) -S -C3-C7 cycloalkyl, or (i) -S -Cl-C 6 alkyl; where R7 is (a) Hydrogen, +d) Amino c1-c4 alkyl-1 [e) guanidinyl C1-C5 alkyl-1(h) methylthio, (i) -CCH2), -C3-C7 cycloalkyl, or (j) amino; (a) Hydrogen, (b) C1-C5 alkyl, lc) hydroxy, if) Guanidinyl C1-03 alkyl-1 or (g) -(CH2)p-C 3-C7 cycloalkyl, where R9 is la) hydrogen, (bl hydroxy, (c) amino C1-C4 alkyl-1 or (d) guanidinyl C1-C5 full Kill-;Here, Rlo is (a) Hydrogen, (b) cl-c5 alkyl, (C)-(CH2)nR16, (d) -CCH2)nRx7, (e) C3-C7 cycloalkyl, (f) a pharmaceutically acceptable cation; (gl-CH(R25)-CH2-R15, or (h)-CH2-CHCR, 2) -R15i where R11 is -R or -R2; Here, R12 is -(CH2)n-R13; here 1ζ, R13 is (c) mono-, di- or tri-c1-C3 alkylamino, (dl-Het.

（ｅｌ　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 ｉｆ）　Ｃ３−ｃ７シクロアルキル、 （ｇｌ　Ｃ２−ｃ５アルケニル、 （ｈ）　Ｃ３−ｃ７シクロアルケニル、（ｉ）ヒドロキシ、 （ｊｌ　Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、 （ｋ）　Ｃ１−Ｃ５アルカノイルオキシ、（１）メルカプト、 ｈｉ　Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、 ｉｎ）　−ＣＯＯＨ。(el　C1-C5 alkyl, if) C3-c7 cycloalkyl, (gl C2-c5 alkenyl, (h) C3-c7 cycloalkenyl, (i) hydroxy, (jl C1-C5 alkoxy, (k) C1-C5 alkanoyloxy, (1) mercapto, hi C1-C5 alkylthio, in) -COOH.

（０）−ω−０−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｐ）　−Ｃｏ−０−ＣＨ２−（ｃｌ− Ｃ３アルキル）　−Ｎ　（ｃｌ−Ｃ３アルキル）２、 （Ｑｌ−Ｃｏ−ＮＲ２２Ｒ２６、 Ｉｒｌ　Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、 （ｓ）　Ｃ４−ｃ７シクロアルキルアミノ、ＭＮ−シアノグアニジル、 ｆｗｌシアノアミノ、 （Ｘ）（ヒドロキシＣ２−０４アルキル）アミノ、または［ｙ）ジー（ヒドロキ シＣ２−０４アルキルノアミノ；ここに、Ｒ１４は ｆａ）水素、 ｔｂ）　Ｃ１−Ｃ１ｏアルキル、 （ｃｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＲＨ３、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ０９、 ｔｅｌ−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、（ｆ）　−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１２） −Ｒ□５、（ｇ）（ヒドロキシＣ１−０８アルキル）、または（ｈ）　（Ｃ１− Ｃ５アルコキシ）　Ｃ１−０ｇアルキル；ここに、Ｒ１５は ［ａｌヒドロキシ、 （ｂ）　Ｃ３−ｃ７シクロアルキノペ ｔｅｌ七ノー、ジー、またはトリーｃ１−０３アルキルアミノ、 ＋ｆｌモノーまたはジー〔ヒドロキシｃ２−０４アルキルｔｋ）　ｃｌ−Ｃ３ア ルキルチオ−１ ＋ｆｆ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 ｍＣ４−ｃ７環状アミノ、 （ｎ）　Ｃ４−ｃ７シクロアルキルアミノ、（ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルケニルオキシ 、 （ｐ）　Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル；ここに、Ｒ１６は （ａ）アリール、 （ｂ）アミノ、 （ｃｌモノ−またはジーＣ１−Ｃ５アルキルアミノ、（ｄ）ヒドロキシ、 ｔｅｌ　Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆｌ　Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、または（ｇ）　ｃｌ−Ｃ３アルカノイルオキシ ；ここに、Ｒ１７は （ａ）　−Ｈｅｔ　。(0)-ω-0-C1-C6 alkyl, (p)-Co-0-CH2-(cl- C3 alkyl) -N (cl-C3 alkyl)2, (Ql-Co-NR22R26, Irl C4-C7 cyclic amino, (s) C4-c7 cycloalkylamino, MN-cyanoguanidyl, fwl cyanoamino, (X) (hydroxyC2-04 alkyl)amino, or [y) di(hydroxy C2-04 alkylnoamino; where R14 is fa) Hydrogen, tb) C1-C1o alkyl, (cl-(CH2)n-RH3, (d)-(CH2)n-R09, tel-CH(R25)-CH2-R15, (f)-CH2-CH(R12) -R□5, (g) (hydroxy C1-08 alkyl), or (h) (C1- C5 alkoxy) C1-0g alkyl; where R15 is [al hydroxy, (b) C3-c7 cycloalkynope tel seven no, g, or tri c1-03 alkylamino, +fl mono or di [hydroxy c2-04 alkyl tk) cl-C3 a Lukylthio-1 +ff) C1-C5 alkyl, mC4-c7 cyclic amino, (n) C4-c7 cycloalkylamino, (o) C1-C5 alkenyloxy , (p) C3-C7 cycloalkenyl; where R16 is (a) aryl, (b) amino, (cl mono- or di-C1-C5 alkylamino, (d) hydroxy, tel C3-C7 cycloalkyl, (fl　C4-C7 cyclic amino, or (g) cl-C3 alkanoyloxy ;Here, R17 is (a) -Het.

（ｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルケニル、 （ｃｌ　Ｃ３−ｃ７シクロアルケニル、（ｄ）　ｃｌ−Ｃ３アルコキシ、 ［ｅ）メルカプト、 （ｆ）Ｃ１−０３アルキルチオ、 ［ｇ）　−〇〇ＯＨ。(b) C1-C5 alkenyl, (cl C3-c7 cycloalkenyl, (d) cl-C3 alkoxy, [e) Mercapto, (f) C1-03 alkylthio, [g) -　〇〇OH.

Ｔｈ）−ω−〇−ＣＩ−Ｃ６７ｔｖキル、（ｉｌ　−Ｃｏ−０−ＣＨ２−（Ｃｌ −Ｃ５７ルキシ）　−Ｎ　（Ｃ１−Ｃ５フル牛ル）２、 Ｔｊ）−Ｃｏ−ＮＲ２゜Ｒ２６、 （ｋ）トリー０１−０３アルキルアミノ、（巧グアニジル、 （ホ）シアノ、 ｉｎ）　Ｎ−シアノグアニジル、 （ｏｌ　（ヒドロキシＣ２−０４アルキル）アミノ、ｌｐ）ジー（ヒドロキシＣ ２−０４アルキル］アミノ、または （ｑｌシアノアミノ； ここに、Ｒ１８は （ａ）アミノ、 （ｂ）モノ、またはジーＣ１−０３アルキルアミノ、（ｃｌ　Ｃ４−ｃ７環状ア ミノ、または（ｄ）　Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ；ここに、Ｒ１９は （ｃ）トリー０１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）Ｃ３−０７シクロアルキル、 （ｅ）　Ｃ１−Ｃ５アルケニル、 （ｆ）Ｃ３−０７シクロアルケニル、 （ｉｔ　Ｃ１−Ｃ５アルカノイルオキシ、（１）−ＣＯＯＨ。Th)-ω-〇-CI-C67tv kill, (il　-Co-0-CH2-(Cl -C57 lux) -N (C1-C5 full cowl) 2, Tj)-Co-NR2゜R26, (k) Tree 01-03 alkylamino, (Takumi guanidyl, (E) Cyano, in) N-cyanoguanidyl, (ol　(hydroxyC2-04alkyl)amino,lp)di(hydroxyC 2-04alkyl]amino, or (ql cyanoamino; Here, R18 is (a) amino, (b) mono- or di-C1-03 alkylamino, (cl C4-c7 cyclic alkyl amino) or (d) C4-C7 cycloalkylamino; where R19 is (c) tri01-C3 alkylamino, (d) C3-07 cycloalkyl, (e) C1-C5 alkenyl, (f) C3-07 cycloalkenyl, (it C1-C5 alkanoyloxy, (1)-COOH.

ｍ−ｃｏ−ｏ−ｃｌ−Ｃ６アルキル、 ｉｎ）　−Ｃｏ−０−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ３７／Ｌ、キ／ｌ／　）　−Ｎ　（Ｃ １−Ｃ５フルキル乃、 ＋０ｌ−Ｃｏ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｒｌ　Ｎ−シアノグアニジル、 （ｓ）シアノアミノ、 ｍ（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキルノアミノ、（ｕｌジー（ヒドロキシＣ２−Ｃ ４アルキル）アミノ、または （ｖ）−５Ｏ３Ｈ； ここに、Ｒ２Ｏは （ａ）水素、 ｌｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、または ［ｃｌアリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル；ここに、Ｒ２２は （ａ）水素、または （ｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ２３は ｌａｌ　−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ。m-co-o-cl-C6 alkyl, in) -Co-0-CH2-(C1-C37/L, Ki/l/) -N (C 1-C5 Full Kill No. +0l-Co-NR22R26, (rl N-cyanoguanidyl, (s) cyanoamino, m(hydroxyC2-C4 alkylnoamino, (ul di(hydroxyC2-C 4 alkyl) amino, or (v)-5O3H; Here, R2O is (a) Hydrogen, lb) C1-C5 alkyl, or [claryl-C1-C5 alkyl; where R22 is (a) hydrogen, or (b) C1-C5 alkyl; Here, R23 is lal　-(CH2)n-OH.

（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、 （ｃ）アリール、または ここに、Ｒ２５は （ａ）水素、 ｌｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃｌフェニル−０１−０３アルキル；ここに、Ｒ２６は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、または （ｃ）フェニル−０１−０３アルキル；ここに、ｍは１または２； ここに、各出現についてｎは包括的に独立して０〜５の整数； ここに、ｐは包括的にＯ〜２； ここに、ｑは包括的に１〜５； ここに、Ｑは （ａ）−ＣＨ２−１ （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−１ （ｃ）　−０−１または （ｄ）−５−；および ここに、Ｍは １ａ）−ω−１または （ｂｌ　−ＣＨ２−； ここに、アリールは以下の： （ａ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｆ）モｌ−またはジーｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（ｇ）−ＣＨＯ。(b)-(CH2)n-NH2, (c) aryl, or Here, R25 is (a) Hydrogen, lb) C1-C5 alkyl, or (cl phenyl-01-03 alkyl; where R26 is (a) Hydrogen, (b) C1-C3-alkyl, or (c) phenyl-01-03 alkyl; where m is 1 or 2; where n for each occurrence is inclusively and independently an integer from 0 to 5; Here, p is comprehensively O~2; Here, q is inclusive from 1 to 5; Here, Q is (a)-CH2-1 (b) -CH(OH)-1 (c) -0-1 or (d)-5-; and Here, M is 1a) -ω-1 or (bl　-CH2-; Here, the aryl is: (a) C1-C5 alkyl, (b) hydroxy, (f) Mol- or di-C1-C3 alkylamino (g)-CHO.

（ｈ）−ＣＯＯＨ。(h)-COOH.

（１）　ＣＯＯＲ２６、 （ｊ）　ＣＨＮＨ２６、 （ｋ）ニトロ、 （５）メルカプト、 ｈＮｃｌ−Ｃ３アルキルチす、 （ｎ）　ＣＩ−Ｃ３アルキルスルフイニＪし、（ｏ）　Ｃ１−Ｃ３アルキルスル ホニル、（１））　−Ｎ（Ｒ４）−　ＣＩ−Ｃ３アルキルスルホニル（ｑ）　Ｓ Ｏ３Ｈ　。(1) COOR26, (j) CHNH26, (k) nitro; (5) Mercapto, hNcl-C3 alkylthisu, (n) CI-C3 alkyl sulfini J, (o) C1-C3 alkyl sulfini Honyl, (1)) -N(R4)-CI-C3 alkylsulfonyl (q) S O3H.

（ｒｌ　ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ，または （ｔｌ　−ＣＨ２ＮＨ２ の０〜３個によって置換されたフェニルまたはナフチル； ここに、−Ｈｅ　ｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１〜３ 個の異項原子を含有する５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環であり；複 素環基が以下の： （ｉ）　Ｃ１−Ｃ６アルキル、 ［０）ヒドロキシ、 （■）トリフルオロメチル、 糊Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 １／Ｉ７　１Ｊ　−　／ｌ／　Ｃ１−Ｃ４　７　ｔｖ　キ７Ｌ／−、幡）アミノ 、 ｌｌスモノーもしくはジーＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、および ［Ｘｌ　ｃｌ−ｃ５アルカノイル の０〜３個で置換された前記いずれかの複素環がベンゼン環に縮合したいずれの 二環基も包含する；ただし、すべての場合、 （１）ｎが１でない場合のみ、Ｒ□８またはＲ□９はヒドロキシ、メルカプト、 またはアミ／、あるいは窒素を介して結合したモノ置換窒素含有基である；（２ ）異項原子が水素にも結合していない場合のみ、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１ ３、ｎはＯであって、Ｒ１３およびＲ１５は共に異項原子を介して結合した酸素 −１窒素−１もしくは硫黄−含有置換基である； （３）その基についてのｎがＯ以外である場合のみ、Ｒ□７またはＲ工、は−Ｃ ＯＯＨである； （４）その置換基についてのｎが包括的に２〜５の整数である場合のみ、Ｒ１６ またはＲ１７はアミノ−含有置換基、ヒドロキシ、メルカプト、または異項原子 を介して結合した一Ｈｅｔ　である； ＋５ＪＲ，２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ□３であってｎがＯである場合、Ｒ工３およ びＲ□５は共に一〇〇ＯＨではあり得ない；および （６１−Ｈｅｔ　が環状アミノ以外である場合のみ、Ｒ１７またはＲ１９は−Ｈ ｅｔである〕 で示されるレニン抑制ペプチド； またはそのカルボキシ−、アミノ−１または他の反応性基−保護形； またはその医薬上許容される酸付加塩；を提供するものである。(rl SO2NH2, (s)-CN, or (tl-CH2NH2 phenyl or naphthyl substituted by 0 to 3 of; Here, -Het is 1 to 3 selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring containing 2 heteroatoms; The elementary ring group is: (i) C1-C6 alkyl, [0) Hydroxy, (■) Trifluoromethyl, Glue C1-C4 alkoxy, 1/I7 1J-/l/C1-C4 7 tv Ki7L/-, Ha) Amino , ll mono or di C1-C4 alkylamino, and [Xl cl-c5 alkanoyl Any of the above heterocycles substituted with 0 to 3 of fused to a benzene ring Also includes bicyclic groups; provided that in all cases (1) Only when n is not 1, R□8 or R□9 is hydroxy, mercapto, or amine/ or a monosubstituted nitrogen-containing group bonded via nitrogen; (2 ) R12 is -(CH2)n-R1 only if the foreign atom is not also bonded to hydrogen. 3, n is O, and both R13 and R15 are oxygen bonded via a foreign atom -1 nitrogen-1 or sulfur-containing substituent; (3) R□7 or R is -C only if n for the group is other than O. It is OOH; (4) R16 only if n for that substituent is an inclusive integer from 2 to 5; or R17 is an amino-containing substituent, hydroxy, mercapto, or heteroatom is one Het connected via; If +5JR,2 is -(CH2)n-R□3 and n is O, then R engineering 3 and and R□5 cannot both be 100OH; and (Only when 61-Het is other than cyclic amino, R17 or R19 is -H et] A renin-inhibiting peptide represented by; or carboxy-, amino-1 or other reactive group-protected forms thereof; or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof;

これらの化合物はヒトレニン基質６ζ対し以下の如く示される： （（ｉｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｖａｔ　Ｉｌｅ　Ｈｉｓ−ｘＡ６ Ｂ７Ｃ８Ｄ９Ｅ１０Ｆ１１Ｇ１２Ｈ１３１１４Ｚ・本発明は位置Ｅ１ｏおよびＦ □□、レニンによる反応の部位、の修飾を含有するペプチドのレニン抑制物質を 提供するものである。本発明のレニン抑制物質はそのヒト基質アンギオテンシノ ゲンの１０．１１位におけるレニンによる加水分解の転移状態の同族体と考える ことができる。これらの修飾はこの位置におけるジオール−含有基の挿入を含む 。これらの変化は１０．１１−位における通常のＬｅｕ−ｖａ　ｌよりも優れた 能力の劇的な変化をひき起こす。These compounds are shown below for the human renin substrate 6ζ: ((is Pro Phe His Leu Vat Ile His-xA6 B7C8D9E10F11G12H13114Z・The present invention applies to positions E1o and F □□, a peptide renin inhibitor containing modification of the site of reaction by renin. This is what we provide. The renin inhibitor of the present invention has its human substrate angiotensin It is considered to be a homologue of the transition state of hydrolysis by renin at position 10.11 of Gen. be able to. These modifications include the insertion of a diol-containing group at this position. . These changes were superior to the normal Leu-va l at the 10.11-position. Causing a dramatic change in ability.

医薬上許容される酸付加塩の例は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、ショウ／つ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン 酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、 グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン 酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン 酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸 塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルム酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３− フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、トリメチル酢酸塩、プロピオン酸塩、 コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−）レニンスルホン酸塩、およびウ ンデカン酸塩を包含する。Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts are: acetate, adipate, alginate, as Partate, Benzoate, Benzene Sulfonate, Hydrogen Sulfate, Butyrate, Que phosphate, sho/oxalate, camphor sulfonate, cyclopentanepropion acid salt, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexane Acid salt, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfone Acid salt, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonic acid salts, nicotinates, oxalates, palmates, pectinates, persulfates, 3- phenylpropionate, picrate, trimethyl acetate, propionate, Succinate, tartrate, thiocyanate, p-)reninsulfonate, and Includes ndecanoate.

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は該基における炭素原子の最小および最大 数を示す接頭辞によって表わす。すなわち、接頭辞（Ｃ，−Ｃｊ）は包括的に整 数「ｉ」個ないし整数「ｊ」　個の炭素原子の基を示す。かくして、（Ｃ，−Ｃ ４）アルキルは包括的に１〜４個の炭素原子のアルキル、またはメチル、エチル 、プロピル・ブチル、およびその異性体形をいう。Ｃ，−Ｃ７環状アミノは１個 の窒素および４〜７個の炭素原子を含有する単環基を示す。The carbon atom content of various hydrocarbon-containing groups is the minimum and maximum carbon atom content in the group. Represented by a prefix indicating a number. That is, the prefix (C, -Cj) is comprehensively arranged. Indicates a group having from number "i" to integer "j" carbon atoms. Thus, (C, -C 4) Alkyl is inclusively alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or methyl, ethyl , propyl butyl, and its isomeric forms. 1 C, -C7 cyclic amino represents a monocyclic group containing nitrogen and 4 to 7 carbon atoms.

全部で計１０個までの炭素原子を含有するアルキル−置換シクロアルキルを包含 する（Ｃ３−Ｃ１ｏ）シクロアルキルの例はシクロプロピル、２−メチルシクロ プロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２．３−ジエチルシクロプロピル 、２−ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プ ロピルシクロブチル、シクロペンチル、２．２−ジメチルシクロペンチル、シク ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルお よびそれらの異性体形である。Including alkyl-substituted cycloalkyls containing up to a total of 10 carbon atoms Examples of (C3-C1o)cycloalkyl are cyclopropyl, 2-methylcyclo Propyl, 2,2-dimethylcyclopropyl, 2,3-diethylcyclopropyl , 2-butylcyclopropyl, cyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, 3-butyl Lopylcyclobutyl, cyclopentyl, 2,2-dimethylcyclopentyl, cyclopentyl lohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and and their isomeric forms.

アリールの例はフェニル、ナフチル、（ｏ−１ｍ−１ｐ−ノトリル、（０−１ｍ −１ｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル−０−トリル、５ −エチル−ｍ−トリル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）プロピルフェニル、２−プ ロピル−（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）トリル、４−インプロピル−２，６−キシ リル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２，３，６−１ま たは２，４．５−））リメチルフェニル、（０−１ｍ−１または１）−）フルオ ロフェニル、（ｏ−１ｍ−１ｔたはｐ−トリフルオロメチル）フェニル、４−フ ルオロ−２，５−キシリル、（２，４−１２，５−１２，６−１３，４−１また は３．５−）ジフルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１ｐ−ノクロロフェニル、２− クロロ−ｐ−）リル、（３−，４−，５−または６−）クロｏ−ｏ−）！Ｊル、 ４−９０ロー２−’ロピルフェニル、２１ンプロピル−４−クロロフェニル、４ −クロロ−３−フルオロフェニル　（３−または４−）クロロ−２−フルオロフ ェニル、（ｏ−ｌｍ−、マｔ：はｐ−））　ＩＪフルオロ−メチルフェニル、（ ｏ−１ｍ−１またはｐ−）エトキシフェニル、（４−または５−］］クロロー２ −メトキシーフェニルおよび２．４−ジクロロ−（５−または６−）メチルフェ ニルなどを包含する。Examples of aryl are phenyl, naphthyl, (o-1m-1p-notryl, (0-1m -1p-)ethylphenyl, 2-ethyl-tolyl, 4-ethyl-0-tolyl, 5 -ethyl-m-tolyl, (o-1m-1 or p-)propylphenyl, 2-propylphenyl Lopyl-(o-1m-1 or p-)tolyl, 4-inpropyl-2,6-xy Lyle, 3-propyl-4-ethylphenyl, (2,3,4-12,3,6-1 or or 2,4.5-))limethylphenyl, (0-1m-1 or 1)-)fluoro Lophenyl, (o-1m-1t or p-trifluoromethyl)phenyl, 4-phenyl fluoro-2,5-xylyl, (2,4-12,5-12,6-13,4-1 or is 3.5-) difluorophenyl, (o-1m-1p-nochlorophenyl, 2- Chloro-p-)lyl, (3-,4-,5- or 6-)chloroo-o-)! J Le, 4-90 rho-2-'ropylphenyl, 21-propyl-4-chlorophenyl, 4 -chloro-3-fluorophenyl (3- or 4-)chloro-2-fluorophenyl phenyl, (o-lm-, mat: p-)) IJ fluoro-methylphenyl, ( o-1m-1 or p-)ethoxyphenyl, (4- or 5-]]chloro2 -methoxyphenyl and 2,4-dichloro-(5- or 6-)methylphenyl Including nil etc.

−Ｈｅｔの例は：２−、３−．または４−ピリジル、イ１．２，４）−トリアゾ リル、２−．４−、または５−ピリミジニル、２−または３−チェニル、ピペリ ジニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラ ゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、 ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジ ニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾリル、インチア ゾリジニル、キノリニル、インキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾ リル、ベンゾキサゾリル、フリル、チェニル、およびベンゾチェニルを包含する 。Examples of -Het are: 2-, 3-. or 4-pyridyl, i1.2,4)-triazo Lil, 2-. 4- or 5-pyrimidinyl, 2- or 3-chenyl, piperi Dinyl, pyryl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pira Zolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, Pyridazinyl, oxacylyl, oxazolidinyl, imidazolyl, imidazolidi nil, morpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, inthiazolyl, inthia Zolidinyl, quinolinyl, inquinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazo Includes lyl, benzoxazolyl, furyl, chenyl, and benzothenyl .

これらの基の各々は前記の如く置換されていてよい。Each of these groups may be substituted as described above.

一般に有機化学分野の当業者によって理解される如＜　、−Ｈｅｔについて本明 細書中で定義した複素環は酸素または硫黄を介しであるいは環内にあって二重結 合の一部である窒素を介して結合しない。As generally understood by those skilled in the art of organic chemistry, the present invention relates to -Het. A heterocycle, as defined in the specification, refers to a double bond through oxygen or sulfur or within the ring. They do not bond through nitrogen, which is part of the bond.

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、フロモ、マタはヨード）あるいはトリフル オロメチルである。Halo is halogen (fluoro, chloro, furomo, mata is iodine) or triflu It is oromethyl.

医薬上許容されるカチオンの例は：薬理学上許容される金属カチオン、アンモニ ウム、アミンカチオンまたは第四級アンモニウムカチオンを包含する。他の金属 、例えばアルミニウム、亜鉛、および鉄のカチオン形も本発明内のものであるが 、特に好ましい金属カチオンはアルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、お よびカリウム、ならびにアルカリ土類金属、例えばマグネシウムおよびカルシウ ムからのカチオンである。薬理学上許容されるアミンカチオンは第一級、第二級 、または第三級アミンからのカチオンである。Examples of pharmaceutically acceptable cations are: pharmacologically acceptable metal cations, ammonia ammonium, amine cations or quaternary ammonium cations. other metals , for example, although cationic forms of aluminum, zinc, and iron are also within the invention. , particularly preferred metal cations are alkali metals such as lithium, sodium, etc. and potassium, and alkaline earth metals such as magnesium and calcium. It is a cation from mu. Pharmacologically acceptable amine cations are primary and secondary. , or a cation from a tertiary amine.

本明細書における新規なペプチドは天然および合成アミノ酸残基を共に含有する 。これらの残基は、特に断りのない限り、標準的なアミノ酸略語（例えば、ユウ ロピーアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー　（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉ ｏｃｈｅｍ　）、１３８．９（１９８４）　参照）を用いて表わす。The novel peptides herein contain both natural and synthetic amino acid residues. . These residues are represented by standard amino acid abbreviations (e.g., Lopean Journal of Biochemistry (Eur, J, Bi ochem), 138.9 (1984)).

本発明のレニン抑制物質は活性循環レニンの濃度を減じるのが有効な医学疾患を 治療するのに有用である。かかる疾患の例はレニン依存高血圧、高血圧、もう１ つの抗高血圧剤および／または利尿剤を用いて治療中の高血圧、うつ血性心不全 、狭心症、およびポスト心筋梗塞を包含する。レニンーアンギオテンシン系は細 胞内ホメオスタシスの維持の役割を演じているらしい：クリニカル・アンド・エ クスペリメンタル・／″１１イパーテンシヨンＣ１１ｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘ ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、８６．１７３９〜１７４ ２（１９８４）、１７４０　頁の考察参照。The renin inhibitor of the present invention treats medical diseases in which it is effective to reduce the concentration of active circulating renin. Useful for treating. Examples of such diseases are renin-dependent hypertension, hypertension, and Hypertension treated with two antihypertensive drugs and/or diuretics, congestive heart failure , angina pectoris, and post-myocardial infarction. The renin-angiotensin system is thin. It seems to play a role in maintaining intracystic homeostasis: Clinical & Experimental/''11 Partension C11nical and Ex peripheral Hypertension), 86.1739-174 2 (1984), page 1740.

本発明の化合物は好ましくは血圧に好都合な影響を与える目的でレニン抑制を行 うためにヒトに経口投与する。この目的では、化合物を投与量たり１　ｋｑ−に つき０、１■〜１０００１１Ｆ投与し、１日に１〜４回投与する。The compounds of the invention preferably exert renin suppression for the purpose of favorably influencing blood pressure. It is administered orally to humans for treatment. For this purpose, the compound may be administered at a dose of 1 kq- Administer 0.1 to 100011F, 1 to 4 times a day.

（静脈内、筋肉内、および腹腔内を包含する）非経口の如き投与経路も用いられ る。かくして、かかる他の投与経路については同量の投与量を用いる。Routes of administration such as parenteral (including intravenous, intramuscular, and intraperitoneal) may also be used. Ru. Thus, equivalent dosages are used for such other routes of administration.

正確な投与量は患者の年令、体重、および状態ならびに投与の頻度および経路に 依存する。かかる変形は開業医の技量内のものであるか、または容易に決定する ことができる。The exact dosage depends on the age, weight, and condition of the patient as well as the frequency and route of administration. Dependent. Such variations are within the skill of the practitioner or are readily determined. be able to.

本発明の化合物は、当該分野でよく知られた方法により遊離塩基から生成するこ とができるものおよび酸が薬理学上許容される共役塩基を有するものの双方の医 薬上許容される塩の形態とすることができる。The compounds of the invention can be produced from the free base by methods well known in the art. and those in which the acid has a pharmacologically acceptable conjugate base. It can be in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

レニン抑制化合物を投与するための通常の形態および方法を用いることができ、 それは例えば米国特許第４４２４２０７号に記載されており、ここに参照のため に挙げる。同様に、米国特許第４４２４２０７号に開示されている量は本発明の 化合物に適用できる例である。Conventional forms and methods for administering renin-inhibiting compounds can be used; It is described, for example, in US Pat. No. 4,424,207, hereby incorporated by reference. Listed below. Similarly, the amounts disclosed in U.S. Pat. No. 4,424,207 are This is an example that can be applied to compounds.

本発明の化合物は好ましくは薬理学上許容される酸付加塩の形態で投与する。本 発明においては前記ですストしたものを包含するいずれの薬理学上許容される塩 も有用であるが、経口投与で好ましい薬理学上許容される塩はクエン酸塩および アスパラギン酸塩である。これらの塩は水和形または溶媒和形であってよい。The compounds of the invention are preferably administered in the form of pharmacologically acceptable acid addition salts. Book In the invention, any pharmacologically acceptable salt including those listed above may be used. Preferred pharmacologically acceptable salts for oral administration are citrate and It is aspartate. These salts may be in hydrated or solvated form.

本発明のレニン抑制化合物は、例えば公開ヨーロッパ特許出願１５６３１８号に 記載されている如く、利尿剤、αおよび／またはβ−アドレナリン作働性遮断剤 、ＣＮＳ活性化剤、アドレナリン作動性ノイロン遮断剤、血管拡張剤、アンギオ テンシン変換酵素抑制剤などの如き抗高血圧治療で用いる他の剤と組合せて投与 することができる。The renin-inhibiting compounds of the invention are described, for example, in Published European Patent Application No. 156318. Diuretics, alpha and/or beta adrenergic blockers, as described , CNS activator, adrenergic neuron blocker, vasodilator, angio Administered in combination with other agents used in antihypertensive therapy, such as tensin-converting enzyme inhibitors can do.

本発明の化合物はチャートに示した如くに、および調製例および実施例により詳 しく記載する如くに調製示す）の２つの可能な合成を記載する。反応式１におい て、公知方法により、すなわち１をｎ−ブチルリチウムおよび次いでパラホルム アルデヒドと反応させ；次いで、メタノールの如き適当な溶媒中、キノリンの存 在において、Ｐｄ　／　ＢａＳＯ４（硫酸バリウム上のパラジウム）の存在下、 水素ガスで還元して２を得ること薯とよってアルキン１からシスアリルアルコー ル２を調製する。次いで、不斉エポキシ化（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ ミカル・ソサイエテイ（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。The compounds of the invention are as shown in the chart and in more detail in the Preparations and Examples. Two possible syntheses of (prepared as described below) are described. Reaction formula 1 smell 1 was prepared using n-butyllithium and then paraform. react with the aldehyde; then in the presence of the quinoline in a suitable solvent such as methanol. In the presence of Pd/BaSO4 (palladium on barium sulfate), By reducing with hydrogen gas to obtain 2, alkyne 1 can be converted to cis-allyl alcohol. Prepare 2. Then, asymmetric epoxidation (Journal of American Chemical Michal Society (J, Am, Chem.

Ｓｏｃ、）１０２：５９７４（１９８０Ｊ　）によりキラルエポキシド３を得る 。これを酸まで酸化し、次いで誘導体化してアミド４とする。アジ化マグネシウ ムでエポキシド４を処理して所望の位置異性体５を得、該アジドを還元し、誘導 体６における如く保護する。オキサゾリジン７への変換に続き、アミドを還元下 でマスク除去して所望のアルデヒド８を得る。Soc, ) 102:5974 (1980J) to obtain chiral epoxide 3. . This is oxidized to acid and then derivatized to give amide 4. Magnesium azide The desired regioisomer 5 is obtained by treating the epoxide 4 with a Protect as in body 6. Following conversion to oxazolidine 7, the amide is reduced to The desired aldehyde 8 is obtained by removing the mask.

より短時間では、従って好ましくは、合成経路（反応式２）ビニルグリニヤール のＢｏｃ−Ｌ−ロイシナル９への添加によりエピマーアルコール１０の混合物を 得る。In a shorter time, therefore preferably, the synthesis route (Scheme 2) vinyl Grignard A mixture of epimeric alcohols 10 was prepared by addition of Boc-L-leucinal 9 to obtain.

臭化ビニルマグネシウムのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−ロイシナー ルへの直接添加は部分ラセミ化をひき起こすので、トリチル−保護−り−ロイシ ナールを用いるのがより望ましい。Ｌ−ロイシノールをトリチル化し、次いでヒ ドロキシル基を酸化して（オームラら（Ｏｍｕｒａ　、ｅｔ　ａｌ、　）、テト ラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎる。臭化ヒニルマグネシウムの添加にヨリ エピマーアルコールの混合物を得る。トリチル基を酸加水分解下で除去し、得ら れたアミンをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基として保護して１０を得る。Vinylmagnesium bromide tert-butyloxycarbonyl-leuciner Since direct addition to the trityl-protected lysyl chloride will cause partial racemization, It is more preferable to use naar. L-leucinol is tritylated and then By oxidizing the droxyl group (Omura et al.), tet Rahedron (Tetrahedron). Addition of hinylmagnesium bromide A mixture of epimeric alcohols is obtained. The trityl group was removed under acid hydrolysis to obtain The obtained amine is protected as a tert-butyloxycarbonyl group to obtain 10.

対応するオキサゾリジン混合物１１をオゾンで処理してアルデヒド８とそのエピ マー８ａの混合物を得る。アルカリ性条件下でこの混合物を平衡化してトランス −異性体８が多い最小１０：１の混合を得る。The corresponding oxazolidine mixture 11 was treated with ozone to form the aldehyde 8 and its epitaxial A mixture of Mer 8a is obtained. Equilibrate this mixture under alkaline conditions to transform - Obtain a minimum 10:1 mixture enriched with isomer 8.

反応式３において、エバンス（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ンサ イエテイ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。In reaction equation 3, Evans (Journal of American Chemical Yeti (J, Am, Chem.

Ｓｏｃ、月０３：３０９９（１９８１）の方法によりアルデヒド８をキラルオキ サゾリジノン１２のホウ素エノラートに添加する。主付加物１３を誘導体化して 結晶状トリメチルシリルエーテルとする。単結晶Ｘ線構造解析により予想される 立体構造が化合物１３で示されるものと確認される。１３のボロナートの還元に よりキラル補助構造を除去し、ジオール１４を得る。これを誘導体化して特異的 に保護したジオール１５とする。アセテートの選択的除去、続いてのルテニウム 酸化により所望の酸１６を得る。若干具なる変法において、オキサゾリジン１４ を平衡化してアセトニド１７とし、次いでこれを酸化して（ジャーナル・オブ・ オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、４６：３９３ ６（１９８１）参照ノ所望の酸を得る。酸１６および１８は共に、Ｌｅｕ−Ｖｌ ｌジオールプンイドジペプチドを含有するレニン抑制ペプチドの調製において有 用である。Chiral oxidation of aldehyde 8 by the method of Soc, May 03:3099 (1981). Add to the boron enolate of sazolidinone 12. By derivatizing the main adduct 13 Crystalline trimethylsilyl ether. As predicted by single crystal X-ray structural analysis The steric structure is confirmed to be that of compound 13. To the reduction of 13 boronato Diol 14 is obtained by removing the chiral auxiliary structure. This can be derivatized to make specific Diol 15 is protected by Selective removal of acetate followed by ruthenium Oxidation gives the desired acid 16. In some variations, oxazolidine 14 was equilibrated to give acetonide 17, which was then oxidized (Journal of Organic Chemistry (J, Org, Chem, ), 46:393 6 (1981) to obtain the desired acid. Acids 16 and 18 are both Leu-Vl Useful in the preparation of renin-inhibiting peptides containing l diolpoid dipeptides. It is for use.

代表的なペプチド２３は反応式４で示す如くに調製される。酸１６を公知アミン １９にカップリングして化合物２０を得る。保護基の完全な除去によりアミノ− ジオールを得、これをＢｏｃ−Ｈｉｓ（ＴｓＪ−ＯＨにカップリングして化合物 ２１を得る。トリフルオロ酢酸で処理してアミンを得、続いてＢｏｃ−Ｐｈｅ− ＯＨとカップリングさせて化合物２２を得る。トシル基の除去に、より所望のペ プチド２３を得る。Representative peptide 23 is prepared as shown in Scheme 4. Acid 16 is a known amine Coupling to 19 provides compound 20. Complete removal of the protecting group allows amino- The diol was obtained and coupled to Boc-His(TsJ-OH to form the compound Get 21. Treatment with trifluoroacetic acid gave the amine followed by Boc-Phe- Coupling with OH gives compound 22. For removal of tosyl groups, more desired Obtain Petide 23.

一般に、レニン抑制ポリペプチドは後記する方法または当該分野で公知の方法に 類似のポリマー支持法または液相ペプチド合成法のいずれかによって調製できる 。例えば、要すれば、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中のジシクロへ キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ ＯＢＴンまたはジエチルホスホリルシアニドリング法を用いて、適当な側鎖保護 基を臂するＮ“−１−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−置換アミノ酸誘導体 のカルボキシル部位を適当な保護アミノ酸、ペプチドまたはポリマー結合ペプチ ドのアミノ官能部位と縮合させることができる。本明細書中での新規部位を組み 込むの６ζ用いる合成方法は例えば米国特許第４４２４２０７号；第４４７０９ ７１号；第４４７７４４０号；第４４７７４４１号；第４４７８８２６号；第４ ４７８８２７号；第４４７９９４１号；および第４４８５０９９号、ならびに１ ９８５年７月９日出願の同時係属出願７５３１９８号、および１９８６年２月３ 日出願の同時係属出願８２５２５０号に記載されている方法番ζ類似のものであ り、すべて参照のためにここに挙げる。また、公開ヨーロッパ特許出願４５１６ １号ｉ　４５６６５号；５３０１７号ｉ　７７０２８号、　７７０２９号ｉ　８ １７８３号１１０４０４１号口１１２６６号１１１４９９３号；および１１８２ ２３号も参照。Generally, renin-inhibiting polypeptides can be prepared by the methods described below or by methods known in the art. Can be prepared either by analogous polymer-supported or solution-phase peptide synthesis methods . For example, dicyclo in methylene chloride or dimethylformamide, if desired. xylcarbodiimide (DCC) and 1-hydroxybenzotriazole (H Appropriate side chain protection is achieved using OBT or diethylphosphoryl cyanide ring methods. N″-1-butyloxycarbonyl (Boc)-substituted amino acid derivatives The carboxyl site of can be condensed with the amino functional site of the compound. Incorporating new parts in this specification Synthetic methods using 6ζ include, for example, U.S. Pat. No. 4,424,207; No. 71; No. 4477440; No. 4477441; No. 4478826; No. 4 No. 478827; No. 4479941; and No. 4485099, and 1 Co-pending application No. 753198 filed July 9, 1985, and February 3, 1986 It is similar to method number ζ described in co-pending application No. 825250 filed on All are listed here for reference. Also published European patent application 4516 No. 1 i No. 45665; No. 53017 i No. 77028, No. 77029 i 8 No. 1783, No. 1104041, No. 11266, No. 1114993; and No. 1182 See also No. 23.

カップリング反応の完了に続き、塩化メチレン中の２哄アニソール（Ｖ／Ｖ）と 共にまたはそれなしで４５哄トリフルオロ酢酸を用いてＮ“−Ｂｏｃ基を選択的 に除去することができる。得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は塩化メチレン中 の１０嘔ジイソプロピルエチルアミ、ンまたは炭酸水素ナトリウムで達成するこ とができる。ポリマー支持ペプチド合成の場合には、この段階的なカップリング 法を一部または完全に自動イ°ヒして所望のペプチド−ポリマー中間体を供給す ることができる。次いで、ペプチド−ポリマー中間体の無水フッ化水素酸処理を 用いて保護基の除去およびそのポリマー支持体からのペプチドの切断を同時に行 うことができる。この注意すべき例外はＮｉｎ−ホルミル−インドリル基がＴＦ ＡまたはＨＦに対して安定であるが、ＮＨ３またはＮａＯＨによって除去され得 るＮｉｎ−ホルミル−インドリル−置換ペプチドを包含する。合成手順において ＦＴｒｐ　は塩基に対していくぶん不安定であって恐らくは低収率の原因となる ので、液相合成においてはかかる条件に暴露されないように最後にＦＴ、、含有 基を合成配列に導入するのが望ましいであろう。Following completion of the coupling reaction, 2 liters of anisole in methylene chloride (V/V) Selective N“-Boc group using 45 g trifluoroacetic acid with or without can be removed. Neutralization of the trifluoroacetate obtained in methylene chloride This can be achieved with 10 ml of diisopropylethylamine or sodium bicarbonate. I can do it. In the case of polymer-supported peptide synthesis, this stepwise coupling The process can be partially or fully automated to deliver the desired peptide-polymer intermediate. can be done. Next, the peptide-polymer intermediate was treated with anhydrous hydrofluoric acid. to simultaneously remove the protecting group and cleave the peptide from its polymeric support. I can. A notable exception to this is that the Nin-formyl-indolyl group is TF Stable to A or HF but can be removed by NH3 or NaOH Nin-formyl-indolyl-substituted peptides. In the synthesis procedure FTrp is somewhat unstable towards base and probably accounts for the low yield. Therefore, in liquid phase synthesis, FT, containing It may be desirable to introduce groups into synthetic sequences.

Ｎ″−Ｂｏｃ−Ｎ”−ホルミル−Ｔ−ＯＨの商業的入手可ｐ への取込みは容易に達成される。しかしながら、文献に報告されているようにＨ Ｃｌ−ギ酸との反応によってＮｉｎ−ホルミル基をインドリル−置換アミノ酸誘 導体または関連化合物に導入することができる。エイ・プレピエロら（Ａ、　Ｐ ｒｅｖｉｅｒｏ　ｅｔ　ａｌ、　）、ビオシミカーｘ−ビオフィジ力・アクタ（ Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　）　１４７．４５３（１９７ ６）；゛’フィー　シイ−ｘｘ−？７グら（Ｙ、Ｃ。Commercial availability of N″-Boc-N″-formyl-T-OH Incorporation into is easily achieved. However, as reported in the literature H The Nin-formyl group is converted into an indolyl-substituted amino acid by reaction with Cl-formic acid. It can be incorporated into conductors or related compounds. A. Prepiero et al. (A, P reviero et al.), Biosimicar x-Biophysics Acta ( Biochim, Biophys, Acta) 147.453 (197 6); ゛'Fee-xx-? 7g et al. (Y, C.

Ｓ＝　Ｙａｎｇ　ｅｔ　ａｌ、　）、インターナショナ７Ｌ／−ジャーナ）Ｌ／ 　−オブ・ペプチド・プロティン・リサーチ（Ｉｎｔ、　Ｊ、ＰｅｐｔｉｄｅＰ ｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、　）　１５，１３０（１９８０）参照。S=　Yang et al,　, Internationala7L/-Jana)L/ -Of Peptide Protein Research (Int, J, PeptideP See Rotein Res, ) 15, 130 (1980).

一般に、本発明で用いるヒスチジンのアルキル化で有用なアルキル化法は、チオ ン・ニス・テイラ（Ｃｈｅｕｎｇ、５−Ｔ−ｅｔ　ａｌ　、）　ｓカナディアン ・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　）、５５巻 、９０６〜９１０　頁（１９７７）中に見い出される。しかしながら、今回チオ ン・ニス・ティら（Ｃｈｅｕｎｇ　％Ｓ、Ｔ、　ｅｔ　ａｌ、　）の方法におい ては、ヒスチジンのアルキル化についての反応条件は無水下であるというように 臨界的であることが判明した。さらに、今回水を直接に反応混合物に添加する代 りの仕上げ処理の間は緩衝性水性溶液、例えば水性硫酸水素ナトリウムもしくは カリウムを反応混合物に添加するのが好ましいことも判明した。Generally, the alkylation method useful for alkylating histidine used in the present invention is Cheung, 5-T-et al　s Canadian ・Journal of Chemistry (Can, J, Chem), Volume 55 , pp. 906-910 (1977). However, this time In the method of Ng Nis Thi et al. Therefore, the reaction conditions for alkylation of histidine are anhydrous. It turned out to be critical. Additionally, we now have the option of adding water directly to the reaction mixture. Buffered aqueous solutions such as aqueous sodium bisulfate or It has also been found preferable to add potassium to the reaction mixture.

他のかかるＮ−アルキル化化合物を得るための出発物質、反応体、反応条件およ び必要な保護基についての前記記載における変法は通常の技量の化学者に公知で あるかまたは文献で容易に手に入れることができる。Starting materials, reactants, reaction conditions and conditions for obtaining other such N-alkylated compounds Variations in the foregoing description of the necessary protecting groups are known to the chemist of ordinary skill. available or readily available in the literature.

これらのペプチドはメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ　）の標準的な固相 法によって調製することもできる。溶相法および固相法の双方についての適当な 保護基、試薬および溶媒は「ザ・ペプタイズ：アナリシス、シンセシス、アンド ・バイオロジー（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　Ａｎａｌｙｓｉｓ　。These peptides were prepared using Merrifield's standard solid phase. It can also be prepared by a method. suitable for both solution phase and solid phase methods. Protecting groups, reagents, and solvents are described in “The Peptize: Analysis, Synthesis, and ・Biology (The Peptides: Analysis).

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　）　Ｊ　、１〜５巻、イー ・グロスおよびメイエンホーファ−（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｔ、　Ｍｅｉ ｅｎｈｏｆｅｒ　）編、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ 　）、ニューヨーク、１９７９〜１９８３中に見い出すことができる。5 synthesis, and Biology) J, volumes 1-5, E. ・Gross and Meienhofer (E, Gross and T, Mei Enhofer (ed.), Academic Press ), New York, 1979-1983.

本発明の化合物は遊離形あるいは１またはそれ以上の残存する（あらかじめ保護 されていない）ペプチド、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ、または他の反応 性基における保護形のいずれかであってよい。保護基はポリペプチド分野におい て公知のいずれのものであってよい。窒素および酸素保護基の例はティ・ダブリ ュー・グリーネ（Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ　）　、プロチクティング・グループ ス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　 ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）、 ニューヨーク（１９８１）；　ジエイ・エフ・ダブリュー・マクオミ−（Ｊ、Ｆ 、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ　）編、プロテクティグ・グループス・イン・オーガニッ ク・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ） （１９７３月およびジエイ・フルホブおよびシイ・ベンズリン（Ｊ、　Ｆｕｈｒ ｈｏｐ　ａｎｄ　Ｇ。The compounds of the invention may be present in free form or in one or more residual (pre-protected) forms. (not) peptide, carboxyl, amino, hydroxy, or other reactions It may be in any protected form in the natural group. Protecting groups are used in the polypeptide field. It may be any known material. Examples of nitrogen and oxygen protecting groups are T.D. Greene (T, W, Greene), Proticting Group S in Organic Synthesis (Protecting Groups) in Organic 5ynthesis), Wiley, New York (1981); G.F. , W. McOmie), Protecting Groups in Organic Protective Groups in Organi c Chemistry), Plenum Press (March 197 and J. Fuhrhov and C. Benzlin (J, Fuhr) hop and G.

Ｂｅｎｚｌｉｎ　）、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ ｅｓｉｓ）、フエアラーク・ヘミ−（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　（１９ ８３）に記載されている。窒素保護基にはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、 ベンジルオキシカルボニル、アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、ベンゾイ ル、トリチルなどが包含される。Benzlin), Organic Synthesis (Organic 5ynth) esis), Verlag Chemie (19 83). Nitrogen protecting groups include t-butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl, acetyl, allyl, phthalyl, benzyl, benzoy This includes trityl, trityl, etc.

好ましい具体例の記載 以下の調製例および実施例は本発明を説明するものである。Description of preferred specific examples The following Preparations and Examples illustrate the invention.

以下の調製例および実施例においてならびに本明細書を通じて： Ａｃ　はアセチルである； ＡＭＰ　は２−（アミ／メチシンピリジニルである六ＢＯＣはｔ−ブトキシカル ボニルである；ＲＯＭ　はベンジルオキシメチルである；Ｂｚはベンジルである ： Ｃは摂氏である； セライト（Ｃｅ１ｉｔｅ　）は濾過助剤である；ＣＶＤＡはＣｈａ　が３−シク ロへキシルアラニルであるｒ　Ｃｈａ−Ｖａｌジオール」、すなわちＲ１がシク ロヘキシル、Ｒｏ、がイソプロピルであって大付きの各炭素原子における立体配 置が（Ｒ）である式ＸＬ６の基である。In the Preparations and Examples below and throughout the specification: Ac is acetyl; AMP is 2-(ami/methicine pyridinyl) and 6BOC is t-butoxycarboxylic. Bonyl; ROM is benzyloxymethyl; Bz is benzyl : C is Celsius; Celite is a filter aid; CVDA has a Cha r Cha-Val diol which is lohexylalanyl, i.e. R1 is Lohexyl, Ro, is isopropyl and the configuration at each large carbon atom is is a group of formula XL6 in which the position is (R).

ＤＣＣハシシクロへキシルカルボジイミドである；ＤＭＦはジメチルホルムアミ ドである；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである； ｇはダラムである； ＧＥＡは２−（グアニジルエチル）アミノである；ＧＭＰＭＡは（３−（グアニ ジルメチルノフェニルンメチルアミノである； ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＩＲは赤外スペクトルである； リンドラ−触媒は、エンゲルノ１−ド・インダストリーズ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ 　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）から得られ、還元に用いる、炭酸カルシウム上の修飾 したｓ％パラジウム触媒である。DCC is hasycyclohexylcarbodiimide; DMF is dimethylformamide EtOAc is ethyl acetate; g is Durham; GEA is 2-(guanidylethyl)amino; GMPMA is (3-(guanidylethyl)amino) Dylmethylnophenylin methylamino; HPLC is high performance liquid chromatography; IR is infrared spectrum; Lindlar catalysts are manufactured by Engelhard Industries. Modifications on calcium carbonate obtained from S. Industries) and used for reduction s% palladium catalyst.

ＬＶＤＡは「Ｌｅｕ−Ｖａｌジオール」、すなわちＲ１およびＲ１１がイソプロ ピルであって宵付きの各炭素原子における立体配置が（Ｒ）である式ｘＬ６の基 である。LVDA is a “Leu-Val diol”, i.e. R1 and R11 are isopropylene A group of formula xL6 which is a pill and has the configuration (R) at each carbon atom It is.

Ｍまたはｍｏｌはモルである； ＭＢＡは２−メチルブチルアミノ（ラセミ体または光学活性）である； ＭＢＡＳは２Ｓ−メチルブチルアミノである；Ｍｅはメチルである； ｍｉｎ、は分である； ｍｅ　はミリリットルである； ＭＳはマススペクトロスコピーである；Ｎ　Ｍ　Ｈｉ　ｓ　はＮｃｔ−メチル− し−ヒスチジンである；ＮＭＲは核磁気共鳴である； Ｎ０ＡＩは（１−ナフチルオキシ）アセチルである；ｐ−ＴＳＡ　［ハパラート ルエンスルホン酸塩である；Ｐｈ　はフェニルである； ＰＯＡはフェノキシアセチルである； ＲＩＰは公知レニン抑制ペプチドである式Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｈ　ｅ−Ｈｉ 　５−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　１−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−ＯＨ−２（ＣＨ２Ｏ（０） ＯＨ）　・正２０　である； スケリソルブＢはメルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、第１０版 に定義されているのに同じである；ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルＴＦ Ａはトリフルオロ酢酸である； ＴＨＦはテトラヒドロフランである； ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；Ｔｏｓハｐ−）レニンスルホニルであ る；Ｔｒ　はトリチル（トリフェニルメチルである；および ２ＨＰＡは（±）−（２−ヒドロキシプロピル）アミノである。M or mol is a mole; MBA is 2-methylbutylamino (racemic or optically active); MBAS is 2S-methylbutylamino; Me is methyl; min is minutes; me is milliliter; MS is mass spectroscopy; NMHis is Nct-methyl- - histidine; NMR is nuclear magnetic resonance; N0AI is (1-naphthyloxy)acetyl; p-TSA [Haparat It is luenesulfonate; Ph is phenyl; POA is phenoxyacetyl; RIP is a known renin inhibitory peptide with the formula H-Pro-His-Ph e-Hi 5-Phe-Phe-Va 1-Tyr-Lys-OH-2(CH2O(0) OH) ・Correct 20; Skellysolve B is Merck Index, 10th edition is the same as defined in; TBDMS is t-butyldimethylsilyl TF A is trifluoroacetic acid; THF is tetrahydrofuran; TLC is thin layer chromatography; Tr is trityl (triphenylmethyl; and 2HPA is (±)-(2-hydroxypropyl)amino.

楔形線は化合物の平面に関する紙面の上方に伸びる結合を示す。Wedge lines indicate bonds extending above the plane of the paper relative to the plane of the compound.

点線は化合物の平面に関する紙面の下方に伸びる結合を示す。Dotted lines indicate bonds extending down the plane of the paper with respect to the plane of the compound.

調製例１　１−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシン チャート１参照。Preparation example 1 1-hydroxy-5-methyl-2-hexyne See chart 1.

アルゴン下、−７８℃まで冷却したヘキサン中の１、５７Ｍｎ−ブチルリチウム ７　７．　７　ｍｔの溶液に乾燥エーテル９０ｍｆｆｉ中の４−メチル−１−ペ ンチン１０．０５Ｆ（　１　２　２　ミＩＪモルンの溶液を２０分間にわたって 滴下する。次いで反応混合物を室温まで加温し、乾燥テトラヒドロフラン４０ｄ を添加する。反応混合物を再び０℃まで冷却し、パラホルムアルデヒド４．３９ １（１４６ミ！Ｊモル〕を添加する。５分間撹拌した後、反応混合物を室温まで 加温する。１時間後、反応混合物を２時間５０分間加熱還流し、次いで冷却する 。反応混合物を氷１００　ｍＱ上に注ぎ、すべてが溶液状となるまで水浴中で激 しく撹拌する。反応混合物をエーテルと水量に分配する。水性相をエーテル３　 Ｘ　１００　ｍｆｆ１で抽出する。合した有機相を飽和水性ＮａＣ１で抽出し、 乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、濾過し、濃縮する。蒸留（〜２０トール；１５０℃） により所望の表記アルコール１３．３８．１１１９ｍ１１．９８％）を得る。Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）：δ０．９８．１．４５．１．５７．２．０９．およ び４．２５調製例２　（ＺＪ−１−ヒドロキシー５−メチルー２−ヘキセン 反応式１参照。1,57M n-butyllithium in hexane cooled to -78°C under argon. 7 7. A solution of 7 mt of 4-methyl-1-petrol in 90 mffi of dry ether 10.05F (1, 2, 2) solution of IJ Morn for 20 minutes. Drip. The reaction mixture was then warmed to room temperature and diluted with 40 d of dry tetrahydrofuran. Add. The reaction mixture was cooled again to 0°C and diluted with paraformaldehyde 4.39 1 (146 mm!J mole). After stirring for 5 minutes, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. Warm up. After 1 hour, the reaction mixture was heated to reflux for 2 hours and 50 minutes, then cooled. . Pour the reaction mixture onto 100 mQ of ice and incubate in a water bath until everything is in solution. Stir thoroughly. The reaction mixture is partitioned between ether and water. Aqueous phase with ether 3 Extract with X 100 mff1. The combined organic phases were extracted with saturated aqueous NaCl, Dry (Mg5O4), filter, and concentrate. Distillation (~20 torr; 150°C) The desired alcohol (13.38.1119ml (11.98%)) is obtained. I H-NMR (CDC#3): δ0.98.1.45.1.57.2.09. Oyo and 4.25 Preparation Example 2 (ZJ-1-hydroxy-5-methyl-2-hexene See reaction formula 1.

メタノール８８．７　ｍｆｌ中の１−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシン（ 調製例１）６．００．Ｆ（５３，３ミリモル）の溶液をキノリン３．２　ｍＱお よびリンドラ−触媒（Ｐｄ／ＢａＳＯ４）　６００　Ｍｇで処理する。初期圧５ ２　ｐｓｉ下で混合物を水素化する。３０分後、水素化を停止する。反応混合物 をセライト（Ｃｅ１ｉｔｅ　）　を通して濾過し、濃縮する。残渣をエーテル２ ００−で希釈し、（ＮａＣｊ？で飽和した）ＩＮ水性冷ＨＣＡ’　２ｘ　５０　 ｍＱ、飽和水性ＮａＣ＃　５０　ｍ（！、飽和水性ＮａＨＣＯ３５０ｒｎＱおよ び飽和水性ＮａＣ１５０ｍｆｆ１で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４Ｊ　、濾過し、 濃縮する。蒸留（〜２０トール；１６５℃）により所望の表記（Ｚ）−アルケン ５．３１ｇ（４６，５ミリモル、８７嘔）を得る。ＩＨ−Ｎ′ＭＲ（ＣＤＣ１３ ）：δ０．８９．１．２６．１．６２．１．９７．４．１５および５．６１．１ ３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２２．２９．２８．６１．３６．５６．５８． ４５．１２９．４７、および１３１．２９ ８８例３　２Ｒ，３Ｒ−エポキシ−５−メチルベキサ反応式１（２から３）参照 。1-Hydroxy-5-methyl-2-hexyne in 88.7 mfl of methanol ( Preparation example 1) 6.00. A solution of F (53.3 mmol) was added to 3.2 mQ of quinoline. and Lindlar catalyst (Pd/BaSO4) 600 Mg. Initial pressure 5 Hydrogenate the mixture under 2 psi. After 30 minutes, hydrogenation is stopped. reaction mixture Filter through Celite and concentrate. Pour the residue into ether 2 IN aqueous cold HCA' (saturated with NaCj?) diluted with 00-2x 50 mQ, saturated aqueous NaC#50 m(!, saturated aqueous NaHCO350rnQ and washed with 150 mff1 of saturated aqueous NaC, dried with Mg5O4J, filtered, Concentrate. Distillation (~20 Torr; 165°C) yields the desired designation (Z)-alkene. 5.31 g (46.5 mmol, 87 mm) are obtained. IH-N'MR (CDC13 ): δ0.89.1.26.1.62.1.97.4.15 and 5.61.1 3C-NMR (CDC13): δ22.29.28.61.36.56.58. 45.129.47, and 131.29 88 Example 3 See 2R,3R-epoxy-5-methylbexa reaction formula 1 (2 to 3) .

アルゴン下、−２０℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン２２０　ｍ（！に順次、 チタニウム（ｒＶ）イソプロオキシド６．２３．ｐ（２１，９２ミリモル〕およ びＬ　−Ｃ十）−ジエチルタルトレート５．５０ｇ（２６，３１ミリモル）を添 加する。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで調製例２のアルコール２．５０ ．ｐ（２１，９２ミリモルフ、続いてトルエン中の４．６　Ｍ　ｔ−ブチル−ヒ ドロペルオキシド９．７６ｒｎｌＣ４４，９３ミリモルノを添加する。得られた 反応混合物をフリーザー（約−２５℃ン中で一晩保存する。反応混合物を一２０ ℃まで冷却し、次いで硫化ジメチル６．４３ｍｌ！（８７，６８ｉ　！Ｊモモル ノ処理する。４０分間撹拌した後、冷反応混合物を激しく撹拌した飽和（〜５％ ）水性ＮａＦ溶液中にカニユーレを通して入れる（もとの反応混合物の２倍容量 ）。室温にて撹拌を４８時間継続する。水性相を固体Ｎａ　Ｃ１で飽和し、セラ イ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　）を通す濾過によりゲル状沈殿物を除去する。水性相を ジクロロメタン３ｘ１５０ｍｌで抽出し、合した有機相を乾燥しくＭｇＳＯ４） 　、　濾過し、次いで濃縮する。残渣をエーテル６、５　ｍ（！で希釈し、０℃ まで冷却し、次いでＩＮ水性水酸化す）　ＩＪウム５、３　ｍｆｆ１で処理する 。二相混合物を０℃にて正確に３０分間撹拌する。相分離を行い、水性相をエー テル２×２５ｍｆｆ１で抽出する。エーテル相を飽和水性ＮａＣｌ２５ｍｇで抽 出する。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、　濾過し、次いで濃縮する。ヘキサ ン中の３０哄酢酸エチルを用いるシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラ フィーにより表記のエポキシアルコール２．４０．９　（１８，４ミリモル、８ ４％）を得る。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）：δ０．９６．０．９９．１，４８ ．３，１＄よび３，７５゜１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣら）：δ２６．２８．２６． ５６．３０．５９．４０．４８．６０．０１．６０．６６．６４．７４ｉ１Ｒ（ 鈍物３４０８ＣＮ−”　；　［（ｆ　］Ｄ＝３°（ｃ＝０．８１、ＣＨＣｌ　） 　；ＨＲＭＳ　：　（Ｍ”−ＣＲ２）＝１１５．０７５４（Ｃ６Ｈ，、０２とし ての計算値＝１１５．０７５９）調製例４　２Ｒ，３Ｒ−エポキシ−５−メチル へ牛サン酸 反応式１参照。220 m of dry dichloromethane cooled to -20°C under argon (! Titanium (rV) isoprooxide 6.23. p (21,92 mmol) and 5.50 g (26.31 mmol) of L-C0)-diethyl tartrate was added. Add. The resulting mixture was stirred for 5 minutes and then 2.50 g of the alcohol from Preparation Example 2 ．． p (21,92 mmolf, followed by 4.6 M t-butyl-hyperfluoride in toluene) Add 9.76rnlC44.93 mmol of droperoxide. obtained Store the reaction mixture overnight in a freezer (approximately -25°C). ℃ and then 6.43 ml of dimethyl sulfide! (87,68i! J Momoru Process. After stirring for 40 min, the cold reaction mixture was stirred vigorously until saturated (~5% ) into the aqueous NaF solution (twice the volume of the original reaction mixture). ). Stirring is continued for 48 hours at room temperature. The aqueous phase is saturated with solid NaCl and b) Remove the gel-like precipitate by filtration through (Celite). aqueous phase Extract with 3 x 150 ml dichloromethane and dry the combined organic phases (MgSO4). , filter, and then concentrate. The residue was diluted with 6.5 m ether (!) and heated to 0 °C. cool to 100% and then treat with IN aqueous hydroxide 5,3 mff1 . The biphasic mixture is stirred at 0° C. for exactly 30 minutes. Phase separation is performed and the aqueous phase is Extract with tel 2 x 25mff1. The ether phase was extracted with 25 mg of saturated aqueous NaCl. put out The organic phase is dried (Mg5O4), filtered and then concentrated. Hexa Flash chromatography of the residue on silica gel using 30 liters of ethyl acetate in a Epoxy alcohol 2.40.9 (18.4 mmol, 8 4%). IH-NMR (CDC#3): δ0.96.0.99.1,48 ．． 3,1$ and 3,75°13C-NMR (CDC et al.): δ26.28.26. 56.30.59.40.48.60.01.60.66.64.74i1R( Blunt 3408CN-”; [(f)] D=3° (c=0.81, CHCl) ;HRMS: (M”-CR2) = 115.0754 (C6H,,02 Calculated value = 115.0759) Preparation Example 4 2R,3R-epoxy-5-methyl hexanic acid See reaction formula 1.

四塩化炭素１０ｍｆｆ１．アセトニトリル１０ｄおよび水１５ｍ党中のエポキシ アルコール３　６６９．５ダ（５，１４ミリモル）の溶液にメタ過ヨウ素酸ナト リウム４．５０Ｆ（２１，０７ミリモル）および三塩化ルテニウム３水和物２９ ．６１ｗ１（０，１１３ミ＋）モルノを添加する。室温にて全二相混合物を２時 間激しく撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、相分離する。水性相 をジクロロメタン４　Ｘ　２５　ｍ（！で抽出する。合した有機相を乾燥しくＭ ｇ５Ｏ４）　、　濾過し、濃縮する。残渣をエーテル１００　ｒｎＱで希釈し、 セライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　）を通して濾過する。減圧下でＦ液を濃縮して所望 の表記エポキシ酸７０１．９ダ（４，８７ミリモル、９５％）を得る。Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ０．９６．１．０．１．２５．１．５１．３．２４．３ ．５４および９．４２゜　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３　）　：δ２６．０９．２ ６．４８．３０．２２．３９．６４．５６．１９．６１．０３　および１７７． ２９゜ＩＲ（鈍物）：　３４１８．１７３４ＣＭ−”　ｉ　Ｃ”　）ｐ＋８°（ ｃ、＝０．１１９、ＣＨＣｎ）。ＨＲＭＳ　：　ｍ／ｚ＝１４４．０７８６　（ 計算値１４４．０７８６）調製例５　２Ｒ，３Ｒ−エポキシ−５−メチル−Ｎ− メチル−Ｎ−メトキシ−ヘキサンアミド反応式１参照。ここに調製例４および５ は反応式ｌにおける３〜４を説明する。Carbon tetrachloride 10mff1. Epoxy in 10d acetonitrile and 15m water Sodium metaperiodate in a solution of 669.5 Da (5.14 mmol) of alcohol 3 ruthenium trichloride trihydrate 29 ．． Add 61 w1 (0,113 mm+) morno. Total biphasic mixture at room temperature for 2 hours. Stir vigorously for a while. The reaction mixture is diluted with dichloromethane and the phases are separated. aqueous phase Extract with 4 x 25 m dichloromethane (!). Dry the combined organic phases. g5O4), filter and concentrate. Dilute the residue with ether 100rnQ, Filter through Celite. Concentrate solution F under reduced pressure to obtain the desired 701.9 Da (4.87 mmol, 95%) of epoxy acid are obtained. H-NM R (CDCl3): δ0.96.1.0.1.25.1.51.3.24.3 ．． 54 and 9.42゜C-NMR (CD(J'3): δ26.09.2 6.48.30.22.39.64.56.19.61.03 and 177. 29゜IR (blunt): 3418.1734CM-"iC")p+8°( c, = 0.119, CHCn). HRMS: m/z=144.0786 ( Calculated value 144.0786) Preparation example 5 2R,3R-epoxy-5-methyl-N- See methyl-N-methoxy-hexanamide reaction scheme 1. Preparation Examples 4 and 5 here explains 3 to 4 in reaction formula 1.

乾燥ジクロロメタン１０ｍ（ｉ中のエポキシ酸（調製例４　）　４１４．２１１ ｇ（２，８７ミリモ／Ｌ／　）　０）撹拌溶液＋ｍＯ，Ｎ−ジメチルノーヒドロ キシアミン塩酸４２０．８■（４，３１ミド７０３．０＃（４，３１ミリモル） を滴下する。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンと飽和水性 ＮａＨＣＯ３間に分配する。水性相をジクロロメタン３　Ｘ　２０　ｒｎＱで抽 出する。合した有機相を乾燥しくＭｇＳＯ４ノ、濾過し、濃縮する。ヘキサン中 の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィ ーにより所望の表記エポキシアミド４９５．２ｗ１（２，６４ミリモｔｖ、９Ｓ ｌ）を得る。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ？３）：δ０．９５．０．９８．１．５． ３．２８．３．３２．３．７４および３．８２、１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３　 ）　：δ２６．０９．２６．５５．３ｏ、２５．３６．４８．３９．９７．５６ ．６６．６０．１６、および６５．４６゜ＩＲ（鈍物）１６８００１−”。〔ａ ″］Ｄ＝＋８６”（ｃ＝０．５１、ＣＨｃｌ！３）。ＩＨＲＭＳ：ｍ／ｚ　１８ ７．１２０９（計算値１８７．１２０８）調製例６　３Ｓ−アジド−２Ｒ−ヒド ロキシ−５−メチル−Ｎ−メト牛シーＮ−メチルーヘキサンアミド 反応式１（４〜５）参照。Epoxy acid in dry dichloromethane (i) (Preparation Example 4) 414.211 g (2,87 mm/L/) 0) Stirred solution + mO, N-dimethyl nohydro Xyamine hydrochloric acid 420.8■ (4,31mide 703.0# (4,31 mmol) drip. After stirring for 3 hours at room temperature, the reaction mixture was dissolved in dichloromethane and a saturated aqueous solution. Partition between NaHCO3. The aqueous phase was extracted with dichloromethane 3×20rnQ. put out The combined organic phases are filtered dry over MgSO4 and concentrated. in hexane Flash chromatography of the residue on silica gel using 30% ethyl acetate The desired notation epoxyamide 495.2w1 (2,64 mm tv, 9S l) is obtained. 'H-NMR (CD (J?3): δ0.95.0.98.1.5. 3.28.3.32.3.74 and 3.82, 13C-NMR (CDC/3 ): δ26.09.26.55.3o, 25.36.48.39.97.56 ．． 66.60.16, and 65.46° IR (blunt) 168001-”. [a ″]D=+86″ (c=0.51, CHcl!3). IHRMS: m/z 18 7.1209 (calculated value 187.1208) Preparation example 6 3S-azido-2R-hydro Roxy-5-methyl-N-methoxy-N-methyl-hexanamide See reaction formula 1 (4-5).

乾燥メタノール５．５　ｍＱ中のエポキシアミド（調製例５　）　１．２１３． ？　（８，４２ミリモル）の撹拌溶液に新たに調製したアジ化マグネシウム２． ２７．７　（２１，０５ミリモル）を添加する。還流下で反応混合物を２．５時 間加熱し、次いで冷却し、濃縮する。残渣をジクロロメタンと飽和水性ＮａＨＣ Ｏ２間に分配する。水性相をジクロロメタン３　Ｘ　３０　ｍｌで抽出する。合 した有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、濃縮する。得られた黄色がかった 固体をヘキサンから再結晶して所望の表記アジド１．２４，９（５，３９ミリモ ル、６４哄）を得る。融点６０〜６１’Ｃ０ＩＨ−ＮＭＲＯ，９８，１，６３， ３，２８，３，６５，３，７１および４，３８゜１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（δ３）： δ１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２６．２１．２６．３ｇ、２８．８９．３ ６．５６．４２−８１．６４．２０．６５．２１．７５．１９および１７５．９ ３゜ＩＲ（マル］３２８６．２１１５．１６５０ｆｆ−１゜Ｃｄ　）ｐ　＝＋１ ３０’　（ｃ＝０．７７、ＣＨＣｌ３　）。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１ ．１４４４（計算値２３１．１４５７　）においてＣＭ十Ｈ：ｌ十調製例７　３ Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−へ牛 サンアミド 反応式１参照。Epoxyamide in 5.5 mQ of dry methanol (Preparation Example 5) 1.213. ? (8.42 mmol) of freshly prepared magnesium azide in a stirred solution of 2. 27.7 (21.05 mmol) are added. The reaction mixture was heated under reflux for 2.5 hours. Heat for a while, then cool and concentrate. The residue was purified with dichloromethane and saturated aqueous NaHC. Distributes between O2. The aqueous phase is extracted with 3×30 ml of dichloromethane. If The organic phase is dried (Mg5O4), filtered and concentrated. The resulting yellowish The solid was recrystallized from hexane to give the desired designation azide 1.24,9 (5,39 mmol). 64 哄). Melting point 60-61'C0IH-NMRO, 98,1,63, 3,28,3,65,3,71 and 4,38°1H-NMR (CD(δ3): δ13C-NMR (CDC13): δ26.21.26.3g, 28.89.3 6.56.42-81.64.20.65.21.75.19 and 175.9 3゜IR (Maru) 3286.2115.1650ff-1゜Cd　p = +1 30' (c=0.77, CHCl3). FAB HRMS: m/z=231 ．． 1444 (calculated value 231.1457) CM 10H: 10 Preparation Example 7 3 S-amino-2R-hydroxy-5-methyl-N-methoxy-N-methyl-beef Sanamide See reaction formula 1.

゛乾燥メタノール１８．　ＯｍＱ中の調製例６のアジド１．７１．９　（７，４ ２ミＩＪモル）の溶液にカーボン上の１０％パラジウム３５８■を添加する。初 期圧５０　ｐｓｉ下で反応混合物を水素化する。１時間後、水素化を停止する０ セライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　）を通して反応混合物を濾過し、濃縮して所望の表 記遊離アミン１．５１　、Ｆ　（７４２ミＩＪモル、１００％）を得る。”Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？３）　：δ０．９４．１．３８．１．８５．３．２６．３． ７２　および４．３３゜Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ３　）３４５０および１６６０ｆｆ− １ 調製例８　２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルア ミノ）−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシへ牛サンアミド 反応式１参照。ここに調製例７および８は反応式１Ｃζおける５〜６を説明する 。゛Dry methanol 18. Azide of Preparation Example 6 in OmQ 1.71.9 (7,4 To a solution of 10% palladium on carbon (358 cm) is added to a solution of 2 mmol (IJ mole). first time Hydrogenate the reaction mixture under an initial pressure of 50 psi. After 1 hour, stop the hydrogenation. Filter the reaction mixture through Celite and concentrate to obtain the desired concentration. 1.51 of the free amine F (742 mmol, 100%) is obtained. “H- NMR (CDCj?3): δ0.94.1.38.1.85.3.26.3. 72 and 4.33°I R (CHCl3) 3450 and 1660ff- 1 Preparation Example 8 2R-hydroxy-3S-(tert-butyloxycarbonyl (mino)-5-methyl-N-methyl-N-methoxy bovine sanamide See reaction formula 1. Preparation Examples 7 and 8 here illustrate 5-6 in reaction formula 1Cζ .

０℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン１４ｍ１！中の調製例７の遊離アミン １．５０，９’（７，４２ミリモルンの撹拌溶液にジーｔ−プチルジカルボネー ト１．６９．９（７，８６ミＩＪモルノを添加する。室温で３時間撹拌した後、 反応混合物を濃縮する。ヘキサン中の３ｏ−酢酸エチルを用いるシリカゲル上の 残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより所望の表記化合物１．４４ｔｉ（４ ，７３ミＩＪ　モＪＬ／、６４％）’Ｅ−得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）： Ｊｏ、９４．１．３９．３．２２、オヨ（Ｆ　３．７６゜１３Ｃ−ＮＭＲＣＣＤ Ｃ１３Ｊ　：δ２６．２４．２８．５１．３２．０８．３６．８１，４５．２５ ．５３．５０．６５．０１．７４．３０．８２．７５．１５９．２６、および［ α］ｐ＝＋９’　（ｃ＝０．５７、ＣＨＣｌ３　）。ＭＳ＝２３１　元素分析値 Ｃ１４Ｈ２８Ｎ２０５として二計算値（哄）：Ｃ，５５−２９；Ｈ，９，２０； Ｎ、９．２０実測値ｅＧ）：Ｃ，５５，１６；Ｈ，９，４５；Ｎ、８．７０ 調製例９２，２−ジメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４８ −（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−５Ｒ−オキサゾリジン ーカルボキシアミド 反応式１（６〜７）参照。14ml of dry tetrahydrofuran cooled to 0°C! The free amine of Preparation Example 7 in Di-t-butyl dicarbonate was added to a stirred solution of 1.50,9' (7,42 mmol). Add 1.69.9 (7,86 mm IJ morno). After stirring at room temperature for 3 hours, Concentrate the reaction mixture. on silica gel using 3o-ethyl acetate in hexane Flash chromatography of the residue yielded 1.44ti (4 ,73miIJ　MOJL/,64%)'E-obtain. 1H-NMR (CDCf3): Jo, 94.1.39.3.22, Oyo (F 3.76゜13C-NMRCCD C13J: δ26.24.28.51.32.08.36.81, 45.25 ．． 53.50.65.01.74.30.82.75.159.26, and [ α]p=+9' (c=0.57, CHCl3). MS=231 Elemental analysis value Two calculated values as C14H28N205 (哄): C, 55-29; H, 9, 20; N, 9.20 actual value eG): C, 55,16; H, 9,45; N, 8.70 Preparation Example 92,2-dimethyl-3-(tert-butyloxycarbonyl)-48 -(2-methylpropyl)-N-methyl-N-methoxy-5R-oxazolidine -Carboxamide See reaction formula 1 (6-7).

乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２９ｍＱ中の調製例８のアルコール１．４４ ，９（４，７４ミリモル）の撹拌溶液に２−メトキシプロペン３．４２ｇ（４７ ，４ミリモルノおよびｐ−トルエンスルホン酸１水和物４Ｓ、Ｉｍｇ（０，２３ ７ミｌＪモルノを添加する。室温で１時間撹拌した後、４０℃にて２．５時間溶 液を加熱する。反応混合物を冷却し、次いで固体炭酸水素す）　ＩＪウムで中和 する。１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮する。蒸留によすＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミドを除去する０ヘキサン中の３０チ酢酸エチルを用いるシリ カゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより所望の表記化合物１．４ ６．ＳＮ４．２４ミリモル、９０％）を得る。”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３　 ）　：δ０．９４．１．４８．１．５８．３．２３および３．７６゜１３Ｃ−Ｎ ＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ２５．１５．２７．５６．２９．２４．３２．１１． ３６．３３．４６．９１．６０．６３．６５．０４．８０．９０．８３．２２． ９９．０６および１５４．９９゜ＦＡＢ　ＨＲＭＳｍ／ｚ　３４５．２４０４（ 計算値３４５．２３８９　）において［Ｍ十Ｈけ調製例１０２．２−ジメチル− ３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４５−（２−メ チルプロピル）−５５−オキサゾリジ ンカルボキシアルデヒド 反応式１（７〜８）参照。Alcohol of Preparation 8 in 29 mQ of dry N,N-dimethylformamide 1.44 , 9 (4.74 mmol) was mixed with 3.42 g (4.74 mmol) of 2-methoxypropene. , 4 mmorno and p-toluenesulfonic acid monohydrate 4S, Img (0,23 Add 7 ml J morno. After stirring at room temperature for 1 hour, the solution was heated to 40°C for 2.5 hours. Heat the liquid. The reaction mixture was cooled and then neutralized with solid bicarbonate (IJ). do. After stirring for 1 hour, the reaction mixture is filtered and concentrated. N, N- for distillation Silica using 30 ethyl thiacetate in 0 hexane to remove dimethylformamide Flash chromatography of the residue on Kagel yielded the desired title compound 1.4. 6. SN 4.24 mmol, 90%) is obtained. “H-NMR (CDCA’3) ): δ0.94.1.48.1.58.3.23 and 3.76°13C-N MRCCDC13): δ25.15.27.56.29.24.32.11. 36.33.46.91.60.63.65.04.80.90.83.22. 99.06 and 154.99゜FAB HRMSm/z 345.2404 ( Calculated value: 345.2389 3-(tert-butyloxycarbonyl)-45-(2-methyl (tylpropyl)-55-oxazolidi carboxaldehyde See reaction formula 1 (7-8).

乾燥エーテル２５ｍＱ中の調製例９のアミド２．０，９（５，８１ミＩＪモル） の撹拌溶液にエーテル中の水素化リチウムアルミニウムの１，０Ｍ溶液２９　ｍ Ｑ　（２９，０６ミリモルンを滴下する。１０分間撹拌した後、反応混合物を酢 酸エチル、次いで水１．　ＯｒｎＱおよび１．０Ｍ水性ＮａＯＨ４、ＯｒｎＱで 処理する。５分後、無水硫酸マグネシウムを添加し、反応混合物を室温まで加温 し、濾過し、濃縮する。蒸留（０，２５）−ル、１８０℃）により所望の表記ア ルデヒド１．１７．ｐ（４，１０ミリモル、７１チンを得、直ちに’Ｈ−ＮＭＲ ＣＣＤＣ（１３）に用いる：δ０．９６．１．４６．１．５７．１．６１．４． １２、および９．８２゜ＭＳ＝２７０調製例１１　Ｎａ−ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル−し−ロイシナール 一７８℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン８０ｍｆｆ１中の蒸留した塩化オキサ リル３．８０９　（２９，９５ミリモル）の撹拌溶液に乾燥ジメチルスルホキシ ド４．５０．ｐ（５７，６０ミリモルノを滴下する。１０分後、乾燥ジクロロメ タン３６ｍＱ中のＢｏｃ　−Ｌ−ロイシナール５．００．ｐ（２３，０４ミｌＪ モルンを滴下漏斗を介して滴下する。１５分後、反応混合物を乾燥トリエチルア ミン１６．６ｃｏｆｆｉ（１１９，８０ミＩＪモル）で処理する。５分後、反応 混合物を室温まで加温する。反応混合物をペンタン３００　ｍｌ！中に注ぎ、水 を添加して塩を溶解させ、次いで反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３とペンタン 間に分配する。水性相をペンタン（４ｘ）で抽出する。有機相を合し、乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）、濾過し、濃縮して所望のアルデヒド４．９５１１　（２３，０４ ミリモル、１００％）を得、これを直ちに次の反応で用イタ。ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ Ｄ（Ｊ’３　）　：　ａ　Ｏ，９６，１，４５および９．５８ 調製例１２　４　Ｓ　−（ｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニルンアミノ−６−メ チル−１−ヘプテ ン−３Ｒ８−オール 反応式２（９〜１０）参照。Amide 2.0,9 (5,81 mmol) of Preparation Example 9 in 25 mQ dry ether Add 29 m of a 1,0 M solution of lithium aluminum hydride in ether to a stirred solution of Q (29.06 mmol) is added dropwise. After stirring for 10 minutes, the reaction mixture is diluted with vinegar. Ethyl acid, then water 1. With OrnQ and 1.0M aqueous NaOH4, OrnQ Process. After 5 minutes, anhydrous magnesium sulfate was added and the reaction mixture was warmed to room temperature. filter, and concentrate. By distillation (0,25)-al, 180°C) Rudehyde 1.17. p (4.10 mmol, 71tin was obtained and immediately 'H-NMR Used for CCDC (13): δ0.96.1.46.1.57.1.61.4. 12, and 9.82°MS=270 Preparation Example 11 Na-tert-butyl oxychloride Cycarbonyl-leucinal Distilled oxachloride in 80 mff1 of dry dichloromethane cooled to -78°C Dry dimethyl sulfoxy to a stirred solution of Ryl 3.809 (29.95 mmol) Do 4.50. P (57,60 mmol) was added dropwise. After 10 minutes, dry dichloromethane was added dropwise. Boc-L-Leucinal in Tan 36mQ 5.00. p (23,04 milliJ Drop the morn through the dropping funnel. After 15 minutes, the reaction mixture was washed with dry triethyl alcohol. 16.6 coffi (119,80 mmol). After 5 minutes, reaction Warm the mixture to room temperature. Pour the reaction mixture into 300 ml of pentane! Pour into the water was added to dissolve the salt, then the reaction mixture was dissolved in saturated aqueous NaHCO3 and pentane. distribute between Extract the aqueous phase with pentane (4x). Combine the organic phases and dry Mg5O4), filtered and concentrated to give the desired aldehyde 4.9511 (23,04 mmol, 100%), which was immediately used in the next reaction. IH-NMR (C D (J’3): a O, 96, 1, 45 and 9.58 Preparation Example 12 4 S-(tert-butyloxycarbonylonamino-6-methane) chill-1-hepte -3R8-ol See reaction formula 2 (9-10).

アルゴン下、−３０℃まで冷却したテトラヒドロフラン中の１．０Ｍ臭化ビニル マグネシウム４６．１ｍｆｆ１（４６，１０ミリモルノに乾燥テトラヒドロフラ ン４６ｍｆｆ１中の新たに調製したＢｏｃ　−Ｌ−ロイシナール（調製例１１） 　４．９５．９　（２３，０４ミリモル）を滴下漏斗を介して慎重に滴下する（ 滴下は２５分かけて完了するン。５分後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの氷 冷撹拌溶液中に注ぐ。５分後、反応混合物を室温まで加温し、次いでエーテルで 希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣ１で 洗浄する。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４Ｊ、−過し、濃縮する。ヘキサン中の５ 〜１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（ロバ＝　／Ｌ／　（Ｌｏｈａｒ　）Ｃ ）上の中圧液体クロマトグラフィーによる残渣の精製により未反応出発アルデヒ ド５４２．６■（２，５２ミリモルノ、出発アルデヒドおよび所望の表記アルケ ンの５９５．１ｍｇならびに所望の表記アルケン３．７２　、ｐ（１５，３０ミ リモル、６７チ）を得る。’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ０．９２．１．４ ３．５．２５、および５．７８゜ＩＲ（鈍物）：３３６１．１６９０ａ１１″″ １゜ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．１９１０　（計算値２４４．１９１３ 　月こおいてＣＭ＋Ｈ）”調製例１３２．２−ジメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル）−４Ｓ−Ｃ２−メ チルプロピル）−ＳＲ，Ｓ−エチニルオキサゾリジン 反応式２（１０〜１１）参照。1.0M vinyl bromide in tetrahydrofuran cooled to -30°C under argon Magnesium 46.1 mff1 (46.10 mmol dried tetrahydrofuran) Freshly prepared Boc-L-leucinal in 46mff1 (Preparation Example 11) Carefully drop 4.95.9 (23.04 mmol) through the dropping funnel ( Dripping takes 25 minutes to complete. After 5 min, the reaction mixture was poured into saturated aqueous NH4Cl on ice. Pour into the cold stirring solution. After 5 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and then treated with ether. Dilute with saturated aqueous NH4Cl, saturated aqueous NaHCO3 and saturated aqueous NaCl. Wash. The organic phase is filtered dry with Mg5O4J and concentrated. 5 in hexane Silica gel (Lohar) using ~10% ethyl acetate ) to remove unreacted starting aldehyde by purification of the residue by medium pressure liquid chromatography on 542.6 (2,52 mmol, starting aldehyde and desired notation alke) 595.1 mg of the sample and the desired notation alkene 3.72, p (15,30 mg Remol, 67chi) is obtained. 'H-NMRCCDC13): δ0.92.1.4 3.5.25, and 5.78° IR (blunt): 3361.1690a11″″ 1゜FAB HRMS: m/z=244.1910 (calculated value 244.1913 Preparation Example 132.2-dimethyl-3-(tert-butyl) carbonyl)-4S-C2-methane (tylpropyl)-SR,S-ethynyloxazolidine See reaction formula 2 (10-11).

乾燥ジクロロメタン３０ｍｆｆ１中の調製例１２のアルコール３．７２．５’　 （１５，２８ミリモルノの撹拌溶液に２−メトキシプロペン１１．０２，９　（ １５２，８８ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１９２．０ Ｗ４　（０，７６４ミリモルノを添加する。室温で４時間撹拌した後、反応混合 物を固体炭酸水素す）　ＩＪウムで中和する。１時ロマトグラフイーにより所望 の表記アルケン４．３２，９（１５，２８ミリモル、１００％）を得る。ＩＨ− ＮＭＲ（ＣＤＣ１１３）：δ０．９４．１．４８．１．５１．１．５４．１．５ ６．１．６０．５．２５、および５．７５゜ＩＲ（鈍物）：１７００ＣＭ−１゜ ＭＳ（Ｍ−ＣＨ３）＝２６８゜ 調製例１４２．２−ジメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４ Ｓ−Ｃ２−メ チルプロピル）−５Ｒ，Ｓ−オキサゾリジンアルデヒド 反応式２（１１〜８および８ａ）参照。3.72.5' alcohol of Preparation Example 12 in 30 mff1 dry dichloromethane (2-methoxypropene 11.02,9 in a stirred solution of 15,28 mmol ( 152.88 mmol) and pyridinium p-toluenesulfonate 192.0 Add W4 (0,764 mmol). After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture Neutralize the material with solid hydrogen carbonate (IJ). Desired by 1 hour romatography The alkene 4.32.9 (15.28 mmol, 100%) is obtained. IH- NMR (CDC113): δ0.94.1.48.1.51.1.54.1.5 6.1.60.5.25, and 5.75° IR (blunt): 1700CM-1° MS(M-CH3)=268° Preparation Example 142.2-dimethyl-3-(tert-butyloxycarbonyl)-4 S-C2-Me tylpropyl)-5R,S-oxazolidine aldehyde See Reaction Scheme 2 (11-8 and 8a).

−７８℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン７５ｍＱおよび乾燥メタノール７、５ 　ｍＱ中の調製例１３のアルケン５．０４　ｐ　（１７，８１ミＩＪモルノの撹 拌溶液を該溶液が青色に転じるまでオゾン処理する（〜４０分〕。窒素気流中に 過剰のオゾンを除去する。反応混合物を亜リン酸トリメチル３．０９　、Ｓｔ’ 　（２３，９３ミリモル）で処理する。１０分間撹拌した後、反応混合物を室温 まで加温する。反応混合物をジクロロメタンと飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３間に分 配する。水性層をジクロロメタンで抽出する。75 mQ of dry dichloromethane and 7,5 mQ of dry methanol cooled to -78°C 5.04 p of the alkene of Preparation Example 13 in mQ (stirring of 17,81 mm IJ Molno) Ozonate the stirred solution until the solution turns blue (~40 min). Remove excess ozone. The reaction mixture was diluted with trimethyl phosphite 3.09, St' (23.93 mmol). After stirring for 10 minutes, the reaction mixture was brought to room temperature. Warm up to. The reaction mixture was partitioned between dichloromethane and saturated aqueous NaHC03. Allocate. Extract the aqueous layer with dichloromethane.

合した有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、濃縮する０ヘキサン中の２０ 哄酢酸エチルを用いるシリカゲル上の残渣の７ラツシユクロマトグラフイーによ り所望の表記アルデヒド３．５６　、Ｆ　（１２，４９ミリモル、７０哄）を異 性体８および８ａの１．７：１混合物として得る。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　 ）　：δ０．９６．１．４６．１．４８．１．５６．１．６１．１．６６．４． ２４．９，７２、および９．８２調製例１５２．２−ジメチルー３−　（ｔｅｒ ｔ−ブチフレオキシカルボニル）−４Ｒ−（２−メ チルプロピル）−ＳＲ，Ｓ−オキサゾリジンカルボキシアルデヒド 反応式２（１１〜８および８ａ）参照。The combined organic phases are dried (Mg5O4), filtered and concentrated. By 7 column chromatography of the residue on silica gel using ethyl acetate. The desired notation aldehyde 3.56, F (12.49 mmol, 70 liters) was changed. It is obtained as a 1.7:1 mixture of molecules 8 and 8a. IH-NMR (CDCl3 ): δ0.96.1.46.1.48.1.56.1.61.1.66.4. 24.9, 72, and 9.82 Preparation Example 152.2-dimethyl-3-(ter t-butyfuroxycarbonyl)-4R-(2-methane) tylpropyl)-SR,S-oxazolidinecarboxaldehyde See Reaction Scheme 2 (11-8 and 8a).

乾燥メタノール４６．２　ｒｎＱ中のアルデヒド８および８ａ　３．３１ｉ　（ １１，５７ミ！３モル）の撹拌溶液に無水炭酸カリウム４．８．９　（３４，７ ３ミリモル）を添加する。４０℃の油浴中で反応混合物を１４時間加熱する。反 応混合物を室温まで冷却し、セライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　）を通して一過し、濃 縮する。残渣をジクロロメタンで希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和 水性ＮａＣＪ？で洗浄する。Aldehydes 8 and 8a in dry methanol 46.2 rnQ 3.31i ( 11,57 mi! 3 mol) of anhydrous potassium carbonate in a stirred solution of 4.8.9 (34.7 mol) 3 mmol) is added. Heat the reaction mixture in a 40° C. oil bath for 14 hours. anti The reaction mixture was cooled to room temperature, passed through Celite, and concentrated. Shrink. The residue was diluted with dichloromethane, water, saturated aqueous NaHCO3 and saturated Aqueous NaCJ? Wash with

有機相を乾燥しくＭｇ５０４）、濾過し、濃縮する。残渣の蒸留（０，２５）− ル、１８０℃ノにより所望の表記アルデヒド（＞１５　：　１纂８：８ａ）２． ２１Ｆ（７，７５ミリモル、６７％）を得る。　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３　） 　：δ０．９６．１．４６．１．５７．１．６１．４．１３、および９．８２° 調製例１６　３−（１−オキソ−３−メチルブチル）−４Ｒ−メチル−５５−フ ェニル− ２−オキサゾリジノン 一７８℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラッフ６ｍＱ中の４Ｒ−メチル−５５ −フェニル−２−オキサゾリジノン６．０４　、ｐ　（３４，０８ミリモルノの 撹拌溶液に滴下漏斗を介してヘキサン中の１．５７Ｍｎ−ブチルリチウム２２． ８　ｍＱ　（３５，７９ミリモル）をゆっくり添加する。５分間撹拌した後、塩 化インバレリル４．９３．ｐ（４０，８９ミリモル）を滴下する。反応混合物を 室温まで加温する。３０分後、反応混合物を飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３１５−で 処理し、濃縮する。残渣をエーテルとＩＮ水性ＮａＯＨ間に分配する。水性層を エーテル７５ｍｆｆ１で抽出する。合した有機相を水３０ｍｆｆ１．飽和水性Ｎ ａＣ１ＮａＣ１１３Ｏで洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、−過し、濃縮する。The organic phase is dried (Mg504), filtered and concentrated. Distillation of the residue (0,25)- The desired notation aldehyde (>15:1 series 8:8a)2. 21F (7.75 mmol, 67%) is obtained. H-NMR (CD (J!3) : δ0.96.1.46.1.57.1.61.4.13, and 9.82° Preparation Example 16 3-(1-oxo-3-methylbutyl)-4R-methyl-55-ph phenyl- 2-oxazolidinone 4R-Methyl-55 in 6 mQ of dry tetrahydrofluff cooled to -78°C -Phenyl-2-oxazolidinone 6.04, p (34,08 mmol) 1.57M n-butyllithium in hexane via addition funnel to a stirred solution of 22. 8 mQ (35,79 mmol) is slowly added. After stirring for 5 minutes, salt Invaleryl 4.93. p (40.89 mmol) is added dropwise. reaction mixture Warm to room temperature. After 30 minutes, the reaction mixture was treated with saturated aqueous NaHC0315- Process and concentrate. The residue is partitioned between ether and IN aqueous NaOH. aqueous layer Extract with 75 mff1 of ether. The combined organic phases were mixed with 30 mff1. saturated aqueous N Wash with aC1NaC113O, dry (Mg5O4), filter and concentrate.

黄色残渣の蒸留（０，３）−ル、２００℃）により粘稠な油８．４５１ｉ（３２ ，３３ミリモル、９５哄）を得、これは放置すると固化する。融点５２〜５３℃ 。　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ０．８８．０．９７．０．９８．２．１２． ２．７５．２．８１．４．７７．５．５９、および７．４５゜１３Ｃ−ＮＭＲＣ ＣＤＣ１３）　：δ１８．４６．２６．３３．２９．０５．４７．９１．５８． ６３．８２．７８．１２９．５７．１３２．６０．１３７．３６および１７６． ３３゜ＩＲ（マＪｌ／　）　：　１７７０ｃｍ−１゜〔σ〕Ｄ＝＋５０°（ｃ＝ ０．９５、ＣＨＣ６３）。Distillation of the yellow residue (0,3)-l (200°C) gives a viscous oil 8.451i (32 , 33 mmol, 95 liters), which solidifies on standing. Melting point 52-53℃ . H-NMR (CDC13): δ0.88.0.97.0.98.2.12. 2.75.2.81.4.77.5.59, and 7.45°13C-NMRC CDC13): δ18.46.26.33.29.05.47.91.58. 63.82.78.129.57.132.60.137.36 and 176. 33゜IR (MaJl/): 1770cm-1゜[σ]D=+50°(c= 0.95, CHC63).

ＨＲＭＳ＝２６１．１３７１　（計算値２６１．１３６５）。Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ ３として計算値（幻：Ｃ，６９，０２ｉＨ，７，２７；Ｎ、５．３６　実測値（ 哄）：Ｃ，６８，９２，Ｈ，７，４３ｉＮ、５．３５調製例１７　３−　Ｎ　− （ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４５−インブチル−２，２−ジメチル −５Ｒ−［３−（（４Ｒ−メチ ル−２−オキソ−５５−フェニル−オ キサゾリジン−３−イル）−３−オキ ソ−２Ｒ−イソプロピル−ＩＲ−ヒド ロキシ］プロピル）オキサゾリジン 反応式３（８および１２〜１３）参照。HRMS=261.1371 (calculated value 261.1365). C15H19NO 3 as calculated value (phantom: C, 69,02iH, 7,27; N, 5.36 actual measured value ( 哄): C, 68, 92, H, 7, 43iN, 5.35 Preparation Example 17 3-N- (tert-butyloxycarbonyl)-45-inbutyl-2,2-dimethyl -5R-[3-((4R-methyl -2-oxo-55-phenyl-o xazolidin-3-yl)-3-oxy So-2R-isopropyl-IR-hydro Roxy]propyl)oxazolidine See Reaction Scheme 3 (8 and 12-13).

０℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン４．１　ｒｎＱ中の調共倒１６のアシルオ キサゾリジノン１．０７．ｐ（４，１１ミリモルノの撹拌溶液にジブチルボロン トリフレート１．２４，９（４，５２ミリモルノ、続いてジイソプロピルエチル アミン６４０．７４　（４，９２ミリモル）を添加する。３０分後、反応混合物 を一７８℃まで再冷却し、次いで新たに蒸留したアルデヒド（調製例１５の化合 物８　）　１．１７．９’（４，１１ミリモルノを、リンス１．　Ｏｍｆｆ１を 含むジクロロメタン２．８　ｍｆｌ中に添加する。３０分後、反応混合物を室温 まで加温する。９０分後、反応混合物を０℃まで再冷却し、次いでｐＨ７のリン 酸緩衝液３．４−をすばやく添加し、続いてメタノール６、８　ｍｆｌおよびメ タノール６、８　ｒｎｌ中の３０％水性Ｈ２０□を添加する。16 acyl in dry dichloromethane 4.1rnQ cooled to 0°C. Xazolidinone 1.07. dibutylboron in a stirred solution of p(4,11 mmol) Triflate 1.24,9 (4,52 mmol followed by diisopropylethyl 640.74 (4.92 mmol) of amine are added. After 30 minutes, the reaction mixture was recooled to -78°C and then added to the freshly distilled aldehyde (compound of Preparation 15). Item 8) 1.17.9' (4.11 mm, rinse 1.Omff1 Add to 2.8 mfl of dichloromethane. After 30 minutes, the reaction mixture was brought to room temperature. Warm up to. After 90 minutes, the reaction mixture was recooled to 0°C and then added to pH 7 phosphorus. Quickly add 3.4-ml of acid buffer, followed by 6-8 mfl of methanol and Add 30% aqueous H20□ in 6,8 rnl of ethanol.

１時間後、反応混合物をジクロロメタンとｐＨ７のリン酸緩衝液／水量に分配す る。次いで水性相をジクロロメタン３　Ｘ　７０　ｍｌで抽出する。合した有機 層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、−過し、濃縮する。ヘキサン中の２０チ酢酸エチル を用いるシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより所望のアル ドール表記生成物１．４８ｇ（２，７１ミリモル、６６％）を得る。ＩＨ−ＮＭ Ｒ，（ＣＤＣＡ！３　）　：δ１．００．１．４７．１．５６．１．６３．４． ０．４．８．５ｏ６、および７．３５゜ＩＲ（マル）：　３４９３．１７０２． １６９３ｎ−’。［α］Ｄ＝＋１３°（ｃ＝０．９４、ＣＨＣｌ３　）。ＦＡＢ ＨＲＭＳ　：　ｍ／　ｚ　５４７．３３９６　（計算値５４’７．３３８３　） において［Ｍ＋Ｈ）” 調製例１８　３−　Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４８−インブ チル−２，２−ジメチル−５Ｒ−［３−（（４Ｒ−メチル −２−オキソ−５８−フェニル−オキ サゾリジン−３−イル）−３−オキソ −２Ｒ−イソプロピル−ＩＲ−（トリ メチルシリルオキシノコプロピル）オ キサゾリジノン 一２０℃まで冷却したオキサゾリジノン（調製例１７）２００■（０，３６ミリ モル）の撹拌溶液に２．６−ルチデン１５６．０２ｍｇ（１，４５ミリモル）、 続いて新たに蒸留したトリメチルシリルトリフレート１６２．０５４（０，７３ ミリモル）を添加する。１５分後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエン チし、次いで室温まで加温する。反応混合物をジクロロメタンと飽和水性ＮａＨ ＣＯ２間に分配する。水性相をジクロロメタン３　Ｘ　１０　ｍｆｆ１で抽出す る。合した有機相を乾燥しく　ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。残渣をヘキサ ン中の５〜１５％酢酸エチルを用いるシリカゲル１４Ｉ上のクロマトグラフィー に付して所望の表記トリメチルシリルエーテル２１５．９Ｗｌ（０，３４９ミリ モル、９６嘔）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：（７ＭＳエーテルに対す るンδ０，０．０．８４．１．２す、１．１５．３．７２．４．１６．４．６２ ．５．４４、および７．１７゜ＦＡＢＨＲＭＳ　：　ｍｌＺ　６１９．３８０３ （計算値６１９．３７７８　）においてＣＭ十Ｈ）” 調製例１９２Ｒ−イソプロピル−３−（４Ｓ−インブチル−２，２−ジメチル− ３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オキサゾリジン−５Ｒ−イル）− １，３Ｒ−プロパンジオール 反応式３（１３〜トＵ参照。After 1 hour, the reaction mixture was partitioned between dichloromethane and pH 7 phosphate buffer/water. Ru. The aqueous phase is then extracted with 3×70 ml of dichloromethane. combined organic The layers are filtered dry (Mg5O4) and concentrated. Ethyl 20thiacetate in hexane The desired alkali was isolated by flash chromatography of the residue on silica gel using 1.48 g (2.71 mmol, 66%) of Dole's product are obtained. IH-NM R, (CDCA!3): δ1.00.1.47.1.56.1.63.4. 0.4.8.5o6, and 7.35° IR (maru): 3493.1702. 1693n-'. [α]D=+13° (c=0.94, CHCl3). F.A.B. HRMS: m/z 547.3396 (calculated value 54'7.3383) In [M+H)” Preparation Example 18 3-N-(tert-butyloxycarbonyl-48-inbutyl methyl-2,2-dimethyl-5R-[3-((4R-methyl -2-oxo-58-phenyl-oxo sazolidin-3-yl)-3-oxo -2R-isopropyl-IR-(tri Methylsilyloxynocopropyl) Xazolidinone Oxazolidinone (Preparation Example 17) 200μ (0.36ml) cooled to -20℃ 156.02 mg (1,45 mmol) of 2,6-lutidene in a stirred solution of This was followed by freshly distilled trimethylsilyl triflate 162.054 (0.73 mmol). After 15 minutes, the reaction mixture was quenched with saturated aqueous NaHCO3. Cool, then warm to room temperature. The reaction mixture was dissolved in dichloromethane and saturated aqueous NaH. Distributes between CO2. Extract the aqueous phase with 3×10 mff1 dichloromethane Ru. The combined organic phases are dried (MgSO4), filtered and concentrated. Hex the residue Chromatography on silica gel 14I using 5-15% ethyl acetate in The desired notation trimethylsilyl ether 215.9 Wl (0,349 mm mol, 96 oz) is obtained. 1H-NMR (CDC13): (7MS against ether) Run δ0, 0.0.84.1.2, 1.15.3.72.4.16.4.62 ．． 5.44, and 7.17° FABHRMS: mlZ 619.3803 (CM 10H at calculated value 619.3778)” Preparation Example 192R-isopropyl-3-(4S-inbutyl-2,2-dimethyl- 3-N-tert-butyloxycarbonyl-oxazolidin-5R-yl)- 1,3R-propanediol Reaction formula 3 (see 13 to U).

乾ｅｌｋ　＋トラヒドロフラン２．５　ｍｌ中の調製例１７のオキサゾリジノン ３２９．２１１５’　（０，６０ミリモルノの撹拌溶液に氷酢酸５４．２２＃（ ０，９０ミリモルノおよびトリブチルホウ素１２０．７Ｍ’（０，６６ミリモル ノを添加する。Oxazolidinone of Preparation Example 17 in 2.5 ml of dry elk + trahydrofuran 329.2115' (54.22 # of glacial acetic acid in a stirred solution of 0.60 mmol) ( 0,90 mmol and tributylboron 120,7 M' (0,66 mmol Add .

室温での９０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン０． ９２−中のホウ水素化リチウム２６．２Ｍｇ（１，２０ミリモルノを３０秒間に わたって滴下する。９０分後、反応混合物を３０分間で室温まで加温し、次いで ０℃まで再冷却し、メタ／−ル２．Ｏｄ％ｐＨ７のリン酸緩衝液２．０−および ３０％水性過酸化水素１．　Ｏｒｎｌで処理する。混合物をジクロロメタンとｐ Ｈ７のリン酸緩衝液間に分配する。水性相をジクロロメタン４　Ｘ　１０　ｍｌ で抽出する。合した有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、濃縮する。ヘキ サン中の２０哄酢酸エチルを用いるシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグ ラフィーにより放置して結晶化する所望の表記ジオール２１６．３１１ｇ（０， ５８ミリモル、９６％）を粘稠な油として、および未反応出発物質２６＃（０， ０４ミリモル〕を得る。”Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ０．９９．１．４７ ．１．５１．１．６５．２．５７．３．７８　および４．０５゜ＦＡＢＨＲＭＳ 　：ｍｌｚ　３７４．２８９３　（計算値３７４．２９０６　）においてＣＭ＋ Ｈ）　十 調製例２０　１−０−アセチル−２Ｒ−インプロピル−３−（４Ｓ−インブチル −２，２−ジメチル−３−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オキサゾ リジン−５Ｒ −イル）−１，３Ｒ−プロパンジオール乾燥ジクロロメタン２．２　ｍｌ中の調 製例１９のジオール２１０．９＃　（０，５６ミＩＪモルノの撹拌溶液に乾燥ト リエチルアミン６８．６１Ｂ９（０，６７ミリモルノ、続いてアセチルイミダゾ ール６８．５■（０，６２ミリモルノおよび触媒量の４−ジメチルアミ／プリジ ンを添加する。After 90 minutes at room temperature, the reaction mixture was cooled to 0°C and dissolved in dry tetrahydrofuran. 92-26.2 Mg of lithium borohydride (1,20 mmol in 30 seconds) Drip over the entire area. After 90 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature for 30 minutes, then Re-cool to 0°C, methanol 2. Od% pH 7 phosphate buffer 2.0- and 30% aqueous hydrogen peroxide 1. Process with Ornl. Mixture with dichloromethane and p Partition between H7 phosphate buffers. Add the aqueous phase to 4 x 10 ml of dichloromethane. Extract with The combined organic phases are dried (Mg5O4), filtered and concentrated. Heki Flash chromatography of the residue on silica gel using 20 drops of ethyl acetate in Sun. 216.311 g (0, 58 mmol, 96%) as a viscous oil and unreacted starting material 26# (0, 04 mmol]. "H-NMRCCDC13): δ0.99.1.47 ．． 1.51.1.65.2.57.3.78 and 4.05゜FABHRMS :mlz 374.2893 (calculated value 374.2906) CM+ H) 10 Preparation Example 20 1-0-acetyl-2R-inpropyl-3-(4S-inbutyl -2,2-dimethyl-3-N-tert-butyloxycarbonyl-oxazo Lysine-5R -yl)-1,3R-propanediol in 2.2 ml of dry dichloromethane. Diol 210.9# of Preparation Example 19 (dried to a stirred solution of 0.56 mm IJ Molno) ethylamine 68.61B9 (0.67 mmol followed by acetylimidazo 68.5 mmol (0.62 mmol and a catalytic amount of 4-dimethylamine/pridi Add the ingredients.

４０℃の油浴中で反応混合物を２４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、乾燥ト リエチルアミン６８．６＃（０，６７ミリモルノおよびアセチルイミダゾール６ ８．５＃（０，６２ミＩＪモルノで処理する。４０℃の油浴中で反応混合物を再 び８時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽 和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。水性相を乾燥しく　ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃 縮する。ヘキサン中の１５哄酢酸エチルを用いるシリカゲル上の残渣のフラッシ ュクロマトグラフィーにより所望の表記アセテート２２８．４１１９（０，５５ ミリモル、９７％）を得る。”Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ１．０Ｏ１１， ４７，１，６３，２，０３、および４．　ＯＯ、ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：ｍ／ｚ４ １６．２９８２　（計算値４１６．３０１２）’にお−いて［Ｍ十Ｈ）”調製例 ２１　１−０−アセチ／ｌ／−３Ｒ−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２ Ｒ−イソプ ロピル−３−（４Ｓ−インブチル−２゜２−ジメチＪＬｔ　−３−Ｎ　−ｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル−オキサゾリジン− ５Ｒ−イル）−１，３Ｒ−プロパンジオ反応式３参照。The reaction mixture was heated in an oil bath at 40°C for 24 hours, then cooled to room temperature and dried on a drying plate. Liethylamine 68.6# (0,67 mmol and acetylimidazole 6 Treat with 8.5 # (0.62 mm IJ Molno). Re-react the reaction mixture in an oil bath at 40 °C. Cook for 8 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with dichloromethane, and saturated. Wash with aqueous NaHCO3. Dry the aqueous phase (MgSO4), filter and concentrate Shrink. Flushing of the residue on silica gel using 15 drops of ethyl acetate in hexane The desired designation acetate 228.4119 (0,55 mmol, 97%). "H-NMRCCDC13): δ1.0O11, 47, 1, 63, 2, 03, and 4. OO, FAB HRMS: m/z4 16.2982 (calculated value 416.3012)' [M1H)” Preparation example 21 1-0-acetyl/l/-3R-0-tert-butyldimethylsilyl-2 R-Isop Lopyl-3-(4S-inbutyl-2゜2-dimethyJLt-3-N-ter t-Butyloxycarbonyl-oxazolidine- See Reaction Scheme 3.5R-yl)-1,3R-propanedio.

０℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン１．６　ｒｎＱ中の調製例２０のアセテー ト１６９．５Ｗｌ（０，４１ミリモルノの撹拌溶液に蒸留した２、６−ルチデン ６９．９５＃　（０，６５ミリモルノ、続いて新たに蒸留したｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリルトリフレート１１８．７６＃（０，４５ミリモル）を滴下子る。Acetate of Preparation Example 20 in dry dichloromethane 1.6 rnQ cooled to 0°C. 2,6-lutidene distilled into a stirred solution of 169.5 Wl (0.41 mmol) 69.95# (0.65 mmol followed by freshly distilled tert-butyl Add 118.76 # (0.45 mmol) of dimethylsilyl triflate dropwise.

１５分後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣｏ３で処理し、次いで室温まで加温す る。反応混合物をジクロロメタンと飽和水性ＮａＨＣＯ３間に分配する。After 15 minutes, the reaction mixture was treated with saturated aqueous NaHCo and then warmed to room temperature. Ru. The reaction mixture is partitioned between dichloromethane and saturated aqueous NaHCO3.

水性相をジクロロメタン３　Ｘ　１０　ｄで抽出する。合した有機相を乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４Ｊ　、濾過し、濃縮する。ヘキサン中の５〜２０哄酢酸エチルを用い るシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、５０．８■（０ ，９６ミリモル、２５％）、出発アセテートの２０．８■（０，０５ミリモル） 、（アセテートのマイグレーションによるン第２の７セｆ−）１３．８４（０， ０３ミリモルノ、および第１のシリルエーテル８０．２■（０，１６ミリモル） を得る。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）：　（ＴＢＳエーテルに対する）δ０． ００．０６０２．０．８６．１．３３、および１．８７゜ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　： 　ｍ／ｚ＝５３０．３８５９　（計算値５３０．３８７７月ζおいて（Ｍ＋Ｈ） ”調製例２２　３　Ｒ−０−ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリル−２Ｒ−イソプ ロピル−３−（４ Ｓ−インブチル−２，２−ジメチル−３−Ｎ　−ｔｃｒｔ−ブチルオキシカルボ ニル−オキサゾリジン−５Ｒ−イル）−１゜３Ｒ−プロパンジオール 反応式３参照。The aqueous phase is extracted with 3×10 d of dichloromethane. Dry the combined organic phase. Mg5O4J, filter and concentrate. Using 5-20 drops of ethyl acetate in hexane Flash chromatography of the residue on silica gel yielded 50.8 , 96 mmol, 25%), 20.8 ■ (0.05 mmol) of starting acetate , (second 7th f- due to acetate migration) 13.84 (0, 0.3 mmol, and 80.2 mmol of the first silyl ether (0.16 mmol) get. IH-NMR (CDCA'3): (relative to TBS ether) δ0. 00.0602.0.86.1.33, and 1.87°FAB HRMS: m/z = 530.3859 (calculated value 530.387 at July ζ (M+H) "Preparation Example 22 3 R-0-tert-butyldimethylsilyl-2R-isopropylene Lopil-3-(4 S-inbutyl-2,2-dimethyl-3-N-tcrt-butyloxycarbo Nyl-oxazolidin-5R-yl)-1゜3R-propanediol See reaction formula 3.

乾燥メタノール０．１９　ｒｎＱ中の調製例２１の保護アセテート５０．８１１ １（０１，０９５ミリモル）の撹拌溶液に無水炭酸カリウム３９．７η（０，２ ８７ミリモルンを添加する。室温での１４時間後、セライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　 ）を通して反応混合物を濾過し、次いで濃縮する。残渣をジクロロメタンで希釈 し、飽和水性ＮａＨＣＯ３５ｍｆｆ１で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過 し、濃縮する。残渣をヘキサン中の５哄酢酸エチルを用いるシリカゲル５．０ｙ 上のクロマトグラフィーに付して所望の表記アルコール４１．４　Ｗｇ（０，０ ８６ミリモル、８９％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）　：　（ＴＢＳエ ーテルに対する］δ、０．０．０．０５．０．８４．０．９４．１．３９．１． ４４．１．６５、および４．０゜ＦＡＢＨＲＭＳ　：ｍ／ｚ４ｇ８．３７５３（ 計算値４８８．３７７１　）において［Ｍ＋Ｈ］” 調製例２３２Ｒ−イソプロピｔｖ　−３Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ−３−（４Ｓ−インブチル−２，２−ジメチル−３−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル−５Ｒ−オキサゾリジニル）プロパン酸 反応式３（１５〜１６）参照。Protected acetate of Preparation Example 21 in dry methanol 0.19 rnQ 50.811 To a stirred solution of 1 (01,095 mmol) was added 39.7 η (0,2 mmol) of anhydrous potassium carbonate. Add 87 mmol. After 14 hours at room temperature, Celite ) and then concentrated. Dilute the residue with dichloromethane Washed with saturated aqueous NaHCO35mff1, dried Mg5O4), and filtered. and concentrate. The residue was purified with 5.0 y of silica gel using 5 ml of ethyl acetate in hexane. The above chromatography yielded the desired designated alcohol 41.4 Wg (0,0 86 mmol, 89%). 1H-NMR (CDCJ3): (TBS et ] δ, 0.0.0.05.0.84.0.94.1.39.1. 44.1.65, and 4.0° FABHRMS: m/z4g8.3753 ( Calculated value 488.3771) [M+H]” Preparation Example 232R-isopropitv-3R-tert-butyldimethylsilyl xy-3-(4S-inbutyl-2,2-dimethyl-3-N-tert-butyl (5R-oxazolidinyl)propanoic acid See reaction formula 3 (15-16).

四塩化炭素０．１６ｍｆｆ１．アセトニトリル０．１６　ｒｎＱおよび水０．２ ４　ｒｎＱ中の調製例２２のアルコール４１．４４（０，０８５ミｌＪモルノの 撹拌溶液に過ヨウ素Ｍ７７．５＃（０，３４０ミリモ）Ｄ　）および三塩化ルテ ニウム３水和物０．４８４　（０，００２ミＩＪモルノを添加する。室温にて二 相混合物を２時間激しく撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、相を 分離する。水性相をジクロロメタン５Ｘ１０ｍｆｆｉで抽出する。合した有機相 を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、　濾過し、濃縮する。残渣をヘキサン中の５哄酢酸 エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して所望の酸２６．７Ｍ ９（６，５３ミリモｌし、６３哄］を得る。ＩＨ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：　 （ＴＢＳエーテルに対する）δ０．００．０．０２．０．７６．０．９１．１． ３１．１．４０、１．５８．２．５、および４．０゜ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　ｍ ／　ｚ　５０２．３５７０（計算値５０２．３５６４　）において（Ｍ＋Ｈ）” 調製例２４２Ｒ−イソプロピル−［５Ｒ−（Ｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニルアミ／−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−４Ｒ−ジオキソラン］ エタノー 反応式３（１４〜１７）参照。Carbon tetrachloride 0.16mff1. Acetonitrile 0.16 rnQ and water 0.2 4 Alcohol of Preparation Example 22 in rnQ 41.44 (0,085 ml J mol) Add periodine M77.5# (0,340 mm) D) and lute trichloride to the stirred solution. Add 0.484 μl of Nitrihydrate (0.002 μl) at room temperature. The phase mixture is stirred vigorously for 2 hours. Dilute the reaction mixture with dichloromethane and separate the phases. To separate. The aqueous phase is extracted with 5×10 mffi of dichloromethane. combined organic phase Dry Mg5O4), filter and concentrate. The residue was dissolved in 5 liters of acetic acid in hexane. Chromatography on silica gel using ethyl gave the desired acid 26.7M. 9 (6.53 mmol, 63 liters) is obtained.IH-NMRCCDC13): (for TBS ether) δ0.00.0.02.0.76.0.91.1. 31.1.40, 1.58.2.5, and 4.0°FAB HRMS: m / z 502.3570 (calculated value 502.3564) (M+H)” Preparation Example 242R-isopropyl-[5R-(Is-tert-butyloxycal) Bonylami/-3-methylbutyl)-2,2-dimethyl-4R-dioxolane] ethanol See reaction formula 3 (14-17).

ジクロロメタン中のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの０．１Ｍ溶液０．５ 　ｍｌ中の調製例１９のジオール２１．９　＃　（０，０５９ミＩＪモルノの撹 拌溶液を４０℃の油浴中で一晩加熱する。反応混合物を冷却し、濃縮し、ヘキサ ン中の１５〜４０％酢酸エチルを用いるシリカゲル２，５ｙ上のクロマトグラフ ィーに直接材して所望の表記アルコール１４．７■（０，０３９ミリモル、６７ ％〕およびトリオール１．８　＃　（０，００５ミリモル）ヲ得る。’Ｈ−ＮＭ ＲＣＣＤＣ１３）　：δ１．００．１．３７．１．４４、および３．８２゜ＦＡ Ｂ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ３７４．２８８６　（計算値３７４．２９０６）において （Ｍ＋Ｈ）” 調製例２５２Ｒ−イソプロピル−（５Ｒ−（ｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル−アミノ−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−４Ｒ−ジオキシラン 〕エタン 酸 反応式３（１７〜１８）参照。0.5 of a 0.1M solution of pyridinium p-toluenesulfonate in dichloromethane 21.9 # of diol of Preparation Example 19 in ml (stirred in 0,059 ml of IJ mol) Heat the stirred solution in a 40° C. oil bath overnight. The reaction mixture was cooled, concentrated, and hexa Chromatography on silica gel 2,5y using 15-40% ethyl acetate in 14.7 cm (0,039 mmol, 67 mmol) of the desired alcohol %] and 1.8 # (0,005 mmol) of triol. 'H-NM RCCDC13): δ1.00.1.37.1.44, and 3.82°FA B HRMS: m/z 374.2886 (calculated value 374.2906) (M+H)” Preparation Example 252R-isopropyl-(5R-(is-tert-butyloxycal) Bonyl-amino-3-methylbutyl)-2,2-dimethyl-4R-dioxirane ]Ethane acid See reaction formula 3 (17-18).

四塩化炭素０．０８ｍｆｆ１．アセトニトリル０．０８　ｍｆｆ１および水０． １２　ｍｆｆ１中の調製例２４のアルコール１６．１Ｈ０（０，０４３ミＩＪモ ルノの撹拌溶液に過ヨウ素酸３９．３１ｑ！（０，１７２ミＩＪモルノおよび触 媒量の三塩化ルテニウム３水和物を添加する。室温で二相混合物を２時間激しく 撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、相分離を行う。水性相をジク ロロメタン４　Ｘ　１０　ｍｆｆ１で抽出する。合した有機相を乾燥しくＭｇ５ Ｏ４）、濾過し、濃縮する。残渣をヘキサン中の５０哄酢酸エチルを用いるシリ カゲル２．３１上のクロマトグラフィーに付して所望の表記酸１３．５■（０， ０３４ミリモル、８１％）を得る。”Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ１．００ ．１．４１．１．４４およ・び６．５０ 調製例２６４−メチル−２−Ｓ−（トリフェニル）アミノ−１−ペンタノール 無水ジクロロメタン２５ｍｆｆ１中のＬ−ロイシノール３．０．９（２５，６ミ リモルノの撹拌溶液にトリエチルアミン２．８４．ｐ（２８，１ミリモルノ、続 いて塩化トリフェニルメチル７．１３Ｍ９（２５，６ミｌＪモルノを添加する。Carbon tetrachloride 0.08mff1. Acetonitrile 0.08 mff1 and water 0. 12 Alcohol 16.1H0 of Preparation Example 24 in mff1 (0,043 mIJ model) 39.31q of periodic acid in Luno's stirring solution! (0,172 mm IJ morno and touch A medium amount of ruthenium trichloride trihydrate is added. Vigorously stir the biphasic mixture for 2 hours at room temperature. Stir. The reaction mixture is diluted with dichloromethane and the phases are separated. remove the aqueous phase Extract with 4 x 10 mff1 of lolomethane. Dry the combined organic phase with Mg5 O4), filter and concentrate. The residue was purified using silica using 50 g of ethyl acetate in hexane. Chromatography on Kagel 2.31 gives the desired designated acid 13.5μ (0, 034 mmol, 81%). "H-NMRCCDC13): δ1.00 ．． 1.41.1.44 and 6.50 Preparation Example 264-Methyl-2-S-(triphenyl)amino-1-pentanol L-leucinol 3.0.9 (25,6 mf1) in anhydrous dichloromethane 25 mff1 Triethylamine in a stirred solution of 2.84. p (28,1 mmorno, continued Then add 7.13 M9 triphenylmethyl chloride (25.6 ml J mol).

室温での７０分後、反応混合物を酢酸エチル２０　Ｏｍｆｆ１中に注ぎ、半飽和 水性ＮａＣＡ’　７５　ｍｌ　２回分で抽出する。After 70 minutes at room temperature, the reaction mixture was poured into ethyl acetate 20 Omff1 until half saturated. Extract with two 75 ml portions of aqueous NaCA'.

水性和本酢酸エチル１００ｍｆｆ１２回分で抽出する。合した有機相を乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）、濾過し、濃縮する。ピリジンを０．１％添加したヘキサン中の１ ５％酢酸を用いるシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより所 望のアルコール７．１７．ｐ（２０，０ミリモル、８５％）を得る。Ｈ−ＮＭＲ ＣＣＤＣ１３ノδ０．６５（ｍ。Extract with 12 portions of 100 mff of aqueous Japanese ethyl acetate. Dry the combined organic phase. Mg5O4), filter and concentrate. 1 in hexane with the addition of 0.1% pyridine. The residue was isolated by flash chromatography on silica gel using 5% acetic acid. Desired Alcohol 7.17. p (20.0 mmol, 85%) is obtained. H-NMR CCDC13 no δ0.65 (m.

６Ｈ）、３．１５（ｍ、Ｎ（）、７．２５（ｍ、１５Ｉ（）；ＩＲ（鈍物）３３ ３６．２９５４．１４９０ａｔ−１；　（”　）ｐ＋２７　％　（ｃ−０，２７ 、ＣＨＣｌ３　）　；　ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　ｓ　ｍ／　ｚ　３６０．２３２７　 （Ｃ２５ＨＣ２５Ｈ２製例２７４−メチル−２Ｓ−（）リフエシルメチルノアミ ノ−１−ペンタナール 一７８°まで冷却した乾燥ジクロロメタン５０ｍ１！中の蒸留した塩化オキサリ ル３．１３，１２４．７ミリモル）の撹拌溶液にジクロロメタン１．　Ｏｍｆｆ １中の乾燥ジメチルスルホキシド３．７０，９（４７，４ミリモルノを滴下する 。１０分後、乾燥ジクロロメタン５０ｄ中の４−メチル−２Ｓ−トリフェニルメ チルアミノ−１−ペンタノ−／し６．８１，９’（１９，０ミリモルノをカニュ ーレヲ介シて滴下する。１５分後、反応混合物をトリエチルアミン１３．７ｍ１ （９８，６ミリモルノで処理する。５分後、反応混合物を室温まで加温し、次い でペンタン５００ｍ１および水２０ＯｍＱ中に注いで塩を溶解させる。次いで反 応混合物を飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３とペンタン間に分配する。水性相をペンタ ン５回分で抽出する。有機層を合し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、次いで 濃縮して所望のアルデヒド６．７６．９’（１９，０ミリモル、１００％）を得 、これを直ちに次の反応で用いる。6H), 3.15(m, N(), 7.25(m, 15I(); IR (blunt) 33 36.2954.1490at-1; ('')p+27% (c-0,27 , CHCl3); FAB-HRMS s m/z 360.2327 (C25HC25H2 Preparation Example 274-Methyl-2S-()lifecylmethylnoamide No-1-pentanal 50ml of dry dichloromethane cooled to -78°! Distilled oxalic chloride inside To a stirred solution of 3.13,124.7 mmol) in dichloromethane 1. Omff Drop 3.70,9 (47,4 mmol) of dry dimethyl sulfoxide in . After 10 minutes, 4-methyl-2S-triphenylmethane in 50 d of dry dichloromethane was added. Thylamino-1-pentano-/6.81,9' (cannulated 19,0 mmol) - Drip through the glass. After 15 minutes, the reaction mixture was diluted with 13.7 ml of triethylamine. (Treatment with 98,6 mmol) After 5 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and then Pour into 500 ml of pentane and 200 mQ of water to dissolve the salt. Then anti The reaction mixture is partitioned between saturated aqueous N a HCO3 and pentane. penta aqueous phase Extract in 5 batches. The organic layers were combined, dried (Mg5O4), filtered, and then Concentration yielded the desired aldehyde 6.76.9’ (19.0 mmol, 100%). , which is immediately used in the next reaction.

調製例２８３Ｒおよび３Ｓ−ヒドロキシ−６−メチル−４Ｓ−（トリフェニルメ チル） アミノ−１−ヘプテン アルゴン下、−３０’まで冷却したテトラヒドロフラン中の臭化ビニルマグネシ ウムの１．ｏＭｍ液３８＠Ｌ（３８ミリモルノに乾燥テトラヒドロフラン３８ｍ ｆｆ１中の新たに調製した４−メチル−２８−トリフェニルメチルアミノ−１− ペンタナール６．７６、ｐ（１９，０ミリモルンをカニユーレを介して慎重に滴 下する。５分後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの撹拌した水冷溶液中に注入 する。５分後、反応混合物を室温まで加温し、次いでエーテルで希釈し、飽和水 性ＮＨ４Ｃ＃、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣｊ？　で連続的に洗 浄する。Preparation Example 283R and 3S-hydroxy-6-methyl-4S-(triphenylmethyl Chill) Amino-1-heptene Vinyl bromide magnesium in tetrahydrofuran cooled to -30' under argon. Umu's 1. oMm liquid 38@L (38 mmol of dry tetrahydrofuran) Freshly prepared 4-methyl-28-triphenylmethylamino-1- in ff1 Carefully drop pentanal 6.76, p (19,0 mmol) through the cannula. down. After 5 minutes, the reaction mixture was poured into a stirred water-cooled solution of saturated aqueous NH4Cl. do. After 5 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature, then diluted with ether and washed with saturated water. NH4C#, saturated aqueous NaHCO3 and saturated aqueous NaCj? Wash continuously with Purify.

有機相を乾燥しくＭｇ５０４）　、濾過し、次いで濃縮する。得られた黄色粘稠 油もヘキサン中の２０％酢酸を用いるフロリジル（ｆｌｏｒｉｓｉｌ　）の充填 物を通す。Ｆ液の濃縮により化合物２の７．１１１！（９６％）を得る。The organic phase is dried (Mg504), filtered and then concentrated. The resulting yellow viscosity Filling of oil with florisil using 20% acetic acid in hexane Pass things through. 7.111 of compound 2 by concentrating solution F! (96%).

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、０．７（ｄ。'H-NMR (CDC13) δ0.5 (d, 3H, J=4Hz), 0.7 (d.

３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、ＩＨ）、５．５（ｍ 、３Ｈ）、７．５（ｍ、１５Ｈ）；ＩＲ（鈍物）　３３４５．２９５５．１４９ ０ＯＮ　、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：ｍ／Ｚ３８６．２５０３（Ｃ２７Ｈ３１ＮＯとし て計算、３８６．２４８４　） 調製例２９　４　Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ−６−メチル− １−ヘプテン 乾燥メタノール１８５ｍｆｆｉ中の前記調製例２８の化合物７．１１，ｐ（１８ ．５ミリモル）の撹拌溶液にダウニックｘ（ＤＯＷＥＸ）５０Ｗ−Ｘ８　７．１ ０１／を添加する。室温での１４時間後、固体炭酸ナトリウム９．０　、？　（ 　８　４．９ミリモルノを添加する。４０分後、室温１とて反応物をセライ）　 （　Ｃｅｌｉｔｅ　）を通して一過し、Ｆ液を濃縮する。3H, J=4Hz), 1.25 (m, 3H), 2.5 (m, IH), 5.5 (m , 3H), 7.5 (m, 15H); IR (blunt) 3345.2955.149 0ON, FAB-HRMS: m/Z386.2503 (as C27H31NO Calculated, 386.2484) Preparation Example 29 4 S-tert-butyloxycarbonylami-6-methyl- 1-heptene Compound 7.11, p (18 ．． DOWEX 50W-X8 7.1 to a stirred solution of 5 mmol) Add 01/. After 14 hours at room temperature, solid sodium carbonate 9.0,? ( 8 Add 4.9 mmol. After 40 minutes, bring the reaction mixture to room temperature (1). (Celite) and concentrate the F solution.

得られた残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、次いで濃縮する。The resulting residue is triturated with dichloromethane, filtered and concentrated.

この残渣に乾燥テトラヒドロフラン７５ｍｌ！およびジーｔｅｒｔープチルジカ ルボネート４．２２，９（１９．６ミリモル）を添加する。室温で１４時間撹拌 した後、反応混合物を濃縮する。ヘキサン中の２０哄酢酸エチルを用いるシリカ ゲル上の得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィー、により表記化合物４． １３，Ｓ１１７．０ミリモル、９２哄）を得る。Add 75ml of dry tetrahydrofuran to this residue! and gee tert pchildika Rubonate 4.22.9 (19.6 mmol) is added. Stir at room temperature for 14 hours After that, the reaction mixture is concentrated. Silica using 20 drops of ethyl acetate in hexane Flash chromatography of the resulting residue on gel yielded the title compound 4. 13,S117.0 mmol, 92 liters) was obtained.

ＩＨ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣ１３　）６０．９２（２Ｘｓ．６Ｈ．Ｊ＝７Ｈｚ）。IH-NMR (CDC13) 60.92 (2Xs.6H.J=7Hz).

１、４３（ｓ．９Ｈ）、５．２５（ｍ．２Ｈ）、５．７８（ｍ．ＩＨ）；ＩＲ（ 鈍物）３３６１．１６９０ａｌ−ｌ；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ２４４、１８９ ８（Ｃ工３Ｈ２５Ｎ０３として計算、２４４．１９１３）調製例３０〜３４ Ｎ−１＋７Ｌｚ−３−シクロヘキシル−し−アラニナールで出発する反応式２の 方法を用いることによってＣＶＤＡ挿入を達成して（　Ｂｏｃ　−　３−シクロ ヘキシル−し−アラニナールは公知である：ポガーら（　Ｂｏｇｅｒ　。1, 43 (s.9H), 5.25 (m.2H), 5.78 (m.IH); IR ( Blunt) 3361.1690al-l; FAB-HRMS: m/z244, 189 8 (Calculated as C Engineering 3H25N03, 244.1913) Preparation Examples 30 to 34 In Scheme 2 starting with N-1+7Lz-3-cyclohexyl-cycloalaninal, CVDA insertion was achieved by using the method (Boc-3-cyclo Hexyl-alaninal is known: Boger et al.

ｅｔ　ａｌ．）　、ジャーナル・オブ・メゾシイナル・ケミストリー（　Ｊ．　 Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　）、２８、１７７９（１９８５））以下の物理化学デー タを有する（調製例３０）２．２−ジメチル−３　−　（　ｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニル）−４８−（シクロヘキシルメチル）−５Ｒ−オキサゾリジンア ルデヒド（および５Ｓエナン４オマー）を得る。etal. ), Journal of Mesocene Chemistry (J. Med. Chem. ), 28, 1779 (1985)) The following physicochemical data (Preparation Example 30) 2,2-dimethyl-3-(tert-butyl (oxycarbonyl)-48-(cyclohexylmethyl)-5R-oxazolidine Rudehyde (and 5S enane 4omer) is obtained.

ＩＨ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣ１３　）、：δ０．７３〜２．０，　１．４８、１． ６０、１．６６、３、２２、９．８２ ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｍ／Ｚ＝３２６．２３１５　（計算値３　２　６．２　 ３　３１１）においてＣ　Ｍ＋Ｈ　）” ・〔α）ｐ”＋１　１６（　Ｃ＝ｌ，Ｑ　１、ｃＨｃｇ３　）Ｉ　Ｒ　（　マル ）　：　２９２６、２８５３、１７２８、１７０１ａｌ−”これを反応式３の方 法についての出発物質として用いて以下の物理化学データを有する以下の化合物 を得る。IH-NMR (CDC13): δ0.73-2.0, 1.48, 1. 60, 1.66, 3, 22, 9.82 FAB HRMS: M/Z=326.2315 (calculated value 3 2 6.2 3 311) C M+H)” ・[α) p”+1 16 (C=l, Q 1, cHcg3) I R (Maru ): 2926, 2853, 1728, 1701al-” This is the reaction formula 3. The following compounds with the following physicochemical data were used as starting materials for the method: get.

調製例３　１　３　−　Ｎ　−　（　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４ ５−シクロプロピルメチル −２，２−ジメチル−５Ｒ−［３−（（４Ｒ−メチル−２−オキソ−５Ｓ−７ 二二ルーオキサゾリジンー３−イル） −３−オキソ−２Ｒーイソプロピル− ＩＲ−ヒドロキシ〕ープロピル〕オキ サゾリジン ’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ０．８９〜１．０、１．５、１．７、４．０ 、４．８、５ｏ６、７．４ ＩＲ（マル）：　３４７０、２８６８、２８５３、１７８９、１６９２Ｃｆ１ ［α］　ｐ　＝　＋　１８°（ｃ＝１．００、ｃａｃｇ３　）ＦＡＢ　ＨＲＭＳ ：Ｍ／Ｚ−５８７．３７０６　（計算値５　８　７．３　６　９　６　）におい て［　Ｍ＋Ｈ　］　” 元素分析値Ｃ３３Ｈ５□Ｎ２０７として二計算値（旬：Ｃ。Preparation Example 3 1 3-N-(tert-butyloxycarbonyl)-4 5-cyclopropylmethyl -2,2-dimethyl-5R-[3-((4R-methyl-2-oxo-5S-7 (22-oxazolidin-3-yl) -3-oxo-2R-isopropyl- IR-Hydroxy]-Propyl]Oki Sazoridine 'H-NMRCCDC13): δ0.89-1.0, 1.5, 1.7, 4.0 ,4.8,5o6,7.4 IR (Maru): 3470, 2868, 2853, 1789, 1692Cf1 [α] p = + 18° (c = 1.00, cacg3) FAB HRMS :M/Z-587.3706 (calculated value 5 8 7.3 6 9 6) Smell te[　M+H　]” Two calculated values as elemental analysis value C33H5□N207 (season: C.

６７、４７纂Ｈ．８．６８　；Ｎ．４．７６　：実測値（幻　：Ｃ，６７、３４ ｉＨ．８．６８　；Ｎ．４．８７ 調製例３２　２Ｒ−イソプロピル−３−（４Ｓ−シクロヘキシルメチル−２．２ −ジメチル−　３　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オキサゾ リジン−５Ｒ−イル〕 −１　、３Ｒ−プロパンジオール ’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ０．９６、１．４７、１．５１、１．６５、 ２。67, 47th edition H. 8.68;N. 4.76: Actual value (phantom: C, 67, 34 iH. 8.68;N. 4.87 Preparation Example 32 2R-isopropyl-3-(4S-cyclohexylmethyl-2.2 -dimethyl-3-N-tert-butyloxycarbonyl-oxazo lysine-5R-yl] -1, 3R-propanediol 'H-NMRCCDC13): δ0.96, 1.47, 1.51, 1.65, 2.

５３、３．７６、４．０７ ＩＲ（鈍物）：　３４７０、２９２６、１７００、１６８０ｃＭ−”調製例３３ 　２Ｒ−インプロピル−（ＳＲ−（Ｉｓ−　ｔｅｒｔ−プチルオキシカルポニル アミノー３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−４Ｒ−ジオキソラン〕エタノ − ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ１．０〜２．０，０．９９、ｌ、３６．１． ４４．２．９０．３．８２．４．７５ ＩＲ（マル）：　３３９７．３２６７．２９５４．１６７１ＣＭ−１〔α）ｐ＝ ２６°（ｃ＝０．８９、ＣＨＣｌ３　）ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｍ／Ｚ＝４１４ ．３２０８（計算値４１４．３２１９　）において（Ｍ＋Ｈ） 元素分析値Ｃ２３Ｈ４３Ｎｏ５として：計算値Ｃ％）：Ｃ。53, 3.76, 4.07 IR (blunt): 3470, 2926, 1700, 1680 cM-” Preparation Example 33 2R-inpropyl-(SR-(Is-tert-butyloxycarponyl) Amino-3-methylbutyl)-2,2-dimethyl-4R-dioxolane]ethano − "H-NMR (CDC13): δ1.0-2.0, 0.99, l, 36.1. 44.2.90.3.82.4.75 IR (maru): 3397.3267.2954.1671CM-1 [α) p= 26° (c=0.89, CHCl3) FAB HRMS: M/Z=414 ．． (M+H) at 3208 (calculated value 414.3219) As elemental analysis value C23H43No5: Calculated value C%): C.

６６．８４．Ｈ，１０，４０：Ｎ、３．３８　：実測値（嘔）：Ｃ１６６，７９ ｉ　Ｈ，１０，２９、Ｎ、３．４２調製例３４２Ｒ−イソプロピル−（５Ｒ−（ ｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ−２−（シクロヘキシルエチ ル） −２，２−ジメチル−４Ｒ−ジオキソラン〕−エタン酸 ”Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ１．０〜２．０．１．０５．１．３４．１． ４４．２．５．４．０２．４．８５．９．２５ＩＲ（マル）：　３３３３．３９ ３４．１７１０．１６４９ｃｍ−ＩＦＡＢ　ＨＲＭＳ：Ｍ／ｚ４２８．３００７ （計算値４２８．３０１２月ζおいて［Ｍ＋Ｈ］” 元素分析値Ｃ２３Ｈ４□Ｎｏ６：計算値Ｃ％）　：　Ｃ，６４，６５；Ｈ，９， ５９ｉＮ、３．２７：実測値（幻：　Ｃ，６４，２３；Ｈ。66.84. H, 10, 40: N, 3.38: Actual value (vomit): C166,79 i H, 10, 29, N, 3.42 Preparation Example 342R-isopropyl-(5R-( is-tert-butyloxycarbonyl-amino-2-(cyclohexylethyl ) -2,2-dimethyl-4R-dioxolane]-ethanoic acid "H-NMRCCDC13): δ1.0-2.0.1.05.1.34.1. 44.2.5.4.02.4.85.9.25IR (Maru): 3333.39 34.1710.1649cm-IFAB HRMS: M/z428.3007 (Calculated value 428.30[M+H] in December ζ) Elemental analysis value C23H4□No6: Calculated value C%): C, 64, 65; H, 9, 59iN, 3.27: Actual value (phantom: C, 64, 23; H.

９．７７ｉＮ、３．１６ 実施例１　２Ｒ−イソプロピル−３Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ −３−（２，２−ジメチル−４５−インブチル−３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル−５Ｒ−オキサゾリンニルノプロパノイ／Ｌ／　−Ｌ−インロイシ ル−２−ピリジルメチルアミド 反応式４（１９〜２０）参照。9.77iN, 3.16 Example 1 2R-isopropyl-3R-tert-butyldimethylsilyloxy -3-(2,2-dimethyl-45-inbutyl-3-N-tert-butyloxy cycarbonyl-5R-oxazolinylnopropanoy/L/-L-inleuci -2-pyridylmethylamide See reaction formula 4 (19-20).

ジクロロメタン０．５　ｍｌ中の調製例２３の酸３０＃（６０マイクロモル）、 Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド２７　＃　（０，１２２ミリモル ）およびトリエチルアミン１０μ１（７２マイクロモルノの撹拌溶液゛にジエチ ルホスホリルシアニド１０μ１（６５マイクロモルノを添加する。１４時間後、 反応混合物を１：１＝酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに直接付して化合物２０（表記化合物）３４Ｍｇ（４８マイクロモル、 ８０ヂ）を得る。Acid 30# (60 micromoles) of Preparation Example 23 in 0.5 ml dichloromethane, L-ynleucyl-2-pyridylmethylamide 27 # (0,122 mmol ) and 10 μl of triethylamine (72 micromol) of diethylamine in a stirred solution. Add 10 μl (65 μmol) of phosphoryl cyanide. After 14 hours, The reaction mixture was chromatographed on silica gel using 1:1 ethyl acetate:hexane. Compound 20 (titled compound) 34 Mg (48 micromol, 80゜).

”Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ０．１１、ｏ、１６、ｏ、８９．１．４５． １．４５および１．６５ 実施例２　［５Ｓ　−［（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルノーアミノ−３Ｒ ，４Ｒ−ジヒドロキシー２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタｌイル）−Ｌ− インロイシル−２−ピリジルメチルアミド 反応式４（２０〜２１）参照。"H-NMRCCDC13): δ0.11, o, 16, o, 89.1.45. 1.45 and 1.65 Example 2 [5S-[(N-tert-butyloxycarnoamino-3R ,4R-dihydroxy-2R-isopropyl-7-methyloctyl)-L- Inleucyl-2-pyridylmethylamide See reaction formula 4 (20-21).

メタノールｌ　ｍｌ中の実施例１の化合物３４１！ｊｌ（４８マイクロモルノお よびｐ−トルエンスルホン酸１水和物３０Ｍｇの溶液を６０℃にて３０分間加熱 する。冷却した反応混合物に過剰の固体ＮａＨＣＯ３を添加し、次いで得られた 混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン数回分でトリチュレートし、Ｆ液を濃 縮する。得られた残渣をジクロロメタン中の（ガスアンモニアで飽和した）１０ 哄メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトクラフィーに付して遊離アミン１ ２ｊｌＦ（２６，６マイクロモル、５５鳴）を得る。Compound 341 of Example 1 in 1 ml of methanol! jl (48 micro morno and p-toluenesulfonic acid monohydrate 30Mg solution was heated at 60°C for 30 minutes. do. Excess solid NaHCO3 was added to the cooled reaction mixture, then the obtained Concentrate the mixture. Triturate the residue with several portions of dichloromethane and concentrate solution F. Shrink. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (saturated with gaseous ammonia) for 10 Free amine 1 was purified by chromatography on silica gel using methanol. 2jlF (26.6 micromoles, 55 mols) is obtained.

ジクロロメタン０．５　ｄ中のこのアミン１２Ｍｇ（２６，６マイクロモル、Ｎ 　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎｉｍ−トシル−し−ヒスチジン２２ ■（５３，７マイクロモルフおよびトリエチルアミンｌＯμ１（７２マイクロモ ルノの撹拌溶液にジエチルホスホリルシアニド１０μ１（６５マイクロモルンを 添加する。１日後、反応混合物を酢酸エチル中の５哄メタノールを用いるシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに直接付して表記化合物２０Ｗｇ（２３，８マイク ロモル、８９哄〕を得る。12 Mg of this amine (26.6 micromol, N -tert-butyloxycarbonyl-Nim-tosyl-histidine 22 ■ (53,7 micromorphs and triethylamine lOμ1 (72 micromorphs) Add 10 μl (65 μmol) of diethylphosphoryl cyanide to the stirring solution of Added. After one day, the reaction mixture was purified with silica using 5 liters of methanol in ethyl acetate. Direct chromatography on gel yielded 20 Wg of the title compound (23,8 mic). Romoru, 89 哄] obtained.

”Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ１．４２および２．４３実施例３　［５Ｓ　 −［（（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル）− Ｈｉｍ　−トシル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ）−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２ Ｒ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル）　−Ｌ’−インロイシル−２− ピリジルメチルアミド 反応式４（２１〜２２）　参照。"H-NMRCCDC13): δ1.42 and 2.43 Example 3 [5S] -[((N-tert-butyloxycarbonyl-phenylalanyl)- Him-tosyl-L-histidylcoamino)-3R,4R-dihydroxy-2 R-isopropyl-7-methyl-octanoyl)-L'-ynleucyl-2- pyridyl methylamide See reaction formula 4 (21-22).

ジクロロメタン０．５　ｍｆｆ１およびトリフルオロ酢酸０．５ｄ中の実施例２ の化合物２０Ｍｇ（２３，８マイクロモルノの溶液を室温（約２０〜２５℃〕に て１時間放置する。濃縮した反応混合物をジクロロメタンと飽和水性ＮａＨＣＯ ２間に分配する。有機相を乾燥しく　ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮して遊離アミン を得る。Example 2 in 0.5 mff1 dichloromethane and 0.5 d trifluoroacetic acid A solution of 20 Mg (23,8 micromol) of the compound of Leave it for 1 hour. The concentrated reaction mixture was dissolved in dichloromethane and saturated aqueous NaHCO. Distribute between the two. The organic phase is dried (MgSO4) and then concentrated to free the free amine. get.

ジクロロメタン５ｍｔ中のこの遊離アミン、Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル−Ｌ−フェニルアラニン１５１１１（５６マイクロモルノおよびトリエチ ルアミン１０μ１（７２マイクロモルノの撹拌溶液にジエチルホスホリルシアニ ド１０μ１（６５μｌ）を添加する。１４時間後、濃縮した反応混合物を酢酸エ チル中の５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表 記化合物１４＃（１４，２マイクロモル、６０幻を得る。This free amine, N-tert-butyloxycarboxylic acid, in 5 mt of dichloromethane Bonyl-L-phenylalanine 15111 (56 micromol and triethyl 10 μl of diethylphosphorylcyanidine (72 μmol of diethylphosphorylcyani) in a stirred solution of Add 10 μl (65 μl) of After 14 hours, the concentrated reaction mixture was diluted with acetic acid. Chromatography on silica gel using 5% methanol in chilled Compound 14# (14.2 μmol, 60 μm) was obtained.

実施例４　［５Ｓ　−［［（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシｔＪＪＬ４ニルーＬ −フェニルアラニルノーＬ−ヒスチジルコアミノ）−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ −２Ｒ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル）−Ｌ−インロイシル−２− ピリジルメチルアミド 反応式４（２２〜２３）参照。Example 4 [5S-[[(N-tert-butyloxytJJL4 Ni-L -phenylalanyl no L-histidylcoamino)-3R,4R-dihydroxy -2R-isopropyl-7-methyl-octanoyl)-L-ynleucyl-2- pyridyl methylamide See reaction formula 4 (22-23).

メタノール０．５　ｍ（！中の実施例３の化合物１４ｍｇ（１４，２マイクロモ ルノおよび１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール１４＃（０，１０ミリモルンの 溶液を室温で１４時間撹拌する。濃縮した反応混合物をジクロロメタン中の（ガ スアンモニアで飽和した）１０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付して表記のペプチド９Ｍｇ（１０，８マイクロモル、７６嘔）を得 る。ＥＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝８３５．５０４７（計算値８３５．５０８２　 ）において［Ｍ＋Ｈ）”前記の実施例の方法により、 ここに、Ｚｌ−Ａ６−８７−ＣＢ−ＤｇがＰＯＡ−Ｈｌｓ逼 Ｎ０Ａｊｌ’−Ｈｌｓ　； Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　；または Ｂｏｃ−ＨＰｈｅ−Ｈｉｓ　であり； ここに、Ｅｌｏ−ＦｌｌがＬＶＤＡであり；およびここに、Ｇ１２−ＨＩ３−” １４−Ｚが１１ｅ　−ＡＭＰ　； ＩＲｅ−ＧＥＡ； ＩＲｅ−ＧＥＡ； １１１ｅ−ＧＭＰＭＡ； −ＭＢＡ　ｉ　または ２ＨＰＡ である化合物を調製する。14 mg of the compound of Example 3 (14,2 micromol) in 0.5 m methanol (! Luno and 1-hydroxy-benzotriazole 14# (0,10 mmol) The solution is stirred at room temperature for 14 hours. The concentrated reaction mixture was dissolved in dichloromethane (g). Chromatograph on silica gel using 10% methanol (saturated with ammonia) The indicated peptide 9Mg (10.8 micromoles, 76 mmol) was obtained by applying it to roughy. Ru. EAB HRMS: m/z = 835.5047 (calculated value 835.5082) ) in [M+H)” by the method of the above embodiment, Here, Zl-A6-87-CB-Dg is connected to POA-Hls. N0Ajl'-Hls; Boc-Phe-His; or Boc-HPhe-His; where Elo-Fll is LVDA; and where G12-HI3-" 14-Z is 11e-AMP; IRe-GEA; IRe-GEA; 111e-GMPMA; -MBA i or 2HPA A compound is prepared.

実施例５〜１６ 本明細書中に記載した方法により、さらに表Ａの化合物を調製する。表Ａの化合 物についての物理化学データを表Ｂに示す。これらの化合物についてのケミカル アブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　）名は：（実施例ｓ） ［５ｓ−（（１’−す７トキシアセチル）−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−３Ｒ，４ Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル）’−Ｌ−イ ンロイシルー２−ピリジルメチルアミド；（実施例６）［５Ｓ−（フェノキシア セチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−インプロ ピル−７−メチルオクタノイル〕−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミ ド；（実施例７）（５５−（フェノキシアセチル−し−ヒスチジル）アミノ−３ Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロビル−７−メチルオクタノイル）−２ Ｓ−メチルブチルアミド； （実施例８　）　（５Ｓ　−（（１’−ナフトキシアセチル）−Ｌ−ヒスチジル コアミノ−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−インプロピル−７−メチルオクタ ライｌし〕−２５−メチルブチルアミド； （実施例９ン（５Ｓ　−（（（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチ／ｌ／オキシカルボニル− Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジルコアミノ）−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキ シ−２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル）−２Ｓ−７チルブチルアミ ド； （実施例１０　）　［５Ｓ　−［（（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル −し−フェニルアラニル）−（Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル）〕アミノ）−３Ｒ ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−インプロピル−７−メチルオクタノイル〕−Ｌ− インロイシル−２−ピリジルメチルアミド； （実施例１１　）　（５Ｓ　−Ｃ［Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− Ｌ−プロリルＪ−Ｌ−フェニルアラニル−（Ｎ”−メチル−Ｌ−ヒスチジル）〕 アアミノー−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ２Ｒ−インプロピル−７−メチルオクタ ノイル）−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド； （実施例１２　）　（５Ｓ　−（（（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル −Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−６−シクロヘキジルー ３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピルヘキサノイル〕−Ｌ−インロイ シル−２−ピリジルメチルアミド；（実施例１３　）　Ｃ５Ｓ　−Ｃ（（Ｎ　− ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル）−ＣＮ“−メチル −Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−６−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ〜ジヒドロキシ −２Ｒ−イソプロピル−ヘキサノイル〕−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチ ルアミド； （実施例１４）（５Ｓ−（（（Ｎ−アセチル−し−プロリル）−Ｌ−フェニルア ラニル−〔Ｎ“−メチル−Ｌ−ヒスチジル）〕〕アミノー−６−シクロヘキジル ー３Ｒ４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピル−ヘキサノイル〕−Ｌ−インロ イシル−２−ピリジルメチルアミド逼 （実施例１５）［５Ｓ　−（（１’−ナフトキシアセチル）−Ｌ−ヒスチジルコ アミノ−６−シクロヘキジルー　３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピ ルヘキサ／イル〕−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド；および （実施例１６）［５５−［［（Ｎ−７七ｆルーＬ−プロリル）−Ｌ−フェニルア ラニル−（ｆ−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ）−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ −２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル〕−Ｌ−インロイシル−２−ピ リジルメチルアミドである。Examples 5-16 Additional compounds of Table A are prepared by the methods described herein. Compounds in Table A The physicochemical data for the products are shown in Table B. Chemicals about these compounds Abstract (Chemical Abstract) name is: (Example s) [5s-((1'-7toxyacetyl)-L-histidylcoamino-3R,4 R-dihydroxy-2R-isopropyl-7-methyloctanoyl)'-L-i (Example 6) [5S-(phenoxia) cetyl-L-histidyl)amino-3R,4R-dihydroxy-2R-impro Pyr-7-methyloctanoyl]-L-ynleucyl-2-pyridylmethylamide (Example 7) (55-(phenoxyacetyl-histidyl)amino-3 R,4R-dihydroxy-2R-isopropyl-7-methyloctanoyl)-2 S-methylbutyramide; (Example 8) (5S-((1'-naphthoxyacetyl)-L-histidyl Coamino-3R,4R-dihydroxy-2R-inpropyl-7-methylocta ]-25-methylbutyramide; (Example 9 N(5S-(((N-tert-buty/l/oxycarbonyl- L-phenylalanyl)-L-histidylcoamino)-3R,4R-dihydroxy C-2R-isopropyl-7-methyloctanoyl)-2S-7thylbutylamide Do; (Example 10) [5S-[((N-tert-butyloxycarbonyl -Phenylalanyl)-(N-methyl-L-histidyl)]amino)-3R ,4R-dihydroxy-2R-inpropyl-7-methyloctanoyl]-L- Inleucyl-2-pyridylmethylamide; (Example 11) (5S-C[N-tert-butyloxycarbonyl- L-prolyl J-L-phenylalanyl-(N”-methyl-L-histidyl)] Aamino-3R,4R-dihydroxy 2R-inpropyl-7-methylocta (noyl)-L-ynleucyl-2-pyridylmethylamide; (Example 12) (5S-(((N-tert-butyloxycarbonyl -L-phenylalanyl)-L-histidyl]amino]-6-cyclohexyl 3R,4R-dihydroxy-2R-isopropylhexanoyl]-L-inroy Sil-2-pyridylmethylamide; (Example 13) C5S-C((N- tert-butyloxycarbonyl-(phenylalanyl)-CN"-methyl -L-Histidyl]amino]-6-cyclohexyl-3R,4R~dihydroxy -2R-isopropyl-hexanoyl]-L-ynleucyl-2-pyridylmethy Ruamide; (Example 14) (5S-(((N-acetyl-prolyl)-L-phenyla Ranyl-[N“-methyl-L-histidyl]]amino-6-cyclohexyl -3R4R-dihydroxy-2R-isopropyl-hexanoyl]-L-inlo Isyl-2-pyridylmethylamide (Example 15) [5S-((1'-naphthoxyacetyl)-L-histidylco Amino-6-cyclohexyl-3R,4R-dihydroxy-2R-isopropyl [ruhexa/yl]-L-ynleucyl-2-pyridylmethylamide; and (Example 16) [55-[[(N-77f-L-prolyl)-L-phenyla Ranyl-(f-methyl-L-histidylcoamino)-3R,4R-dihydroxy -2R-isopropyl-7-methyloctanoyl]-L-ynleucyl-2-p Lysyl methylamide.

反応式１ ％式％ 反応式２ Ｈ ａ 工程９→１Ｇについては、Ｂｏａ基の代りにトリチル保護基を用いるのがより好 ましい。Reaction formula 1 %formula% Reaction formula 2 H a For step 9→1G, it is more preferable to use a trityl protecting group instead of the Boa group. Delicious.

ａ）　ＣＨ２＝ＣＨＭｇＢｒ、ＴＨＦ；　ｂ）ＣＨ２−ＣＣＯＣＨ３）ＣＨ３− ｐｙｒ″ＴｓＯＨ。a) CH2=CHMgBr, THF; b) CH2-CCOCH3) CH3- pyr″TsOH.

ＣＨ２Ｃｌ２１　Ｃ）　０３．ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２；Ｐ（ＯＣＨ３）４ｉ 　ｄ）Ｋ２ＣＯ３゜ＣＨ３０Ｈ。CH2Cl21 C) 03. CH30H/CH2Cl2; P(OCH3)4i d) K2CO3°CH30H.

反応式３ ％式％ 反応式４ ）（−１１ｅ−□ ａ）酸１６．ＤＥＰＣ，Ｅｔ３Ｎ纂ｂ）　ＣＨ３０Ｈ，ＴｓＯＨ纂Ｂｏｃ−Ｈｉ ｓ（Ｔｓ）−０Ｈ。Reaction formula 3 %formula% Reaction formula 4 )(-11e-□ a) Acids16. DEPC, Et3N compilation b) CH30H, TsOH compilation Boc-Hi s(Ts)-0H.

ＤＥＰＣ，Ｅｔ３Ｎ；　ｃ）　ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２１　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ ，ＤＥＰＣＥｔ３Ｎ；ｄ）　ＨＯＢＴ、　ＣＨ３０Ｈ。DEPC, Et3N; c) TFA, CH2Cl21 Boc-Phe-OH , DEPCEt3N; d) HOBT, CH30H.

表　Ａ ５　Ｎ０ＡＩ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｈｉｓ　ＬＶＤＡ　Ｉｌｅ　ａｂｓ　 ａｂｓＡＭＰ６　ＰＯＡ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｈｉｓ　ＬＶＤＡ　Ｉｌｅ 　ａｂｓ　ａｂｓＡＭＰ７　ＰＯＡ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｈｉｓ　ＬＶＤ Ａ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓＭＢＡＳ８　Ｎ０ＡＩ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓ　 Ｈｉｓ　ＬＶＤＡ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓＭＢＡｓ９　Ｂｏｃ　ａｂｓ　ａｂ ｓ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　ＬＶＤＡ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓＭＢＡｓｌｏ　Ｂｏｃ 　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｐｈｅ　ＮＭＨｉｓＬＶＤＡ　Ｉｌｅ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ａ ＭＰｌｌ　Ｂｏｃ　ａｂｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　ＮＭＨｉｓＬＶＤＡ　Ｉｌｅ　ａ ｂｓ　ａｂｓ　ＡＭＰ１２　Ｂｏｃ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　ＣＶＤ Ａ　ｌｉｅ　ａｂｓ　ａｂｓＡＭＰ１３　Ｂｏｃ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｆ’ｈｅ　 ＮＭＨｉｓＣＶＤＡ　Ｉｌｅ　ａｂｓ　ａｂｓ　ＡＭＰ１４　Ａｃ　ａｂｓ　Ｐ ｒｏ　Ｐｈｅ　ＮＭＨｉｓＣＶＤＡ　Ｉｃｅ　ａｂｓ　ａｂｓ　ＡＭＰ１５　Ｎ ０ＡＩ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｈｉｓ　ＣＶＤＡ　Ｉｌｅ　ａｂｓ　ａｂｓ 　ＡＭＰ１６　Ａｃ　ａｂｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　ＮＭＨｉｓＬＶＤＡ　Ｉｌｅ　 ａｂｓ　ａｂｓ　ＡＭＰ表　Ｂ 物理化学的データ ＨＰＬＣ保持データ 実施例　誘間、（分）’　Ｍｓ　［Ｍ＋Ｈ］”４　１０．６６　８３５．５０４ ７ ５　１１．０２　７７２．４４０４ ６　９．６６　７２２．４２７６ ７　９．１２　５８８．３７　Ｂ　２ ８　１０．９２　６３８．３９４４ ９　１０．５７　７０１．４６３４ １０　１０．３５　８４９．５２１４ １１　１２．０３　９４６．５７０３ １２　１３．０６　８７５．５３６５ １３　１２．９４　８８９．５５７４ １４　１６．９８　９２８．５６３９ １５　１３．６６　８１２．４６８９ １６　１３．８８　８８８．５３５３ １、条件：　９０％　ＣＨ３０ＨおよびｌＯ哄氷水性リン酸系ｐＨ３緩衝液２５ ４ｎｍでモニター、ＲＰ−１８、Ｎｏ　ミクロン粒子サイズ、１．５ｍｌ／分 国際調査報告 ＋１．１１．１１１１．２．１１．４１４．−Ａ１１１１．２．２．１５ｗ＊Ｎ ＊、ＰＣ？／υＳ８７１００２９１Table A 5 N0AI abs abs abs His LVDA Ile abs absAMP6 POA abs abs abs His LVDA Ile abs absAMP7 POA abs abs abs His LVD A abs abs abs MBAS8 N0AI abs abs abs His LVDA abs abs abs MBAs9 Boc abs ab s Phe His LVDA abs abs absMBAslo Boc abs abs Phe NMHisLVDA Ile abs abs A MPll Boc abs Pro Phe NMHisLVDA Ile a bs abs AMP12 Boc abs abs Phe His CVD A lie abs absAMP13 Boc abs abs F’he NMHisCVDA Ile abs abs AMP14 Ac abs P ro Phe NMHisCVDA Ice abs abs AMP15 N 0AI abs abs abs his CVDA Ile abs abs AMP16 Ac abs Pro Phe NMHisLVDA Ile abs abs AMP table B Physicochemical data HPLC retention data Example: Temperature, (minute)’ Ms [M+H]”4 10.66 835.504 7 5 11.02 772.4404 6 9.66 722.4276 7 9.12 588.37 B 2 8 10.92 638.3944 9 10.57 701.4634 10 10.35 849.5214 11 12.03 946.5703 12 13.06 875.5365 13 12.94 889.5574 14 16.98 928.5639 15 13.66 812.4689 16 13.88 888.5353 1. Conditions: 90% CH30H and 1O ice aqueous phosphate pH3 buffer 25 Monitor at 4nm, RP-18, No micron particle size, 1.5ml/min international search report +1.11.1111.2.11.414. -A1111.2.2.15w*N *, PC? /υS87100291

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式Ｘ−Ａ６−Ｂ７−Ｃ８−Ｄｇ−Ｅ１０−Ｆ１１−Ｇ１２−Ｈ１３−Ｉ１４ −Ｚ：〔式中、Ｘは （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｆ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ −Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）Ｒ５− ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または（ｊ）Ｒ６−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ （Ｏ）−；ここに、Ａ６は存在しないかまたは式ＸＬ１、ＸＬ２、またはＸＬ２ ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｌ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ｌ２▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｌ２ａの二価の基； ここに、Ｂ７は存在しないかまたは式ＸＬｂ：▲数式、化学式、表等があります ▼Ｘｌｂの二価の基； ここに、Ｃ８は存在しないかまたは式ＸＬ１、ＸＬ２ａ、または式ＸＬ２ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｌ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ｌ２▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｌ２ａの二価の基； ここにＤ９は式ＸＬ３またはＸＬ２ａ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｌ ３▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｌ２ａの二価の基；あるいは ここに、Ｃ８−Ｄ９はＸＬ７またはＸＬ７ａ：▲数式、化学式、表等があります ▼ＸＬ７▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ７ａ、あるいはＸ、Ａ６、およ びＡ７が存在しない場合、Ｃ８−Ｄ９は式ＸＬ７ａ：▲数式、化学式、表等があ ります▼ ＸＬ７ｂ の一価の基； ここに、Ｅｌ０−Ｆ１１は式ＸＬ６またはＸＬ６ａ：▲数式、化学式、表等があ ります▼ＸＬ６▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ａの二価の基； ここに、＊はＲまたはＳ立体配置のいずれかである不斉中心を示す； ここに、Ｇ１２は存在しないかまたは式ＸＬ４またはＸＬ４ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ４▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ４ａの二価の基； ここに、Ｈ１３は存在しないかまたは式ＸＬ４：▲数式、化学式、表等がありま す▼ ＸＬ４ の二価の基； ここに、Ｉ１４は存在しないかまたは式ＸＬ５：▲数式、化学式、表等がありま す▼ ＸＬ５ の二価の基； ここに、Ｚは （ａ）−Ｏ−Ｒ１０、 （ｂ）−Ｎ（Ｒ４）Ｒ１４、または （ｃ）Ｃ４−Ｃ８環状アミノ； ここに、Ｒは （ａ）イソプロピル、 （ｂ）イソブチル、 （ｃ）フエニルメチル、または （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル； ここに、Ｒ１は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここにねＲ２は （ａ）水素、または （ｂ）−ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４； ここに、Ｒ３は （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）アリール、 （ｆ）−Ｈｅｔ、 （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、各出現におけるＲ４は同一または異なるものであつて （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ５は （ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；ここに、Ｒ６は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）Ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）１−もしくは２−ア ダマンチル、（ｇ）−Ｓ−アリール、 （ｈ）−Ｓ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アル キル； ここに、Ｒ７は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノＣ１−Ｃ４アルキル−、 （ｅ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキル−、（ｆ）アリール、 （ｇ）−Ｈｅｔ、 （ｈ）メチルチオ、 （ｉ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｊ）アミノ； ここに、Ｒ８は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アリール、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキル−、または（ｇ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｃ３ −Ｃ７シクロアキル；ここに、Ｒ９は （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノＣ１−Ｃ４アルキル−、または（ｄ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アル キル−；ここに、Ｒ１０は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１６、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｎＲ１７、 （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆ）医薬上許容されるカチオン、 （ｇ）−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、または（ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１ ２）−Ｒ１５；こに、Ｒ１１は−Ｒまたは−Ｒ２； こに、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３；こに、Ｒ１３は （ａ）アリール、 （ｂ）アミノ、 （ｃ）モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、 （ｄ）−Ｈｅｔ、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｆ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ２−Ｃ５アルケニル、 （ｈ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、 （ｉ）ヒドロキシ、 （ｊ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ、（ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）−ＣＯＯＨ、 （ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｐ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｑ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｒ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、 （ｓ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ、（ｔ）グアニジル、 （ｕ）シアノ、 （ｖ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｗ）シアノアミノ、 （ｘ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｙ）ジ−（ヒドロキ シＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ；ここに、Ｒ１４は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１８、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｎ　−Ｒ１９、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、（ｆ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１２）− Ｒ１５、（ｇ）（ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル）、または（ｈ）（Ｃ１−Ｃ３ アルコキシ）Ｃ１−Ｃ８アルキル；ここに、Ｒ１５は （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）アミノ、 （ｅ）モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、 （ｆ）モノ−もしくはジ−〔ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル〕アミノ、 （ｇ）−Ｈｅｔ、 （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ、（ｊ）メルカプト、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ−、 （ｌ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｍ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、 （ｎ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ、（ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルケニルオキシ、 （ｐ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル； ここに、Ｒ１６は （ａ）アリール、 （ｂ）アミノ、 （ｃ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ；ここに、Ｒ１７は （ａ）−Ｈｅｔ、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルケニル、 （ｃ）Ｃ３−Ｃクシクロアルケニル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｅ）メルカプト、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｇ）−ＣＯＯＨ、 （ｈ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｊ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｋ）トリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｌ）グアニジル、 （ｍ）シアノ、 （ｎ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｏ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｐ）ジ−（ヒドロキシＣ２ −Ｃ４アルキル）アミノ、または （ｑ）シアノアミノ； ここに、Ｒ１８は （ａ）アミノ、 （ｂ）モノ−、もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｃ）Ｃ４−Ｃ７環状 アミノ、または （ｄ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ；ここに、Ｒ１９は （ａ）アリール、 （ｂ）−Ｈｅｔ、 （ｃ）トリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ５アルケニル、 （ｆ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、 （ｇ）ヒドロキシ、 （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ、（ｊ）メルカプト、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｌ）−ＣＯＯＨ、 （ｍ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｎ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｏ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （Ｐ）グアニジル、 （ｑ）シアノ、 （ｒ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｓ）シアノアミノ、 （ｔ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｕ）ジ−ヒドロキシＣ２− Ｃ４アルキル）アミノ、または （ｖ）−ＳＯ３Ｈ； ここに、Ｒ２０は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル；ここに、Ｒ２２は （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル； ここに、Ｒ２３は （ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、 （ｃ）アリール、または （ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル； ここに、Ｒ２５は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フエニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、Ｒ２６は （ａ）水業、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フエニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、ｍは１または２； ここに、各出現についてｎは包括的に独立して０〜５の整数； ここに、ｐは包括的に０〜２； ここに、ｑは包括的に１〜５； ここにＱは （ａ）−ＣＨ２−、 （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ−、 （ｃ）−Ｏ−、または （ｄ）−Ｓ−；および ここに、Ｍは （ａ）−ＣＯ−、または （ｂ）−ＣＨ２−； ここに、アリールは以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）ＣＯＯＲ２６、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ２６、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフイニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ の０〜３個によつて置換されたフエニルまたはナフチル； ここに−Ｈｅｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１〜３個の 異項原子を含有する５−もしくは６員の飽和もしくは不飽和環であり；複素環基 が以下の： （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および （Ｘ）Ｃ１−Ｃ５アルカノイル の０〜３個で置換された前記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの 二環基も包含する；ただし、すべての場合において、 （１）ｎが１でない場合のみ、Ｒ１８またはＲ１９はヒドロキシ、メルカプト、 またはアミノ、あるいは窒素を介して結合したモノ置換窒素含有基である；（２ ）異項原子が水素にも結合していない場合のみ、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１ ３であり、ｎは０であつて、Ｒ１３およびＲ１５は共に異項原子を介して結合し た酸素−、窒素−、もしくは硫黄−含有置換基である； （３）その基についてのｎが０以外である場合のみ、Ｒ１７またはＲ１９は−Ｃ ＯＯＨである； （４）その置換基についてのｎが包括的に２〜５の整数である場合のみ、Ｒ１６ またはＲ１７はアミノ含有置換基、ヒドロキシ、メルカプト、または異項原子を 介して結合した−Ｈｅｔである； （５）Ｒ１２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３であつてｎが０である場合、Ｒ１３およ びＲ１５は共には−ＣＯＯＨであり得ない；および （６）−Ｈｅｔが環状アミノ以外である場合のみ、Ｒ１７またはＲ１９は−Ｈｅ ｔである〕 で示されるレニン抑制ペプチド；またはそのカルボキシ−、アミノ−、もしくは 他の反応性基保護形；または その医薬上許容される酸付加塩。 ２．（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＬＶＤＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰとも命名される）〔 ５Ｓ−〔〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル） −Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピル −７−メチルオクタノイル〕−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミドで ある前記第１項の化合物。 ３．〔５Ｓ−〔（１′−ナフトキシアセチル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−３Ｒ ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル〕−Ｌ− イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド；〔５Ｓ−（フエノキシアセチル−Ｌ −ヒスチジル）アミノ−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロビル−７− メチルオクタノイル〕−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド； 〔５Ｓ−（フエノキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−３Ｒ，４Ｒ−ジヒド ロキシ−２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル〕−２Ｓ−メチルブチル アミド； 〔５Ｓ−〔（１′−ナフトキシアセチル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−３Ｒ，４ Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル〕−２Ｓ−メ チルブチルアミド； 〔５Ｓ−〔〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル ）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピ ル−７−メチルオクタノイル〕−２Ｓ−メチルブチルアミド； 〔５Ｓ−〔〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル ）−（Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）〕アミノ〕−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ −２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル〕−Ｌ−イソロイシル−２−ピ リジルメチルアミド；〔５Ｓ−〔〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ −プロリル）−Ｌ−フエニルアラニル−（Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）〕ア ミノ〕−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノ イル〕−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド；〔５Ｓ−〔〔（Ｎ−ｔ ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル〕 アミノ〕−６−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピ ルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド； 〔５Ｓ−〔〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル ）−（Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス [Claims] 1. Formula X-A6-B7-C8-Dg-E10-F11-G12-H13-I14 -Z: [wherein, -C(O)-, (d) R5-CH2-O-C(O)-, (e) R5-O-C(O)-, (f) R5-(CH2)n-C(O)- , (g) R4N(R4)-(CH2)n-C(O)-, (h) R5-SO2-(CH2)q-C(O)-, (i) R5- SO2-(CH2)q- O-C(O)-, or (j)R6-(CH2)i-C (O)-; where A6 is absent or formula XL1, XL2, or XL2 a: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. There is ▼Xl1▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ There are tables, etc. ▼ Divalent group of Xlb; Here, C8 is absent or formula XL1, XL2a, or formula XL2a: ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ Xl1 ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼X l2▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼Divalent group of Xl2a; Here, D9 is the formula XL3 or XL2a:▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼Xl 3▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼Divalent group of Xl2a; or Here, C8-D9 is XL7 or XL7a: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼XL7▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. If A7 and A7 do not exist, C8-D9 is the formula XL7a: ▲ No mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ Monovalent group of XL7b; Here, El0-F11 is the formula XL6 or XL6a: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼XL6▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼Divalent group of XL6a; Here, * indicates an asymmetric center that is either R or S configuration; Here, G12 does not exist or Or formula XL4 or XL4a: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼XL4▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼X Divalent group of L4a; Here, H13 is not present or formula XL4:▲Formula, There are chemical formulas, tables, etc. ▼ Divalent group of XL4; Here, I14 is absent or has formula XL5: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ Divalent group of XL5; Here, Z is (a) -O-R10, (b) -N(R4)R14, or (c) C4-C8 cyclic amino; Here, R is (a) isopropyl, (b) isobutyl, (c) phenylmethyl, or (d) C3-C7 cycloalkyl; where R1 is (a) hydrogen, (b) C1-C5 alkyl, (c) aryl, (d) C3- C7 cycloalkyl, (e) -Het, (f) C1-C3 alkoxy, or (g) C1-C3 alkylthio; where R2 is (a) hydrogen, or (b) -CH(R3)R4; where , R3 is (a) hydrogen, (b) hydroxy, (c) C1-C5 alkyl, (d) C3-C7 cycloalkyl, (e) aryl, (f) -Het, (g) C1-C3 alkoxy, or (h) C1-C3 alkylthio; where R4 at each occurrence is the same or different and (a) hydrogen; or (b) C1-C5 alkyl; where R5 is (a) C1-C6 alkyl; (b) C3-C7 cycloalkyl, (c) aryl, (d) -Het, or (e) 5-oxo-2-pyrrolidinyl; where R6 is (a) hydrogen; (b) C1-C5 alkyl; (c) -(CH2)P-aryl, (d) -(CH2)P-Het, (e) -(CH2)P-C3-C7 cycloalkyl, (f) 1- or 2-a damantyl, (g) -S-aryl, (h) -S-C3-C7 cycloalkyl, or (i) -S-C1-C6-al Kyl; Here, R7 is (a) hydrogen, (b) C1-C5 alkyl, (c) hydroxy, (d) amino C1-C4 alkyl-, (e) guanidinyl C1-C3 alkyl-, (f) aryl, (g) -Het, (h) methylthio, (i) -(CH2)P-C3-C7 cycloalkyl, or (j) amino; where R8 is (a) hydrogen, (b) C1-C5 alkyl, (c) hydroxy; (d) aryl; (e) -Het; , (b) hydroxy, (c) amino C1-C4 alkyl-, or (d) guanidinyl C1-C3 alkyl- Kyl-; Here, R10 is (a) hydrogen, (b) C1-C5 alkyl, (c) -(CH2)nR16, (d) -(CH2)nR17, (e) C3-C7 cycloalkyl, (f ) a pharmaceutically acceptable cation, (g) -CH(R25)-CH2-R15, or (h) -CH2-CH(R12)-R15; wherein R11 is -R or -R2; R12 is -(CH2)n-R13; where R13 is (a) aryl, (b) amino, (c) mono-, di- or tri-C1-C3 alkylamino, (d) -Het, (e ) C1-C5 alkyl, (f) C3-C7 cycloalkyl, (g) C2-C5 alkenyl, (h) C3-C7 cycloalkenyl, (i) hydroxy, (j) C1-C3 alkoxy, (k) C1- C3 alkanoyloxy, (l) mercapto, (m) C1-C3 alkylthio, (n) -COOH, (o) -CO-O-C1-C6 alkyl, (p) -CO-O-CH2-(C1-C3 alkyl)-N(C1-C3 alkyl)2, (q)-CO-NR22R26, (r) C4-C7 cyclic amino, (s) C4-C7 cycloalkylamino, (t) guanidyl, (u) cyano, ( v) N-cyanoguanidyl, (w) cyanoamino, (x) (hydroxyC2-C4 alkyl)amino, or (y) di-(hydroxy (C2-C4 alkyl)amino; where R14 is (a) hydrogen, (b) C1-C10 alkyl, (c) -(CH2)n-R18, (d) -(CH2)n -R19, (e ) -CH(R25)-CH2-R15, (f) -CH2-CH(R12)-R15, (g) (hydroxy C1-C8 alkyl), or (h) (C1-C3 alkoxy) C1-C8 alkyl; where R15 is (a) hydroxy, (b) C3-C7 cycloalkyl, (c) aryl, (d) amino, (e) mono-, di-, or tri-C1-C3 alkylamino, (f) Mono- or di-[hydroxyC2-C4 alkyl]amino, (g) -Het, (h) C1-C3 alkoxy-, (i) C1-C3 alkanoyloxy, (j) mercapto, (k) C1-C3 alkylthio -, (l) C1-C5 alkyl, (m) C4-C7 cyclic amino, (n) C4-C7 cycloalkylamino, (o) C1-C5 alkenyloxy, (p) C3-C7 cycloalkenyl; R16 is (a) aryl, (b) amino, (c) mono- or di-C1-C3 alkylamino, (d) hydroxy, (e) C3-C7 cycloalkyl, (f) C4-C7 cyclic amino, or (g) C1-C3 alkanoyloxy; where R17 is (a) -Het, (b) C1-C5 alkenyl, (c) C3-C cycloalkenyl, (d) C1-C3 alkoxy, (e) mercapto , (f) C1-C3 alkylthio, (g) -COOH, (h) -CO-O-C1-C6 alkyl, (i) -CO-O-CH2-(C1-C3 alkyl)-N(C1-C3 alkyl) 2, (j) -CO-NR22R26, (k) tri-C1-C3 alkylamino, (l) guanidyl, (m) cyano, (n) N-cyanoguanidyl, (o) (hydroxyC2-C4 alkyl) amino, (p) di-(hydroxyC2-C4 alkyl)amino, or (q) cyanoamino; where R18 is (a) amino, (b) mono- or di-C1-C3 alkylamino, (c) C4-C7 cyclic amino, or (d) C4-C7 cycloalkylamino; where R19 is (a) aryl, (b) -Het, (c) tri-C1-C3 alkylamino, (d) C3-C7 Cycloalkyl, (e) C1-C5 alkenyl, (f) C3-C7 cycloalkenyl, (g) hydroxy, (h) C1-C3 alkoxy, (i) C1-C3 alkanoyloxy, (j) mercapto, (k) C1-C3 alkylthio, (l)-COOH, (m)-CO-O-C1-C6 alkyl, (n)-CO-O-CH2-(C1-C3 alkyl)-N(C1-C3 alkyl)2, (o) -CO-NR22R26, (P) guanidyl, (q) cyano, (r) N-cyanoguanidyl, (s) cyanoamino, (t) (hydroxyC2-C4 alkyl)amino, (u) di-hydroxyC2- C4 alkyl)amino, or (v)-SO3H; where R20 is (a) hydrogen; (b) C1-C5 alkyl; or (c) aryl-C1-C5 alkyl; where R22 is (a) hydrogen , or (b) C1-C3 alkyl; where R23 is (a) -(CH2)n-OH, (b) -(CH2)n-NH2, (c) aryl, or (d) C1-C3 alkyl where R25 is (a) hydrogen, (b) C1-C3 alkyl, or (c) phenyl-C1-C3 alkyl; where R26 is (a) hydrogen, (b) C1-C3 alkyl, or (c) phenyl-C1-C3 alkyl; where m is 1 or 2; where n for each occurrence independently is an integer from 0 to 5; where p is inclusive from 0 to 2; ; where q is inclusive from 1 to 5; where Q is (a) -CH2-, (b) -CH(OH-, (c) -O-, or (d) -S-; and here , M is (a) -CO-, or (b) -CH2-; where aryl is: (a) C1-C3 alkyl, (b) hydroxy, (c) C1-C3 alkoxy, (d ) halo, (e) amino, (f) mono- or di-C1-C3 alkylamino, (g) -CHO, (h) -COOH, (i) COOR26, (j) CONHR26, (k) nitro, ( l) Mercapto, (m) C1-C3 alkylthio, (n) C1-C3 alkylsulfinyl, (o) C1-C3 alkylsulfonyl, (p) -N(R4)-C1-C3 alkylsulfonyl, (q) phenyl or naphthyl substituted by 0 to 3 of SO3H, (r)SO2NH2, (s)-CN, or (t)-CH2NH2; where -Het is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur; a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring containing 1 to 3 heteroatoms; the heterocyclic group is: (i) C1-C6 alkyl, (ii) hydroxy, (iii) trifluoromethyl, (iv) C1-C4 alkoxy, (v) halo, (vi) aryl, (vi) arylC1-C4 alkyl-, (viii) amino, (ix) mono- or di-C1-C4 alkylamino , and any bicyclic group in which any of the above heterocycles substituted with 0 to 3 of C1-C5 alkanoyl is fused to a benzene ring; however, in all cases, (1)n is not 1, R18 or R19 is hydroxy, mercapto, or amino, or a monosubstituted nitrogen-containing group bonded via a nitrogen; (2) R12 is only if the foreign atom is not also bonded to hydrogen; is -(CH2)n-R13, n is 0, and R13 and R15 are both bonded via a foreign atom. is an oxygen-, nitrogen-, or sulfur-containing substituent; (3) R17 or R19 is -COOH only if n for that group is other than 0; (4) (5) R12 is -(CH2 )n-R13 and n is 0, then R13 and and R15 cannot both be -COOH; and (6) R17 or R19 is -Het only if -Het is other than cyclic amino]; or its carboxy-, amino -, or other reactive group protected forms; or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 2. (Also named Boc-Phe-His-LVDA-Ile-AMP) [5S-[[(N-tert-butyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-L-histidyl]amino]-3R,4R-dihydroxy-2R -isopropyl-7-methyloctanoyl]-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide. 3. [ 5S-[(1'-naphthoxyacetyl)-L-histidyl]amino-3R,4R-dihydroxy-2R-isopropyl-7-methyloctanoyl]-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide; enoxyacetyl-L-histidyl)amino-3R,4R-dihydroxy-2R-isopropyl-7-methyloctanoyl]-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide; [5S-(phenoxyacetyl-L-histidyl) ) Amino-3R,4R-dihydro Roxy-2R-isopropyl-7-methyloctanoyl]-2S-methylbutyl amide; [5S-[(1'-naphthoxyacetyl)-L-histidyl]amino-3R,4 R-dihydroxy-2R-isopropyl-7- Methyloctanoyl]-2S-me Tylbutyramide; [5S-[[(N-tert-butyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-L-histidyl]amino]-3R,4R-dihydroxy-2R-isopropyl [5S-[[(N-tert-butyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-(Nα-methyl-L-histidyl)]amino]-3R, 4R -dihydroxy -2R-isopropyl-7-methyloctanoyl]-L-isoleucyl-2-p Lysylmethylamide; [5S-[[N-tert-butyloxycarbonyl-L-prolyl)-L-phenylalanyl-(Nα-methyl-L-histidyl)]a Mino]-3R,4R-dihydroxy-2R-isopropyl-7-methyloctano yl]-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamide; [5S-[[(N-tert-butyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-L-histidyl] amino]-6-cyclohexyl-3R,4R-dihydroxy- 2R-isopropyl [5S-[[(N-tert-butyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-(Nα-methyl-L-his
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