JPH0141150B2 - - Google Patents
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Description
本発明は置換アミノアルキルピリジルオキシ誘
導体に関し、更に詳しくは消化性潰瘍の治療に有
用であるヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する
アミノアルキルピリジルオキシ誘導体及びその医
薬的に許容される塩、水和物並びに溶媒和物に関
するものである。
〔従来技術〕
ヒスタミンH2受容体におけるヒスタミン作用
を遮断することによつて胃酸の分泌が抑制され、
さらにこのヒスタミンH2受容体の拮抗作用を有
する物質を用いて動物及び人の胃酸分泌を抑制で
きることは従来から良く知られている。〔プライ
ブルコール等、J.Int.Med.Res.，３，86，1975〕
このヒスタミンH2受容体の拮抗物質の中でも
シメチジンが初めて消化性潰瘍治療剤として商品
化されたものとして特に知られている。
さらにシメチジンより優れたヒスタミンH2受
容体の拮抗作用を有する物質が活発に研究され各
種の複素環化合物が合成され、そのH2受容体拮
抗作用が検討されて来た〔特開昭59−84867、特
開昭59−118767〕。
〔発明の目的〕
本発明は、従来のH2受容体拮抗作用物質より、
よりすぐれたH2受容体拮抗作用を有し、動物に
対する顕著な胃酸分泌抑制効果を有すると共に、
さらに防御作用として粘膜保護作用や粘液分泌促
進作用をも有する新規な置換アミノアルキルピリ
ジルオキシ誘導体を提供するものである。
すなわち、本発明の化合物は、
一般式
〔式中、R1，R2はそれぞれ独立に水素原子又
は炭素数１〜４の低級アルキル基であるか、或い
はR1及びR2はそれぞれ結合している窒素原子と
共に、さらに置換基を有してもよい４〜８員異項
環を形成し、Ａは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキレン基を示し、Ｚは式
The present invention relates to substituted aminoalkylpyridyloxy derivatives, and more particularly to aminoalkylpyridyloxy derivatives and pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof that have histamine H2 receptor antagonistic activity and are useful for the treatment of peptic ulcers. and solvates. [Prior art] Gastric acid secretion is suppressed by blocking histamine action at histamine H2 receptors,
Furthermore, it has been well known that gastric acid secretion in animals and humans can be suppressed using substances that have an antagonistic effect on the histamine H 2 receptor. [Prible Cole et al., J.Int.Med.Res., 3, 86, 1975] Among these histamine H2 receptor antagonists, cimetidine is particularly known as the first to be commercialized as a treatment for peptic ulcers. ing. Furthermore, active research has been conducted into substances that have a histamine H 2 receptor antagonism superior to cimetidine, and various heterocyclic compounds have been synthesized, and their H 2 receptor antagonism has been investigated [JP-A-59-84867 , Japanese Patent Publication No. 59-118767]. [Objective of the Invention] The present invention provides a method to improve H 2 receptor antagonistic substances,
It has superior H2 receptor antagonism, has a remarkable effect on suppressing gastric acid secretion in animals, and
Furthermore, the present invention provides novel substituted aminoalkylpyridyloxy derivatives that also have mucosal protective effects and mucus secretion promoting effects as protective effects. That is, the compound of the present invention has the general formula [In the formula, R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R 1 and R 2 each have a substituent together with the nitrogen atom to which they are bonded] A is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and Z is a formula
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】又は[Formula] or
【式】
（式中、R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，
R11，R13，R14，R15，R16、及びR17は、それぞ
れ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル
基、アルケニル基又はアルキニル基であるか、或
いはR3及びR4，R5及びR6，R7及びR8，R10及び
R11，R13及びR14，R15及びR16は、それぞれ結合
している窒素原子と共に４〜８員異項環を形成
し、R12は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル
基、ジアルキルアミノアルキル
[Formula] (In the formula, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 ,
R 11 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , and R 17 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group, or an alkynyl group, or R 3 and R 4 , R 5 and R 6 , R 7 and R 8 , R 10 and
R 11 , R 13 and R 14 , R 15 and R 16 each form a 4- to 8-membered heterocyclic ring with the nitrogen atom to which they are bonded, R 12 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, dialkylaminoalkyl
【式】ジアルキルアミノアル
キルベンジル
[Formula] dialkylaminoalkylbenzyl
【式】あるいはピ リジノアルキル[Formula] or pi lysinoalkyl
【式】
（式中、R18，R19，R20，R21は炭素数１〜４
のアルキル基、ｑ，ｒ及びｓは１〜４を示す。）
であり、Ｇは窒素又は炭素原子であり、ｐは０，
１又は２を示す。）である。〕のアミノアルキルピ
リジルオキシ誘導体である。
R1及びR2に関し、炭素数１〜４の低級アルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ―ブチル、ｓ―ブチル及びｔ―ブチ
ル等が例示できる。
R1及びR2が結合している窒素原子と共に形成
する異項環式基としては、アゼチジノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、パーヒドロアゼピノの各基が挙
げられる。
これらの異項環式基は、例えばヒドロキシル
基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数１〜６の低
級アルキル基等の置換基でもよい。
Ａのアルキレン基の例としては、メチレン、エ
チレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチ
レン基等が挙げられる。
Ｚにて表わされた各式中のR3〜R17に関し、炭
素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｚ―プロピル、iso―プロピル、ｎ―ブチル、
sec―ブチル、ｔ―ブチル、ｎ―アミル、ｎ―ヘ
キシル等を例示でき、アルケニル基としては、エ
テニル、２―プロピニル、２−ブテニル、３―ブ
テニル、アルキニル基としては、プロパルギル、
をそれぞれ例示できる。
R3及びR4，R5及びR6，R7及びR8，R10及び
R11，R13及びR14，R15及びR16がそれぞれ結合し
ている窒素原子と共に形成する異項環としては、
アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノが好まし
い。
一般式(1)において、二重結合部分の幾何異性と
してはcis及びtransのいずれも取り得る。
本発明により提供される一般式(1)の化合物の代
表例としては、後記実施例に掲げたものを含めて
次のものを挙げることができる。
１―アミノ―２―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―
ブテニルアミノ〕―１―シクロブテン―３，４―
ジオン；
１―メチルアミノ―２―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis
―２―ブテニルアミノ〕―１―シクロブテン―
３，４―ジオン；
１―ｎ―プロピルアミノ―２―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―１―シクロブ
テン―３，４―ジオン；
１―プロパルギルアミノ―２―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―１―シクロブ
テン―３，４―ジオン；
１―アミノ―２―〔４―＜４―（１―ピロリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―
ブテニルアミノ〕―１―シクロブテン―３，４―
ジオン；
１―メチルアミノ―２―＜４―（４―ジメチル
アミノメチルピリジル―２−オキシ）―cis―２
―ブテニルアミノ＞―１―シクロブテン―３，４
―ジオン；
１―アミノ―２―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞−trans―２
―ブテニルアミノ〕―１―シクロブテン―３，４
−ジオン；
１―メチルアミノ―２―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―
trans―２―ブテニルアミノ〕―１―シクロブテ
ン―３，４―ジオン；
１―アミノ―２―〔４―＜４―（１―ピロリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―trans―２
―ブテニルアミノ〕―１―シクロブテン―３，４
―ジオン；
１―メチルアミノ―２―〔４―＜４―（１―ピ
ロリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―
trans―２―ブテニルアミノ〕―１―シクロブテ
ン―３，４―ジオン；
１―ｎ―ヘキシルアミノ―２―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―１―シクロブ
テン―３，４―ジオン；
３―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―４―アミノ―１，２，５―チアジアゾー
ル；
３―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―４―メチルアミノ―１，２，５―チアジア
ゾール；
３―〔４―＜４―（１―ピロリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―４―アミノ―１，２，５―チアジアゾー
ル；
３―〔４―＜４―（１―ピロリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―４―メチルアミノ―１，２，５―チアジア
ゾール；
３―＜４−（４―ジメチルアミノメチルピリジ
ル―２―オキシ）―cis―２―ブテニルアミノ＞
―４―アミノ―１，２，５―チアジアゾール；
３―＜４―（４―ジメチルアミノメチルピリジ
ル―２―オキシ）―cis―２―ブテニルアミノ＞
―４―メチルアミノ―１，２，５―チアジアゾー
ル；
３―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―trans―２―ブテニルア
ミノ〕―４―アミノ―１，２，５―チアジアゾー
ル；
３―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―trans―２―ブテニルア
ミノ〕―４―メチルアミノ―１，２，５―チアジ
アゾール；
３―＜４―（４―ジメチルアミノメチルピリジ
ル―２―オキシ）―trans―２―ブテニルアミノ
＞―４―アミノ―１，２，５―チアジアゾール；
３―＜４―（４―ジメチルアミノメチルピリジ
ル―２―オキシ）―trans―２―ブテニルアミノ
＞―４―メチルアミノ―１，２，５―チアジアゾ
ール；
３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―
ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジアゾール
―１―オキサイド；
３―メチルアミノ―４―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis
―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジア
ゾール―１―オキサイド；
３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピロリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―
ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジアゾール
―１―オキサイド；
３―メチルアミノ―４―〔４―＜４―（１―ピ
ロリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis
―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジア
ゾール―１―オキサイド；
３―アミノ―４―＜４−ジメチルアミノメチル
ピリジル―２―オキシ）―cis―２―ブテニルア
ミノ＞―１，２，５―チアジアゾール―１―オキ
サイド；
３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―trans―２
―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジアゾー
ル―１―オキサイド；
３―メチルアミノ―４―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―
trans―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チ
アジアゾール―１―オキサイド；
３―アミノ―４―＜４―（４―ジメチルアミノ
メチルピリジル―２―オキシ）―trans―２―ブ
テニルアミノ＞―１，２，５―チアジアゾール―
１―オキサイド；
３―メチルアミノ―４―＜４―（４―ジメチル
アミノメチルピリジル―２―オキシ）―trans―
２―ブテニルアミノ＞―１，２，５―チアジアゾ
ール―１―オキサイド；
３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―
ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジアゾール
―１，１―ジオキサイド；
３―メチルアミノ―４―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis
―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジア
ゾール―１，１―ジオキサイド；
３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピロリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―
ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジアゾール
―１，１―ジオキサイド；
３―メチルアミノ―４―〔４―＜４―（１―ピ
ロリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis
―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジア
ゾール―１，１―ジオキサイド；
３―アミノ―４―＜４―（４―ジメチルアミノ
メチルピリジル―２―オキシ）―cis―２―ブテ
ニルアミノ＞―１，２，５―チアジアゾール―
１，１―ジオキサイド；
３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―trans―２
―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジアゾー
ル―１，１―ジオキサイド；
３―メチルアミノ―４―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―
trans―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チ
アジアゾール―１，１―ジオキサイド；
３―アミノ―４―＜４―（４―ジメチルアミノ
メチルピリジル―２―オキシ）―trans―２―ブ
テニルアミノ＞―１，２，５―チアジアゾール―
１，１―ジオキサイド；
３―メチルアミノ―４―＜４―（４―ジメチル
アミノメチルピリジル―２―オキシ）―trans―
２―ブテニルアミノ＞−１，２，５―チアジアゾ
ール―１，１―ジオキサイド；
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―アミノ―１，３，４―チアジアゾー
ル；
２−〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―メチルアミノ―１，３，４―チアジア
ゾール；
２―〔４―＜４―（１―ピロリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―アミノ―１，３，４―チアジアゾー
ル；
２―〔４―＜４―（１―ピロリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―メチルアミノ―１，３，４―チアジア
ゾール；
２―〔４―＜４―（ジメチルアミノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―アミノ―１，３，４―チアジアゾー
ル；
２―〔４―＜４―（ジメチルアミノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―メチルアミノ―１，３，４―チアジア
ゾール；
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―trans―２―ブテニルア
ミノ〕―５―アミノ―１，３，４―チアジアゾー
ル；
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―trans―２―ブテニルア
ミノ〕―５―メチルアミノ―１，３，４―チアジ
アゾール；
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―エチルアミノ―１，３，４―チアジア
ゾール；
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―ｎ―プロピルアミノ―１，３，４―チ
アジアゾール；
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―ｎ―ヘキシルアミノ―１，３，４―チ
アジアゾール；
１―メチル―３―アミノ―５―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―1H―１，２，
４―トリアゾール；
１―メチル―３―アミノ―５―〔４―＜４―
（１−ピロリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―1H―１，２，
４―トリアゾール；
１―メチル―３―アミノ―５―〔４―＜４―
（１―ピロリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―1H―１，２，
４―トリアゾール；
１−メチル―３―アミノ―５―〔４―＜４―
（１−ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―trans―２―ブテニルアミノ〕―1H―１，
２，４―トリアゾール；
１―エチル―３―アミノ―５―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―1H―１，２，
４―トリアゾール；
１―メチル―３―メチルアミノ―５―〔４―＜
４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オ
キシ＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―1H―１，
２，４―トリアゾール；
５―ジメチルアミノメチル―２―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―1H―ピリミジ
ン―４―オン；
５―ジメチルアミノメチル―２―〔４―＜４―
（１―ピロリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―1H―ピリミジ
ン―４―オン；
５―ジメチルアミノメチル―２―〔４―＜４―
（ジメチルアミノメチル）ピリジル―２―オキシ
―cis―２―ブテニルアミノ〕―1H―ピリミジン
―４―オン；
５―ジメチルアミノメチル―２―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―trans―２―ブテニルアミノ〕―1H―ピリミ
ジン―４―オン；
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―（３―ピリジルメチル）―1H―ピリ
ミジン―４―オン；
２―〔４―＜４―（１―ピロリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―（３―ピリジルメチル―1H―ピリミ
ジン―４―オン；
２―〔４―＜４―（ジメチルアミノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―（３―ピリジルメチル）―1H―ピリ
ミジン―４―オン；
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―（３―ジメチルアミノメチルベンジ
ル）―1H―ピリミジン―４―オン；
２―〔４―＜４―（１―ピロリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―（３―ジメチルアミノメチルベンジ
ル）―1H―ピリミジン―４―オン；
２―〔４―＜４―（ジメチルアミノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―（３―ジメチルアミノメチルベンジ
ル）―1H―ピリミジン―４―オン；
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―trans―２―ブテニルア
ミノ〕―５―（３―ジメチルアミノメチルベンジ
ル）―1H―ピリミジン―４―オン；
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―５―〔５―（１，３―ベンゾジオキソリ
ル）メチル〕―1H―ピリミジン―４―オン；
３―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―６―（３―ピリジノメチル）―１，２，４
―トリアジン―５―オン；
３―〔４―＜４―（１―ピロリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―６―（３―ピリジノメチル）―１，２，４
―トリアジン―５―オン；
３―〔４―＜４―（ジメチルアミノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―６―（３―ピリジノメチル）―１，２，４
―トリアジン―５―オン；
３―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―trans―２―ブテニルア
ミノ〕―６―（３―ピリジノメチル）―１，２，
４―トリアジン―５―オン；
３―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―６―（３―ジメチルアミノメチル）―１，
２，４―トリアジン―５―オン；
３―〔４―＜４―（１―ピロリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―６―（３―ジメチルアミノメチルベンジ
ル）―１，２，４―トリアジン―５―オン；
４―アミノ―６―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―
ブテニルアミノ〕―1H―ピリミジン―２―オ
ン；
４―メチルアミノ―６―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis
―２―ブテニルアミノ〕―1H―ピリミジン―２
―オン；
４―アミノ―６―〔４―＜４―（１―ピロリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―
ブテニルアミノ〕―1H―ピリミジン―２―オ
ン；
４―メチルアミノ―６―〔４―＜４―（ジメチ
ルアミノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis
―２―ブテニルアミノ〕―1H―ピリミジン―２
―オン；
４―アミノ―６―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―trans―２
―ブテニルアミノ〕―1H―ピリミジン―２―オ
ン；
４―ジメチルアミノ―６―〔４―＜４―（１―
ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―
cis―２―ブテニルアミノ〕―1H―ピリミジン―
２―オン；
６―アミノ―５―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―
ブテニルアミノ〕―１，２，４―トリアジン―３
―オン；
６―メチルアミノ―５―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis
―２―ブテニルアミノ〕―１，２，４―トリアジ
ン―３―オン；
６―アミノ―５―〔４―＜４―（ジメチルアミ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―
ブテニルアミノ〕―１，２，４―トリアジン―３
―オン；
６―プロピルアミノ―５―〔４―＜４―（１―
ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―
cis―２―ブテニルアミノ〕―１，２，４―トリ
アジン―３―オン；
２―メチル―６―アミノ―５―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―１，２，４―
トリアジン―３―オン；
２―ブチル―６―メチルアミノ―５―〔４―＜
４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オ
キシ＞―trans―２―ブテニルアミノ〕―１，２，
４―トリアジン―３―オン
本発明の一般式(1)で示される化合物及びその塩
は、置換基Ｚの種類により、以下に例示する各種
製造法により製造することが出来る。
(A) Ｚが式[Formula] (In the formula, R 18 , R 19 , R 20 , R 21 have 1 to 4 carbon atoms
The alkyl group, q, r and s represent 1-4. )
, G is nitrogen or carbon atom, p is 0,
Indicates 1 or 2. ). ] is an aminoalkylpyridyloxy derivative. Regarding R 1 and R 2 , examples of lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, and t-butyl. Examples of the heterocyclic group formed with the nitrogen atom to which R 1 and R 2 are bonded include azetidino, pyrrolidino, piperidino, and perhydroazepino groups. These heterocyclic groups may be substituents such as a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the like. Examples of the alkylene group of A include methylene, ethylene, propylene, isopropylene, and isobutylene groups. Regarding R 3 to R 17 in each formula represented by Z, examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, z-propyl, iso-propyl, n-butyl,
Examples include sec-butyl, t-butyl, n-amyl, n-hexyl, etc. Alkenyl groups include ethenyl, 2-propynyl, 2-butenyl, 3-butenyl, and alkynyl groups include propargyl,
Examples of each can be given. R 3 and R 4 , R 5 and R 6 , R 7 and R 8 , R 10 and
The heterocyclic ring formed by R 11 , R 13 and R 14 , R 15 and R 16 together with the nitrogen atoms to which they are bonded is as follows:
Azetidino, pyrrolidino and piperidino are preferred. In general formula (1), the double bond moiety can have either cis or trans geometric isomerism. Representative examples of the compound of general formula (1) provided by the present invention include the following, including those listed in Examples below. 1-amino-2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-
Butenylamino]-1-cyclobutene-3,4-
Dione; 1-methylamino-2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis
-2-butenylamino]-1-cyclobutene-
3,4-dione; 1-n-propylamino-2-[4-<4-
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1-cyclobutene-3,4-dione;1-propargylamino-2-[4-<4-
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1-cyclobutene-3,4-dione;1-amino-2-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-
Butenylamino]-1-cyclobutene-3,4-
Dione; 1-methylamino-2-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2
-butenylamino>-1-cyclobutene-3,4
-dione; 1-amino-2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2
-butenylamino]-1-cyclobutene-3,4
-dione; 1-methylamino-2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-
trans-2-butenylamino]-1-cyclobutene-3,4-dione; 1-amino-2-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2
-butenylamino]-1-cyclobutene-3,4
-dione; 1-methylamino-2-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-
trans-2-butenylamino]-1-cyclobutene-3,4-dione; 1-n-hexylamino-2-[4-<4-
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1-cyclobutene-3,4-dione;3-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-4-amino-1,2,5-thiadiazole;3-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-4-methylamino-1,2,5-thiadiazole;3-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-4-amino-1,2,5-thiadiazole; 3 -[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-4-methylamino-1,2,5-thiadiazole;3-<4-(4-dimethylAminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino>
-4-amino-1,2,5-thiadiazole;3-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino>
-4-methylamino-1,2,5-thiadiazole;3-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2-butenylamino]-4-amino-1,2,5-thiadiazole;3-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2-butenylamino]-4-methylamino-1,2,5-thiadiazole;3-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-trans-2-butenylamino>-4-amino-1,2,5-thiadiazole;3-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-trans-2-butenylamino>-4-methylamino-1,2,5-thiadiazole;3-amino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-
butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1-oxide;3-methylamino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis
-2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1-oxide;3-amino-4-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-
butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1-oxide;3-methylamino-4-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis
-2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1-oxide;3-amino-4-<4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino>-1,2,5-Thiadiazole-1-oxide;3-amino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2
-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1-oxide;3-methylamino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-
trans-2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1-oxide;3-amino-4-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-trans-2-butenylamino>-1, 2,5-thiadiazole-
1-oxide; 3-methylamino-4-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-trans-
2-butenylamino>-1,2,5-thiadiazole-1-oxide;3-amino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-
butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1,1-dioxide;3-methylamino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis
-2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1,1-dioxide;3-amino-4-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2 ―
butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1,1-dioxide; 3-methylamino-4-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis
-2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1,1-dioxide; 3-amino-4-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino>- 1,2,5-thiadiazole-
1,1-dioxide; 3-amino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2
-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1,1-dioxide; 3-methylamino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-
trans-2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1,1-dioxide; 3-amino-4-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-trans-2-butenylamino> -1,2,5-thiadiazole-
1,1-dioxide; 3-methylamino-4-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-trans-
2-butenylamino>-1,2,5-thiadiazole-1,1-dioxide;2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-amino-1,3,4-thiadiazole;2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-methylamino-1,3,4-thiadiazole; 2 -[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-amino-1,3,4-thiadiazole;2-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-methylamino-1,3,4-thiadiazole;2-[4-<4-(dimethylaminomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-amino-1,3,4-thiadiazole;2-[4-<4-(dimethylaminomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-Methylamino-1,3,4-thiadiazole;2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2-butenylamino]-5-amino-1,3,4-thiadiazole;2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2-butenylamino]-5-methylamino-1,3,4-thiadiazole;2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-ethylamino-1,3,4-thiadiazole;2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-n-propylamino-1,3,4-thiadiazole;2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-n-hexylamino-1,3,4-thiadiazole;1-methyl-3-amino-5-[4-<4-
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1H-1,2,
4-triazole;1-methyl-3-amino-5-[4-<4-
(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1H-1,2,
4-triazole;1-methyl-3-amino-5-[4-<4-
(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1H-1,2,
4-triazole;1-methyl-3-amino-5-[4-<4-
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2-butenylamino]-1H-1,
2,4-triazole;1-ethyl-3-amino-5-[4-<4-
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1H-1,2,
4-triazole;1-methyl-3-methylamino-5-[4-<
4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1H-1,
2,4-triazole;5-dimethylaminomethyl-2-[4-<4-
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1H-pyrimidin-4-one;5-dimethylaminomethyl-2-[4-<4-
(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1H-pyrimidin-4-one;5-dimethylaminomethyl-2-[4-<4-
(dimethylaminomethyl)pyridyl-2-oxy-cis-2-butenylamino]-1H-pyrimidin-4-one;5-dimethylaminomethyl-2-[4-<4-
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2-butenylamino]-1H-pyrimidin-4-one;2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-1H-pyrimidin-4-one;2-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-(3-pyridylmethyl-1H-pyrimidin-4-one;2-[4-<4-(dimethylaminomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-1H-pyrimidin-4-one;2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-1H-Pyrimidin-4-one;2-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-1H-pyrimidine-4-one;2-[4-<4-(dimethylaminomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-1H-pyrimidin-4-one;2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2-butenylamino]-5-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-1H-pyrimidin-4-one; 2-[4 -<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-[5-(1,3-benzodioxolyl)methyl]-1H-pyrimidin-4-one; 3 -[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-6-(3-pyridinomethyl)-1,2,4
-triazin-5-one; 3-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-6-(3-pyridinomethyl)-1,2,4
-triazin-5-one; 3-[4-<4-(dimethylaminomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-6-(3-pyridinomethyl)-1,2,4
-triazin-5-one; 3-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2-butenylamino]-6-(3-pyridinomethyl)-1,2,
4-triazin-5-one; 3-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-6-(3-dimethylaminomethyl)-1,
2,4-triazin-5-one; 3-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-6-(3-dimethylaminomethylbenzyl)- 1,2,4-triazin-5-one; 4-amino-6-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-
butenylamino]-1H-pyrimidin-2-one; 4-methylamino-6-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis
-2-butenylamino]-1H-pyrimidine-2
-one; 4-amino-6-[4-<4-(1-pyrrolidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-
butenylamino]-1H-pyrimidin-2-one; 4-methylamino-6-[4-<4-(dimethylaminomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis
-2-butenylamino]-1H-pyrimidine-2
-one; 4-amino-6-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2
-butenylamino]-1H-pyrimidin-2-one; 4-dimethylamino-6-[4-<4-(1-
piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-
cis-2-butenylamino]-1H-pyrimidine-
2-one; 6-amino-5-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-
Butenylamino]-1,2,4-triazine-3
-one; 6-methylamino-5-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis
-2-butenylamino]-1,2,4-triazin-3-one; 6-amino-5-[4-<4-(dimethylaminomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-
Butenylamino]-1,2,4-triazine-3
-on; 6-propylamino-5-[4-<4-(1-
piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-
cis-2-butenylamino]-1,2,4-triazin-3-one; 2-methyl-6-amino-5-[4-<4-
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1,2,4-
Triazin-3-one; 2-butyl-6-methylamino-5-[4-<
4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2-butenylamino]-1,2,
4-Triazin-3-one The compound represented by the general formula (1) of the present invention and its salt can be produced by various production methods exemplified below depending on the type of substituent Z. (A) Z is an expression
【式】の基を表わす場
合：
上記の各式において、R1，R2，R3，R4は前記
の通りであり、R20は低級アルキル、好ましくは
メチル、エチルであり、Ｅは―Ｏ―又は―Ｓ―、
好ましくは―Ｏ―である。
上記の各工程は別々に実施してもよいが、連続
して実施する方が好ましい。第一工程では両原料
を当モルで使用することが好ましく、次の第二工
程ではアミン誘導体When representing a group of [formula]: In each of the above formulas, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are as described above, R 20 is lower alkyl, preferably methyl or ethyl, and E is -O- or -S-,
Preferably it is -O-. Although each of the above steps may be carried out separately, it is preferable to carry out them continuously. In the first step, it is preferable to use equimolar amounts of both raw materials, and in the second step, the amine derivative
【式】を過剰量、即ち２
〜５倍のモル数で使用することが好ましい。
両工程共無溶媒の状態で実施でき、溶媒を使用
するときは、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、アセトニトリル、クロロホルム等の不活性
有機溶媒が使用出来る。反応温度は−５℃から各
溶媒の沸点下（一般的には50゜〜150℃）で行い、
室温下から80℃で実施するのが好ましい。反応時
間は温度によつて異なるが、両工程共30分から24
時間で完結する。
第一工程で使用するピリジルオキシブテニルア
ミン誘導体は、新規物質であり、下記の方法で製
造できる。
例えば
〔式中、R1，R2，Ａは前記の通りで、Ｘはハ
ロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素、フツ素であ
り、特に塩素、臭素であることが好ましい。）で
ある。〕によつて製造することができる。
一方、式It is preferred to use the formula in excess, ie 2 to 5 times the number of moles. Both steps can be carried out without a solvent, and when a solvent is used, an inert organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, acetonitrile, chloroform, etc. can be used. The reaction temperature is from -5°C to below the boiling point of each solvent (generally 50° to 150°C).
It is preferable to carry out the reaction at a temperature ranging from room temperature to 80°C. The reaction time varies depending on the temperature, but for both steps it ranges from 30 minutes to 24 minutes.
It will be completed in time. The pyridyloxybutenylamine derivative used in the first step is a new substance and can be produced by the method described below. for example [In the formula, R 1 , R 2 , and A are as described above, and X is a halogen atom (chlorine, bromine, iodine, or fluorine, and particularly preferably chlorine or bromine). ]. On the other hand, the expression
【式】として表わされ る、例えばExpressed as [formula] For example,
【式】はシドニーコー
ヘン（Sidney Cohen）等、J.Am.Chem.Soc.，
88(7)，1533（1966）に記載の方法で製造出来る。
(B) Ｚが[Formula] is Sidney Cohen et al., J.Am.Chem.Soc.
88(7), 1533 (1966). (B) Z is
【式】の場合：
（式中R1，R2，Ａ，R5，R6、及びｐは前記の
通りであり、R30は低級アルキル、好ましくはメ
チル、エチルを、Ｆは硫黄（―Ｓ―）又は酸素
（―Ｏ―）を表わす）。
上記の第一工程で用いるIn the case of [formula]: (In the formula, R 1 , R 2 , A, R 5 , R 6 , and p are as described above, R 30 is lower alkyl, preferably methyl or ethyl, and F is sulfur (-S-) or oxygen ( -O-). Used in the first step above
【式】
は公知物質として、例えば３，４―ジメトキシ―
１，２，５―チアジアゾール
[Formula] is a known substance, for example, 3,4-dimethoxy-
1,2,5-thiadiazole
【式】（ｐ＝０）はA.Pコミ
ン（Komin）等、J.Org.Chem.，40，2749（1975）
に、３，４―ジメトキシ―１，２，５―チアジア
ゾール―１―オキサイド
[Formula] (p=0) is described by AP Komin et al., J.Org.Chem., 40 , 2749 (1975)
3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole-1-oxide
【式】（ｐ＝１）は特開昭56
−40675号公報に、又、３，４―ジメトキシ―１，
２，５―チアジアゾール―１，１―ジオキサイド
[Formula] (p=1) is described in JP-A-56-40675, and 3,4-dimethoxy-1,
2,5-thiadiazole-1,1-dioxide
【式】（ｐ＝２）は、R.Y.ウ
エン（Wen）等、J.Org.Chem.，40，2743（1975）
に記載の方法及びそれらの改良法で製造できる。
上記第一工程は、４―（４―ジアルキルアミノ
―ピリジル―２―オキシ）―２―ブテニルアミン
誘導体に、１〜３倍のモル数の３，４―ジアルキ
ルオキシ―１，２，５―チアジアゾール、又は
３，４―ジアルキルオキシ―１，２，５―チアジ
アゾール―１―オキサイド、又は３，４―ジアル
キルオキシ―１，２，５―チアジアゾール―１，
１―ジオキサイドを無溶媒又は不活性な有機溶媒
〔低級アルコール、（例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール）アセトニトリル、クロロホル
ムが好ましい〕中で、反応温度−５℃〜100℃で、
好ましくは0゜〜30℃で撹拌することによつて実施
する。反応は30分〜24時間で終了し、薄層クロマ
トグラフイー（T.L.C）等の手段で反応の終点を
チエツク出来る。
第二工程の反応は第一工程から連続して行うこ
とができる。第一工程終了後カラムクロマトグラ
フイー等により反応成績体を精製した後に第二工
程を行うことも出来る。
第二工程は、第一工程の成績体を不活性有機溶
媒に溶解し、アミン化合物HNR5
R6を加えるこ
とにより行う。アミンは第一工程の反応成績体に
対し２〜10倍のモル数を使用し、反応温度は−10
℃〜100℃、好ましくは０℃〜30℃が一般的であ
る。反応は、30分から24時間で終結する。
又、式
の別途製造方法として、第二工程で得られた例え
ば３―アミノ―４―〔４―（４―ジアルキルアミ
ノアルキルピリジル―２―オキシ）―２―ブテニ
ルアミノ〕―１，２，５―チアジアゾール―１―
オキサイドから出発し、これを鉱酸（例えば塩
酸）で処理することによりＮ―〔４―（４―ジア
ルキルアミノアルキルピリジル―２―オキシ）―
２―ブテニル〕エタンジイミダミド４塩酸塩が得
られ、次いで該生成物を１〜10倍のモル数の一塩
化硫黄又はＮ，N′―チオビスフタルイミドと反
応させることにより３―〔４―（４―ジアルキル
アミノアルキルピリジル―２―オキシ）―２―ブ
テニルアミノ〕―４―アミノ―１，２，５―チア
ジアゾールを製造することが出来る。
又上記の方法によらず、以下の一連の反応によ
り上記方法によつて製造できる生成物を製造する
こともできる。
（式中R1，R2，Ａ，R5，R6は前記の通り、
R40は低級アルキル基を表わす。）
(C) Ｚが式[Formula] (p=2) is defined by RY Wen et al., J.Org.Chem., 40 , 2743 (1975)
It can be produced by the method described in 1. and its modified method. In the first step, 1 to 3 times the number of moles of 3,4-dialkyloxy-1,2,5-thiadiazole is added to the 4-(4-dialkylamino-pyridyl-2-oxy)-2-butenylamine derivative; or 3,4-dialkyloxy-1,2,5-thiadiazole-1-oxide, or 3,4-dialkyloxy-1,2,5-thiadiazole-1,
1-dioxide without a solvent or in an inert organic solvent [lower alcohols, (e.g. methanol, ethanol, propanol), acetonitrile, chloroform are preferred] at a reaction temperature of -5°C to 100°C,
It is preferably carried out by stirring at 0° to 30°C. The reaction completes in 30 minutes to 24 hours, and the end point of the reaction can be checked by means such as thin layer chromatography (TLC). The reaction in the second step can be carried out continuously from the first step. The second step can also be carried out after the reaction product is purified by column chromatography or the like after the first step. The second step is carried out by dissolving the product obtained in the first step in an inert organic solvent and adding the amine compound HNR 5 R 6 . The number of amines used is 2 to 10 times that of the reaction product in the first step, and the reaction temperature was -10
C. to 100.degree. C., preferably 0.degree. C. to 30.degree. C. is common. The reaction is completed in 30 minutes to 24 hours. Also, the formula As a separate manufacturing method, for example, 3-amino-4-[4-(4-dialkylaminoalkylpyridyl-2-oxy)-2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1 obtained in the second step ―
Starting from the oxide, N-[4-(4-dialkylaminoalkylpyridyl-2-oxy)-
2-Butenyl]ethanediimidamide tetrahydrochloride is obtained, and then 3-[4- (4-dialkylaminoalkylpyridyl-2-oxy)-2-butenylamino]-4-amino-1,2,5-thiadiazole can be produced. In addition, products that can be produced by the above method can also be produced by the following series of reactions, instead of using the above method. (In the formula, R 1 , R 2 , A, R 5 , R 6 are as described above,
R 40 represents a lower alkyl group. ) (C) Z is an expression
【式】の基を表わす
場合：
の反応で製造するか又は、第一工程、
（式中R1，R2，Ａ，R7，R8，Ｘは前述と同じ
意味を示す。）
各反応式に示す方法で製造出来る。
一般に２工程を要する後者の方が工程数は多い
が、副生物が少く、収率的にも有利であつた。
第一工程で使用する２，５―ジハロゲノ―１，
３，４―チアジアゾールは、R.ストール
（Stolle′）等、J.Prakt.Chem.，122，289（1929）
記載の方法で製造出来る。
本反応は、アミン誘導体に対し、２，５―ジハ
ロゲノ―１，３，４―チアジアゾールを当モルか
ら３倍モル使用し、無溶媒又は不活性有機溶媒
（メタノール、エタノール、プロパノール、
DMF，DMSO等が好ましい）中で50゜〜200℃で
実施することができる。
第二工程は、第一工程の生成体に対し、アミン
誘導体When representing a group of [formula]: or the first step, (In the formula, R 1 , R 2 , A, R 7 , R 8 , and X have the same meanings as above.) It can be produced by the method shown in each reaction formula. Although the latter method, which generally requires two steps, has a larger number of steps, it produced fewer by-products and was advantageous in terms of yield. 2,5-dihalogeno-1 used in the first step,
3,4-thiadiazole is described by R. Stolle et al., J. Prakt. Chem., 122 , 289 (1929).
It can be manufactured by the method described. In this reaction, 2,5-dihalogeno-1,3,4-thiadiazole is used in moles equivalent to 3 times the mole of the amine derivative, and no solvent or an inert organic solvent (methanol, ethanol, propanol,
DMF, DMSO, etc. are preferred) at 50° to 200°C. In the second step, an amine derivative is added to the product of the first step.
【式】を２〜10倍モルを使用する。低
沸点のアミンを使用するときは、ボンベンロール
やオートクレーブ中で加熱することにより沸点以
上に加温することが出来る。溶媒はアルコール類
が適し、反応温度は50゜〜200℃で、好ましくは70
〜100℃である。
(D) Ｚが式Use 2 to 10 times the molar amount of [Formula]. When using a low boiling point amine, it can be heated above its boiling point by heating in a bomben roll or autoclave. Alcohols are suitable as the solvent, and the reaction temperature is 50° to 200°C, preferably 70°C.
~100℃. (D) Z is an expression
【式】の基を表わす
場合：
（式中、R1，R6，Ａ，R9、は前記の通りであ
り、R50は低級アルキル、好ましくはメチルであ
る）。
第一工程は当モルの原料をアルコール類、アセ
トニトリル等に不活性溶媒中で、所望ならば加熱
しながら実施し、20分間から24時間で反応は完結
する。但し、室温下、２〜６時間で実施すること
が好ましい。
第二工程はメタノール、エタノール、プロパノ
ール等の有機溶媒中で当モルから10倍モル（好ま
しくは1.5〜３倍モル）のヒドラジン誘導体と反
応させることにより実施する。室温から150℃の
温度で、30分から24時間で反応は完結するが、メ
タノール、エタノール等の低級アルコールの沸点
下、５〜10時間行うのが特に好ましい。
このようにして製造した目的化合物は、R10，
R11が共に水素原子である。R10，R11が水素以外
の誘導体は、例えば所望するハロゲン化アルキル
等の活性脱離を持つた化合物を反応させることに
より製造することが出来る。
本反応の第一工程で使用するＮ―シアノジアル
キルジチオーイミドカルボネートは既知物質であ
り、特公昭46−26482号公報に記載の方法により
製造できる。
(E) Ｚが式When representing a group of [formula]: (In the formula, R 1 , R 6 , A, and R 9 are as described above, and R 50 is lower alkyl, preferably methyl). The first step is carried out by adding the equivalent mole of the raw material to an alcohol, acetonitrile, etc. in an inert solvent, with heating if desired, and the reaction is completed in 20 minutes to 24 hours. However, it is preferable to carry out the reaction at room temperature for 2 to 6 hours. The second step is carried out in an organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, etc. by reacting with the hydrazine derivative in an amount of 1 to 10 times the mole (preferably 1.5 to 3 times the mole). The reaction is completed in 30 minutes to 24 hours at a temperature of room temperature to 150°C, but it is particularly preferable to carry out the reaction at the boiling point of a lower alcohol such as methanol or ethanol for 5 to 10 hours. The target compound produced in this way has R 10 ,
Both R 11 are hydrogen atoms. Derivatives in which R 10 and R 11 are other than hydrogen can be produced, for example, by reacting a compound with active elimination such as a desired alkyl halide. The N-cyanodialkyl dithioimide carbonate used in the first step of this reaction is a known substance and can be produced by the method described in Japanese Patent Publication No. 46-26482. (E) Z is an expression
【式】を表わす場合：
（式中、R1，R2，Ａ，Ｇ，R12は前記の通りで
あり、ＢはR60S―（R60は低級アルキル基、好ま
しくはメチル基）又はニトロアミン（−NH―
NO2）である）。
上記の反応において、Ｂがメチルチオ基の場合
には、150℃近辺で、無溶媒下溶融するか又はピ
リジン中で還流することにより実施出来る。又、
Ｂがニトロアミンの場合には、不活性溶媒、例え
ば、エタノール又はピリジン還流中で行う。上記
のピリミドン誘導体（Ｇが−CH＝の場合）及び
トリアジノン誘導体（Ｇが−Ｎ＝の場合）の一部
は既知物質であり、例えば特開昭53−116392号、
特開昭55−11583号公報に記載の方法、または当
業者に自明の変法によつて製造できる。
(F) ＺがWhen expressing [formula]: (In the formula, R 1 , R 2 , A, G, R 12 are as described above, and B is R 60 S- (R 60 is a lower alkyl group, preferably a methyl group) or a nitroamine (-NH-
NO 2 ). In the above reaction, when B is a methylthio group, it can be carried out by melting in the absence of a solvent at around 150°C or by refluxing in pyridine. or,
When B is a nitroamine, it is carried out in an inert solvent such as ethanol or pyridine at reflux. Some of the above-mentioned pyrimidone derivatives (when G is -CH=) and triazinone derivatives (when G is -N=) are known substances, for example, JP-A-53-116392,
It can be produced by the method described in JP-A-55-11583 or by a modified method obvious to those skilled in the art. (F) Z is
【式】の場合：
（式中、R1，R2，Ａ，R13及びR14は前記の通
りであり、Ｄはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）
原子、メチルチオ基である）。
上記の反応において使用する
In the case of [formula]: (In the formula, R 1 , R 2 , A, R 13 and R 14 are as described above, and D is halogen (chlorine, bromine, iodine)
atom, methylthio group). used in the above reaction
【式】は例えば６―アミノ―４―
クロル―２（1H）ピリミドン塩酸塩はウオルフガ
ング フライデレン（Wolfgang Pflelderane）
等、Ann.，657，149（1962）に記載の方法に従つ
て製造出来る。本反応は無溶媒中又は溶媒中で行
う。溶媒としてメタノール、エタノール、水、
DMF，DMSO、等を使用することもできる。反
応は、50゜〜150℃で５分間から24時間撹拌するこ
とにより行う。
(G) Ｚが[Formula] is, for example, 6-amino-4-chloro-2(1H)pyrimidone hydrochloride by Wolfgang Pflelderane.
et al., Ann., 657 , 149 (1962). This reaction is carried out without a solvent or in a solvent. Methanol, ethanol, water as a solvent,
DMF, DMSO, etc. can also be used. The reaction is carried out by stirring at 50° to 150°C for 5 minutes to 24 hours. (G) Z is
【式】の場合：
（式中、R1，R2，R15，R16，R17，Ａは、前記
の通りであり、ＬはR70S―（R70はアルキル、好
ましくはメチル）又はハロゲン（塩素、臭素、ヨ
ウ素）原子である）。
上記の反応は、無溶媒又は不活性有機溶媒中
で、50゜〜150℃で実施出来る。不活性溶媒として
アルコール、好ましくはメタノール、エタノー
ル、プロパノールの還流下で実施出来る。
上記のIn the case of [formula]: (In the formula, R 1 , R 2 , R 15 , R 16 , R 17 , A are as described above, and L is R 70 S—(R 70 is alkyl, preferably methyl) or halogen (chlorine, bromine). , iodine) atoms). The above reaction can be carried out without a solvent or in an inert organic solvent at a temperature of 50° to 150°C. The reaction can be carried out using an alcohol as an inert solvent, preferably methanol, ethanol, or propanol under reflux. above
【式】はC.C.ツイング
（Tzeng）等、J.Org.Chem.，26，1118（1961）に
記載の方法、または当業者に自明の該方法の変法
によつて製造できる。
本発明による化合物の薬理効果
本発明の化合物のいくつかを、前記ヒスタミン
H2受容体拮抗作用を持つ消化性潰瘍剤として臨
床上広く用いられているシメチジン
（Cimetidine）と、種々の試験を行ない比較し
た。
Ａ 幽門結紮ラツトにおけるヒスタミンの胃酸分
泌亢進に対する抑制効果
本試験は渡辺等、応用薬理、1969年３(1)巻、７
〜14頁の方法を改良して実施した。
24時間絶食した体重160ｇ前後のウイスター
（Wistar）系雄性ラツトにウレタン1.2ｇ／Kgを腹
腔内注射し、麻酔した。次いで食道および胃の幽
門部を結紮した後、前胃部に切開を加え、二重ポ
リエチレンカニユーレを装置した。30分間毎に５
mlの生理食塩水で胃壁を洗浄し、この洗液に含ま
れる胃酸の量を滴定により測定した。
先ず、基礎酸分泌を３回測定した後、本発明の
化合物を0.2mg／Kg皮下注射し、更に30分後にヒ
スタミンを３mg／Kg皮下注射した。
その後３時間まで胃酸分泌量を測定した。各時
間帯で最も高い酸分泌増加を示す時点を３点選
び、その平均値を各検体群の酸分泌増加量とし、
対照群の酸分泌増加量と比較して対照群に対する
抑制率を算出した。
酸分泌抑制率（％）
＝｛１−検体群の酸分泌増加／対照群の酸分泌増加
｝×100
（実験値は５例の平均値を示す。）
なお、酸分泌抑制効果の強い化合物について検
体をラツトの十二指腸内にヒスタミン皮下注射の
30分前に投与し、ヒスタミンによる胃酸分泌亢進
を50％抑制する用量（ED50）を求めた。その結
果は第２表に示す。
Ｂ 摘出モルモツト右心房標本によるヒスタミン
H2受容体阻害効果の測定
体重400ｇ前後のハートレイ（Hartley）系雄
性モルモツトを瀉血致死させ、右心房を摘出し
た。モデフアイド・リンゲル液（Modified
Ringer solution）を含む50mlのオーガンバス
（organbath）に懸垂させ、１ｇの張力を負荷し
て心拍数をポリグラフを用いて記録した。
先ずヒスタミンを１×10-7モルから３×10-4モ
ルまで累積的に作用させ、用量反応曲線を描い
た。次に３分前に注入した検体５×10-8〜５×
10-6モル存在下で同様にヒスタミンの用量反応曲
線を描き、ヒスタミン単独の曲線を右に２倍濃度
平行移動させるに要する検体のモル濃度の負の対
数（pA2）値を算出した。
それらの結果を表１に示す。
Ｃ 急性毒性試験
８時間絶食した体重22ｇ前後のddY系雄性マウ
スに検体を経口投与し、投与直後から14日間に渡
り一般症状および生死を観察した。
50％致死用量（LD50）はリツチフイールド・
ウイルコクソン（Litchfield and Wilcoxon）法
により算出した。
その結果を表３に示す。[Formula] can be prepared by the method described by CC Tzeng et al., J.Org.Chem., 26, 1118 (1961), or by modifications of the method that are obvious to those skilled in the art. Pharmacological effects of the compounds according to the present invention Some of the compounds according to the present invention may be
Various tests were conducted and compared with cimetidine, which is widely used clinically as a peptic ulcer agent with H 2 receptor antagonistic action. A. Inhibitory effect of histamine on increased gastric acid secretion in pylorus-ligated rats This study was conducted by Watanabe et al., Applied Pharmacology, 1969, Vol. 3(1), 7.
The method on pages 14 to 14 was modified and implemented. Male Wistar rats weighing approximately 160 g that had been fasted for 24 hours were anesthetized by intraperitoneal injection of 1.2 g/Kg of urethane. After ligating the esophagus and the pylorus of the stomach, an incision was made in the forestomach and a double polyethylene cannula was installed. 5 every 30 minutes
The stomach wall was washed with ml of physiological saline, and the amount of gastric acid contained in this wash was measured by titration. First, basal acid secretion was measured three times, and then 0.2 mg/Kg of the compound of the present invention was subcutaneously injected, and 30 minutes later, 3 mg/Kg of histamine was subcutaneously injected. Gastric acid secretion was measured for up to 3 hours thereafter. Select three points showing the highest increase in acid secretion in each time period, and use the average value as the increase in acid secretion for each sample group.
The inhibition rate relative to the control group was calculated by comparing the amount of increase in acid secretion in the control group. Acid secretion inhibition rate (%) = {1 - increase in acid secretion in sample group / increase in acid secretion in control group} × 100 (Experimental values show the average value of 5 cases.) Regarding compounds with strong acid secretion inhibition effect The specimen was injected subcutaneously with histamine into the duodenum of the rat.
The dose (ED 50 ) that suppresses histamine-induced gastric acid secretion increase by 50% was determined when administered 30 minutes before administration. The results are shown in Table 2. B Histamine from isolated guinea pig right atrium specimen
Measurement of H 2 Receptor Inhibitory Effect Male Hartley guinea pigs weighing approximately 400 g were killed by bloodletting, and the right atrium was removed. Modified Ringer's solution
The rats were suspended in a 50 ml organbath containing Ringer's solution, a tension of 1 g was applied, and the heart rate was recorded using a polygraph. First, histamine was applied cumulatively from 1 x 10 -7 mol to 3 x 10 -4 mol, and a dose-response curve was drawn. Next, the sample injected 3 minutes before 5×10 -8 ~5×
A dose-response curve of histamine was similarly drawn in the presence of 10 -6 mol, and the negative logarithm (pA 2 ) of the molar concentration of the specimen required to shift the curve of histamine alone to the right by two times the concentration was calculated. The results are shown in Table 1. C. Acute Toxicity Test The specimen was orally administered to ddY male mice weighing approximately 22 g that had been fasted for 8 hours, and general symptoms and life and death were observed for 14 days immediately after administration. The 50% lethal dose (LD 50 ) is the Richfield
Calculated using the Litchfield and Wilcoxon method. The results are shown in Table 3.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】
表１に示すように、後に記載する実施例にて製
造した本発明の化合物（0.2mg／Kgを皮下注射）
のヒスタミン胃酸分泌亢進に対する抑制作用は、
シメチジン（２mg／Kgを皮下注射）に匹敵する
か、あるいはそれ以上に強力なものであつた。
又、モルモツトの摘出右心房標本による本発明の
化合物のヒスタミンH2受容体拮抗作用は、シメ
チジンのそれに匹敵するかあるいはそれ以上に強
いものであつた。特に実施例17の化合物のヒスタ
ミンH2受容体拮抗作用は強力であつた。
本発明の化合物のもう一つの特徴である経口投
与に類似する十二指腸内投与によるラツトのヒス
タミン胃酸分泌亢進抑制作用は、極めて強力であ
つた。すなわち、表２に示すように、実施例１，
８，26，27の各化合物のED50値はシメチジンの
ED50値と比べてそれぞれ46.6，9.7，5.4，10.0倍
強力であつた。
表３に示すように、マウスの経口投与における
急性毒性試験では、実施例22及び29の化合物の
LD50値はシメチジンよりも低かつた。その他の
化合物も1500mg／Kgにおいて死亡例がなく、毒性
の低い化合物であつた。
従つて本発明の化合物は強力なヒスタミンH2
受容体阻害作用、胃酸分泌抑制作用を有し、しか
も比較的毒性が低いことから、抗H2受容体阻害
剤及び抗潰瘍剤等として極めて有用な化合物であ
る。
実施例 １
１―アミノ―２―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２
―ブテニルアミノ〕―１―シクロブテン―３，
４―ジオン
(A) ４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジ
ル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン
60％水素化ナトリウム12ｇを無水テトラヒドロ
フラン481mlに懸濁し、４―アミノ―cis―２―ブ
テン―１―オール24ｇ（0.276モル）をゆつくり
加えた。反応液を50℃で30分間撹拌後、冷却し、
次いで、テトラヒドロフラン40mlに２―ブロモ―
４―（１―ピペリジノメチル）ピリジン（特開昭
58−170779号記載の方法を利用して製造した。）
44ｇ（0.173モル）をゆつくり加え、40時間還流
撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣を水
200mlに注加しジクロルメタン200mlで４回抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、MeOH―酢酸エチルエステル
（１：４）で溶出させて精製した。淡褐色油状物
として題記化合物38.7ｇ（85.9％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3400，3300，2950，1620，
1563，1480，1420，1315，1040，830
NMR（CDCl3，ppm）：1.2〜1.9（6H，ｍ），2.1〜
2.6（4H，ｍ），2.9（2H，ｓ），3.2〜3.7（4H，
ｍ），4.7〜5.0（2H，ｄ），5.6〜5.9（2H，ｔ），
6.65（1H，ｓ），6.7〜6.9（1H，ｄ），7.9〜8.1
（1H，ｄ）。
(B) １−メトキシ―２―〔４―＜４―（１―ピペ
リジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis
―２―ブテニルアミノ〕―１―シクロブテン―
３，４―ジオン。
ジメチルスクアレート（シドニイ．コーヘン
等、J.Amer.Chem.Soc.，Vol88，1533，1966記
載の方法にて製造した。）1.42ｇ（0.01モル）を
無水メタノール50mlに溶解し、５℃に冷却した。
次いで上記(A)記載の方法で製造した４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミン2.61ｇ（0.01モル）
の無水メタノール20ml溶液を撹拌下に内温５℃で
滴下し、更に室温で６時間撹拌した。反応終了
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフイーに付し精製し、酢酸
エチルエステル：メタノール＝４：１の混合液で
溶出させた。淡黄色油状物として題記化合物3.4
ｇ（収率91.6％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3250，2950，1810，1720，
1620，1405，1040，1000，925，830，785
NMR（CDCl3，ppm）：1.1〜1.8（5H，ｍ），2.1〜
2.6（4H，ｍ），3.35（2H，ｓ），4.0〜4.5（2H，
ｍ），4.3（3H，ｓ），4.7〜5.0（2H，ｄ），4.9〜
5.5（2H，ｍ），6.6（1H，ｓ），6.7〜6.9（1H，
ｄ），7.8〜8.2（1H，ｄ）。
(C) １―アミノ―２―〔４―＜４―（１―ピペリ
ジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―
２―ブテニルアミノ〕―１―シクロブテン―
３，４―ジオン。
上記(B)で得た１―メトキシ―２―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―１―シクロブ
テン―３，４―ジオン1.2ｇ（3.2mモル）を無水
メタノール25mlに溶解し、反応温度５℃で乾燥ア
ンモニアガスを20分間導入し、更に室温下２時間
撹拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフイー
に付して精製し、酢酸エチルエステル：メタノー
ル＝４：１の混合液で溶出させた。更にメタノー
ルから再結晶を行い、題記の化合物を無色の結晶
とし、0.75ｇ（収率65.2％）（融点225〜30℃(d)）
を得た。
IR（KBr，cm-1）：3110，2950，1810，1650，
1550，1435，1400，1360，1150，1030，640
NMR（CDCl3，ppm）：1.2〜1.8（6H，ｍ），2.1〜
2.6（4H，ｍ），3.3（2H，ｓ），4.1〜4.5（2H，
ｍ），4.8〜5.1（2H，ｄ），5.5〜5.9（2H，ｍ），
6.6（1H，ｓ），6.7〜6.9（1H，ｄ），7.0〜7.5
（2H，ｍ、重水で消失）7.8〜8.1（1H，ｄ）。
実施例 ２
１―メチルアミノ―２―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―
cis―２―ブテニルアミノ〕―１―シクロブテ
ン―３，４―ジオン
実施例１の(B)の製造法で得た１―メトキシ―２
―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジ
ル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミノ〕
―１―シクロブテン―３，４―ジオン1.2ｇ
（3.23モル）をメタノール20mlに溶解し、メチル
アミン40％メタノール溶液２mlを加え室温で２時
間撹拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
イーに付して精製し、酢酸エチルエステル：メタ
ノール＝４：１の混合液で溶出させた。得られた
結晶をメタノールから再結晶し無色の結晶として
0.65ｇ（収率54.3％）を得た。融点207〜210℃(d)
であつた。
IR（KBr，cm-1）：3200，2950，1805，1640，
1570，1400，1290，1160，1040，835，740，
600
NMR（DMSO―d0／CDCl3，ppm）：1.2〜1.9
（5H，ｍ），2.1〜2.7（4H，ｍ），3.15（3H，ｓ），
3.35（2H，ｓ），4.1〜4.6（2H，ｍ），4.7〜5.1
（2H，ｍ），5.5〜6.0（2H，ｍ）6.65（1H，ｓ），
6.7〜6.9（1H，ｄ），7.0〜7.6（1H，ｍ、重水で
消失）7.9〜8.3（1H，ｄ）。
実施例 ３
１―アミノ―２―＜４―（４―ジメチルアミノ
メチルピリジル―２―オキシ）―cis―２―ブ
テニルアミノ＞―１―シクロブテン―３，４―
ジオン。
(A) ４―（４―ジメチルアミノメチルピリジル―
２―オキシ）―cis―２―ブテニルアミン。
実施例１の(A)２−ブロモ―４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジン44ｇを２―ブロモ―４―ジメ
チルアミノメチルピリジン37.2ｇ（0.173モル）
に変えて同様の操作を行い題記化合物を淡褐色油
状物として27.1ｇ（74.2％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3400，3200，2950，2800，
1660，1620，1560，1410，1290，1155，1020，
820
NMR（CDCl3，ppm）：2.05（2H，ｓ、重水で消
失），2.2（6H，ｓ），3.2〜3.7（4H，ｍ），4.7〜
5.1（2H，ｄ），5.5〜6.0（2H，ｔ），6.6（1H，
ｓ），6.7〜6.9（1H，ｄ），7.9〜8.2（2H，ｄ）。
(B) １―メトキシ―２―＜４―（４―ジメチルア
ミノメチルピリジル―２―オキシ）―cis―２
―ブテニルアミノ＞―１―シクロブテン―３，
４―ジオン。
実施例１―(B)の４―＜４―（１―ピペリジノメ
チル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテ
ニルアミンを４―（４―ジメチルアミノメチルピ
リジル―２―オキシ）―cis―２―ブテニルアミ
ン2.11ｇ（0.01mモル）に変え同様の操作を行い、
淡黄色油状物として題記化合物2.6ｇ（収率78.5
％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3250，2960，1810，1715，
1610，1400，1315，1160，1035，830，605
NMR（CDCl3，ppm）：2.25（6H，ｓ），3.7〜4.2
（2H，ｍ），4.3（3H，ｓ），4.7〜5.0（2H，ｄ），
5.4〜6.0（2H，ｍ），6.6（1H，ｓ），6.7〜6.9
（1H，ｄ），7.8〜8.2（1H，ｄ）。
(C) １―アミノ―２―＜４―（４―ジメチルアミ
ノメチルピリジル―２―オキシ）―cis―２―
ブテニルアミノ＞―１―シクロブテン―３，４
―ジオン。
実施例１の(C)の１―メトキシ―２―〔４―＜４
―（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキ
シ＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―１―シクロ
ブテン―３，４―ジオンを１―メトキシ―２―＜
４―（４―ジメチルアミノメチルピリジル―２―
オキシ）―cis―２―ブテニルアミノ＞―１―シ
クロブテン―３，４―ジオン1.06ｇ（3.2mモル）
に変える以外は同様に操作して題記の化合物を淡
黄色結晶として0.71ｇ（収率70.2％）（融点222〜
４℃(d)、メタノール再結晶）を得た。
IR（KBr，cm-1）：3320，3150，1810，1640，
1570，1310，1150，1020，820，690，600。
NMR（DMSOd6，ppm）：2.3（6H，ｓ），3.0（1H，
ｓ、重水で消失）、3.35（2H，ｓ），4.1〜4.5
（2H，ｍ），4.8〜5.1（2H，ｄ），5.6〜6.0（2H，
ｍ），6.75（1H，ｓ），6.9〜7.05（1H，ｄ），7.3
〜7.8（2H，ｍ、重水で消失）、8.0〜8.2（1H，
ｄ）。
実施例 ４
１―メチルアミノ―２―＜４―（４―ジメチル
アミノメチルピリジル―２―オキシ）―cis―
２―ブテニルアミノ＞―シクロブテン―３，４
―ジオン
実施例３の(C)で使用するアンモニアをメチルア
ミンに変えて操作し題記の化合物を無色の結晶と
して0.4ｇ（収率36.2％、融点195〜202℃、メタ
ノール再結晶）を得た。
IR（KBr，cm-1）：3200，2950，2800，1810，
1660，1570，1400，1310，1290，1150，1030，
970，820，600
NMR（DMSO―d6，ppm）：2.35（6H，ｓ），3.1
〜3.4（3H，ｍ），3.55（2H，ｓ），4.8〜5.0（2H，
ｄ），5.5〜5.9（2H，ｍ），5.8〜6.2（1H，ｍ、重
水で消失），6.67（1H，ｓ），6.7〜6.9（1H，
ｄ），7.6〜7.9（1H，ｍ、重水で消失），7.9〜8.1
（1H，ｄ）。
実施例 ５
１―ｎ―ヘキシルアミノ―２―＜４―（４―ジ
メチルアミノメチルピリジル―２―オキシ）―
cis―２―ブテニルアミノ＞―１―シクロブテ
ン―３，４―ジオン
実施例３の(C)で使用するアンモニアをｎ―ヘキ
シルアミンに変えて操作し題記の化合物を淡褐色
結晶として0.31ｇ（収率24.2％、融点120〜122℃
メタノールヘキサン再結晶）を得た。
IR（KBr，cm-1）：3200，2950，1810，1650，
1580，1430，1310，1150，1030，820，740，
600
NMR（CDCl3，ppm）：0.6〜1.9（11H，ｍ），2.2
（6H，ｓ），2.3〜2.6（1H，ｍ、重水で消失），
2.35（2H，ｓ），3.4〜3.8（2H，ｍ），4.3〜4.7
（2H，ｍ），4.8〜5.12H，ｄ），5.7〜5.0（2H，
ｍ），667（1H，ｓ），6.7〜6.9（1H，ｄ），7.6〜
7.0（1H，ｍ、重水で消失），7.1〜8.1（1H，
ｄ）。
実施例 ６
１―（プロパルギルアミノ）―２―＜４―（４
―ジメチルアミノメチル―ピリジル―２―オキ
シ）―cis―２―プテニルアミノ＞―１―シク
ロブテン―３，４―ジオン
実施例３の(C)のアンモニアの代りにプロパルギ
ルアミン１mlを使用して、題記化合物を無色結晶
として0.65ｇ（収率57.4％）を得た。融点153〜
５℃（メタノール再結晶）であつた。
IR（KBr，cm-1）：3200，2900，2800，1810，
1160，1570，1480，1420，1350，1290，1140，
1100，1020，920，820，730，640，
NMR（DMSO―d6，ppm）：2.25（6H，ｓ），3.35
（2H，ｓ），4.2〜4.6（4H，ｍ），4.8〜5.1（2H，
ｄ），5.6〜6.0（2H，ｍ），6.67（1H，ｓ），6.7〜
6.95（1H，ｄ），7.0〜7.6（2H，ｂ、重水で消
失），7.9〜8.1（1H，ｄ）。
実施例 ７
３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２
―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジアゾ
ール―１―オキサイド
(A) ３―エトキシ―４―〔４―＜４―（１―ピペ
リジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis
―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジ
アゾール―１―オキサイド。
４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル
―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン（実
施例１の(A)）2.61ｇ（0.01モル）を無水エタノー
ル50mlに溶解し、３，４―ジエトキシ―１，２，
５―チアジアゾール―１―オキサイド（特開昭56
−40675号公報に記載の方法を利用して製造し
た。）1.90ｇ（0.01モル）を加えて室温で２時間
撹拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフイー
に付して精製し、酢酸エチルエステル：メタノー
ル＝４：１の混合液で溶出させて、題記の化合物
を無色の油状物として3.34ｇ（収率82.5％）を得
た。
IR（neat，cm-1）：3300，3000，1620，1575，
1440，1330，1270，1130，1040，850，800，
730，635，
NMR（CDCl3，ppm）：1.2〜1.9（9H，ｍ），2.1〜
2.7（4H，ｍ），3.4（2H，ｓ），3.8〜4.3（2H，
ｍ），4.3〜4.7（2H，ｑ），4.8〜5.1（2H，ｄ），
5.5〜6.0（2H，ｍ），6.7（1H，ｓ），6.7〜7.0
（1H，ｄ），7.8〜8.2（1H，ｄ）。
(B) ３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピペリ
ジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―
２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジア
ゾール―１―オキサイド。
(A)で製造した３―エトキシ―４―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ
＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―
チアジアゾール―１―オキサイド2.03ｇ（５ｍモ
ル）を無水エタノール40mlに溶解し、アンモニア
ガス飽和エタノール溶液を２ml加えて室温で30分
間撹拌した。反応終了後減圧下に溶媒を留去し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチルエステル：メタノール＝４：１で
溶出させて題記の化合物を無色の結晶を1.37ｇ
（収率72.9％）を得た。融点173〜６℃であつた。
IR（KBr，cm-1）：3330，2950，2800，1615，
1580，1480，1420，1350，1300，1150，1040，
820，620，
NMR（DMSO―d6／CDCl3，ppm）：1.1〜1.8
（6H，ｍ），2.05〜2.65（4H，ｍ），3.3（2H，
ｓ），3.8〜4.3（2H，ｄ），4.6〜5.1（2H，ｄ），
5.5〜6.0（2H，ｍ），6.67（1H，ｓ），6.7〜7.0
（1G，ｄ），7.25〜8.25（3H，ｍ、重水処理で
2H消失）。
実施例 ８
３―メチルアミノ―４―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―
cis―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チ
アジアゾール―１―オキサイド。
実施例７の(B)で使用したアンモニア飽和エタノ
ールを40％メチルアミンメタノール溶液２mlに変
えて製造し、題記化合物を無色の結晶として1.33
ｇ（収率70.7％）得た。融点87〜90℃であつた。
IR（KBr，cm-1）：3300，3120，2930，1610，
1570，1405，1300，1150，1030，835，615，
NMR（DMSO―d6，ppm）：1.1〜1.8（6H，ｍ），
2.05〜2.6（4H，ｍ），2.9（2H，ｓ），3.4（2H，
ｓ），3.8〜4.3（2H，ｍ），4.65〜5.0（2H，ｄ），
5.4〜5.9（2H，ｍ），6.6（1H，ｓ），6.7〜6.9
（1H，ｄ），7.5〜8.1（1H，ｄ）。
実施例 ９
３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―trans―
２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジア
ゾール―１―オキサイド
(A) ４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジ
ル―２―オキシ＞―trans―２―ブテニルアミ
ン。
実施例１の(A)で使用した４―アミノ―cis―２
―ブテエン―１―オール24ｇ（0.276モル）の代
わりに４―アミノ―trans―２―ブテエン―１―
オール（bp16115〜116℃）24ｇ（0.276モル）を
使用して２―ブロモ―４―（１―ピペリジノメチ
ル）ピリジン44ｇ（0.173モル）から題記化合物
を淡褐色油状物として32.5ｇ（収率72％）を得
た。
IR（neat，cm-1）：3400，2950，1610，1560，
1420，1020，
NMR（CDCl3，ppm）：1.1〜1.9（6H，ｍ），2.1〜
2.7（4H，ｍ），3.1〜3.7（2H，ｍ），3.37（2H，
ｓ），4.1〜5.0（2H，ｍ），5.7〜6.1（2H，ｍ），
6.65（1H，ｓ），6.77（1H，ｄ），7.95（1H，ｄ）。
(B) ３―エトキシ―４―〔４―＜４―（１―ピペ
リジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―
trans―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―
チアジアゾール―１―オキサイド。
実施例７―(A)の４―＜４―（１―ピペリジノメ
チル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテ
ニルアミンの代わりに４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―trans―２
―ブテニルアミンを使用して題記の化合物を無色
油状物として1.50ｇ（収率80.0％）を得た。
IR（KBr，cm-1）：3200，2950，1600，1420，
1320，1100，855，720，580，530，
NMR（CDCl3，ppm）：1.2〜1.6（3H，ｔ）、1.2〜
1.8（6H，ｍ），2.1〜2.7（4H，ｍ），3.37（2H，
ｓ），3.9〜4.3（2H，ｍ），4.2〜4.7（2H，ｑ），
4.6〜4.9（2H，ｍ），5.7〜6.1（2H，ｍ），6.2〜
6.7（1H，ｂ、重水で消失），6.6〜6.9（2H，
ｍ），7.8〜8.1（1H，ｄ）。
(C) ３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピペリ
ジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―trans
―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジ
アゾール―オキサイド。
上記(B)0.81ｇ（２ｍモル）を用い実施例７―(B)
と同様に操作して題記化合物を無色の結晶として
0.46ｇ（収率61.2％）を得た。融点204〜５℃(d)
（メタノール）であつた。
IR（KBr，cm-1）：3300，2950，1680，1620，
1420，1050，
NMR（DMSO―d6，ppm）：1.1〜1.7（6H，ｍ），
2.0〜2.6（4H，ｍ），3.34（2H，ｓ），3.8〜4.2
（2H，ｍ），4.6〜4.9（2H，ｍ），5.7〜6.0（2H，
ｍ），6.6（1H，ｓ），6.7〜6.9（1H，ｄ），7.91
（1H，ｄ），7.5〜8.3（3H，ｍ、重水処理で消
失）。
実施例 10
３―メチルアミノ―４―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―
trans―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―
チアジアゾール―１―オキサイド。
実施例９―(C)においてアンモニアを使用する変
わり40％メチルアミンメタノール溶液を用いて操
作し、題記の化合物、無色の結晶0.31ｇ（収率
39.7％）を得た。融点100〜１℃（メタノール）
であつた。
IR（KBr，cm-1）：3320，2950，1615，1580，
1415，1030
NMR（CDCl3，ppm）：1.2〜1.9（6H，ｍ），2.2〜
2.6（4H，ｍ），2.95（3H，ｍ），3.7〜4.2（2H，
ｍ），3.86（2H，ｓ），4.6〜4.9（2H，ｍ），5.7〜
6.0（2H，ｍ），6.6（1H，ｓ），6.7〜6.9（1H，
ｄ），7.88（1H，ｄ），7.7〜8.3（2H，ｍ、重水
処理で消失）。
実施例 11
３―アミノ―４―＜４―（４―ジメチルアミノ
メチルピリジル―２―オキシ）―cis―２―ブ
テニルアミノ＞―１，２，５―チアジアゾール
―１―オキサイド
(A) ３―エトキシ―４―＜４―（４―ジメチルア
ミノメチルピリジル―２―オキシ）―cis―２
―ブテニルアミノ＞―１，２，５―チアジアゾ
ール―１―オキサイド。
４―（４―ジメチルアミノメチルピリジル―２
―オキシ）―cis―２―ブテニルアミン（実施例
３―(A)）2.21ｇ（0.01モル）を使用し、実施例７
―(A)と同様に操作し題記の化合物を淡黄色油状物
として2.76ｇ（収率78.6％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3300，2950，1620，1560，
1400，1380，1320，1250，1120，1030，850，
720，620，560，
NMR（CDCl3，ppm）：1.3〜1.55（3H，ｔ），2.25
（6H，ｓ），3.4（2H，ｓ），4.3〜4.65（2H，ｑ），
4.8〜5.0（2H，ｄ），5.6〜5.9（2H，ｍ），6.63
（1H，ｓ），6.7〜6.9（1H，ｄ），7.2〜7.7（1H，
ｂ、重水で消失），7.85〜8.0（1H，ｄ）。
(B) ３―アミノ―４―＜４―（４―ジメチルアミ
ノメチルピリジル―２―オキシ）―cis―２―
ブテニルアミノ＞―１，２，５―チアジアゾー
ル―１―オキサイド。
上記化合物(A)0.70ｇ（２ｍモル）を実施例７―
(B)を同様に操作して題記化合物を無色の結晶とし
て0.47dl（収率70.0％）を得た。融点は55〜60℃
（メタノール）であつた。
IR（KBr，cm-1）：3250，3070，1610，1580，
1405，1290，1150，1040，870，810，630
NMR（DMSO―d6／CDCl3，ppm）：2.3（6H，
ｓ），3.45（2H，ｓ），4.0〜4.3（2H，ｄ），4.7〜
5.1（2H，ｄ），5.55〜6.1（2H，ｍ），6.67（1H，
ｓ），6.7〜7.0（1H，ｄ），7.9〜8.1（1H，ｍ）。
実施例 12
３―メチルアミノ―４―＜４―（４―ジメチル
アミノメチルピリジル―２―オキシ）―cis―
２―ブテニルアミノ＞―１，２，５―チアジア
ゾール―１―オキサイド
実施例11―(A)で製造した原料0.70ｇ（２ｍモ
ル）を使用し、40％メチルアミンメタノールと反
応させて題記の化合物を淡黄色結晶として0.47ｇ
（収率67.1％）を得た。
IR（KBr，cm-1）：3330，3150，3050，1620，
1415，1315，1295，1160，1050，850，630，
580，520，
NMR（CDCl3，ppm）：2.3（6H，ｓ），3.0（3H，
ｓ），3.45（2H，ｓ），4.1〜4.4（2H，ｍ），4.8〜
5.05（2H，ｄ），5.7〜6.0（2H，ｍ），6.7（1H，
ｓ），6.8〜6.95（1H，ｄ），7.95〜8.15（1H，
ｄ），8.1〜8.6（1H，ｂ、重水処理で消失）。
実施例 13
３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２
―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジアゾ
ール―１，１―ジオキサイド
(A) ３−エトキシ―４―〔４―＜４―（１―ピペ
リジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis
―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジ
アゾール―１，１―ジオキサイド。
４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル
―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン（実
施例１の(A)）2.0ｇ（7.65ｍモル）を無水エタノ
ール50mlに溶解し、３，４―ジエトキシ―１，
２，５―チアジアゾール―１，１―ジオキサイド
（特開昭56−40675号公報に記載の方法を利用して
製造した。）1.6ｇ（7.76ｍモル）を加えて室温で
24時間撹拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フイーに付して精製し、酢酸エチルエステル：メ
タノール＝４：１の混合液で溶出させて題記の化
合物を油状物として1.2ｇ（収率37％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3370，2960，1630，1420，
1290，1150
NMR（CDCl3，ppm）：1.0〜1.4（3H，ｔ）、1.3〜
1.8（6H，ｍ），2.2〜2.7（4H，ｍ），3.6（2H，
ｓ），3.4〜3.9（2H，ｑ），4.0〜4.3（2H，ｄ），
4.7〜5.0（2H，ｄ），5.7〜5.9（2H，ｍ），6.6〜
7.0（2H，ｍ），7.85〜8.1（1H，ｄ）。
(B) ３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピペリ
ジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―
２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジア
ゾール―１，１―ジオキサイド。
(A)で製造した３―エトキシ体0.42ｇ（１ｍモ
ル）をエタノール25mlに溶解し、内温５℃で乾燥
アンモニアガスを20分間導入し、更に室温で２時
間撹拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチルエステル：メタノール＝４：
１で溶出させて標記の化合物を淡黄色結晶として
0.22ｇ（収率56.3％）を得た。融点は218〜225℃
(d)であつた。
IR（KBr，cm-1）：3600，3370，1640，1260，
1150
NMR（DMSO―d6，ppm）：1.3〜1.7（6H，ｍ），
2.3〜2.6（4H，ｍ），3.5（2H，ｓ），3.5〜3.9
（2H，ｂ、重水処理で消失），3.9〜4.1（2H，
ｄ），4.7〜4.9（2H，ｄ），5.5〜5.8（2H，ｍ），
6.6（1H，ｓ），6.7〜6.9（1H，ｄ），7.9〜8.05
（1H，ｄ）。
実施例 14
３―メチルアミノ―４―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―
cis―２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チ
アジアゾール―１，１―ジオキサイド
実施例13―(B)のアンモニアの代りに40％メチル
アミンメタノール溶液１mlを使用し同様に操作
し、題記化合物を淡黄色結晶として0.2ｇ（収率
49.3％）を得た。
IR（KBr，cm-1）：3350，2960，1640，1420，
1310，1165，1030
NMR（CDCl3，ppm）：1.3〜1.8（6H，ｍ），2.2〜
2.55（4H，ｍ），3.05（3H，ｓ），3.35（2H，ｓ），
4.05〜4.3（2H，ｄ），4.7〜4.95（2H，ｄ），5.65
〜5.85（2H，ｍ），6.6（1H，ｓ），6.7〜6.9（1H，
ｄ），7.4〜7.65（2H，ｂ、重水処理で消失），
7.8〜8.0（1H，ｄ）。
実施例 15
３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２
―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジアゾ
ール
(A) Ｎ―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）
ピリジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニル〕
―エタンジイミダミド・４塩酸塩。
実施例７―(B)で製造した３―アミノ―４―〔４
―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２
―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―１，
２，５―チアジアゾール―１―オキサイド3.76ｇ
（0.01モル）をメタノール89mlに溶解し、５℃に
冷却しながら濃塩酸7.13mlを加え、室温下で４時
間撹拌した。反応終了後、減圧下に濃縮し残渣に
２―プロパノール8.9mlを加え減圧下に濃縮した。
本操作を更に２回繰返して、水を共沸除去した。
残渣に無水エタノール2.7mlを加え、よくすりつ
ぶして冷却後、析出した結晶をすばやく取し
た。本結晶は吸湿性が強い為、乾燥後粗製のまま
次の反応を行つた。
(B) ３―アミノ―４―〔４―＜４―（１―ピペリ
ジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―
２―ブテニルアミノ〕―１，２，５―チアジア
ゾール。
上記(A)で製造した粗結晶1.08ｇ、CH2Cl210ml
およびトリエチルアミン0.69ｇの混合物に、Ｎ，
N′―チオビスフタルイミド（M.V.カルニンス
（Kalnins）Canadian Journal of Chem.，44，
2111（1966）記載の方法で製造した。）2.22ｇを撹
拌下、室温にて少量づつ加え、更に室温で２時間
撹拌した。反応終了後、20％KOH水溶液10mlを
加え、よく震盪し、その後有機層を分離し、
MgSO4で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフイーに
付して精製し、酢酸エチルエステル：エタノー
ル：アンモニア水＝６：１：１の混合液で溶出さ
せ、題記化合物を淡黄色油状物として0.29ｇ（収
率35.3％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3390，3250，2950，1620，
1565，1420，1300，1170，1040，990，830，
770，
NMR（CDCl3，ppm）：1.1〜1.9（6H，ｍ），2.1〜
2.7（4H，ｍ），3.35（2H，ｓ），3.8〜4.3（2H，
ｍ），4.7〜5.0（2H，ｄ），5.3〜5.6（2H，ｂ、重
水で消失），5.4〜5.9（2H，ｍ），6.55（1H，
ｓ），6.6〜6.8（1H，ｄ），7.75〜8.0（1H，ｄ）。
実施例 16
３―アミノ―４―＜４―（４―ジメチルアミノ
メチルピリジル―２―オキシ）―cis―２―ブ
テニルアミノ＞―１，２，５―チアジアゾール
実施例11―(B)で得た３―アミノ―４―＜４―
（４―ジメチルアミノメチルピリジル―２―オキ
シ）―cis―２―ブテニルアミノ＞―１，２，５
―チアジアゾール―１―オキサイド3.36ｇ（0.01
モル）を実施例15―(A)及び15―(B)と同様に操作し
て題記化合物を淡黄色油状物として0.28ｇ（収率
8.8％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3400，3300，1620，1570，
1300，1250，1025，825，770，620，
NMR（CDCl3，ppm）：2.25（6H，ｓ），3.37（2H，
ｓ），3.75〜4.2（2H，ｄ），4.65〜4.95（2H，
ｄ），5.15〜5.6（3H，ｂ、重水処理で消失），
5.5〜5.85（2H，ｍ），6.65（1H，ｓ），6.6〜6.8
（1H，ｄ），7.8〜8.0（1H，ｄ）。
実施例 17
２―アミノ―５―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２
―ブテニルアミノ〕―１，３，４―チアジアゾ
ール
(A) ２―ブロム―５―〔４―＜４―（１―ピペリ
ジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―
２―ブテニルアミノ〕―１，３，４―チアジア
ゾール。
４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル
―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン（実
施例１―(A)）1.5ｇ（5.7ｍモル）をエタノール20
mlに溶解し、２，５―ジブロム―１，３，４―チ
アジアゾール（R.Stolle and K.Fehrenbach.J.
Prakt.Chem.，122，289（1929）記載の方法にて
製造した。）1.4ｇ（5.7ｍモル）及びトリエチル
アミン１mlを加え10時間還流した。反応終了後、
減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付して精製し、酢酸エチル
エステルで溶出させて題記の化合物を無色の結晶
として、0.82ｇ（収率36％）を得た。融点は
121.5〜123℃（メタノール再結晶）であつた。
IR（KBr，cm-1）：3360，2930，1610，1530，
1410，1290，1040，
NMR（CDCl3，ppm）：1.4〜1.8（6H，ｍ），2.2〜
2.6（4H，ｍ），3.35（2H，ｓ），4.0〜4.2（2H，
ｄ），4.8〜5.0（2H，ｄ），5.6〜5.9（2H，ｍ），
6.6（1H，ｓ），6.7〜7.0（1H，ｄ），7.2〜7.4
（1H，ｂ、重水で消失），7.85〜8.05（1H，ｄ）。
(B) ２―アミノ―５―〔４―＜４―（１―ピペリ
ジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―
２―ブテニルアミノ〕―１，３，４―チアジア
ゾール。
上記(A)で製造したブロム体0.7ｇ（1.78ｍモル）
を10％アンモニアメタノール溶液15mlに溶解し、
封管中100℃で２時間反応させた。反応終了後溶
媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーに付し、酢酸エチルエステル：メタノ
ール＝９：１で溶出させて精製した。題記の化合
物を無色結晶として0.22ｇ（収率34％）を得た。
融点は85〜90℃であつた。
IR（KBr，cm-1）：3200，2940，1610，1560，
1420，1285，
NMR（CDCl3，ppm）：1.3〜1.6（6H，ｍ），2.0〜
2.25（4H，ｍ），3.2（2H，ｓ），3.6〜3.8（2H，
ｄ），4.5〜4.7（2H，ｄ），5.4〜5.7（2H，ｍ），
6.5（1H，ｓ），6.6〜6.8（1H，ｄ），7.0〜7.7
（3H，ｂ、重水で消失），7.75〜8.0（1H，ｄ）。
実施例 18
２―メチルアミノ―５―〔４―＜４―（１―ピ
ペリジノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―
cis―２―ブテニルアミノ〕―１，３，４―チ
アジアゾール
実施例17―(B)の製造法でアンモニアメタノール
溶液の変りに40％メチルアミンメタノール溶液20
mlを使用し、同様に操作して題記化合物0.13ｇ
（収率21％）を得た。融点は53〜55℃であつた。
IR（KBr，cm-1）：3280，2950，1620，1510，
1410，1040、
NMR（CDCl3，ppm）：1.3〜1.7（6H，ｍ），2.2〜
2.5（4H，ｍ），3.35（3H，ｓ），3.4（2H，ｓ），
3.75〜4.05（2H，ｍ），3.55〜3.7（1H，ｍ、重水
処理で消失），5.5〜5.8（2H，ｍ），6.6（1H，
ｓ），6.7〜6.9（1H，ｄ），7.8〜8.0（1H，ｄ）。
実施例 19
１―メチル―３―アミノ―５―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキ
シ＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―1H―１，
２，４―トリアゾール
(A) Ｎ―シアノ―Ｓ―メチル―N′―〔４―＜４
―（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オ
キシ＞―cis―２―ブテニル〕―イソチオウレ
ア。
４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル
―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン（実
施例１―(A)）2.0ｇ（7.7ミリモル）、ジメチルシ
アノジチオイミドカーボネート（特許公報昭46−
26482号記載の方法で製造した。）1.22ｇ（8.36ｍ
モル）をメタノール20mlに溶解し、室温下で16時
間撹拌した。反応終了後減圧下に溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチルエステルで溶出させて精製し、
0.95ｇ（収率34.5％）を得た。融点は107℃であ
つた。
IR（KBr，cm-1）：3250，2940，2170，1610，
1550，1520，
NMR（CDCl3，ppm）：1.4〜1.7（3H，ｍ），2.2〜
2.5（4H，ｍ），3.32（3H，ｓ），3.95〜4.23（2H，
ｍ），4.75〜4.9（2H，ｍ），5.6〜5.8（2H，ｍ），
6.6〜7.0（3H，ｍ、重水で1H消失），7.9（1H，
ｄ）、
MS：M+＝359。
(B) １―メチル―３―アミノ―５―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキ
シ＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―1H―１，
２，４―トリアゾール。
上記(A)で製造した化合物0.85ｇ（2.74ｍモル）
をエタノール30mlに溶解し、更にメチルヒドラジ
ン0.9mlを加え16時間還流した。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにて精製した。題記化合物を淡
黄色油状物として0.6ｇ（収率71％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3350，3200，2950，2870，
2800，1610，1550，1480，1420，
NMR（CDCl3，ppm）：1.4〜1.8（6H，ｍ），2.25
〜2.5（4H，ｍ），3.32（3H，ｓ），3.38（2H，
ｓ），3.6〜4.2（2H，ｍ），4.75〜5.0（2H，ｍ），
5.3〜6.2（4H，ｍ、重水で2H消失），6.6（1H，
ｓ），6.7〜6.9（1H，ｄ），7.9（1H，ｄ）、
MS：M+＝357。
実施例 20
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニル―
アミノ〕―1H―ピリミジン―４―オン。
４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル
―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン（実
施例１―(A)）1.55ｇ（5.93ｍモル）と２―メチル
チオ―1H―ピリミジン―４―オン0.85ｇ（5.98ｍ
モル）を150℃で1.5時間溶融した。反応終了後、
少量のメタノールに溶解し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチルエステル：
メタノール＝４：１で溶出して精製し、無色の油
状物1.1ｇ（収率52％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3250，2940，1670，1610，
1310，1040，
NMR（CDCl3，ppm）：1.35〜1.8（6H，ｍ），2.2
〜2.5（4H，ｍ），3.35（2H，ｓ），4.0〜4.2（2H，
ｄ），4.7〜4.9（2H，ｄ），5.5〜5.75（1H，ｄ），
5.6〜5.9（2H，ｍ），6.6（1H，ｓ），6.7〜6.9
（1H，ｄ），7.4〜7.6（1H，ｄ），7.8〜8.0（1H，
ｄ）。
実施例 21
５―ジメチルアミノメチル―２―〔４―＜４―
（１―ピペリジノメチル）ピリジル―２―オキ
シ＞―cis―２―ブテニルアミノ〕―1H―ピリ
ミジン―４―オン
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミ
ノ〕―1H―ピリミジン―４―オン（実施例20）
1.0ｇ（2.81ｍモル）をエタノール25mlに溶解し、
50％ジメチルアミン水溶液0.5ｇ、ホルムアルデ
ヒド0.4ｇ、酢酸0.05mlを加えて２時間還流した。
溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチルエステル：メタノー
ル＝４：１で溶出させて精製し、題記化合物を無
色の油状物として0.2ｇ（収率17％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3290，2950，1660，1300，
1035，
NMR（CDCl3，ppm）：1.4〜1.7（6H，ｍ），2.2〜
2.5（4H，ｍ），2.3（6H，ｓ），3.35（2H＋2H，
ｓ），3.9〜4.1（2H，ｄ），4.8〜5.0（2H，ｄ），
5.6〜5.85（2H，ｍ），5.9〜6.3（2H，ｂ、重水で
消失），6.5〜6.9（2H，ｍ），7.55（1H，ｓ），
7.85〜8.0（1H，ｄ）。
実施例 22
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルア
ミノ〕―５―（３―ピリジルメチル）―1H―
ピリミジン―４―オン
４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル
―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン1.24
ｇ（4.75ミリモル）および２―ニトロアミノ―５
―（３―ピリジルメチル）―1H―ピリミジン―
４―オン1.5ｇ（6.07ｍモル）をピリジン30ml中
で20時間撹拌下に還流した。反応終了後減圧下に
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、酢酸エチルエステル：メタノ
ール＝４：１の混合溶媒で溶出させて精製した。
題記化合物無色油状物として1.0ｇ（収率47％）
を得た。
IR（neat，cm-1）：3250，3050，2950，2860，
1660，1610，1560，1480，
NMR（DMSO―d6，ppm）：1.4〜1.7（6H，ｍ），
2.15〜2.40（4H，ｍ），3.35（2H，ｓ），3.52
（2H，ｓ），3.8〜4.1（2H，ｍ），4.7〜4.95（2H，
ｍ），5.5〜5.7（2H，ｍ），6.0〜8.4（10H，ｍ、
重水処理で2H消失）、
MS：M+＝446。
実施例 23
２―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルア
ミノ〕―５―（３―ジメチルアミノメチルベン
ジル）―1H―ピリミジン―４―オン
４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル
―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン3.3ｇ
（12.6ｍモル）および２―ニトロアミノ―５―
（３―ジメチルアミノメチルベンジル）―1H―ピ
リミジン―４―オン4.8ｇ（14.8ｍモル）をピリ
ジン90ml中で20時間還流撹拌した。反応終了後減
圧下に溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチルエステル：メ
タノール：アンモニア＝６：１：１の混合溶媒で
溶出させて精製し、題記化合物を淡褐色油状物と
して1.1ｇ（収率17.4％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3300，2970，2900，2850，
1660，1615，1565，
NMR（CDCl3，ppm）：1.35〜1.75（6H，ｍ），
2.15（6H，ｓ），2.15〜2.5（4H，ｍ），3.28（4H，
ｓ），3.55（2H，ｓ），3.85〜4.1（2H，ｍ），4.7
〜4.9（2H，ｍ），5.5〜5.7（2H，ｍ），6.5〜8.4
（10H，ｍ、重水処理で2H消失）。
実施例 24
２―＜４―（４―ジメチルアミノメチルピリジ
ル―２―オキシ）―cis―２―ブテニルアミノ
＞―５―（３―ジメチルアミノメチルベンジ
ル）―1H―ピリミジン―４―オン
４―（４―ジメチルアミノメチルピリジル―２
―オキシ）―cis―２―ブテニルアミン１ｇ
（3.83ｍモル）および２―ニトロアミノ―５―
（３―ジメチルアミノメチルベンジル）―1H―ピ
リミジン―４―オン1.37ｇをピリジン30ml中で20
時間還流撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチルエステル：メタノール：アン
モニア＝35：15：１の混合溶媒で溶出して精製し
た。題記化合物を淡褐色油状物として0.9ｇ（収
率43％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3275，2960，2850，2800，
1660，1610，1565，
NMR（CDCl3，ppm）：2.15（6H，ｓ），2.18（6H，
ｓ），3.29（4H，ｓ），3.55（2H，ｓ），3.9〜4.1
（2H，ｍ），4.1〜4.7（2H，ｂ、重水で消失），
4.7〜4.9（2H，ｍ），5.6〜5.8（2H，ｍ），6.5〜
8.0（8H，ｍ）、
MS：M+＝462。
実施例 25
３―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルア
ミノ〕―６―（３―ピリジルメチル）―１，
２，４―トリアジン―５―オン
４―＜４―（１―ピリジノメチル）ピリジル―
２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン1.2ｇ
（3.83ｍモル）と３―メチルチオ―６―（３―ピ
リジル）メチル―１，２，４―トリアジン―５―
オン0.9ｇ（3.83ｍモル）を無溶媒中150℃で１時
間加熱撹拌した。反応終了後、実施例24と同様に
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して
題記化合物を無色結晶として0.34ｇ（収率20％）
を得た。融点は134〜５℃であつた。
IR（KBr，cm-1）：3250，2950，1660，1420，
1020
NMR（DMSO―d6，ppm）：1.1〜1.8（6H，ｍ），
2.0〜2.6（4H，ｍ），3.34（2H，ｓ），3.79（2H，
ｓ），3.7〜4.2（2H，ｍ），4.6〜5.0（2H，ｍ），
5.4〜5.7（2H，ｍ），6.61（1H，ｓ），6.79（1H，
ｄ），7.4〜7.7（1H，ｍ），8.2〜8.5（2H，ｍ）。
実施例 26
４―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルア
ミノ〕―６―アミノ―1H―ピリミジン―２―
オン
４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル
―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン2.0ｇ
（7.66ｍモル）及び４―アミノ―６―クロル―1H
―ピリミジン―２―オン塩酸塩0.23ｇ（1.26ｍモ
ル）を水３ml中で30分間還流撹拌した。反応終了
後、析出した結晶を取し、メタノールとジメチ
ルスルホキシド混合溶媒で再結晶し、題記化合物
を無色の結晶として0.32ｇ（68.0％）を得た。融
点は224.7℃(d)であつた。
IR（KBr，cm-1）：3350，3150，3050，2950，
1650，1610，1520，1420，
NMR（DMSO―d6，ppm）：1.3〜1.6（6H，ｍ），
2.2〜2.5（4H，ｍ），3.6（2H，ｓ），3.8〜4.0
（2H，ｍ），4.7（1H，ｓ），4.75〜4.9（2H，ｍ），
5.45〜5.7（2H，ｍ），6.2〜6.4（3H，ｂ、重水処
理で消失），6.6〜8.0（3H，ｍ）。
実施例 27
５―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルア
ミノ〕―６―−アミノ―１，２，４―トリアジ
ン―３―オン
４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル
―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン1.0ｇ
（3.83ミリモル）と６―アミノ―５―メチル―メ
ルカプト―１，２，４―トリアジン―３―オン
0.6ｇ（3.8ミリモル）をエタノール40ml中で室温
下24時間撹拌した。反応終了後、析出する結晶を
ロ取し、エタノールから再結晶して題記化合物を
無色結晶として0.73ｇ（収率51％）を得た。融点
は170〜180℃であつた。
IR（KBr，cm-1）：3250，2950，1640，1560，
1460，1030，
NMR（DMSO―d6，ppm）：1.3〜1.8（6H，ｍ），
2.1〜2.5（4H，ｍ），3.35（2H，ｓ），4.0〜4.3
（2H，ｍ），4.7〜5.0（2H，ｍ），5.37（2H，ｄ、
重水処理で消失），6.61（1H，ｓ），6.78（1H，
ｄ），7.5〜8.0（1H，ｂ、重水処理で消失），
7.92（1H，ｄ）、11.42（1H，ｂ、重水処理で消
失）、
MS：M+＝371。
実施例 28
５―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルア
ミノ〕―６―メチルアミノ―１，２，４―トリ
アジン―３―オン
４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル
―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン1.2ｇ
（4.59ミリモル）と６―メチルアミノ―５―メル
カプト―１，２，４―トリアジン―３―オン
0.726ｇ（4.59ミリモル）とで実施例27と同様に
操作して題記化合物を無色の結晶として0.75ｇ
（収率42％）を得た。融点は150〜160℃(d)であつ
た。
IR（KBr，cm-1）：3350，2950，1640，1600，
1400，1040，
NMR（DMSO―d6，ppm）：1.2〜1.8（6H，ｍ），
2.2〜2.5（4H，ｍ），3.69（3H，ｄ），3.8〜4.3
（2H，ｍ），4.7〜5.0（2H，ｍ），5.4〜6.6（2H，
ｍ），6.54（1H，ｓ），6.71（1H，ｄ），7.29（1H，
ｄ），5.4〜6.6（1H，ｂ）と7.2〜7.6（1H，ｂ）
と11.43（1H，ｂ）は共に重水処理で消失、
MS：M+＝385。
実施例 29
２―メチル―５―〔４―＜４―（１―ピペリジ
ノメチル）ピリジル―２―オキシ＞―cis―２
―ブテニルアミノ〕―１，２，４―トリアジン
―３―オン
４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル
―２―オキシ＞―cis―２―ブテニルアミン1.3ｇ
（4.97ｍモル）と２―メチル―５―メルカプト―
６―アミノ―１，２，４―トリアジン―３―オン
（mp262〜５℃(d)）0.6ｇ（3.83ミリモル）から実
施例25と同様に操作して題記化合物を無色油状物
として0.62ｇ（収率43％）を得た。
IR（neat，cm-1）：3350，2950，1650，1350，
1030，
NMR（CDCl3，ppm）：1.2〜1.8（6H，ｍ），2.2〜
2.6（4H，ｍ），3.38（3H，ｓ），3.36（2H，ｓ），
4.0〜4.3（2H，ｍ），4.7〜5.0（2H，ｍ），5.3〜
5.5（2H，ｍ），5.2〜6.1（2H，ｂ、重水処理で
消失），6.56（1H，ｓ），6.69（1H，ｄ），7.93
（1H，ｄ），8.46（1H，ｂ、重水処理で消失）、
MS：M+＝385。
実施例 30
５―〔４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピ
リジル―２―オキシ＞―trans―２―ブテニル
アミノ〕―６―アミノ―１，２，４―トリアジ
ン―３―オン
４―＜４―（１―ピペリジノメチル）ピリジル
―２―オキシ＞―trans―２―ブテニルアミン
（実施例９―(A)）1.0ｇ（3.83ミリモル）から実施
例27と同様の操作を行い、題記化合物を無色結晶
として0.67ｇ（収率46.8％）を得た。融点は200
〜５℃(d)であつた。
IR（KBr，cm-1）：3250，2950，1640，1460，
1300，1020，
NMR（DMSO―d6，ppm）：1.2〜1.8（6H，ｍ），
2.1〜2.4（4H，ｍ），3.32（2H，ｓ），3.8〜4.2
（2H，ｍ），4.6〜4.9（2H，ｍ），5.7〜6.0（2H，
ｍ），5.48（1H，ｂ）と7.5〜7.9（1H，ｂ）及び
11.48（1H，ｂ）は重水処理で消失、6.59（1H，
ｓ），6.79（1H，ｄ），7.87（1H，ｄ）、
MS；M+＝371。
実施例 31
５―＜４―（４―ジメチルアミノメチルピリジ
ル―２―オキシ）―cis―２―ブテニルアミノ
＞―６―アミノ―１，２，４―トリアジン―３
―オン
４―（４―ジメチルアミノメチルピリジル―２
―オキシ）―cis―２―ブテニルアミン（実施例
３―(A)）0.7ｇ（3.16ｍモル）と６―アミノ―５
―メルカプト―１，２，４―トリアジン―３―オ
ン0.45ｇ（3.16ｍモル）から実施例25と同様に処
理して題記化合物を無色結晶として0.65ｇ（収率
62％）得た。融点は180〜190℃(d)であつた。
IR（KBr，cm-1）：3200，2800，1650，1470，
1295，1025，
NMR（DMSO―d6，ppm）：2.15（6H，ｓ），2.28
（2H，ｓ），3.9〜4.4（2H，ｍ），4.6〜5.0（2H，
ｍ），5.5〜5.9（2H，ｍ），6.54（1H，ｓ），7.71
（1H，ｄ），7.88（1H，ｄ），5.27（2H，ｂ）と
7.5〜7.9（1H，ｂ）及び11.42（1H，ｂ）は重水
処理で消失、
MS：M+＝331。[Table] As shown in Table 1, the compounds of the present invention (0.2 mg/Kg subcutaneously injected) prepared in the Examples described later
The inhibitory effect of histamine on increased gastric acid secretion is
It was comparable to or even more potent than cimetidine (2 mg/Kg subcutaneously).
In addition, the histamine H 2 receptor antagonism of the compound of the present invention in isolated right atrium specimens from guinea pigs was comparable to or stronger than that of cimetidine. In particular, the histamine H 2 receptor antagonism of the compound of Example 17 was strong. Another characteristic of the compound of the present invention is that the inhibitory effect on histamine gastric acid secretion in rats by intraduodenal administration, which is similar to oral administration, was extremely strong. That is, as shown in Table 2, Example 1,
The ED50 value of each compound of 8, 26, and 27 is that of cimetidine.
They were 46.6, 9.7, 5.4, and 10.0 times more potent than the ED50 values, respectively. As shown in Table 3, in the acute toxicity test for oral administration to mice, the compounds of Examples 22 and 29
The LD 50 value was lower than that of cimetidine. The other compounds also had low toxicity, with no fatalities at 1500 mg/Kg. The compounds of the invention are therefore potent histamine H2
It is an extremely useful compound as an anti-H 2 receptor inhibitor, an anti-ulcer agent, etc., because it has receptor-inhibiting action and gastric acid secretion-inhibiting action, and has relatively low toxicity. Example 1 1-amino-2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2
-butenylamino]-1-cyclobutene-3,
4-dione (A) 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine Suspend 12 g of 60% sodium hydride in 481 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and add 4-amino-cis-2- 24 g (0.276 mol) of buten-1-ol was slowly added. After stirring the reaction solution at 50°C for 30 minutes, cool it.
Next, add 2-bromo to 40 ml of tetrahydrofuran.
4-(1-piperidinomethyl)pyridine (JP-A-Sho
It was manufactured using the method described in No. 58-170779. )
44 g (0.173 mol) was slowly added and stirred under reflux for 40 hours. After the reaction, the solvent was distilled off and the residue was dissolved in water.
The mixture was poured into 200ml and extracted four times with 200ml of dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with MeOH-ethyl acetate (1:4). 38.7 g (85.9%) of the title compound was obtained as a light brown oil. IR (neat, cm -1 ): 3400, 3300, 2950, 1620,
1563, 1480, 1420, 1315, 1040, 830 NMR (CDCl3, ppm): 1.2-1.9 (6H, m), 2.1-
2.6 (4H, m), 2.9 (2H, s), 3.2~3.7 (4H,
m), 4.7-5.0 (2H, d), 5.6-5.9 (2H, t),
6.65 (1H, s), 6.7~6.9 (1H, d), 7.9~8.1
(1H, d). (B) 1-methoxy-2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis
-2-butenylamino]-1-cyclobutene-
3,4-dione. 1.42 g (0.01 mol) of dimethyl squarate (manufactured by the method described by Sidney Cohen et al., J. Amer. Chem. Soc., Vol. 88, 1533, 1966) was dissolved in 50 ml of anhydrous methanol and cooled to 5°C. did.
Next, 4-<4- produced by the method described in (A) above
(1-Piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine 2.61g (0.01mol)
A 20 ml solution of anhydrous methanol was added dropwise with stirring at an internal temperature of 5°C, and the mixture was further stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography on a silica gel column, and eluted with a mixture of ethyl acetate and methanol = 4:1. Title compound 3.4 as a pale yellow oil
g (yield 91.6%) was obtained. IR (neat, cm -1 ): 3250, 2950, 1810, 1720,
1620, 1405, 1040, 1000, 925, 830, 785 NMR (CDCl3, ppm): 1.1~1.8 (5H, m), 2.1~
2.6 (4H, m), 3.35 (2H, s), 4.0~4.5 (2H,
m), 4.3 (3H, s), 4.7~5.0 (2H, d), 4.9~
5.5 (2H, m), 6.6 (1H, s), 6.7~6.9 (1H,
d), 7.8-8.2 (1H, d). (C) 1-amino-2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-
2-Butenylamino]-1-cyclobutene-
3,4-dione. 1-methoxy-2-[4-<4-] obtained in (B) above
Dissolve 1.2 g (3.2 mmol) of (1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1-cyclobutene-3,4-dione in 25 ml of anhydrous methanol, and dry ammonia at a reaction temperature of 5°C. Gas was introduced for 20 minutes, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue was purified by chromatography on a silica gel column and eluted with a mixture of ethyl acetate:methanol=4:1. Further recrystallization from methanol gave the title compound as colorless crystals, 0.75g (yield 65.2%) (melting point 225-30℃(d))
I got it. IR (KBr, cm -1 ): 3110, 2950, 1810, 1650,
1550, 1435, 1400, 1360, 1150, 1030, 640 NMR ( CDCl3 , ppm): 1.2~1.8 (6H, m), 2.1~
2.6 (4H, m), 3.3 (2H, s), 4.1~4.5 (2H,
m), 4.8-5.1 (2H, d), 5.5-5.9 (2H, m),
6.6 (1H, s), 6.7~6.9 (1H, d), 7.0~7.5
(2H, m, disappeared in heavy water) 7.8-8.1 (1H, d). Example 2 1-Methylamino-2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-
cis-2-butenylamino]-1-cyclobutene-3,4-dione 1-methoxy-2 obtained by the production method of Example 1 (B)
-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]
-1-Cyclobutene-3,4-dione 1.2g
(3.23 mol) was dissolved in 20 ml of methanol, 2 ml of 40% methylamine methanol solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography on a silica gel column, and eluted with a mixture of acetic acid ethyl ester and methanol = 4:1. The obtained crystals were recrystallized from methanol as colorless crystals.
0.65g (yield 54.3%) was obtained. Melting point 207-210℃(d)
It was hot. IR (KBr, cm -1 ): 3200, 2950, 1805, 1640,
1570, 1400, 1290, 1160, 1040, 835, 740,
600 NMR (DMSO- d0 / CDCl3 , ppm): 1.2-1.9
(5H, m), 2.1~2.7 (4H, m), 3.15 (3H, s),
3.35 (2H, s), 4.1~4.6 (2H, m), 4.7~5.1
(2H, m), 5.5~6.0 (2H, m) 6.65 (1H, s),
6.7-6.9 (1H, d), 7.0-7.6 (1H, m, disappeared in heavy water) 7.9-8.3 (1H, d). Example 3 1-amino-2-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino>-1-cyclobutene-3,4-
Zeon. (A) 4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-
2-oxy)-cis-2-butenylamine. 44 g of (A) 2-bromo-4-(1-piperidinomethyl)pyridine in Example 1 was replaced with 37.2 g (0.173 mol) of 2-bromo-4-dimethylaminomethylpyridine.
27.1g (74.2%) of the title compound was obtained as a light brown oil by carrying out the same operation except for . IR (neat, cm -1 ): 3400, 3200, 2950, 2800,
1660, 1620, 1560, 1410, 1290, 1155, 1020,
820 NMR (CDCl 3 , ppm): 2.05 (2H, s, disappeared in heavy water), 2.2 (6H, s), 3.2~3.7 (4H, m), 4.7~
5.1 (2H, d), 5.5-6.0 (2H, t), 6.6 (1H,
s), 6.7-6.9 (1H, d), 7.9-8.2 (2H, d). (B) 1-methoxy-2-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2
-butenylamino>-1-cyclobutene-3,
4-Zion. Example 1 - 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine of (B) was converted to 4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2- Perform the same operation by changing to 2.11 g (0.01 mmol) of butenylamine.
2.6 g of the title compound as a pale yellow oil (yield 78.5
%) was obtained. IR (neat, cm -1 ): 3250, 2960, 1810, 1715,
1610, 1400, 1315, 1160, 1035, 830, 605 NMR ( CDCl3 , ppm): 2.25 (6H, s), 3.7-4.2
(2H, m), 4.3 (3H, s), 4.7~5.0 (2H, d),
5.4-6.0 (2H, m), 6.6 (1H, s), 6.7-6.9
(1H, d), 7.8-8.2 (1H, d). (C) 1-amino-2-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2-
Butenylamino>-1-cyclobutene-3,4
- Zeon. 1-methoxy-2-[4-<4 of (C) in Example 1
-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1-cyclobutene-3,4-dione to 1-methoxy-2-<
4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-
oxy)-cis-2-butenylamino>-1-cyclobutene-3,4-dione 1.06 g (3.2 mmol)
0.71g (yield 70.2%) of the title compound as pale yellow crystals (melting point 222~
4°C (d), methanol recrystallization) was obtained. IR (KBr, cm -1 ): 3320, 3150, 1810, 1640,
1570, 1310, 1150, 1020, 820, 690, 600. NMR (DMSOd 6 , ppm): 2.3 (6H, s), 3.0 (1H,
s, disappeared in heavy water), 3.35 (2H, s), 4.1-4.5
(2H, m), 4.8~5.1 (2H, d), 5.6~6.0 (2H,
m), 6.75 (1H, s), 6.9-7.05 (1H, d), 7.3
~7.8 (2H, m, disappeared in heavy water), 8.0 ~ 8.2 (1H,
d). Example 4 1-Methylamino-2-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-
2-butenylamino>-cyclobutene-3,4
-Dione The ammonia used in Example 3 (C) was replaced with methylamine to obtain 0.4 g of the title compound as colorless crystals (yield 36.2%, melting point 195-202°C, methanol recrystallization). . IR (KBr, cm -1 ): 3200, 2950, 2800, 1810,
1660, 1570, 1400, 1310, 1290, 1150, 1030,
970, 820, 600 NMR (DMSO-d 6 , ppm): 2.35 (6H, s), 3.1
~3.4 (3H, m), 3.55 (2H, s), 4.8 ~ 5.0 (2H,
d), 5.5-5.9 (2H, m), 5.8-6.2 (1H, m, disappeared in heavy water), 6.67 (1H, s), 6.7-6.9 (1H,
d), 7.6-7.9 (1H, m, disappeared in heavy water), 7.9-8.1
(1H, d). Example 5 1-n-hexylamino-2-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-
cis-2-butenylamino>-1-cyclobutene-3,4-dione The ammonia used in (C) of Example 3 was replaced with n-hexylamine to obtain 0.31 g of the title compound as light brown crystals (yield: 24.2%, melting point 120-122℃
Methanol-hexane recrystallization) was obtained. IR (KBr, cm -1 ): 3200, 2950, 1810, 1650,
1580, 1430, 1310, 1150, 1030, 820, 740,
600 NMR ( CDCl3 , ppm): 0.6-1.9 (11H, m), 2.2
(6H, s), 2.3-2.6 (1H, m, disappeared in heavy water),
2.35 (2H, s), 3.4~3.8 (2H, m), 4.3~4.7
(2H, m), 4.8~5.12H, d), 5.7~5.0 (2H,
m), 667 (1H, s), 6.7~6.9 (1H, d), 7.6~
7.0 (1H, m, disappeared in heavy water), 7.1~8.1 (1H,
d). Example 6 1-(propargylamino)-2-<4-(4
-dimethylaminomethyl-pyridyl-2-oxy)-cis-2-putenylamino>-1-cyclobutene-3,4-dione Using 1 ml of propargylamine in place of ammonia in (C) of Example 3, the title compound was prepared. 0.65 g (yield 57.4%) of colorless crystals was obtained. Melting point 153~
The temperature was 5°C (methanol recrystallization). IR (KBr, cm -1 ): 3200, 2900, 2800, 1810,
1160, 1570, 1480, 1420, 1350, 1290, 1140,
1100, 1020, 920, 820, 730, 640, NMR (DMSO-d 6 , ppm): 2.25 (6H, s), 3.35
(2H, s), 4.2~4.6 (4H, m), 4.8~5.1 (2H,
d), 5.6~6.0 (2H, m), 6.67 (1H, s), 6.7~
6.95 (1H, d), 7.0-7.6 (2H, b, disappeared in heavy water), 7.9-8.1 (1H, d). Example 7 3-amino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2
-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1-oxide (A) 3-ethoxy-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis
-2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1-oxide. Dissolve 2.61 g (0.01 mol) of 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine ((A) in Example 1) in 50 ml of absolute ethanol, and dissolve 3,4-diethoxy -1,2,
5-Thiadiazole-1-oxide (Unexamined Japanese Patent Publication No. 1983
It was manufactured using the method described in JP-40675. ) 1.90 g (0.01 mol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue was purified by chromatography on a silica gel column, eluting with a 4:1 mixture of ethyl acetate and methanol to give 3.34 g (82.5% yield) of the title compound as a colorless oil. I got it. IR (neat, cm -1 ): 3300, 3000, 1620, 1575,
1440, 1330, 1270, 1130, 1040, 850, 800,
730, 635, NMR (CDCl 3 , ppm): 1.2-1.9 (9H, m), 2.1-
2.7 (4H, m), 3.4 (2H, s), 3.8~4.3 (2H,
m), 4.3-4.7 (2H, q), 4.8-5.1 (2H, d),
5.5~6.0 (2H, m), 6.7 (1H, s), 6.7~7.0
(1H, d), 7.8-8.2 (1H, d). (B) 3-amino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-
2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1-oxide. 3-Ethoxy-4-[4-<4-] produced in (A)
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1,2,5-
2.03 g (5 mmol) of thiadiazole-1-oxide was dissolved in 40 ml of absolute ethanol, 2 ml of ammonia gas-saturated ethanol solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate:methanol = 4:1 to obtain 1.37 g of colorless crystals of the title compound.
(yield 72.9%). The melting point was 173-6°C. IR (KBr, cm -1 ): 3330, 2950, 2800, 1615,
1580, 1480, 1420, 1350, 1300, 1150, 1040,
820, 620, NMR (DMSO- d6 / CDCl3 , ppm): 1.1-1.8
(6H, m), 2.05~2.65 (4H, m), 3.3 (2H,
s), 3.8-4.3 (2H, d), 4.6-5.1 (2H, d),
5.5~6.0 (2H, m), 6.67 (1H, s), 6.7~7.0
(1G, d), 7.25~8.25 (3H, m, with heavy water treatment
2H disappearance). Example 8 3-Methylamino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-
cis-2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1-oxide. The ammonia-saturated ethanol used in Example 7 (B) was replaced with 2 ml of 40% methylamine methanol solution to produce the title compound as colorless crystals at 1.33
g (yield 70.7%). The melting point was 87-90°C. IR (KBr, cm -1 ): 3300, 3120, 2930, 1610,
1570, 1405, 1300, 1150, 1030, 835, 615, NMR (DMSO-d 6 , ppm): 1.1-1.8 (6H, m),
2.05-2.6 (4H, m), 2.9 (2H, s), 3.4 (2H,
s), 3.8-4.3 (2H, m), 4.65-5.0 (2H, d),
5.4-5.9 (2H, m), 6.6 (1H, s), 6.7-6.9
(1H, d), 7.5-8.1 (1H, d). Example 9 3-amino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-
2-Butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1-oxide (A) 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2-butenylamine. 4-amino-cis-2 used in (A) of Example 1
-4-amino-trans-2-butene-1- instead of 24 g (0.276 mol) of butene-1-ol
32.5 g (yield 72 %) was obtained. IR (neat, cm -1 ): 3400, 2950, 1610, 1560,
1420, 1020, NMR ( CDCl3 , ppm): 1.1-1.9 (6H, m), 2.1-
2.7 (4H, m), 3.1~3.7 (2H, m), 3.37 (2H,
s), 4.1-5.0 (2H, m), 5.7-6.1 (2H, m),
6.65 (1H, s), 6.77 (1H, d), 7.95 (1H, d). (B) 3-ethoxy-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-
trans-2-butenylamino]-1,2,5-
Thiadiazole-1-oxide. Example 7 - 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>- instead of 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine in (A) trans-2
-Butenylamine was used to obtain 1.50 g (yield: 80.0%) of the title compound as a colorless oil. IR (KBr, cm -1 ): 3200, 2950, 1600, 1420,
1320, 1100, 855, 720, 580, 530, NMR ( CDCl3 , ppm): 1.2-1.6 (3H, t), 1.2-
1.8 (6H, m), 2.1~2.7 (4H, m), 3.37 (2H,
s), 3.9-4.3 (2H, m), 4.2-4.7 (2H, q),
4.6~4.9 (2H, m), 5.7~6.1 (2H, m), 6.2~
6.7 (1H, b, disappeared in heavy water), 6.6-6.9 (2H,
m), 7.8-8.1 (1H, d). (C) 3-amino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans
-2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-oxide. Example 7-(B) using 0.81 g (2 mmol) of the above (B)
The title compound was obtained as colorless crystals by the same procedure as
0.46g (yield 61.2%) was obtained. Melting point 204~5℃(d)
(methanol). IR (KBr, cm -1 ): 3300, 2950, 1680, 1620,
1420, 1050, NMR (DMSO-d 6 , ppm): 1.1-1.7 (6H, m),
2.0~2.6 (4H, m), 3.34 (2H, s), 3.8~4.2
(2H, m), 4.6-4.9 (2H, m), 5.7-6.0 (2H,
m), 6.6 (1H, s), 6.7-6.9 (1H, d), 7.91
(1H, d), 7.5-8.3 (3H, m, disappeared by heavy water treatment). Example 10 3-methylamino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-
trans-2-butenylamino]-1,2,5-
Thiadiazole-1-oxide. Working with a 40% methylamine methanol solution instead of using ammonia in Example 9-(C), the title compound, 0.31 g of colorless crystals (yield
39.7%). Melting point 100-1℃ (methanol)
It was hot. IR (KBr, cm -1 ): 3320, 2950, 1615, 1580,
1415, 1030 NMR ( CDCl3 , ppm): 1.2-1.9 (6H, m), 2.2-
2.6 (4H, m), 2.95 (3H, m), 3.7~4.2 (2H,
m), 3.86 (2H, s), 4.6~4.9 (2H, m), 5.7~
6.0 (2H, m), 6.6 (1H, s), 6.7~6.9 (1H,
d), 7.88 (1H, d), 7.7-8.3 (2H, m, disappeared by heavy water treatment). Example 11 3-amino-4-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino>-1,2,5-thiadiazole-1-oxide (A) 3-ethoxy- 4-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2
-Butenylamino>-1,2,5-thiadiazole-1-oxide. 4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2
Using 2.21 g (0.01 mol) of -oxy)-cis-2-butenylamine (Example 3-(A)), Example 7
- 2.76g (yield 78.6%) of the title compound was obtained as a pale yellow oil by operating in the same manner as in (A). IR (neat, cm -1 ): 3300, 2950, 1620, 1560,
1400, 1380, 1320, 1250, 1120, 1030, 850,
720, 620, 560, NMR (CDCl 3 , ppm): 1.3-1.55 (3H, t), 2.25
(6H, s), 3.4 (2H, s), 4.3~4.65 (2H, q),
4.8~5.0 (2H, d), 5.6~5.9 (2H, m), 6.63
(1H, s), 6.7-6.9 (1H, d), 7.2-7.7 (1H,
b, disappeared in heavy water), 7.85-8.0 (1H, d). (B) 3-amino-4-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2-
Butenylamino>-1,2,5-thiadiazole-1-oxide. Example 7 - 0.70 g (2 mmol) of the above compound (A)
(B) was operated in the same manner to obtain 0.47 dl (yield 70.0%) of the title compound as colorless crystals. Melting point is 55-60℃
(methanol). IR (KBr, cm -1 ): 3250, 3070, 1610, 1580,
1405, 1290, 1150, 1040, 870, 810, 630 NMR (DMSO- d6 / CDCl3 , ppm): 2.3 (6H,
s), 3.45 (2H, s), 4.0~4.3 (2H, d), 4.7~
5.1 (2H, d), 5.55-6.1 (2H, m), 6.67 (1H,
s), 6.7-7.0 (1H, d), 7.9-8.1 (1H, m). Example 12 3-methylamino-4-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-
2-Butenylamino>-1,2,5-thiadiazole-1-oxide Using 0.70 g (2 mmol) of the raw material produced in Example 11-(A), the title compound was obtained by reacting it with 40% methylamine methanol. 0.47g as pale yellow crystals
(yield 67.1%). IR (KBr, cm -1 ): 3330, 3150, 3050, 1620,
1415, 1315, 1295, 1160, 1050, 850, 630,
580, 520, NMR (CDCl 3 , ppm): 2.3 (6H, s), 3.0 (3H,
s), 3.45 (2H, s), 4.1~4.4 (2H, m), 4.8~
5.05 (2H, d), 5.7~6.0 (2H, m), 6.7 (1H,
s), 6.8-6.95 (1H, d), 7.95-8.15 (1H,
d), 8.1-8.6 (1H, b, disappeared by heavy water treatment). Example 13 3-amino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2
-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1,1-dioxide (A) 3-ethoxy-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis
-2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1,1-dioxide. Dissolve 2.0 g (7.65 mmol) of 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine ((A) in Example 1) in 50 ml of absolute ethanol, and dissolve 3,4- diethoxy-1,
1.6 g (7.76 mmol) of 2,5-thiadiazole-1,1-dioxide (produced using the method described in JP-A-56-40675) was added and the mixture was heated at room temperature.
Stirred for 24 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography on a silica gel column, and eluted with a mixture of ethyl acetate and methanol = 4:1 to obtain the title compound as an oil. 1.2 g (yield 37%) of the product was obtained. IR (neat, cm -1 ): 3370, 2960, 1630, 1420,
1290, 1150 NMR ( CDCl3 , ppm): 1.0-1.4 (3H, t), 1.3-
1.8 (6H, m), 2.2~2.7 (4H, m), 3.6 (2H,
s), 3.4-3.9 (2H, q), 4.0-4.3 (2H, d),
4.7~5.0 (2H, d), 5.7~5.9 (2H, m), 6.6~
7.0 (2H, m), 7.85-8.1 (1H, d). (B) 3-amino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-
2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1,1-dioxide. 0.42 g (1 mmol) of the 3-ethoxy compound produced in (A) was dissolved in 25 ml of ethanol, and dry ammonia gas was introduced at an internal temperature of 5° C. for 20 minutes, followed by further stirring at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain ethyl acetate:methanol=4:
The title compound was eluted with 1 as pale yellow crystals.
0.22g (yield 56.3%) was obtained. Melting point is 218-225℃
It was (d). IR (KBr, cm -1 ): 3600, 3370, 1640, 1260,
1150 NMR (DMSO- d6 , ppm): 1.3-1.7 (6H, m),
2.3-2.6 (4H, m), 3.5 (2H, s), 3.5-3.9
(2H, b, disappeared by heavy water treatment), 3.9-4.1 (2H,
d), 4.7-4.9 (2H, d), 5.5-5.8 (2H, m),
6.6 (1H, s), 6.7~6.9 (1H, d), 7.9~8.05
(1H, d). Example 14 3-Methylamino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-
cis-2-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole-1,1-dioxide Example 13-(B) Using 1 ml of 40% methylamine methanol solution instead of ammonia, the same procedure was carried out to obtain the title compound. 0.2g as pale yellow crystals (yield
49.3%). IR (KBr, cm -1 ): 3350, 2960, 1640, 1420,
1310, 1165, 1030 NMR ( CDCl3 , ppm): 1.3~1.8 (6H, m), 2.2~
2.55 (4H, m), 3.05 (3H, s), 3.35 (2H, s),
4.05~4.3 (2H, d), 4.7~4.95 (2H, d), 5.65
~5.85 (2H, m), 6.6 (1H, s), 6.7~6.9 (1H,
d), 7.4-7.65 (2H, b, disappeared by heavy water treatment),
7.8-8.0 (1H, d). Example 15 3-amino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2
-butenylamino]-1,2,5-thiadiazole (A) N-[4-<4-(1-piperidinomethyl)
Pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenyl]
-Ethanediimidamide tetrahydrochloride. 3-Amino-4-[4 produced in Example 7-(B)
-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2
-oxy>-cis-2-butenylamino]-1,
2,5-thiadiazole-1-oxide 3.76g
(0.01 mol) was dissolved in 89 ml of methanol, 7.13 ml of concentrated hydrochloric acid was added while cooling to 5°C, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction was completed, the mixture was concentrated under reduced pressure, 8.9 ml of 2-propanol was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
This operation was repeated two more times to azeotropically remove water.
2.7 ml of absolute ethanol was added to the residue, thoroughly ground, and after cooling, the precipitated crystals were quickly collected. Since this crystal has strong hygroscopicity, the following reaction was carried out in the crude form after drying. (B) 3-amino-4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-
2-Butenylamino]-1,2,5-thiadiazole. 1.08g of crude crystals produced in (A) above, 10ml of CH 2 Cl 2
and 0.69 g of triethylamine, N,
N′-thiobisphthalimide (MV Kalnins) Canadian Journal of Chem., 44,
2111 (1966). ) was added little by little at room temperature while stirring, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction is complete, add 10ml of 20% KOH aqueous solution, shake well, and then separate the organic layer.
Dry with MgSO4 . The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography on a silica gel column, eluting with a mixture of ethyl acetate: ethanol: aqueous ammonia = 6:1:1, and the title compound was purified as a pale 0.29 g (yield 35.3%) was obtained as a yellow oil. IR (neat, cm -1 ): 3390, 3250, 2950, 1620,
1565, 1420, 1300, 1170, 1040, 990, 830,
770, NMR ( CDCl3 , ppm): 1.1-1.9 (6H, m), 2.1-
2.7 (4H, m), 3.35 (2H, s), 3.8~4.3 (2H,
m), 4.7-5.0 (2H, d), 5.3-5.6 (2H, b, disappeared in heavy water), 5.4-5.9 (2H, m), 6.55 (1H,
s), 6.6-6.8 (1H, d), 7.75-8.0 (1H, d). Example 16 3-amino-4-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino>-1,2,5-thiadiazole Example 11 - 3 obtained in (B) -Amino-4-<4-
(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino>-1,2,5
-Thiadiazole-1-oxide 3.36g (0.01
Mol) was treated in the same manner as in Examples 15-(A) and 15-(B) to obtain 0.28 g of the title compound as a pale yellow oil (yield:
8.8%). IR (neat, cm -1 ): 3400, 3300, 1620, 1570,
1300, 1250, 1025, 825, 770, 620, NMR (CDCl 3 , ppm): 2.25 (6H, s), 3.37 (2H,
s), 3.75-4.2 (2H, d), 4.65-4.95 (2H,
d), 5.15-5.6 (3H, b, disappeared by heavy water treatment),
5.5-5.85 (2H, m), 6.65 (1H, s), 6.6-6.8
(1H, d), 7.8-8.0 (1H, d). Example 17 2-amino-5-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2
-butenylamino]-1,3,4-thiadiazole (A) 2-bromo-5-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-
2-Butenylamino]-1,3,4-thiadiazole. 1.5 g (5.7 mmol) of 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine (Example 1-(A)) was dissolved in ethanol 20
ml of 2,5-dibromo-1,3,4-thiadiazole (R.Stolle and K.Fehrenbach.J.
Produced by the method described in Prakt.Chem., 122, 289 (1929). ) and 1 ml of triethylamine were added and refluxed for 10 hours. After the reaction is complete,
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate to obtain 0.82 g (yield 36%) of the title compound as colorless crystals. . The melting point is
The temperature was 121.5-123°C (methanol recrystallization). IR (KBr, cm -1 ): 3360, 2930, 1610, 1530,
1410, 1290, 1040, NMR (CDCl 3 , ppm): 1.4-1.8 (6H, m), 2.2-
2.6 (4H, m), 3.35 (2H, s), 4.0~4.2 (2H,
d), 4.8-5.0 (2H, d), 5.6-5.9 (2H, m),
6.6 (1H, s), 6.7~7.0 (1H, d), 7.2~7.4
(1H, b, disappeared in heavy water), 7.85-8.05 (1H, d). (B) 2-Amino-5-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-
2-Butenylamino]-1,3,4-thiadiazole. 0.7g (1.78mmol) of bromine compound produced in (A) above
Dissolve in 15 ml of 10% ammonia methanol solution,
The reaction was carried out at 100°C for 2 hours in a sealed tube. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography and eluted with ethyl acetate:methanol=9:1. 0.22 g (yield 34%) of the title compound was obtained as colorless crystals.
The melting point was 85-90°C. IR (KBr, cm -1 ): 3200, 2940, 1610, 1560,
1420, 1285, NMR (CDCl 3 , ppm): 1.3-1.6 (6H, m), 2.0-
2.25 (4H, m), 3.2 (2H, s), 3.6~3.8 (2H,
d), 4.5-4.7 (2H, d), 5.4-5.7 (2H, m),
6.5 (1H, s), 6.6-6.8 (1H, d), 7.0-7.7
(3H, b, disappeared in heavy water), 7.75-8.0 (1H, d). Example 18 2-Methylamino-5-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-
cis-2-butenylamino]-1,3,4-thiadiazole Example 17 - 40% methylamine methanol solution instead of ammonia methanol solution in the production method of (B) 20
ml and perform the same procedure to obtain 0.13g of the title compound.
(yield 21%). The melting point was 53-55°C. IR (KBr, cm -1 ): 3280, 2950, 1620, 1510,
1410, 1040, NMR ( CDCl3 , ppm): 1.3-1.7 (6H, m), 2.2-
2.5 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.4 (2H, s),
3.75-4.05 (2H, m), 3.55-3.7 (1H, m, disappeared by heavy water treatment), 5.5-5.8 (2H, m), 6.6 (1H,
s), 6.7-6.9 (1H, d), 7.8-8.0 (1H, d). Example 19 1-methyl-3-amino-5-[4-<4-
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1H-1,
2,4-triazole (A) N-cyano-S-methyl-N'-[4-<4
-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenyl]-isothiourea. 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine (Example 1-(A)) 2.0 g (7.7 mmol), dimethylcyanodithioimide carbonate (Patent Publication 1973-
Manufactured by the method described in No. 26482. ) 1.22g (8.36m
mol) was dissolved in 20 ml of methanol and stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate.
0.95g (yield 34.5%) was obtained. The melting point was 107°C. IR (KBr, cm -1 ): 3250, 2940, 2170, 1610,
1550, 1520, NMR (CDCl 3 , ppm): 1.4-1.7 (3H, m), 2.2-
2.5 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.95~4.23 (2H,
m), 4.75-4.9 (2H, m), 5.6-5.8 (2H, m),
6.6-7.0 (3H, m, 1H disappears in heavy water), 7.9 (1H,
d), MS: M + = 359. (B) 1-methyl-3-amino-5-[4-<4-
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1H-1,
2,4-triazole. 0.85g (2.74mmol) of the compound produced in (A) above
was dissolved in 30 ml of ethanol, further 0.9 ml of methylhydrazine was added, and the mixture was refluxed for 16 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. 0.6 g (yield 71%) of the title compound was obtained as a pale yellow oil. IR (neat, cm -1 ): 3350, 3200, 2950, 2870,
2800, 1610, 1550, 1480, 1420, NMR ( CDCl3 , ppm): 1.4-1.8 (6H, m), 2.25
~2.5 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.38 (2H,
s), 3.6-4.2 (2H, m), 4.75-5.0 (2H, m),
5.3-6.2 (4H, m, 2H disappears in heavy water), 6.6 (1H,
s), 6.7-6.9 (1H, d), 7.9 (1H, d), MS: M + = 357. Example 20 2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenyl-
Amino]-1H-pyrimidin-4-one. 1.55 g (5.93 mmol) of 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine (Example 1-(A)) and 2-methylthio-1H-pyrimidin-4-one 0.85g (5.98m
mol) was melted at 150°C for 1.5 hours. After the reaction is complete,
Dissolved in a small amount of methanol and subjected to silica gel column chromatography to obtain ethyl acetate:
Purification was carried out by elution with methanol=4:1 to obtain 1.1 g (yield 52%) of a colorless oil. IR (neat, cm -1 ): 3250, 2940, 1670, 1610,
1310, 1040, NMR (CDCl 3 , ppm): 1.35-1.8 (6H, m), 2.2
~2.5 (4H, m), 3.35 (2H, s), 4.0 ~ 4.2 (2H,
d), 4.7-4.9 (2H, d), 5.5-5.75 (1H, d),
5.6-5.9 (2H, m), 6.6 (1H, s), 6.7-6.9
(1H, d), 7.4-7.6 (1H, d), 7.8-8.0 (1H,
d). Example 21 5-dimethylaminomethyl-2-[4-<4-
(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-1H-pyrimidin-4-one 2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2- Butenylamino]-1H-pyrimidin-4-one (Example 20)
Dissolve 1.0g (2.81mmol) in 25ml of ethanol,
0.5 g of 50% dimethylamine aqueous solution, 0.4 g of formaldehyde, and 0.05 ml of acetic acid were added, and the mixture was refluxed for 2 hours.
After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate:methanol = 4:1 to obtain 0.2 g (yield 17%) of the title compound as a colorless oil. Ta. IR (neat, cm -1 ): 3290, 2950, 1660, 1300,
1035, NMR ( CDCl3 , ppm): 1.4-1.7 (6H, m), 2.2-
2.5 (4H, m), 2.3 (6H, s), 3.35 (2H + 2H,
s), 3.9-4.1 (2H, d), 4.8-5.0 (2H, d),
5.6-5.85 (2H, m), 5.9-6.3 (2H, b, disappeared in heavy water), 6.5-6.9 (2H, m), 7.55 (1H, s),
7.85-8.0 (1H, d). Example 22 2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-1H-
Pyrimidin-4-one 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine 1.24
g (4.75 mmol) and 2-nitroamino-5
-(3-pyridylmethyl)-1H-pyrimidine-
1.5 g (6.07 mmol) of 4-one was refluxed in 30 ml of pyridine for 20 hours with stirring. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate:methanol=4:1.
1.0g of the title compound as a colorless oil (yield 47%)
I got it. IR (neat, cm -1 ): 3250, 3050, 2950, 2860,
1660, 1610, 1560, 1480, NMR (DMSO-d 6 , ppm): 1.4-1.7 (6H, m),
2.15-2.40 (4H, m), 3.35 (2H, s), 3.52
(2H, s), 3.8~4.1 (2H, m), 4.7~4.95 (2H,
m), 5.5-5.7 (2H, m), 6.0-8.4 (10H, m,
2H disappeared by heavy water treatment), MS: M + = 446. Example 23 2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-5-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-1H-pyrimidin-4-one 4- <4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine 3.3g
(12.6 mmol) and 2-nitroamino-5-
4.8 g (14.8 mmol) of (3-dimethylaminomethylbenzyl)-1H-pyrimidin-4-one was stirred under reflux in 90 ml of pyridine for 20 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: methanol: ammonia = 6:1:1 to obtain the title compound as a light brown color. 1.1 g (yield 17.4%) was obtained as an oil. IR (neat, cm -1 ): 3300, 2970, 2900, 2850,
1660, 1615, 1565, NMR (CDCl 3 , ppm): 1.35-1.75 (6H, m),
2.15 (6H, s), 2.15~2.5 (4H, m), 3.28 (4H,
s), 3.55 (2H, s), 3.85-4.1 (2H, m), 4.7
~4.9 (2H, m), 5.5 ~ 5.7 (2H, m), 6.5 ~ 8.4
(10H, m, 2H disappeared by heavy water treatment). Example 24 2-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino>-5-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-1H-pyrimidin-4-one 4-(4 -dimethylaminomethylpyridyl-2
-oxy)-cis-2-butenylamine 1g
(3.83 mmol) and 2-nitroamino-5-
(3-dimethylaminomethylbenzyl)-1H-pyrimidin-4-one 1.37 g in 30 ml of pyridine
Stir at reflux for an hour. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate:methanol:ammonia=35:15:1. 0.9 g (yield 43%) of the title compound was obtained as a light brown oil. IR (neat, cm -1 ): 3275, 2960, 2850, 2800,
1660, 1610, 1565, NMR (CDCl 3 , ppm): 2.15 (6H, s), 2.18 (6H,
s), 3.29 (4H, s), 3.55 (2H, s), 3.9-4.1
(2H, m), 4.1-4.7 (2H, b, disappears in heavy water),
4.7~4.9 (2H, m), 5.6~5.8 (2H, m), 6.5~
8.0 (8H, m), MS: M + = 462. Example 25 3-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-6-(3-pyridylmethyl)-1,
2,4-triazin-5-one 4-<4-(1-pyridinomethyl)pyridyl-
2-oxy>-cis-2-butenylamine 1.2g
(3.83 mmol) and 3-methylthio-6-(3-pyridyl)methyl-1,2,4-triazine-5-
0.9 g (3.83 mmol) of 100% chloride was heated and stirred at 150° C. for 1 hour in the absence of a solvent. After the reaction was completed, the title compound was purified by silica gel column chromatography in the same manner as in Example 24 to obtain 0.34 g (yield 20%) of the title compound as colorless crystals.
I got it. The melting point was 134-5°C. IR (KBr, cm -1 ): 3250, 2950, 1660, 1420,
1020 NMR (DMSO- d6 , ppm): 1.1-1.8 (6H, m),
2.0~2.6 (4H, m), 3.34 (2H, s), 3.79 (2H,
s), 3.7-4.2 (2H, m), 4.6-5.0 (2H, m),
5.4-5.7 (2H, m), 6.61 (1H, s), 6.79 (1H,
d), 7.4-7.7 (1H, m), 8.2-8.5 (2H, m). Example 26 4-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-6-amino-1H-pyrimidine-2-
On 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine 2.0g
(7.66 mmol) and 4-amino-6-chloro-1H
0.23 g (1.26 mmol) of -pyrimidin-2-one hydrochloride was stirred under reflux for 30 minutes in 3 ml of water. After the reaction was completed, the precipitated crystals were collected and recrystallized from a mixed solvent of methanol and dimethyl sulfoxide to obtain 0.32 g (68.0%) of the title compound as colorless crystals. The melting point was 224.7°C (d). IR (KBr, cm -1 ): 3350, 3150, 3050, 2950,
1650, 1610, 1520, 1420, NMR (DMSO- d6 , ppm): 1.3-1.6 (6H, m),
2.2~2.5 (4H, m), 3.6 (2H, s), 3.8~4.0
(2H, m), 4.7 (1H, s), 4.75~4.9 (2H, m),
5.45-5.7 (2H, m), 6.2-6.4 (3H, b, disappeared by heavy water treatment), 6.6-8.0 (3H, m). Example 27 5-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-6--amino-1,2,4-triazin-3-one 4-<4 -(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine 1.0g
(3.83 mmol) and 6-amino-5-methyl-mercapto-1,2,4-triazin-3-one
0.6 g (3.8 mmol) was stirred in 40 ml of ethanol at room temperature for 24 hours. After the reaction was completed, the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to obtain 0.73 g (yield 51%) of the title compound as colorless crystals. The melting point was 170-180°C. IR (KBr, cm -1 ): 3250, 2950, 1640, 1560,
1460, 1030, NMR (DMSO- d6 , ppm): 1.3-1.8 (6H, m),
2.1~2.5 (4H, m), 3.35 (2H, s), 4.0~4.3
(2H, m), 4.7~5.0 (2H, m), 5.37 (2H, d,
Disappeared by heavy water treatment), 6.61 (1H, s), 6.78 (1H,
d), 7.5-8.0 (1H, b, disappeared by heavy water treatment),
7.92 (1H, d), 11.42 (1H, b, disappeared by heavy water treatment), MS: M + = 371. Example 28 5-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-6-methylamino-1,2,4-triazin-3-one 4-<4 -(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine 1.2g
(4.59 mmol) and 6-methylamino-5-mercapto-1,2,4-triazin-3-one
0.726 g (4.59 mmol) and the same procedure as in Example 27 was carried out to obtain 0.75 g of the title compound as colorless crystals.
(yield 42%). The melting point was 150-160°C (d). IR (KBr, cm -1 ): 3350, 2950, 1640, 1600,
1400, 1040, NMR (DMSO- d6 , ppm): 1.2-1.8 (6H, m),
2.2-2.5 (4H, m), 3.69 (3H, d), 3.8-4.3
(2H, m), 4.7~5.0 (2H, m), 5.4~6.6 (2H,
m), 6.54 (1H, s), 6.71 (1H, d), 7.29 (1H,
d), 5.4-6.6 (1H, b) and 7.2-7.6 (1H, b)
and 11.43 (1H, b) both disappeared by heavy water treatment, MS: M + = 385. Example 29 2-Methyl-5-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2
-Butenylamino]-1,2,4-triazin-3-one 4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamine 1.3g
(4.97 mmol) and 2-methyl-5-mercapto-
Using 0.6 g (3.83 mmol) of 6-amino-1,2,4-triazin-3-one (mp262~5°C (d)), the title compound was prepared as a colorless oil by 0.62 g (3.83 mmol) in the same manner as in Example 25. Yield: 43%). IR (neat, cm -1 ): 3350, 2950, 1650, 1350,
1030, NMR ( CDCl3 , ppm): 1.2-1.8 (6H, m), 2.2-
2.6 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.36 (2H, s),
4.0~4.3 (2H, m), 4.7~5.0 (2H, m), 5.3~
5.5 (2H, m), 5.2-6.1 (2H, b, disappeared by heavy water treatment), 6.56 (1H, s), 6.69 (1H, d), 7.93
(1H, d), 8.46 (1H, b, disappeared by heavy water treatment), MS: M + = 385. Example 30 5-[4-<4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2-butenylamino]-6-amino-1,2,4-triazin-3-one 4-<4- (1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy>-trans-2-butenylamine (Example 9-(A)) The same operation as in Example 27 was carried out from 1.0 g (3.83 mmol), and the title compound was obtained as colorless crystals. g (yield 46.8%). Melting point is 200
It was ~5°C (d). IR (KBr, cm -1 ): 3250, 2950, 1640, 1460,
1300, 1020, NMR (DMSO-d 6 , ppm): 1.2-1.8 (6H, m),
2.1~2.4 (4H, m), 3.32 (2H, s), 3.8~4.2
(2H, m), 4.6-4.9 (2H, m), 5.7-6.0 (2H,
m), 5.48 (1H, b) and 7.5-7.9 (1H, b) and
11.48 (1H, b) disappeared by heavy water treatment, 6.59 (1H, b)
s), 6.79 (1H, d), 7.87 (1H, d), MS; M + = 371. Example 31 5-<4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino>-6-amino-1,2,4-triazine-3
-one 4-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2
-oxy)-cis-2-butenylamine (Example 3-(A)) 0.7 g (3.16 mmol) and 6-amino-5
0.45 g (3.16 mmol) of -mercapto-1,2,4-triazin-3-one was treated in the same manner as in Example 25 to obtain 0.65 g (yield) of the title compound as colorless crystals.
62%) obtained. The melting point was 180-190°C (d). IR (KBr, cm -1 ): 3200, 2800, 1650, 1470,
1295, 1025, NMR (DMSO-d 6 , ppm): 2.15 (6H, s), 2.28
(2H, s), 3.9~4.4 (2H, m), 4.6~5.0 (2H,
m), 5.5-5.9 (2H, m), 6.54 (1H, s), 7.71
(1H, d), 7.88 (1H, d), 5.27 (2H, b) and
7.5-7.9 (1H, b) and 11.42 (1H, b) disappeared by heavy water treatment, MS: M + = 331.
Claims (1)
は炭素数１〜４の低級アルキル基であるか、或い
はR1及びR2はそれぞれ結合している窒素原子と
共に、さらに置換基を有してもよい４〜８員異項
環を形成し、Ａは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキレン基を示し、Ｚは式
【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】又は 【式】 （式中、R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，
R11，R13，R14，R15，R16、及びR17は、それぞ
れ独立に水素又は炭素数１〜４のアルキル基、ア
ルケニル基又はアルキニル基であるか、或いは
R3及びR4，R5及びR6，R7及びR8，R10及びR11，
R13及びR14，R15及びR16は、それぞれ結合して
いる窒素原子と共に４〜８員異項環を形成し、
R12は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、
ジアルキルアミノアルキル
【式】ジアルキルアミノアル キルベンジル
【式】あるいはピ リジノアルキル【式】 （式中、R18，R19，R20，R21は炭素数１〜４
のアルキル基、ｑ，ｒ及びｓは１〜４を示す。）
であり、Ｇは窒素又は炭素原子であり、ｐは０，
１又は２を示す。）である〕のアミノアルキルピ
リジルオキシ誘導体。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R 1 and R 2 each have a substituent together with the nitrogen atom to which they are bonded] A is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and Z is the formula [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] or [Formula] (wherein R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 ,
R 11 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , and R 17 are each independently hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group, or an alkynyl group, or
R 3 and R 4 , R 5 and R 6 , R 7 and R 8 , R 10 and R 11 ,
R 13 and R 14 , R 15 and R 16 each form a 4- to 8-membered heterocyclic ring with the nitrogen atom to which they are bonded,
R 12 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
Dialkylaminoalkyl [Formula] Dialkylaminoalkylbenzyl [Formula] or Pyridinoalkyl [Formula] (In the formula, R 18 , R 19 , R 20 , R 21 have 1 to 4 carbon atoms.
The alkyl group, q, r and s represent 1-4. )
, G is nitrogen or carbon atom, p is 0,
Indicates 1 or 2. ) is an aminoalkylpyridyloxy derivative.
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