JPH0141146B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬品として有用な６―オキソプロス
タグランジンE1類の新規な製造法に関する。さ
らに詳しくは６―ニトロプロスタグランジンE1
類の６位ニトロ基をネツフ（Nef）反応によりオ
キソ基に変換し、次いで場合によつては脱保護お
よび／または加水分解反応に付すことにより医薬
品として有用な６―オキソプロスタグランジン
E1類を製造する方法に関する。
従来方法
６―オキソプロスタグランジンE1は、プロス
タサイクリンと同等の強力な血小板凝集阻害作用
および平滑筋弛緩作用に基づく血圧降下作用を有
し、プロスタサイクリンの生体内活性代謝物とし
て知られている（C.P.Quilleyら、ヨーロピアン．
ジヤーナル．オブ．フアーマコロジー、57巻、
273〜276頁、1979年；P.Y.K.Wongら、ヨーロピ
アン．ジヤーナル．オブ．フアーマコロジー、60
巻、245〜248頁、1979年）。プロスタサイクリン
は生理的PHにおいて、活性の半減期は数分程度で
あり、医薬品としての安定性の点で問題がある
が、上記６―オキソプロスタグランジンE1はプ
ロスタサイクリンよりも安定であり（C.P.
Quilleyら、上記引用文献参照）、そのことから６
―オキソプロスタグランジンE1およびその類縁
体の医薬品への応用が期待されている。
かかる化合物は、従来、プロスタグランジン
F2aおよびその類縁体を出発物質としてプロスタ
サイクリンを経て数工程で製造される（特開昭53
―84942号公報、特開昭54―44639号公報参照）。
しかしながらこの製造方法にあたつては、目的化
合物を得るために多数の工程を要する。
発明の目的
本発明者らは６―オキソプロスタグランジン
E1類の有利な化学合成法を見出すべく鋭意研究
した結果、保護された光学活性４―ヒドロキシ―
２―シクロペンテノンより一段階の反応により収
率良く得られる６―ニトロプロスタグランジン
E1類からそのニトロ基をネツフ（Nef）反応によ
りオキソ基に変換し、次いで場合によつては脱保
護および／または加水分解および／または塩生成
反応に付すことにより６―オキソプロスタグラン
ジンE1類が容易に得られることを見出し本発明
に到達したものである。
しかして本発明の目的とするところは、容易に
入手し得る原料化合物を用いて、簡便に６―オキ
ソプロスタグランジンE1類の工業的に有利な製
造法を提供することにある。
発明の構成及び効果
本発明の製造法は、下記式〔〕
〔式中、R1は水素原子、炭素数１〜12の直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜10のシク
ロアルキル基、炭素数７〜12のアラルキル基また
は置換もしくは非置換のフエニル基を表わし、
R2，R3は同一もしくは異なり水素原子、トリ
（C1〜C7）炭化水素化シリル基、または水素基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表
わし、R4は水素原子、メチル基、エチル基、ビ
ニル基、またはエチニル基を表わし、R5は炭素
数４〜12の酸素原子を含んでいてもよい直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜10のシクロア
ルキル基、炭素数７〜12のシクロアルキル基置換
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または置換もし
くは非置換のフエニル基もしくはフエノキシ基が
置換した炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基を表わす。〕
で表わされる化合物、その15―エピ体、それらの
鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物であ
る６―ニトロプロスタグランジンE1類のニトロ
基をネツフ（Nef）反応によりオキソ基に変換
し、次いで場合によつては脱保護および／または
加水分解および／または塩生成反応に付すことを
特徴とする下記式〔〕
〔式中、R4，R5の定義は上記に同じであり、
R11は水素原子、炭素数１〜12の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基、炭素数３〜10のシクロアルキル
基、炭素数７〜〜12のアラルキル基、置換もしく
は非置換のフエニル基、または薬学的に許容しう
る陽イオンを表わし、R21，R31は同一もしくは
異なり、トリ（C1〜C7）炭化水素化シリル基、
または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基を表わす。〕
で表わされる化合物、その15―エピ体、それらの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
ある６―オキソプロスタグランジンE1類の製造
法である。
本発明の製造法は、上記した通り、プロスタグ
ランジン命名法でいう６位にニトロ基を有してい
る上記式〔〕の化合物を用い、このニトロ基を
ネツフ（Nef）反応によりオキソ基に変換する反
応を鍵反応として上記式〔〕示される６―オキ
ソプロスタグランジンE1類を製造するものであ
る。なお参考のためにプロスタグランジンの位置
番号表示をプロスタン酸の形で下記式〔〕に示
す。
上記式〔〕中、R1は水素原子、炭素数１〜
12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜
10のシクロアルキル基、炭素数７〜12のアラルキ
ル基、または置換もしくは非置換のフエニル基で
ある。
炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ドデシル基およびそれらの
異性体型を好ましいものとして挙げることができ
るが、メチル基が特に好ましい。
炭素数３〜10のシクロアルキル基としては、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロノニル、シクロデシル基なら
びに２，３―ジエチルシクロプロピル、２，２―
ジメチルシクロペンチル、４―ｔ―ブチルシクロ
ヘキシル基のようなアルキル置換シクロアルキル
基などを好ましいものとして挙げることができ
る。
炭素数７〜12のアラルキル基としては、例え
ば、ベンジル、１―フエネチル、２―フエネチ
ル、３―フエニルプロピル、４―フエニルブチル
基などを好ましいものとして挙げることができ
る。
置換もしくは非置換のフエニル基として、例え
ば、フエニル基、ｏ―クロロフエニル、ｍ―クロ
ロフエニル、ｐ―クロロフエニル、ｐ―フルオロ
フエニル、２，４―ジクロロフエニル、（ｏ―，
ｍ―、またはｐ―）トリル、ｐ―エチルフエニ
ル、ｐ―ｔ―ブチルフエニル、２，５―ジメチル
フエニル、４―クロロ―２―メチルフエニル基な
どが好ましいものとして挙げることができる。
R1としては水素原子およびメチル基が特に好
ましい。
R2およびR3は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C1〜C7）炭化水素化シリル基、または水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する
基である。トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基と
しては、例えば、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、ｔ―ブチルジメチルシリル、ｔ―ブチル
ジフエニルシリル基などがあげられるがｔ―ブチ
ルジメチルシリル基が特に好ましい。水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基として
は、例えば、メトキシメチル、１―エトキシエチ
ル、２―メトキシ―２―プロピル、２―エトキシ
―２―プロピル、（２―メトキシエトキシ）メチ
ル、ベンジルオキシメチル、２―テトラヒドロピ
ラニル、２―テトラヒドロフラニルまたは６，６
―ジメチル―３―オキサ―２―オキソ―ビシクロ
〔３，１，０〕ヘキス―４―イル基をあげること
ができ、２―テトラヒドロピラニル基が特に好ま
しい。
これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は、水酸基の保護基であると理解されるべ
きである。これらの保護基は弱酸性から中性の条
件下で容易に除去されて、薬剤として有用な、最
終生成物である遊離の水酸基とすることができ
る。R2，R3としては水素原子が特に好ましい。
R4は水素原子、メチル基、エチル基、ビニル
基、またはエチニル基であるが水素原子、メチル
基が好ましく、水素原子が特に好ましいものとし
て挙げられる。
R5は炭素数４〜12の酸素原子を含んでいても
よい直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜
10のシクロアルキル基、炭素数７〜12のシクロア
ルキル基置換直鎖もしくは分枝鎖アルキル基また
は置換もしくは非置換のフエニル基もしくはフエ
ノキシ基が置換した炭素数１〜６の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基である。
炭素数４〜12の酸素原子を含んでいてもよい直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基としては例えば、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、２―メチルヘキシル、（Ｓ）―２―メチルヘ
キシル、（Ｒ）―２―メチルヘキシル、２―メチ
ル―２―ヘキシル、２―ヘキシル、１，１―ジメ
チルペンチル、２―エトキシエチル基など、好ま
しくはペンチル、ヘキシル、（Ｒ）―もしくは
（Ｓ）―２―メチルヘキシル、２―ヘキシル基な
どを挙げることができる。
炭素数３〜10のシクロアルキル基としては、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプシル、シク
ロオクシル、シクロノニル、シクロデシル基なら
びに２，３―ジエチルシクロプロピル、２，２―
ジメチルシクロペンチル、４―ｔ―ブチルシクロ
ヘキシル基のようなアルキル置換シクロアルキル
基などを好ましいものとして挙げることができ
る。
炭素数７〜12のシクロアルキル基置換直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基としては、例えばシクペン
チルメチル、１―シクロペンチルエチル、２―シ
クロペンチルエチル、３―シクロペンチルプロピ
ル、シクロヘキシルメチル、１―シクロヘキシル
エチル、２―シクロヘキシルエチル、３―シクロ
ヘキシルプロピル、シクロオクチルメチル、３―
シクロプロピルプロピル、４―シクロプロピルブ
チル基などを挙げることができる。
置換もしくは非置換のフエニル基もしくはフエ
ノキシ基が置換した炭素数１〜６の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基としては、例えばベンジル、１
―フエネチル、２―フエネチルプロピル、４―フ
エニルブチル、１―フエニルペンチル、フエノキ
シメチル（３―クロロフエノキシ）メチル、（４
―クロロフエノキシ）メチル、（３―トリフルオ
ロメチルフエノキシ）メチル基などをあげること
ができる。
これらR5のなかでも特に、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、（Ｓ）―２―メチルヘキシル、
（Ｒ）―２―メチルヘキシル、２―メチル―２―
ヘキシル、２―ヘキシル、１，１―ジメチルペン
チル、シクロペンチル、３―プロピルシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、
２―エトキシエチル、ベンジル、２―フエネチ
ル、フエノキシメチル基が好ましく挙げられる。
上記式〔〕中、R11は水素原子、炭素１〜12
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜10
のシクロアルキル基、炭素数７〜12のアラルキル
基、置換もしくは非置換のフエニル基または薬学
的に許容しうる陽イオンである。このうち式
〔〕中のR1と共通するものについては同じ基が
好ましいものとして挙げられ、薬学的に許容しう
る陽イオンとしては例えば、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの
金属陽イオン、およびトリメチルアミン、ジメチ
ルアミン、エチルアミン、トリイソプロピルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、α―フエネチルア
ミン、エチレンジアミン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピロリジン、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミンなどのアミン陽イオン、ならびにテトラ
メチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモ
ニウムなどの第四級アンモニウム陽イオンなどが
挙げられる。
R11としては水素原子、メチル基、ナトリウム
イオンが特に好ましいと挙げられる。
R21，R31は同一もしくは異なり水素原子、ト
リ（C1〜C7）炭化水素化シリル基、または水酸
基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基
であり、式〔〕のR2，R3に挙げられたものと
同様のものが好ましいものとして挙げられる。
本発明方法において用いられる上記式〔〕で
代表される６―ニトロプロスタグランジンE1類
は本発明者らが別途提案した４―置換―２―シク
ロペンテノン類に有機銅ナトリウム化合物を共役
付加させ、次いでニトロオレフイン類を反応させ
る方法により容易に入手可能である。その製造工
程を図示すると次のようになる。
また上記式〔〕，〔〕で表わされるプロスタ
グランジン誘導体はプロスタグランジン命名法の
６位、８位、11位、12位、および15位が不斉炭素
であるため、各種の立体異性体が存在するが、本
発明方法はそれらの異性体ののうちの天然型の立
体異性体を式〔〕，〔〕として図示し、代表さ
せたが、本発明の製造法はこれらすべての立体異
性体およびそれらの任意の割合の混合物に対して
支障なく実施できるのですべての場合を包含す
る。
上記式〔〕で表わされる化合物の具体的な例
示は上記式〔〕の６―オキソプロスタグランジ
ンE1類の具体的に対応する６―ニトロ誘導体と
して挙げられる。
本発明の製造法は上記式〔〕で表わされる６
―ニトロプロスタグランジンE1類のニトロ基を
ネツフ（Nef）反応によりオキソ基に変換し、次
いで場合によつては脱保護および／または加水分
解および／または塩生成反応に付すことにより達
成される。
ニトロ基をオキソ基に変換する反応は一般には
ネツフ（Nef）反応として古くから（J.U.Nef，
Ann.，280，263（1894））知られており今日まで
数多くの研究例が報告されている反応である。そ
のため多くの変換試薬が知られているが大別する
と(1)酸を用いる方法、(2)還元的に変換する方法、
(3)酸化的に変換する方法の３種類に分類され、以
下、それぞれについて説明する。本発明において
は以下(1)、(2)および(3)の方法をネツフ（Nef）反
応と定義する。
(1) 酸を用いる方法；
最も一般的なネツフ（Nef）反応の方法であ
り、ニトロ化合物を、まず、水またはアルコー
ル系もしくはエーテル系溶媒中、水酸化ナトリ
ウム、ナトリウムアルコラートなどの塩基と反
応させてアシニトロ塩とした後、塩酸または硫
酸を反応させて相当するオキシ化合物とするも
ので、例えば、W.E.Noland，Chem.Rev.，
55，137（1955），N.Kornblumら、J.Am.Chem.
Soc.，87，1742（1965），Y.Mazurら、J.Am.
Chem.Soc.，99，3861（1977）などの報告が参
考となる。基本的な方法であるが強アルカリ性
および強酸性条件下での反応という点で障害と
なることがある。
(2) 還元的に変換する方法；
低原子価の金属化合物、例えば、三価のチタ
ン化合物、二価のパナジウム化合物、二価のク
ロム化合物が知られているが、三価のチタン化
合物が特に好ましく用いられている。通常、三
塩化チタン水溶液が還元剤として使用されてい
るが、反応溶液が強酸性（PH１以下）となるた
め、酢酸アンモニウムのような緩衝塩を反応系
に添加して反応溶液のPHを４から７、好ましく
は６付近にコントロールすることにより、副反
応を抑える必要のある場合がある。この場合で
も還元反応に付す前にナトリウムメチラートな
どの塩基によりアシニトロ塩としておくことに
より反応は円滑に進行する。また本発明は三塩
化チタン水溶液を用いるために比較的水溶性の
有機媒体、例えば、ジメチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン
などのエーテル系溶媒あるいはメタノール、エ
タノールなどのアルコール系溶媒の共存下に行
なわれる。詳細な実験条件についてはJ.E.
McMurryら、J.Org.Chem.，38，4367（1973），
J.E.McMurry，Accounts.Chem.Res.，７，
281（1974）らが参考となる。
(3) 酸化的に変換する方法；
あらかじめニトロ化合物を塩基性物質で処理
してアシニトロ塩とし、それを各種の酸化剤と
反応させることによりニトロ化合物を相当する
オキソ化合物に誘導する方法で比較的温和な条
件で変換可能であるという利点を有しているが
分子内に使用した酸化剤と反応するような官能
基を有しているとコントロールが困難になる弱
点をもつている。用いる塩基と酸化剤、ならび
に反応条件の参考となる文献を列挙すると、例
えば、ナトリウムメチラートーオゾン（J.E.
McMurryら、J.Org.Chem.，39，259（1974））、
水酸化ナトリウム―一重項酸素（J.R.Williams
ら、J.Org.Chem.，43，1271（1978）），炭酸カ
リウム―過酸化水素（G.A.Olahら、
Synthesis，662（1980））ポタシウムｔ―ブトキ
シド―ｔ―ブチルハイドロパーオキシド（P.
A.Bartlettら、Tetrahedron Letters，331
（1977））、水酸化カリウム、ナトリウムｔ―ブ
トキシドまたはシリカゲル―過マンガン酸カリ
ウム（F.T.Williams.Jr.ら、J.Org.Chem.，27，
3699（1962），N.Kornblumら、J.Org.Chem.，
47，4534（1982），J.H.Clarkら、J.Chem.Soc.，
Chem.Commun.，635（1982），トリエチルアミ
ンまたは水酸化ナトリウム―硝酸第二セリウム
アンモニウム（G.A.Olahら、Synthesis，44
（1980），R.C.Cooksonら、Tetrahedron
Letters，23，3521（1982））などである。
本発明方法における前記式〔〕で代表される
６―オキソプロスタグランジンE1類はその分子
内にβ―ヒドロキシシクロペンテノン骨格、側鎖
部分にアリルアルコール骨格を有するために強塩
基性条件下、強酸性条件下、および強酸化性条件
下では好ましくない副反応が進行しやすい性質を
有している。このため前記ニトロ基―オキソ基変
換反応の条件がそのまま適用されるというわけで
はない。
本発明者らは前記のニトロ基―オキソ基変換反
応は該ニトロ化合物が塩基の存在下で相当するア
シニトロ塩中間体となり、その後、酸、還元剤ま
たは酸化剤と反応して対応するオキソ化合物にな
るという反応機構を留意してニトロ基―オキソ基
変換反応の条件を鋭意研究した結果、前記式
〔〕で代表される６―ニトロプロスタグランジ
ンE1類を弱塩基性化合物の存在下、緩衝塩を添
加した三価のチタン化合物水溶液と反応せしめる
ことにより前記式〔〕で代表される６―オキソ
プロスタグランジンE1類に変換することが可能
になつたものである。以下反応条件について記載
する。
ここで用いられる弱塩基性化合物としては、上
記シクロペンテノン骨格には反応性が弱く、選択
的にニトロ基の結合した炭素上の水素をひきぬけ
る能力を有するものが好ましく、かかる弱塩基性
化合物としては、例えば、トリフエニルホスフイ
ン、トリブチルホスフイン、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド，フツ化カリウム、炭酸カリ
ウム、テトラメチルグアニジン、ジイソプロピル
アミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、
トリエチルアミンなどが挙げられるが、トリフエ
ニルホスフインが特に好ましい。
三価のチタン化合物としては、通常、市販され
ている三塩化チタン水溶液をそのまま用いること
ができる。しかし、三塩化チタン水溶液のみで反
応を行なうと反応系のPHは１以下となり強酸性条
件となつてしまうので好ましくない。そこで通常
PHを中性付近（PH４〜７、好ましくは６付近）に
コントロールするために緩衝塩を添加して上記反
応を実施する。かかる緩衝塩としては例えば、ギ
酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、コハク酸ナトリウム、クエン
酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、フタル酸ナト
リウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウ
ム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウムなどが
挙げられるが酢酸アンモニウムが特に好ましい。
上記弱塩基化合物は通常用いた６―ニトロプロ
スタグランジンE1類に対して0.5〜20倍モル、好
ましくは１〜10倍モルの範囲で使用され、三塩化
チタンは１〜20倍モル、好ましくは２〜15倍モ
ル、特に好ましくは３〜10倍モル量の範囲で使用
される。緩衝塩の使用量はその種類と三塩化チタ
ンの使用量により異なり、PHの変化を観察しなが
ら決定されるが、例えば、酢酸アンモニウムを使
用する場合は三塩化チタンの６倍モル量用いると
反応液のPHは６付近に調整される。
反応を円滑に進行させるためには比較的水溶性
のある有機媒体をさらに反応系に加えるとよく、
かかる有機媒体としてはジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン
などのエーテル系溶媒あるいはメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、などのアルコ
ール系溶媒などがあげられる。
反応温度は通常０℃〜40℃、好ましくは20℃〜
30℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反
応剤の量、PHなどの反応条件により異なり薄層ク
ロマトグラフイーなどの分析手段により反応を追
跡することにより反応終点が決定されるが、室温
にて１〜48時間で終了する。
反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。
かくして６―ニトロプロスタグランジンE1類
が６―オキソプロスタグランジンE1類に変換さ
れるが、得られた６―オキソプロスタグランジン
E1類の水酸基（11位および／または15位）およ
び／または１位のカルボキシル基が保護されてい
る化合物である場合には続いて通常の方法により
脱保護および／または加水分解および／または塩
生成反応に付される。
その１例を示すと、水酸基の保護基の除去は、
保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基の場合には、例えば酢酸、ｐ―トル
エンスルホン酸、そのピリジニウム塩又は陽イオ
ン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、メタノ
ール、エタノール、アセトン、アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋100℃の温度範囲で10分〜
３日間程度行なわれる。また、保護基がトリ
（C1〜C7）炭化水素シリル基の場合には、例えば
酢酸、フツ化水素液、フツ化水素―ピリジン、テ
トラブチルアンモニウムフルオライド、セシウム
フルオライド等を触媒とし、上記した如き反応溶
媒中で同様の温度で同様の時間実施される。
カルボキシル基の保護基の除去は、エステルの
場合には例えばリパーゼあるいはエステラーゼ等
の酵素を用い、上記した如き反応溶媒中で−10℃
〜＋100℃の温度範囲で10分〜24時間程度行なわ
れる。
本発明によれば、上記の如き保護基の除去反応
により生成せしめたカルボキシル基を有する化合
物は、次いで必要により、更に塩生成反応に付さ
れ、カルボル酸塩を与える。
塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸
とほぼ等量の塩基性化合物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又はアン
モニア、トリメチルアミン、モノエタノールアミ
ン、モルホリンとを通常の方法で中和反応せしめ
ることにより行なわれる。
かくして得られる前記式〔〕で代表される６
―オキソプロスタグランジンE1類の具体例を列
挙すると次のとおりである。なおプロスグランジ
ンE1はPGE1の形で略記する。
01 ６―オキソ―PGE1
02 15―メチル―６―オキソ―PGE1
03 16―メチル―６―オキソ―PGE1
04 17―メチル―６―オキソ―PGE1
05 18―メチル―６―オキソ―PGE1
06 19―メチル―６―オキソ―PGE1
07 20―メチル―６―オキソ―PGE1
08 20―エチル―６―オキソ―PGE1
09 20―プロピル―６―オキソ―PGE1
10 16―エチル―６―オキソ―PGE1
11 17―エチル―６―オキソ―PGE1
12 15，16―ジメチル―６―オキソ―PGE1
13 16，17―ジメチル―６―オキソ―PGE1
14 16，20―ジメチル―６―オキソ―PGE1
15 17，20―ジメチル―６―オキソ―PGE1
16 16，16，20―トリメチル―６―オキソ―
PGE1
17 17―メチル―20―エチル―６―オキソ―
PGE1
18 17，20―ジエチル―６―オキソ―PGE1
19 15―シクロペンチル―ω―ペンタノル―６―
オキソ―PGE1
20 15―シクロヘキシル―ω―ペンタノル―６―
オキソ―PGE1
21 15―（２，３―ジエチル）シクロプロピル―
ω―ペンタノル―６―オキソ―PGE1
22 15―（２，２―ジメチル）シクロペンチル―
ω―ペンタノル―６―オキソ―PGE1
23 15―（４―ｔ―ブチル）シクロヘキシル―ω
―ペンタノル―６―オキソ―PGE1
24 16―シクロペンチル―ω―テトラノル―６―
オキソ―PGE1
25 16―シクロペンチル―ω―トリノル―６―オ
キソ―PGE1
26 17―シクロペンチル―ω―トリノル―６―オ
キソ―PGE1
27 18―シクロペンチル―ω―ジノル―６―オキ
ソ―PGE1
28 16―シクロヘキシル―ω―テトラノル―６―
オキソ―PGE1
29 16―シクロヘキシル―ω―トリノル―６―オ
キソ―PGE1
30 17―シクロヘキシル―ω―トリノル―６―オ
キソ―PGE1
31 18―シクロヘキシル―ω―ジノル―６―オキ
ソ―PGE1
32 16―シクロオクチル―ω―テトラノル―６―
オキソ―PGE1
33 18―シクロプロピル―ω―ジノル―６―オキ
ソ―PGE1
34 19―シクロプロピル―ω―ノル―６―オキソ
―PGE1
35 18―オキソ―６―オキソ―PGE1
36 16―フエニル―ω―テトラノル―６―オキソ
―PGE1
37 17―フエニル―ω―トリノル―６―オキソ―
PGE1
38 16―フエノキシ―ω―テトラノル―６―オキ
ソ―PGE1
39 01）〜38）の化合物のメチルエステル類
40 01）〜38）の化合物のエチルエステル類
41 01）〜38）の化合物のナトリウム塩類
42 01）〜41）の化合物の水酸基（11位と15位）
がｔ―ブチルジメチルシリル基および／または
２―テトラヒドロピラニル基で保護されたエー
テル類
43 01）〜42）の化合物の15―エピ誘導体
44 01）〜42）の化合物の鏡像体
45 43）の化合物の鏡像体
などを挙げることができるが、これらに限定され
るものではない。
以上のような方法により製造される前記式
〔〕で代表される６―オキソプロスタグランジ
ンE1類でR21，R31が水素原子である下記式
〔′〕
〔式中、R11，R41，R5は前記定義に同じであ
る。〕
で表わされる化合物およびその立体異性体あるい
はそれらの任意の割合の混合物である６―オキソ
プロスタグランジンE1類は血小板凝集阻止作用、
血圧降下作用、胃潰瘍抑制作用などプロスタグラ
ンジン特有の生理活性作用を有することが知られ
ている有用な化合物であり、それ故に抗狭心症、
血管拡張、降血圧、抗心筋梗塞、抗血栓、抗動脈
硬化、悪性腫瘍の転移抑制などの血管作動を制御
する薬剤および高血圧、胃潰瘍の治療用薬剤とし
て期待されている化合物である。
以下、実施例をあげて、本発明を更に具体的に
説明する。
実施例 １
dl―11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシリ
ル）―６―ニトロプロスタグランジンE1メチル
エステルおよびその15―エピ体の混合物（144mg，
0.22mmol）のテトラヒドロフラン溶液（５ml）
にトリフエニルホスフイン（173mg，0.66mmol）
を加えて室温で15分間撹拌後、25％三塩化チタン
水溶液（1.64ml、約2.64mmol）と酢酸アンモニ
ウム（1.22g，15.8mmol）を水２mlに溶解した水
溶液とメタノール（５ml）を加え室温で５時間撹
拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて酢酸エチルで抽出した後、得られた有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムでで
乾燥後濃縮して324mgの粗生成物を得た。このも
のを調製用薄層クロマトグラフイ（ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１）に付してdl―11，15―ビス
（ｔ―ブチルジメチルシリル）―６―オキソプロ
スタグランジンE1メチルエテルおよびその15―
エピ体の混合物（42mg，0.068mmol，32％）を得
た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））；
0.03（12H，ｓ），0.86（21H），1.1〜1.7（12H），
2.15〜2.70（10H），3.60（3H，ｓ），3.85〜4.20
（2H，ｍ），5.35〜5.60（2H，ｍ）。
IR（液膜、cm-1）；
2960，2940，2860，1745，1720，1460，1435，
1405，1360，1250，1155，1100，1000，965，
935，865，835，805，775，640。
MS（20eV；ｍ／ｅ，％）；
553（0.5），478(3)，422(4)，421(12)，407(4)，403
(4)，389(3)，371(3)，321(8)，297(3)，289(2)，269
(3)，215(4)，203(3)，143(4)，132(4)，111(4)，76
(9)，75（100）。
実施例 ２
実施例１と同様にしてdl―11，15―ビス（ブチ
ルジメチルシリル）―６―ニトロプロスタグラン
ジンE1メチルエステルおよびその15―エピ体の
混合物（39mg，61μmol）のテトラヒドロフラン
溶液（５ml）にトリブチルホスフイン（74mg，
0.37mmol）を加えて室温で15分間撹拌後、25％
三塩化チタン水溶液（0.41ml、約0.66mmol）と
酢酸アンモニウム（305mg，3.96mmol）を水２ml
に溶解した水溶液を加え室温でさらに５時間撹拌
した。実施例１と同様の後処理をして122mgの粗
生成物を得、調製用薄層クロマトグラフイー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）に付して対応する
６―オキソ体（８mg，13μmol，21％）を得た。
このものの各スペクトルは実施例１で得られるも
のと完全に一致した。
実施例 ３
実施例１と同様にしてdl―11，15―ビス（ｔ―
ブチルジメチルシリル）―６―ニトロプロスタグ
ランジンE1メチルエステルおよびその15―エピ
体の混合物（40mg，62μmol）のジメトキシエタ
ン溶液（５ml）にテトラメチルグアニジン（107
mg，0.93mmol）を加えて室温で５分間撹拌後25
％三塩化チタン水溶液（0.41ml、約0.66mmol）
と酢酸アンモニウム（305mg，3.96mmol）を水２
mlに溶解した水溶液を加えて室温でさらに５時間
撹拌した。実施例１と同様の後処理をして60mgの
粗生成物を得、調製用薄層クロマトグラフイー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付して対応
する６―オキソ体（６mg，9.8μmol，16％）を得
た。このものの各スペクトルは実施例１で得られ
たものと完全に一致した。
実施例 ４
実施例１と同様にしてdl―11，15―ビス（６―
ブチルジメチルシリル）―６―ニトロプロスタグ
ランジンE1メチルエステルおよびその15―エピ
体の混合物（72mg，0.11mmol）のメタノール溶
液（３ml）に25％三塩化チタン水溶液（0.82ml、
約1.32mmol）と酢酸アンモニウム（610mg，
7.92mmol）を水２mlに溶解した水溶液を加え室
温で20時間撹拌した。実施例１と同様の後処理、
クロマト分離して対応する６―オキソ体（13mg，
0.021mmol，19％）を得た。このものの各スペク
トルは実施例１で得られたものと完全に一致し
た。
実施例 ５
実施例１と同様にして11，15―ビス（ｔ―ブチ
ルジメチルシリル）―６―ニトロプロスタグラン
ジンE1メチルエステル（192mg，0.30mmol；〔α〕
21 D−22.3゜（C0.71，CH3OH））をイソプロピルアル
コール（10ml）に溶解し、トリフエニルホスフイ
ン（393mg，1.5mmol）を加えて室温で15分間撹
拌した。この溶液に25％三塩化チタン水溶液
（0.82ml，1.32mmol）と酢酸アンモニウム（6.1
ｇ，7.9mmol）を水１mlに溶解した水溶液を加え
室温で５時間撹拌した後、実施例１と同様の後処
理をし、得られた粗生成物を調製用薄層クロマト
グラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に
付して11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシリ
ル）―６―オキソプロスタグランジンE1メチル
エステル（61mg，0.10mmol，34％）を得た。こ
のもののNMR，IR，MSおよびTLCは実施例１
で得られたdl体のものと完全に一致した。
上記11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシリ
ル）―６―オキソプロスタグランジンE1メチル
エステル（61mg，0.10mmol）を10mlのアセトニ
トリルに溶かし、0.25mlのピリジンと0.5mlのピ
リジンと0.5mlのフツ化水素―ピリジンを加えて
３時間室温で反応させた。反応溶に飽和炭酸水ナ
トリウム水素溶液を加えて中和後、酢酸エチルで
抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して55mgの粗生
成物を得た。このものを調製用薄層クロマトグラ
フイー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）に付し
て分離し、６―オキソプロスタグランジンE1メ
チルエスル（28mg，0.074mmol，74％）を得た。
NMR（CDCl3，δ（ppm）；
0.87（3H），1.1〜1.7（12H，ｍ），2.0〜3.0（12H，
ｍ），3.63（3H，ｓ），3.7〜4.3（2H，ｍ），5.45
〜5.65（2H，ｍ）。
IR（液膜、cm-1）；
3400，2950，2870，1740，1720，1435，1410，
1370，1250，1200，1160，1075，1020，970，
730。
〔α〕22 D−41゜（C0.62，CH3OH）。
mp 41〜42℃（ヘキサン―エーテル再結晶）。
実施例 ６
実施例１と同様の方法により11，15―ビス（ｔ
―ブチルジメチルシリル）17（Ｓ），20―ジメチル
―６―オキソプロスタグランジンE1メチルエス
テル（308mg，0.46mmol；
〔α〕20 D−15.7゜（C0.68，CH3OH））をテトラヒド
ロフラン（10ml）に溶解し、トリフエニルホスフ
イン（482mg，1.84mmol）加えて室温で30分間撹
拌した。この溶液に25％三塩化チタン水溶液
（1.64ml，2.64mmol）と酢酸アンモニウム（1.22
ｇ，15.8mmol）を水２mlに溶解した水溶液を加
え室温で12時間撹拌した後、実施例１と同様の後
処理をし、得られた粗生成物を調製用薄層クロマ
トグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
に付して11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシリ
ル）17（Ｓ），20―ジメチル―６―オキソプロスタ
グランジンE1メチルエステル（90mg，0.14mmol，
31％）を得た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））；
0.04（12H，ｓ），0.86（24H），1.1〜1.7（13H，
ｍ），2.1〜2.7（10H，ｍ），3.63（3H，ｓ），3.8
〜4.3（2H，ｍ），5.35〜5.60（2H，ｍ）。
IR（液膜、cm-1）；
2970，2950，2870，1720，1460，1435，1405，
1370，1360，1250，1155，1100，1000，970，
935，880，835，805，770，730。
MS（20eV；ｍ／ｅ，％）；
〔α〕26 D−35.5゜（C1.02，CH3OH）。
MS（20eV；ｍ／ｅ，％）；
581（８，Ｍ―ｔ―C4H9），506(4)，449（30），
431(10)，417(8)，407（18），339(10)，321(9)，297
(8)，143(12)，111(11)，75（100）。
上記11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシリ
ル）17（Ｓ），20―ジメチル―６―オキソプロスタ
グランジンE1メチルエステル（90mg，0.14mmol）
を実施例５と同様の方法によりアセトニトリル
（10ml）に溶かし、ピリジン（0.25ml）、続いてフ
ツ化水素―ピリジン（0.5ml）を加えて室温で３
時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、
得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮して80mgの粗生成物を得
た。このものを調製用薄層クロマトグラフイー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）に付して分離
し、17（Ｓ），20―ジメチル―６―オキソプロスタ
グランジンE1メテルエステル（45mg，0.12mmol，
86％）を得た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））；
0.86（6H），1.0〜1.7（13H，ｍ），2.1〜2.7（10H，
ｍ），3.3（1H，D2Oで消失），3.60（3H，ｓ），
3.8〜4.3（3H，D2Oで2Hに減少），5.4〜5.6
（2H，ｍ）。
IR（液膜、cm-1）；
3420，2950，2920，2870，1740，1720，1460，
1440，1415，1380，1290，1250，1200，1160，
1080，1010，970，
MS（20eV；ｍ／ｅ，％）；
〔α〕25 D−44.9゜（C0.44，CH3CH）。
MS（20eV；ｍ／ｅ，％）；
392（12，Ｍ―H2O），374（22），293（18），261
（15），243（17），233（18），231（37），215（25）
，
187（18），179（22），143（100），133（23），127
（40），111（74），57（34）。
実施例 ７〜15
実施例１および５，６と全く同様にして次の化
合物を合成した。
17（Ｒ），20―ジメチル―６―オキソプロスタグ
ランジンE1メチルエステル（実施例７）
15―シクロペンチル―ω―ペンタノル―６―オ
キソプロスタグランジンE1メチルエステル（実
施例８）
15―シクロヘキシル―ω―ペンタノル―６―オ
キソプロスタグランジンE1メチルエステル（実
施例９）
16―シクロヘキシル―ω―テトラノル―６―オ
キソプロスタグランジンE1メチルエステル（実
施例10）
18―オキソ―６―オキソプロスタグランジン
E1メチルエステル（実施例11）
16―メチル―６―オキソプロスタグランジン
E1メチルエステル（実施例12）
16，16―ジメチル―６―オキソプロスタグラン
ジンE1メチルエステル（実施例13）
15―メチル―６―オキソプロスタグランジン
E1メチルエステル（実施例14）
17，17―ジメチル―６―オキソプロスタグラン
ジンE1メチルエステル（実施例15）
各化合物のスペクトルはまとめて表示した。
【表】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to a novel method for producing 6-oxoprostaglandin E class 1 , which is useful as a pharmaceutical. For more information: 6-nitroprostaglandin E 1
6-oxoprostaglandins useful as pharmaceuticals can be obtained by converting the nitro group at the 6-position of the 6-position into an oxo group by Nef reaction, and then optionally subjecting to deprotection and/or hydrolysis reaction.
Concerning the method of manufacturing E Category 1 . Conventional method 6-Oxoprostaglandin E 1 has a blood pressure lowering effect based on the same strong platelet aggregation inhibiting effect and smooth muscle relaxing effect as prostacyclin, and is known as an in vivo active metabolite of prostacyclin. (CPQuilley et al. European.
Journal. of. Pharmacology, vol. 57,
pp. 273-276, 1979; PYKWong et al., European. Journal. of. Pharmacology, 60
Vol., pp. 245-248, 1979). Prostacyclin has a half-life of activity of about a few minutes at physiological pH, and there is a problem with its stability as a drug, but the above-mentioned 6-oxoprostaglandin E 1 is more stable than prostacyclin ( C.P.
(see Quilley et al., cited above), so 6
- Oxoprostaglandin E 1 and its analogues are expected to be applied to pharmaceuticals. Such compounds are conventionally known as prostaglandins.
It is produced in several steps using F 2 a and its analogues as starting materials via prostacyclin (Japanese Patent Laid-Open No. 53
(Refer to Publication No. 84942 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 1984-44639).
However, this production method requires many steps to obtain the target compound. Purpose of the invention The present inventors have discovered that 6-oxoprostaglandin
As a result of intensive research to find an advantageous chemical synthesis method for Class E1 , we discovered that the protected optically active 4-hydroxy-
6-nitroprostaglandin obtained in good yield from 2-cyclopentenone through a one-step reaction
6-oxoprostaglandin E is obtained by converting the nitro group from E 1 to an oxo group by Nef reaction, and then optionally subjecting it to deprotection and/or hydrolysis and/or salt formation reaction. The present invention was achieved by discovering that type 1 can be easily obtained. Therefore, an object of the present invention is to provide a simple and industrially advantageous method for producing 6-oxoprostaglandin E 1 using readily available raw material compounds. Structure and Effects of the Invention The manufacturing method of the present invention has the following formula [] [In the formula, R 1 is a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted phenyl group. represents the group,
R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, a tri(C 1 - C 7 ) hydrocarbonized silyl group, or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydrogen group, and R 4 is a hydrogen atom or a methyl group. , represents an ethyl group, a vinyl group, or an ethynyl group, and R 5 is a linear or branched alkyl group having 4 to 12 carbon atoms which may contain an oxygen atom, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a carbon It represents a linear or branched alkyl group having 7 to 12 cycloalkyl groups, or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a substituted or unsubstituted phenyl group or phenoxy group. ] The nitro group of 6-nitroprostaglandin E class 1 , which is a compound represented by the following, its 15-epi form, its enantiomer, or a mixture thereof in any proportion, is converted to an oxo group by a Nef reaction. , and then optionally subjected to deprotection and/or hydrolysis and/or salt-forming reaction [] [In the formula, the definitions of R 4 and R 5 are the same as above,
R 11 is a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, or Represents a pharmaceutically acceptable cation, R 21 and R 31 are the same or different, a tri(C 1 -C 7 ) hydrocarbon silyl group,
Alternatively, it represents a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group. ] This is a method for producing 6-oxoprostaglandin E class 1 , which is a compound represented by the following, its 15-epi form, its enantiomer, or a mixture thereof in any proportion. As described above, the production method of the present invention uses a compound of the above formula [ ] that has a nitro group at the 6th position according to the prostaglandin nomenclature, and converts this nitro group into an oxo group by a Nef reaction. The conversion reaction is used as a key reaction to produce 6-oxoprostaglandin E 1 represented by the above formula []. For reference, the position number representation of prostaglandin in the form of prostanic acid is shown in the following formula []. In the above formula [], R 1 is a hydrogen atom, and has 1 or more carbon atoms.
12 straight or branched chain alkyl groups, from 3 carbon atoms
A cycloalkyl group having 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted phenyl group. Examples of straight chain or branched alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl,
The butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl groups and their isomeric forms may be mentioned as preferred, the methyl group being particularly preferred. Examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl group, and 2,3-diethylcyclopropyl, 2,2-
Preferred examples include alkyl-substituted cycloalkyl groups such as dimethylcyclopentyl and 4-t-butylcyclohexyl groups. Preferred examples of the aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms include benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 3-phenylpropyl, and 4-phenylbutyl groups. Examples of substituted or unsubstituted phenyl groups include phenyl group, o-chlorophenyl, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, p-fluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, (o-,
Preferred examples include m- or p-)tolyl, p-ethylphenyl, pt-butylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, and 4-chloro-2-methylphenyl groups. Particularly preferred as R 1 are a hydrogen atom and a methyl group. R 2 and R 3 are the same or different, a hydrogen atom,
It is a tri(C 1 -C 7 )hydrocarbonized silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group. Examples of the tri(C 1 -C 7 ) hydrocarbon silyl group include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl group, and t-butyldimethylsilyl group is particularly preferred. Examples of groups that form an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group include methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 2-methoxy-2-propyl, 2-ethoxy-2-propyl, (2-methoxyethoxy)methyl, and benzyloxy. Methyl, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 6,6
-dimethyl-3-oxa-2-oxo-bicyclo[3,1,0]hex-4-yl group, and 2-tetrahydropyranyl group is particularly preferred. These silyl groups and groups forming acetal bonds are to be understood as protecting groups for hydroxyl groups. These protecting groups can be easily removed under mildly acidic to neutral conditions to give the final product, the free hydroxyl group, which is useful as a drug. Hydrogen atoms are particularly preferred as R 2 and R 3 . R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a vinyl group, or an ethynyl group, with a hydrogen atom and a methyl group being preferred, and a hydrogen atom being particularly preferred. R 5 is a straight chain or branched alkyl group optionally containing an oxygen atom having 4 to 12 carbon atoms;
10 cycloalkyl groups, straight or branched chain alkyl groups having 7 to 12 carbon atoms, or straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms substituted with substituted or unsubstituted phenyl or phenoxy groups. It is an alkyl group. Examples of the straight chain or branched alkyl group which may contain an oxygen atom having 4 to 12 carbon atoms include butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-methylhexyl, (S)-2-methylhexyl, (R)-2-methylhexyl, 2-methyl-2-hexyl, 2-hexyl, 1,1-dimethylpentyl, 2-ethoxyethyl group, etc., preferably pentyl, hexyl, (R)- or (S)- Examples include 2-methylhexyl and 2-hexyl groups. Examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooxyl, cyclononyl, cyclodecyl group, and 2,3-diethylcyclopropyl, 2,2-
Preferred examples include alkyl-substituted cycloalkyl groups such as dimethylcyclopentyl and 4-t-butylcyclohexyl groups. Examples of linear or branched alkyl groups substituted with cycloalkyl groups having 7 to 12 carbon atoms include cyclopentylmethyl, 1-cyclopentylethyl, 2-cyclopentylethyl, 3-cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, 1-cyclohexylethyl, 2 -Cyclohexylethyl, 3-cyclohexylpropyl, cyclooctylmethyl, 3-
Examples include cyclopropylpropyl and 4-cyclopropylbutyl groups. Examples of the straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a substituted or unsubstituted phenyl group or phenoxy group include benzyl, 1
-Phenethyl, 2-phenethylpropyl, 4-phenylbutyl, 1-phenylpentyl, phenoxymethyl (3-chlorophenoxy)methyl, (4
-chlorophenoxy)methyl, (3-trifluoromethylphenoxy)methyl groups, and the like. Among these R5 , pentyl, hexyl, heptyl, (S)-2-methylhexyl,
(R)-2-methylhexyl, 2-methyl-2-
hexyl, 2-hexyl, 1,1-dimethylpentyl, cyclopentyl, 3-propylcyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl,
Preferred examples include 2-ethoxyethyl, benzyl, 2-phenethyl, and phenoxymethyl groups. In the above formula [], R 11 is a hydrogen atom, carbon 1-12
Straight or branched alkyl group with 3 to 10 carbon atoms
a cycloalkyl group, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, or a pharmaceutically acceptable cation. Among these, those in common with R 1 in formula [] are preferably the same group, and examples of pharmaceutically acceptable cations include metal cations such as lithium, sodium, potassium, magnesium, and calcium. , and amine cations such as trimethylamine, dimethylamine, ethylamine, triisopropylamine, dicyclohexylamine, α-phenethylamine, ethylenediamine, piperidine, morpholine, pyrrolidine, ethanolamine, diethanolamine, and quaternary cations such as tetramethylammonium, benzyltrimethylammonium, etc. Examples include class ammonium cations. Particularly preferred examples of R 11 include a hydrogen atom, a methyl group, and a sodium ion. R 21 and R 31 are the same or different and are a hydrogen atom, a tri(C 1 to C 7 ) hydrocarbonized silyl group, or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group, and R 2 and R 3 of the formula [] Preferred examples include those similar to those listed in . 6-nitroprostaglandin E type 1 represented by the above formula [] used in the method of the present invention is the conjugate addition of an organocopper sodium compound to 4-substituted-2-cyclopentenones, which was separately proposed by the present inventors. It can be easily obtained by a method in which the nitroolefins are then reacted. The manufacturing process is illustrated as follows. In addition, the prostaglandin derivatives represented by the above formulas [] and [] have asymmetric carbon atoms at the 6th, 8th, 11th, 12th, and 15th positions of the prostaglandin nomenclature, so they have various stereoisomers. However, in the method of the present invention, the natural stereoisomers among these isomers are shown and represented as formulas [] and [], but the production method of the present invention All cases are included since it can be carried out without any problem for bodies and mixtures thereof in arbitrary proportions. A specific example of the compound represented by the above formula [] is a 6-nitro derivative corresponding specifically to 6-oxoprostaglandin E 1 of the above formula []. The manufacturing method of the present invention is represented by the above formula [] 6
-Nitroprostaglandin E Achieved by converting the nitro group of Class 1 to an oxo group by Nef reaction, and then subjecting it to deprotection and/or hydrolysis and/or salt-forming reaction as the case may be. . The reaction of converting a nitro group to an oxo group has been known as the Nef reaction since ancient times (JUNef,
Ann., 280, 263 (1894)), and many research cases have been reported to date. For this reason, many conversion reagents are known, but they can be roughly divided into (1) methods using acids, (2) reductive conversion methods,
(3) Oxidative conversion methods are classified into three types, and each will be explained below. In the present invention, the following methods (1), (2), and (3) are defined as Nef reactions. (1) Method using an acid; This is the most common Nef reaction method, in which a nitro compound is first reacted with a base such as sodium hydroxide or sodium alcoholate in water or an alcohol-based or ether-based solvent. After preparing the acinitrone salt, the corresponding oxy compound is obtained by reacting with hydrochloric acid or sulfuric acid. For example, WENoland, Chem.Rev.
55, 137 (1955), N. Kornblum et al., J. Am. Chem.
Soc., 87, 1742 (1965), Y. Mazur et al., J. Am.
Reports such as Chem.Soc., 99, 3861 (1977) are useful. Although this is a basic method, it can be hampered by the reaction under strongly alkaline and acidic conditions. (2) Reductive conversion method; Low-valent metal compounds, such as trivalent titanium compounds, divalent panadium compounds, and divalent chromium compounds, are known, but trivalent titanium compounds are particularly useful. Preferably used. Usually, titanium trichloride aqueous solution is used as a reducing agent, but since the reaction solution becomes strongly acidic (PH 1 or less), a buffer salt such as ammonium acetate is added to the reaction system to lower the PH of the reaction solution from 4 to 4. It may be necessary to suppress side reactions by controlling the temperature to be around 7, preferably around 6. Even in this case, the reaction proceeds smoothly by converting it into an acinitron salt with a base such as sodium methylate before subjecting it to the reduction reaction. Furthermore, since the present invention uses an aqueous solution of titanium trichloride, it is carried out in the coexistence of a relatively water-soluble organic medium, such as an ether solvent such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or dioxane, or an alcohol solvent such as methanol or ethanol. . JE for detailed experimental conditions
McMurry et al., J.Org.Chem., 38, 4367 (1973),
JEMcMurry, Accounts.Chem.Res., 7,
281 (1974) and others are helpful. (3) Oxidative conversion method; This method is a relatively simple method in which a nitro compound is treated with a basic substance to form an acinitro salt, and then reacted with various oxidizing agents to convert the nitro compound into the corresponding oxo compound. Although it has the advantage of being convertible under mild conditions, it has the disadvantage of being difficult to control if the molecule contains a functional group that reacts with the oxidizing agent used. Listing references for the base and oxidizing agent used, as well as the reaction conditions, include, for example, sodium methylate ozone (JE
McMurry et al., J.Org.Chem., 39, 259 (1974)),
Sodium hydroxide - singlet oxygen (JRWilliams
et al., J.Org.Chem., 43, 1271 (1978)), potassium carbonate-hydrogen peroxide (GAOlah et al.,
Synthesis, 662 (1980)) Potassium t-butoxide-t-butyl hydroperoxide (P.
A. Bartlett et al., Tetrahedron Letters, 331
(1977)), potassium hydroxide, sodium t-butoxide or silica gel-potassium permanganate (FTWilliams.Jr. et al., J.Org.Chem., 27,
3699 (1962), N. Kornblum et al., J.Org.Chem.
47, 4534 (1982), JHClark et al., J.Chem.Soc.
Chem.Commun., 635 (1982), triethylamine or sodium hydroxide-ceric ammonium nitrate (GAOlah et al., Synthesis, 44
(1980), RCCookson et al., Tetrahedron
Letters, 23, 3521 (1982)). In the method of the present invention, 6-oxoprostaglandin E type 1 represented by the above formula [] has a β-hydroxycyclopentenone skeleton in its molecule and an allyl alcohol skeleton in its side chain, so it can be used under strong basic conditions. , has the property that undesirable side reactions tend to proceed under strongly acidic conditions and strongly oxidizing conditions. Therefore, the conditions for the nitro group-oxo group conversion reaction described above cannot be applied as is. The present inventors believe that the above nitro group-oxo group conversion reaction is such that the nitro compound becomes the corresponding acinitro salt intermediate in the presence of a base, and then reacts with an acid, reducing agent or oxidizing agent to form the corresponding oxo compound. As a result of intensive research on the conditions for the nitro group- oxo group conversion reaction, keeping in mind the reaction mechanism that By reacting with an aqueous solution of a trivalent titanium compound to which a salt has been added, it has become possible to convert it into 6-oxoprostaglandin E type 1 represented by the above formula []. The reaction conditions will be described below. The weakly basic compound used here is preferably one that has weak reactivity with the cyclopentenone skeleton and has the ability to selectively absorb hydrogen on the carbon to which a nitro group is bonded. Examples include triphenylphosphine, tributylphosphine, tetrabutylammonium fluoride, potassium fluoride, potassium carbonate, tetramethylguanidine, diisopropylamine, morpholine, pyrrolidine, piperidine,
Examples include triethylamine, and triphenylphosphine is particularly preferred. As the trivalent titanium compound, commercially available titanium trichloride aqueous solutions can be used as they are. However, if the reaction is carried out using only an aqueous titanium trichloride solution, the pH of the reaction system will be 1 or less, resulting in strongly acidic conditions, which is not preferable. So usually
The above reaction is carried out by adding a buffer salt to control the pH around neutrality (PH 4 to 7, preferably around 6). Such buffer salts include, for example, sodium formate, ammonium acetate, sodium acetate, potassium acetate, sodium succinate, sodium citrate, sodium tartrate, sodium phthalate, monosodium phosphate, disodium phosphate, monopotassium phosphate, phosphate. Examples include dipotassium acetate, but ammonium acetate is particularly preferred. The above-mentioned weak basic compound is used in an amount of 0.5 to 20 times, preferably 1 to 10 times, by mole, and titanium trichloride is used in a range of 1 to 20 times, preferably by mole, to the normally used 6-nitroprostaglandin E type 1. is used in an amount of 2 to 15 times the molar amount, particularly preferably 3 to 10 times the molar amount. The amount of buffer salt used varies depending on the type of buffer salt and the amount of titanium trichloride used, and is determined while observing changes in PH. For example, when using ammonium acetate, use 6 times the molar amount of titanium trichloride to increase the reaction rate. The pH of the liquid is adjusted to around 6. In order for the reaction to proceed smoothly, it is recommended to add a relatively water-soluble organic medium to the reaction system.
Examples of such organic media include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and dioxane, and alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol. The reaction temperature is usually 0°C to 40°C, preferably 20°C to
The reaction is carried out at a temperature of 30°C, and the reaction time varies depending on reaction conditions such as reaction temperature, amount of reactants, and pH, and the end point of the reaction is determined by tracking the reaction using analytical means such as thin layer chromatography. Completes in 1 to 48 hours at room temperature. After the reaction, the resulting product is separated from the reaction solution and purified by conventional means. For example, extraction, washing,
It is carried out by chromatography or a combination of these methods. In this way, 6-nitroprostaglandin E type 1 is converted to 6-oxoprostaglandin E type 1 , and the obtained 6-oxoprostaglandin
E If the compound has a protected hydroxyl group (11th and/or 15th position) and/or 1st-position carboxyl group, it is then deprotected and/or hydrolyzed and/or salted by a conventional method. Subjected to production reaction. To give one example, removal of the hydroxyl protecting group is
When the protecting group is a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group, for example, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, its pyridinium salt, or a cation exchange resin is used as a catalyst, and water, tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxane, etc. are used as a catalyst. , methanol, ethanol, acetone, acetonitrile, etc. as the reaction solvent.
The reaction usually takes 10 minutes or more at a temperature range of -78°C to +100°C.
It will be held for about 3 days. In addition, when the protecting group is a tri(C 1 - C 7 ) hydrocarbon silyl group, for example, acetic acid, hydrogen fluoride solution, hydrogen fluoride-pyridine, tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride, etc. are used as a catalyst, The reaction is carried out in a reaction solvent as described above at a similar temperature and for a similar period of time. In the case of esters, the protective group for the carboxyl group can be removed using an enzyme such as lipase or esterase in the reaction solvent described above at -10°C.
It is carried out for about 10 minutes to 24 hours at a temperature range of ~+100℃. According to the present invention, the carboxyl group-containing compound produced by the above-mentioned protecting group removal reaction is then, if necessary, further subjected to a salt-forming reaction to give a carborate salt. The salt-forming reaction is known per se, and involves neutralizing a carboxylic acid with approximately the same amount of a basic compound, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, or ammonia, trimethylamine, monoethanolamine, morpholine, in a conventional manner. This is done by causing a reaction. 6 represented by the above formula [] thus obtained
- Specific examples of oxoprostaglandin E class 1 are listed below. Note that prosglandin E 1 is abbreviated as PGE 1 . 01 6-oxo-PGE 1 02 15-methyl-6-oxo-PGE 1 03 16-methyl-6-oxo-PGE 1 04 17-methyl-6-oxo-PGE 1 05 18-methyl-6-oxo-PGE 1 06 19-Methyl-6-oxo-PGE 1 07 20-Methyl-6-oxo-PGE 1 08 20-Ethyl-6-oxo-PGE 1 09 20-Propyl-6-oxo-PGE 1 10 16-Ethyl- 6-oxo-PGE 1 11 17-ethyl-6-oxo-PGE 1 12 15,16-dimethyl-6-oxo-PGE 1 13 16,17-dimethyl-6-oxo-PGE 1 14 16,20-dimethyl- 6-oxo-PGE 1 15 17,20-dimethyl-6-oxo-PGE 1 16 16,16,20-trimethyl-6-oxo-
PGE 1 17 17-methyl-20-ethyl-6-oxo-
PGE 1 18 17,20-diethyl-6-oxo-PGE 1 19 15-cyclopentyl-ω-pentanol-6-
Oxo-PGE 1 20 15-cyclohexyl-ω-pentanol-6-
Oxo-PGE 1 21 15-(2,3-diethyl)cyclopropyl-
ω-pentanol-6-oxo-PGE 1 22 15-(2,2-dimethyl)cyclopentyl-
ω-pentanol-6-oxo-PGE 1 23 15-(4-t-butyl)cyclohexyl-ω
-Pentanol-6-oxo-PGE 1 24 16-cyclopentyl-ω-tetranol-6-
Oxo-PGE 1 25 16-Cyclopentyl-ω-trinor-6-oxo-PGE 1 26 17-Cyclopentyl-ω-trinor-6-oxo-PGE 1 27 18-Cyclopentyl-ω-dinol-6-oxo-PGE 1 28 16-cyclohexyl-ω-tetranol-6-
Oxo-PGE 1 29 16-Cyclohexyl-ω-trinor-6-oxo-PGE 1 30 17-Cyclohexyl-ω-trinor-6-oxo-PGE 1 31 18-Cyclohexyl-ω-dinol-6-oxo-PGE 1 32 16-cyclooctyl-ω-tetranol-6-
Oxo-PGE 1 33 18-Cyclopropyl-ω-Dinol-6-Oxo-PGE 1 34 19-Cyclopropyl-ω-Nor-6-Oxo-PGE 1 35 18-Oxo-6-Oxo-PGE 1 36 16- Phenyl-ω-tetranor-6-oxo-PGE 1 37 17-Phenyl-ω-trinor-6-oxo-
PGE 1 38 16-Phenoxy-ω-tetranor-6-oxo-PGE 1 39 Methyl esters of compounds 01) to 38) 40 Ethyl esters of compounds 01) to 38) 41 Ethyl esters of compounds 01) to 38) Hydroxyl groups (11th and 15th positions) of sodium salts 42 01) to 41)
Ethers protected with t-butyldimethylsilyl group and/or 2-tetrahydropyranyl group 43 15-epi derivatives of compounds 01) to 42) 44 Enantiomers of compounds 01) to 42) 45 Enantiomers of 43) Examples include, but are not limited to, enantiomers of the compound. A 6-oxoprostaglandin E type 1 represented by the above formula [] produced by the above method, and the following formula ['] in which R 21 and R 31 are hydrogen atoms. [In the formula, R 11 , R 41 and R 5 are the same as defined above. ] 6-oxoprostaglandin E class 1 , which is a compound represented by the formula and its stereoisomers or a mixture of them in arbitrary proportions, has platelet aggregation inhibiting action,
It is a useful compound that is known to have physiologically active effects unique to prostaglandins, such as blood pressure lowering effect and gastric ulcer suppressing effect.
It is a compound that is expected to be used as a drug that controls vascular activity, such as vasodilation, lowering blood pressure, anti-myocardial infarction, anti-thrombotic, anti-arteriosclerosis, and suppressing metastasis of malignant tumors, and as a therapeutic drug for hypertension and gastric ulcers. Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 A mixture (144 mg,
0.22 mmol) in tetrahydrofuran solution (5 ml)
triphenylphosphine (173mg, 0.66mmol)
was added and stirred at room temperature for 15 minutes, then an aqueous solution of 25% titanium trichloride aqueous solution (1.64 ml, about 2.64 mmol) and ammonium acetate (1.22 g, 15.8 mmol) dissolved in 2 ml of water and methanol (5 ml) were added at room temperature. Stirred for 5 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to obtain 324 mg of a crude product. This was subjected to preparative thin layer chromatography (hexane:ethyl acetate = 3:1) to extract dl-11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ether and its 15-
A mixture of epi-isomers (42 mg, 0.068 mmol, 32%) was obtained. NMR ( CDCl3 , δ (ppm)); 0.03 (12H, s), 0.86 (21H), 1.1-1.7 (12H),
2.15~2.70 (10H), 3.60 (3H, s), 3.85~4.20
(2H, m), 5.35-5.60 (2H, m). IR (liquid film, cm -1 ); 2960, 2940, 2860, 1745, 1720, 1460, 1435,
1405, 1360, 1250, 1155, 1100, 1000, 965,
935, 865, 835, 805, 775, 640. MS (20eV; m/e, %); 553 (0.5), 478(3), 422(4), 421(12), 407(4), 403
(4), 389(3), 371(3), 321(8), 297(3), 289(2), 269
(3), 215(4), 203(3), 143(4), 132(4), 111(4), 76
(9), 75(100). Example 2 In the same manner as in Example 1, a tetrahydrofuran solution (39 mg, 61 μmol) of a mixture of dl-11,15-bis(butyldimethylsilyl)-6-nitroprostaglandin E 1 methyl ester and its 15-epi form (39 mg, 61 μmol) was prepared. tributylphosphine (74 mg,
0.37 mmol) and stirred at room temperature for 15 minutes, then 25%
Add titanium trichloride aqueous solution (0.41 ml, approx. 0.66 mmol) and ammonium acetate (305 mg, 3.96 mmol) to 2 ml of water.
An aqueous solution dissolved in was added and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hours. The same post-treatment as in Example 1 was carried out to obtain 122 mg of a crude product, which was subjected to preparative thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 3:1) to obtain the corresponding 6-oxo compound (8 mg, 13 μmol). , 21%).
The spectra of this product completely matched those obtained in Example 1. Example 3 In the same manner as in Example 1, dl-11,15-bis (t-
Tetramethylguanidine (107
mg, 0.93 mmol) and stirred at room temperature for 5 minutes.
% titanium trichloride aqueous solution (0.41ml, approx. 0.66mmol)
and ammonium acetate (305mg, 3.96mmol) in water 2
ml of an aqueous solution was added thereto, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hours. The same post-treatment as in Example 1 was carried out to obtain 60 mg of a crude product, which was subjected to preparative thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 3:1) to obtain the corresponding 6-oxo compound (6 mg, 9.8 μmol, 16%) was obtained. The spectra of this product completely matched those obtained in Example 1. Example 4 In the same manner as in Example 1, dl-11,15-bis (6-
Butyldimethylsilyl)-6-nitroprostaglandin E 1 methyl ester and its 15-episomer mixture (72 mg, 0.11 mmol) in methanol solution (3 ml) and 25% titanium trichloride aqueous solution (0.82 ml,
1.32 mmol) and ammonium acetate (610 mg,
An aqueous solution of 7.92 mmol) dissolved in 2 ml of water was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Post-treatment similar to Example 1,
Chromatographic separation of the corresponding 6-oxo form (13 mg,
0.021 mmol, 19%) was obtained. The spectra of this product completely matched those obtained in Example 1. Example 5 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-nitroprostaglandin E 1 methyl ester (192 mg, 0.30 mmol; [α]
21 D -22.3° (C0.71, CH3OH)) was dissolved in isopropyl alcohol (10 ml), triphenylphosphine (393 mg, 1.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Add 25% titanium trichloride aqueous solution (0.82 ml, 1.32 mmol) and ammonium acetate (6.1
g, 7.9 mmol) dissolved in 1 ml of water was added and stirred at room temperature for 5 hours, followed by the same post-treatment as in Example 1, and the resulting crude product was subjected to preparative thin layer chromatography (hexane: 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (61 mg, 0.10 mmol, 34%) was obtained. NMR, IR, MS and TLC of this product are shown in Example 1.
It completely matched that of the dl body obtained in . Dissolve the above 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (61 mg, 0.10 mmol) in 10 ml of acetonitrile, add 0.25 ml of pyridine, 0.5 ml of pyridine, and 0.5 ml of pyridine. Hydrogen fluoride-pyridine was added and reacted for 3 hours at room temperature. After neutralizing the reaction solution by adding saturated sodium hydrogen carbonate solution, it was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 55 mg of crude product. Ta. This product was separated by preparative thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 1:4) to obtain 6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (28 mg, 0.074 mmol, 74%). NMR ( CDCl3 , δ (ppm); 0.87 (3H), 1.1~1.7 (12H, m), 2.0~3.0 (12H,
m), 3.63 (3H, s), 3.7-4.3 (2H, m), 5.45
~5.65 (2H, m). IR (liquid film, cm -1 ); 3400, 2950, 2870, 1740, 1720, 1435, 1410,
1370, 1250, 1200, 1160, 1075, 1020, 970,
730. [α] 22 D −41° (C0.62, CH3OH). mp 41-42℃ (hexane-ether recrystallization). Example 6 11,15-bis(t
-butyldimethylsilyl) 17(S),20-dimethyl-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (308 mg, 0.46 mmol; [α] 20 D -15.7° (C0.68, CH3OH)) in tetrahydrofuran (10 ml). ), triphenylphosphine (482 mg, 1.84 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Add 25% titanium trichloride aqueous solution (1.64 ml, 2.64 mmol) and ammonium acetate (1.22 mmol) to this solution.
g, 15.8 mmol) in 2 ml of water was added and stirred at room temperature for 12 hours, followed by the same post-treatment as in Example 1, and the resulting crude product was subjected to preparative thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 4:1)
11,15-bis(t-butyldimethylsilyl) 17(S),20-dimethyl-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (90 mg, 0.14 mmol,
31%). NMR ( CDCl3 , δ (ppm)); 0.04 (12H, s), 0.86 (24H), 1.1-1.7 (13H,
m), 2.1-2.7 (10H, m), 3.63 (3H, s), 3.8
~4.3 (2H, m), 5.35 ~ 5.60 (2H, m). IR (liquid film, cm -1 ); 2970, 2950, 2870, 1720, 1460, 1435, 1405,
1370, 1360, 1250, 1155, 1100, 1000, 970,
935, 880, 835, 805, 770, 730. MS (20eV; m/e, %); [α] 26 D −35.5° (C1.02, CH3OH). MS (20eV; m/e, %); 581 (8, M-t-C 4 H 9 ), 506 (4), 449 (30),
431(10), 417(8), 407(18), 339(10), 321(9), 297
(8), 143(12), 111(11), 75(100). The above 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl) 17(S),20-dimethyl-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (90mg, 0.14mmol)
was dissolved in acetonitrile (10 ml) in the same manner as in Example 5, and pyridine (0.25 ml) was added, followed by hydrogen fluoride-pyridine (0.5 ml), and the solution was dissolved at room temperature for 30 minutes.
Allowed time to react. After neutralizing the reaction solution by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, it was extracted with ethyl acetate.
The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 80 mg of a crude product. This product was separated by preparative thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 1:4), and 17(S),20-dimethyl-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (45 mg, 0.12 mmol,
86%). NMR ( CDCl3 , δ (ppm)); 0.86 (6H), 1.0~1.7 (13H, m), 2.1~2.7 (10H,
m), 3.3 (1H, disappeared with D 2 O), 3.60 (3H, s),
3.8~4.3 (3H, reduced to 2H with D2O ), 5.4~5.6
(2H, m). IR (liquid film, cm -1 ); 3420, 2950, 2920, 2870, 1740, 1720, 1460,
1440, 1415, 1380, 1290, 1250, 1200, 1160,
1080, 1010, 970, MS (20eV; m/e, %); [α] 25 D -44.9° (C0.44, CH3CH). MS (20eV; m/e, %); 392 (12, M-H 2 O), 374 (22), 293 (18), 261
(15), 243 (17), 233 (18), 231 (37), 215 (25)
，
187 (18), 179 (22), 143 (100), 133 (23), 127
(40), 111(74), 57(34). Examples 7 to 15 The following compounds were synthesized in exactly the same manner as in Examples 1, 5, and 6. 17(R),20-dimethyl-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (Example 7) 15-cyclopentyl-ω-pentanol-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (Example 8) 15-cyclohexyl -ω-pentanol-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (Example 9) 16-cyclohexyl-ω-tetranol-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (Example 10) 18-oxo-6-oxo prostaglandin
E 1 methyl ester (Example 11) 16-methyl-6-oxoprostaglandin
E 1 methyl ester (Example 12) 16,16-dimethyl-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (Example 13) 15-methyl-6-oxoprostaglandin
E 1 methyl ester (Example 14) 17,17-dimethyl-6-oxoprostaglandin E 1 methyl ester (Example 15) Spectra of each compound are displayed together. 【table】
Claims (1)
もしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜10のシク
ロアルキル基、炭素数７〜12のアラルキル基、ま
たは置換もしくは非置換のフエニル基を表わし、
R2，R3は同一もしくは異なり水素原子、トリ
（C1〜C7）炭化水素化シリル基、または水素基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表
わし、R4は水素原子、メチル基、エチル基、ビ
ニル基、またはエチニル基を表わし、R5は炭素
数４〜12の酸素原子を含んでいてもよい直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜10のシクロア
ルキル基、炭素数７〜12のシクロアルキル基置換
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または置換もし
くは非置換のフエニル基もしくはフエノキシ基が
置換した炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基を表わす。〕 で表わされる化合物、その15―エピ体、それらの
鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物であ
る６―ニトロプロスタグランジンE1類のニトロ
基をネツフ（Nef）反応によりオキソ基に変換
し、次いで場合によつては脱保護および／または
加水分解および／または塩生成反応に付すことを
特徴とする下記式〔〕 〔式中、R4，R5の定義は上記に同じであり、
R11は水素原子、炭素数１〜12の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基、炭素数３〜10のシクロアルキル
基、炭素数７〜12のアラルキル基、置換もしくは
非置換のフエニル基または薬学的に許容しうる陽
イオンを表わし、R21，R31は同一もしくは異な
り水素原子、トリ（C1〜C7）炭化水素化シリル
基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基を表わす。〕 で表わされる化合物、その15―エピ体、それらの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
ある６―オキソプロスタグランジンE1類の製造
法。 ２ 三価のチタン化合物を用いてニトロ基をネツ
フ（Nef）反応によりオキソ基に変換する特許請
求の範囲第１項記載の６―オキソプロスタグラン
ジンE1類の製造法。 ３ 反応媒体に緩衝塩を添加して実施する特許請
求の範囲第２項記載の６―オキソプロスタグラン
ジンE1類の製造法。 ４ 弱塩基性化合物存在下に実施する特許請求の
範囲第２項または第３項のいずれか１項記載の６
―オキソプロスタグランジンE1類の製造法。 ５ 弱塩基性化合物がトリフエニルホスフインで
ある特許請求の範囲第４項記載の６―オキソプロ
スタグランジンE1類の製造法。 ６ 三価のチタン化合物が三塩化チタンである特
許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項記載
の６―オキソプロスタグランジンE1類の製造法。 ７ 水を含有する有機媒体中で実施する特許請求
の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の６―
オキソプロスタグランジンE1類の製造法。 ８ 有機媒体がエーテル系またはアルコール系溶
媒である特許請求の範囲第７項記載の６―オキソ
プロスタグランジンE1類の製造法。 ９ 上記式〔〕および／または上記式〔〕に
おいてR1および／またはR11が水素原子またはメ
チル基である特許請求の範囲第１項〜第８項のい
ずれか１項記載の６―オキソプロスタグランジン
E1類の製造法。 １０ 上記式〔〕および／または上記式〔〕
においてR2，R3および／またはR21，R31が水素
原子、２―テトラヒドロピラニル、１―エトキシ
エチル、ｔ―ブチルジメチルシリル基である特許
請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項記載の
６―オキソプロスタグランジンE1類の製造法。 １１ 上記式〔〕および上記式〔〕において
R4が水素原子またはメチル基である特許請求の
範囲第１項〜第１０項のいずれか１項記載の６―
オキソプロスタグランジンE1類の製造法。 １２ 上記式〔〕および上記式〔〕において
R5がペンチル、ヘキシル、ヘプチル、（Ｓ）―２
―メチルヘキシル、（Ｒ）―２―メチルヘキシル、
２―メチル―２―ヘキシル、２―ヘキシル―１，
１―ジメチルペンチル、シクロペンチル、３―プ
ロピルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘキシルメチル、２―エトキシエチル、ベンジ
ル、２―フエネチルまたはフエノキシメチル基で
ある特許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか
１項記載の６―オキソプロスタグランジンE1類
の製造法。 １３ ６―オキソプロスタグランジンE1類が６
―オキソプロスタグランジンE1である特許請求
の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項記載の６
―オキソプロスタグランジンE1類の製造法。 １４ ６―オキソプロスタグランジンE1類が６
―オキソプロスタグランジンE1メチルエステル
である特許請求の範囲第１項〜第１２項のいずれ
か１項記載の６―オキソプロスタグランジンE1
類の製造法。 １５ ６―オキソプロスタグランジンE1類が17
（Ｓ）、20―ジメチル―６―オキソプロスタグラン
ジンE1およびそのメチルエステルである特許請
求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項記載の
６―オキソプロスタグランジンE1類の製造法。 １６ ６―オキソプロスタグランジンE1類が17
（Ｒ）、20―ジメチル―６―オキソプロスタグラン
ジンE1およびそのメチルエステルである特許請
求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項記載の
６―オキソプロスタグランジンE1類の製造法。 １７ ６―オキソプロスタグランジンE1類が15
―シクロヘキシル―ω―ペンタノル―６―オキソ
プロスタグランジンE1およびそのメチルエステ
ルである特許請求の範囲第１項〜第１２項のいず
れか１項記載の６―オキソプロスタグランジン
E1類の製造法。 １８ ６―オキソプロスタグランジンE1類が16
（Ｓ）―メチル―６―オキソプロスタグランジン
E1およびそのメチルエステルである特許請求の
範囲第１項〜第１２項のいずれか１項記載の６―
オキソプロスタグランジンE1類の製造法。 １９ ６―オキソプロスタグランジンE1類が16
―フエノキシ―ω―テトラノル―６―オキソプロ
スタグランジンE1およびそのメチルエステルで
ある特許請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか
１項記載の６―オキソプロスタグランジンE1類
の製造法。 ２０ ６―オキソプロスタグランジンE1類が15
―（３―プロピル）シクロペンチル―ω―ペンタ
ノル―６―オキソプロスタグランジンE1および
そのメチルエステルである特許請求の範囲第１項
〜第１２項のいずれか１項記載の６―オキソプロ
スタグランジンE1類の製造法。 ２１ ６―オキソプロスタグランジンE1類が上
記式〔〕および上記式〔〕で表わされる絶対
構造を有する立体異性体である特許請求の範囲第
１項〜第２０項のいずれか１項記載の６―オキソ
プロスタグランジンE1の製造法。[Claims] 1. The following formula [] [In the formula, R 1 is a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted represents a phenyl group,
R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, a tri(C 1 - C 7 ) hydrocarbonized silyl group, or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydrogen group, and R 4 is a hydrogen atom or a methyl group. , represents an ethyl group, a vinyl group, or an ethynyl group, and R 5 is a linear or branched alkyl group having 4 to 12 carbon atoms which may contain an oxygen atom, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a carbon It represents a linear or branched alkyl group having 7 to 12 cycloalkyl groups, or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a substituted or unsubstituted phenyl group or phenoxy group. ] The nitro group of 6-nitroprostaglandin E class 1 , which is a compound represented by the following, its 15-epi form, its enantiomer, or a mixture thereof in any proportion, is converted to an oxo group by a Nef reaction. , and then optionally subjected to deprotection and/or hydrolysis and/or salt-forming reaction [] [In the formula, the definitions of R 4 and R 5 are the same as above,
R 11 is a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, or a pharmaceutically acceptable R 21 and R 31 are the same or different and represent a hydrogen atom, a tri(C 1 -C 7 )hydrocarbonized silyl group, or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group. ] A method for producing 6-oxoprostaglandin E class 1 , which is a compound represented by the above, its 15-epi form, its enantiomer, or a mixture thereof in any proportion. 2. The method for producing 6-oxoprostaglandin E 1 type according to claim 1, wherein a nitro group is converted into an oxo group by a Nef reaction using a trivalent titanium compound. 3. The method for producing 6-oxoprostaglandin E 1 according to claim 2, which is carried out by adding a buffer salt to the reaction medium. 4. 6 of claim 2 or 3, which is carried out in the presence of a weakly basic compound.
-Production method for oxoprostaglandin E type 1 . 5. The method for producing 6-oxoprostaglandin E 1 type according to claim 4, wherein the weakly basic compound is triphenylphosphine. 6. The method for producing 6-oxoprostaglandin E 1 type according to any one of claims 2 to 5, wherein the trivalent titanium compound is titanium trichloride. 7. 6-- according to any one of claims 1 to 6, which is carried out in an organic medium containing water.
Method for producing oxoprostaglandin E type 1 . 8. The method for producing 6-oxoprostaglandin E 1 type according to claim 7, wherein the organic medium is an ether-based or alcohol-based solvent. 9. 6-oxoprosta according to any one of claims 1 to 8, wherein R 1 and/or R 11 in the above formula [] and/or the above formula [] are a hydrogen atom or a methyl group. Grandin
E Class 1 manufacturing method. 10 The above formula [] and/or the above formula []
Any one of claims 1 to 9, wherein R 2 , R 3 and/or R 21 , R 31 are a hydrogen atom, 2-tetrahydropyranyl, 1-ethoxyethyl, or t-butyldimethylsilyl group. A method for producing 6-oxoprostaglandin E type 1 according to item 1. 11 In the above formula [] and the above formula []
6-- according to any one of claims 1 to 10, wherein R 4 is a hydrogen atom or a methyl group.
Method for producing oxoprostaglandin E type 1 . 12 In the above formula [] and the above formula []
R 5 is pentyl, hexyl, heptyl, (S)-2
-Methylhexyl, (R)-2-methylhexyl,
2-methyl-2-hexyl, 2-hexyl-1,
1-dimethylpentyl, cyclopentyl, 3-propylcyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-ethoxyethyl, benzyl, 2-phenethyl or phenoxymethyl group according to any one of claims 1 to 11 6-Production method for oxoprostaglandin E type 1 . 13 6-oxoprostaglandin E class 1 is 6
-6 according to any one of claims 1 to 12, which is oxoprostaglandin E 1
-Production method for oxoprostaglandin E type 1 . 14 6-oxoprostaglandin E class 1 is 6
-6-oxoprostaglandin E 1 according to any one of claims 1 to 12, which is oxoprostaglandin E 1 methyl ester
manufacturing method of types. 15 6-oxoprostaglandin E class 1 is 17
(S), 20-dimethyl-6-oxoprostaglandin E 1 and 6-oxoprostaglandin E 1 class according to any one of claims 1 to 12, which is 20-dimethyl-6-oxoprostaglandin E 1 and its methyl ester. Manufacturing method. 16 6-oxoprostaglandin E class 1 is 17
(R), 20-dimethyl-6-oxoprostaglandin E 1 and 6-oxoprostaglandin E 1 class according to any one of claims 1 to 12, which is 20-dimethyl-6-oxoprostaglandin E 1 and its methyl ester. Manufacturing method. 17 6-oxoprostaglandin E class 1 is 15
-cyclohexyl-ω-pentanol-6-oxoprostaglandin E 1 and the 6-oxoprostaglandin according to any one of claims 1 to 12, which is a methyl ester thereof.
E Class 1 manufacturing method. 18 6-oxoprostaglandin E class 1 is 16
(S)-Methyl-6-oxoprostaglandin
6- as defined in any one of claims 1 to 12, which is E 1 and its methyl ester.
Method for producing oxoprostaglandin E type 1 . 19 6-oxoprostaglandin E class 1 is 16
-Production of 6-oxoprostaglandin E 1 according to any one of claims 1 to 12, which is phenoxy-ω-tetranol-6-oxoprostaglandin E 1 and its methyl ester. Law. 20 6-oxoprostaglandin E class 1 is 15
-(3-propyl)cyclopentyl-ω-pentanol-6-oxoprostaglandin E 1 and the 6-oxoprostaglandin according to any one of claims 1 to 12, which is a methyl ester thereof. E Class 1 manufacturing method. 21 6-Oxoprostaglandin E 1 type is a stereoisomer having an absolute structure represented by the above formula [] and the above formula [], according to any one of claims 1 to 20. 6-Method for producing oxoprostaglandin E 1 .
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| JP10432083A JPS59231066A (en) | 1983-06-13 | 1983-06-13 | Preparation of 6-oxoprostaglandin e1 compound |
| EP83304831A EP0102230B1 (en) | 1982-08-24 | 1983-08-22 | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| DE8383304831T DE3371199D1 (en) | 1982-08-24 | 1983-08-22 | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| US06/756,574 US4649156A (en) | 1982-08-24 | 1985-07-19 | 6-nitroprostaglandin derivatives |
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|---|---|
| JP (1) | JPS59231066A (en) |
-
1983
- 1983-06-13 JP JP10432083A patent/JPS59231066A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59231066A (en) | 1984-12-25 |
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