JPH0141144B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0141144B2 JPH0141144B2 JP56172934A JP17293481A JPH0141144B2 JP H0141144 B2 JPH0141144 B2 JP H0141144B2 JP 56172934 A JP56172934 A JP 56172934A JP 17293481 A JP17293481 A JP 17293481A JP H0141144 B2 JPH0141144 B2 JP H0141144B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- following formula
- same
- defined above
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- -1 2-substituted-2-cyclopentenone Chemical class 0.000 claims description 45
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003808 silyl group Chemical class [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 10
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000001785 cerium compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical class *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006313 (C5-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 18
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KCVMMRCCPVNABE-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrophenanthridine-1-carboxamide Chemical compound N1CC2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)N KCVMMRCCPVNABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical class O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- PNNJYDODNCALKD-UHFFFAOYSA-M benzenethiolate;copper(1+) Chemical compound [Cu+].[S-]C1=CC=CC=C1 PNNJYDODNCALKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DAPZSGCXUJECAI-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CC(=O)C=C1 DAPZSGCXUJECAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQQRKUQVFWYEPV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrophenanthridine Chemical compound C1=CC=C2CNC3=CC=CC=C3C2=C1 YQQRKUQVFWYEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUSVOHREPOQBQ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-oxocyclopenten-1-yl)sulfanylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCSC1=CCCC1=O OUUSVOHREPOQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N ceric oxide Chemical compound O=[Ce]=O CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044927 ceric oxide Drugs 0.000 description 1
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910000422 cerium(IV) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000355 cerium(IV) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- DPUCLPLBKVSJIB-UHFFFAOYSA-N cerium;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Ce] DPUCLPLBKVSJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical class [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001869 cobalt compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はそのカルボン酸残基が保護されたＥ型
プロスタン酸アミド誘導体を酸化してＥ型プロス
タン酸誘導体を提供する新規製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel production method for providing an E-type prostanic acid derivative by oxidizing an E-type prostanic acid amide derivative in which the carboxylic acid residue thereof is protected.
プロスタグランジン類は一般に酸性条件下や塩
基性条件下において不安定な化合物群であり、特
にＥ型プロスタグランジン類においてその傾向が
著しく合成化学上の一つの克服すべき課題となつ
ている。またプロスタグランジン類はプロスタン
酸類と称されることからも明らかなように末端に
カルボキシル基を有した化合物群であり、有機合
成化学的にその骨格を構築していく過程において
はカルボキシル基を何らかの形で保護しておく必
要があり、最終的にその保護基を選択的に除去し
なければならないという課題を有している。従
来、この課題を克服するためにそのカルボキシル
基をメチルエステルの形あるいはシリルエステル
の形で保護する技術が確立されているが、Ｅ型プ
ロスタン酸誘導体の場合に関してはその目的を十
分に達しているとはいえない。 Prostaglandins are generally a group of compounds that are unstable under acidic or basic conditions, and this tendency is particularly pronounced in E-type prostaglandins, which has become a problem to be overcome in synthetic chemistry. Furthermore, as is clear from the fact that prostaglandins are called prostanoic acids, they are a group of compounds that have a carboxyl group at the end. The problem is that the protective group must be protected in the form of a protective group, and that the protective group must ultimately be selectively removed. Conventionally, in order to overcome this problem, techniques have been established to protect the carboxyl group in the form of methyl ester or silyl ester, but this objective has not been fully achieved in the case of E-type prostanoic acid derivatives. I can't say that.
すなわちＥ型プロスタン酸メチルエステル誘導
体においては骨格自身の化学的な安定性に由来し
て通常の塩基による加水分解は用いることができ
ず、例えばリバーゼのような酵素による生化学的
な手法を用いることによつてのみ加水分解が可能
となる。この方法はメチルエステルの場合にだけ
可能な方法であり、しかもスケールアツプが極め
て困難という重大な欠点を有しており汎用性のあ
る方法とはいえない。またシリルエステルで保護
する方法は、その官能基自身の不安定と合成の難
度などの理由によりやはり汎用的な方法であると
はいえない。本発明者はかかる難点を克服し、温
和な条件下で保護および脱保護が可能な汎用性の
あるプロスタン酸誘導体のカルボキシル基の保護
基を鋭意検討した結果、本発明に到達した。 In other words, for E-type prostanoic acid methyl ester derivatives, ordinary hydrolysis with bases cannot be used due to the chemical stability of the skeleton itself, and biochemical methods using enzymes such as reverse, for example, must be used. Hydrolysis is possible only by This method is applicable only to methyl esters, and has the serious drawback of being extremely difficult to scale up, so it cannot be said to be a versatile method. Furthermore, the method of protecting with silyl ester cannot be said to be a general-purpose method due to the instability of the functional group itself and the difficulty of synthesis. The present inventors have overcome these difficulties and have arrived at the present invention as a result of extensive research into a versatile protecting group for the carboxyl group of prostanoic acid derivatives that can be protected and deprotected under mild conditions.
すなわち本発明は
下記式〔〕
〔式中、Ａは硫黄原子、カルボニル基、メチレ
ン基を表わし、Ｂはエチレン基またはシス−ビニ
レン基を表わす。但し、Ｂがシス−ビニレン基を
表わす場合はＡはメチレン基である。R1とR2と
は同一もしくは異なり、水素原子、フツ素原子、
メチル基またはエチル基であり、R3は水素原子
であるかまたはR1と一緒になつて単結合を形成
していてもよく、R4とR5は同一もしくは異なり、
水素原子、トリ（C1〜C6）炭化水素置換シリル
基または結合している酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基であり、R6は水素原子または
メチル基であり、R7はC5〜C8のアルキル基また
は置換もしくは非置換の５〜６員の脂環式炭化水
素基である。〕
で表わされるＥ型プロスタン酸アミド誘導体、そ
の15−エピマー、それらの鏡像体およびそれらの
混合物を酸化剤と反応せしめて、下記式〔〕
〔式中、Ａ，Ｂ，R1，R2，R3，R4，R5，R6お
よびR7は前記定義と同じである。〕
で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマー、それらの鏡像体およびそれらの混合物
を製造し、必要により水酸基の保護基を除去する
ことを特徴とする下記式〔〕
〔式中、Ａ，Ｂ，R1，R2，R3，R6およびR7は
前記定義と同じである。〕
で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマー、それらの鏡像体およびそれらの混合物
の製造法である。 That is, the present invention has the following formula [] [In the formula, A represents a sulfur atom, a carbonyl group, or a methylene group, and B represents an ethylene group or a cis-vinylene group. However, when B represents a cis-vinylene group, A is a methylene group. R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen atom, fluorine atom,
is a methyl group or an ethyl group, R 3 is a hydrogen atom or may be combined with R 1 to form a single bond, R 4 and R 5 are the same or different,
A group that forms an acetal bond with a hydrogen atom, a tri(C 1 - C 6 ) hydrocarbon-substituted silyl group, or a bonded oxygen atom, R 6 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 7 is a C 5 - It is a C8 alkyl group or a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered alicyclic hydrocarbon group. ] E-type prostanic acid amide derivatives represented by the following formula [], their 15-epimers, their enantiomers and mixtures thereof are reacted with an oxidizing agent to form [In the formula, A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] E-type prostanoic acid derivative represented by 15-
The following formula [], which is characterized by producing epimers, their enantiomers, and mixtures thereof, and removing the hydroxyl protecting group if necessary. [In the formula, A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] E-type prostanoic acid derivative represented by 15-
A method for producing epimers, their enantiomers and mixtures thereof.
上記式〔〕で表わされるＥ型プロスタン酸ア
ミド誘導体の15−エピマーとは、下記式〔〕′
〔式中、Ａ，Ｂ，R1〜R7は前記定義に同じ。〕
で表わされる化合物であり、15位の不斉炭素原子
の立体配置が上記式〔〕とは異なる化合物であ
る。 The 15-epimer of the E-type prostanic acid amide derivative represented by the above formula [] is the following formula []' [In the formula, A, B, R 1 to R 7 are the same as defined above. ] This is a compound represented by the following, and the configuration of the asymmetric carbon atom at the 15th position is different from that of the above formula [].
または、上記式〔〕または上記式〔〕′で
表わされる化合物の鏡像体とは、それぞれ、下記
式〔〕eot
または下記式〔〕′eot
〔上記式〔〕eotおよび〔〕′eot中、Ａ，Ｂ，
R1〜R7は前記定義に同じ。〕
で表わされる化合物である。上記式〔〕eotで表
わされる化合物は、上記式〔〕で表わされる化
合物と８位、11位、12位および15位の不斉炭素原
子の立体配置がいずれも異なる関係にある。ま
た、上記式〔〕′で表わされる化合物と上記式
〔〕′eotで表わされる化合物の関係も同様であ
る。 Alternatively, the enantiomer of the compound represented by the above formula [] or the above formula []' is the following formula [] eot or the following formula []′ eot [In the above formulas [] eot and []' eot , A, B,
R 1 to R 7 are the same as defined above. ] It is a compound represented by The compound represented by the above formula [] eot has a different steric configuration of the asymmetric carbon atoms at the 8th, 11th, 12th and 15th positions from the compound represented by the above formula []. Further, the relationship between the compound represented by the above formula []' and the compound represented by the above formula []' eot is also the same.
さらに、本発明における上記混合物とは、式
〔〕，〔〕′，〔〕eotおよび〔〕′eotで表わ
さ
れる化合物群から選ばれる２種以上の任意の混合
割合から成る立体異性体混合物のことである。 Furthermore, the above-mentioned mixture in the present invention refers to a stereoisomer mixture consisting of two or more types selected from the group of compounds represented by the formulas [], []', [] eot , and []' eot in an arbitrary mixing ratio. It is.
本発明の出発原料であるＥ型プロスタン酸アミ
ド誘導体は上記式〔〕（上記式〔〕′，〔〕eo
ｔ，〔〕′eotについても同様である）で表わされ
る化合物である。式中、Ａは硫黄原子、カルボニ
ル基、メチレン基を表わし、Ｂはエチレン基また
はシスビニレン基を表わす。但し、Ｂがシス−ビ
ニレン基を表わす場合はＡはメチレン基である。
かかるＡ，Ｂの定義によつて式〔〕で表わされ
るＥ型プロスタン酸アミド誘導体は、次の異なる
４種の型に分類される。すなわち
下記式〔−１〕（Ａが硫黄原子でＢがメチレ
ン基）、
で表わされる７−チアプロスタン酸E1アミド誘
導体、
下記式〔−２〕（Ａがカルボニル基でＢがメ
チレン基）、
で表わされる７−オキソプロスタン酸E1アミド
誘導体、
下記式〔−３〕（Ａがメチレン基でＢがエチ
レン基）、
で表わされるプロスタン酸E1アミド誘導体、お
よび下記式〔−４〕（Ａがメチレン基でＢがシ
ス−ビニレン基）、
〔式〔−１〕，〔−２〕，〔−３〕および
〔−４〕中、Ａ，Ｂ，R1〜R4は前記定義に同
じ。〕
で表わされるプロスタン酸E2アミド誘導体の４
種類である。 The E-type prostanamide derivative which is the starting material of the present invention has the above formula [] (the above formula []', [] eo
The same applies to t , []′ eot ). In the formula, A represents a sulfur atom, a carbonyl group, or a methylene group, and B represents an ethylene group or a cisvinylene group. However, when B represents a cis-vinylene group, A is a methylene group.
Based on the definitions of A and B, the E-type prostanamide derivatives represented by the formula [] are classified into the following four different types. That is, the following formula [-1] (A is a sulfur atom and B is a methylene group), 7-thiaprostanoic acid E 1 amide derivative represented by the following formula [-2] (A is a carbonyl group and B is a methylene group), 7-oxoprostanic acid E 1 amide derivative represented by the following formula [-3] (A is a methylene group and B is an ethylene group), A prostanoic acid E 1 amide derivative represented by, and the following formula [-4] (A is a methylene group and B is a cis-vinylene group), [Formula [-1], [-2], [-3] and [-4], A, B, R1 to R4 are the same as defined above. ] 4 of prostanoic acid E 2 amide derivatives represented by
It is a kind.
R1とR2とは同一もしくは異なり、水素原子、
フツ素原子、メチル基またはエチル基、好ましく
は水素原子またはメチル基、特に好ましくは水素
原子である。 R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen atoms,
A fluorine atom, a methyl group or an ethyl group, preferably a hydrogen atom or a methyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
R3は水素原子であるか、またはR1と一緒にな
つて単結合を形成していてもよく、後者の場合に
はR2が水素原子であるのが好ましい。 R 3 may be a hydrogen atom or together with R 1 form a single bond; in the latter case it is preferred that R 2 is a hydrogen atom.
R4とR5は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（C1〜C6）炭化水素置換シリル基または結合
している酸素原子と共にアセタール結合を形成す
る基である。 R 4 and R 5 are the same or different, and are a hydrogen atom, a tri(C 1 -C 6 ) hydrocarbon-substituted silyl group, or a group that forms an acetal bond with the bonded oxygen atom.
トリ（C1〜C6）炭化水素置換シリル基として
は、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのような
トリ（C1〜C4）アルキルシリル基、ｔ−ブチル
ジフエニルシリル基などのようなジフエニル
（C1〜C4）アルキルシリル基などを好ましいもの
としてあげることができるが、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基が特に好ましい。 Examples of the tri(C 1 -C 6 ) hydrocarbon-substituted silyl group include tri(C 1 -C 4 )alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyl diphthyl group, etc. Preferred examples include diphenyl (C 1 -C 4 )alkylsilyl groups such as enylsilyl, and t-butyldimethylsilyl is particularly preferred.
結合している酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基としては例えばメトキシメチル基、１
−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピ
ル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メ
トキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、２−テトラヒドロビラニル基、２−テトラ
ヒドロフラニル基または６，６−ジメチル−３−
オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−
４−イル基などをあげることができるが、２−テ
トラヒドロピラニル基が特に好ましい。 Examples of groups that form an acetal bond with a bonded oxygen atom include methoxymethyl group, 1
-Ethoxyethyl group, 2-methoxy-2-propyl group, 2-ethoxy-2-propyl group, (2-methoxyethoxy)methyl group, benzyloxymethyl group, 2-tetrahydrobilanyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, or 6,6-dimethyl-3-
Oxa-2-oxobicyclo[3.1.0]hex-
Examples include 4-yl group, and 2-tetrahydropyranyl group is particularly preferred.
これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は、水酸基の保護基であると理解されるべ
きである。これらの保護基は酸性ないし中性の条
件下で容易に除去される。 These silyl groups and groups forming acetal bonds are to be understood as protecting groups for hydroxyl groups. These protecting groups are easily removed under acidic to neutral conditions.
R6は水素原子またはメチル基であり、水素原
子が好ましい。 R 6 is a hydrogen atom or a methyl group, preferably a hydrogen atom.
R7はC5〜C8アルキル基または置換もしくは非
置換の５または６員の脂環式基である。C5〜C8
アルキル基としては、直鎖状または分岐状のいず
れであつてもよく、例えば、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、ｎ−ヘプ
チル基、ｎ−オクチル基などが好ましいものとし
てあげることができる。 R7 is a C5 - C8 alkyl group or a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered alicyclic group. C5 ～ C8
The alkyl group may be linear or branched, for example, n-pentyl group, n-pentyl group,
Preferred examples include -hexyl group, 2-methylhexyl group, n-heptyl group, and n-octyl group.
置換もしくは非置換の５または６員の脂環式炭
化水素基としては、例えば、メチル基、エチル
基、フツ素原子、塩素原子、メトキシ基、トリフ
ルオロメチル基などによつて置換されていてもよ
いシクロペンチル基、シクロヘキシル基、好まし
くは非置換のシクロヘキシル基をあげることがで
きる。 The substituted or unsubstituted 5- or 6-membered alicyclic hydrocarbon group may be substituted with, for example, a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, a trifluoromethyl group, etc. Good examples include cyclopentyl group and cyclohexyl group, preferably unsubstituted cyclohexyl group.
式〔〕で表わされるＥ型プロスタン酸アミド
誘導体の具体例をそのカルボン酸誘導体の形で４
種の型に分類して例示すると以下の通りである。 A specific example of the E-type prostanic acid amide derivative represented by the formula [] is 4 in the form of its carboxylic acid derivative.
Examples of the classification by species type are as follows.
式〔−１〕で表わされる７−チアプロスタン
酸E1アミド誘導体のカルボン酸部分；
(10) ７−チアプロスタグランジンE1
(11) 20−メチル−７−チアプロスタグランジン
E1
(12) 17（RS），20−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンE1
(13) 17（Ｒ），20−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンE1
(14) 17（Ｓ），20−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンE1
(15) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシル−７−チアプロスタグランジン
E1
(16) 15−メチル−７−チアプロスタグランジン
E1
(17) ２，２−ジメチル−16，17，18，19，20−
ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チアプ
ロスタグランジンE1
(18) ２，２−ジフルオロ−16，17，18，19，20
−ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チア
プロスタグランジンE1
(19) ２，３−デヒドロ−16，17，18，19，20−
ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チアプ
ロスタグランジンE1
(20) (10)〜(19)の11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル
(21) (10)〜(19)の11，15−ビス（２−テトラヒド
ロピラニル）エーテル
(22) (10)〜(19)の15−ｔ−ブチルジメチルシリル
−11−（２−テトラヒドロピラニル）エーテル
(23) (10)〜(16)の11−（６，６−ジメチル−３−オ
キサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−
４−イル）−15−ｔ−ブチルシリルエーテル
式〔−２〕で表わされる７−オキソプロスタ
ン酸E1アミド誘導体のカルボン酸部分；
(30) ７−オキソプロスタグランジンE1
(31) 20−メチル−７−オキソプロスタグランジ
ンE1
(32) 17（Ｒ），20−ジメチル−７−オキソプロス
タグランジンE1
(33) 17（Ｓ），20−ジメチル−７−オキソプロス
タグランジンE1
(34) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシル−７−オキソプロスタグランジン
E1
(35) 15−メチル−７−オキソプロスタグランジ
ンE1
(36) ２−メチル−７−オキソプロスタグランジ
ンE1
(37) ２，２−ジメチル−７−オキソプロスタグ
ランジンE1
(38) ２，２−ジフルオロ−７−オキソプロスタ
グランジンE1
(39) ２，３−デヒドロ−17（Ｓ），20−ジメチル
−７−オキソプロスタグランジンE1
(40) (30)〜(39)の11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル
(41) (30)〜(39)の11，15−ビス（２−テトラヒド
ロピラニル）エーテル
(42) (30)〜(39)の15−ｔ−ブチルジメチルシリル
−11−（２−テトラヒドロピラニル）エーテル
(43) (30)〜(39)の11−（６，６−ジメチル−３−
オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
−４−イル）−15−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル
式〔−３〕で表わされるプロスタン酸E1ア
ミド誘導体のカルボン酸部分；
(50) プロスタグランジンE1
(51) 20−メチルプロスタグランジンE1
(52) 17（Ｒ），20−ジメチルプロスタグランジン
E1
(53) 17（Ｓ），20−ジメチルプロスタグランジン
E1
(54) 16（RS），20−ジメチルプロスタグランジ
ンE1
(55) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシルプロスタグランジンE1
(56) 15−メチルプロスタグランジンE1
(60) (50)〜(56)の11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル
(61) (50)〜(56)の11，15−ビス（２−テトラヒド
ロピラニル）エーテル
(62) (50)〜(56)の15−ｔ−ブチルジメチルシリル
−11−（２−テトラヒドロピラニル）エーテル
(63) (50)〜(56)の11−（６，６−ジメチル−３−
オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
−４−イル）−15−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル
式〔−４〕で表わされるプロスタン酸E2ア
ミド誘導体のカルボン酸部分；
(70) プロスタグランジンE2
(71) 20−メチルプロスタグランジンE2
(72) 17（Ｒ），20−ジメチルプロスタグランジン
E2
(73) 17（Ｓ），20−ジメチルプロスタグランジン
E2
(74) 16（RS），20−ジメチルプロスタグランジ
ンE2
(75) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシルプロスタグランジンE2
(76) 15−メチルプロスタグランジンE2
(80) (70)〜(76)の11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル
(81) (70)〜(76)の11，15−ビス（２−テトラヒド
ロピラニル）エーテル
(82) (70)〜(76)の15−ｔ−ブチルジメチルシリル
−11−（２−テトラヒドロピラニル）エーテル
(83) (70)〜(76)の11−（６，６−ジメチル−３−
オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
−４−イレ）−15−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル
などをあげることができる。 Carboxylic acid moiety of 7-thiaprostanic acid E 1 amide derivative represented by formula [-1]; (10) 7-thiaprostaglandin E 1 (11) 20-methyl-7-thiaprostaglandin
E 1 (12) 17 (RS), 20-dimethyl-7-thiaprostaglandin E 1 (13) 17 (R), 20-dimethyl-7-thiaprostaglandin E 1 (14) 17 (S), 20-dimethyl-7-thiaprostaglandin E 1 (15) 16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin
E 1 (16) 15-methyl-7-thiaprostaglandin
E 1 (17) 2,2-dimethyl-16,17,18,19,20-
Pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E 1 (18) 2,2-difluoro-16,17,18,19,20
-Pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E 1 (19) 2,3-dehydro-16,17,18,19,20-
Pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E 1 (20) 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)ether (21) (10) to (19) 11 , 15-bis(2-tetrahydropyranyl) ether (22) (10) to (19), 15-t-butyldimethylsilyl-11-(2-tetrahydropyranyl) ether (23) (10) to (16) ) of 11-(6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo[3.1.0]hex-
(30) 7 -oxoprostaglandin E 1 ( 31) 20 -Methyl-7-oxoprostaglandin E 1 (32) 17(R), 20-dimethyl-7-oxoprostaglandin E 1 (33) 17(S), 20-dimethyl-7-oxoprostaglandin E 1 (34) 16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7-oxoprostaglandin
E 1 (35) 15-Methyl-7-oxoprostaglandin E 1 (36) 2-Methyl-7-oxoprostaglandin E 1 (37) 2,2-dimethyl-7-oxoprostaglandin E 1 ( 38) 2,2-difluoro-7-oxoprostaglandin E 1 (39) 2,3-dehydro-17(S),20-dimethyl-7-oxoprostaglandin E 1 (40) (30)～( 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl) ether (41) of 39) 11,15-bis(2-tetrahydropyranyl) ether (42) of (30) to (39) (30) to (39) 15-t-Butyldimethylsilyl-11-(2-tetrahydropyranyl)ether (43) (30) to (39) 11-(6,6-dimethyl-3-
Oxa-2-oxobicyclo[3.1.0]hex-4-yl)-15-t-butyldimethylsilyl ether Carboxylic acid moiety of prostanoic acid E 1 amide derivative represented by formula [-3]; (50) Prostaglan Zin E 1 (51) 20-Methyl prostaglandin E 1 (52) 17(R),20-dimethyl prostaglandin
E 1 (53) 17(S),20-dimethyl prostaglandin
E 1 (54) 16 (RS), 20-dimethyl prostaglandin E 1 (55) 16, 17, 18, 19, 20-pentanol-15-cyclohexyl prostaglandin E 1 (56) 15-methyl prostaglandin E 1 (60) 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl) ether of (50) to (56) (61) 11,15-bis(2-tetrahydropyranyl) ether of (50) to (56) (62) 15-t-butyldimethylsilyl-11-(2-tetrahydropyranyl) ether of (50) to (56) (63) 11-(6,6-dimethyl-3 of (50) to (56)) −
Oxa-2-oxobicyclo[3.1.0]hex-4-yl)-15-t-butyldimethylsilyl ether Carboxylic acid moiety of prostanoic acid E 2 amide derivative represented by formula [-4]; (70) Prostaglan Zin E 2 (71) 20-Methyl prostaglandin E 2 (72) 17(R),20-dimethyl prostaglandin
E 2 (73) 17(S),20-dimethyl prostaglandin
E 2 (74) 16 (RS), 20-dimethyl prostaglandin E 2 (75) 16, 17, 18, 19, 20-pentanol-15-cyclohexyl prostaglandin E 2 (76) 15-methyl prostaglandin E 2 (80) 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl) ether of (70) to (76) (81) 11,15-bis(2-tetrahydropyranyl) ether of (70) to (76) (82) 15-t-butyldimethylsilyl-11-(2-tetrahydropyranyl) ether of (70) to (76) (83) 11-(6,6-dimethyl-3 of (70) to (76)) −
Examples include oxa-2-oxobicyclo[3.1.0]hex-4-yle)-15-t-butyldimethylsilyl ether.
上記に例示した化合物はいずれも式〔〕で表
わされる天然型の立体配置を有するＥ型プロスタ
ン酸アミド誘導体のカルボン酸部分であるが、同
様に式〔〕′、式〔〕eotおよび式〔〕′eotも
例示される。 All of the compounds exemplified above are carboxylic acid moieties of E-type prostanoic acid amide derivatives having the natural configuration represented by the formula [], but similarly, the compounds are the carboxylic acid moieties of the E-type prostanoic acid amide derivatives having the natural configuration represented by the formula []', the formula []', the formula [] eot , and the formula [] ′ eot is also exemplified.
かかる出発原料化合物（式〔−１〕、式〔
−２〕、式〔−３〕、および式〔−４〕から成
る式〔〕で表わされる化合物）を製造する際に
は式〔〕中のＡおよびＢの定義の差によつて２
種類の異なる製造方法が採用される。 Such starting material compounds (formula [-1], formula [
-2], formula [-3], and formula [-4]).
Different types of manufacturing methods are employed.
すなわち、式〔〕においてＡが硫黄原子でＢ
がエチレン基の場合（式〔−１）に対応してい
る）、Ａがメチレン基でＢがエチレン基の場合
（式〔−３〕に対応している）、およびＡがメチ
レン基でＢがシス−ビニレン基の場合（式〔−
４〕に対応している）には
下記式〔〕
〔式中、A′は硫黄原子、メチレン基を表わし、
Ｂはエチレン基またはシス−ビニレン基を表わ
す。但し、Ｂがシス−ビニレン基を表わす場合は
Ａはメチレン基である。R1，R2およびR3は前記
定義と同じであり、R41はトリ（C1〜C6）炭化水
素置換シリル基または結合している酸素原子と共
にアセタール結合を形成する基を表わす。〕
で表わされる２−置換−２−シクロペンテノン誘
導体を
下記式〔〕
〔式中、R6，R7は前記定義と同じであり、R51
はトリ（C1〜C6）炭化水素置換シリル基または
結合している酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基であり、Ｙはヨウ素原子、フエニルチオ
基、C1〜C5アルキル置換エチニル基またはシア
ノ基であり、ｎは１または２であり、＊印は不斉
炭素原子を表わし、その絶対配置はＲ配置または
Ｓ配置あるいは両者の任意の割合の混合物を表わ
す。〕
で表わされる有機銅リチウム化合物と、非プロト
ン性不活性有機溶媒の存在下で共役付加反応せし
め、次いで場合により水酸基の保護基を除去せし
めることにより、下記式〔−ａ〕
〔式中、A′，Ｂ，R1，R2，R3，R4，R5，R6お
よびR7は前記定義と同じである。〕
で表わされるＥ型プロスタン酸アミド誘導体、そ
の15−エピマー、それらの鏡像体およびそれらの
混合物を製造することができる。 That is, in formula [], A is a sulfur atom and B
is an ethylene group (corresponds to formula [-1)), A is a methylene group and B is an ethylene group (corresponds to formula [-3]), and A is a methylene group and B is In the case of cis-vinylene group (formula [-
4) corresponds to the following formula [] [In the formula, A' represents a sulfur atom or a methylene group,
B represents an ethylene group or a cis-vinylene group. However, when B represents a cis-vinylene group, A is a methylene group. R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined above, and R 41 represents a tri(C 1 -C 6 ) hydrocarbon-substituted silyl group or a group that forms an acetal bond with the bonded oxygen atom. ] The 2-substituted-2-cyclopentenone derivative represented by the following formula [] [In the formula, R 6 and R 7 are the same as defined above, and R 51
is a tri(C 1 to C 6 ) hydrocarbon-substituted silyl group or a group that forms an acetal bond with the bonded oxygen atom, and Y is an iodine atom, a phenylthio group, a C 1 to C 5 alkyl-substituted ethynyl group, or a cyano group, n is 1 or 2, the * mark represents an asymmetric carbon atom, and its absolute configuration represents the R configuration or the S configuration, or a mixture of both in any proportion. ] By carrying out a conjugate addition reaction with an organocopper lithium compound represented by the following formula [-a] in the presence of an aprotic inert organic solvent, and then optionally removing the protecting group of the hydroxyl group, [In the formula, A', B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. E-type prostanamide derivatives represented by the following formula, their 15-epimers, their enantiomers and mixtures thereof can be produced.
上記式〔〕，〔〕および〔−ａ〕におい
て、Ｂ，R1，R2，R3，R4，R5，R6およびR7の定
義は前記と同じである。 In the above formulas [], [] and [-a], the definitions of B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as above.
A′は硫黄原子、メチレン基を表わし、R41，
R51は同一もしくは異なりトリ（C1〜C6）炭化水
素置換シリル基または結合している酸素原子と共
にアセタール結合を形成する基を表わし、前記定
義と同じものが例示される。 A′ represents a sulfur atom or a methylene group, and R 41 ,
R 51 is the same or different and represents a tri(C 1 -C 6 )hydrocarbon-substituted silyl group or a group that forms an acetal bond with the bonded oxygen atom, and the same groups as defined above are exemplified.
Ｙはヨウ素原子、フエニルチオ基、C1〜C5ア
ルキル置換エチニル基またはシアノ基であり、ｎ
は１または２であり、＊印は不斉炭素原子を表わ
し、その絶対配置はＲ配置またはＳ配置あるいは
両者の任意の割合の混合物を表わす。 Y is an iodine atom, a phenylthio group, a C1 - C5 alkyl-substituted ethynyl group, or a cyano group, and n
is 1 or 2, and the symbol * represents an asymmetric carbon atom, and its absolute configuration represents the R configuration or the S configuration, or a mixture of both in any proportion.
式〔−ａ〕で表わされるＥ型プロスタン酸ア
ミド誘導体、その15−エピマー、それらの鏡像体
およびそれらの混合物を製造するための原料化合
物の一つである式〔〕で表わされる２−置換−
２−シクロペンテノン誘導体は参考例１で示すよ
うに対応するカルボン酸類と５，６−ジヒドロフ
エナンスリジンを脱水縮合剤の存在下に反応せし
めることにより容易に入手しうる。 A 2-substituted - represented by the formula [] which is one of the raw material compounds for producing the E-type prostanamide derivative represented by the formula [-a], its 15-epimer, its enantiomer, and a mixture thereof
The 2-cyclopentenone derivative can be easily obtained by reacting the corresponding carboxylic acid with 5,6-dihydrophenanthridine in the presence of a dehydration condensation agent, as shown in Reference Example 1.
もう一方の原料化合物である上記式〔〕で表
わされる有機銅リチウム化合物は、例えば有機リ
チウム化合物と第１銅塩とを反応させることによ
り製造することができる〔例えばG.H.Posner，
Organic Reaction，vol.19，１（1972）などを参
照〕。また本発明方法では有機銅リチウム化合物
として、前記式〔〕で表わされる化合物を、三
価のリン化合物、例えば、トリアルキルホスフイ
ン（例えば、トリエチルホスフイン、トリ−ｎ−
ブチルホスフインなど）、トリアルキルホスフア
イト（例えば、トリメチルホスフアイト、トリエ
チルホスフアイト、トリイソプロピルホスフアイ
ト、トリ−ｎ−ブチルホスフアイトなど）、ある
いはヘキサメチルホスホラストリアミドなどとの
錯体として用いてもよい。 The other raw material compound, the organocopper lithium compound represented by the above formula [], can be produced, for example, by reacting an organolithium compound and a cuprous salt [for example, GHPosner,
Organic Reaction, vol. 19 , 1 (1972), etc.]. In addition, in the method of the present invention, the compound represented by the above formula [] is used as the organocopper lithium compound, and a trivalent phosphorus compound such as trialkylphosphine (for example, triethylphosphine, tri-n-
butylphosphine, etc.), trialkyl phosphites (e.g., trimethylphosphite, triethylphosphite, triisopropylphosphite, tri-n-butylphosphite, etc.), or hexamethylphosphorustriamide. good.
本発明方法は前記式〔）で示される２−置換
−２−シクロペンテノン誘導体を前記式〔〕で
示される有機銅リチウム化合物と非プロトン性不
活性有機媒体の存在下に反応せしめることにより
行なわれる。 The method of the present invention is carried out by reacting a 2-substituted-2-cyclopentenone derivative represented by the above formula [) with an organocopper lithium compound represented by the above formula [] in the presence of an aprotic inert organic medium. It will be done.
該２−置換−２−シクロペンテノン誘導体と該
有機銅リチウム化合物とは化学量論的には等モル
反応を行なうが、通常、２−置換−２−シクロペ
ンテノン誘導体１モルに対し0.5〜5.0モル倍、好
ましくは0.8〜2.0モル倍、特に好ましくは0.9〜
1.2モル倍の有機銅リチウム化合物を用いて行な
われる。 The 2-substituted-2-cyclopentenone derivative and the organocopper lithium compound react in equimolar terms stoichiometrically, but usually 0.5 to 1 mole per mole of the 2-substituted-2-cyclopentenone derivative. 5.0 mol times, preferably 0.8 to 2.0 mol times, particularly preferably 0.9 to 2.0 mol times
It is carried out using 1.2 moles of organocopper lithium compound.
反応温度は−100℃〜０℃、特に好ましくは−
78℃〜−20℃程度の温度範囲が採用される。反応
時間は反応温度により異なるが通常−78℃〜−20
℃にて約１時間反応せしめれば充分である。 The reaction temperature is -100°C to 0°C, particularly preferably -
A temperature range of about 78°C to -20°C is adopted. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually between -78℃ and -20℃.
A reaction time of about 1 hour at ℃ is sufficient.
反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 The reaction is carried out in the presence of an organic medium. An inert aprotic organic medium is used that is liquid at the reaction temperature and does not react with the reaction reagents.
かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサンの如き飽和炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルの如きエーテル系溶媒、その他ヘキサ
メチルホスホリツクトリアミド（HMP）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（DMAC）、ジメチルスルホ
キシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンの如
きいわゆる非プロトン性極性溶媒等があげられ、
二種以上の溶媒の混合溶媒として用いることも可
能である。また、かかる非プロトン性不活性有機
媒体としては、有機銅リチウム化合物を製造する
に用いられた不活性媒体を、そのまま用いること
もできる。すなわち、この場合有機銅リチウム化
合物を製造した反応系内に該チアシクロペンテノ
ン誘導体を添加せしめて反応を行なえばよい。有
機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分
な量があれば良く、通常は原料の１〜100倍容量、
好ましくは２〜20倍容量が用いられる。 Such aprotic inert organic medium includes:
For example, saturated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane,
Ether solvents such as dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, hexamethylphosphoric triamide (HMP), N,
Examples include so-called aprotic polar solvents such as N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMAC), dimethyl sulfoxide, sulfolane, and N-methylpyrrolidone.
It is also possible to use a mixed solvent of two or more types of solvents. Further, as the aprotic inert organic medium, the inert medium used for producing the organocopper lithium compound can also be used as it is. That is, in this case, the reaction may be carried out by adding the thiacyclopentenone derivative into the reaction system in which the organocopper lithium compound was produced. The amount of organic medium used should be sufficient to allow the reaction to proceed smoothly, and is usually 1 to 100 times the volume of the raw materials.
Preferably 2 to 20 times the volume is used.
かくして、得られる化合物は式〔−ａ〕で表
わされる化合物のうち、11位と15位の水酸基が保
護されたアミド誘導体である。これらの化合物は
そのまま本発明の脱保護方法により相当するカル
ボン酸類に誘導してもよいが、あらかじめ水酸基
の保護基を除去した後に本発明の脱保護反応に付
してもよい。 The compound thus obtained is an amide derivative of the compound represented by formula [-a] in which the hydroxyl groups at the 11th and 15th positions are protected. These compounds may be directly derived into the corresponding carboxylic acids by the deprotection method of the present invention, or may be subjected to the deprotection reaction of the present invention after removing the hydroxyl protecting group in advance.
水酸基の保護基を除去する方法は保護基の種類
によつて異なるが通常用いられる条件が好適に用
いられる。例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基
に対しては酢酸などの酸類やフツ化水素酸、テト
ラブチルアンモニウムフルオライドなどのフツ素
イオン発生剤が用いられ、２−テトラヒドロピラ
ニル基の場合には酢酸類またはパラトルエンスル
ホン酸あるいはそのピリジニウム塩存在下水また
はアルコール類と接触せしめることにより達成さ
れる。 The method for removing the hydroxyl protecting group varies depending on the type of protecting group, but commonly used conditions are preferably used. For example, for t-butyldimethylsilyl groups, acids such as acetic acid, hydrofluoric acid, fluoride ion generators such as tetrabutylammonium fluoride are used, and for 2-tetrahydropyranyl groups, acetic acids are used. Alternatively, it can be achieved by contacting with water or alcohol in the presence of para-toluenesulfonic acid or its pyridinium salt.
かくして式〔−ａ〕で表わされる化合物が製
造される。 In this way, a compound represented by formula [-a] is produced.
また今一方の場合として式〔〕においてＡが
カルボニル基でＢがエチレン基の場合（式〔−
２〕に対応している）には下記式〔〕
〔式中、R41は前記定義に同じ。〕
で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
を、下記式〔〕
〔式中、R51，R6，R7，Ｙ，ｎおよび＊印は前
記定義に同じ。〕
で表わされる有機銅リチウム化合物と、非プロト
ン性不活性有機溶媒の存在下で共役付加反応せし
め、次いで下記式〔〕
で表わされる酸クロライド類を反応せしめ、次い
で場合により水酸基の保護基を除去せしめること
により、下記式〔−ｂ〕
〔式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6およびR7は
前記定義に同じ。〕
で表わされるＥ型プロスタン酸アミド誘導体、そ
の15−エピマー、それらの鏡像体およびそれらの
混合物を製造することができる。 On the other hand, in the formula [], A is a carbonyl group and B is an ethylene group (the formula [-
2] corresponds to), the following formula [] [In the formula, R 41 is the same as the above definition. ] The 4-substituted-2-cyclopentenones represented by the following formula [] [In the formula, R 51 , R 6 , R 7 , Y, n and * are the same as defined above. ] A conjugate addition reaction is carried out with an organocopper lithium compound represented by the following formula [] in the presence of an aprotic inert organic solvent. By reacting acid chlorides represented by the formula and then optionally removing the hydroxyl protecting group, the following formula [-b] [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. E-type prostanamide derivatives represented by the following formula, their 15-epimers, their enantiomers and mixtures thereof can be produced.
上記式〔〕，〔〕，〔〕および〔−ｂ〕に
おいて、R1，R2，R3，R4，R41，R5，R51，R6，
R7，Ｙ，ｎおよび＊印は前記定義と同じである。 In the above formulas [], [], [] and [-b], R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 41 , R 5 , R 51 , R 6 ,
R 7 , Y, n and * are the same as defined above.
式〔〕で表わされる４−置換−２−シクロペ
ンテノン類は既知の化合物であり、本発明者らが
別途提案した方法により容易に入手できる。 The 4-substituted-2-cyclopentenones represented by the formula [] are known compounds and can be easily obtained by a method separately proposed by the present inventors.
有機銅リチウム化合物〔〕を４−置換−２−
シクロペンテノン類〔〕に反応させる条件は前
述の条件がそのまま好適なものとして用いられる
が、式〔−ｂ〕で表わされる化合物を得るため
には式〔〕の化合物と式〔〕の化合物を反応
させた後、何の後処理をも行なわず、その系内に
さらに式〔〕で表わされる酸クロライド類を添
加することにより達成される。 Organocopper lithium compound [ ] with 4-substitution-2-
The conditions described above are suitable for the reaction with cyclopentenones [], but in order to obtain the compound represented by formula [-b], a compound of formula [] and a compound of formula [] are combined. This can be achieved by further adding an acid chloride represented by the formula [] to the reaction system without any post-treatment after the reaction.
この際に用いられる溶媒としては前述の非プロ
トン性不活性有機媒体がそのまま好適にあげられ
るが、エーテル、テトラヒドロフランなどが特に
好ましい。 As the solvent used in this case, the above-mentioned aprotic inert organic medium can be suitably used as is, but ether, tetrahydrofuran and the like are particularly preferred.
用いる酸クロライド類〔〕の量は、式〔〕
の４−置換−２−シクロペンテノン類に対して
0.5〜5.0モル倍、好ましくは1.0〜2.0モル倍用い
て行なわれる。 The amount of acid chloride [] to be used is determined by the formula []
for 4-substituted-2-cyclopentenones of
It is carried out using 0.5 to 5.0 times the mole, preferably 1.0 to 2.0 times the amount.
反応温度は−100℃〜０℃、特に好ましくは−
78℃〜−20℃程度の範囲が採用され、反応時間は
反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20℃に
て約１時間反応せしめれば十分である。 The reaction temperature is -100°C to 0°C, particularly preferably -
The range of about 78°C to -20°C is adopted, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but it is usually sufficient to react at -78°C to -20°C for about 1 hour.
式〔−ａ〕の化合物の場合と同様にして本発
明の脱保護反応に付す前にあらかじめ水酸基の保
護基を除去することが可能である。かくして式
〔−ｂ〕で表わされる化合物が製造される。 As in the case of the compound of formula [-a], it is possible to remove the hydroxyl protecting group in advance before subjecting it to the deprotection reaction of the present invention. In this way, a compound represented by formula [-b] is produced.
本発明は式〔〕（式〔−ａ〕および式〔
−ｂ〕、別の分類によれば式〔−１〕、式〔−
２〕、式〔−３〕および式〔−４〕）で表わさ
れるＥ型プロスタン酸アミド誘導体、その15−エ
ピマー、それらの鏡像体およびそれらの混合物を
酸化剤と反応せしめて、下記式〔〕
〔式中、Ａ，Ｂ，R1〜R7は前記定義と同じで
ある。〕
で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマー、それらの鏡像体およびそれらの混合物
を製造し、必要により水酸基の保護基を除去する
ことを特徴とする、下記式〔〕
〔式中、Ａ，Ｂ，R1〜R3，R6，R7は前記定義
と同じである。〕
で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、そのエピ
マー、それらの鏡像体およびそれらの製造法であ
る。 The present invention is based on the formula [] (formula [-a] and formula [
-b], according to another classification, formula [-1], formula [-
2], formula [-3] and formula [-4]), their 15-epimers, their enantiomers, and mixtures thereof are reacted with an oxidizing agent to obtain the following formula [] [In the formula, A, B, and R 1 to R 7 are the same as defined above. ] E-type prostanoic acid derivative represented by 15-
The following formula [], which is characterized by producing epimers, their enantiomers, and mixtures thereof, and removing the hydroxyl group protecting group if necessary. [In the formula, A, B, R 1 to R 3 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] E-type prostanic acid derivatives represented by these, epimers thereof, enantiomers thereof, and methods for producing them.
上記反応で用いられる酸化剤としては２価のパ
ラジウム化合物、２価の水銀化合物、３価のコバ
ルト化合物、６価のクロム化合物、４価のセリウ
ム化合物などをあげることができるが、なかでも
４価のセリウム化合物が特に好ましい。このよう
な４価のセリウム化合物としては
硝酸第二セリウムアンモニウム（CAN）、
硫酸第二セリウムアンモニウム（二水塩）、
水酸化第二セリウム、
酸化第二セリウム、
硫酸第二セリウム
などがあげられるが、なかでも硝酸第二セリウム
アンモニウムが特に好ましい。 Examples of the oxidizing agent used in the above reaction include divalent palladium compounds, divalent mercury compounds, trivalent cobalt compounds, hexavalent chromium compounds, and tetravalent cerium compounds. Particularly preferred are cerium compounds. Examples of such tetravalent cerium compounds include ceric ammonium nitrate (CAN), ceric ammonium sulfate (dihydrate), ceric hydroxide, ceric oxide, and ceric sulfate. Among them, ceric ammonium nitrate is particularly preferred.
該カルボン酸アミド誘導体と酸化剤とは化学量
論的には当量反応を行なうが、通常、反応を円滑
に進行させ、かつ高収率で目的物を得るために酸
化剤をやや過剰に用いる。すなわち、カルボン酸
アミド誘導体１当量に対して酸化剤を0.8〜10当
量、好ましくは1.0〜５当量、特に好ましくは1.0
〜2.0当量用いて行なわれる。 Although the carboxylic acid amide derivative and the oxidizing agent undergo a stoichiometrically equivalent reaction, the oxidizing agent is usually used in slightly excess in order to allow the reaction to proceed smoothly and to obtain the desired product in a high yield. That is, the oxidizing agent is used in an amount of 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5 equivalents, particularly preferably 1.0 equivalents, per equivalent of the carboxylic acid amide derivative.
Performed using ~2.0 equivalents.
反応は溶媒の存在下に行なわれる。このような
溶媒としてはアセトニトリル、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが用い
られ、通常水の存在下に行なわれる。溶媒と水の
使用量により反応は均一系となつたり不均一系と
なつたりするが、均一系で行なう方が良好であ
る。水を含めた溶媒の量は通常は原料の１〜1000
倍量、好ましくは10〜100倍量が用いられる。 The reaction is carried out in the presence of a solvent. As such a solvent, acetonitrile, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, etc. are used, and the reaction is usually carried out in the presence of water. Depending on the amount of solvent and water used, the reaction may be a homogeneous system or a heterogeneous system, but it is better to conduct the reaction in a homogeneous system. The amount of solvent including water is usually 1 to 1,000 times the amount of raw materials.
Double amounts, preferably 10 to 100 times, are used.
反応温度は−20℃〜50℃、特に好ましくは０℃
〜30℃の範囲であり、反応時間は反応温度により
異なるが、例えば、室温（20℃〜30℃）であれば
15分以内、０℃においても数時間以内に反応は完
結する。 The reaction temperature is -20°C to 50°C, particularly preferably 0°C.
The range is ~30℃, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but for example, at room temperature (20℃~30℃)
The reaction is completed within 15 minutes, even within several hours at 0°C.
反応後、得られる生成物を単離するには次のよ
うに行なう。場合により用いた溶媒を減圧留去し
た後、通常の抽出操作を行ない、洗浄（通常塩酸
水溶液と食塩水を用いる）、乾燥、濃縮すること
により、ほぼ純粋のカルボン酸類を得るが、さら
に精製を要する場合には再結晶、クロマトグラフ
イー、蒸留などの手段を用いて精製すれば、さら
に高純度の目的とするカルボン酸類を得ることが
できる。 After the reaction, the resulting product can be isolated as follows. After distilling off the solvent used in some cases under reduced pressure, a conventional extraction operation is performed, followed by washing (usually using an aqueous hydrochloric acid solution and a saline solution), drying, and concentration to obtain almost pure carboxylic acids, but further purification is required. If necessary, the target carboxylic acids can be obtained with even higher purity by purification using methods such as recrystallization, chromatography, and distillation.
かくして式〔〕の化合物が酸化剤の作用によ
り脱保護されてカルボキシル基となつた式〔〕
で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマー、それらの鏡像体およびそれらの混合物
を与えるが、式〔〕（式〔−ａ〕および式
〔−ｂ〕）においてR4，R5のうち少なくとも一
個の水酸基が保護されている場合には前述した水
酸基の保護基の除去反応を行ない、式〔〕（式
〔−ａ〕および式〔−ｂ〕）で表わされるすべ
ての保護基を除去した形のＥ型プロスタン酸誘導
体、そのエピマー、それらの鏡像体およびそれら
の混合物が製造される。これらの立体異性体は適
当な段階、通常は11位と15位の水酸基が遊離の水
酸基となつた段階においてクロマトグラフイー等
の手段によつて単離することができる。式〔〕
および式〔〕で表わされる化合物の具体例は式
〔〕で表わされるＥ型プロスタン酸アミド誘導
体の例示においてカルボン酸部分としてあげた化
合物をそのまま例示することができる。 Thus, the compound of formula [] is deprotected by the action of an oxidizing agent to become a carboxyl group, resulting in the formula []
E-type prostanoic acid derivative represented by 15-
Provides epimers, their enantiomers, and mixtures thereof, but when at least one hydroxyl group among R 4 and R 5 in formula [] (formula [-a] and formula [-b]) is protected. E-type prostanoic acid derivatives in which all protecting groups represented by formula [] (formula [-a] and formula [-b]) have been removed by carrying out the above-mentioned hydroxyl group-protecting group removal reaction, their epimers, and the like. enantiomers and mixtures thereof are prepared. These stereoisomers can be isolated by means such as chromatography at an appropriate stage, usually when the hydroxyl groups at positions 11 and 15 have become free hydroxyl groups. formula〔〕
Specific examples of the compound represented by the formula [] can be directly exemplified by the compounds listed as the carboxylic acid moiety in the exemplification of the E-type prostanoic acid amide derivative represented by the formula [].
こうして得られた式〔〕で表わされるＥ型プ
ロスタン酸誘導体、そのエピマー、それらの鏡像
体およびそれらの混合物、なかでも天然型の立体
配置をもつ誘導体は血小板凝集抑制作用、血管拡
張作用、抗潰瘍作用等の多才なプロスタグランジ
ン様作用を有し、例えば血栓症治療薬または予防
薬、血小板凝集阻止剤、降圧剤、抗潰瘍剤などと
してきわめて有用な化合物である。 The thus obtained E-type prostanoic acid derivatives represented by the formula [], their epimers, their enantiomers, and mixtures thereof, especially derivatives with the natural configuration, have platelet aggregation inhibiting effects, vasodilatory effects, and anti-ulcer effects. It has versatile prostaglandin-like effects, such as anti-thrombosis treatment or prophylaxis, platelet aggregation inhibitor, antihypertensive agent, anti-ulcer agent, etc., and is an extremely useful compound.
本発明における５，６−フエナントリジンアミ
ド誘導体の保護基としての有用性は、該官能基が
脱シリル化反応などにみられるように酸性条件下
での水酸基の除去反応の条件に耐えうることおよ
び有機銅化合物で共役付加反応を行なう塩基条件
下でも耐えうること、さらには硫黄原子の酸化を
もともなわない温和な酸化条件下でカルボキシル
基を遊離させることなどからも明らかである。 The usefulness of the 5,6-phenanthridinamide derivative as a protecting group in the present invention is that the functional group can withstand the conditions of a hydroxyl group removal reaction under acidic conditions, such as in a desilylation reaction. This is also clear from the fact that it can withstand basic conditions in which conjugate addition reactions are carried out with organocopper compounds, and that carboxyl groups are liberated under mild oxidation conditions that do not involve oxidation of sulfur atoms.
しかも今一つの特徴は５，６−フエナントリジ
ンアミド基のみ選択的に脱離させることが可能で
あるために、例えば参考例２および３に示したよ
うに水酸基は保護されているカルボン酸からカル
ボン酸アミドに官能基変換反応を行ない、最終的
に水酸基の保護基を除去したプロスタン酸アミド
類をも収率よく合成するという道がひらけたこと
であり、本発明のもたらす効果は計り知れない。 Moreover, another feature is that only the 5,6-phenanthridine amide group can be selectively removed, so for example, as shown in Reference Examples 2 and 3, the hydroxyl group can be removed from the protected carboxylic acid. This opens the door to performing a functional group conversion reaction on acid amides and finally synthesizing prostanic acid amides with good yields from which the hydroxyl protecting group has been removed, and the effects of the present invention are immeasurable.
以下実施例をあげて本発明を更に具体的に説明
する。 EXAMPLES The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below.
参考例 １
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
（５−カルボキシペンチルチオ）−２−シクロペン
テノン2.12ｇ（5.92mmol）を30mlのジクロロメ
タンに溶かし、−40℃に冷却した。その中にクロ
ロギ酸イソブチル970mg（920μl，7.10mmol）と
トリエチルアミン896mg（1.24ml，8.88mmol）を
加え、−40℃で30分間撹拌した。その中に５，６
−ジヒドロフエナントリジン1.29ｇ（7.10mmol）
のジクロロメタン溶液（10ml）を加え、撹拌しな
がら20時間かけて室温まで徐々に昇温した。反応
後酢酸エチルを加え、希塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮して、得られる粗生成物をカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ヘキサン−酢酸エ
チル（４：１）で展開し、４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−（５−カルボキシペンチル
チオ）−２−シクロペンテノンの５，６−ジヒド
ロフエナントリジンアミド2.657ｇ（5.1mmol、
収率：86％）を得た。Reference example 1 4-t-butyldimethylsilyloxy-2-
2.12 g (5.92 mmol) of (5-carboxypentylthio)-2-cyclopentenone was dissolved in 30 ml of dichloromethane and cooled to -40°C. 970 mg (920 μl, 7.10 mmol) of isobutyl chloroformate and 896 mg (1.24 ml, 8.88 mmol) of triethylamine were added thereto, and the mixture was stirred at −40° C. for 30 minutes. 5,6 in it
-Dihydrophenanthridine 1.29g (7.10mmol)
A dichloromethane solution (10 ml) was added thereto, and the mixture was gradually heated to room temperature over 20 hours with stirring. After the reaction, ethyl acetate was added, washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate solution, and then brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The resulting crude product was subjected to column chromatography, and hexane-ethyl acetate (4 :1), and 2.657 g (5.1 mmol, 5.1 mmol,
Yield: 86%) was obtained.
ir（neat）：
3180，2950，2910，2870，1720，1660，
1600，1575，1490，1460，1440，1390，
1360，1280，1260，1220，1190，1175，
1080，945，905，835，815，780，765，740，
665cm-1
nmr（CDCl3，δ（ppm））：
0.12（6H，ｓ），0.88（9H，ｓ），1.2〜1.8
（6H，ｍ），2.3〜3.0（6H，ｍ），4.75〜5.0
（3H，bs），6.72（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz），7.2
〜7.4（6H，ｍ），7.6〜7.9（2H，ｍ）．
参考例 ２
３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３
−シクロヘキシル−１−ヨード−トランス−１−
プロペン2.52ｇ（6.63mmol）のエーテル（10ml）
溶液を−78℃に冷却し、窒素雰囲気下に1.27Mの
ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液10.5ml
（13.3mmol）を加え、−78℃で２時間撹拌した。
この溶液にフエニルチオ銅（Ｉ）1.15ｇ
（6.63mmol）のエーテル（20ml）懸濁液にヘキサ
メチルホスホラストリアミド2.17ｇ（13.3mmol）
を加え、室温で均一溶液になるまで撹拌して得ら
れた溶液を加え、−78℃で１時間撹拌した。この
溶液に参考例１で得られた４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−（５−カルボキシペンチル
チオ）−２−シクロペンテノンの５，６−ジヒド
ロフエナントリジンアミド2.657ｇ（5.1mmol）
のテトラヒドロフラン（40ml）溶液を−78℃で加
え、−40℃で１時間、−20℃で30分間撹拌すること
により反応させた。反応終了後アンモニアを含ん
だ塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をエーテ
ル（２×100ml）で抽出し、塩化アンモニウム水
溶液で洗浄後、乾燥（MgSO4）、濃縮して粗生成
物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付して11，
15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−
７−チアプロスタグランジンE1の５，６−ジヒ
ドロフエナントリジンアミドとその15−エピマー
の鏡像体の混合物2.79ｇ（3.6mmol、収率：70.6
％）を得た。 ir (neat): 3180, 2950, 2910, 2870, 1720, 1660,
1600, 1575, 1490, 1460, 1440, 1390,
1360, 1280, 1260, 1220, 1190, 1175,
1080, 945, 905, 835, 815, 780, 765, 740,
665cm -1 nmr (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.12 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.2 to 1.8
(6H, m), 2.3~3.0 (6H, m), 4.75~5.0
(3H, bs), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 7.2
~7.4 (6H, m), 7.6 ~ 7.9 (2H, m). Reference example 2 3(S)-t-butyldimethylsilyloxy-3
-cyclohexyl-1-iodo-trans-1-
2.52 g (6.63 mmol) of propene in ether (10 ml)
Cool the solution to -78°C and add 10.5 ml of a 1.27 M solution of t-butyllithium in pentane under nitrogen atmosphere.
(13.3 mmol) was added and stirred at -78°C for 2 hours.
1.15 g of phenylthiocopper(I) in this solution
2.17 g (13.3 mmol) of hexamethylphosphorustriamide in a suspension of (6.63 mmol) in ether (20 ml)
was added and stirred at room temperature until a homogeneous solution was obtained, and the resulting solution was added and stirred at -78°C for 1 hour. 2.657 g (5.1 mmol) of 5,6-dihydrophenanthridinamide of 4-t-butyldimethylsilyloxy-2-(5-carboxypentylthio)-2-cyclopentenone obtained in Reference Example 1 was added to this solution.
A tetrahydrofuran (40 ml) solution of was added at -78°C, and the mixture was stirred at -40°C for 1 hour and at -20°C for 30 minutes to react. After the reaction was completed, an aqueous ammonium chloride solution containing ammonia was added, and the aqueous layer was extracted with ether (2 x 100 ml), washed with an aqueous ammonium chloride solution, dried (MgSO 4 ), and concentrated to obtain a crude product, which was then applied to a silica gel column. 11 by chromatography (hexane: ethyl acetate = 6:1),
15-bis(t-butyldimethylsilyl)-16,17,
18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-
2.79 g (3.6 mmol, yield: 70.6) of a mixture of 5,6-dihydrophenanthridinamide and its 15-epimer enantiomer of 7-thiaprostaglandin E 1
%) was obtained.
ir（neat）：
3190，3150，2950，2870，1740，1660，
1605，1490，1460，1445，1390，1255，
1220，1190，1110，1070，1050，1005，970，
940，885，835，775，740，670cm-1.
nmr（CDCl3，δ（ppm））：
0.07（12H，ｓ），0.89（18H，ｓ），1.1〜1.9
（17H，ｍ），2.3〜2.8（8H，ｍ），３，７〜
4.2（2H，ｍ），4.9（2H，bs），5.4〜5.7（2H，
ｍ），7.2〜7.5（6H，ｍ），7.6〜7.9（2H，ｍ）．
実施例 １
参考例２で得られる11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタグ
ランジンE1の５，６−ジヒドロフエナントリジ
ンアミドとその15−エピマーの鏡像体の混合物
775mg（1.0mmol）をアセトニトリル（19ml）、水
（１ml）及びテトラヒドロフラン（２ml）の混合
溶媒に溶かし、０℃でその中に硝酸第二セリウム
アンモニウム水和物1.81ｇ（3.3mmol）を加えて
０℃で20分間、室温で５分間撹拌した。反応後、
酢酸エチルを加え、次いで１規定塩酸、食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、次いで濃縮
し、粗生成物664mgを得た。この粗生成物のうち
616mgをカラムクロマトグラフイーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（２：１）で展開し、11，15−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−
チアプロスタグランジンE1とその15−エピマー
の鏡像体の混合物340mg（0.56mmol、換算収率：
56％）を得た。 ir (neat): 3190, 3150, 2950, 2870, 1740, 1660,
1605, 1490, 1460, 1445, 1390, 1255,
1220, 1190, 1110, 1070, 1050, 1005, 970,
940, 885, 835, 775, 740, 670cm -1 . nmr (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.07 (12H, s), 0.89 (18H, s), 1.1 ~ 1.9
(17H, m), 2.3~2.8 (8H, m), 3,7~
4.2 (2H, m), 4.9 (2H, bs), 5.4~5.7 (2H,
m), 7.2-7.5 (6H, m), 7.6-7.9 (2H, m). Example 1 5,6 of 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E 1 obtained in Reference Example 2 - mixture of dihydrophenanthridine amide and its 15-epimer enantiomer
775 mg (1.0 mmol) was dissolved in a mixed solvent of acetonitrile (19 ml), water (1 ml) and tetrahydrofuran (2 ml), and 1.81 g (3.3 mmol) of ceric ammonium nitrate hydrate was added thereto at 0°C. The mixture was stirred at ℃ for 20 minutes and at room temperature for 5 minutes. After the reaction,
Ethyl acetate was added, then washed with 1N hydrochloric acid and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to obtain 664 mg of a crude product. Of this crude product
616 mg was subjected to column chromatography, developed with hexane-ethyl acetate (2:1), and 11,15-
Bis(t-butyldimethylsilyl)-16, 17, 18,
19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7-
340 mg (0.56 mmol, equivalent yield :
56%).
ir（neat）：
3000，2950，2890，1745，1715，1465，
1260，1120，1070，885，840，780，740cm
-1.
nmr（CDCl3，δ（ppm））：
0.04（12H，ｓ），0.83（18H，ｓ），0.9〜1.9
（17H，ｍ），2.1〜3.5（8H，ｍ），3.6〜4.4
（2H，ｍ），5.3〜5.6（2H，ｍ），9.50（1H，
ｂ）．
実施例 ２
実施例１で得られた11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタグ
ランジンE1とその15−エピマーの鏡像体87mg
（142μmol）をアセトニトリル（２ml）、47％フツ
化水素酸（0.1ml）を加え、室温で30分間撹拌し
た。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
中和し、酢酸エチルで抽出後、食塩水で洗浄し、
乾燥（MgSO4）、濃縮して65mgの粗生成物を得
た。このものを調製用薄層クロマトグラフイー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）に付して分離
し、16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシル−７−チアプロスタグランジンE110
mg（26μmol，18％）とその15−エピマーの鏡像
体12mg（31μmol，22％）を得た。 ir (neat): 3000, 2950, 2890, 1745, 1715, 1465,
1260, 1120, 1070, 885, 840, 780, 740cm
-1 . nmr (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.04 (12H, s), 0.83 (18H, s), 0.9 to 1.9
(17H, m), 2.1~3.5 (8H, m), 3.6~4.4
(2H, m), 5.3-5.6 (2H, m), 9.50 (1H,
b). Example 2 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E 1 and its 15 obtained in Example 1 -Epimer enantiomer 87mg
(142 μmol), acetonitrile (2 ml) and 47% hydrofluoric acid (0.1 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was neutralized by adding an aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with brine,
Dry (MgSO 4 ) and concentrate to give 65 mg of crude product. This product was subjected to preparative thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 1:5) to separate 16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E. 1 10
mg (26 μmol, 18%) and its 15-epimer enantiomer 12 mg (31 μmol, 22%) were obtained.
16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE1；
Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）：0.11
ir（CDCl3）：
3400，2950，2860，1740，1710，1450，
1410，1345，1260，1080，1000，970，910cm
-1.
nmr（CDCl3，δ（ppm））：
0.8〜1.9（17H，ｍ），2.1〜3.3（8H，ｍ），3.5
〜4.3（2H，ｍ），3.83（3H，bs），5.5〜5.75
（2H，ｍ）．
15−エピマーの鏡像体；
Rf（ヘキサン：酢酸エチル）：0.22
ir（CDCl3）：
3400，2950，2860，1740，1710，1450，
1410，1260，1080，1000，970，910cm-1.
nmr（CDCl3，δ（ppm））：
0.9〜1.9（17H，ｍ），2.1〜3.5（8H，ｍ），3.5
〜4.4（2H，ｍ），4.53（3H，bs），5.5〜5.75
（2H，ｍ）．
参考例 ３
参考例２で得られる11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタグ
ランジンE1の５，６−ジヒドロフエナントリジ
ンアミドとその15−エピマーの鏡像体の混合物
775mg（1.0mmol）を、アセトニトリル（10ml），
47％フツ化水素酸水溶液（0.5ml）に溶かし、実
施例２と同様にして脱保護反応し、調製用薄層ク
ロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
６）に付して分離することにより16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−
チアプロスタグランジンE1の５，６−ジヒドロ
フエナントリジンアミド175mg（0.32mmol、収
率：32％）及びその15−エピマーの鏡像体188mg
（0.34mmol、収率：34％）を得た。 16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E1 ; Rf (hexane: ethyl acetate = 1:5): 0.11 ir ( CDCl3 ): 3400, 2950, 2860, 1740, 1710, 1450,
1410, 1345, 1260, 1080, 1000, 970, 910cm
-1 . nmr (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.8 to 1.9 (17H, m), 2.1 to 3.3 (8H, m), 3.5
~4.3 (2H, m), 3.83 (3H, bs), 5.5 ~ 5.75
(2H, m). Enantiomer of 15-epimer; Rf (hexane: ethyl acetate): 0.22 ir ( CDCl3 ): 3400, 2950, 2860, 1740, 1710, 1450,
1410, 1260, 1080, 1000, 970, 910cm -1 . nmr (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.9 to 1.9 (17H, m), 2.1 to 3.5 (8H, m), 3.5
~4.4 (2H, m), 4.53 (3H, bs), 5.5 ~ 5.75
(2H, m). Reference Example 3 5,6 of 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E 1 obtained in Reference Example 2 - mixture of dihydrophenanthridine amide and its 15-epimer enantiomer
775 mg (1.0 mmol), acetonitrile (10 ml),
Dissolve in 47% hydrofluoric acid aqueous solution (0.5 ml), perform deprotection reaction in the same manner as in Example 2, and perform preparative thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 1:
6) by separating 16, 17, 18,
19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7-
175 mg (0.32 mmol, yield: 32%) of 5,6-dihydrophenanthridinamide of thiaprostaglandin E 1 and 188 mg of its 15-epimer enantiomer
(0.34 mmol, yield: 34%) was obtained.
16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE1の５，
６−ジヒドロフエナントリジンアミド；
Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）：0.20
ir（neat）：
3440，3100，3050，2950，2870，1740，
1640，1605，1490，1445，1395，1245，
1195，1085，1050，1010，970，910，765cm
-1.
nmr（CDCl3，δ（ppm））：
0.8〜1.9（17H，ｍ），2.2〜3.6（10H，ｍ），
3.6〜4.5（2H，ｍ），4.89（2H，bs），5.45〜
5.75（2H，ｍ），7.1〜7.5（6H，ｍ），7.6〜7.9
（2H，ｍ）．
15−エピマーの鏡像体；
Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）：0.35
ir（neat）：
3440，3100，3050，2950，2880，1740，
1640，1605，1490，1445，1395，1225，
1195，1085，1010，975，910，765cm-1.
nmr（CDCl3，δ（ppm））：
0.8〜1.8（17H，ｍ），2.1〜3.5（10H，ｍ），
4.81（2H，bs），3.6〜4.4（2H，ｍ），5.5〜5.7
（2H，ｍ），7.1〜7.45（6H，ｍ），7.6〜7.9
（2H，ｍ）．
実施例 ３
参考例３で得られた16，17，18，19，20−ペン
タノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタ
グランジンE1の５，６−ジヒドロフエナントリ
ジンアミド175mg（0.32mmol）を実施例２と同様
にしてアセトニトリル（５ml）、水（0.5ml）、テ
トラヒドロフラン（１ml）の混合溶媒に溶かし、
室温で硝酸第二セリウムアンモニウム水和物600
mg（1.1mmol）を加え、15分間撹拌し、同様の後
操作を経て16，17，18，19，20−ペンタノル−15
−シクロヘキシル−７−チアプロスタグランジン
E175mg（0.195mmol、収率61％）を得た。このも
のは実施例３によつて得られた化合物と完全に一
致した。 16, 17, 18, 19, 20-pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E 1-5 ,
6-dihydrophenanthridinamide; Rf (hexane: ethyl acetate = 1:3): 0.20 ir (neat): 3440, 3100, 3050, 2950, 2870, 1740,
1640, 1605, 1490, 1445, 1395, 1245,
1195, 1085, 1050, 1010, 970, 910, 765cm
-1 . nmr (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.8 to 1.9 (17H, m), 2.2 to 3.6 (10H, m),
3.6~4.5 (2H, m), 4.89 (2H, bs), 5.45~
5.75 (2H, m), 7.1~7.5 (6H, m), 7.6~7.9
(2H, m). Enantiomer of 15-epimer; Rf (hexane: ethyl acetate = 1:3): 0.35 ir (neat): 3440, 3100, 3050, 2950, 2880, 1740,
1640, 1605, 1490, 1445, 1395, 1225,
1195, 1085, 1010, 975, 910, 765 cm -1 . nmr (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.8 to 1.8 (17H, m), 2.1 to 3.5 (10H, m),
4.81 (2H, bs), 3.6-4.4 (2H, m), 5.5-5.7
(2H, m), 7.1~7.45 (6H, m), 7.6~7.9
(2H, m). Example 3 175 mg (0.32 mmol) of 5,6-dihydrophenanthridinamide of 16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E 1 obtained in Reference Example 3 was added. Dissolved in a mixed solvent of acetonitrile (5 ml), water (0.5 ml), and tetrahydrofuran (1 ml) in the same manner as in Example 2,
Ceric ammonium nitrate hydrate 600 at room temperature
mg (1.1 mmol) was added, stirred for 15 minutes, and after the same post-operation, 16,17,18,19,20-pentanol-15
-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin
75 mg (0.195 mmol, yield 61%) of E 1 was obtained. This compound completely corresponded to the compound obtained in Example 3.
同様にしてその15−エピマーの鏡像体も収率53
％で得られた。 Similarly, the enantiomer of the 15-epimer was obtained with a yield of 53
Obtained in %.
参考例 ４
実施例１で得られる11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタグ
ランジンE1とその15−エピマーの鏡像体の混合
物229mg（0.37mmol）を塩化メチレン３mlに溶か
し−40℃に冷却した。その中にクロロギ酸イソブ
チル76mg（73μl，0.56mmol）、次いでトリエチル
アミン71mg（100μl，0.7mmol）を加え、30分間
撹拌した。その後アンモニア水１mlを加え、18時
間かけて室温にまで徐々に昇温した。反応後、酢
酸エチルを加えて抽出し、抽出液を希塩酸、炭酸
水素ナトリウム水溶液次いで食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して410mgの粗生
成物を得た。これをドライカラムクロマトグラフ
イーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で
展開し、11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシル−７−チアプロスタグランジンE1
のアミドとその15−エピマーの鏡像体の混合物
176mg（0.288mmol、収率：78％）を得た。Reference Example 4 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E 1 and its 15- 229 mg (0.37 mmol) of the mixture of epimer enantiomers was dissolved in 3 ml of methylene chloride and cooled to -40°C. 76 mg (73 μl, 0.56 mmol) of isobutyl chloroformate and then 71 mg (100 μl, 0.7 mmol) of triethylamine were added thereto, and the mixture was stirred for 30 minutes. Thereafter, 1 ml of aqueous ammonia was added, and the temperature was gradually raised to room temperature over 18 hours. After the reaction, ethyl acetate was added for extraction, and the extract was washed with dilute hydrochloric acid, an aqueous sodium bicarbonate solution, and then brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to obtain 410 mg of a crude product. This was subjected to dry column chromatography and developed with hexane-ethyl acetate (1:1). -Cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E 1
mixture of amide and its 15-epimer enantiomer
176 mg (0.288 mmol, yield: 78%) was obtained.
Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：0.20
ir（neat）：
3370，3220，2960，2890，1750，1670，
1620，1465，1410，1365，1260，1120，
1075，1010，975，940，890，840，780，
740，670cm-1.
nmr（CDCl3，δ（ppm））：
0.06（12H，ｓ），0.86（18，ｓ），0.9〜1.9
（17H，ｍ），3.7〜4.4（2H，ｍ），5.55〜5.80
（2H，ｍ），6.08（1H，bs），6.40（1H，bs）．
参考例 ５
参考例４で得られる11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタグ
ランジンE1アミドとその15−エピマーの鏡像体
の混合物176mg（0.288mmol）を、アセトニトリ
ル10ml，47％フツ化水素酸0.5mlにて脱保護反応
し、16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシル−７−チアプロスタグランジンE1の
アミド50mg（0.13mmol、収率：35％）及びその
15−エピエント50mg（0.13mmol、収率：35％）
を得た。 Rf (hexane: ethyl acetate = 1:1): 0.20 ir (neat): 3370, 3220, 2960, 2890, 1750, 1670,
1620, 1465, 1410, 1365, 1260, 1120,
1075, 1010, 975, 940, 890, 840, 780,
740, 670 cm -1 . nmr (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.06 (12H, s), 0.86 (18, s), 0.9 ~ 1.9
(17H, m), 3.7~4.4 (2H, m), 5.55~5.80
(2H, m), 6.08 (1H, bs), 6.40 (1H, bs). Reference Example 5 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E 1 amide obtained in Reference Example 4 and its 15 - 176 mg (0.288 mmol) of a mixture of epimer enantiomers was deprotected with 10 ml of acetonitrile and 0.5 ml of 47% hydrofluoric acid, and 16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-7- Thiaprostaglandin E 1 amide 50 mg (0.13 mmol, yield: 35%) and its
15-epient 50 mg (0.13 mmol, yield: 35%)
I got it.
16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE1のア
ミド；
Rf（酢酸エチル：メタノール＝10：１）：0.18
ir（neat）：
3400，2950，2880，1740，1665，1615，
1455，1410，1150，1085，1000，975，910cm
-1.
nmr（CDCl3，δ（ppm））：
0.8〜1.9（17H，ｍ），1.9〜3.1（8H，ｍ），3.5
〜4.3（2H，ｍ），5.4〜5.9（6H，ｍ），
15−エピマーの鏡像体；
Rf（ヘキサン：メタノール＝10：１）：0.23
ir（CDCl3）：
3400，2950，2880，1740，1665，1615，
1455，1410，1150，1085，1005，975，910cm
-1.
nmr（CDCl3，δ（ppm））：
0.8〜1.9（17H，ｍ），1.9〜3.1（8H，ｍ），3.7
〜4.3（2H，ｍ），5.45〜5.85（6H，ｍ）．
実施例 ４
参考例２と同様の反応により得られた11，15−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−17（Ｓ），20
−ジメチル−７−チアプロスタグランジンE1の
５，６−ジヒドロフエナントリジンアミドとその
15−エピマーの鏡像体の混合物（260mg，
0.33mmol）をアセトニトリル（９ml）、水（0.5
ml）、テトラヒドロフラン（１ml）の混合溶媒に
溶かし、その中に硝酸第二セリウムアンモニウム
（550mg，1.0mmol）を加えて室温にて15分間撹拌
した。実施例２と同様の後処理、分離を行ない
11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−17
（Ｓ），20−ジメチル−７−チアプロスタグランジ
ンE1とその15−エピマーの鏡像体の混合物（138
mg，0.22mmol，67％）を得た。 Amide of 16, 17, 18, 19, 20-pentanol-15-cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E 1 ; Rf (ethyl acetate: methanol = 10:1): 0.18 ir (neat): 3400, 2950, 2880 , 1740, 1665, 1615,
1455, 1410, 1150, 1085, 1000, 975, 910cm
-1 . nmr (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.8 to 1.9 (17H, m), 1.9 to 3.1 (8H, m), 3.5
~4.3 (2H, m), 5.4 ~ 5.9 (6H, m), enantiomer of 15-epimer; Rf (hexane: methanol = 10:1): 0.23 ir ( CDCl3 ): 3400, 2950, 2880, 1740, 1665, 1615,
1455, 1410, 1150, 1085, 1005, 975, 910cm
-1 . nmr (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.8 to 1.9 (17H, m), 1.9 to 3.1 (8H, m), 3.7
~4.3 (2H, m), 5.45 ~ 5.85 (6H, m). Example 4 11,15- obtained by the same reaction as in Reference Example 2
Bis(t-butyldimethylsilyl)-17(S), 20
-5,6-dihydrophenanthridinamide of dimethyl-7-thiaprostaglandin E 1 and its
15-Epimer enantiomeric mixture (260 mg,
0.33 mmol) in acetonitrile (9 ml), water (0.5
ml) and tetrahydrofuran (1 ml), ceric ammonium nitrate (550 mg, 1.0 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Perform the same post-treatment and separation as in Example 2.
11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-17
(S), a mixture of enantiomers of 20-dimethyl-7-thiaprostaglandin E 1 and its 15-epimer (138
mg, 0.22 mmol, 67%).
ir（neat）：
3000，2950，2870，1740，1715，1465，
1260，1120，1070，885，840，780，740cm
-1.
nmr（CDCl3，δ（ppm））：
0.03（12H，ｓ），0.87（18H，ｓ），0.9〜1.9
（21H，ｍ），2.1〜3.3（8H，ｍ），3.6〜4.3
（2H，ｍ），5.3〜5.6（2H，ｍ），8.90（1H，
ｂ）．
実施例 ５
参考例２と同様にして３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−５（Ｒ）−メチル−１−ヨード
―トランス−１−ノネン（792mg，2.0mmol）と
1.1Mのｔ−ブチルリチウム（1.4ml，1.5mmol）
とフエニルチオ銅（）（207mg，1.2mmol）を順
次反応させた。この溶液に４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−シクロペンテノン（212mg，
1.0mmol）の５mlエーテル溶液を加えて−78℃で
15分、−40℃で１時間撹拌した。この反応液にさ
らに６−（５，６−ジヒドロフエナントリン−５
−イルカルボニル）ヘキサン酸クロライド（512
mg，1.5mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）、
ヘキサメチルホスホリツクトリアミド（0.5ml）
溶液を−78℃で加え、−40℃で30分間撹拌した後、
参考例２と同様の後処理、分離を行なつて11，15
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−17（Ｒ），
20−ジメチル−７−オキソプロスタグランジン
E1の５，６−ジヒドロフエナントリジンアミド
とその15−エピマーの鏡像体との混合物（340mg，
0.43mmol，4.3％）を得た。 ir (neat): 3000, 2950, 2870, 1740, 1715, 1465,
1260, 1120, 1070, 885, 840, 780, 740cm
-1 . nmr (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.03 (12H, s), 0.87 (18H, s), 0.9 to 1.9
(21H, m), 2.1~3.3 (8H, m), 3.6~4.3
(2H, m), 5.3-5.6 (2H, m), 8.90 (1H,
b). Example 5 In the same manner as in Reference Example 2, 3(S)-t-butyldimethylsilyloxy-5(R)-methyl-1-iodo-trans-1-nonene (792 mg, 2.0 mmol) was added.
1.1M t-butyllithium (1.4ml, 1.5mmol)
and phenylthiocopper (207 mg, 1.2 mmol) were reacted sequentially. Add 4-t-butyldimethylsilyloxy-2-cyclopentenone (212 mg,
Add 5 ml of ether solution of 1.0 mmol) and incubate at -78℃.
Stirred for 15 minutes and at -40°C for 1 hour. Add 6-(5,6-dihydrophenanthrine-5) to this reaction solution.
-ylcarbonyl)hexanoyl chloride (512
mg, 1.5 mmol) of tetrahydrofuran (20 ml),
Hexamethylphosphoric triamide (0.5ml)
The solution was added at −78 °C and after stirring at −40 °C for 30 min.
After performing the same post-treatment and separation as in Reference Example 2, 11, 15
-bis(t-butyldimethylsilyl)-17(R),
20-dimethyl-7-oxoprostaglandin
A mixture of 5,6-dihydrophenanthridine amide and its 15-epimer enantiomer of E 1 (340 mg,
0.43 mmol, 4.3%) was obtained.
この混合物をアセトニトリル（15ml）、水（0.5
ml）の混合溶液に溶かし、実施例１と同様にして
硝酸第二セリウムアンモニウム水和物（700mg，
1.2mmol）を加えて室温で15分間撹拌した。実施
例１と同様にして後処理、分離し11，15−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−17（Ｒ），20−ジメ
チル−７−オキソプロスタグランジンE1とその
15−エピマーの鏡像体の混合物（168mg，
0.27mmol，63％）を得た。 This mixture was mixed with acetonitrile (15 ml) and water (0.5 ml).
ml), and in the same manner as in Example 1, add ceric ammonium nitrate hydrate (700 mg,
1.2 mmol) and stirred at room temperature for 15 minutes. After treatment and separation in the same manner as in Example 1, 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl)-17(R),20-dimethyl-7-oxoprostaglandin E 1 and its
Mixture of enantiomers of the 15-epimer (168 mg,
0.27 mmol, 63%) was obtained.
ir（neat）：
3000，2950，2870，1740，1710，1655，
1465，1255，1120，1050，840，775，735cm
-1.
実施例 ６
参考例２と同様の共役付加反応により３（Ｓ）−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ヨード―
トランス−１−オクテンと、４（Ｒ）−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−２−｛６−（５，６−ジヒ
ドロフエナンスリジン−５−イル）カルボニルヘ
キシル｝−２−シクロペンテノンから得られた11，
15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）プロスタ
グランジンE1の５，６−ジヒドロフエナントリ
ジンアミド（150mg，0.2mmol）を、実施例１と
同様にしてアセトニトリル（９ml）と水（１ml）
の混合溶媒に溶かし、硝酸第二セリウムアンモニ
ウム水和物（380mg，0.7mmol）を加えて室温で
15分撹拌した。実施例１と同様の後処理、分離を
行ない11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）プロスタグランジンE1（76mg，0.13mmol，65
％）を得た。 ir (neat): 3000, 2950, 2870, 1740, 1710, 1655,
1465, 1255, 1120, 1050, 840, 775, 735cm
-1 . Example 6 3(S)- was produced by the same conjugate addition reaction as in Reference Example 2.
t-Butyldimethylsilyloxy-1-iodo-
Obtained from trans-1-octene and 4(R)-t-butyldimethylsilyloxy-2-{6-(5,6-dihydrophenanthridin-5-yl)carbonylhexyl}-2-cyclopentenone 11,
5,6-dihydrophenanthridinamide (150 mg, 0.2 mmol) of 15-bis(t-butyldimethylsilyl) prostaglandin E 1 was mixed with acetonitrile (9 ml) and water (1 ml) in the same manner as in Example 1.
Add ceric ammonium nitrate hydrate (380 mg, 0.7 mmol) and stir at room temperature.
Stir for 15 minutes. The same post-treatment and separation as in Example 1 were performed to obtain 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl) prostaglandin E 1 (76 mg, 0.13 mmol, 65
%) was obtained.
このものを実施例２と同様にフツ化水素酸のア
セトニトリル溶液で処理することによりプロスタ
グランジンE1（21mg，0.06mmol，46％）を得た。
このものの物性データーは天然のプロスタグラン
ジンE1と完全に一致した。 This product was treated with a solution of hydrofluoric acid in acetonitrile in the same manner as in Example 2 to obtain prostaglandin E 1 (21 mg, 0.06 mmol, 46%).
The physical property data of this product were completely consistent with natural prostaglandin E 1 .
実施例 ７
参考例２と同様の共役付加反応により３（Ｓ）−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ヨード―
トランス−１−オクテンと４（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−｛６−（５，６−ジヒド
ロフエナンスリジン−５−イル）カルボニル−シ
ス−２−ヘキセニル｝−２−シクロペンテノンか
ら得られた11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）プロスタグランジンE2の５，６−ジヒド
ロフエナントリジンアミド（230mg，0.31mmol）
を実施例１と同様にしてアセトニトリル（９ml）、
水（１ml）、テトラヒドロフラン（１ml）の混合
溶媒に溶かし、硝酸第二セリウムアンモニウム水
和物（550mg，1.0mmol）を加えて室温で15分間
撹拌した。実施例１と同様の後処理、分離を行な
い11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）プ
ロスタグランジンE2（110mg，0.19mmol，61％）
を得た。Example 7 3(S)- was produced by the same conjugate addition reaction as in Reference Example 2.
t-Butyldimethylsilyloxy-1-iodo-
trans-1-octene and 4(R)-t-butyldimethylsilyloxy-2-{6-(5,6-dihydrophenanthridin-5-yl)carbonyl-cis-2-hexenyl}-2-cyclopene 5,6-dihydrophenanthridinamide of 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl) prostaglandin E 2 obtained from Tenon (230 mg, 0.31 mmol)
In the same manner as in Example 1, acetonitrile (9 ml),
The mixture was dissolved in a mixed solvent of water (1 ml) and tetrahydrofuran (1 ml), ceric ammonium nitrate hydrate (550 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After performing the same post-treatment and separation as in Example 1, 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl) prostaglandin E 2 (110 mg, 0.19 mmol, 61%)
I got it.
このものを実施例２と同様にフツ化水素酸のア
セトニトリル溶液で処理することによりプロスタ
グランジンE2（29mg，0.08mmol，42％）を得た。
このものの物性データーは天然のプロスタグラン
ジンE2と完全に一致した。 This product was treated with a solution of hydrofluoric acid in acetonitrile in the same manner as in Example 2 to obtain prostaglandin E 2 (29 mg, 0.08 mmol, 42%).
The physical property data of this product completely matched that of natural prostaglandin E2 .
Claims (1)
ン基を表わし、Ｂはエチレン基またはシス−ビニ
レン基を表わす。但し、Ｂがシス−ビニレン基を
表わす場合はＡはメチレン基である。R1とR2と
は同一もしくは異なり、水素原子、フツ素原子、
メチル基またはエチル基であり、R3は水素原子
であるか、またはR1と一緒になつて単結合を形
成していてもよく、R4とR5は同一もしくは異な
り、水素原子、トリ（C1〜C6）炭化水素置換シ
リル基または結合している酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する基であり、R6は水素原子ま
たはメチル基であり、R7はC5〜C8のアルキル基
または置換もしくは非置換の５〜６員の脂環式炭
化水素基である。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸アミド誘導体、そ
の15−エピマー、それらの鏡像体およびそれらの
混合物を酸化剤と反応せしめて、下記式〔〕 〔式中、Ａ，Ｂ，R1，R2，R3，R4，R5，R6お
よびR7は前記定義と同じである。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマーそれらの鏡像体およびそれらの混合物を
製造し、必要により水酸基の保護基を除去するこ
とを特徴とする、下記式〔〕 〔式中、Ａ，Ｂ，R1，R2，R3，R6およびR7は
前記定義と同じである。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマー、それらの鏡像体およびそれらの混合物
の製造法。 ２ 酸化剤が四価のセリウム化合物である特許請
求の範囲第１項記載のＥ型プロスタン酸誘導体、
その15−エピマー、それらの鏡像体およびそれら
の混合物の製造法。 ３ 下記式〔〕 〔式中、A′は硫黄原子またはメチレン基を表
わし、Ｂはエチレン基またはシス−ビニレン基を
表わす。但し、Ｂがシス−ビニレン基を表わす場
合はＡはメチレン基である。R1，R2およびR3は
前記定義と同じであり、R41はトリ（C1〜C6）炭
化水素置換シリル基または結合している酸素原子
と共にアセタール結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる２−置換−２−シクロペンテノン誘
導体を下記式〔〕 〔式中、R6，R7は前記定義と同じであり、R51
はトリ（C1〜C6）炭化水素置換シリル基または
結合している酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基であり、Ｙはヨウ素原子、フエニルチオ
基、C1〜C5アルキル置換エチニル基またはシア
ノ基であり、ｎは１または２であり、＊印は不斉
炭素原子を表わし、その絶対配置はＲ配置または
Ｓ配置あるいは両者の任意の割合の混合物を表わ
す。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物と、非プロト
ン性不活性有機溶媒の存在下で共役付加反応せし
め、次いで場合により水酸基の保護基を除去せし
めることにより、下記式〔−ａ〕 〔式中、A′，Ｂ，R1，R2，R3，R4，R5，R6お
よびR7は前記定義と同じである。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸アミド誘導体、そ
の15−エピマー、それらの鏡像体およびそれらの
混合物を製造し、次いで酸化剤と反応せしめて下
記式〔−ａ〕 〔式中、A′，Ｂ，R1，R2，R3，R4，R5，R6お
よびR7は前記定義と同じである。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマー、それらの鏡像体およびそれらの混合物
を製造し、必要により水酸基の保護基を除去する
ことを特徴とする下記式〔−ａ〕 〔式中、A′，Ｂ，R1，R2，R3，R6およびR7は
前記定義と同じである。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマー、それらの鏡像体およびそれらの混合物
の製造法。 ４ 酸化剤が４価のセリウム化合物である特許請
求の範囲第３項記載のＥ型プロスタン酸誘導体、
その15−エピマー、それらの鏡像体およびそれら
の混合物の製造法。 ５ 下記式〔〕 〔式中、R41は前記定義に同じ。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
を、下記式〔〕 〔式中、R51，R6，R7，Ｙ，ｎおよび＊印は前
記定義に同じ。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物と、非プロト
ン性不活性有機溶媒の存在下で共役付加反応せし
め、次いで下記式〔〕 で表わされる酸クロライド類を反応せしめ、次い
で場合により水酸基の保護基を除去せしめること
により、下記式〔−ｂ〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6およびR7は
前記定義に同じ。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸アミド誘導体、そ
の15−エピマー、それらの鏡像体およびそれらの
混合物を製造し、次いで酸化剤と反応せしめて下
記式〔−ｂ〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6およびR7は
前記定義と同じである。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマー、それらの鏡像体およびそれらの混合物
を製造し、必要により水酸基の保護基を除去する
ことを特徴とする下記式〔−ｂ〕 〔式中、R1，R2，R3，R6およびR7は前記定義
と同じである。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマー、それらの鏡像体およびそれらの混合物
の製造法。 ６ 酸化剤が四価のセリウム化合物である特許請
求の範囲第５項記載のＥ型プロスタン酸誘導体、
その15−エピマー、それらの鏡像体およびそれら
の混合物の製造法。[Claims] 1. The following formula [] [In the formula, A represents a sulfur atom, a carbonyl group, or a methylene group, and B represents an ethylene group or a cis-vinylene group. However, when B represents a cis-vinylene group, A is a methylene group. R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen atom, fluorine atom,
It is a methyl group or an ethyl group, R 3 is a hydrogen atom or may be combined with R 1 to form a single bond, R 4 and R 5 are the same or different, and are a hydrogen atom, a tri( C 1 - C 6 ) A group that forms an acetal bond with a hydrocarbon-substituted silyl group or a bonded oxygen atom, R 6 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 7 is a C 5 - C 8 alkyl group or a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered alicyclic hydrocarbon group. ] E-type prostanic acid amide derivatives represented by the following formula [], their 15-epimers, their enantiomers and mixtures thereof are reacted with an oxidizing agent to form [In the formula, A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] E-type prostanoic acid derivative represented by 15-
The following formula [] is characterized by producing epimers, their enantiomers, and mixtures thereof, and removing the hydroxyl protecting group if necessary. [In the formula, A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] E-type prostanoic acid derivative represented by 15-
Methods for producing epimers, their enantiomers and mixtures thereof. 2. E-type prostanoic acid derivative according to claim 1, wherein the oxidizing agent is a tetravalent cerium compound;
15-Process for the preparation of epimers, their enantiomers and mixtures thereof. 3 The following formula [] [In the formula, A' represents a sulfur atom or a methylene group, and B represents an ethylene group or a cis-vinylene group. However, when B represents a cis-vinylene group, A is a methylene group. R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined above, and R 41 represents a tri(C 1 -C 6 ) hydrocarbon-substituted silyl group or a group that forms an acetal bond with the bonded oxygen atom. ] The 2-substituted-2-cyclopentenone derivative represented by the following formula [] [In the formula, R 6 and R 7 are the same as defined above, and R 51
is a tri(C 1 to C 6 ) hydrocarbon-substituted silyl group or a group that forms an acetal bond with the bonded oxygen atom, and Y is an iodine atom, a phenylthio group, a C 1 to C 5 alkyl-substituted ethynyl group, or a cyano group, n is 1 or 2, the * mark represents an asymmetric carbon atom, and its absolute configuration represents the R configuration or the S configuration, or a mixture of both in any proportion. ] By carrying out a conjugate addition reaction with an organocopper lithium compound represented by the following formula [-a] in the presence of an aprotic inert organic solvent, and then optionally removing the protecting group of the hydroxyl group, [In the formula, A', B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] An E-type prostanic acid amide derivative represented by the following formula [-a] is prepared, its 15-epimer, its enantiomer, and a mixture thereof are prepared and then reacted with an oxidizing agent to form the following formula [-a] [In the formula, A', B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] E-type prostanoic acid derivative represented by 15-
The following formula [-a], which is characterized in that epimers, their enantiomers, and mixtures thereof are produced, and if necessary, the hydroxyl protecting group is removed. [In the formula, A', B, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] E-type prostanoic acid derivative represented by 15-
Methods for producing epimers, their enantiomers and mixtures thereof. 4 E-type prostanoic acid derivative according to claim 3, wherein the oxidizing agent is a tetravalent cerium compound,
15-Process for the preparation of epimers, their enantiomers and mixtures thereof. 5 The following formula [] [In the formula, R 41 is the same as defined above. ] The 4-substituted-2-cyclopentenones represented by the following formula [] [In the formula, R 51 , R 6 , R 7 , Y, n and * are the same as defined above. ] A conjugate addition reaction is carried out with an organocopper lithium compound represented by the following formula [] in the presence of an aprotic inert organic solvent. By reacting an acid chloride represented by the formula and then optionally removing the hydroxyl protecting group, the following formula [-b] [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] An E-type prostanic acid amide derivative represented by the following formula [-b] is prepared, its 15-epimer, its enantiomer, and a mixture thereof are prepared and then reacted with an oxidizing agent to form the following formula [-b] [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] E-type prostanoic acid derivative represented by 15-
The following formula [-b], which is characterized in that epimers, their enantiomers, and mixtures thereof are produced, and if necessary, the hydroxyl protecting group is removed. [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] E-type prostanoic acid derivative represented by 15-
Methods for producing epimers, their enantiomers and mixtures thereof. 6. E-type prostanoic acid derivative according to claim 5, wherein the oxidizing agent is a tetravalent cerium compound;
15-Process for the preparation of epimers, their enantiomers and mixtures thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56172934A JPS5874661A (en) | 1981-10-30 | 1981-10-30 | Novel preparation of e-type prostanoic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56172934A JPS5874661A (en) | 1981-10-30 | 1981-10-30 | Novel preparation of e-type prostanoic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5874661A JPS5874661A (en) | 1983-05-06 |
| JPH0141144B2 true JPH0141144B2 (en) | 1989-09-04 |
Family
ID=15951057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56172934A Granted JPS5874661A (en) | 1981-10-30 | 1981-10-30 | Novel preparation of e-type prostanoic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5874661A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59198396A (en) * | 1983-04-27 | 1984-11-10 | 財団法人工業開発研究所 | Method of processing nuclear fuel reprocessing gaseous waste |
| EP0627416B1 (en) * | 1992-02-05 | 1998-05-13 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Process for producing prostaglandin e |
-
1981
- 1981-10-30 JP JP56172934A patent/JPS5874661A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5874661A (en) | 1983-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0141144B2 (en) | ||
| KR940003361B1 (en) | Novel isocarbacyclins and process for production thereof | |
| Cooper et al. | Synthesis of the four stereoisomers of enprostil | |
| EP0173753B1 (en) | 6-substituted prostaglandin e1's and process for their preparation | |
| US5159102A (en) | 7-thiaprostaglandins E, and process for producing same | |
| US4107181A (en) | Useful prostaglandin intermediates | |
| EP0173754B1 (en) | 7-thiaprostaglandin e 1?'s and process for their preparation | |
| JP2839841B2 (en) | Process for producing prostaglandin E1s, and synthetic intermediate thereof | |
| JPH025746B2 (en) | ||
| US4052434A (en) | Prostaglandin intermediates | |
| US4058567A (en) | Cyclopentene sulfoxides | |
| US6632958B1 (en) | Process for producing a purified prostaglandin derivative | |
| JP2713333B2 (en) | Isocarbacyclines and process for producing the same | |
| JPH0141147B2 (en) | ||
| JPH0798796B2 (en) | Method for producing isocarbacyclines | |
| JPS5942365A (en) | Novel method for preparing e type prostanoic acid derivative | |
| JPH0141145B2 (en) | ||
| JPH039104B2 (en) | ||
| JPH06336486A (en) | Production of oxyglutamic acid ester derivative | |
| JPH025747B2 (en) | ||
| JPS6332050B2 (en) | ||
| JPS6345385B2 (en) | ||
| JPH0714948B2 (en) | Method for producing isocarbacyclines | |
| JPH0455422B2 (en) | ||
| JPS6332358B2 (en) |