JPH01316384A

JPH01316384A - Pyranobenzoxadiazoleamino derivative

Info

Publication number: JPH01316384A
Application number: JP1020069A
Authority: JP
Inventors: Kiyotomo Seto; 瀬戸　浄智; Hiroo Matsumoto; 浩郎松本; Masuaki Kamikawaji; 上川路　益昌; Kazuhiko Ikuse; 生瀬　一彦; Ryozo Sakota; 迫田　良三; Kiyouko Nakayama; 中山　今日子; Yukinori Masuda; 幸則増田
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1988-03-01
Filing date: 1989-01-30
Publication date: 1989-12-21
Anticipated expiration: 2013-07-09
Also published as: JP2773181B2

Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I [A is OH, formula OC(O)R<5> (R<5> is phenyl, 1-4C alkyl, etc.); B is H or, together with A, represents single bond; Z is 0 or S; R<1> and R<2> are H, 1-4C alkyl, etc.; R<3> is H, phenyl, (substituted) 1-4C alkyl, etc.; R<4> is NR<6>R<7> (R<6> and R<7> are of the same kind as that of R<3>), etc.; X1 and X2 are absent or O]. EXAMPLE:7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-methylureido-6H-pyrano[2,3- f]benz-2,1,3-oxadiazole. USE:An antihypertensive agent. PREPARATION:For example, a 7,8-epoxy derivative expressed by formula II is reacted with amines expressed by the formula R<3>NH<2>, etc., and the resultant compound is then reacted with isocyanates expressed by the formula Z=C=N-R<5>, etc., to afford the compound expressed by formula I.

Description

[Detailed description of the invention]

（産業上の利用分野）本発明は、薬理学上の活性を有する新規なピラノベンズ
オキサジアゾール誘導体およびその製薬組成物、人間を
含む哺乳動物の高血圧症または喘息症の治療への用途、
及び製造法に関する。（従来の技術と当該発明が解決しようとする課題）特開
昭５８−６７６８３号（文献ｌ）の明細書には、式（Ａ
）（以下、余白）により表される化合物（開発コードＢＲＬ　−３４９１
５）が自然発症高血圧ラットに対して血圧低下作用を有
することが開示されている。Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８６）、　　
８８．　１０３　１１１（文献２）にはＢＲＬ−３４９
１５かに＋チャンネルを活性化し、膜の静止電位を過分
極側に移行させている可能性が示されている。Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８６）、　　
８９．　３９５−４０５（文献３）にはＢＲＬ　−３４
９１５がモルモット気管支筋（ｔｒａｃｈｅａｌｉｓ　
）を弛緩させることが示されており、喘息（ａｓｔｈｍ
ａ　）治療薬としての有用性を暗示している。脈管学（１９８７）　、　　２ユ、４２５−４３１　（
文献４）には、Ｋ゛チャンネル活性化剤が不整脈や狭心
症の治療に有効であることを示唆している。Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８７）、　ｎ
土、８０３−８１３（文献５）にはＢＲＬ−３４９１５
がラットの子宮筋（ｕｔｅｒｕｓ　）を弛緩させること
が示されており、早産防止に有効であることが考えられ
る。ＤＬＯＮｅｗｓ　ＲＯＵＮＤ−ＵＰＮａ３１２　（１９
８７）　（文献６）には失禁（１ｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃ
ｅ　）や痛み（ｐａｉｎ　）の治療にも有効であること
が示されている。しかしながら欧州特許公開公報ＥＰ−２８４４９Ａ（文
献７　）　、　ＥＰ−２８０６４Ａ　（文献８）にはＢ
ＲＬ　−３４９１５が属するベンゾピラン誘導体には望
ましくない心臓作用を有する場合があることが示されて
いる。（課題を解決するための手段）本発明者らは新規な化合物を鋭意探索した結果（以下、
余白）一般式（Ｉ） ×２(Industrial Application Field) The present invention provides novel pyranobenzoxadiazole derivatives having pharmacological activity and pharmaceutical compositions thereof, and their use in the treatment of hypertension or asthma in mammals including humans.
and related to manufacturing methods. (Prior art and problems to be solved by the invention) In the specification of JP-A-58-67683 (Document 1), the formula (A
) (hereinafter referred to as blank space) (development code BRL-3491)
It has been disclosed that 5) has a blood pressure lowering effect on spontaneously hypertensive rats. Br, J., Pharmac, (1986),
88. 103 111 (Reference 2) has BRL-349
It has been shown that 15+ channels may be activated and the resting potential of the membrane may be shifted to the hyperpolarized side. Br, J., Pharmac, (1986),
89. 395-405 (Reference 3) has BRL-34
915 is the guinea pig bronchial muscle (trachealis)
) and has been shown to relax asthma (asthm
a) It suggests usefulness as a therapeutic agent. Angiology (1987), 2U, 425-431 (
Reference 4) suggests that K channel activators are effective in treating arrhythmia and angina pectoris. Br, J., Pharmac, (1987), n.
BRL-34915 for Sat, 803-813 (Reference 5)
has been shown to relax the uterine muscles of rats, and is thought to be effective in preventing premature birth. DLONews ROUND-UPNa312 (19
87) (Reference 6) describes incontinence.
It has also been shown to be effective in the treatment of e) and pain. However, in European Patent Publication EP-28449A (Reference 7) and EP-28064A (Reference 8), B
It has been shown that benzopyran derivatives, to which RL-34915 belongs, may have undesirable cardiac effects. (Means for Solving the Problems) As a result of the inventors' intensive search for new compounds (hereinafter referred to as
Margin) General formula (I) ×2

【式中、ＸＩ　、Ｘ２は存在しないかまたは酸素原子を
意味し；ＡはＯＨまたはＱＣ（０）Ｒ’　　（Ｒ’はフェニル（
このフェニルは、ＣＩ〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子の１乃
至２ケによって任意に置換されていてもよい。）、塩素
原子もしくは臭素原子のＯ乃至２ケによって任意に置換
されたＣ７〜Ｃ４アルキル、またはフェニル（このフェ
ニルは、０１〜Ｃ４アルコキシ、０１〜Ｃ４アルキル、
フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子の１乃至２ケに
よって任意に置換されていてもよい。）を意味する。］
を意味するか、Ｂと一緒になって単結合を意味し；Ｂは水素原子を意味するか、Ａと一緒になって単結合を
意味し：Ｚは酸素原子またはイオウ原子を意味し；Ｒ１、Ｒ２は
お互いに同一または相異なり、水素原子またはＣ２〜Ｃ
４アルキルを意味するか、Ｒ１とＲ２が一緒になって、
Ｃ３〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい１，
４−ブチレンもしくは１．５−ペンチレンを意味し；Ｒ３は、水素原子、フェニル（このフェニルは、０１〜
Ｃ４アルコキシ、自〜Ｃ４アルキル、フッ素原子、塩素
原子もしくは臭素原子の１乃至２ケによって任意に置換
されていてもよい。）、塩素原子または臭素原子の１乃
至２ケによって任意に置換されていてもよい０１〜Ｃ４
アルキルまたはＣ３〜Ｃ６環状アルキル、またはＣ（０
）Ｒ’　（Ｒ５はフェニル（このフェニルは、０１〜Ｃ
４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素原子、塩素
原子もしくは臭素原子の１乃至２ケによって任意に置換
されていてもよい。）、塩素原子もしくは臭素原子の１
乃至２ケによって任意に置換されたＣ、−Ｃ，アルキル
、またはフェニル（このフェニルは、Ｃ３〜Ｃ，アルコ
キシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素原子、塩素原子もし
くは臭素原子の１乃至２ケによって任意に置換されてい
てもよい。）を意味する。〕を意味し；Ｒ４はＮ（Ｒ６）　（Ｒ’）　（Ｒｈ、Ｒ７は同−若し
くは異なり、Ｒ３と同じ意味であるが、Ｒ＆とＲ７が同
時にＣ（０）Ｒ’でない。）または０Ｒ１１（Ｒ”はＲ
５と同意味である。）を意味するか；Ｒ４はＲ３と一緒になって、Ｎ（Ｒ９）Ｑ　（Ｒ９は水
素原子またはＲ５と同意味であり、口はフェニル（この
フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＩ〜Ｃ４アルキ
ル、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子の１乃至２
ケによって任意に置換されていてもよい。）、または０
１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、フッ素原子
、塩素原子もしくは臭素原子の１乃至２ケによって任意
に置換されていてもよ、い１，２−エチレン、１，３−
プロピレンまたは１，４−ブチレンを意味する。〕　を
意味するか、０口を意味する。】により表される化合物
が強い血圧低下作用を有していることを見い出し本発明
を完成した。 −ａ式（１）で表わされるピラノベンズオキサシアソー
ル環は過去に合成された例がなく、本骨格をもつ誘導体
が強い血圧低下作用を有していることは全く予測し得な
かったことである。一般式（１）であられされる化合物は立体異性体、光学
異性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性
体の全てを包含する。次に、一般式（Ｉ）の各置換基を更に具体的に説明する
。以下、ｎ−はノルマルを、ｉ−はイソを、５ｅｃ＝は
セカンダリ−を、を−はターシャリ−（ｔｅｒｔｉａｒ
ｙ−）を、Ｃ−はシクロ（ｃｙｃｌｏ−）を意味する。またＭｅはメチルを、Ｅｔはエチルを、Ｐｒはプロピル
を、ｎｕはブチルを、Ｐｅｎ　ｔはペンチルを、ｆｌｅ
ｘはヘキシルを、ｐｈはフェニルを、Ａｃはアセチルを
意味する。ｐｌ、　Ｒ２の例として水素原子、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、５ｅ
ｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。またＲ’とＲ２が一緒になって（Ｃ１１□）４．　（Ｃ
Ｈ２）Ｓとしてスピロ環を形成する例もある。Ａの例としては、ＯＨ，ＱＣ（０）Ｍｅ、　　ＱＣ（０
）Ｅｔ。ＱＣ（０）　−ｎ−Ｐｒ、　ＱＣ（０）　−１−Ｐｒ、
　ＱＣ（０）−ｎ−Ｂｕ、　ＱＣ（０）　−１−Ｂｕ。ＱＣ（０）−ｓｅｃ−Ｂｕ、　ＱＣ（０）−ｔ−Ｂｕ等
が挙げられる。また、ＡはＢと一緒になって単結合を意味する場合もあ
る。Ｒ３の例としては水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ベンジル若しくはフェネチルによっ
て例示されるフェニル低級アルキル、ベンゼン環がハロ
ゲン原子もしくは低級アルコキシによって置換された、
例えばハロゲノベンジル、アルコキシベンジル、ハロゲ
ノフェネチルまたはアルコキシフェネチルであるハロゲ
ノフェニル低級アルキルまたは低級アルコキシフェニル
低級アルキル、（：（０）Ｍｅ、　Ｃ（０）Ｅｔ。Ｃ（０）−ｎ−Ｐｒ　、　Ｃ（０）−ｉ−Ｐｒ　、　Ｃ
（０）−ｎ−Ｂｕ　。Ｃ（０）−ｉ−Ｂｕ　、　Ｃ（０）−ｓｅｃ−Ｂｕ　、
　Ｃ（０）−ｔ−Ｂｕ　。Ｃ（０）ＣｌｈＣｌ　、　Ｃ（０）ＣＦ３　、Ｃ（０）
ＣＨｚＣＨｚＣｉ、Ｃ（０）ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣｆＳ
Ｃ（０）Ｃ）１．ｃｌｈｃＨ□Ｃ１ｌ□Ｃｌ。Ｃ（０）Ｃ１１２ＣＩ２Ｃ１１２Ｃ１１２ＣＩ１２Ｃｌ
　、ベンゾイル、ハロゲノベンゾイル、アルコキシベン
ゾイル、ｃ　−Ｐｒ、　ｃ−ブチル、Ｃ−ペンチルおよ
びＣ−ヘキシルが挙げられる。Ｒ４の例としては、Ｎ１１２　、ＮＨＭｅ、　ＮＨｎｔ
、　ＮＨ−ｎ−Ｐｒ。Ｎ１１−ｉ−Ｐｒ、　ＮＩＩＣ（０）ＣＣｊ２３．　Ｎ
ＨＣ（０）Ｍｅ、　Ｎｉ１−ｃ−Ｐｅｎｔ。Ｎ１１ｒ’ｈ、　ＮＭｅｚ、　ＯＭｅ＋　ＯＥｔ＋　０
−ｎ−Ｐｒ、　０−ｉ−Ｐｒ　　およびｏｐｈが挙げら
れる。Ｒ３とＲ４が一緒になって、Ｎ（Ｒ９）Ｑとなる例とし
ては、ＮＨＣＩＩ□ＣＩ□およびＮＨＣＩＩ□ＣＩｌ□
ＣＯＷが挙げられる。またＲ３とＲ４が一緒になって、ＯＱとなる例としては
ＯＣＨｇＣＨｚおよび０ＣＨ２ＣＩＩ□ＣＩ＋□が挙げ
られる。次に、本発明化合物の製法を説明する。 −ｉ式（１）により表される本発明化合物のうちＲ３が
アシル基でないものは、下記の反応式によって示される
ように、　　　（以下、余白）（ＩＶ）　　□→ Ｒ’ （■）Ｈ＆（■）〔反応式中、ＹはＮ（１？９）もしくは酸素原子を意味
し、Ｗは塩素原子、臭素原子、沃素原子、低級アルキル
スルボネート、ヘンゼンスルホネートまたはトルエンス
ルホネートを意味する。〕一般式（Ｉ［）により表され
る化合物と一般式（Ｉ［Ｉ）によって表される化合物を
不活性溶媒中反応させると得られる化合物（ＩＶ）にＲ
’ＮＧＯもしくはＣｆｆｉ　ＣＯ，Ｒ’を反応させて一
般式（Ｖ）　　もしくは（Ｖｌ）によって表される化合
物が得られる。Ｒ３がアシル基の場合は、Ｉ？３が水素原子でるあもの
に対して通常のアシル化反応を行うことによって得られ
る。Ｒ３とＲ４が一緒になって環を形成する化合物は、上記
手順に従って一般式（■）で表される化合物を環化する
ことによって得られる。本発明化合物の中間原料である一般式（ＩＩ）（以下、
余白） ×２（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕により表される化合物は下記の方法によって得ら
れる。その全体の工程の関係を次頁のフローに示した。　　　　　　　　　（以下、余白）（Ｘ）一般式（ＩＸ）ｎ［式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕により表される化合物を、次亜塩素酸ソーダ　（
ＮａＯＣｌ）で処理することによって一般式（ｎ）によ
り表わされる化合物であって、Ｘｌが存在しなくてＩ２
が酸素原子である化合物（化合物ＩＩ　　（Ｘ’　＝−
、Ｘ”　＝Ｏ））　にし、コノ化合物にチッ化ナトリウ
ム（ＮａＮｓ）または亜燐酸トリエチル　（Ｐ（ＯＥｔ
）＋）等によって代表されるＮ−オキシド型の酸素を除
く能力のある還元剤を作用させることによって、一般式
（Ｉｔ）で表わさる化合物であって、ｘ＋、Ｘｚが共に
存在しない化合物（化合物ｎ　　（Ｘ’　、Ｘ”　＝−
））が得られる。また化合物ＩＩ　（Ｘ’　、　　ＸＩ　＝−）を約１当
量の適当な過酸（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸
化水素、過酢酸によって示される。以下、同様である。）で処理すると一般式（ＩＩ）で表わされる化合物であ
ってＸＩが酸素原子でありＩ２が存在しない化合物（化
合物Ｉｆ　（Ｘ’　＝Ｏ，Ｘ”　＝−））が得られる。この場合１当量以上の過酸を用いると一般式（ＩＩ）で
表わされる化合物であってＸｌ＋Ｘ２が共に酸素原子で
ある化合物（化合物■（ｘ’　、Ｉ２　＝Ｏ））が得ら
れる。一般式（ＩＸ）で表わされる化合物はすでに既知
の方法（例えばＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２７　
、１１２７　（１９８４）（文献９）を参照）により得
られる。　化合物ＩＩ　（Ｘ’　＝Ｏ。）（２＝　）は一般式（Ｘ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２は一般式（１）の説明と同意味であ
る。〕により表される化合物を次亜塩素酸ソーダで処理
することによっても得られる。一般式（Ｘ）で表わされ
る化合物は既知の方法（文献９を参照）によって得られ
る。化合物（ｒＶ）と一般式Ｚ＝Ｃ＝ＮＲ’もしくはＣｆ　
Ｃ（０）　ＯＲ’の反応に用いる溶媒として下記のもの
が挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド
系溶媒、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセタミ
ドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、
ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランによって代
表されるエーテル系溶媒、および塩化メチレン、クロロ
ホルムによっで代表されるハロゲン系溶媒が挙げられる
。中でもハロゲン系溶媒が好ましい。反応温度は通常水冷下から用いられる反応溶媒の還流温
度までであり、好ましくは使用する溶媒の還流温度であ
る。場合によっては加圧下で行なわれる。反応原料のモル比は、化合物（ＩＶ）　／ｚ＝ｃ＝ＮＲ
５またはＣＩ　Ｃ（０）ＯＲ”化合物（モル比）は０．
５〜２゜０の範囲であり、好ましくは１．０〜１．１の
範囲である。（以下、余白） ■ 以下に、本発明に係わる化合物の例を示す。なお、表中のＮｏ、は実施例Ｎｏ、を示すものではない
。また、ＸＩ、　ＸＩの−は存在しないことを示す。ｋＸ’Ｘ”　　Ｒ’　　　Ｒ”　　　Ａ　　　Ｚ　　　
Ｒ３Ｒ’１　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｏｌｌ
　　ＯＨＮＨｚ２　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　
０ＡｃＯＩＩ　　　　ＮｌＩ２３−−　　　Ｍｅ　　　
Ｍｅ　　　Ｏｌｌ　　Ｓ　　　Ｉｆ　　　　Ｎ１１ｚ４
　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　０ＡｃＳ　　　Ｈ
Ｎ１１２５　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｏｆｔ
　　ＯＩＩ　　　　ＮＩＩＭｅ６　　　−　　　−　　
　　　Ｍｅ　　　　　Ｍｅ　　　　　０八ｃＯＨＮＩＩ
Ｍｅ７　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　ＯＨＳ　　
　ＨＮＨＭｅ８　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｏ
＾ｃ　　Ｓ　　　ＨＮＩＩＭｅ９　−　−　　　Ｍｅ　
　　Ｍｅ　　　０１１　０　　　ＩＩ　　　ＮＨ−ｉ−
ＰｒＯ−−Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　ＯＡｃ　　ＯＩＩ　　
　Ｎｌｌ−ｉ−Ｐｒ１１　　−　　−　　　　Ｍｅ　　
　　Ｍｅ　　　　０１１　　　Ｓ　　　　　ＨＮ１ｌ−
４−Ｐｒ１２　　−　−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　
　　ＯＡｃ　　Ｓ　　　　　Ｉｔ　　　　　ＮＨ−ｉ−
Ｐｒ１３　　−　　−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　
　Ｏｌｌ　　　ＯＩＩ　　　　　ＮＨＰｈ１４　　　−
　　　−　　　　　Ｍｅ　　　　　Ｍｅ　　　　　ＯＡ
ｃ　　　ＯＩｔ　　　　　　ＮｌｌＰｈ１５　　−　　
−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　ＯＨＳ　　　　　
ｔｌ　　　　　ＮｌｌＰｈ１６　　　−　　　−　　　
　　Ｍｅ　　　　　Ｍｅ　　　　　ＯＡｃ　　　Ｓ　　
　　　　ＩＩ　　　　　　ＮｌｌＰｈ１７　　−　　−
　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　叶　　０　　　１１　　　
０Ｅｔ１８　　　−　　　−　　　　　Ｍｅ　　　　　
Ｍｅ　　　　　０八ｃＯＩＩ　　　　　　０Ｅｔ１９　
　　−　　　−　　　　　Ｍｅ　　　　　Ｍｅ　　　　
　Ｏｉｌ　　　　Ｓ　　　　　　ＩＩ　　　　　　ＯＥ
む２０　　−　　−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　
ＯＡｃ　　Ｓ　　　　　１１　　　　０Ｅｔ２１　　−
　　−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　Ｏｌｌ　　　
ＯＣＩＩｚＣＩｌｚＮＩＩ２２　　　−　　　−　　　
　　Ｍｅ　　　　　Ｍｅ　　　　　ＯＡｃ　　　ＯＣｔ
ｌｚＣＩｌｚＮＩＩ２３　　−　　−　　　　Ｍｅ　　
　　Ｍｅ　　　　Ｏｌｌ　　　Ｓ　　　　Ｃ１ｈＣＩＩ
ｚＮｌｔ２４　　−　　−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　
　　　ＯＡｃ　　Ｓ　　　　ＣＩＩｚＣＨＪＨ２５−−
Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　Ｏｆｔ　　　ＯＣＩＩｚＣＩ
Ｉｚ０２６　　−　　−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　
　　ＯＡｃ　　ＯＣＨｚＣＨｚ０２７　　−　　−　　
　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　Ｏｆｆ　　　Ｓ　　　　
ＣＨｚＣＩＩｚＯ２８−−Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　Ｏ
Ａｃ　　Ｓ　　　　ＣＩＩｚＣｔｂ０２９　　−　　−
　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　Ｏｉｌ　　　ＯＣＨ
２Ｃｌ１２ＣＨ２ＮＨ３０−−Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　
　ＯＡｃ　　ＯＣｌ１２ＣＨ２Ｃ）１２ＮＨ３１−−Ｍ
ｅ　　　　Ｍｅ　　　　０１１　　　Ｓ　　　　ＣＩＩ
ｚＣＩｈＣＨｚＮＩＩ３２　　−　　−　　　　Ｍｅ　
　　　Ｍｅ　　　　ＯＡｃ　　Ｓ　　　　ＣＨｚＣｔ（
ｚｃＩｌｚＮＩＩ３３　　−　　−　　　　Ｍｅ　　　
　Ｍｅ　　　　Ｏｆｆ　　　ＯＣＨ□ＣＨｚＣ１ｌｚ０
３４　　　−　　　−　　　　　Ｍｅ　　　　　Ｍｅ　
　　　　ＯＡｃ　　　ＯＣＩＩＺＣＨ２Ｃ１１２０３５
−−Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　ＯＨＳ　　　　Ｃｌ１ｚ
ＣＩＩｚＣ１ｌｚＯ３６−−Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　
ＯＡｃ　　Ｓ　　　　Ｃｌ１ｚＣＩｌｚＣＩｌｚＯ前述
したように、本発明者は一般式（Ｉ）で表わされる本発
明化合物は強い血管拡張作用と血圧降下作用を有してい
ることを見い出した。したがって本発明化合物は、人間
を含む哺乳動物の高血圧症、狭心症、不整脈、脳循環障
害、喘息などの治療における医薬品として有用であるこ
とが考えられる。したがって本発明はこれらの治療に本
発明化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供する。本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈
内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール
剤等による非経口投与または錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、乳剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経
口投与をあげることができる。本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的組
成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約０
．１〜９９．５％、好ましくは約０．５〜９５％を含有
する。本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。本発明化合物の臨床的投与量は年令、体重、患者の感受
性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量
は、成人−日０．　ＯＯ３〜１．５ｇ好ましくは０．Ｏ
１〜０．６ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲
外の量を用いることもできる。本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化
される。即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤は
賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マン
ニット；結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ツルピッ１−、トラガント、メチルセルロース、
ポリビニルピロＩＪ　Ｆン；崩壊剤、例えばでんぷん、
カルボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、
微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、
例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシ
ウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、
グリセロール等を使用して調製される。注射剤、液剤、
乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエアゾール剤は、活性
成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレ
ングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、
例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸
エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエー
テル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナト
リウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、ト
ラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例え
ばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウ
ム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。坐剤は例え
ばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナツト油等
を使用して調製される。次に、本発明化合物が薬効を示した実施例を示す。（試験例）血圧低下作用本発明化合物３　ｍｇ　／　ｋｇをＰＥＧ：ＨｚＯ＝３
：１（ｖ／ｖ）液に懸濁又は溶解させ、胃ゾンデを用い
て雄性自然発症高血圧ラット（１１週令）３匹に強制的
に経口投与した。血圧の測定に先立ちラット５０“Ｃの温室で３〜５分子
備加熱したあと、３７°Ｃの拘束檻に移した。収縮期血圧を尾動脈部において夏目ＫＮ−２１０−１型
を用いて測定した。経口投与１時間後の降圧率（％）を
表に示した。値は３匹の平均値である。表供試化合物　　　　降圧率（％）（本発明化合物）実施例１の化合物　　　　　　　４９％実施例１０の化
合物　　　　　　４５％（比較化合物）ＢＲＬ　−３４９１５（３ｍｇ／ｋｇ）　　　　　５０
％以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明はこれ
らの実施例に何ら限定されるものではない。なお、参考例、実施例あるいは表中のｒＮＭＲＪ、ｒＭ
ｓＪの各記号はそれぞれ「核磁気共鳴スペクトル」、お
よび「質量分析」を表わす。また、表のｒＭｓＪは親ピ
ークもしくは代表的なフラグメントピークのみを記載し
た。（以下、余白）参考例１７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６１１−ピラノ（２，３−ｆ　）ベンゾ
−２，１，３−オキサジアゾール７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７．８−エポキ
シ−６１１−ピラノ（２，３−ｆ　）ベンゾ−２，Ｃ３
−オキサジアゾール０．８２　ｇ　（３，８ｍｍｏｌｅ
）を１６．７％Ｎｔｈ　　ＥｔＯＨ２５ｍｌに溶解させ
、耐圧ガラスチューブ中で６０°Ｃで４８時間反応させ
た。反応溶液を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール＝５：
１）に処し表題化合物（０，７７ｇ、収率：８７％）を
茶色固体として得た。この一部をエタノールから再結晶
して純粋な表題化合物を無色結晶として得た。ｍｐ　　２２３−２２５°ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋　ＤＭＳＯ−ｄ”）δ（ｐｐｍ）
　：１．２６（３Ｈ）、１．４９（３Ｈ）、２．８０〜
３．３０　（５１１）　。３．３３（１）１）、　　３．７８（ｉｌ＋）、　　６
．８２（ＬＨ）、　　７．９８（１８）ＭＳ：１３３（
５０％）、１６３（１００２：）、２３５（Ｍ”　　、
３Ｘ）実施例１７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−メチルウレイド−６Ｈ−ピラノ　〔２，３−ｆ）
ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾールＩＣＩ＋３７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ　）ベベンゾ
ー２．１．３−オキサジアゾール２００■（０゜８５０
ｍｍｏｌｅ）　、ジクロロメタン２０ｍ１を室温で撹拌
し、この溶液中にメチルイソシアナート５５μ２（０，
９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、２３時間撹拌した。析出し
た結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物（２２７ｍｇ、
収率：９２％）を得た。ｍｐ　　２１３〜２１５°ＣＭＳ：　　４４．　２０２　　（３０％）　　、　　２
７４　（Ｍ”−１１□０゜６％）実施例２７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−メチルチオウレイド−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ
）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾールＣＩ＋、３７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−７ミ／−６Ｈ−ピＺ７／　（２，３−ｆ　）　ヘ
ベンゾー２．Ｌ３−オキサジアゾール２００ｍｇ（０゜
８５０ｍｍｏｌｅ）　、ジクロロメタン２０ｍ１を室温
で撹拌し、この？容ン夜中にメチルイソチオシアナート
６８ｍｇ　（０，９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、２３時間
撹拌した。析出した結晶を濾過し、無色結晶の表題化合
物（１２２ｍｇ、収率：４７％）を得た。ｍｐ　　２１３〜２１５°ＣＭＳ：９１（６２％）、２０２　（６７％）　、　２９
０゜３０８（Ｍ”、２７％）実施例３７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−フェニルウレイド−６Ｈ−ピラノ　〔２゜３−ｆ
〕ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾールｅ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ　）ベベンゾ
ー２．Ｌ３−オキサジアゾール２００■（０゜８５０ｍ
ｍｏｌｅ）　、ジクロロメタン２０ｄを室温で撹拌し、
この溶液中にフェニルイソシアナート１０２μｍ　（０
，９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、４時間撹拌した。析出し
た結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物（２０３■、収
率：６７％）を得た。ｍｐ　　２１５〜２１７°ＣＭＳ：　　９３．＋６３　（５６％）、３２１　（２０
％）。３５４（Ｍ”、１０％）実施例４７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−ト・リクロロアセチルウレイドー６Ｈ−ピラノ（
２，３−ｆ　）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾールｅ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミ、”−６Ｈ−ビラ／　（２，３−ｆ’Ｊヘヘ
ンゾ−２，１，３−オキサジアゾール２００■（０゜８
５０ｍｍｏｌｅ）　、ジクロロメタン２０Ｉｄを室温で
撹拌し、この溶液中にトリクロロアセチルイソシアナー
ト１００　ｕ　ｌ　（０，９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、
５時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、無色結晶の表
題化合物（９０ｍｇ、収率：２５％）を得た。ｍｐ　　２４８〜２５０°ＣＭＳ：　　４４，１６３　（４３％）、４２２（Ｍ”　
、２％）実施例５７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−　（３−クロロプロピルウレイド）−６Ｈ−ピラ
ノ（２，３−ｆ）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾー
ルｅ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベベンゾー
２，１．３−オキサジアゾール４００■（１゜７０　ｍ
ｍｏｌｅ）、ジクロロメタン４０ｍ１を室温で撹拌し、
この溶）夜中に３−クロロプロピルイソシアナート１９
２　ｕ　Ｅ　（１，８７ｍｍｏｌｅ　）を加え、５時間
撹拌した。析出した結晶を濾過し、淡黄結晶の表題化合
物（２５０ｍｇ、収率：４１％）を得た。ｍｐ８３〜８５°ＣＭＳ：４１（５３％）、１６３，３１８　（９３％）。３５４（Ｍ”、５％）実施例６７．８−ジヒドロ゛−Ｇ、６−シメチルー７−ヒドロキ
ジー８−　（２−クロロエチルウレイド）−６Ｈ−ピラ
ノ（２，３−ｆ）ヘンシー２．１．３−オキサジアゾー
ルｅ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベベンゾー
２．１．３−オキサジアゾール４００■（１゜７０　ｍ
ｍｏｌｅ）、ジクロロメタン４０ｍを室温で撹拌し、こ
の溶液中に２−クロロエチルイソシアナート２００　ｕ
　ｌ　（１，８７ｍｍｏｌｅ）を加え、６時間撹拌した
。析出した結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物（４８
０■、収率：８３％）を得た。ｍｐ　　１７８〜１８０°ＣＭＳ：８７（５７％）、１６３，３０４　（７８％）。３４０（Ｍ’、８％）実施例７７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−イソプロピルウレイド−６Ｈ−ピラノ（２，３−
ｆ　）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾールｅ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−７ミ／−６Ｈ−ビラ／　（２，３−ｒ〕ヘベンゾ
ー２．１．３−オキサジアゾール２００ｍｇ　（０゜８
５０　ｍｍｏｌｅ）、ジクロロメタン２０ｄを室温で撹
拌し、この溶液にイソプロピルイソシアナート９２μｊ
２　（０，９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、６時間撹拌した
。析出した結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物（１２
０ｍｇ’、収率：４４％）を得た。ｍｐ　　２０１〜２０３°ＣＭＳ：４３（４０％）、２０２，３０２　（２０％）。３２０（Ｍ”、１２％）実施例８７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−エトキシカルボニルアミノ−６Ｈ−ピラノ（２，
３−ｆ　）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベベンゾー
２．１．３−オキサジアゾール２００ｍｇ（０゜８５０
　ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン１６６μｌ（１，１
９ｍｍｏｌｅ）、ＣＨｚＣＬ　２０ｍｇを室温で撹拌し
、この溶液にエチルクロロホルメート１１４μｆ（１，
１９ｍｍｏｌｅ）を加え、２１時間撹拌した。反応液を
水で３回洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した残香をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒酢酸エチル：メタノール＝２０　：　１
　（Ｖ／Ｖ））に処し、黄色の油状物の表題化合物（２
２７■、収率：８７％）を得た。ＭＳ：１３３（４８％）、２３５，３０７（Ｍ”　。２５％）実施例９７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（２−クロロエトキシカルボニルアミ／）−６Ｈ
−ビラ／　（２，３−ｆ　）　ヘアシー２．１．３＝オ
キサジアゾール　　　　　　（以下、余白）Ｍｅ７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−８−アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ　）へヘンシ
ー２．１．３−オキサジアゾール４００■（１゜７０ｍ
ｍｏｌｅ）、トリエチルアミン２６０μｊ２（１，８７
ｍｍｏｌｅ）、ＣＩＩｚＣ１ｚ　４０　ｍｇを室温で撹
拌し、この？容ン夜に２−クロロエチルりロロホルメー
ト１９３μＥ　（１，８７ｍｍｏｌｅ）を加え、２１時
間撹拌した。反応液を水で３回洗浄したのち、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した残香をクロロホ
ルムで再結晶し、淡黄結晶の表題化合物（５０７■、収
率：８７％）を得た。ｍｐ　　１６４〜１６６°ＣＭＳ：１３３（４８％）、２３５，３０７（Ｍ”　。２５％）実施例１０７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（２−オキソ−３−オキサゾリン−１−イ／Ｌ／
）−５Ｈ−ビラ／　　（２，３−ｆ　）　ヘンシー２゜
１．３−オキサジアゾールＭｅ実施例９で得られた化合物を４００■（１，１７ｍｍｏ
ｌｅ）、炭酸カリウム３．２４　ｇ　（２３，４ｍｍｏ
ｌｅ）、ヨウ化カリウム３８８ｍｇ　（２，３４ｍｍｏ
ｌｅ）、無水アセトン５０Ｍ１！をチッソ雰囲気下、室
温で２６時間、加熱還流した。室温にもどした後、不溶
物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した残
香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、
酢酸エチル：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））に処し
、茶色油状物の表題化合物（３３９ｍｇ、収率：９４％
）を得た。この一部を酢酸エチルより再結晶し、黄色の
結晶を得た。ｍｐ　　１７７．５〜１８０°ＣＭＳ：４３（２５％）、２７２，２８７　（６５％）。３０５（Ｍ”、８％）　　　（以下、余白）製剤例１お
よび２錠　　剤実施例１の化合物（製剤例１）または実施例１０の化合物（製剤例２）　　１ｇ乳　　　＃Ｍ
　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇでんぷん　　
　　　　　　　　　　４ｇでんぷん（のり用）　　　　
　　　　　１ｇステアリン酸マグネシウム　　１００ｍ
ｇカルボキシメチル　　　　　　　　７ｇセルロースカ
ルシウム全　　　１　　　　　　　　　　　　　　　３３．１　
ｇ上記成分を常法により混合したのち１錠中に５■の活
性成分を含有する糖衣錠とした。製剤例３および４カプセル剤実施例１の化合物（製剤例３）または実施例１０の化合物（製剤例４）　　１ｇ乳　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ微結晶セルロー
ス　　　　　　　１０ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　１ｇ全　　　量　　　　　　　　　　　　　　　３
２ｇ上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセ
ルに充填し、ｌカプセル中に５ｍｇの活性成分を含有す
るカプセル剤とした。製剤例５および６軟カプセル剤実施例１の化合物（製剤例５）または実施例１０の化合物（製剤例６）　１ｇトウモロコシ油
　　　　　　　　３５ｇ全　　　量　　　　　　　　　
　　　　　　３６ｇ上記成分を混合したのち常法により
１カプセル中に５■の活性成分を含有する軟カプセル剤
とした。製剤例７および８軟　　　膏実施例１の化合物（製剤例７）または実施例１０の化合物（製剤例８）　　１．０ｇオリーブ
油　　　　　　　　　　　２０ｇ白色ワセリン　　　　
　　　　　　７９ｇ全　　　量　　　　　　　　　　　
　　　１００ｇ００ｇ上記成法により混合し、１％軟膏
とした。製剤例９および１０エアゾル懸濁液（Ａ）実施例１の化合物（製剤例９）または実施例１０の化合物（製剤例１０）０．２５（％）ミリ
スチン酸イソプロピル　　　　０．１０エタノール　　
　　　　　　　　２６．４０（Ｂ）上記組成物（Ａ）を混合し、得られた混合液をバルブを
備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を２０℃で約２．４
６〜２．８１　ｍｇ／ｃｄｌケージ圧までバルブノズル
から圧入しエアゾル懸濁剤とした。[In the formula, XI and X2 are absent or represent an oxygen atom; A is OH or QC(0)R'(R' is phenyl (
This phenyl may be optionally substituted with one or two of CI-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, fluorine atom, chlorine atom or bromine atom. ), C7-C4 alkyl optionally substituted with 0 to 2 chlorine atoms or bromine atoms, or phenyl (this phenyl is 01-C4 alkoxy, 01-C4 alkyl,
It may be optionally substituted with one or two fluorine atoms, chlorine atoms, or bromine atoms. ) means. ]
or together with B means a single bond; B means a hydrogen atom or together with A means a single bond; Z means an oxygen atom or a sulfur atom; R1 , R2 are the same or different from each other, and are hydrogen atoms or C2-C
4 alkyl or R1 and R2 together,
1, optionally substituted by C3-C4 alkyl;
means 4-butylene or 1.5-pentylene; R3 is a hydrogen atom, phenyl (this phenyl is 01-
It may be optionally substituted with one or two of C4 alkoxy, self-C4 alkyl, fluorine atom, chlorine atom or bromine atom. ), 01 to C4 which may be optionally substituted with one or two chlorine atoms or bromine atoms
alkyl or C3-C6 cyclic alkyl, or C(0
)R' (R5 is phenyl (this phenyl is 01-C
It may be optionally substituted with one or two of 4 alkoxy, C1-C4 alkyl, fluorine atom, chlorine atom or bromine atom. ), one of the chlorine or bromine atoms
C, -C, alkyl, or phenyl optionally substituted by 1 to 2 atoms (this phenyl is optionally substituted by 1 to 2 atoms of C3 to C, alkoxy, C1 to C4 alkyl, fluorine atom, chlorine atom, or bromine atom) may be substituted). ]; R4 means N(R6) (R') (Rh and R7 are the same or different and have the same meaning as R3, but R& and R7 are not C(0)R' at the same time.) or 0R11 ( R” is R
It has the same meaning as 5. ); R4 together with R3, N(R9)Q (R9 is a hydrogen atom or has the same meaning as R5, and phenyl (this phenyl is C1-C4 alkoxy, CI-C4 alkyl , 1 to 2 fluorine atoms, chlorine atoms or bromine atoms
may be arbitrarily replaced by . ), or 0
1-C4 alkoxy, C, -C, alkyl, 1,2-ethylene, 1,3- which may be optionally substituted with 1 or 2 of fluorine atom, chlorine atom or bromine atom
means propylene or 1,4-butylene. ] or 0 mouths. The present invention was completed after discovering that the compound represented by the following formula has a strong blood pressure lowering effect. -a The pyranobenzoxathiazole ring represented by formula (1) has never been synthesized in the past, and it was completely unexpected that a derivative with this skeleton would have a strong blood pressure lowering effect. It is. The compound represented by the general formula (1) may exist in stereoisomers and optical isomers, and the present invention includes all of these isomers. Next, each substituent in general formula (I) will be explained in more detail. Hereinafter, n- stands for normal, i- stands for iso, 5ec= stands for secondary, and - stands for tertiary.
y-), and C- means cyclo-. Also, Me stands for methyl, Et stands for ethyl, Pr stands for propyl, nu stands for butyl, Pen t stands for pentyl, fl
x means hexyl, ph means phenyl, and Ac means acetyl. Examples of pl, R2 are hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, 5e
Mention may be made of c-butyl and t-butyl. Also, R' and R2 are together (C11□)4. (C
There are also examples in which H2)S forms a spiro ring. Examples of A are OH, QC(0)Me, QC(0
)Et. QC(0)-n-Pr, QC(0)-1-Pr,
QC(0)-n-Bu, QC(0)-1-Bu. Examples include QC(0)-sec-Bu and QC(0)-t-Bu. Furthermore, A and B together may mean a single bond. Examples of R3 include a hydrogen atom, phenyl lower alkyl exemplified by methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, S-butyl, t-butyl, benzyl or phenethyl, and a benzene ring. substituted with a halogen atom or lower alkoxy,
Halogenophenyl lower alkyl or lower alkoxyphenyl lower alkyl, for example halogenobenzyl, alkoxybenzyl, halogenophenethyl or alkoxyphenethyl, (:(0)Me, C(0)Et. C(0)-n-Pr, C(0) )-i-Pr, C
(0)-n-Bu. C(0)-i-Bu, C(0)-sec-Bu,
C(0)-t-Bu. C(0)ClhCl, C(0)CF3, C(0)
CHzCHzCi, C(0)CHzCHzCHzCfS
C(0)C)1. clhcH□C1l□Cl. C(0)C112CI2C112C112CI12Cl
, benzoyl, halogenobenzoyl, alkoxybenzoyl, c-Pr, c-butyl, C-pentyl and C-hexyl. Examples of R4 are N112, NHMe, NHnt
, NH-n-Pr. N11-i-Pr, NIIC(0)CCj23. N
HC(0)Me, Ni1-c-Pent. N11r'h, NMez, OMe+ OEt+ 0
-n-Pr, 0-i-Pr and oph. Examples of R3 and R4 coming together to form N(R9)Q are NHCII□CI□ and NHCII□CIl□
One example is COW. Further, examples in which R3 and R4 together form OQ include OCHgCHz and 0CH2CII□CI+□. Next, a method for producing the compound of the present invention will be explained. -i Among the compounds of the present invention represented by formula (1), those in which R3 is not an acyl group, as shown by the reaction formula below, (hereinafter, blank) (IV) □→ R' (■) H & ( (2) [In the reaction formula, Y means N (1?9) or an oxygen atom, and W means a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, lower alkyl sulfonate, Hensensulfonate or toluenesulfonate. ] R
'NGO or Cffi CO,R' is reacted to obtain a compound represented by general formula (V) or (Vl). When R3 is an acyl group, I? It can be obtained by performing a conventional acylation reaction on a substance in which 3 is a hydrogen atom. A compound in which R3 and R4 together form a ring can be obtained by cyclizing a compound represented by the general formula (■) according to the above procedure. General formula (II) (hereinafter,
Margin) ×2 (II) (In the formula, R1 and R2 have the same meanings as in the explanation of general formula (I).) The compound represented by (Hereinafter, blank space) (X) A compound represented by general formula (IX) n [wherein, R1 and R2 have the same meaning as in the explanation of general formula (I)], Sodium hypochlorite (
A compound represented by general formula (n), in which Xl is absent and I2
is an oxygen atom (compound II (X' = -
,
)+), etc., the compound represented by the general formula (It) in which x+ and Xz are not present (compound n (X', X'' =-
)) is obtained. Furthermore, when compound II (X', A compound represented by the general formula (II) in which XI is an oxygen atom and I2 is absent (compound If (X' = O, X" = -)) is obtained. In this case, 1 equivalent or more of peracid By using , a compound represented by the general formula (II) in which both Xl + X2 are oxygen atoms (compound (x', I2 = O)) can be obtained.The compound represented by the general formula (IX) is already Known methods (e.g. J. Med. Chem., 27
, 1127 (1984) (see Reference 9). Compound II (X'=O.)(2=) has the general formula (X) [wherein R1 and R2 have the same meaning as in the general formula (1). It can also be obtained by treating the compound represented by ] with sodium hypochlorite. The compound represented by the general formula (X) can be obtained by a known method (see Document 9). Compound (rV) and general formula Z=C=NR' or Cf
The following solvents may be used in the reaction of C(0)OR'. Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ethyl ether,
Examples include ether solvents such as dimethoxyethane or tetrahydrofuran, and halogen solvents such as methylene chloride and chloroform. Among them, halogen solvents are preferred. The reaction temperature is usually from water cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used, preferably the reflux temperature of the solvent used. In some cases, this is done under pressure. The molar ratio of the reaction raw materials is compound (IV) /z=c=NR
5 or CI C(0)OR” compound (molar ratio) is 0.
It is in the range of 5 to 2°0, preferably in the range of 1.0 to 1.1. (Hereinafter, blank spaces) ■ Examples of compounds related to the present invention are shown below. Note that the number in the table does not indicate the example number. Moreover, the - in XI and XI indicates that it does not exist. kX'X"R'R" A Z
R3R'1 - - Me Me Oll
OHNHz2 - - Me Me
0AcOII NlI23--Me
Me Oll S If N11z4
- - Me Me 0AcS H
N1125 - - Me Me Of
OII NIIMe6 - -
Me Me 08cOHNII
Me7 - - Me Me OHS
HNHMe8 − − Me Me O
^c S HNIIMe9 - - Me
Me 011 0 II NH-i-
PrO--Me Me OAc OII
Nll-i-Pr11 − − Me
Me 011 S HN1l-
4-Pr12 - - Me Me
OAc S It NH-i-
Pr13 - - Me Me
Oll OII NHPh14 -
- Me Me OA
c OIt NllPh15 −
- Me Me OHS
tl NllPh16 − −
Me Me OAc S
II NllPh17 - -
Me Me Kano 0 11
0Et18 − − Me
Me 08cOII 0Et19
- - Me Me
Oil S II OE
20 - - Me Me
OAc S 11 0Et21 −
-Me Me Oll
OCIIzCIlzNII22 - -
Me Me OAc OCt
lzCIlzNII23 - - Me
Me Oll S C1hCII
zNlt24 - - Me Me
OAc S CIIzCHJH25--
Me Me Of OCIIzCI
Iz026 - - Me Me
OAc OCHzCHz027 - -
Me Me Off S
CHzCIIzO28--Me Me O
Ac S CIIzCtb029 - -
Me Me Oil OCH
2Cl12CH2NH30--Me Me
OAc OCl12CH2C)12NH31--M
e Me 011 S CII
zCIhCHzNII32 − − Me
Me OAc S C Hz Ct (
zcIlzNII33 − − Me
Me Off OCH□CHzC1lz0
34 - - Me Me
OAc OCIIZCH2C112035
--Me Me OHS Cl1z
CIIzC1lzO36--Me Me
OAc S Cl1zCIlzCIlzO As mentioned above, the present inventors have found that the compound of the present invention represented by the general formula (I) has strong vasodilating and hypotensive effects. Therefore, the compounds of the present invention are considered to be useful as pharmaceuticals for the treatment of hypertension, angina pectoris, arrhythmia, cerebral circulation disorders, asthma, etc. in mammals including humans. The invention therefore provides pharmaceutical compositions containing an effective amount of a compound of the invention for these treatments. The compound of the present invention can be administered parenterally through injections (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection), ointments, suppositories, aerosols, tablets, capsules, granules, emulsions, syrups, etc. Examples include oral administration in the form of tablets, solutions, emulsions, suspensions, and the like. The above pharmaceutical or veterinary composition containing the compound of the present invention contains about 0% of the compound of the present invention, based on the weight of the total composition.
．． 1 to 99.5%, preferably about 0.5 to 95%. In addition to the compounds of the invention or compositions containing the compounds of the invention, other pharmaceutically or veterinary active compounds can be included. Additionally, these compositions can contain more than one compound of the invention. Although the clinical dosage of the compound of the present invention varies depending on the age, body weight, sensitivity of the patient, severity of symptoms, etc., the effective dosage is usually 0.000 mg/day for adults. OO3-1.5g preferably 0. O
It is about 1 to 0.6 g. However, amounts outside the above ranges can be used if desired. The compounds of this invention are formulated for administration by conventional pharmaceutical means. That is, tablets, capsules, granules, and emulsions for oral administration include excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch, mannitol; binders such as syrup, gum arabic, gelatin, tragacanth, methylcellulose. ,
Polyvinylpyro IJF; disintegrants, such as starch,
carboxymethylcellulose or its calcium salt,
Microcrystalline cellulose, polyethylene glycol; lubricant,
e.g. talc, magnesium or calcium stearate, silica; lubricants, e.g. sodium laurate,
Prepared using glycerol etc. injections, liquids,
Emulsions, suspensions, syrups and aerosols contain a solvent for the active ingredient, such as water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol; a surfactant,
For example, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin; suspending agents, such as carboxymethyl sodium salt, cellulose derivatives such as methyl cellulose, tragacanth, gum arabic. natural gums such as; prepared using preservatives such as esters of paraoxybenzoic acid, benzalkonium chloride, sorbate, etc. Suppositories are prepared using, for example, polyethylene glycol, lanolin, coconut oil, and the like. Next, examples will be shown in which the compounds of the present invention exhibited medicinal efficacy. (Test Example) Blood pressure lowering effect 3 mg/kg of the compound of the present invention was added to PEG:HzO=3
:1 (v/v) and forcibly administered orally to three male spontaneously hypertensive rats (11 weeks old) using a gastric probe. Prior to measuring blood pressure, rats were heated for 3 to 5 molecules in a greenhouse at 50"C and then transferred to a restraint cage at 37°C. Systolic blood pressure was measured at the caudal artery using a Natsume KN-210-1 model. The blood pressure reduction rate (%) 1 hour after oral administration is shown in the table.The value is the average value of 3 animals. Compound of Example 10 45% (comparative compound) BRL-34915 (3 mg/kg) 50
% Below, the present invention will be explained in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples in any way. In addition, rNMRJ, rM in Reference Examples, Examples or Tables
Each symbol of sJ represents "nuclear magnetic resonance spectrum" and "mass spectrometry", respectively. In addition, rMsJ in the table shows only the parent peak or representative fragment peak. (Hereafter, blank space) Reference Example 1 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-611-pyrano(2,3-f)benzo-2,1,3-oxadiazole 7.8 -dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-611-pyrano(2,3-f)benzo-2,C3
-Oxadiazole 0.82 g (3.8 mmole
) was dissolved in 25 ml of 16.7% Nth EtOH and reacted in a pressure-resistant glass tube at 60°C for 48 hours. The reaction solution was distilled off and the residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent, ethyl acetate:methanol = 5:
1) to obtain the title compound (0.77 g, yield: 87%) as a brown solid. A portion of this was recrystallized from ethanol to obtain the pure title compound as colorless crystals. mp 223-225°C NMR (CDC13+ DMSO-d”) δ (ppm)
: 1.26 (3H), 1.49 (3H), 2.80~
3.30 (511). 3.33(1)1), 3.78(il+), 6
．． 82 (LH), 7.98 (18) MS: 133 (
50%), 163 (1002:), 235 (M”,
3X) Example 1 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-methylureido-6H-pyrano [2,3-f)
Benzo-2,1,3-oxadiazole I CI+3 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano(2,3-f)bebenzo2.1.3-oxadi Azor 200■ (0°850
20 ml of dichloromethane was stirred at room temperature, and 55 μ2 of methyl isocyanate (0, mmole) was stirred at room temperature.
935 mmole) and stirred for 23 hours. The precipitated crystals were filtered and the title compound (227 mg,
Yield: 92%) was obtained. mp 213-215°C MS: 44. 202 (30%), 2
74 (M”-11□0°6%) Example 2 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-methylthioureido-6H-pyrano(2,3-f
) benzo-2,1,3-oxadiazole CI+, 3 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-7mi/-6H-piZ7/ (2,3-f) hebenzo2. 200 mg (0°850 mmole) of L3-oxadiazole and 20 ml of dichloromethane were stirred at room temperature. In the middle of the night, 68 mg (0,935 mmole) of methylisothiocyanate was added, and the mixture was stirred for 23 hours. The precipitated crystals were filtered to obtain the title compound (122 mg, yield: 47%) as colorless crystals. mp 213-215°C MS: 91 (62%), 202 (67%), 29
0°308 (M”, 27%) Example 3 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-phenylureido-6H-pyrano [2°3-f
]Benzo-2,1,3-oxadiazole e 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano(2,3-f)bebenzo2. L3-oxadiazole 200■ (0°850m
mole), 20 d of dichloromethane were stirred at room temperature,
In this solution, 102 μm of phenyl isocyanate (0
, 935 mmole) and stirred for 4 hours. The precipitated crystals were filtered to obtain the title compound (203μ, yield: 67%) as colorless crystals. mp 215-217°C MS: 93. +63 (56%), 321 (20
%). 354 (M”, 10%) Example 4 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-trichloroacetylureido 6H-pyrano(
2,3-f) benzo-2,1,3-oxadiazole e 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-ami,"-6H-bira/ (2,3-f'J Hehenzo-2,1,3-oxadiazole 200■ (0°8
50 mmole), dichloromethane 20Id was stirred at room temperature, 100 ul (0,935 mmole) of trichloroacetyl isocyanate was added to this solution,
Stirred for 5 hours. The precipitated crystals were filtered to obtain the title compound (90 mg, yield: 25%) as colorless crystals. mp 248-250°C MS: 44,163 (43%), 422 (M”
, 2%) Example 5 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(3-chloropropylureido)-6H-pyrano(2,3-f)benzo-2,1,3-oxa Diazole e 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano(2,3-f)bebenzo 2,1,3-oxadiazole 400■ (1°70 m
mole), 40 ml of dichloromethane was stirred at room temperature,
3-chloropropyl isocyanate 19 during the night
2 uE (1,87 mmole) was added and stirred for 5 hours. The precipitated crystals were filtered to obtain the title compound (250 mg, yield: 41%) as pale yellow crystals. mp 83-85°C MS: 41 (53%), 163,318 (93%). 354 (M", 5%) Example 6 7.8-dihydro-G,6-dimethyl-7-hydroxydi8-(2-chloroethylureido)-6H-pyrano(2,3-f) Hency 2.1 .3-Oxadiazole e 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano(2,3-f)bebenzo2.1.3-oxadiazole 400■ (1° 70 m
2-chloroethyl isocyanate (200 u) was stirred at room temperature.
1 (1.87 mmole) was added and stirred for 6 hours. The precipitated crystals were filtered and the title compound (48
0■, yield: 83%). mp 178-180°C MS: 87 (57%), 163,304 (78%). 340 (M', 8%) Example 7 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-isopropylureido-6H-pyrano(2,3-
f) Benzo-2,1,3-oxadiazole e 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-7mi/-6H-bira/(2,3-r)hebenzo2.1. 3-oxadiazole 200mg (0°8
50 mmole) and 20 d of dichloromethane were stirred at room temperature, and 92 μj of isopropyl isocyanate was added to this solution.
2 (0,935 mmole) was added and stirred for 6 hours. The precipitated crystals were filtered and the title compound (12
0 mg', yield: 44%). mp 201-203°C MS: 43 (40%), 202,302 (20%). 320 (M”, 12%) Example 8 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-ethoxycarbonylamino-6H-pyrano(2,
3-f) Benzo-2,1,3-oxadiazole 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano(2,3-f)bebenzo2.1.3- Oxadiazole 200mg (0°850
mmole), triethylamine 166 μl (1,1
9 mmole) and 20 mg of CHzCL were stirred at room temperature, and 114 μf of ethyl chloroformate (1,
19 mmole) was added and stirred for 21 hours. The reaction solution was washed three times with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residual aroma after the solvent was distilled off was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate:methanol = 20:1).
(V/V)) to give the title compound (2
27■, yield: 87%) was obtained. MS: 133 (48%), 235,307 (M”. 25%) Example 9 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-chloroethoxycarbonylami/)-6H
-Billa/ (2,3-f) Hair Sea 2.1.3 = Oxadiazole (hereinafter, blank) Me 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano ( 2,3-f) to Hency 2.1.3-oxadiazole 400■ (1°70m
mole), triethylamine 260μj2 (1,87
mmole), CIIzC1z 40 mg was stirred at room temperature, and this ? At the same time, 193 μE (1,87 mmole) of 2-chloroethyl dichloroformate was added, and the mixture was stirred for 21 hours. The reaction solution was washed three times with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residual aroma after the solvent was distilled off was recrystallized from chloroform to obtain the title compound (507cm, yield: 87%) as pale yellow crystals. mp 164-166°C MS: 133 (48%), 235,307 (M”. 25%) Example 10 7.8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-3- Oxazoline-1-i/L/
)-5H-bira/(2,3-f) Hensey 2゜1,3-oxadiazole Me The compound obtained in Example 9 was added to 400 μ (1,17 mmo
le), potassium carbonate 3.24 g (23,4 mmo
le), potassium iodide 388 mg (2,34 mmo
le), anhydrous acetone 50M1! The mixture was heated under reflux at room temperature for 26 hours under a nitrogen atmosphere. After returning to room temperature, insoluble matter was filtered, ethyl acetate was added to the filtrate, and the mixture was washed three times with water. After drying with anhydrous magnesium sulfate and distilling off the solvent, the residual aroma was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent,
Ethyl acetate:methanol=10:1 (v/v)) to give the title compound (339 mg, yield: 94%) as a brown oil.
) was obtained. A portion of this was recrystallized from ethyl acetate to obtain yellow crystals. mp 177.5-180°C MS: 43 (25%), 272,287 (65%). 305 (M", 8%) (hereinafter, blank) Formulation Examples 1 and 2 Tablet Compound of Example 1 (Formulation Example 1) or Compound of Example 10 (Formulation Example 2) 1 g Milk #M
20g starch
4g starch (for glue)
1g magnesium stearate 100m
g carboxymethyl 7g cellulose calcium total 1 33.1
g The above ingredients were mixed in a conventional manner to form sugar-coated tablets containing 5 ml of active ingredient per tablet. Formulation Examples 3 and 4 Capsule Compound of Example 1 (Formulation Example 3) or Compound of Example 10 (Formulation Example 4) 1g Lactose
20g microcrystalline cellulose 10g magnesium stearate
1g total amount 3
2g of the above ingredients were mixed in a conventional manner and then filled into gelatin capsules to obtain capsules containing 5mg of active ingredient per capsule. Formulation Examples 5 and 6 Soft capsules Compound of Example 1 (Formulation Example 5) or Compound of Example 10 (Formulation Example 6) 1 g Corn oil 35 g Total amount
After mixing 36 g of the above ingredients, soft capsules containing 5 ml of active ingredient per capsule were prepared using a conventional method. Formulation Examples 7 and 8 Ointment Compound of Example 1 (Formulation Example 7) or Compound of Example 10 (Formulation Example 8) 1.0 g Olive oil 20 g White petrolatum
79g total amount
100g00g were mixed according to the above method to make a 1% ointment. Formulation Examples 9 and 10 Aerosol Suspension (A) Compound of Example 1 (Formulation Example 9) or Compound of Example 10 (Formulation Example 10) 0.25 (%) Isopropyl myristate 0.10 Ethanol
26.40(B) Mix the above composition (A), charge the resulting mixture into a container equipped with a valve, and add propellant (B) to about 2.4 mL at 20°C.
It was press-injected through a valve nozzle to a cage pressure of 6 to 2.81 mg/cdl to form an aerosol suspension.

Claims

[Claims]

(1) General formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, X^1, X^2 are absent or mean an oxygen atom; A is OH or OC (O )R^5 [R^5 is phenyl (
This phenyl is C_1~C_4 alkoxy, C_1~
It may be optionally substituted with one or two of C_4 alkyl, fluorine atom, chlorine atom or bromine atom. ), C_1-C_4 alkyl optionally substituted with 0 to 2 chlorine atoms or bromine atoms, or phenyl (this phenyl is C_1-C_4 alkoxy, C_
It may be optionally substituted with one or two of 1-C_4 alkyl, fluorine atom, chlorine atom or bromine atom. ) means. ] or together with B means a single bond; B means a hydrogen atom or together with A means a single bond; Z means an oxygen atom or a sulfur atom; R^1 and R^2 are the same or different from each other and mean a hydrogen atom or C_1 to C_4 alkyl, or R^1
and R^2 together represent 1,4-butylene or 1, which may be substituted by C_1-C_4 alkyl.
,5-pentylene; R^3 is a hydrogen atom, phenyl (this phenyl is C_
It may be optionally substituted with one or two of 1-C_4 alkoxy, C_1-C_4 alkyl, fluorine atom, chlorine atom or bromine atom. ), C_1-C_4 alkyl or C_3-C_6 cyclic alkyl optionally substituted with one or two chlorine atoms or bromine atoms, or C(O)R^5 [R^5 is phenyl (this phenyl is , C_1-C_4 alkoxy, C_1-C
_4 May be optionally substituted with one or two of alkyl, fluorine atom, chlorine atom or bromine atom. )
, C_1-C_4 alkyl optionally substituted with one or two chlorine atoms or bromine atoms, or phenyl (this phenyl is C_1-C_4 alkoxy, C_1
~C_4 May be optionally substituted with one or two of alkyl, fluorine atom, chlorine atom, or bromine atom. ) means. ]; R^4 means N(R^6) (R^7) (R^6 and R^7 are the same or different and have the same meaning as R^3, but R^6
and R^7 are not C(O)R^5 at the same time. ) or OR
Does it mean ^8 (R^8 has the same meaning as R^5); R^4 together with R^3, N(R^9)Q[R^
9 is a hydrogen atom or has the same meaning as R^5, and Q is phenyl (this phenyl is C_1-C_4 alkoxy, C_
It may be optionally substituted with one or two of 1-C_4 alkyl, fluorine atom, chlorine atom or bromine atom. ), or C_1-C_4 alkoxy, C_1-C
_4 1, which may be optionally substituted with 1 or 2 of alkyl, fluorine atom, chlorine atom or bromine atom,
2-ethylene, 1,3-propylene or 1,4-butylene. ] or OQ. ]
A compound represented by

(2) Claim in which R^1 and R^2 are both methyl groups (
The compound described in 1).

(3) The compound according to claim (2), wherein A is OH or OC(O)CH_3.

(4) The compound according to claim (1), (2) or (3), wherein R^4 and R^3 together represent OQ.

(5) Claims (1) and (2) in which R^4 is NHR^6
Or the compound described in (3).

(6) The compound according to claim (1), (2) or (3), wherein R^4 together with R^3 is NHQ.

(7) Claims (1), (2), (3), (4), (5)
Or an antihypertensive agent characterized by containing the compound according to (6).