JPH0129199B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はベクロメタゾン17，21−ジプロピオネ
ートのジ−イソプロピルエーテル溶媒和物、それ
らの製造法及び該溶媒和物の用途に関するもので
ある。これらの新規溶媒和物は超微粉化形態及び
非超微粉化形態の両者において実質的に容積安定
性（bulk−stable）である。超微粉化形態は安定
なエーロゾル製剤の製造における使用のために特
に必要とされるものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to di-isopropyl ether solvates of beclomethasone 17,21-dipropionate, processes for their production and uses of the solvates. These novel solvates are substantially bulk-stable in both micronized and non-micronized forms. Micronized forms are particularly needed for use in the production of stable aerosol formulations.
従来の技術及び問題点
ぜんそく病の処置にベクロメタゾン17，21−ジ
プロピオネートそれ自体を使用することはかなり
以前から知られている（たとえばモロウ ブラウ
ン（Morrow Brown）ら、ブリテイツシユ メ
デイカル ジヤーナル（British Medical
Journal）、１、585−90（1972）参照）。それ以来、
安定なエーロゾルの製造はきわめて重要なことで
あつた。まず英国特許第1429184号明細書に、さ
らにその後に英国特許出願第2076422号明細書に、
ハロゲン化炭化水素の使用が提案された。しかし
ながら、そこで製造されたベクロメタゾン17，21
−ジプロピオネートの溶媒和物を包含するハロゲ
ン化炭化水素溶媒和物は容積安定性でないことが
認められた。それ以後、その他の溶媒和物も種々
提案され、たとえば欧州特許第39369号明細書に
は炭化水素溶媒和物が、西独特許公開第3018550
号公報には酢酸エチル溶媒和物が、また英国特許
出願第2107715号明細書には一水和物がそれぞれ
記載されている。Prior Art and Problems The use of beclomethasone 17,21-dipropionate per se in the treatment of asthma has been known for some time (e.g. Morrow Brown et al., British Medical Journal).
Journal), 1 , 585-90 (1972)). since then,
The production of stable aerosols was of critical importance. First in British Patent No. 1429184 and later in British Patent Application No. 2076422,
The use of halogenated hydrocarbons was proposed. However, beclomethasone produced there17,21
It has been found that halogenated hydrocarbon solvates, including solvates of -dipropionate, are not volume stable. Since then, various other solvates have been proposed; for example, a hydrocarbon solvate is described in European Patent No. 39369;
The ethyl acetate solvate is described in this publication, and the monohydrate is described in British Patent Application No. 2107715.
英国特許第1429184号明細書には気管支系統へ
の吸入用としてのステロイドの適当な粒度は２〜
５ミクロンの範囲であることが教示されている。
さらに、エーロゾル製剤中のベクロメタゾン17，
21−ジプロピオネート結晶は結晶生長及び／又は
結晶凝集の現象を生起する傾向があり、その場合
20ミクロン以上の粒度の結晶を形成する。かゝる
結晶はエーロゾル中の計量弁の閉塞を惹起するお
それがあり、また気管支系統中に十分に侵入せし
めるには大き過ぎるものである。 British Patent No. 1429184 states that suitable particle sizes for steroids for inhalation into the bronchial system are
A range of 5 microns is taught.
In addition, beclomethasone in aerosol formulations17,
21- Dipropionate crystals are prone to crystal growth and/or crystal agglomeration phenomena, in which case
Forms crystals with a grain size of 20 microns or more. Such crystals can cause blockage of metering valves in the aerosol and are too large to penetrate adequately into the bronchial system.
問題点を解決するための手段、作用及び効果
今般、本発明者らは存在する溶媒和物に関して
実質的に容積安定性であるベクロメタゾン17，21
−ジプロピオネートとジ−イソプロピルエーテル
との新規溶媒和物を製造し得ることを見出した。
さらに、これらの新規溶媒和物は慣用の方法、た
とえば流体エネルギーミルによつて超微粉化する
ことができ、そして驚くべきことにこれらの超微
粉化形態の溶媒和物もまた実質的に安定であるこ
とも認められた。さらにかゝる超微粉化溶媒和物
はエーロゾル製剤に使用する場合何等認め得る結
晶生長又は凝集を生起しないという予想外の事実
が確認された。Means for Solving the Problems, Actions and Effects We have now discovered that beclomethasone 17,21 is substantially volumetrically stable with respect to the solvates present.
It has been found that new solvates of -dipropionate and di-isopropyl ether can be prepared.
Furthermore, these novel solvates can be micronized by conventional methods, such as fluid energy mills, and surprisingly these micronized forms of the solvates are also substantially stable. It was also acknowledged that. Furthermore, the unexpected fact has been established that such micronized solvates do not cause any appreciable crystal growth or aggregation when used in aerosol formulations.
したがつて、本発明は、ベクロメタゾン17，21
−ジプロピオネートのジイソプロピルエーテル溶
媒和物を提供するものである。典型的な本発明の
溶媒和物は約３〜７重量％のジイソプロピルエー
テルを含有する（実施例参照）。 Therefore, the present invention provides beclomethasone17,21
- diisopropyl ether solvate of dipropionate. A typical solvate of the invention contains about 3-7% by weight diisopropyl ether (see Examples).
さらに本発明は、ベクロメタゾン17，21−ジプ
ロピオネートを有機溶剤に溶解しそしてジ−イソ
プロピルエーテルを添加することによつて沈澱せ
しめることを特徴とするベクロメタゾン17，21−
ジプロピオネートの新規なジ−イソプロピルエー
テル溶媒和物の製造法を提供するものである。 Furthermore, the present invention provides beclomethasone 17,21-dipropionate, which is characterized in that beclomethasone 17,21-dipropionate is dissolved in an organic solvent and precipitated by adding di-isopropyl ether.
A method for producing a novel di-isopropyl ether solvate of dipropionate is provided.
本発明の方法はジ−イソプロピルエーテル及び
ジ−イソプロピルエーテルと混和性であるか又は
ジ−イソプロピルエーテル中に可溶性でありかつ
ベクロメタゾン17，21−ジプロピオネートを溶解
し得る有機溶剤からなる混合溶剤系を使用して好
都合に行なわれる。好ましい有機溶剤はクロロホ
ルム及びジクロルメタンのようなハロゲン化炭化
水素及びテトラヒドロフラン及びジオキサンのよ
うなエーテルからなる群から選定し得る。 The process of the invention uses a mixed solvent system consisting of di-isopropyl ether and an organic solvent that is miscible with or soluble in di-isopropyl ether and capable of dissolving beclomethasone 17,21-dipropionate. It is conveniently done. Preferred organic solvents may be selected from the group consisting of halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
ベクロメタゾン17，21−ジプロピオネートは室
温ないし有機溶剤の還流温度の範囲の温度で有機
溶剤中に溶解される。ついで絶えず撹拌しつつ完
全な結晶化が生起するまで十分量のジ−イソプロ
ピルエーテルを添加する。別法によれば、ベクロ
メタゾン17，21−ジプロピオネートを丁度溶解す
るに足る量の有機溶剤だけを使用し、ついでジ−
イソプロピルエーテルを混合物が僅かに濁るよう
になるまで添加する。ゆつくり約０℃まで冷却す
ると溶媒和物が混合物から晶出する。 Beclomethasone 17,21-dipropionate is dissolved in the organic solvent at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the organic solvent. Sufficient di-isopropyl ether is then added with constant stirring until complete crystallization occurs. Alternatively, only enough organic solvent is used to just dissolve the beclomethasone 17,21-dipropionate and then di-
Add isopropyl ether until the mixture becomes slightly cloudy. Upon slow cooling to about 0°C, the solvate crystallizes from the mixture.
所要の結晶状固体は慣用の手段、たとえば
過、ジ−イソプロピルエーテルによる洗滌及びそ
の後の乾燥によつて取得し得る。ついで乾燥固体
を既知の技術、たとえば流体エネルギーミル又は
ボールミルによる微粉砕によつて超微粒化する。
粒度範囲は好ましくは２〜５ミクロンであり、そ
れは超微粒化処理から直接に又は分級によつて得
ることができる。 The required crystalline solids may be obtained by conventional means, such as washing with filtrate, di-isopropyl ether and subsequent drying. The dry solid is then micronized by known techniques, such as by comminution in a fluid energy mill or a ball mill.
The particle size range is preferably 2 to 5 microns, which can be obtained directly from micronization processing or by classification.
かく得られる溶媒和物は種々の方法によつて分
析された。たとえば、ベクロメタゾン17，21−ジ
プロピオネートの赤外スペクトル及びベクロメタ
ゾン17，21−ジプロピオネートのジ−イソプロピ
ルエーテル溶媒和物の赤外スペクトルは3200−
3500cm-1の範囲において著しい差異を示す。この
差異は、溶媒和された結晶においては溶媒和性分
子の存在のために水素結合が排除されそしてこれ
が非溶媒和結晶における3280cm-1にある幅広の吸
収帯を溶媒和結晶における3500cm-1の吸収帯まで
移動せしめるためである。同様に、他の差異、た
とえば約1720cm-1にあるカルボニル基の伸縮振動
数（stretching frequencies）における差異及び
全スペクトルを通じてのその他の帯域の差異も明
白である。 The solvates thus obtained were analyzed by various methods. For example, the infrared spectra of beclomethasone 17,21-dipropionate and the di-isopropyl ether solvate of beclomethasone 17,21-dipropionate are 3200-
A significant difference is shown in the range of 3500 cm -1 . This difference is due to the elimination of hydrogen bonds in the solvated crystal due to the presence of solvating molecules and this causes a broad absorption band at 3280 cm -1 in the unsolvated crystal to be replaced by a broad absorption band at 3500 cm -1 in the solvated crystal. This is to move it to the absorption band. Other differences are also evident, such as differences in the stretching frequencies of the carbonyl group at about 1720 cm -1 and differences in other bands throughout the spectrum.
存在する溶媒和物の正確な量を確認するために
真空下105℃における乾燥試験での損失量を好都
合に使用し得る。かくして、乾燥による損失量は
通常約10重量／重量％であることが示された。 The amount lost in a drying test at 105° C. under vacuum can be conveniently used to ascertain the exact amount of solvate present. It has thus been shown that the loss on drying is typically about 10% w/w.
ガスクロマトグラフイーによる分析は結晶化混
合物中に使用されたジ−イソプロピルエーテル及
び有機溶剤の両者が溶媒和物の結晶構造中に結合
されたことを示した。 Analysis by gas chromatography showed that both the di-isopropyl ether and the organic solvent used in the crystallization mixture were combined into the crystal structure of the solvate.
したがつて、ベクロメタゾン17，21−ジプロピ
オネートは、実際に一対の溶媒和性分子で溶媒和
されている。これらの溶媒和性分子はベクロメタ
ゾン17，21−ジプロピオネートの１モル当り１〜
６モルの範囲のモル割合で存在する。 Therefore, beclomethasone 17,21-dipropionate is actually solvated with a pair of solvating molecules. These solvating molecules are present in amounts ranging from 1 to 1 mole of beclomethasone 17,21-dipropionate.
It is present in molar proportions in the range of 6 moles.
本発明のさらに別の特徴は上述のごとく製造さ
れた溶媒和物を含む安定なエーロゾル製剤にあ
る。使用されるべき噴射剤及び実際のエーロゾル
キヤニスター（缶）及びバルブ（弁）は当業者に
周知である。噴射剤はトリクロルフルオルメタン
（フレオン（Freon）11R）及びジクロルジフルオ
ルメタン（フレオン12R）からなることが好まし
い。 Yet another feature of the invention is a stable aerosol formulation containing the solvate prepared as described above. The propellants to be used and the actual aerosol canisters and valves are well known to those skilled in the art. Preferably, the propellants consist of trichlorofluoromethane (Freon 11R) and dichlorodifluoromethane (Freon 12R).
エーロゾルは典型的には活性成分50μｇの計量
された用量を供給するであろう。通常１日当りの
最大用量はベクロメタゾン17，21−ジプロピオネ
ート約600μｇである。したがつて結晶化混合物
中に使用される約10重量／重量％のジ−イソプロ
ピルエーテル及び有機溶剤の合計量の存在は何等
認め得る有毒作用をもたないものと考えられる。 The aerosol will typically deliver a metered dose of 50 μg of active ingredient. The usual maximum daily dose is about 600 μg of beclomethasone 17,21-dipropionate. Therefore, the presence of a total amount of about 10% w/w di-isopropyl ether and organic solvent used in the crystallization mixture is believed to have no appreciable toxic effect.
実施例
つぎに本発明を実施例によつて説明するが、こ
れらは単に例証のためのものであつて何等本発明
を限定するものではない。EXAMPLES Next, the present invention will be explained by examples, but these are merely for illustrative purposes and are not intended to limit the present invention in any way.
実施例 １
ベクロメタゾン17，21−ジプロピオネート ジ
−イソプロピルエーテル溶媒和物の製造
方法Ａ：
ベクロメタゾン17，21−ジプロピオネート
（100.0ｇ；0.192モル）をクロロホルム（１）
に溶解した。得られた溶液を過しそして絶えず
撹拌しつつジ−イソプロピルエーテル（４）を
添加した。ついで撹拌をさらに１時間続け、かく
形成された固体をついで過し、少量のジ−イソ
プロピルエーテルで洗滌しそして35℃で乾燥し
た。溶媒和物の収量は104.9ｇであつた。Example 1 Method for producing beclomethasone 17,21-dipropionate di-isopropyl ether solvate A: Beclomethasone 17,21-dipropionate (100.0 g; 0.192 mol) was dissolved in chloroform (1).
dissolved in The resulting solution was filtered and di-isopropyl ether (4) was added with constant stirring. Stirring was then continued for a further hour and the solid thus formed was then filtered, washed with a little di-isopropyl ether and dried at 35°C. The yield of solvate was 104.9 g.
生成物はつぎの分析値を有していた。 The product had the following analytical values.
乾燥減量：10.8％（真空下105℃で恒量まで乾燥
した）
ガスクロマトグラフイー：6.9％（ジ−イソプロ
ピルエーテル）
3.0％（クロロホルム）
カール フイツシヤー：0.4％（水）
融 点：210−２℃
方法Ｂ：
ベクロメタゾン17，21−ジプロピオネート
（50.0ｇ；0.096モル）をクロロホルム（500ml）
中に溶解しそして得られる溶液を過した。つい
で水で飽和されたジ−イソプロピルエーテル（２
）を絶えず撹拌しつつ添加しそして撹拌をさら
に１時間続けた。沈澱物を過し、ジ−イソプロ
ピルエーテルで洗滌しそして35℃で乾燥した。ベ
クロメタゾン17，21−ジプロピオネート ジ−イ
ソプロピルエーテル溶媒和物の収量は47.7ｇであ
り、生成物の分析値はつぎのとおりであつた。Loss on drying: 10.8% (dried to constant weight under vacuum at 105°C) Gas chromatography: 6.9% (di-isopropyl ether) 3.0% (chloroform) Karl Fischer: 0.4% (water) Melting point: 210-2°C Method B : Beclomethasone 17,21-dipropionate (50.0 g; 0.096 mol) in chloroform (500 ml)
and the resulting solution was filtered. Di-isopropyl ether (2
) was added with constant stirring and stirring was continued for an additional hour. The precipitate was filtered, washed with di-isopropyl ether and dried at 35°C. The yield of beclomethasone 17,21-dipropionate di-isopropyl ether solvate was 47.7 g, and the analytical values of the product were as follows.
乾燥減量：12.7％（真空下105℃で恒量まで乾燥
した）
ガスクロマトグラフイー：6.9％（ジ−イソプロ
ピルエーテル）
4.5％（クロロホルム）
カール フイツシヤー：0.57％（水）
融 点：211−２℃
方法Ｃ：
ジオキサン（500ml）をベクロメタゾン17，21
−ジプロピオネート（100.0ｇ；0.192モル）に添
加しそして混合物を加温して固体物質を溶解させ
た。得られる溶液をついで過しそして絶えず撹
拌しつつジ−イソプロピルエーテル（５）を添
加した。完全な沈澱が生起した後、混合物を氷浴
中で冷却しそして固体を過し、ついでジ−イソ
プロピルエーテルで洗滌しそして35℃で乾燥し
た。ジオキサン／ジ−イソプロピルエーテル溶媒
和物の収量は110.5ｇであつた。超微粉化処理後、
生成物はつぎの分析値を有していた。Loss on drying: 12.7% (dried to constant weight under vacuum at 105°C) Gas chromatography: 6.9% (di-isopropyl ether) 4.5% (chloroform) Karl Fischer: 0.57% (water) Melting point: 211-2°C Method C : Dioxane (500ml) and beclomethasone 17, 21
-dipropionate (100.0 g; 0.192 mol) and the mixture was warmed to dissolve the solid material. The resulting solution was then filtered and di-isopropyl ether (5) was added with constant stirring. After complete precipitation had occurred, the mixture was cooled in an ice bath and the solid was filtered, then washed with di-isopropyl ether and dried at 35°C. The yield of dioxane/di-isopropyl ether solvate was 110.5 g. After ultra-fine treatment,
The product had the following analytical values.
乾燥減量：11.4％（真空下105℃で恒量まで乾燥
した）
ガスクロマトグラフイー：3.0％（ジ−イソプロ
ピルエーテル）
7.2％（ジオキサン）
カール フイツシヤー：0.91％（水）
融 点：210−１℃
方法Ｄ：
ベクロメタゾン17，21−ジプロピオネート
（100.0ｇ；0.192モル）をテトラヒドロフラン
（500ml）中に僅かに加温しつつ溶解しそして得ら
れる溶液を過した。ついでジ−イソプロピルエ
ーテル（５）を絶えず撹拌しつつ添加しそして
混合物を０℃まで冷却した。ついで固体を過
し、少量のジ−イソプロピルエーテルで洗滌しそ
して35℃で乾燥した。溶媒和物の収量は109.1ｇ
であつた。超微粉化処理後、ベクロメタゾン17，
21−ジプロピオネート テトラヒドロフラン／ジ
−イソプロピルエーテル溶媒和物はつぎの分析値
を有していた。Loss on drying: 11.4% (dried to constant weight under vacuum at 105°C) Gas chromatography: 3.0% (di-isopropyl ether) 7.2% (dioxane) Karl Fischer: 0.91% (water) Melting point: 210-1°C Method D : Beclomethasone 17,21-dipropionate (100.0 g; 0.192 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (500 ml) with slight warming and the resulting solution was filtered. Di-isopropyl ether (5) was then added with constant stirring and the mixture was cooled to 0°C. The solid was then filtered, washed with a small amount of di-isopropyl ether and dried at 35°C. Yield of solvate is 109.1g
It was hot. After ultra-micronization treatment, beclomethasone 17,
21-Dipropionate tetrahydrofuran/di-isopropyl ether solvate had the following analytical values.
乾燥減量：10.5％（真空下105℃で恒量まで乾燥
した）
ガスクロマトグラフイー：6.5％（ジ−イソプロ
ピルエーテル）
4.5％（テトラヒドロフラン）
カール フイツシヤー：0.97％（水）
融 点：210−１℃
実施例
２ 経口吸入用スプレー製剤
ベクロメタゾン17，21−ジプロピオネートのジ
−イソプロピルエーテル溶媒和物のスプレー製剤
はつぎのごとく製造し得る。Loss on drying: 10.5% (dried to constant weight under vacuum at 105°C) Gas chromatography: 6.5% (di-isopropyl ether) 4.5% (tetrahydrofuran) Karl Fischer: 0.97% (water) Melting point: 210-1°C Examples 2 Spray formulation for oral inhalation A spray formulation of di-isopropyl ether solvate of beclomethasone 17,21-dipropionate can be produced as follows.
ベクロメタゾン17，21−ジプロピオネート ジ−
イソプロピルエーテル溶媒和物 10.0mg
リノール酸 10.0mg
トリクロルフルオルメタン 9.99ｇ
ジクロルジフルオルメタン 15.00ｇ
リノール酸は冷トリクロルフルオルメタンと効
率的に混合され、ついで超微粉化処理されたベク
ロメタゾン17，21−ジプロピオネート ジ−イソ
プロピルエーテル溶媒和物を添加する。混合を完
全に均一な混合物が得られるまで続ける。その場
合、蒸発によつて失われるトリクロルフルオルメ
タンは補充する。各吸入器に所要量の混合物を充
填し、その後に弁をとり付けそして所要量のジク
ロルジフルオルメタンをポンプで注入する。Beclomethasone 17,21-dipropionate di-
Isopropyl ether solvate 10.0mg Linoleic acid 10.0mg Trichlorofluoromethane 9.99g Dichlorodifluoromethane 15.00g Linoleic acid was efficiently mixed with cold trichlorofluoromethane and then micronized beclomethasone17,21 -Dipropionate di-isopropyl ether solvate is added. Continue mixing until a completely homogeneous mixture is obtained. In that case, the trichlorofluoromethane lost through evaporation is replenished. Each inhaler is filled with the required amount of mixture, after which the valve is fitted and the required amount of dichlorodifluoromethane is pumped in.
Claims (1)
ジイソプロピルエーテル溶媒和物。 ２ 約３〜７重量％のジイソプロピルエーテルを
含む特許請求の範囲第１項記載の溶媒和物。 ３ ベクロメタゾン17，21−ジプロピオネートを
有機溶剤に溶解しそしてジ−イソプロピルエーテ
ルの添加によつて沈澱させることを特徴とするベ
クロメタゾン17，21−ジプロピオネートのジ−イ
ソプロピルエーテル溶媒和物の製造法。 ４ 有機溶剤はハロゲン化炭化水素及びエーテル
類からなる群から選定される特許請求の範囲第３
項記載の製造法。 ５ ハロゲン化炭化水素がクロロホルム又はジク
ロルメタンである特許請求の範囲第３項記載の製
造法。 ６ エーテルがテトラヒドロフラン又はジオキサ
ンである特許請求の範囲第３項記載の製造法。 ７ 噴射剤ガス及びベクロメタゾン17，21−ジプ
ロピオネートのジ−イソプロピルエーテル溶媒和
物をエーロゾル吸入器／キヤニスター中に含有せ
しめることを特徴とする抗炎症用の安定なエーロ
ゾル製剤。 ８ 噴射剤ガスがトリクロルフルオルメタン及び
ジクロルジフルオルメタンの混合物からなる特許
請求の範囲第７項記載の製剤。[Scope of Claims] 1. Diisopropyl ether solvate of beclomethasone 17,21-dipropionate. 2. The solvate of claim 1 containing about 3-7% by weight diisopropyl ether. 3. Process for the preparation of di-isopropyl ether solvate of beclomethasone 17,21-dipropionate, characterized in that beclomethasone 17,21-dipropionate is dissolved in an organic solvent and precipitated by addition of di-isopropyl ether. 4 The organic solvent is selected from the group consisting of halogenated hydrocarbons and ethers.
Manufacturing method described in section. 5. The production method according to claim 3, wherein the halogenated hydrocarbon is chloroform or dichloromethane. 6. The manufacturing method according to claim 3, wherein the ether is tetrahydrofuran or dioxane. 7. Stable aerosol formulation for anti-inflammatory purposes, characterized in that it contains a propellant gas and a di-isopropyl ether solvate of beclomethasone 17,21-dipropionate in an aerosol inhaler/canister. 8. The formulation of claim 7, wherein the propellant gas comprises a mixture of trichlorofluoromethane and dichlorodifluoromethane.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT78972 | 1984-07-25 | ||
| PT7897284A PT78972A (en) | 1984-07-25 | 1984-07-25 | Preparation process of a 17,21-dipropionate beclomethasona di-isopropylic ether solution and its utilization |
| PT80796 | 1985-07-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6183197A JPS6183197A (en) | 1986-04-26 |
| JPH0129199B2 true JPH0129199B2 (en) | 1989-06-08 |
Family
ID=20083527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60163086A Granted JPS6183197A (en) | 1984-07-25 | 1985-07-25 | Manufacture of novel solvation of beclomethasone 17,21-dipropionate and use |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6183197A (en) |
| PT (1) | PT78972A (en) |
| ZA (1) | ZA855620B (en) |
-
1984
- 1984-07-25 PT PT7897284A patent/PT78972A/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-25 ZA ZA855620A patent/ZA855620B/en unknown
- 1985-07-25 JP JP60163086A patent/JPS6183197A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6183197A (en) | 1986-04-26 |
| PT78972A (en) | 1984-08-01 |
| ZA855620B (en) | 1986-03-26 |
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