JPH01272524A - Chemotherapeutic for cancer - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規な癌化学療法剤を提供するものであり、医
薬としての有用性が高い。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention provides a novel cancer chemotherapeutic agent, which is highly useful as a medicine.
従来の技術
２ｔｌ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
、２）１−１．４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
及び３．４−ジヒドロキノリン−２（ＩＨ）−オン誘導
体についてはこれまで多数の報告があるが、そのラクタ
ム窒素がアミノアルキル残基で置換され、かつラクタム
カルボニルのα−位にカルボキシエステル基を有する化
合物の薬理作用については記載がな（、何ら医療用の目
的に使用されていない。例えば公開特許公報昭５７−１
３１７７５号には、接触過敏症の抑制効果を有する２−
カルバモイル−１，４−ベンゾチアジン類の原料化合物
としての記載が、また公開特許公報昭５０−９３９８１
号には、ラクタム窒素に２−モルホリニルメチル基を有
し抗うつ作用を示す化合物の原料化合物としての記載か
それぞれあるのみである。Prior art 2tl-1,4-benzoxazin-3(4H)-one, 2) 1-1,4-benzothiazin-3(4H)-one and 3,4-dihydroquinolin-2(IH)-one derivatives There have been many reports on the lactam nitrogen, but there is no description of the pharmacological action of a compound in which the lactam nitrogen is substituted with an aminoalkyl residue and has a carboxyester group at the α-position of the lactam carbonyl (and there is no mention of any medical use). It is not used for the purpose of
No. 31775 contains 2-
The description of carbamoyl-1,4-benzothiazine as a raw material compound is also published in Japanese Patent Publication No. 1983-93981.
In each issue, there is only a description of a compound having a 2-morpholinylmethyl group on the lactam nitrogen and exhibiting an antidepressant effect as a raw material compound.
発明が解決しようとする課題
癌は日本における死亡原因の第１位にあげられ、今後も
さらに増加すると考えられている。抗癌剤などの種々の
癌化学療法剤の開発により、癌の治療成績は明らかに向
上してきているが、抗癌剤の正常細胞に対する毒性や、
癌細胞の抗癌剤に対する感受性低下（耐性獲得）の問題
から、抗癌剤の使用には限界がある。薬剤耐性癌細胞で
は、薬剤の細胞内取り込み能が低下するとともに、薬剤
を細胞外へ排出する機構が冗進し、このため癌細胞内で
の抗癌剤の濃度が十分高くならないことが知られている
。従って、癌細胞の膜の機能を修飾し、抗癌剤の細胞内
取り込み能を高め、排出能を抑制するような薬剤は、薬
剤耐性癌の抗癌剤に対する感受性を高めることができる
のみならず、薬剤感受性癌に対しても抗癌剤の使用量を
減らすことができろと期待され、副作用の少ない、新し
い癌化学療法剤としての有用性が高い。本発明はかかる
癌化学療法剤を提供するものである。Problems to be Solved by the Invention Cancer is the number one cause of death in Japan, and it is thought that the number will further increase in the future. The development of various cancer chemotherapy drugs such as anticancer drugs has clearly improved the treatment results for cancer, but the toxicity of anticancer drugs to normal cells,
There are limits to the use of anticancer drugs due to the problem of decreased sensitivity (acquisition of resistance) of cancer cells to anticancer drugs. It is known that in drug-resistant cancer cells, the ability to take drugs into the cells decreases, and the mechanism for expelling drugs from the cells becomes overactive, which prevents the concentration of anticancer drugs within the cancer cells from reaching a sufficiently high level. . Therefore, a drug that modifies the membrane function of cancer cells, increases the ability of anticancer drugs to be taken into cells, and suppresses their excretion ability can not only increase the sensitivity of drug-resistant cancers to anticancer drugs, but also increase the sensitivity of drug-resistant cancers to drug-sensitive cancers. It is expected that it will be possible to reduce the amount of anticancer drugs used, and it is highly useful as a new cancer chemotherapeutic agent with few side effects. The present invention provides such a cancer chemotherapeutic agent.
本発明は一般式
［式中、ＩＮ’、ｒ（″は同一または異なって水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリ
フルオロメチル、またはＲ１とＲ１とが隣接して式（Ｃ
Ｈｔ ） ［式中、ｐは３〜５の整数を示す］または式
−〇（ＣＩ−１，） ０− ［式中、ｑは１または２を
示す］を形成することを示し、Ｒ３は低級アルキルまた
は低級アルコキシアルキルを示し、Ｒ４゜Ｒ８は同一ま
たは異なって低級アルキル、置換されていてもよいアラ
ルキル、またはＲ４とＲ５とが連結して環を形成してい
ることを示し、Ｘは酸素。The present invention relates to the general formula [wherein IN', r('' is the same or different and hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitro, trifluoromethyl, or R1 and R1 are adjacent to each other and the formula (C
Ht ) [In the formula, p represents an integer of 3 to 5] or the formula -〇(CI-1,) 0- [In the formula, q represents 1 or 2], and R3 is a lower It represents alkyl or lower alkoxyalkyl, R4°R8 is the same or different and represents lower alkyl, optionally substituted aralkyl, or R4 and R5 are linked to form a ring, and X is oxygen.
硫黄またはメチレン基を、ｍはｉ〜４の整数を、ｎは２
〜４の整数をそれぞれ示す］で表わされる複素環カルボ
ン酸エステル誘導体またはその酸付加塩を含む癌化学療
法剤に関する。sulfur or methylene group, m is an integer from i to 4, n is 2
The present invention relates to a cancer chemotherapeutic agent containing a heterocyclic carboxylic acid ester derivative or an acid addition salt thereof represented by the following integers: -4, respectively.
前記一般式（１）中、Ｒ’、１１”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’
で示される低級アルキル基としては炭素数１〜６のもの
が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル。In the general formula (1), R', 11'', R', R', R'
The lower alkyl group represented by is preferably one having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, and propyl.
イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。Isopropyl, butyl, isobutyl, 5ec-butyl,
Examples include t-butyl, pentyl, hexyl, and the like.
Ｒ１、Ｒｔで示される低級アルコキシ基としては炭素数
１〜３のものが好ましく、例えばメトキン。The lower alkoxy group represented by R1 and Rt preferably has 1 to 3 carbon atoms, such as metquine.
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどがあげられ
る。Ｒ１、ｎ ＊で示されるハロゲンとしては、フッ素
、塩素、臭素及びヨウ素があげられ、とりわけフッ素及
び塩素が好ましい。Examples include ethoxy, propoxy, and isopropoxy. Examples of the halogen represented by R1,n* include fluorine, chlorine, bromine and iodine, with fluorine and chlorine being particularly preferred.
Ｒ１とＲ８とが互いに隣接しているときは、Ｒ１とＲ３
とが連結して−（ＣＨ，）−または−０（ＣＨ，）−０
−で示される環を形成していてもよく、かかる環はベン
ゼン環の炭素原子とともに形成される５〜７員環を含む
。これら環の中ではｐが３または４の５〜６員環、およ
びｑＩ）＜ １または２の５〜６員環が好ましい。When R1 and R8 are adjacent to each other, R1 and R3
are connected to -(CH,)- or -0(CH,)-0
A ring represented by - may be formed, and such a ring includes a 5- to 7-membered ring formed with a carbon atom of a benzene ring. Among these rings, a 5- to 6-membered ring in which p is 3 or 4, and a 5- to 6-membered ring in which qI)<1 or 2 are preferred.
Ｒ３で示される低級アルコキシアルキル基としては、炭
素数の合計が３〜６のものが好ましく、例えば２−メト
キシエチル、２−エトキンエチル。The lower alkoxyalkyl group represented by R3 preferably has 3 to 6 carbon atoms in total, such as 2-methoxyethyl and 2-ethynethyl.
２−プロポキシエチル、２−イソプロポキシエチル、３
−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル。2-propoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 3
-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl.
３−プロポキシプロビル、３−イソプロポキシプロビル
などがあげられる。Examples include 3-propoxyprobyl, 3-isopropoxyprobyl, and the like.
ｒｔ’、ｎ’で示されるアラルキル基としては例えばベ
ンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどがあげ
られ、これらのベンゼン環はＲ１，Ｒ８で示したと同様
の置換基を同一または異なってｌ〜２ｇ有していてもよ
い。Ｒ４とＲ５とは連結して環を形成していてもよく、
かかる環の例としてはピロリジン、ピペリジン、モルフ
ォリン、ピペラジンなどがあげられ、とりわけピペリジ
ンが最も好ましい。ピペラジンの場合は環内の窒素原子
上にさらに低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル。Examples of the aralkyl group represented by rt' and n' include benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, etc., and these benzene rings have 1 to 2 g of the same or different substituents as shown in R1 and R8. You can leave it there. R4 and R5 may be connected to form a ring,
Examples of such rings include pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, etc., with piperidine being most preferred. In the case of piperazine, there is an additional lower alkyl group (e.g., methyl, ethyl, propyl) on the nitrogen atom in the ring.
ブチルなど）、フェニル、アラルキル基などを有してい
てもよく、かかるフェニル、アラルキルの例としてはＡ
ｒについて示すのと同様の置換基を有していてもよいフ
ェニル及びベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピ
ルなどがあげられる。butyl, etc.), phenyl, aralkyl group, etc. Examples of such phenyl and aralkyl groups are A
Examples include phenyl, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, etc., which may have the same substituents as shown for r.
Ａｒで示されるフェニル基はｒｔ ｌ 、 ｎ ＊で示
したと同様の置換基を同一または異なって１〜３個有し
ていてもよい。またＡｒで示されるヘテロアリール基の
例としては２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３
−チエニル、２−オキサシリル、４−オキサシリル、５
−才キサゾリル、２−チアゾリル。The phenyl group represented by Ar may have 1 to 3 of the same or different substituents as those shown for rt l and n *. Examples of the heteroaryl group represented by Ar include 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3
-thienyl, 2-oxasilyl, 4-oxasilyl, 5
-xazolyl, 2-thiazolyl.
４−チアゾリル、５−チアゾリル、１．２．４−オキサ
ゾール−３−イル、１．２．４−オキサゾール−５−イ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなどが
あげられ、これらはＲ１、Ｒ１で示したと同様の低級ア
ルキルまたはＡｒで示したと同様のフェニル基を有して
いてもよい。Examples include 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 1.2.4-oxazol-3-yl, 1.2.4-oxazol-5-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc. It may have the same lower alkyl group as shown for R1 and R1 or the same phenyl group as shown for Ar.
本発明の目的に使用される化合物（１）は例えばつぎの
ようにして合成することができる。Compound (1) used for the purpose of the present invention can be synthesized, for example, as follows.
１）Ｘ＝０の時
［式中Ｙは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す］
ｉｉ） Ｘ＝Ｓの時
（■） （■）（以下余
白）
ｉｉｉ ） Ｘ ＝ ＣＨｓの時
（■） （Ｘ）［
式中の記号は前記と同意義］
上記反応式中Ｙで示される脱離基としては、例えばハロ
ゲン、アルキルスルホニルオキシ基あるいはアリールス
ルホニルオキシ基が挙げられ、かかるハロゲンの例とし
ては塩素、臭素またはヨウ素が、アルキルスルホニルオ
キシ基としてはメタンスルホニルオキシ基、エタンスル
ホニルオキシ基などが、アリールスルホニルオキシ基と
してはベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニ
ルオキシ基などがそれぞれ例として挙げられる。1) When X = 0 [In the formula, Y represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as above] ii) When X = S (■) (■) (blank below) iii) X = CHs When (■) (X) [
Symbols in the formula have the same meanings as above] Examples of the leaving group represented by Y in the above reaction formula include halogen, alkylsulfonyloxy group, and arylsulfonyloxy group, and examples of such halogen include chlorine, bromine, When iodine is used, examples of the alkylsulfonyloxy group include a methanesulfonyloxy group and ethanesulfonyloxy group, and examples of the arylsulfonyloxy group include a benzenesulfonyloxy group and a toluenesulfonyloxy group.
まずＸ−０、すなわち１．４−ベンゾオキサジン誘導体
の場合は、化合物（［１）に化合物（ＩＩＩ）を反応さ
せて（ＩＶ）とし、ついでこれに化合物（Ｖ）を反応さ
せることにより目的の（ビ）を製造することができる。First, in the case of X-0, that is, a 1,4-benzoxazine derivative, the desired compound is obtained by reacting compound ([1) with compound (III) to form (IV), and then reacting this with compound (V). (B) can be manufactured.
（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は通常溶媒中塩基の存在
下に行われる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類のほか、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ Ｍ Ｆ ）、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが、塩基としては水素
化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドな
どがそれぞれ用いられ、塩基の使用量は（ｎ）に対して
１〜１．２当量、また（ＩＩ）の使用１は（ＩＩ）に対
して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。ま
た反応温度は０〜１００℃好ましくは２０〜８０°Ｃで
ある。The reaction between (II) and (III) is usually carried out in a solvent in the presence of a base. As a solvent, in addition to ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane, N
, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), etc., and the bases used include sodium hydride, sodium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc. The amount is 1 to 1.2 equivalents relative to (n), and the amount of (II) used 1 is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents relative to (II). Further, the reaction temperature is 0 to 100°C, preferably 20 to 80°C.
（［Ｖ）と（Ｖ）との反応も同様に溶媒中塩基の存在下
に行われるが、この際の溶媒としてはテトラヒドロフラ
ンが最も適している。また塩基としてはりヂウムジイソ
ブロアミド（Ｌ Ｄ Ａ）、リチウムへキサメチルジシ
ラジドなどを１〜２当量用い、−７８℃〜θ℃で反応を
行うのが好ましい。（Ｖ）の使用量は（ＩＶ）に対しｌ
〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。The reaction between ([V) and (V) is similarly carried out in the presence of a base in a solvent, and the most suitable solvent in this case is tetrahydrofuran. Further, it is preferable to use 1 to 2 equivalents of lithium diisobroamide (LDA), lithium hexamethyldisilazide, or the like as a base, and carry out the reaction at -78°C to θ°C. The amount of (V) used is l for (IV)
-3 equivalents, preferably 1-1.5 equivalents.
Ｘ＝Ｓ、すなわち１．４−ベンゾチアジン誘導体の場合
は、化合物（Ｖｌ）をまず化合物（Ｖ）と反応させて化
合物（■）とし、ついでこれに（ＩＩＩ）を反応させる
ことにより目的化合物（１”）を製造する。When X=S, that is, a 1,4-benzothiazine derivative, compound (Vl) is first reacted with compound (V) to form compound (■), and then this is reacted with (III) to obtain the target compound (1). ”) is manufactured.
（Ｖ［）と（Ｖ）との反応は溶媒中塩基の存在下に行わ
れる。かかる溶媒としては上記（ＩＩ）と（Ｉ［Ｉ）と
の反応で挙げたもののほか、アセトン、メチルエチルケ
トンなどが用いられ、塩基としては炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムが好ましい。本反応においては塩基の使
用量は（Ｖ［）に対して１〜３当量、好ましくは１〜２
当量、（Ｖ）の使用量は（Ｖｌ）に対し１〜３当量、好
ましくはｌ−１，５当量である。The reaction between (V[) and (V) is carried out in a solvent in the presence of a base. Examples of such a solvent include those mentioned above for the reaction between (II) and (I[I), as well as acetone, methyl ethyl ketone, etc., and the base is preferably sodium carbonate or potassium carbonate. In this reaction, the amount of base used is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents relative to (V[).
The equivalent amount of (V) used is 1 to 3 equivalents, preferably 1-1.5 equivalents to (Vl).
反応温度は０〜１００°Ｃ１好ましくは２ｏ〜８゜０Ｃ
である。また（Ｖ）におけるＹ＝ＣＱまたはＢｒのとき
は、反応促進のため（Ｖ）に対し約０．１−１当量のヨ
ウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下に行って
もよい。（■）と（ＩＩＩ）との反応は上記（ｎ）と（
１）との反応の場合と全く同様に行うことができる。The reaction temperature is 0 to 100°C, preferably 2o to 8°C.
It is. When Y=CQ or Br in (V), the reaction may be carried out in the presence of about 0.1-1 equivalent of sodium iodide or potassium iodide relative to (V) to promote the reaction. The reaction between (■) and (III) is the reaction between (n) and (
The reaction can be carried out in exactly the same manner as in the reaction with 1).
Ｘ ＝ ＣＨ、、すなわちキノリン誘導体の場合は、ま
ず（■）と（ＩＸ）とを反応させて（×）を製造する。When X = CH, ie, a quinoline derivative, (■) and (IX) are first reacted to produce (x).
本反応は溶媒中塩基の存在下に行うのが好ましく、かか
る溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパツール
、イソプロパツール、ブタノールなどの低級アルカノー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、ＤＭＦ。This reaction is preferably carried out in the presence of a base in a solvent, and such solvents include lower alkanols such as methanol, ethanol, propatool, isopropanol, and butanol, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane, and DMF.
ＤＭＳＯなどが用いられ、塩基としては、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキンド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどが用い
られる。塩基の使用量は（ＩＸ）に対して１−１２当量
、（ＩＸ）の使用量は（■）に対して１〜３当量、好ま
しくは１〜２当屯である。また反応温度は０〜１００℃
、好ましくは２０〜８０℃である。DMSO or the like is used, and as the base, sodium hydride, sodium amide, sodium methquinide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc. are used. The amount of the base used is 1 to 12 equivalents relative to (IX), and the amount of (IX) used is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents relative to (■). Also, the reaction temperature is 0 to 100℃
, preferably 20 to 80°C.
ついで（Ｘ）を還元環化して（Ｘｌ）を製造する。本還
元反応は接触還元または金属を用いて容易に行うことが
できる。接触還元の触媒としてはラネーニッケル、パラ
ジウム炭素、パラジウム黒、酸化白金などが用いられ、
通常反応は溶媒（例、メタノール、エタノール、酢酸エ
チル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、酢酸など）中常温常圧で進行するが、必要により
加温または／および加圧下に行うこともできる。金属と
しては鉄。Then, (X) is subjected to reductive cyclization to produce (Xl). This reduction reaction can be easily carried out using catalytic reduction or a metal. Raney nickel, palladium on carbon, palladium black, platinum oxide, etc. are used as catalysts for catalytic reduction.
The reaction usually proceeds in a solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, acetic acid, etc.) at normal temperature and pressure, but it can also be carried out under heating and/or pressure if necessary. Iron is a metal.
亜鉛、スズなどが好ましく、通常酢酸、塩酸、塩化アン
モニウムなどの存在下に、適宜の溶媒（例、メタノール
、エタノール、酢酸）中２０〜１００℃で行うことがで
きる。これらの反応ではいずれもまず（Ｘ）のニトロ基
がアミノ基に還元された化合物が生成し、ついで脱ｒ（
３０Ｈ閉環して（ＸＩ）を与える。さらに（刈）は、上
記化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応と同様な条件下
に（Ｉ［Ｉ）と反応させることにより（ビ°゛）に導く
ことができる。Zinc, tin, etc. are preferred, and the reaction can be carried out in an appropriate solvent (eg, methanol, ethanol, acetic acid) at 20 to 100°C, usually in the presence of acetic acid, hydrochloric acid, ammonium chloride, etc. In all of these reactions, a compound in which the nitro group of (X) is reduced to an amino group is first produced, and then the der(
30H ring closure to give (XI). Furthermore, (Kari) can be led to (B) by reacting it with (I[I) under the same conditions as the reaction of the above-mentioned compounds (II) and (III).
以上のようにして製造される化合物（１）は塩基性窒素
原子を有するので酸付加塩とすることができる。かかる
酸の例としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸。Since the compound (1) produced as described above has a basic nitrogen atom, it can be made into an acid addition salt. Examples of such acids are inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid.
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸
、フマール酸、クエン酸、酒石酸などの有機カルボン酸
、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸。Organic carboxylic acids such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid.
トルエンスルホン酸などのスルホン酸などがあげられる
。Examples include sulfonic acids such as toluenesulfonic acid.
また化合物（１）は不斉炭素原子を有し、したがって鏡
像異性体として存在することができ、必要により純粋な
異性体に分割することもできる。ラセミ化合物を通常の
方法、たとえば光学活性の酸（例、酒石酸、ジベンゾイ
ル酒石酸、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、カンファー
スルホン酸、リン酸水素１．１ −ビナフチル−２，２
°−ジイルなど）と塩を形成させ、選択的結晶化を行う
か分別再結晶し、再び適宜の塩基（例、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニアな
ど）で中和して遊離塩基とする方法などにより、それぞ
れの鏡像異性体に分割することができる。Furthermore, compound (1) has an asymmetric carbon atom and therefore can exist as enantiomers, and can also be divided into pure isomers if necessary. The racemic compound can be prepared using conventional methods such as optically active acids (e.g., tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, N-acetylphenylalanine, camphorsulfonic acid, 1.1-binaphthyl-2,2 hydrogen phosphate).
selective crystallization or fractional recrystallization, and again with an appropriate base (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate,
It can be separated into its respective enantiomers by neutralization with sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, ammonia, etc.) to form a free base.
化合物（１）またはその塩は癌細胞、特に哺乳動物（例
、マウス、ネコ、イヌ、牛、馬、羊、山羊。Compound (1) or a salt thereof can be used to treat cancer cells, especially mammals (eg, mice, cats, dogs, cows, horses, sheep, and goats).
家兎９ヒト）の薬剤耐性癌細胞に対して、抗癌剤（例、
ビンクリスチン、ビンブラスチン、アドリアマイシン、
ダウノマイシン、プレオマイシン。Anticancer drugs (e.g.,
vincristine, vinblastine, adriamycin,
Daunomycin, pleomycin.
ペプロマイシン、エトボンド、ビンデシン、タキソール
、アクチノマイシン、ミトザントロン、アクラシノマイ
シン、マイトマイシン、メツガロール、シスプラチン及
びこれらの誘導体など）の細胞外への排出能を抑制する
作用を有する。このため抗癌剤は癌細胞内に蓄積される
ので、癌細胞の薬剤感受性が高くなり、薬剤の抗癌作用
が増強される。さらに（１）またはその塩は低毒性なの
で癌の化学療法剤など、医薬として有用である。It has the effect of suppressing the excretion ability of pepromycin, etovond, vindesine, taxol, actinomycin, mitozanthrone, aclacinomycin, mitomycin, metsugalol, cisplatin and their derivatives, etc., to the outside of cells. Therefore, the anticancer drug is accumulated within cancer cells, which increases the sensitivity of the cancer cells to the drug and enhances the anticancer effect of the drug. Furthermore, (1) or a salt thereof has low toxicity and is therefore useful as a medicine such as a chemotherapeutic agent for cancer.
化合物（１）及びその塩を本発明の医薬品として用いる
場合、適宜の薬理学的に許容される担体。When compound (1) and its salt are used as the pharmaceutical of the present invention, an appropriate pharmacologically acceptable carrier.
賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒１錠剤、カプセル
剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与す
ることができる。この場合、化合物（１）および上記抗
癌剤をそれぞれ別途に製剤化したものを、同時にまたは
時間差をおいて同一対象に投与することもできるし、そ
れぞれの製剤を用時希択剤などを用いて混合し、−剤と
した後投与することもできる。 さらには化合物（１）
と抗癌剤とを合剤の形で製剤化し、これを投与してもよ
い。投与量は投与ルート、癌の種類および症状、患者の
年令あるいは体重、または併用する抗癌剤の種類、投与
量、投与ルートなどによっても異なるが、例えば成人に
経口的に投与する場合、０．２〜５０ｍｇ／ ｋ ｇ／
日、好ましく（１０，５〜３０ｍｇ／ ｋ ｇＺ日を１
日ｌ〜数回に分けて投与するのが望ましい。また静脈注
射の場合、成人に対する投与量は０．１〜３０ｗ＋ｇ／
ｋ ｇ／日、好ましくは０．２〜２０ｍｇ／ｋｇ／日
である。It can be mixed with excipients and diluents and administered orally or parenterally in the form of powder, granules, tablets, capsules, injections, and the like. In this case, compound (1) and the above anticancer drug can be formulated separately and administered to the same subject at the same time or at different times, or the respective formulations can be mixed using a selective agent etc. at the time of use. However, it can also be administered after being made into a -drug. Furthermore, compound (1)
and the anticancer drug may be formulated in the form of a combination and administered. The dosage varies depending on the administration route, the type and symptoms of cancer, the age or weight of the patient, the type of anticancer drug used in combination, the dosage, the administration route, etc., but for example, when administered orally to adults, 0.2 ~50mg/kg/
day, preferably (10.5-30 mg/kg
It is preferable to administer the drug in divided doses of 1 to several times a day. In the case of intravenous injection, the dosage for adults is 0.1-30w+g/
kg/day, preferably 0.2-20 mg/kg/day.
（１）の原料化合物（［１）は、例えばフランス特許Ｎ
ｏ、２０２４８１６ （１９７０）記載の方法またはそ
れに準じて合成でき、原料化合物（Ｖｌ）は例えば米国
特許Ｎｏ、２８４１５８２ （１９５ｇ）記載の方法ま
たはそれに準じて合成できる。また（ｎ）、 （Ｖｌ）
、 （ＸＩ）ともエステル交換反応を行うことによりＲ
３を任意の低級アルキルまたは低級アルコキシアルキル
基に変換できる。この場合（ＩＩ）、（Ｖ［）、または
（ＸＩ）を、通常過剰量の所望のアルコールと、酸また
は塩基触媒の存在下に加熱することにより行うことがで
きる。酸触媒としては塩化水素、臭化水素酸、硫酸。The raw material compound ([1) of (1) is, for example, French patent N
The starting compound (Vl) can be synthesized, for example, by the method described in US Pat. No. 2,841,582 (195g) or in accordance with it. Also (n), (Vl)
, (XI) by performing a transesterification reaction with R
3 can be converted to any lower alkyl or lower alkoxyalkyl group. This can be carried out by heating (II), (V[) or (XI), usually in the presence of an excess amount of the desired alcohol and an acid or base catalyst. Acid catalysts include hydrogen chloride, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、三フヅ
化ホウ素などが、塩基としては水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド、及び所望アルコールから製造されるナト
リウムアルコキシドなどが用いられる。 本発明には、
例えばつぎのような化合物を用いることができる。Benzene sulfonic acid, p-)luene sulfonic acid, boron trifluoride, etc. are used, and as the base, sodium hydride, sodium amide, and sodium alkoxide prepared from the desired alcohol are used. The present invention includes:
For example, the following compounds can be used.
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−（２−ジメチル
アミノエチル）−３−オキソ−２８−１，４−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（
２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸メチル、エチル。Methyl 2-benzyl-3,4-dihydro-4-(2-dimethylaminoethyl)-3-oxo-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylate and ethyl 2-benzyl-3,4-dihydro-3 -oxo-4-(
Methyl, ethyl 2-piperidinoethyl)-2H-1,4-benzothiazine-2-carboxylate.
プロピル、イソプロピル、ブチルおよび２−メトキシエ
チル
２−ベンジル−４−（２−ジエチルアミノエチル）−３
，４−ジヒドロ−３−オキソ−２８−１゜４−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−オキソ−２８−１゜４−ベンゾ
チアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（
２−ピロリジノエチル）−２１−Ｉ＝ １．４−ベンゾ
チアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
２−ベンジル−３，４−ノヒドロー４−（２−モルホリ
ノエチル）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−Ｃ２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）エチルロー３−オキソ−２１
（−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−（２−ベンジル
メチルアミノ）エチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
３．４−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２０−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル
３．４−ジヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリツノエチル）−２８−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル
３．４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル
２−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾデアノン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
２−（３−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
２−（２−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２１（−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル
２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２１−１−
１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよび
エチル
２−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２０−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル
３．４−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−
２０−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチル
およびエチル
３．４−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２１（−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル
３．４−ジヒドロ−２−（４−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８
−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよ
びエチル
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−４−（２−ビロリジノエチル）−２８
−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよ
びエチル
２−（３，５−ジメトキシベンジル）−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２）
１−１．４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル
２−（３，４−ジメチルベンジル）−３，４−ジヒドロ
−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２０−
１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよび
エチル
２−（２，５−ジメチルベンジル）−３，４−ジヒドロ
−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−
１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよび
エチル
３．４−ジヒドロ−２−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−７−メドキシー３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
３．４−ジヒドロ−７−メドキシー２−（３−メトキシ
ベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル
）−２０−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
７−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチル）−２−
（３−メトキシベンジル）−３−オキソ−２０−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（３−ピペリジノプロピル
）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル
２−ベンジル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−
ベンゾチアノン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３，４−ジメト
キシベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエ
チル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸メチルおよびエチル
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシ
ベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル
）−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（３，４−ジメ
トキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸メチルおよびエチル３．４−ジヒドロ−２−（３−
メトキシベンジル）−７−メチル−３−オキソ−４−（
２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
３．４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−８
−メチル−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエ
チル）−４−（２−ピペリジノエチル）−２０−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニルプ
ロピル）−４−（２−ピペリジノエチル）−２１−１−
１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよび
エチル
３．４−ジヒドロ−２−［２−（３−メトキシフェニル
）エチル］−３−オキソ−４−（２−ビベリジノエチル
）−２Ｈ−１，＝１−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
メチルおよびエチル
３．４−ジヒドロ−２−［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸メチルおよびエチル
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２
−フェニルエチル）−４−（２−ピペリジノエチル）−
２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチル
およびエチル
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−［２−（３−メト
キシフェニル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペ
リジノエチル）−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸メチルおよびエチル６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２−［２−（３゜４−ジメトキシフェニル）エ
チル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−
２１−１〜１．４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（
２−フェニルエチル）−４−（２−ピペリジノエチル）
−２０−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル′
３．４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−６−トリフ
ルオロメチル−２）１−１．４−ベンゾデアジン−２−
カルボン酸メチルおよびエチル３．４−ジヒドロ−６，
７−シメチルー２−（３−メトキシベンジル）−３−オ
キソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
６．７−シクロペンテノ−３，４−ジヒドロ−２＝（３
−メトキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリ
ジノエチル）−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カ
ルボン酸メチルおよびエチル２−ベンジル−３，４，６
，７，８，９−ヘキサヒドロ−３−オキソ−４−（２−
ピペリジノエチル）−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１
，４］チアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
３．４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−６
，７−メチレンジオキシ−３−オキソ−４−（２−ピペ
リジノエチル）−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸メチルおよびエチル６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−
３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１
，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエ
チル３．４−ジヒドｃ−３−オキソ−４−（２−ピペリ
ジノエチル）−２−（３−チエニルメチル）−２８−１
，４−ベンゾデアジン−２−カルボン酸メチルおよびエ
チル
３．４−ジヒドロ−２−（２−メチル−４−チアゾリル
メチル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニル−
４−オキサシリルメチル）−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
メチルおよびエチル
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニル−
１，２，４−才キサジアゾール−５−イルメチル）−４
−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１゜４−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
４−（２−ジメチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ
−２−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエ
チル
４−（２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ルコメチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ−２−（
３−メチルベンジル）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
４−（３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ルコメチルアミノプロピル）−３，４−ジヒドロ−２−
（３−メチルベンジル）−３−オキソ−２１−１−１，
４−ベンゾチアノン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル
３．４−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−［２−（４−フェニル−１−ピベンゾニル
）エチル］−２８−１．４−ベンゾチアジン−２−カル
ボン酸メチルおよびエチル４−［２−［４−（４−フル
オロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル）−３，４
−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−オキソ
−２０−１，４−ベンゾチアノン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル
３．４−ノヒドロー４−（２−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］エチル）−２−（３−メ
チルベンジル）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（
２−ピペリツノエチル）−２８−１，４−ベンゾオキサ
ジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル
３．４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，
４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メチルおよびエ
チル
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−２８−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル
６−クロロ−４−（２−ジエチルアミノエチル）−３，
４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン
酸メチルおよびエチル
３−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−（２−ピペリジノエチル）キノリン−３−カ
ルボン酸メチルおよびエチル１．２．３．４−テトラヒ
ドロ−３−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１
−（２−ピペリジノエチル）キノリン−３−カルボン酸
メチルおよびエチル
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，２，３゜４
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（２−ピペリジノエ
チル）キノリン−３−カルボン酸メチルおよびエチル
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３
−メトキシベンジル）−２−オキソ−１−（２−ピペリ
ジノエチル）キノリン−３−カルボン酸メチルおよびエ
チル
７−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３−（３−メトキシフェニ
ル）−２−オキソキノリン−３−カルボン酸メチルおよ
びエチル
以下に参考例、実験例および実施例をあげて本発明を更
に詳しく説明する。Propyl, isopropyl, butyl and 2-methoxyethyl 2-benzyl-4-(2-diethylaminoethyl)-3
,4-dihydro-3-oxo-28-1°4-benzothiazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl 2-benzyl-3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-3-oxo-28- 1゜Methyl and ethyl 4-benzothiazine-2-carboxylate 2-benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-4-(
2-pyrrolidinoethyl)-21-I = methyl 1,4-benzothiazine-2-carboxylate and ethyl 2-benzyl-3,4-nohydro-4-(2-morpholinoethyl)-3-oxo-2H-1, Methyl 4-benzothiazine-2-carboxylate and ethyl 2-benzyl-3,4-dihydro-4-C2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethylrho-3-oxo-21
(-1,4-benzothiazine-2-methyl and ethyl 2-benzyl-3,4-dihydro-4-(2-benzylmethylamino)ethyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine-2- Methyl and ethyl carboxylate 3,4-dihydro-2-(4-methoxybenzyl)-3
-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-20-1,
Methyl and ethyl 4-benzothiazine-2-carboxylate 3.4-dihydro-2-(2-methoxybenzyl)-3
-oxo-4-(2-piperitnoethyl)-28-1,
Methyl and ethyl 4-benzothiazine-2-carboxylate 3.4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3
-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,
Methyl and ethyl 2-(4-chlorobenzyl)-3,4-dihydro-3-4-benzothiazine-2-carboxylate
Oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2H-1,4
-Methyl and ethyl benzodeanone-2-carboxylate 2-(3-chlorobenzyl)-3,4-dihydro-3-
Oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,4
-Methyl and ethyl benzothiazine-2-carboxylate 2-(2-chlorobenzyl)-3,4-dihydro-3-
Oxo-4-(2-piperidinoethyl)-21(-1,
Methyl and ethyl 2-(4-fluorobenzyl)-3,4-dihydro-3 4-benzothiazine-2-carboxylate
-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-21-1-
Methyl and ethyl 2-(3-fluorobenzyl)-3,4-dihydro-3 1,4-benzothiazine-2-carboxylate
-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-20-1,
Methyl and ethyl 4-benzothiazine-2-carboxylate 3.4-dihydro-2-(4-nitrobenzyl)-3-
Oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2H-1,4
-Methyl and ethyl benzothiazine-2-carboxylate 3,4-dihydro-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2-(3-trifluoromethylbenzyl)-
Methyl and ethyl 20-1,4-benzothiazine-2-carboxylate 3,4-dihydro-2-(3-methylbenzyl)-3-
Oxo-4-(2-piperidinoethyl)-21(-1,
Methyl and ethyl 4-benzothiazine-2-carboxylate 3.4-dihydro-2-(4-methylbenzyl)-3-
Oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,4
-Methyl benzothiazine-2-carboxylate and ethyl 2-(3,4-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28
-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl 2-(3,4-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-4-(2-pyrrolidinoethyl)-28
-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl 2-(3,5-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2)
Methyl and ethyl 1-1.4-benzothiazine-2-carboxylate 2-(3,4-dimethylbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-20-
Methyl and ethyl 1,4-benzothiazine-2-carboxylate 2-(2,5-dimethylbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-
Methyl and ethyl 1,4-benzothiazine-2-carboxylate 3,4-dihydro-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)
-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl 2-benzyl-3,4-dihydro-7-medoxy-3-
Oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2H-1,4
-Methyl and ethyl benzothiazine-2-carboxylate 3,4-dihydro-7-medoxy2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-20-1,4-benzothiazine-2- Methyl and ethyl carboxylate 2-benzyl-3,4-dihydro-5-methoxy-3-
Oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,4
-Methyl and ethyl benzothiazine-2-carboxylate 7-chloro-4-(2-dimethylaminoethyl)-2-
(3-methoxybenzyl)-3-oxo-20-1,4
-Methyl and ethyl benzothiazine-2-carboxylate 7-chloro-3,4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)
-28-1,4-Benzothiazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl 6-chloro-3,4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-4-(3-piperidinopropyl)- Methyl 2H-1,4-benzothiazine-2-carboxylate and ethyl 6-chloro-3,4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)
-2H-1,4-Benzothiazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl 2-benzyl-6-chloro-3,4-dihydro-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,4-
Methyl benzothianone-2-carboxylate and ethyl 6-chloro-3,4-dihydro-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2H-1,4-benzothiazine- Methyl 2-carboxylate and ethyl 6-fluoro-3,4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid Methyl and ethyl 6-fluoro-3,4-dihydro-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylate and Ethyl 3.4-dihydro-2-(3-
methoxybenzyl)-7-methyl-3-oxo-4-(
Methyl and ethyl 2-piperidinoethyl)-2H-1,4-benzothiazine-2-carboxylate 3,4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-8
-Methyl-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)
-28-1,4-Benzothiazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl 3.4-dihydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-4-(2-piperidinoethyl)-20-1,4
-Methyl and ethyl benzothiazine-2-carboxylate 3,4-dihydro-3-oxo-2-(3-phenylpropyl)-4-(2-piperidinoethyl)-21-1-
Methyl and ethyl 1,4-benzothiazine-2-carboxylate 3.4-dihydro-2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-(2-biveridinoethyl)-2H-1,= Methyl and ethyl 1-benzothiazine-2-carboxylate 3.4-dihydro-2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2H-1,4 -Methyl and ethyl benzothiazine-2-carboxylate 6-chloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-(2
-phenylethyl)-4-(2-piperidinoethyl)-
28-Methyl and ethyl 1,4-benzothiazine-2-carboxylate 6-chloro-3,4-dihydro-2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl) -28-1,4-benzothiazine-2-
Methyl carboxylate and ethyl 6-chloro-3,4-dihydro-2-[2-(3°4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-
21-1-1.4-Benzothiazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl 6-fluoro-3,4-dihydro-3-oxo-2-(
2-phenylethyl)-4-(2-piperidinoethyl)
-20-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl' 3,4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3
-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-6-trifluoromethyl-2)1-1,4-benzodeazine-2-
Methyl and ethyl carboxylate 3,4-dihydro-6,
7-Simethyl-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,4-
Methyl and ethyl benzothiazine-2-carboxylate 6,7-cyclopenteno-3,4-dihydro-2=(3
-methoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylate methyl and ethyl 2-benzyl-3,4,6
,7,8,9-hexahydro-3-oxo-4-(2-
piperidinoethyl)-2H-naphtho[2,3-b][1
, 4] methyl and ethyl thiazine-2-carboxylate 3,4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-6
,7-methylenedioxy-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,4-benzothiazine-2-
Methyl carboxylate and ethyl 6-chloro-3,4-dihydro-2-(3,4-methylenedioxybenzyl)-
3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1
, methyl and ethyl 4-benzothiazine-2-carboxylate 3.4-dihyde c-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2-(3-thienylmethyl)-28-1
, methyl and ethyl 4-benzodeazine-2-carboxylate 3.4-dihydro-2-(2-methyl-4-thiazolylmethyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)
-2H-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl 3,4-dihydro-3-oxo-2-(2-phenyl-
Methyl and ethyl 3,4-dihydro-3-oxo-2-(3-phenyl-4-oxacylylmethyl)-4-(2-piperidinoethyl)-2H-1,4-benzothiazine-2-carboxylate
1,2,4-year-old xadiazol-5-ylmethyl)-4
-(2-piperidinoethyl)-2H-1゜4-benzothiazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl 4-(2-dimethylaminoethyl)-3,4-dihydro-2-(3-methylbenzyl)-3-oxo -2H-1
, methyl 4-benzothiazine-2-carboxylate and ethyl 4-(2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylcomethylaminoethyl)-3,4-dihydro-2-(
Methyl and ethyl 4-(3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylcomethylaminopropyl)-3, 4-dihydro-2-
(3-methylbenzyl)-3-oxo-21-1-1,
Methyl and ethyl 4-benzothianone-2-carboxylate 3.4-dihydro-2-(3-methylbenzyl)-3-
Oxo-4-[2-(4-phenyl-1-pibenzonyl)ethyl]-28-1.4-benzothiazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl 4-[2-[4-(4-fluorophenyl)-1 -piperazinyl]ethyl)-3,4
-dihydro-2-(3-methylbenzyl)-3-oxo-20-1,4-benzothianone-2-carboxylic acid methyl and ethyl 3,4-nohydro-4-(2-[4-(2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl]ethyl)-2-(3-methylbenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine-2-carboxylate and ethyl 2-benzyl-3,4-dihydro-3-oxo- 4-(
Methyl and ethyl 3,4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-2-1,4-benzoxazine-2-carboxylate
-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,
Methyl 4-benzoxazine-2-carboxylate and ethyl 6-chloro-3,4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)
-28-1,4-benzoxazine-2-carboxylic acid methyl and ethyl 6-chloro-4-(2-diethylaminoethyl)-3,
Methyl and ethyl 4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxylate 3-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo -1-(2-piperidinoethyl)quinoline-3-carboxylic acid methyl and ethyl 1.2.3.4-tetrahydro-3-(3-methoxybenzyl)-2-oxo-1
-(2-piperidinoethyl)quinoline-3-carboxylic acid methyl and ethyl 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2,3゜4
-Methyl and ethyl tetrahydro-2-oxo-1-(2-piperidinoethyl)quinoline-3-carboxylate 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3
-methoxybenzyl)-2-oxo-1-(2-piperidinoethyl)quinoline-3-carboxylic acid methyl and ethyl 7-chloro-1-(2-diethylaminoethyl)-1,
Methyl and Ethyl 2,3,4-tetrahydro-3-(3-methoxyphenyl)-2-oxoquinoline-3-carboxylate The present invention will be explained in more detail with reference to Reference Examples, Experimental Examples, and Examples.
参考例１
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２１−１−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル（２，３７ｇ）、
ベンジルプロミド（１，２＋ａｌ）、粉末炭酸カリウム
（１，５２ｇ）、アセトン（４０ｍｌ）の混合物をかき
混ぜながら３時間加熱還流後アセトンを留去、残留物に
水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、乾
燥（ＭｇＳ Ｏ、）後濃縮することにより、２−ベンジ
ル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチルを結晶として得た
。収量 ｌ 、６５ｇ（５０，５％）、エタノールから
再結晶し無色針状晶を得た。Reference Example 1 Ethyl 3.4-dihydro-3-oxo-21-1-1,4-benzothiazine-2-carboxylate (2.37 g),
A mixture of benzyl bromide (1,2+al), powdered potassium carbonate (1,52 g), and acetone (40 ml) was heated under reflux for 3 hours while stirring, and then the acetone was distilled off. Water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, and acetic acid The ethyl layer was washed with water, dried (MgSO), and then concentrated to obtain ethyl 2-benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine-2-carboxylate as crystals. Yield 1, 65 g (50.5%), recrystallized from ethanol to give colorless needles.
ＩＩＩｐ１２９−１３０℃
元素分析値 Ｃ，、ｔＨ，？Ｎ０３ｓとして計算値：
Ｃ，６６，０３，Ｈ，５，２３，Ｎ、 ４．２８実測
値： Ｃ，６５，８３，Ｈ２Ｓ、２Ｇ、 Ｎ、 ４
．１８本結晶９８１ ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１２ｍｌ）に溶解し、６０％油性水素化ナトリウ
ム（１３２ｍｇ）を加え１０分間かき混ぜた。これに２
−ジメチルアミノエチルクロリド溶液（塩酸塩５６２ｍ
ｇを４８％水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌとトルエン５
ｍｌに分配後、トルエン層を分取しＭ ｇ Ｓ Ｏ４で
乾燥して調製）を加え、９０℃で１．５時間かき混ぜた
。水で希釈後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は水洗
、乾燥（ＭｇＳＯ，）後濃縮した。IIIp129-130℃ Elemental analysis value C,,tH,? Calculated value as N03s:
C, 66,03, H, 5, 23, N, 4.28 Actual value: C, 65, 83, H2S, 2G, N, 4
．． 981 mg of 18 crystals were dissolved in N,N-dimethylformamide (12 ml), 60% oily sodium hydride (132 mg) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. 2 to this
-Dimethylaminoethyl chloride solution (hydrochloride 562m
g, 3 ml of 48% sodium hydroxide aqueous solution and 5 ml of toluene
ml, the toluene layer was separated and dried with MgSO4) was added thereto, and the mixture was stirred at 90°C for 1.5 hours. After diluting with water, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO,), and then concentrated.
残留曲状物をエタノールに溶解し、過剰のエタノール性
塩化水素で処理し濃縮、残留物をエーテルから結晶化す
ることにより２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−（
２−ジメチルアミノエチル）−３−オキソ−２８−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・塩酸塩（
８００ｎ＋ｇ、６１、−４％）を得た。２−プロパツー
ルから再結晶し無色プリズム品を得た。ｍｐ１６４−１
６５℃元素分析値 ＣｔｔＨｔａＮｔＯｓＳ ’ ＨＣ
（！とじて計算値： Ｃ，６０，７５，Ｈ，６，２６
，Ｎ、 ６．４４実測値： Ｃ，６０，８４，Ｈ，６
，３７，Ｎ、 ６．５９参考例２
参考例１と同様にして２−ベンジル−３，４＝ジヒドロ
−３−オキソ−２１−１−１，４−ベンゾチアジン−２
−カルボン酸エチルと２−ピペリジノエチルクロリドと
を反応させ、生成物を少過剰量のシュウ酸のエタノール
溶液で処理することにより２−ベンジル−３，４−ジヒ
ドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２
）（−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル
・シュウ酸塩を得た。収率９６５％、エタノールから再
結晶、無色針状晶、ｍｐ１８７−１８８℃元素分析値
Ｃｘ５Ｈ＊。Ｎｔ０３Ｓ −Ｃ１Ｈ１Ｏ，として
計算値： Ｃ，６１，３５： Ｈ，６，１０，Ｎ、
５．３０実測値： Ｃ１６１，６２： ）１．５
．９４： Ｎ、 ５．１５以下参考例１または２と同
様にして下記に示す化合物を得た。2-benzyl-3,4-dihydro-4-(
2-dimethylaminoethyl)-3-oxo-28-1,
Ethyl 4-benzothiazine-2-carboxylate hydrochloride (
800n+g, 61, -4%) was obtained. A colorless prism product was obtained by recrystallization from 2-propertool. mp164-1
65℃ elemental analysis value CttHtaNtOsS' HC
(! Calculated value: C, 60, 75, H, 6, 26
, N, 6.44 Actual value: C, 60, 84, H, 6
,37,N, 6.59 Reference Example 2 2-benzyl-3,4=dihydro-3-oxo-21-1-1,4-benzothiazine-2 was prepared in the same manner as in Reference Example 1.
-2-benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-4- by reacting ethyl carboxylate with 2-piperidinoethyl chloride and treating the product with a small excess of oxalic acid in ethanol. (2-piperidinoethyl)-2
) (-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate was obtained. Yield 965%, recrystallized from ethanol, colorless needle crystals, mp 187-188℃ Elemental analysis value
Cx5H*. Calculated value as Nt03S -C1H1O: C,61,35: H,6,10,N,
5.30 Actual value: C161,62: )1.5
．． 94: N, 5.15 or less The following compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 or 2.
参考例３
２−ベンジル−４−（２−ジエチルアミノエチル）−３
，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１゜４−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：５ｐ１４
３−１４４℃（エタノールから再結晶）、収率８４，３
％
参考例４
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−オキソ−２８−１゜４−ベンゾ
チアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ａｐ１
３１−１３２℃（エタノールから再結晶）、収率６４．
７％
参考例５
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（
２−ピロリジノエチル）−２８−１，４−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ａｐ１７６−
１７８℃（エタノールから再結晶）、収率７８．６％
参考例６
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−（２−モルフォ
リノエチル）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ノン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ｎｐ１８１
−１８３℃（エタノールから再結晶）、収率７３．６％
参考例７
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン−２−カルボン酸エチル（０，８２ｇ）、粉末
炭酸カリウム（０，８３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０，
７５ｇ）、アセトン（２０ｍｌ）の混合物中に４−メト
キシベンジルクロリド（１，２ｇ）を加え、ついでかき
混ぜながら３．５時間加熱還流した。水で希釈し酢酸エ
チルで抽出後、以下参考例１と同様に処理することによ
り３．４−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−
３−オキソ−２Ｈ−１゜４−ベンゾチアジン−２−カル
ボン酸エチルを得た。ｍｐ１５７−１５８℃（エタノー
ルから再結晶）。Reference example 3 2-benzyl-4-(2-diethylaminoethyl)-3
,4-dihydro-3-oxo-2H-1゜4-benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate: 5p14
3-144°C (recrystallized from ethanol), yield 84.3
% Reference Example 4 2-Benzyl-3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-3-oxo-28-1°4-benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate: ap1
31-132°C (recrystallized from ethanol), yield 64.
7% Reference example 5 2-benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-4-(
2-pyrrolidinoethyl)-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate: ap176-
178°C (recrystallized from ethanol), yield 78.6% Reference example 6 2-benzyl-3,4-dihydro-4-(2-morpholinoethyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothianone- Ethyl 2-carboxylate oxalate: np181
-183°C (recrystallized from ethanol), yield 73.6% Reference Example 7 Ethyl 3.4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine-2-carboxylate (0.82 g), powdered carbonic acid Potassium (0,83g), sodium iodide (0,
4-methoxybenzyl chloride (1.2 g) was added to a mixture of 75 g) and acetone (20 ml), and then heated under reflux for 3.5 hours while stirring. After diluting with water and extracting with ethyl acetate, 3,4-dihydro-2-(4-methoxybenzyl)-
Ethyl 3-oxo-2H-1°4-benzothiazine-2-carboxylate was obtained. mp 157-158°C (recrystallized from ethanol).
収虫１．５７ｇ（８７，２％）
本結晶を参考例２と同様にして２−ピペリジノエチルク
ロリドと反応させ、生成物を少過剰量のシュウ酸のエタ
ノール溶液で処理することにより３．４−ジヒドロ−２
−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−
ピペリツノエチル）−２８−１，４−ベンゾチアジン−
２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩を得た。ｍｐ１５６
−１５８℃（エタノールから再結晶）、収率９５．５％
参考例１．２または７に準じてつぎの化合物を得た。1.57 g (87.2%) of insects collected This crystal was reacted with 2-piperidinoethyl chloride in the same manner as in Reference Example 2, and the product was treated with a slight excess of an ethanol solution of oxalic acid to obtain 3. 4-dihydro-2
-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-
piperitnoethyl)-28-1,4-benzothiazine-
Ethyl 2-carboxylate oxalate was obtained. mp156
-158℃ (recrystallized from ethanol), yield 95.5%
The following compound was obtained according to Reference Example 1.2 or 7.
参考例８
３．４−ジヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−３
−オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸エチル；情ｐ１３２−１３３℃（エタノールから再
結晶）、収率６２．２％３．４−ジヒドロ−２−（２−
メトキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジ
ノエチル）−２１−１−１，４−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸エチル・シュウ酸塩：５ｐ１５９−１６０℃
（エタノールから再結晶）、収率８７．８％
参考例９
３．４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸エチル・ｍｐ８９−９０℃（イソプロピルエーテル
から再結晶）、収率８２．１％３．４−ジヒドロ−２−
（３−メトキシベンジル）−３−才キソー４−（２−ピ
ペリジノエチル）＝２８−１．４−ベンゾチアノン−２
−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ｍｌ）１７９−１８
０℃（エタノールから再結晶）、収率８９．６％
参考例１０
２−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−２０−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル：ｍｐ１３２−１３３℃（エタノールから再結
晶）、収率８０３％
２−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアノン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩
：ｍｐ１７３−１７４℃（エタノールから再結晶）、収
率６４．８％
参考例２
２−（３−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル： ｍｐｌ １ Ｂ’−１１９℃（エタノール
から再結晶）、収率７４．２％２−（３−クロロベンジ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペ
リジノエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ａｐ１８６−１８７℃
（メタノールから再結晶）、収率８４，６％
参考例１２
３．４−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル：ａｐ１５２−１５３℃（酢酸エチルから再結
晶）、収率６２．１％３．４−ジヒドロ−２−（４−ニ
トロベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエ
チル）−２）１−１．４−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸エチル・シュウ酸塩：ｍｐ１５２−１５３℃（エタ
ノールから再結晶）、収率５６．７％
参考例１３
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−）リフルオ
ロメチルベンジル）−２８−１，４−ベンゾチアジン−
２−カルボン酸エチル：ｍｐ１４２−１４３℃（エタノ
ールから再結晶）、収率７９．７％３．４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（２−ピペリツノエチル）−２−（３
−１−リフルオロメチルベンジル）−２８−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ｍ
ｐ１６Ｂ−１６９℃（エタノールから再結晶）、収率８
６．６％参考例１４
３．４−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−２８−１，４−ベンゾチアエチ−２−カルボン
酸エヂル：ｍｐ９６−９７℃（エタノールから再結晶）
、収率６２，８％
３．４−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩
：ｍｐ１６２−１６４℃（エタノールから再結晶）、収
率６４．８％
参考例１５
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸ｎ−ブチル：ｍｐ１
５３−１５４℃（エタノールから再結晶）、収率８９．
９％
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（
２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−ベンゾデアジ
ン−２−カルボン酸ｎ−ブチル・シュウ酸塩：ｍｐ１６
２−１６４℃（含水エタノールから再結晶）、収率７２
．１％
参考例１６
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸２−メトキシエチル
：ｌｌ１ｐ９８−９９℃（イソプロピルエーテルから再
結晶）、収率６０．７％２−ベンジル−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸２−メトキ
シエチル・シュウ酸塩：５ｐ１７４−１７６℃（エタノ
ールから再結晶）、収率７５．９％
参考例１７
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエ
チル）−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチ
ル：ｍｐ１２６−１２７６Ｃ（エタノールから再結晶）
、収率３０，８％
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエ
チル）−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｎ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩
：ｍｐ１４６−１４７°Ｃ（エタノールから再結晶）、
収率７６．４％
参考例１８
３．４−ジヒドロ−２−（３，４−ジメトキシベンジル
）−３−オキソ−２）［−１，４−ベンゾチアジン−２
−カルボン酸エチル：ｍｐ１４９ １５０℃（エタノー
ルから再結晶）、収率８３．５％２−（３，４−ジメト
キシベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−ベンゾチア
ジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩・ｍｐＬ４１
−１４２℃（エタノールから再結晶）、収率８５．３％
参考例１９
３．４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメトキシベンジル
）−３−オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸エチル： ｍｐ’１１４−１１５℃（エタノ
ールから再結晶）、収率７９．０％２−（３，５−ジメ
トキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ｌ１ｌｐ
１５３−１５５℃（エタノールから再結晶）、収率６８
．２％参考例２０
３．４−ジヒドロ−２−（２，５−ジメチルベンジル）
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カ
ルボン酸エチル：ｍｐ１０９−１１０℃（エタノールか
ら再結晶）、収率７１．３％２−（２，５−ジメチルベ
ンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−
ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ｍｐ１７８−１８
０℃（エタノールから再結晶）、収率９０．４％参考例
２！
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−７−メドキシー３−
オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル：ｍｐ８７−８８℃（エタノールから再結晶）
、収率７９．９％
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−７−メドキンー３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・ンユウ酸塩
：ｍｐ１６１−１６３°Ｃ（エタノールから再結晶）、
収率５７．３％
参考例２２
２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−３−
才キソー２８−１．４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル：ｍｐ１７８−１７９℃（エタノールから再結
晶）、収率８６，１％２−ベンジル−３，４−ジヒドロ
−５−メトキン−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエ
チル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル・シュウ酸塩：ｍｐ１５９−１６１℃（エタノ
ールから再結晶）、収率８３．３％
参考例２３
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル：ｍｐ１３０−１３ピＣ（エタ
ノールから再結晶）、収率５３．３％７−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−オ
キソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：
ｍｐ１２５−１２６℃（エタノールから再結晶）１収率
４５．５％参考例２４
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル：ｍｐ１４４−１４５℃（メタ
ノールから再結晶）、収率４１．８％６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−オ
キソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル：穐Ｐ１２７−
１２８°Ｃ（メタノールから再結晶）、収率８４．８％
参考例２５
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−’２−（３−チエニル
メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸エチル：ｍｐ１２４−１２５℃（エタノールから再
結晶）、収率４６．５％
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２−（３−チエニルメチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩
：ｍｐ２０５−２０６℃（メタノールから再結晶）、収
率８７．５％
参考例２６
３．４−ジヒドロ−２−（２−メチル−４−チアゾリル
メチル）−３＝オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル（１／２ベンゼンツルベート）
：ｍｐ８３−８５℃（ベンゼン−イソプロピルエーテル
から再結晶）、収率３１，０％３．４−ジヒドロ−２−
（２−メチル−４−チアゾリルメチル）−３−オキソ−
４−（２−ピペリジノエチル）−２）（−１，４−ベン
ゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ｍｐ
１５２−１５４℃（エタノールから再結晶）、収率６５
．８％参考例２７
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２０−１，４−ベンゾ
オキサジン−２−カルボン酸エチル（２，２１ｇ）のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に６０％
油性水素化ナトリウム（０，４４ｇ）を加え、室温で１
０分間加熱した。これに２−ピペリジノエチルクロリド
塩酸塩（２，０２ｇ）を４８％水酸化ナトリウム水溶液
（５醜ｌ）に加え、トルエン（ｌＯｎｌ）で抽出し乾燥
（ＭｇＳＯ，）して調製した溶液を加えた。本混合物を
８５−９０℃で４０分間かき混ぜた検水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。Reference example 8 3.4-dihydro-2-(2-methoxybenzyl)-3
-Oxo-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl; 132-133°C (recrystallized from ethanol), yield 62.2% 3.4-dihydro-2-(2-
methoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-21-1-1,4-benzothiazine-2-
Ethyl carboxylate oxalate: 5p159-160℃
(Recrystallized from ethanol), yield 87.8% Reference Example 9 3.4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3
-Ethyl oxo-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylate, mp 89-90°C (recrystallized from isopropyl ether), yield 82.1% 3.4-dihydro-2-
(3-methoxybenzyl)-3-year-old xo-4-(2-piperidinoethyl)=28-1.4-benzothianone-2
-Ethyl carboxylate oxalate: ml) 179-18
0°C (recrystallized from ethanol), yield 89.6% Reference Example 10 2-(4-chlorobenzyl)-3,4-dihydro-3-
Ethyl oxo-20-1,4-benzothiazine-2-carboxylate: mp132-133°C (recrystallized from ethanol), yield 803% 2-(4-chlorobenzyl)-3,4-dihydro-3-
Oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2H-1,4
-Benzothianone-2-carboxylic acid ethyl oxalate: mp173-174°C (recrystallized from ethanol), yield 64.8% Reference example 2 2-(3-chlorobenzyl)-3,4-dihydro-3-
Ethyl oxo-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylate: mpl 1 B'-119°C (recrystallized from ethanol), yield 74.2% 2-(3-chlorobenzyl)-3,4-dihydro -3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2H-1,4-benzothiazine-2-
Ethyl carboxylate oxalate: ap186-187℃
(recrystallized from methanol), yield 84.6% Reference example 12 3.4-dihydro-2-(4-nitrobenzyl)-3-
Ethyl oxo-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylate: ap 152-153°C (recrystallized from ethyl acetate), yield 62.1% 3.4-dihydro-2-(4-nitrobenzyl)-3 -Oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2) 1-1.4-benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate: mp 152-153°C (recrystallized from ethanol), yield 56.7% Reference example 13 3.4-dihydro-3-oxo-2-(3-)lifluoromethylbenzyl)-28-1,4-benzothiazine-
Ethyl 2-carboxylate: mp 142-143°C (recrystallized from ethanol), yield 79.7% 3.4-dihydro-
3-oxo-4-(2-piperitnoethyl)-2-(3
-1-Lifluoromethylbenzyl)-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate: m
p16B-169°C (recrystallized from ethanol), yield 8
6.6% Reference Example 14 3.4-dihydro-2-(3-methylbenzyl)-3-
Edyl oxo-28-1,4-benzothiaethyl-2-carboxylate: mp96-97°C (recrystallized from ethanol)
, yield 62.8% 3.4-dihydro-2-(3-methylbenzyl)-3-
Oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2H-1,4
-Benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate: mp 162-164°C (recrystallized from ethanol), yield 64.8% Reference example 15 2-benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-1,4
-benzothiazine-2-carboxylic acid n-butyl: mp1
53-154°C (recrystallized from ethanol), yield 89.
9% 2-benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-4-(
2-Piperidinoethyl)-28-1,4-benzodeazine-2-carboxylic acid n-butyl oxalate: mp16
2-164°C (recrystallized from aqueous ethanol), yield 72
．． 1% Reference Example 16 2-benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-1,4
-Benzothiazine-2-carboxylic acid 2-methoxyethyl: 98-99°C (recrystallized from isopropyl ether), yield 60.7% 2-benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl )-2H
-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid 2-methoxyethyl oxalate: 5p174-176°C (recrystallized from ethanol), yield 75.9% Reference example 17 3.4-dihydro-3-oxo- Ethyl 2-(2-phenylethyl)-1,4-benzothiazine-2-carboxylate: mp126-1276C (recrystallized from ethanol)
, yield 30.8% 3.4-dihydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-4-(2-piperidinoethyl)-2N-1,4
-Benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate: mp146-147°C (recrystallized from ethanol),
Yield 76.4% Reference Example 18 3.4-dihydro-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-3-oxo-2)[-1,4-benzothiazine-2
-Ethyl carboxylate: mp149 150°C (recrystallized from ethanol), yield 83.5% 2-(3,4-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-4-
(2-Piperidinoethyl)-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate/mpL41
-142℃ (recrystallized from ethanol), yield 85.3%
Reference Example 19 3.4-dihydro-2-(3,5-dimethoxybenzyl)-3-oxo-28-1,4-benzothiazine-2-
Ethyl carboxylate: mp'114-115°C (recrystallized from ethanol), yield 79.0% 2-(3,5-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-4
-(2-piperidinoethyl)-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate: l1lp
153-155°C (recrystallized from ethanol), yield 68
．． 2% Reference Example 20 3.4-dihydro-2-(2,5-dimethylbenzyl)
Ethyl -3-oxo-2H-1,4-benzothiazine-2-carboxylate: mp109-110°C (recrystallized from ethanol), yield 71.3% 2-(2,5-dimethylbenzyl)-3,4 -dihydro-3-oxo-4-(2-
piperidinoethyl)-2H-1,4-benzothiazine-
Ethyl 2-carboxylate oxalate: mp178-18
0°C (recrystallized from ethanol), yield 90.4% Reference Example 2! 2-benzyl-3,4-dihydro-7-medoxy 3-
Ethyl oxo-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylate: mp87-88°C (recrystallized from ethanol)
, yield 79.9% 2-benzyl-3,4-dihydro-7-medquin-3-
Oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,4
-Benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl sulfate: mp161-163°C (recrystallized from ethanol),
Yield 57.3% Reference Example 22 2-benzyl-3,4-dihydro-5-methoxy-3-
Ethyl 28-1,4-benzothiazine-2-carboxylate: mp178-179°C (recrystallized from ethanol), yield 86,1% 2-benzyl-3,4-dihydro-5-methquin-3-oxo -4-(2-piperidinoethyl)-2H-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate: mp 159-161°C (recrystallized from ethanol), yield 83.3% Reference example 23 7-chloro Ethyl -3,4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-28-1,4-benzothiazine-2-carboxylate: mp130-13pic (recrystallized from ethanol), yield 53. 3% 7-chloro-3,
4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,4-
Benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate:
mp125-126°C (recrystallized from ethanol) 1 Yield 45.5% Reference Example 24 6-chloro-3,4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-28-1,4-benzothiazine -2-Ethyl carboxylate: mp 144-145°C (recrystallized from methanol), yield 41.8% 6-chloro-3,
4-dihydro-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,4-
Ethyl benzothiazine-2-carboxylate: Aki P127-
128°C (recrystallized from methanol), yield 84.8% Reference example 25 3.4-dihydro-3-oxo-'2-(3-thienylmethyl)-2H-1,4-benzothiazine-2-carvone Ethyl acid: mp 124-125°C (recrystallized from ethanol), yield 46.5% 3.4-dihydro-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2-(3-thienylmethyl)-2H-1 ,4
-Benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate: mp 205-206°C (recrystallized from methanol), yield 87.5% Reference example 26 3.4-dihydro-2-(2-methyl-4-thiazolylmethyl) -3=oxo-2H-1,4-benzothiazine-2-ethyl carboxylate (1/2 benzeneturbate)
:mp83-85°C (recrystallized from benzene-isopropyl ether), yield 31.0% 3.4-dihydro-2-
(2-methyl-4-thiazolylmethyl)-3-oxo-
Ethyl 4-(2-piperidinoethyl)-2)(-1,4-benzothiazine-2-carboxylate oxalate: mp
152-154°C (recrystallized from ethanol), yield 65
．． 8% Reference Example 27 N of ethyl 3.4-dihydro-3-oxo-20-1,4-benzoxazine-2-carboxylate (2,21 g)
, 60% in N-dimethylformamide (15 ml) solution.
Add oily sodium hydride (0.44 g) and stir at room temperature.
Heated for 0 minutes. To this was added a solution prepared by adding 2-piperidinoethyl chloride hydrochloride (2.02 g) to a 48% aqueous sodium hydroxide solution (5 liters), extracting with toluene (10 liters), and drying (MgSO,). Ta. The mixture was diluted with test water stirred at 85-90°C for 40 minutes and extracted with ethyl acetate.
酢酸エチル層は水洗乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４） Ｌ溶媒
を留去した。残留物を１７％エタノール性塩化水素で処
理後濃縮し、アセトンから結晶化することにより３．４
−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル
）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
エチル・塩酸塩１．６３ｇ（４４，３％）を得た。エタ
ノールから再結晶、無色針状晶。The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO4), and the solvent was distilled off. The residue was treated with 17% ethanolic hydrogen chloride, concentrated and crystallized from acetone to give 3.4
1.63 g (44.3%) of ethyl -dihydro-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxylate hydrochloride was obtained. Recrystallized from ethanol, colorless needle crystals.
５ｐ１８７−１８８℃
元素分析値 Ｃ＋ａＨ＊＊ＮｔＯ＊・ＨＣｌ２とじて計
算値： Ｃ，５８，６１，Ｈ，６，８３，Ｎ、 ７．
５９実測値： Ｃ，５８，７４： Ｈ，６，９３，
Ｎ、 ７．６４ジイソプロピルアミン（０，２７ｍ１）
の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液中に、−７
８℃でｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液、１
．２ｍ１）を滴加し１０分間かき混ぜた。これに上記で
得た３、４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリ
ジノエチル）−２）ｆ−１，４−ベンゾオキサジン−２
−カルボン酸エチルの無水テトラヒドロフラン溶液（塩
酸塩０．５９ｇを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とエー
テルに分配し、エーテル層を水洗後Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４で
乾燥し、溶媒を留去。残留物を無水テトラヒドロフラン
５ｍｌに溶解して調製した）を−７８℃で滴加し、さら
に同温度で３０分間かき混ぜた。これにベンジルプロミ
ド０．２３ の無水テトラヒドロフラン（３醜ｌ）溶：
支を一７８℃で滴加し、さらに室温で１５時間かき混ぜ
た。水を加えた後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は
水洗後乾燥した。溶媒を留去し、残留物のエタノール溶
液にシュウ酸二本塩（２６０ｍｇ）のエタノール溶液を
加えることにより２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，
４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸エチル・シュウ
酸塩０．５４ｇ（６５，９％）を得た。エタノールから
再結晶、無色針状晶。5p187-188℃ Elemental analysis value Calculated value as C+aH**NtO*・HCl2: C, 58, 61, H, 6, 83, N, 7.
59 actual measurement value: C, 58, 74: H, 6, 93,
N, 7.64 diisopropylamine (0.27 ml)
-7 in anhydrous tetrahydrofuran (15 ml)
n-Butyllithium (1,6M hexane solution, 1
．． 2ml) was added dropwise and stirred for 10 minutes. To this, 3,4-dihydro-3-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-2)f-1,4-benzoxazine-2 obtained above
-A solution of ethyl carboxylate in anhydrous tetrahydrofuran (0.59 g of the hydrochloride salt was distributed between a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and ether, the ether layer was washed with water, dried over Mg SO4, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran) ) was added dropwise at -78°C, and the mixture was further stirred at the same temperature for 30 minutes. Dissolve 0.23 of benzyl bromide in anhydrous tetrahydrofuran (3 liters):
The mixture was added dropwise at -78°C, and the mixture was further stirred at room temperature for 15 hours. After adding water, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and dried. The solvent was distilled off, and an ethanol solution of oxalic acid dichloride (260 mg) was added to the ethanol solution of the residue to obtain 2-benzyl-3,4-dihydro-3.
-oxo-4-(2-piperidinoethyl)-28-1,
0.54 g (65.9%) of 4-benzoxazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate was obtained. Recrystallized from ethanol, colorless needle crystals.
■ｐ１９４−１９６℃
元素分析値 Ｃ，、Ｈ，。Ｎ ｔ Ｏ４・ＣＩＨ！Ｏ，
として計算値： Ｃ，６３，２７，１１，６，２９，
Ｎ、 ５．４７実測値： Ｃ，６３，４７，Ｈ，６，
４５，Ｎ、 ５．４２参考例２８
２−ニトロベンジルクロリド（５，１６ｇ）、ベンジル
マロン酸ジエチル（７，５ｇ）、粉末炭酸カリウム（４
、９７ｇ）、Ｎ 、Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０＋
１）の混合物を７０℃で８時間かき混ぜた後、水で希釈
し酢酸エチルで抽出した。°酢酸エチル層は水洗、乾燥
（ＭｇＳＯ，）後溶媒を留去し、２−ベンジル−２−（
２−ニトロベンジル）マロン酸ジエチルの粗油状物を得
た。本油状物をついでエタノール（５０ｗ＋１）に溶解
し、１０％パラジウム炭素（２ｇ）を加えて接触還元し
た。触媒をろ主役濃縮し、残留結晶をろ取し、イソプロ
ピルエーテルで洗浄することにより３−ベンジル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル（４，８０ｇ、５１．６％）を得た。■p194-196℃ Elemental analysis value C,,H,. NtO4・CIH! O,
Calculated value as: C, 63, 27, 11, 6, 29,
N, 5.47 Actual value: C, 63,47, H, 6,
45,N, 5.42 Reference Example 28 2-nitrobenzyl chloride (5,16g), diethyl benzylmalonate (7,5g), powdered potassium carbonate (4
, 97g), N,N-dimethylformamide (90+
The mixture of 1) was stirred at 70°C for 8 hours, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. °The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO,), the solvent was distilled off, and 2-benzyl-2-(
A crude oil of diethyl 2-nitrobenzyl)malonate was obtained. This oil was then dissolved in ethanol (50w+1) and catalytically reduced by adding 10% palladium on carbon (2g). 3-benzyl-1, 3-benzyl-1,
2,3,4-tetrahydro-2-oxoquinoline-3-
Ethyl carboxylate (4.80 g, 51.6%) was obtained.
エタノールから再結晶、無色針状晶、ａｐ１４ｇ−１４
９℃元素分析値 Ｃ、、Ｈ、、Ｎ ０３として計算値：
Ｃ，７３，７７、Ｈ，６，１９，Ｎ、 ４．５３実
測値： Ｃ，７３，８８： Ｈ，６，１８： Ｎ
、 ４．４６参考例２と同様にして３−ベンジル−１，
２，３゜４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルと２−ピペリジノエチルクロリドとを
反応させ、生成物をシュウ酸で処理することにより、３
−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１−（２−ピペリジノエチル）キノリン−３−カル
ボン酸エチル・シュウ酸塩を得た。醜ｐ１９２−１９３
℃（メタノールから再結晶）、収率８４．０％
元素分析値 Ｃ＊ ６ Ｈ３ｔ Ｎ ＊ ０３・Ｃｔｌ
−１ｔＯａとして計算値： Ｃ，６５，８７： ）
１．６．７１． Ｎ、 ５．４９実測値、 Ｃ，６
５，９０，１１，６，６４，Ｎ、 ５．４４参考例２９
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２１−１−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル（２，３７ｇ）、
ｎ−ブタノール（２０ｍｌ）、三フッ化ホウ素ニーテレ
−）（２ｍｌ）の混合物をかき混ぜながら１０θ−１０
５℃で５時間加熱した。溶媒を留去し、水を加え酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後乾燥（ＭｇＳＯ
，）Ｌ、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマト
で精製し、イソプロピルエーテルから再結晶することに
より、３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２８−１，４−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸ｎ−ブチル１，８ｇ（
６７，９％）を得た。−ｐｓ ２−８３℃
元素分析値 Ｃ５ｓ）Ｉ 、、Ｎ Ｏ、Ｓとして計算値
： Ｃ，５ｇ、８５． Ｈ，５，７０； Ｎ、
５．２８実測値： Ｃ，５８，８ｇ、 Ｈ，５，７
０，Ｎ、 ５．２２参考例３０
参考例２９と同様に３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２
８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチルを
２−メトキシエタノール及び三フフ化ホウ素エーテレー
トで処理し、生成物をエタノールから再結晶することに
より３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸２−メトキシエチルを得
た。ｍｐｔｏｏ−ｔｏｔ℃ 収率５８．１％
実験例１．薬剤耐性癌細胞内への抗癌剤取り込み増強効
果
〔実験法〕
ヒト卵巣癌細胞Ａ２７８０のアドリアマイシン耐性株２
７８０ Ａ Ｄ （Ａ、Ｍ、Ｒｏｇａｎら、 ５ｃｉｅ
ｎｃｅ、２２４巻、 ９９４−９９６頁、 １９８４年
）を５％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液中
にｌ ｘ Ｉ Ｏ＠１１Ｎ／ｍｌ懸濁し、直径１６ｃｍ
、２４穴のマルチウェル培養プレートに１穴あたり１＋
１の癌細胞懸濁液を播種し、５％ＣＯｔ、３７”Ｃで培
養した。２４時間後に培養液を２０ｎＭ３Ｈ−ビンクリ
スチン（ｌｘｌ ０ ’ｄｐｍ／ｐｍｏｌ）、５％牛脂
児血清、１０ｍＭヘベス緩衝液を含むＲＰＭＩ−１６４
０培養液０．５ｎ＋１と交換した。ＤＭＳＯに溶解した
後、生理リン酸緩衝液で希釈した被験化合物を５μｌ加
え（反応液中濃度は１．０または１０．０ｇｇ／ｍ（２
）、５％ＣＯ８，３７°Ｃで２時間培養を続けた後、細
胞を冷却した生理リン酸緩衝液で洗浄した。これを０゜
５ｍｌの０．２ＮＮλＯＨを加え、バイアルに移し、５
６８Ｃで３０−６０分間温浴し、細胞を溶解させた。ア
シッド・アクアゾール２を４ｍｌ加え、液体シンチレー
ションカウンターで細胞内に取り込まれた３Ｈ−ビンク
リスチンの量を測定した。Recrystallized from ethanol, colorless needles, ap14g-14
9℃ elemental analysis value C,,H,,N Calculated value as 03:
C, 73, 77, H, 6, 19, N, 4.53 actual measurement value: C, 73, 88: H, 6, 18: N
, 4.46 In the same manner as in Reference Example 2, 3-benzyl-1,
2,3゜4-tetrahydro-2-oxoquinoline-3-
By reacting ethyl carboxylate with 2-piperidinoethyl chloride and treating the product with oxalic acid, 3
-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-1-(2-piperidinoethyl)quinoline-3-carboxylic acid ethyl oxalate was obtained. Ugly p192-193
°C (recrystallized from methanol), yield 84.0% Elemental analysis value C* 6 H3t N* 03・Ctl
Calculated value as -1tOa: C, 65, 87: )
1.6.71. N, 5.49 actual value, C, 6
5,90,11,6,64,N, 5.44 Reference Example 29 Ethyl 3.4-dihydro-3-oxo-21-1-1,4-benzothiazine-2-carboxylate (2,37 g),
While stirring a mixture of n-butanol (20 ml) and boron trifluoride (2 ml),
Heated at 5°C for 5 hours. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO
,)L, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography and recrystallized from isopropyl ether to give 3,4-dihydro-3-oxo-28-1,4-
1.8 g of n-butyl benzothiazine-2-carboxylate (
67.9%). -ps 2-83℃ Elemental analysis value C5s) Calculated value as I,, NO, S: C, 5g, 85. H, 5, 70; N,
5.28 Actual value: C, 58.8g, H, 5.7
0,N, 5.22 Reference Example 30 Same as Reference Example 29, 3.4-dihydro-3-oxo-2
3,4-dihydro-3-oxo-2H- by treating ethyl 8-1,4-benzothiazine-2-carboxylate with 2-methoxyethanol and boron trifluoride etherate and recrystallizing the product from ethanol. 2-methoxyethyl 1,4-benzothiazine-2-carboxylate was obtained. mptoo-tot°C Yield 58.1% Experimental Example 1. Effect of enhancing anticancer drug uptake into drug-resistant cancer cells [Experimental method] Adriamycin-resistant strain 2 of human ovarian cancer cell A2780
780 A D (A, M. Logan et al., 5cie
nce, Vol. 224, pp. 994-996, 1984) was suspended in RPMI-1640 culture medium containing 5% tallow serum at l x I O @ 11 N/ml, and the diameter was 16 cm.
, 1+ per well in a 24-well multiwell culture plate.
1 cancer cell suspension was seeded and cultured at 37"C in 5% COt. After 24 hours, the culture solution was mixed with 20 nM 3H-vincristine (lxl 0' dpm/pmol), 5% tallow serum, and 10 mM Heves buffer. RPMI-164 containing
0 culture solution was replaced with 0.5n+1. After dissolving in DMSO, 5 μl of the test compound diluted with physiological phosphate buffer was added (the concentration in the reaction solution was 1.0 or 10.0 gg/m (2
), and after continuing to incubate for 2 hours at 37°C in 5% CO, the cells were washed with chilled physiological phosphate buffer. Add 0.5ml of 0.2NNλOH to this, transfer it to a vial, and
Cells were lysed by bathing at 68C for 30-60 minutes. 4 ml of Acid Aquasol 2 was added, and the amount of 3H-vincristine taken into the cells was measured using a liquid scintillation counter.
効果は薬物無処理の対照群に取り込まれたビンクリスチ
ンの量を１００として、薬物処理群に取り込まれたビン
クリスチンの量を百分率（％）で表し表１に示す。The effects are shown in Table 1, where the amount of vincristine taken up by the drug-treated group is expressed as a percentage (%), with the amount of vincristine taken up by the drug-untreated control group taken as 100.
表１（続き）
実験例２．抗癌剤の作用増強効果
〔実験法〕
ヒト骨髄性白血病に５６２のア下リアマイシン耐性株に
５６２／ＡＤＭを５％牛脂児面清を含むＲＰＭＩ−１６
４０培養液中に２ｘｌＯ’個／ｍｌ懸濁し、１２Ｘ７５
ｍｍチューブに１チユーブあたり２ｍｌの癌細胞懸濁液
を播種し、５％ＣＯ２，３７＠Ｃで培養した。６時間後
にビンクリスチン（０〜３，０００ ｎｇ／ｍｌ）及び
被験化合物を反応中濃度が１００．３００．１，０００
ｎｇ／ｍｌになるように加え、５％ＣＯ３，３７°Ｃ
で７２時間培養を続けた。細胞懸濁液を９ 、５ ｍｌ
ｌ５ＯＴＯＮ ＩＩに加え、コールタ−カウンターで
細胞数をカウント後ビンクリスチンの５０％増殖阻害濃
度 Ｉ Ｃｉｏ （ｎｇ／ｍｌ）を求めた。Table 1 (continued) Experimental example 2. Enhancement effect of anticancer drugs [Experimental method] RPMI-16 containing 5% beef tallow face serum containing 562/ADM on 562 asiamycin-resistant strains of human myeloid leukemia
Suspend 2xlO' cells/ml in 12x75 culture medium.
2 ml of cancer cell suspension per tube was seeded in mm tubes and cultured at 37@C with 5% CO2. After 6 hours, vincristine (0 to 3,000 ng/ml) and the test compound were added to the reaction at a concentration of 100.300.1,000 ng/ml.
ng/ml, 5% CO3, 37°C
Culture was continued for 72 hours. 9.5 ml of cell suspension
In addition to 15OTON II, the number of cells was counted using a Coulter counter, and then the 50% growth inhibition concentration of vincristine (ng/ml) was determined.
結果は表２にＩｃｅ。値及び効果増強度（倍数・表２の
括弧内に表示）で示す。The results are shown in Table 2. It is shown by the value and the degree of effect enhancement (multiply, shown in parentheses in Table 2).
（以下余白）
実施例
（１）３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェ
ニルエチル’）−４−（２−ピペリジノエチル）−２８
−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シ
ュウ酸塩
０ｇ
（２）乳 糖
９０ｇ（３）トウモロコシでん粉 １
５ｇ（４） カルボＡンメチルセルロースカルシウム
４４ｇ（５）ステア
リン酸マグネシウム Ｉｇｔｏｏｏ錠 ２
００ｇ
（１）、（２）、（３）の全量およびａｏｇの（４）を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行った。この製粒粉末に
１４ｇの（４）および（５）１ｇを混合し、打錠機で錠
剤とすることにより、１錠当り（１）５０ｍｇを含有す
る錠剤１０００個を製造した。(Left below) Example (1) 3.4-dihydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl')-4-(2-piperidinoethyl)-28
-1,4-Benzothiazine-2-carboxylic acid ethyl oxalate 0g (2) Lactose
90g (3) corn starch 1
5g (4) Carbo A methyl cellulose calcium
44g (5) Magnesium stearate Igtooo tablets 2
00g (1), (2), (3) and aog (4) were kneaded with water, vacuum dried, and then granulated. 14 g of (4) and 1 g of (5) were mixed with this granulated powder and formed into tablets using a tablet machine to produce 1000 tablets each containing 50 mg of (1).
発明の効果
本発明は癌細胞の抗癌剤に対する感受性を高め、抗癌剤
の治療効果を増強することを特徴とする新規な癌化学療
法剤に関し、医薬として有用である。Effects of the Invention The present invention relates to a novel cancer chemotherapeutic agent that increases the sensitivity of cancer cells to anticancer drugs and enhances the therapeutic effects of anticancer drugs, and is useful as a medicine.
代理人 弁理士 岩 １） 弘Agent Patent Attorney Iwa 1) Hiroshi
Claims (1)
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリ
フルオロメチル、またはＲ＾１とＲ＾２とが隣接して式
▲数式、化学式、表等があります▼［式中、ｐは３〜５
の整数を示す］または式▲数式、化学式、表等がありま
す▼［式中、ｑは１または２ を示す］を形成することを示し、Ｒ＾３は低級アルキル
または低級アルコキシアルキルを示し、Ｒ＾４、Ｒ＾５
は同一または異なって低級アルキル、置換されていても
よいアラルキルまたはＲ＾４とＲ＾５とが連結して環を
形成していることを示し、Ａｒは置換されていてもよい
フェニル、または置換されていてもよいヘテロアリール
を示し、Ｘは酸素、硫黄またはメチレン基を、ｍは１〜
４の整数を、ｎは２〜４の整数をそれぞれ示す］で表わ
される複素環カルボン酸エステル誘導体またはその酸付
加塩を含む癌化学療法剤。[Claims] General formula▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc.▼ [In the formula, R^1 and R^2 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitro, trifluoromethyl, Or, R^1 and R^2 are adjacent to the formula ▲ There is a mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, p is 3 to 5
represents an integer of] or formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, q represents 1 or 2], R^3 represents lower alkyl or lower alkoxyalkyl, R ^4, R^5
are the same or different and represent lower alkyl, optionally substituted aralkyl, or R^4 and R^5 are linked to form a ring, Ar is optionally substituted phenyl, or substituted X represents oxygen, sulfur or methylene group, and m represents 1 to
n is an integer of 2 to 4] or an acid addition salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9909788A JPH01272524A (en) | 1988-04-21 | 1988-04-21 | Chemotherapeutic for cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9909788A JPH01272524A (en) | 1988-04-21 | 1988-04-21 | Chemotherapeutic for cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01272524A true JPH01272524A (en) | 1989-10-31 |
Family
ID=14238366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9909788A Pending JPH01272524A (en) | 1988-04-21 | 1988-04-21 | Chemotherapeutic for cancer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01272524A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5656633A (en) * | 1991-05-08 | 1997-08-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and pharmaceutical compositions containing the same for use as a disturbance-of-consciousness improving agent, central nervous system stimulant or sigma receptor agonist |
| US6509335B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-01-21 | Warner-Lambert Company | Benzoxazinoes/benzothiazinones as serine protease inhibitors |
-
1988
- 1988-04-21 JP JP9909788A patent/JPH01272524A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5656633A (en) * | 1991-05-08 | 1997-08-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and pharmaceutical compositions containing the same for use as a disturbance-of-consciousness improving agent, central nervous system stimulant or sigma receptor agonist |
| US6509335B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-01-21 | Warner-Lambert Company | Benzoxazinoes/benzothiazinones as serine protease inhibitors |
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