JPH0121825B2 - - Google Patents
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Classifications
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Epoxy Compounds (AREA)
Description
本発明は抗菌剤の合成中間体として有用なアゼ
チジノン誘導体およびその製造法に関するもので
ある。
本発明で供するアゼチジノン誘導体は一般式
（上記式中、R1は水素原子または低級アルキ
ル基を示し、R2はアリール基を示し、R3は水素
原子、脂肪族アシル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基、トリ低級アルキルシリル基または低級ア
ルコキシ低級アルキル基を示し、Arはアリール
基を示し、ｎは０，１または２を示す。）で表わ
される新規なアゼチジノン誘導体である。
前記一般式（）中のR1，R2，R3およびArに
ついて具体的に説明する。R1としては、水素原
子または炭素数１乃至８個のアルキル基（例えば
メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、
ｎ―ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、
オクチル等）があげられる。
R2としては芳香環に例えばメチル、エチル、
ｎ―プロピル等の低級アルキル、例えばフツ素、
塩素、臭素等のハロゲン、例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ―プロポキシ等の低級アルコキシ、ニト
ロ、シアノ、アルコキシカルボニル等の置換基を
有するか有しないアリール基（例えばフエニル、
ナフチル等）があげられる。
R3としては、水素原子または常用される水酸
基の保護基であり、保護基としては、例えば脂肪
族アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ｎ―ブチリル、イソブチリル等）、アラ
ルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキ
シカルボニル、ｏ―ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ
―メトキシベンジルオキシカルボニル等）、トリ
低級アルキルシリル基（例えばトリメチルシリ
ル、ジメチル―tert―ブチルシリル等）、低級ア
ルコキシ低級アルキル基（例えばメトキシメチ
ル、エトキシメチル、２―メトキシエトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル等）があげられる。
Arとしては、例えばフエニル、ナフチルのよ
うなアリール基があげられ、これら芳香環は置換
基を有していてもよく、そのような置換基として
は、低級アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ
―プロピル、イソプロピル等）、アラルキル基
（例えばベンジル、ジフエニルメチル等）、アリー
ル基（例えばフエニル、ナフチル等）、ヒドロキ
シ基、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ―プロポキシ等）、アラルキルオキシ基
（例えばベンジルオキシ、ｏ―ニトロベンジルオ
キシ、ｐ―ニトロベンジルオキシ等）、アルコキ
シメトキシ基（例えばメトキシメトキシ、２―メ
トキシエトキシメトキシ等）、アリールオキシ基
（例えばフエノキシ、ナフトキシ等）、低級アルキ
ルチオメトキシ基（例えばメチルチオメトキシ、
エチルチオメトキシ等）、アラルキルチオメトキ
シ基（例えばベンジルチオメトキシ、ｏ―ニトロ
ベンジルチオメトキシ、ｐ―ニトロベンジルチオ
メトキシ等）、アリールチオメトキシ基（例えば
フエニルチオメトキシ、ナフチルチオメトキシ
等）、低級アルコキシ基を置換分として有するか
有しない環内に酸素原子または硫黄原子を含有す
る５または６員複素環基（例えば２―テトラヒド
ロフラニルオキシ、２―テトラヒドロピラニルオ
キシ、４―メトキシテトラヒドロピラン―４―イ
ルオキシ、２―テトラヒドロチオピラニルオキシ
等）、トリ低級アルキルシリルオキシ基（例えば
トリメチルシリルオキシ、ジメチル―tert―ブチ
ルシリルオキシ等）、脂肪族アシルオキシ基（例
えばホルミルオキシ、アセトキシ等）、芳香族ア
シルオキシ基（例えばベンゾイルオキシ、ナフト
イルオキシ等）、低級アルコキシカルボニルオキ
シ基（例えばメトキシカルボニルオキシ、エトキ
シカルボニルオキシ等）、ハロゲン低級アルコキ
シカルボニルオキシ基（例えば２，２，２―トリ
クロルエトキシカルボニルオキシ等）、アラルキ
ルオキシカルボニルオキシ基（例えばベンジルオ
キシカルボニルオキシ、ｏ―ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ、ｐ―ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ等）、ハロゲン原子（フツ素、
塩素、臭素等）、ニトロ基、シアノ基、アルコキ
シカルボニル基、アミノ基、カルボキシ基、アル
キルチオ基、アリールチオ基（例えばフエニルチ
オ等）、アルキルスルホニル基（例えばメタンス
ルホニル、エタンスルホニル等）、アリールスル
ホニル基（例えばベンゼンスルホニル、ｐ―トル
エンスルホニル等）があげられ、これらの置換基
は同一または組合わされて１乃至３個置換されて
いてもよい。
本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物においては、アゼチジノン環３および
４位に結合している置換分並びに側鎖
The present invention relates to azetidinone derivatives useful as synthetic intermediates for antibacterial agents and a method for producing the same. The azetidinone derivative provided in the present invention has the general formula (In the above formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 2 represents an aryl group, and R 3 represents a hydrogen atom, an aliphatic acyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a tri-lower alkylsilyl group, or a lower alkoxy lower Ar represents an aryl group, and n represents 0, 1 or 2). R 1 , R 2 , R 3 and Ar in the general formula () will be specifically explained. R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,
n-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl,
octyl, etc.). R 2 is an aromatic ring such as methyl, ethyl,
Lower alkyl such as n-propyl, e.g. fluorine,
Halogens such as chlorine and bromine, lower alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, aryl groups with or without substituents such as nitro, cyano, alkoxycarbonyl (e.g. phenyl,
naphthyl, etc.). R 3 is a hydrogen atom or a commonly used hydroxyl group protecting group, and examples of the protecting group include aliphatic acyl groups (e.g. formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, etc.), aralkyloxycarbonyl groups (e.g. Benzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p
-methoxybenzyloxycarbonyl, etc.), tri-lower alkylsilyl groups (e.g., trimethylsilyl, dimethyl-tert-butylsilyl, etc.), lower alkoxy-lower alkyl groups (e.g., methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, etc.) can give. Examples of Ar include aryl groups such as phenyl and naphthyl, and these aromatic rings may have a substituent, such as lower alkyl groups (such as methyl, ethyl, n
-propyl, isopropyl, etc.), aralkyl groups (e.g. benzyl, diphenylmethyl, etc.), aryl groups (e.g. phenyl, naphthyl, etc.), hydroxy groups, lower alkoxy groups (e.g. methoxy, ethoxy, n-propoxy, etc.), aralkyloxy groups (e.g. benzyloxy, o-nitrobenzyloxy, p-nitrobenzyloxy, etc.), alkoxymethoxy groups (e.g. methoxymethoxy, 2-methoxyethoxymethoxy, etc.), aryloxy groups (e.g. phenoxy, naphthoxy, etc.), lower alkylthiomethoxy groups (e.g. methylthiomethoxy,
ethylthiomethoxy, etc.), aralkylthiomethoxy groups (e.g., benzylthiomethoxy, o-nitrobenzylthiomethoxy, p-nitrobenzylthiomethoxy, etc.), arylthiomethoxy groups (e.g., phenylthiomethoxy, naphthylthiomethoxy, etc.), lower A 5- or 6-membered heterocyclic group containing an oxygen atom or a sulfur atom in the ring with or without an alkoxy group as a substituent (e.g. 2-tetrahydrofuranyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 4-methoxytetrahydropyran-4 -yloxy, 2-tetrahydrothiopyranyloxy, etc.), tri-lower alkylsilyloxy groups (e.g., trimethylsilyloxy, dimethyl-tert-butylsilyloxy, etc.), aliphatic acyloxy groups (e.g., formyloxy, acetoxy, etc.), aromatic acyloxy groups (e.g., benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.), lower alkoxycarbonyloxy groups (e.g., methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, etc.), halogen lower alkoxycarbonyloxy groups (e.g., 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, etc.), Aralkyloxycarbonyloxy groups (e.g. benzyloxycarbonyloxy, o-nitrobenzyloxycarbonyloxy, p-nitrobenzyloxycarbonyloxy, etc.), halogen atoms (fluorine,
chlorine, bromine, etc.), nitro group, cyano group, alkoxycarbonyl group, amino group, carboxy group, alkylthio group, arylthio group (e.g., phenylthio, etc.), alkylsulfonyl group (e.g., methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), arylsulfonyl group ( For example, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.), and one to three of these substituents may be the same or in combination. In the compound having the general formula () obtained by the present invention, the substituents bonded to the 3- and 4-positions of the azetidinone ring and the side chain
【式】基の配置により種々の立体異性体が
存在する。前記一般式（）においては、これら
の異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて
単一の式で示されているが、これにより本発明の
記載の範囲は限定されるものではない。
本発明の製造方法は立体特異性に有するので、
光学活性の立体異性体を出発原料に用いれば、前
記一般式（）で示される化合物の内の一つの光
学活性を有する立体異性体のみを得ることが可能
である。
近年、グラム陽性菌および陰性菌にわたる広範
囲の病原菌に対して優れた抗菌活性を表わす抗生
物質であるチエナマイシンが発見されて、その全
合成法に関しても報告されている（特開昭53―
65892号）。本発明者等は、抗菌作用を有する医薬
の開発研究の一環としてアゼチジノン化合物の合
成研究を進めた結果、チエナマイシン系化合物の
合成中間体として有用な新規アゼチジノン化合物
（）を見出し、本発明を完成するに到つた。
以下、化合物（）の製造方法について、詳し
く説明する。
前記一般式（）で表わされる化合物の内、ｎ
が２である化合物、すなわち一般式
（式中、R1，R2，R3およびArは前述したもの
と同意義を示す。）で表わされる化合物、および
前記一般式（）で表わされる化合物の内、ｎが
１である化合物、すなわち一般式
（式中、R1，R2，R3およびArは前述したもの
と同意義を示す。）で表わされる化合物は、前記
一般式（）で表わされる化合物の内、ｎが０で
ある化合物、すなわち一般式
（式中、R1，R2，R3およびArは前述したもの
と同意義を示す。）で表わされる化合物を酸化剤
で処理することにより得られる。すなわちスルフ
イド（）を溶媒中、スルフイド化合物の酸化剤
として知られている有機酸化剤または無機酸化剤
で酸化することによりスルホン（）およびスル
ホキシド（）が得られる。使用される溶媒とし
てはヘキサン、ベンゼンのような炭化水素、ジク
ロルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類、メタノール、エタノール、
tert―ブタノールのようなアルコール類、酢酸エ
チルのようなエステル類、アセトンのようなケト
ン類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―
ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシド、酢酸のような有機酸、水等があ
げられるが、本反応に影響を及ぼさない溶媒が望
ましい。酸化剤としては、過酢酸、ｍ―クロル過
安息香酸等のような有機酸化剤、過酸化水素、オ
ゾン、過沃素酸塩等のような無機酸化剤をあげる
ことができる。反応温度は酸化剤の種類にもよる
が、通常−80乃至100℃で行われる。反応時間は
30分乃至一昼夜である。反応終了後、本反応の目
的物は必要なら過剰の酸化剤をジメチルスルフイ
ド、チオ硫酸ソーダ水溶液・亜硫酸ソーダ水溶液
等で処理し、有機溶媒で抽出した後、有機溶媒抽
出液を洗浄し、乾燥後、有機溶媒を留去すること
により得ることができる。本反応は酸化剤の量、
反応温度、反応時間等を制御することにより、目
的のスルホン（）またはスルホキシド（）を
任意に得ることができる。
またスルホキシド（）を上記と同様の酸化工
程により、スルホン（）を製造することができ
る。
本発明による新規化合物（）の内、R3が水
素原子で表わされる化合物、すなわち一般式
（式中、R1，R2，Arおよびｎは前述したもの
と同意義を示す。）で表わされる化合物は、一般
式
（式中、R1，R2，Arおよびｎは前述したもの
と同意義を示す。）を有する化合物を溶媒中、塩
基で処理することによつて得られる。使用される
塩基としては特に限定はないが、メチルリチウ
ム、ｎ―ブチルリチウムまたはtert―ブチルリチ
ウムのようなアルキルリチウム、フエニルリチウ
ムのようなアリールリチウム、リチウムジイソプ
ピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、
リチウムアミド、ナトリウムアミドまたはカリウ
ムアミドのようなアルカリ金属アミド、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ
金属水素化物、トリエチルアミン、１，５―ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノナ―５―エンまたは１，
５―ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ―５―エ
ンのような有機アミン、テトラブチルアンモニウ
ムハイドロキシドのような四級アンモニウムハイ
ドロキシド類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物等があげら
れるが、メチルリチウム、ｎ―ブチルリチウムま
たはtert―ブチルリチウム等ような強塩基が好適
である。使用される溶媒としては本反応に影響を
及ぼさない不活性溶媒が好ましく、ヘキサン、ベ
ンゼンのような炭化水素、ジクロルメタン、１，
２―ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水
素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムア
ミドのようなアミド類、リン酸ヘキサメチルトリ
アミド等があげられる。反応温度は特に限定はな
いが、通常−80〜100℃で行なわれる。反応時間
は使用される塩基の種類等によつて異なるが、通
常は30分乃至24時間である。反応終了後、本反応
の目的化合物は常法に従つて反応混合物より採取
することができる。例えば反応混合物に酢酸エチ
ルのような有機溶媒を加え、有機溶媒層を洗浄
し、乾燥した後、溶媒を留去することによつて得
ることができ、必要ならカラムクロマトで精製で
きる。
本反応は立体特異性を有することが特徴であ
る。すなわちエポキシ化合物（）に含まれる２
位と３位の２つの不整炭素原子が光学活性である
ような出発原料を反応させると、アセチジノン環
３位と側鎖[Formula] Various stereoisomers exist depending on the arrangement of the groups. Although these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula in the general formula (), the scope of the description of the present invention is not limited thereby. Since the production method of the present invention has stereospecificity,
If an optically active stereoisomer is used as a starting material, it is possible to obtain only a stereoisomer having one optical activity among the compounds represented by the general formula (). In recent years, thienamycin, an antibiotic that exhibits excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria, including Gram-positive and Gram-negative bacteria, has been discovered, and a method for its total synthesis has also been reported (Japanese Patent Application Laid-Open No. 1983-1999).
No. 65892). As a result of conducting research on the synthesis of azetidinone compounds as part of research and development of pharmaceuticals with antibacterial effects, the present inventors discovered a new azetidinone compound () useful as a synthetic intermediate for thienamycin compounds, and completed the present invention. I reached it. The method for producing compound () will be described in detail below. Among the compounds represented by the general formula (), n
is 2, i.e. the general formula (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and Ar have the same meanings as described above.) Among the compounds represented by the general formula (), n is 1, That is, the general formula (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and Ar have the same meanings as described above.) Among the compounds represented by the above general formula (), the compound where n is 0, That is, the general formula (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and Ar have the same meanings as described above.) It can be obtained by treating the compound represented by the formula with an oxidizing agent. That is, sulfone () and sulfoxide () are obtained by oxidizing sulfide () in a solvent with an organic oxidizing agent or an inorganic oxidizing agent known as an oxidizing agent for sulfide compounds. Solvents used include hydrocarbons such as hexane and benzene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, methanol, ethanol,
Alcohols such as tert-butanol, esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone, N,N-dimethylformamide, N,N-
Examples include amides such as dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, organic acids such as acetic acid, water, etc., but a solvent that does not affect this reaction is desirable. Examples of the oxidizing agent include organic oxidizing agents such as peracetic acid and m-chloroperbenzoic acid, and inorganic oxidizing agents such as hydrogen peroxide, ozone, periodate, and the like. Although the reaction temperature depends on the type of oxidizing agent, it is usually carried out at -80 to 100°C. The reaction time is
It lasts from 30 minutes to a day and night. After the completion of the reaction, if necessary, the target product of this reaction is treated with dimethyl sulfide, an aqueous solution of sodium thiosulfate, an aqueous solution of sodium sulfite, etc. to remove excess oxidizing agent, extracted with an organic solvent, and then washed with the organic solvent extract. It can be obtained by distilling off the organic solvent after drying. In this reaction, the amount of oxidizing agent,
By controlling the reaction temperature, reaction time, etc., the desired sulfone () or sulfoxide () can be obtained as desired. Furthermore, sulfone () can be produced by subjecting sulfoxide () to the same oxidation process as described above. Among the novel compounds () according to the present invention, compounds in which R 3 is a hydrogen atom, that is, the general formula (In the formula, R 1 , R 2 , Ar and n have the same meanings as described above.) (In the formula, R 1 , R 2 , Ar and n have the same meanings as described above.) It can be obtained by treating a compound having the following formula with a base in a solvent. The base used is not particularly limited, but includes alkyllithium such as methyllithium, n-butyllithium or tert-butyllithium, aryllithium such as phenyllithium, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazane. ,
Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide or potassium amide, alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride, triethylamine, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene or 1,
Organic amines such as 5-diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ene, quaternary ammonium hydroxides such as tetrabutylammonium hydroxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, etc. strong bases such as methyllithium, n-butyllithium or tert-butyllithium are preferred. The solvent used is preferably an inert solvent that does not affect this reaction, such as hydrocarbons such as hexane, benzene, dichloromethane, 1,
Examples include halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, amides such as dimethylformamide, and hexamethyltriamide phosphate. Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out at -80 to 100°C. The reaction time varies depending on the type of base used, etc., but is usually 30 minutes to 24 hours. After completion of the reaction, the target compound of this reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent such as ethyl acetate to the reaction mixture, washing the organic solvent layer, drying, and then distilling off the solvent, and if necessary, it can be purified by column chromatography. This reaction is characterized by stereospecificity. In other words, 2 contained in the epoxy compound ()
When a starting material in which the two asymmetric carbon atoms at the position and 3 position are optically active is reacted, a reaction occurs between the 3 position and the side chain of the acetidinone ring.
【式】基の２つの不整炭素原子が
光学活性であるアゼチジノン化合物（）が得ら
れる。さらにエポキシ化合物（）におけるｎが
１または２であるスルホキシド化合物またはスル
ホン化合物を反応させる時には、アゼチジノン生
成物（）のアゼチジノン環３位と４位の側鎖は
トランス配位のみが得られる。
このようにして得られたアゼチジノン（）に
含まれる水酸基は、必要ならば常法により、前述
したR3における保護基によつて保護することが
でき、一般式（）で表わされる化合物にした
後、使用することができる。
本発明は上記アゼチジノン（）を一般式
（式中、R1およびArは前述したものと同意義
を有する。）で表わされるＮ―モノ置換アミド化
合物から製造する方法をも含む。
すなわち一般式（）の化合物の内、ｎが１ま
たは２で示される化合物、すなわち一般式
（式中、R1，R2およびArは前述したものと同
意義を有し、ｍは１または２を示す。）で表わさ
れる化合物は次の工程式により製造しうる。
（上記式中、R1，R2，Ar，Ｘおよびｍは前述
したものと同意義を有する。）
本発明方法の工程Ａは、Ｎ―モノ置換アミド
（）と置換チオメチルハライド化合物（）を
無溶媒または溶媒中、脱ハロゲン化剤の存在下で
反応させて行なわれる。使用される溶媒としては
例えばヘキサン、ベンゼンのような炭化水素、ジ
クロルメタン、１，２―ジクロルエタンのような
ハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類、酢酸エチルの
ようなエステル類、アセトンのようなケトン類、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスル
ホキシド等があげられるが、本反応に影響を与え
ない溶媒が好ましい。使用される塩基としては特
に限定はないが、メチルリチウム、ｎ―ブチルリ
チウムまたはtert―ブチルリチウムのようなアル
キルリチウム、フエニルリチウムのようなアリー
ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムヘキサメチルジシラザン、リチウムアミ
ド、ナトリウムアミドまたはカリウムアミドのよ
うなアルカリ金属アミド、水素化ナトリウムまた
は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物、トリエチルアミン、１，５―ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノナ―５―エンまたは１，５―ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕ウンデカ―５―エンのような有
機アミン類、テトラブチルアンモニウムハイドロ
キシドのような四級アンモニウムハイドロキシド
類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物等があげられる。反応
温度は特に限定はないが、通常−80乃至100℃で
行われ、反応時間は30分乃至24時間である。相間
移動触媒（例えばベンジルトリエチルアンモニウ
ムヨーダイド、ベンジルトリメチルアンモニウム
クロリド、テトラｎ―ブチルアンモニウムブロマ
イド等の四級アンモニウム塩等）の存在下では本
反応は無溶媒または少量のハロゲン化炭化水素
（例えばジクロルメタン、１，２―ジクロルエタ
ン等）中、濃厚カ性ソーダまたはカ性カリ水溶液
と撹拌することにより容易に進行する。
本発明方法のＢ工程は、一般式（）で示され
るスルフイド化合物を溶媒中、スルフイド化合物
の酸化剤として知られる試薬を反応させることに
より行われる。使用される溶媒としてはヘキサ
ン、ベンゼンのような炭化水素、ジクロルメタ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのような
エーテル類、メタノール、エタノール、tert―ブ
タノールのようなアルコール類、酢酸エチルのよ
うなエステル類、アセトンのようなケトン類、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスル
ホキシド、酢酸のような有機酸、水等があげられ
るが、本反応に影響を及ぼさない溶媒が望まし
い。酸化剤としては、過酢酸、ｍ―クロル過安息
香酸等のような有機酸化剤、過酸化水素、オゾ
ン、過沃素酸塩等のような無機酸化剤をあげるこ
とができる。反応温度は酸化剤の種類にもよる
が、通常−80乃至100℃で行われる。反応時間は
30分乃至一昼夜である。反応終了後、本反応の目
的物は必要なら過剰の酸化剤をジメチルスルフイ
ド、チオ硫酸ソーダ水溶液、亜硫酸ソーダ水溶液
等で処理し、有機溶媒で抽出した後、有機溶媒抽
出液を洗浄し、乾燥後、有機溶媒を留去すること
により得るることができる。本反応は酸化剤の
量、反応温度、反応時間等を制御することによ
り、任意に目的のスルホキシド〔一般式（XI）の
内、ｍが１で示される化合物〕またはスルホン
〔一般式（XI）の内、ｍが２で示される化合物〕
を得ることができる。
本発明の工程Ｃは一般式（XI）で示される化合
物を溶媒中、塩基を作用させることにより行われ
る。本反応の反応条件、後処理法などの詳細につ
いてはすでに一般式（）で表わされるエポキシ
ド化合物からアゼチジノン（）を製造する方法
で述べたものと全く同様である。
一般式（）の化合物の内、ｎ＝０で示される
化合物、すなわち一般式
（式中、R1，R2またはArは前述したものと同
意義を有する。）で表わされる化合物は次に示す
反応式により製造できる。
（式中、R1，R2およびArは前述したものと同
意義を有する。）
本反応の反応条件、後処理法などの詳細につい
てはすでに一般式（）で表わされるエポキシド
化合物からアゼチジノン（）を製造する方法で
述べたものと全く同様である。
本発明の原料化合物（）は次の工程式に従つ
て製造しうる。
（式中、R1およびArは前述したものと同意義
を有し、Ｘはハロゲンを示す。）
β―ヒドロキシ―α―ハロゲノカルボン酸（
）とアリールアミン（）とから通常のアミ
ド化縮合方法、例えばＮ，N′―ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド法、混合酸無水物法等によりア
ミド化合物（）とした後（工程Ｅ）、脱ハロ
ゲン化水素剤を作用させて（工程Ｆ）、エポキシ
ド（）が得られる。またエポキシカルボン酸
（）とアリールアミン（）との反応によ
つても得ることができる。（工程Ｇ）
本発明の化合物（）は種々の新規な抗菌活性
を有するβ―ラクタム化合物を合成するために重
要な中間体であるが、本化合物の１位アリール基
を除去し、ｎが２である一般式
（式中、R1，R2およびR3は前述したものと同
意義を有する。）は、すでにチエナマイシン系の
カルバペネム骨格（特開昭55―7251号）へ変換し
得ることが知られている。またペネム骨格への変
換はテトラヘドロン・レターズ355―358頁（1981
年）の方法を応用すれば可能である。１位アリー
ル基の除去方法としては、ｐ―ヒドロキシフエニ
ル基については硝酸第二セリウムアンモニウムに
よる酸化的方法が報告されている〔J.Amer.
Chem.Soc.，102，2122―2123（1980）〕。
本発明者等は次式に示す脱アリール反応を鋭意
研究した結果、オゾン酸化により除去できること
を見出した。
（式中、R1，R2，R3，Arおよびｎは前述した
ものと同意義を有する。）
上記式（）で示される化合物の内、ｎが０お
よび１で表わされる化合物に含まれるスルフイド
基およびスルホキシド基は、本酸化反応によりス
ルホニル基に変化する。
本反応は化合物（）を溶媒中、オゾンガスと
処理した後、中間体として得られるオゾナイドを
常法により分解することにより行われる。オゾン
との反応は本反応に不活性な溶媒、例えば炭化水
素（ヘキサン、ベンゼン等）、ハロゲン化炭化水
素（ジクロルメタン、クロロホルム等）、エーテ
ル類（ジエチルエーテル等）、エステル類（酢酸
エチル等）、アルコール類（メタノール、エタノ
ール等）、酢酸、ケトン類（アセトン等）等の中
で行われる。反応温度は−50乃至＋50℃、反応時
間は30分乃至８時間である。本反応の中間体であ
るオゾナイドは熱分解（例えば溶液を加熱）、酸
化分解（例えば過酸化水素での処理）、環元分解
（例えばジメチルスルフイド、亜鉛末またはチオ
硫酸ソーダでの処理）等により分解して目的とす
るアゼチジノン（）が得られる。本反応は置
換基Arが水酸基または保護された水酸基が置換
している場合に容易に進行する。
以下、実施例ならびに参考例を記載して本発明
をさらに詳細に説明するが、これら実施例ならび
に参考例はなんら本発明を制限するものではな
い。
実施例 １
3S―（1R―ヒドロキシエチル）―１―（４―
メトキシフエニル）―4R―（フエニルスルホ
ニル）アゼチジン―２―オン
Ｎ―（４―メトキシフエニル）―Ｎ―（フエニ
ルスルホニルメチル）―2R，3R―エポキシ―ｎ
―ブチルアミド（0.50ｇ）のテトラヒドロフラン
（10ml）―リン酸ヘキサメチルトリアミド（以下
HMPTと略す）（1.5ml）溶液に窒素ガス雰囲気
下、エタノール―ドライアイス浴冷却下、1.6Mn
―ブチルリチウム―ヘキサン溶液（1.82ml）を加
え、30分間撹拌する。反応液に重硫酸カリ水溶
液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去する。残留物をシリカゲル・カラムクロマト
（クロロホルム―酢酸エチル３：１）に付して、
結晶性の目的物（0.41ｇ）を得る。エタノールか
ら再結晶。融点186〜187℃。
IR（Nujol）：3540，1780，1510，1250，1150cm
-1。
NMR（DMSO―d6）：0.86（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、
3.45（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝２，３）、3.76（3H，
ｓ）、4.0（1H，ｍ、重水でｄ，ｑ，Ｊ＝３，
6.5）5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５、重水で消失）、
5.77（1H，ｄ，Ｊ＝２）、7.08（4H，A2B2q，
△δ＝28Hz，Ｊ＝９）、7.5―8.0（5H，ｍ）。
実施例 ２
１―（４―ベンジルオキシフエニル）―3S―
（1R―ヒドロキシエチル）―4R―（フエニル
スルホニル）アゼチジン―２―オン
Ｎ―（４―ベンジルオキシフエニル）―Ｎ―
（フエニルスルホニルメチル）―2R，3R―エポ
キシ―ｎ―ブチルアミド（438mg）の無水THF
（５ml）とHMPT（１ml）溶液に窒素ガス雰囲気
下、エタノール―ドライアイス浴で冷却しながら
1.6Mn―ブチルリチウム―ヘキサン溶液（1.25
ml）を加え、30分間撹拌する。反応液に重硫酸カ
リ水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分
離する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲル・
カラムクロマト（クロロホルム―酢酸エチル４：
１の溶媒系）に付して、粉末状の目的物（230mg）
を得る。
IR（CHCl3溶液）：3500（巾広い）、1765，1510
cm-1。
NMR（CDCl3）：1.15（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、2.93
（1H，brd，Ｊ＝４）、3.46（1H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝２，４）、4.23（1H，brd，ｄ，ｑ，Ｊ＝
４，４，6.5）、4.99（2H，ｓ）、5.33（1H，
ｄ，Ｊ＝２）、7.01（4H，A2B2q，△δ＝25
Hz，Ｌ＝９）、7.3―7.8（10H，ｍ）。
実施例 ３
3S―（1R―ヒドロキシエチル）―１―〔４―
（２―メトキシエトキシ）メトキシフエニル〕
―4R―（フエニルスルホニル）アゼチジン―
２―オン
Ｎ―〔４―（２―メトキシエトキシ）メトキシ
フエニル〕―Ｎ―（フエニルスルホニルメチル）
―2R，3R―エポキシ―ｎ―ブチルアミド（217
mg）の無水THF（２ml）、HMPT（0.5ml）溶液に
窒素ガス雰囲気下、エタノール―ドライアイス浴
で冷却しながら1.6Mn―ブチルリチウム―ヘキサ
ン溶液（0.62ml）を加える。１時間撹拌後、重硫
酸カリ水溶液、酢酸エチルを加え、有機溶媒層を
分離する。水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲル・カラム
クロマト（クロロホルム―酢酸エチル２：１の溶
媒系）に付してガラス状の目的物150mgを得る。
IR（薄膜）：3500，1770，1510，1150cm-1。
NMR（CDCl3）：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、2.70
（1H，brs）、3.38（3H，ｓ）、3.4―3.9（5H，
ｍ）、4.22（1H，ｍ）、5.18（2H，ｓ）、530
（1H，ｄ，Ｊ＝２）、7.03（4H，A2B2q，△δ
＝19Hz，Ｊ＝９）、7.3―7.9（5H，ｍ）。
実施例 ４
3S―（1R―ヒドロキシエチル）―１―（３，
４―ジメトキシフエニル）―4R―（フエニル
スルホニル）アゼチジン―２―オン
Ｎ―（３，４―ジメトキシフエニル）―Ｎ―
（フエニルスルホニルメチル）―2R，3R―エポ
キシ―ｎ―ブチルアミド（6.3ｇ）のテトラヒド
ロフラン（63ml）―HMPT（18ml）溶液に窒素ガ
ス雰囲気下、エタノール―ドライアイス浴冷却
下、1.6Mn―ブチルリチウム―ヘキサン溶液（22
ml）を加え、30分間撹拌する。反応液に重硫酸カ
リ水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分
離し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去する。残留物をシリカゲル・カラムク
ロマト（クロロホルム―酢酸エチル２：１）に付
して、結晶性の目的物（4.45ｇ）を得る。エタノ
ールから再結晶。融点114℃。
IR（nujol）：3520，1770，1515，1250，1150cm
-1。
NMR（CDCl3）：1.17（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、2.94
（1H，brd，Ｊ＝４）、3.43（1H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝２，3.5）、3.73（3H，ｓ）、3.81（3H，ｓ）、
4.22（1H，ｍ）、5.31（1H，ｄ，Ｊ＝２）、
6.55―6.90（3H，ｍ）、7.25―7.85（5H，ｍ）。
実施例 ５
3S―（1R―ヒドロキシエチル）―１―（４―
メトキシフエニル）―4Rおよび4S―（フエニ
ルチオ）アゼチジン―２―オンの混合物
Ｎ―（４―メトキシフエニル）―Ｎ―（フエニ
ルチオメチル）―2R，3R―エポキシ―ｎ―ブチ
ルアミド（1.00ｇ）のテトラヒドロフラン（15
ml）―HMPT（2.5ml）溶液に窒素ガス雰囲気下、
エタノール―ドライアイス浴冷却下、1.6Mn―ブ
チルリチウム―ヘキサン溶液（３ml）を加え、30
分間撹拌する。反応液に重硫酸カリ水溶液、酢酸
エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残留物を分取薄層クロマト（クロロホルム―
酢酸エチル４：１）に付して、原料（332mg）と
ともにシロツプ状の目的物（66mg）を得る。
IR（薄膜）：3400，1745，1515，1250cm-1。
NMR（CDCl3）では４位フエニルチオ基がＲ配
位とＳ配位（約１：２）の混合物：1.35
（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、2.5（1H，brs）、3.07
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝２，５）、3.82（3H，
ｓ）、4.0〜4.5（1H，ｍ）、5.07（1H，ｄ，Ｊ
＝２）、6.6―7.6（9H，ｍ）：4S配位化合物：
1.51（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、2.5（1H，brs）、
3.62（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５，５）、3.80（3H，
Ｓ）、4.0〜4.55（1H，ｍ）、．38（1H，ｄ，Ｊ
＝５）、6.6―7.6（9H，ｍ）。
実施例 ６
3S―（1R―ヒドロキシエチル）―１―（４―
メトキシフエニル）―4Rおよび4S―（フエニ
ルスルホニル）アゼチジン―２―オン混合物
3S―（1R―ヒドロキシエチル）―１―（４―
メトキシフエニル）―4Rおよび4S―（フエニル
チオ）アゼチジン―２―オン混合物（88mg）のク
ロロホルム（４ml）溶液にｍ―クロル過安息香酸
（純度85％）（130mg）を加え、室温で2.5時間撹拌
する。反応液をチオ硫酸ソーダ水溶液、重曹水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去する。残留物をシリカゲル・カラムクロマト
に付して、シロツプ状の目的化合物（65mg）を得
る。
IR（薄膜）：3500，1770，1510，1250，1150cm
-1。
NMR（CDCl3）：4R異性体：1.36（3H，ｄ，Ｊ
＝6.5）、2.5（1H，brs）、3.49（1H，ｄ，ｄ，
Ｊ＝２，４）、3.78（3H，ｓ）、4.16（1H，ｍ、
重水でｄ，ｑ，Ｊ＝４，6.5）、5.20（1H，ｄ，
Ｊ＝２）、6.45―7.9（9H，ｍ）：4S―異性
体：1.51（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、2.5（1H，brs）、
3.74（3H，ｓ）、3.81（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝４，
６）、4.82（1H，ｍ、重水でｄ，ｑ，Ｊ＝４，
6.5）、6.45―7.9（9H，ｍ）。
実施例 ７
3S―（1R―ヒドロキシエチル）―１―（４―
メトキシフエニル）―4R―（フエニル―Ｒお
よびＳ―スルフイニル）アゼチジン―２―オン
Ｎ―（４―メトキシフエニル）―Ｎ―（フエニ
ルスルフイニルメチル）―2R，3R―エポキシ―
ｎ―ブチルアミド（1.04ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（10ml）―HMPT（３ml）溶液に窒素ガス雰囲
気下、エタノール―ドライアイス浴冷却下、
1.6Mn―ブチルリチウム―ヘキサン溶液（3.94
ml）を滴加し、30分間撹拌する。反応液に重硫酸
カリ水溶液、酢酸エチルを加え酢酸エチル層を分
離し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マト（クロロホルム―酢酸エチル１：１）に付し
て、目的化合物のＲ―スルホキシドとＳ―スルホ
キシドの２つの異性体を分離する。
極性の小さな異性体：収量63mg：融点182℃：
IR（KBr）；3360，1770，1520，1250，1020cm
-1。
NMR（DMSO―d6）；0.15（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、
3.40（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝２，2.5）、3.78（3H，
ｓ）、3.96（1H，ｍ、重水によりｄ，ｑ，Ｊ
＝2.5，6.5）、4.95（1H，ｄ，Ｊ＝4.5、重水に
より消失）、5.33（1H，ｄ，Ｊ＝２）、7.02
（1H，ｄ，Ｊ＝９）、7.5〜8.0（7H，ｍ）。
極性の大きな異性体：収量110mg：粉末：
IR（KBr）；3360，1770，1520，1250，1020cm
-1：
NMR（DMSO―d6）；0.70（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、
3.27（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝２，3.5）、3.72（3H，
ｓ）、3.95（1H，ｍ、重水によりｄ，ｑ，Ｊ
＝3.5，6.5）、5.00（1H，ｄ，Ｊ＝5.5、重水に
より消失）、5.38（1H，ｄ，Ｊ＝２）、7.08
（4H，A2B2q，△δ＝31Hz，Ｊ＝９）、7.4―
7.8（5H，ｍ）。
実施例 ８
3S―（1R―ヒドロキシエチル）―１―（４―
メトキシフエニル）―4R―（フエニルスルホ
ニル）アゼチジン―２―オン
Ａ 実施例７で得られる極性の小さな3S―（1R
―ヒドロキシエチル）―１―（４―メトキシフ
エニル）―4R―（フエニルスルフイニル）ア
ゼチジン―２―オン（40mg）のジクロルメタン
（６ml）溶液にｍ―クロル過安息香酸（純度85
％）（30mg）を加え、室温で一夜放置後、チオ
硫酸ソーダ水溶液、重曹水で洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留
物をシリカゲル・カラムクロマト（クロロホル
ム―酢酸エチル４：１）に付して、結晶性の目
的物（33mg）を得る。この物質の物理定数は実
施例１で得た化合物と全く一致する。
Ｂ 実施例７で得られる極性の大きな3S―（1R
―ヒドロキシエチル）―１―（４―メトキシフ
エニル）―4R―（フエニルスルフイニル）ア
ゼチジン―２―オン（45mg）をＡ項と同様にｍ
―クロル過安息香酸で酸化して、結晶性の目的
物（42mg）を得る。この物質の物理定数は実施
例１で得た化合物と全く一致する。
実施例 ９
3S―〔1R―（メトキシメトキシ）エチル〕―
１―（４―メトキシフエニル）―4R―（フエ
ニルスルホニル）アゼチジン―２―オン
3S―（1R―ヒドロキシエチル）―１―（４―
メトキシフエニル）―4R―（フエニルスルホニ
ル）アゼチジン―２―オン（2.0ｇ）のジクロル
メタン（15ml）ケン濁液に撹拌しながら室温でク
ロルメチルエーテル（2.1ml）のジクロルメタン
（８ml）溶液、ついでＮ，Ｎ―ジエチルアニリン
（4.4ml）のジクロルメタン（８ml）溶液を加え
る。反応液を室温で一昼夜撹拌後、重硫酸カリ水
溶液、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル・
カラムクロマト（クロロホルム―酢酸エチル15：
１）に付すと、シロツプ状の目的物2.1ｇを得る。
室温で放置すると結晶化。エタノールから再結
晶。融点85〜86℃。
IR（nujol）：1775，1510，1250，1150，1025cm
-1。
NMR（CDCl3）：1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、3.24
（3H，ｓ）、3.48（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝２，
３）、3.77（3H，Ｓ）、4.20（Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝
３，6.5）、4.55（1H，ｓ）、5.26（1H，ｄ，Ｊ
＝２）、7.03（4H，A2B2q，△δ＝30Hz，Ｊ
＝９）、7.4―7.9（5H，ｍ）。
実施例 10
１―（４―ベンジルオキシフエニル）―3S―
〔1R―（メトキシメトキシ）エチル〕―4R―
（フエニルスルホニル）アゼチジン―２―オン
１―（４―ベンジルオキシフエニル）―3S―
（1R―ヒドロキシエチル）―4R―（フエニルス
ルホニル）アゼチジン―２―オン（1.7ｇ）のジ
クロルメタン（15ml）溶液に氷冷下クロルメチル
メチルエーテル（1.48ml）を加えついでＮ，Ｎ―
ジエチルアニリン（3.08ml）のジクロルメタン
（10ml）溶液を滴加する。反応液を室温で一昼夜
放置後、重硫酸カリ水溶液、重曹水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。
残留物をシリカゲル・カラムクロマト（クロロホ
ルム―酢酸エチル10：１）に付すると、結晶状の
目的物1.7ｇを得る。エタノールから再結晶。
融点112℃。
IR（nujol）：1760，1510cm-1。
NMR（CDCl3）：1.24（3H，ｄ，Ｊ＝７）、3.25
（3H，ｓ）、3.49（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝２，
３）、4.18（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝３，７）、4.54
（2H，ｓ）、5.01（2H，ｓ）、5.25（1H，ｄ，
Ｊ＝２）、7.04（4H，A2B2q，△δ＝25Hz，
Ｊ＝９）、7.3―7.9（10H，ｍ）。
実施例 11
１―〔４―（２―メトキシエトキシ）メトキシ
フエニル〕―3S―〔1R―（メトキシメトキシ）
エチル〕―4R―（フエニルスルホニル）アゼ
チジン―２―オン
3S―（1R―ヒドロキシエチル）―１―〔４―
（２―メトキシエトキシ）メトキシフエニル〕―
4R―（フエニルスルホニル）アゼチジン―２―
オン（2.01ｇ）のジクロルメタン（10ml）溶液に
氷冷下、クロルメチルメチルエーテル（2.1ml）
のジクロルメタン（５ml）ついでＮ，Ｎ―ジエチ
ルアニリン（2.2ml）のジクロルメタン（５ml）
溶液を加え、16時間放置する。反応液を重硫酸カ
リ水溶液、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲ
ル・カラムクロマト（クロロホルム―酢酸エチル
３：１）に付して、結晶状の目的物2.04ｇを得
る。
融点68〜71℃。
IR（nujo1）：1765，1520，1135cm-1。
NMR（CDCl3）：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）3.20
（3H，ｓ）、3.34（3H，ｓ）、3.4―3.9（5H，
ｍ）、4.15（1H，ｄ，ｑ，Ｊ＝３，6.5）、4.50
（2H，ｓ）、5.16（2H，ｓ）、5.21（1H，ｄ，
Ｊ＝２）、7.12（4H，A2B2q，△δ＝20Hz，
Ｊ＝９）、7.4―7.8（5H，ｍ）。
実施例 12
3S―〔1R―（メトキシメトキシ）エチル〕―
１―（３，４―ジメトキシフエニル）―4R―
（フエニルスルホニル）アゼチジン―２―オン
3S―（1R―ヒドロキシエチル）―１―（３，
４―ジメトキシフエニル）―4R―（フエニルス
ルホニル）アゼチジン―２―オン（2.0ｇ）のジ
クロルメタン（15ml）溶液に氷冷下クロルメチル
メチルエーテル（1.94ml）のジクロルメタン（８
ml）溶液、ついでＮ，Ｎ―ジエチルアニリン
（4.06ml）のジクロルメタン（８ml）溶液を加え
る。反応液を室温で一夜撹拌後、重硫酸カリ水溶
液、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル・カ
ラムクロマト（クロロホルム―酢酸エチル９：
１）に付して、シロツプ状の目的物2.04ｇを得
る。
IR（薄膜）：1775，1520，1250，1150，1025cm
-1。
NMR（CDCl3）：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、1.23
（3H，）、1.47（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝２，３）、
3.80（3H，ｓ）、3.82（3H，ｓ）、4.16（1H，
ｄ，ｑ，Ｊ＝３，6.5）、4.53（2H，ｓ）、5.27
（1H，ｄ，Ｊ＝２）、6.6―7.1（3H，ｍ）、7.3
―7.9（5H，ｍ）。
実施例 13
１―（４―ヒドロキシフエニル）―3S―〔1R
―（メトキシメトキシ）エチル〕4R―（フエ
ニルスルホニル）アゼチジン―２―オン
１―（４―ベンジルオキシフエニル）―3S―
〔1R―（メトキシメトキシ）エチル〕―4R―
（フエニルスルホニル）アゼチジン―２―オン
（3.4ｇ）の酢酸エチル（40ml）溶液にパラジウム
黒を加え、水素圧１気圧で８時間振り混ぜる。触
媒を去後、液を濃縮すると、結晶状の目的物
を得る。エタノールから再結晶。
融点166℃。
IR（nujol）：3450，1760，1520cm-1。
NMR（DMSO―d6）：0.93（3H，ｄ／Ｊ＝6.5）、
3.13（3H，ｓ）、3.55（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝２，
３）4.03（1H，ｄ，ｑ，Ｊ＝３，6.5）、4.48
（2H，ｓ）、5.73（1H，ｄ，Ｊ＝２）、6.96
（4H，A2B2q，△δ＝23Hz，Ｊ＝９）、7.6―
8.0（5H，ｍ）、9.5（1H，brs）。
実施例 14
Ｎ―（４―メトキシフエニル）―Ｎ―（フエニ
ルチオメチル）―2R，3R―エポキシ―ｎ―ブ
チルアミド
Ｎ―（４―メトキシフエニル）―2R，3R―エ
ポキシ―ｎ―ブチルアミド（9.8ｇ）とフエニル
チオメチルクロリド（11.3ｇ）の混合物に氷冷
下、ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダイド
（0.5ｇ）、50％カ性ソーダ水溶液（10ml）を加え、
つぎに室温で1.5時間撹拌する。クロロホルム、
重硫酸カリ水溶液を加え、クロロホルム層を分
離、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去する。残留物をシリカゲル・カラムクロマ
ト（クロロホルム―酢酸エチル20：１および10：
１）に付して、シロツプ状の目的物（13.5ｇ）を
得る。
IR（CHCl3溶液）：1670，1510，1245，cm-1。
NMR（CDCl3）：1.16（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、2.8
―3.15（2H，ｍ）、3.83（3H，ｓ）、5.24（2H，
ABq，△δ＝48Hz，Ｊ＝14）、6.8―7.5（9H，
ｍ）。
実施例 15
Ｎ―（４―ベンジルオキシフエニル）―Ｎ―
（フエニルチオメチル）―2R，3R―エポキシ
―ｎ―ブチルアミド
Ｎ―（４―ベンジルオキシフエニル）―2R，
3R―エポキシ―ｎ―ブチルアミド（7.0ｇ）とフ
エニルチオメチルクロリド（7.84ｇ）のジクロル
メタン（10ml）混合物に氷冷下、ベンジルトリエ
チルアンモニウムヨーダイド（0.35ｇ）ついで50
％カ性ソーダ水溶液（９ml）を加え、2.5時間撹
拌する。反応液にクロロホルム、重硫酸カリ水溶
液を加え、クロロホルム層を分離し、水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。
残留物をシリカゲル・カラムクロマト（クロロホ
ルム―酢酸エチル30：１）に付して、シロツプ状
の目的物（7.7ｇ）を得る。
IR（薄膜）：1675，1520cm-1。
NMR（CDCl3）：1.17（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、2.8
―3.2（2H，ｍ）、5.07（2H，ｓ）、5.23（2H，
ANq，△δ＝47Hz，Ｊ＝14）、7.0―7.5
（14H，ｍ）。
実施例 16
Ｎ―〔４―（２―メトキシエトキシ）メトキシ
フエニル〕―Ｎ―（フエニルチオメチル）―
2R，3R―エポキシ―ｎ―ブチルアミド
Ｎ―〔４―（２―メトキシエトキシ）メトキシ
フエニル〕―2R，3R―エポキシ―ｎ―ブチルア
ミド（13ｇ）、フエニルチオメチルクロリド
（16.5ｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウムヨー
ダイド（0.5ｇ）混合物に氷冷下50％カ性ソーダ
水溶液（25ml）を加え、混合物を室温で1.5時間
撹拌する。反応液にクロロホルム―重硫酸カリ水
溶液を加え、クロロホルム層を分離、水洗、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残
留物をシリカゲル・カラムクロマト（クロロホル
ム―酢酸エチル10：１と４：１）に付し、シロツ
プ状の目的物（12.1ｇ）を得る。
IR（薄膜）：1670，1510cm-1。
NMR（CDCl3）：1.16（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、2.75
―3.2（2H，ｍ）、3.39（3H，ｓ）、3.4―3.9
（4H，ｍ）、5.21（2H，ABq，△δ＝48Hz，
Ｊ＝14）、5.25（2H，ｓ）、7.0―7.5（9H，
ｍ）。
実施例 17
Ｎ―（３，４―ジメトキシフエニル）―Ｎ―
（フエニルチオメチル）―2R，3R―エポキシ
―ｎ―ブチルアミド
Ｎ―（３，４―ジメトキシフエニル）―2R，
3R―エポキシ―ｎ―ブチルアミド（6.1ｇ）とフ
エニルチオメチルクロリド（6.0ｇ）の混合物に
氷冷下、ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダ
イド（0.3ｇ）、50％カ性ソーダ水溶液（６ml）を
加え、さらにジクロルメタン（３ml）を加え、混
合物を室温で３時間撹拌する。反応液に氷および
クロロホルムを加え、さらに重硫酸カリ水溶液を
加えて酸性にした後、クロロホルム層を分離す
る。クロロホルム層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカ
ゲル・カラムクロマト（クロロホルム―酢酸エチ
ル20：１および10：１）に付して、シロツプ状の
目的物（9.1ｇ）を得る。
IR（薄膜）：1680，1510，1250，1240，1220，
1130，1020cm-1。
NMR（CDCl3）：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、2.92
（1H，ｄ，ｑ，Ｊ＝4.5，5.5）、3.16（1H，
ｄ，Ｊ＝4.5）、3.78（3H，ｓ）、3.90（3H，
ｓ）、5.23（2H，ABq，△δ＝42Hz，Ｊ＝
14）、6.6―7.5（8H，ｍ）。
実施例 18
Ｎ―（４―メトキシフエニル）―Ｎ―（フエニ
ルスルフイニルメチル）―2R，3R―エポキシ
―ｎ―ブチルアミド
Ｎ―（４―メトキシフエニル）―Ｎ―フエニル
チオメチル―2R，3R―エポキシ―ｎ―ブチルア
ミド（2.5ｇ）のジクロルメタン（20ml）溶液に
氷・塩浴冷却下、ｍ―クロル過安息香酸（純度85
％）（1.54ｇ）のジクロルメタン（30ml）溶液を
滴加し、冷却下１時間撹拌する。反応液中の沈澱
物を去し、液をチオ硫酸ソーダ水溶液、重曹
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮する。残留物をシリカゲル・カラムクロマト
（クロロホルム―酢酸エチル４：１，２：１およ
び１：１）に付して、ガラス状の目的物（2.5ｇ）
を得る。
IR（薄膜）：1690，1510，1250cm-1。
NMR（CDCl3）（ＲとＳ―スルホキシドの混合
物であることを示す）：主成分のスルホキシ
ド；1.45（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、3.07（1H，ｄ，
ｑ，Ｊ＝4.5，5.5）、3.34（1H，ｄ，Ｊ＝4.5）、
3.83（3H，ｓ）、4.73（2H，ABq，△δ＝54
Hz，Ｊ＝12）、6.8―8.0（9H，ｍ）；副成分の
スルホキシド；1.39（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、
3.07（1H，ｄ，ｑ，Ｊ＝4.5，5.5）、3.34（1H，
ｄ，Ｊ＝4.5）、3.83（3H，ｓ）、4.74（2H，
ABq，△δ＝34Hz，Ｊ＝12）、6.8―8.0（9H，
ｍ）。
実施例 19
Ｎ―（４―メトキシフエニル）―Ｎ―（フエニ
ルスルホニルメチル）―2R，3R―エポキシ―
ｎ―ブチルアミド
Ｎ―（４―メトキシフエニル）―Ｎ―（フエニ
ルチオメチル）―2R，3R―エポキシ―ｎ―ブチ
ルアミド（1.34ｇ）のジクロルメタン（10ml）溶
液に氷冷下、ｍ―クロル過安息香酸（純度85％）
（1.75ｇ）のジクロルメタン（30ml）溶液を加え、
室温で16時間放置する。沈澱物を去し、液を
重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮する。残留物をシリカゲル・カラムクロ
マト（クロロホルム―酢酸エチル９：１）に付し
て、結晶性の目的物（1.18ｇ）を得る。
ベンゼンから再結晶。融点158〜159℃。
IR（nujol）：1700，1510，1150cm-1。
NMR（CDCl3）：1.19（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、2.8
―3.2（2H，ｍ）、3.81（3H，ｓ）、5.09（2H，
ABq，△δ＝35Hz，Ｊ＝13.5）、7.90（4H，
A2B2q，△δ＝22Hz，Ｊ＝９）、7.4―8.0
（5H，ｍ）。
実施例 20
Ｎ―（４―ベンジルオキシフエニル）―Ｎ―
（フエニルスルホニルメチル）―2R，3R―エ
ポキシ―ｎ―ブチルアミド
Ｎ―（４―ベンジルオキシフエニル）―Ｎ―
（フエニルチオメチル）―2R，3R―エポキシ―
ｎ―ブチルアミド（20.9ｇ）のジクロルメタン
（170ml）溶液に氷冷下、ｍ―クロル過安息香酸
（純度85％）（22.9ｇ）のジクロルメタン（220ml）
溶液を加え、反応液を室温で16時間撹拌する。沈
澱物を去し、液をチオ硫酸ソーダ水溶液、重
曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮すると、結晶性の目的物（21.5ｇ）が得られ
る。ベンゼンから再結晶。融点103℃。
IR（nujol）：1700，1520，1150cm-1。
NMR（CDCl3）：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６）、2.85
―3.25（2H，ｍ）、5.04（2H，ｓ）、5.10（2H，
ABq，△δ＝36Hz，Ｊ＝14）、6.9―8.1
（14H，ｍ）。
実施例 21
Ｎ―〔４―（２―メトキシエトキシ）メトキシ
フエニル〕―Ｎ―（フエニルスルホニルメチ
ル）―2R，3R―エポキシ―ｎ―ブチルアミド
Ｎ―〔４―（２―メトキシエトキシ）メトキシ
フエニル〕―Ｎ―（フエニルチオメチル）―2R，
3R―エポキシ―ｎ―ブチルアミド（3.6ｇ）のジ
クロルメタン（30ml）溶液に氷冷下、ｍ―クロル
過安息香酸（純度85％）（3.0ｇ）のジクロルメタ
ン（50ml）溶液を加える。室温で16時間放置後、
反応液をチオ硫酸ソーダ水溶液、重曹水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を濃
縮し、残留物をシリカゲル・カラムクロマト（ク
ロロホルム―酢酸エチル10：１）に付して、シロ
ツプ状の目的物（3.6ｇ）を得る。
IR（薄膜）：1690，1510，1145cm-1。
NMR（CDCl3）：1.18（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、2.9
―3.2（2H，ｍ）、3.37（3H，ｓ）、3.4―3.9
（4H，ｍ）、5.10（2H，ABq，△δ＝36Hz，
Ｊ＝13.5）、5.24（2H，ｓ）、7.0―8.0（9H，
ｍ）。
実施例 22
Ｎ―（３，４―ジメトキシフエニル）―Ｎ―
（フエニルスルホニルメチル）―2R，3R―エ
ポキシ―ｎ―ブチルアミド
Ｎ―（３，４―ジメトキシフエニル）―Ｎ―
（フエニルチオメチル）―2R，3R―エポキシ―
ｎ―ブチルアミド（9.0ｇ）のジクロルメタン
（90ml）溶液に氷冷下、ｍ―クロル過安息香酸
（純度85％）（11.6ｇ）のジクロルメタン（130ml）
溶液を加え、室温で16時間放置する。沈澱物を
去し、液を重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮する。残留物をシリカゲル・
カラムクロマト（クロロホルム―酢酸エチル５：
１および４：１）に付して、結晶性の目的物
（9.4ｇ）を得る。ベンゼンから再結晶。
融点145.5〜146.5℃。
IR（nujol）：1690，1510，1250，1140cm-1。
NMR（CDCl3）：1.25（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、3.00
（1H，ｄ，ｑ，Ｊ＝4.5，5.5）、3.26（1H，
ｄ，Ｊ＝4.5）、3.90（6H，ｓ）、5.13（2H，
ABq，△δ＝29Hz，Ｊ＝14）、6.93（3H，
brs）、7.5―8.1（5H，ｍ）。
参考例 １
Ｎ―（４―メトキシフエニル）―2S―ブロム
―3R―ヒドロキシ―ｎ―ブチルアミド
2S―ブロム―3R―ヒドロキシ―ｎ―酪酸
（4.61ｇ）とｐ―アニシジン（3.10ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（30ml）溶液に氷冷下、Ｎ，N′―
ジシクロヘキシルカルボジイミド（5.2ｇ）を加
え、混合物を１時間撹拌する。沈澱物を去し、
沈澱物をクロロホルムでよく洗浄後、液にクロ
ロホルムを加えて、溶液を重硫酸カリ水溶液、重
曹水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、結晶性残留物をベンゼンから
再結晶して目的物（3.5ｇ）を得る。母液を濃縮
して得た残留物をシリカゲル・カラムクロマト
（クロロホルム―酢酸エチル４：１）に付して、
結晶性目的物（3.0ｇ）を得る。全収量6.5ｇ。ベ
ンゼンから再結晶。融点111〜113℃。
IR（nujol）：3370，3250，1655，1535，1510cm
-1。
NMR（CDCl3）：1.35（3H，Ｄ，Ｊ＝６）、3.25
（1H，brd，Ｊ＝６、重水で消失）、3.81
（3H，ｓ）、4.17（1H，ｍ；重水によりｄ，
ｑ，Ｊ＝2.5，６）、4.39（1H，ｄ，Ｊ＝2.5）、
7.12（4H，A2B2q，△δ＝37Hz，Ｊ＝９）、
8.45（1H，brs）。
参考例 ２
Ｎ―（４―ベンジルオキシフエニル）―2S―
ブロム―3R―ヒドロキシ―ｎ―ブチルアミド
2S―ブロム―3R―ヒドロキシ―ｎ―酪酸
（11.6ｇ）とｐ―ベンジルオキシアニリン（12.0
ｇ）のテトラヒドロフラン（200ml）とジクロル
メタン（100ml）溶液にＮ，N′―ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（13.3ｇ）を少しずつ加え、混
合物を２時間撹拌する。沈澱物を去し、沈澱物
を酢酸エチルで洗浄する。液に酢酸エチルを加
え、重硫酸カリ水溶液、重曹水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。結晶
性残渣をジエチルエーテル―ｎ―ヘキサンを用い
て取し、目的物（21.8ｇ）を得る。ベンゼンか
ら再結晶。融点138〜140℃。
IR（nujol）：3320，3270，1655，1650，1625，
1540，1510cm-1。
NMR（CDCl3）：1.27（3H，ｄ，Ｊ＝６）、4.10
（1H，ｍ）、4.39（1H，ｄ，Ｊ＝４）、4.88
（1H，brd，Ｊ＝3.5）、5.01（2H，ｓ）、7.18
（4H，A2B2q，△δ＝37Hz，Ｊ＝９）、7.34
（5H，ｓ）、9.7（1H，brs）。
参考例 ３
Ｎ―〔４―（２―メトキシエトキシ）メトキシ
フエニル〕―2S―ブロム―3R―ヒドロキシ―
ｎ―ブチルアミド
2S―ブロム―3R―ヒドロキシ―ｎ―酪酸（1.0
ｇ）とｐ―（２―メトキシエトキシ）メトキシア
ニリン（1.07ｇ）のテトラヒドロフラン（15ml）
溶液に氷冷下、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（1.13ｇ）を加える。室温で45分間撹
拌後、沈澱物を去し、沈澱物をクロロホルムで
洗浄する。液にクロロホルムを加え、重硫酸カ
リ水溶液、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去する。結晶性残渣をシク
ロヘキサンを用いて取し、目的物（1.8ｇ）を
得る。ベンゼンから再結晶。収量1.3ｇ。融点118
℃。
IR（nujol）：3410，3250，1660，1550，1515cm
-1。
NMR（CDCl3）：1.37（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、3.33
（3H，ｓ）、3.3―3.9（5H，ｍ）、4.1―4.4
（2H，ｍ）、5.18（2H，ｓ）、7.20（4H，
A2B2q，△δ＝33Hz，Ｊ＝９）、9.40（1H，
brs）。
参考例 ４
Ｎ―（３，４―ジメトキシフエニル）―2S―
ブロム―3R―ヒドロキシ―ｎ―ブチルアミド
2S―ブロム―3R―ヒドロキシ―ｎ―酪酸
（13.65ｇ）と３，４―ジメトキシアニリン（10
ｇ）のテトラヒドロフラン（150ml）溶液に氷冷
下Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド
（13.45ｇ）を少しずつ加え、混合物を室温で１時
間撹拌する。沈澱物を去し、沈澱物を酢酸エチ
ルで洗浄する。液に酢酸エチルを加え、重硫酸
カリ水溶液、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去する。結晶性残留物に
少量のクロロホルム―酢酸エチル（４：１）混合
溶媒を加え、結晶を取、結晶性目的物5.5ｇを
得る。液をシリカゲル・カラムクロマト（クロ
ロホルム―酢酸エチル３：１および２：１）に付
して、結晶性の目的物（4.35ｇ）を得る。酢酸エ
チルから再結晶。融点162―163℃。
IR（nujol）：3550，3270，1660，1515，1240，
1130，1020cm-1。
MMR（CDCl3―DMSO―d6）：1.27（3H，ｄ，
Ｊ＝6.5，3.84（6H，ｓ）、4.07，（1H，ｍ）、
4.38（1H，ｄ，Ｊ＝６）、5.02（1H，brd，Ｊ
＝4.5）、6.78（1H，ｄ，Ｊ＝９）、7.07（1H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝２，９）、7.38（1H，ｄ，Ｊ＝
２）。
参考例 ５
Ｎ―（４―メトキシフエニル）―2R，3R―エ
ポキシ―ｎ―ブチルアミド
Ａ Ｎ―（４―メトキシフエニル）―2S―ブロ
ム―3R―ヒドロキシ―ｎ―ブチルアミド（850
mg）のジクロルメタン（10ml）溶液にベンジル
トリエチルアンモニウムヨーダイド（50mg）つ
いで50％力性ソーダ水溶液（２ml）を加え、室
温で30分撹拌する。有機溶媒層を分離し、重硫
酸カリ水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去すると、結晶性目的
物（0.63ｇ）が得られる。融点75℃。
IR（nujol）：3250，1665cm-1。
NMR（CDCl3）：1.37（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、3.15
―3.6（2H，ｍ）、3.79（3H，ｓ）、7.11（4H，
A2B2q，Δδ＝37Hz，Ｊ＝９）、7.81（1H，
brs）。
Ｂ 2R，3R―エポキシ―ｎ―酪酸（1.02ｇ）の
ピリジン（２ml）、ジクロルメタン（10ml）溶
液に氷塩浴冷却下ｐ―トルエンスルホニルクロ
リド（1.91ｇ）のジクロルメタン（20ml）溶液
を滴加し、混合物を冷却下30分間撹拌する。さ
らにｐ―アニシジン（1.23ｇ）のジクロルメタ
ン（15ml）溶液を滴加し、混合物を１時間撹拌
する。反応液を水、重硫酸カリ水溶液、重曹水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残留物をシリカゲル・カラムク
ロマト（クロロホルム―酢酸エチル６：１）に
付して、結晶性の目的物（0.68ｇ）を得る。こ
のものの物理定数はＡ項で得た物質と全く一致
した。
参考例 ６
Ｎ―（４―ベンジルオキシフエニル）―2R，
3R―エポキシ―ｎ―ブチルアミド
Ｎ―（４―ベンジルオキシフエニル）―2S―
ブロム―3R―ヒドロキシ―ｎ―ブチルアミド
（21.75ｇ）のジクロルメタン（500ml）溶液にベ
ンジルトリエチルアンモニウムヨーダイド（1.1
ｇ）、50％カ性ソーダ水溶液（22ml）を加え、室
温で30分間撹拌する。有機層を分離し、重硫酸カ
リ水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去すると、結晶状の目的物
（16.9ｇ）を得る。ベンゼンから再結晶。融点136
〜137℃。
IR（nujol）：3260，1660，1515cm-1。
NMR（CDCl3―DMSO―d6）：1.36（3H，ｄ，
Ｊ＝5.5）、3.1〜3.6（2H，ｍ）、5.1（2H，ｓ）、
7.22（4H，A2B2q，Δδ＝38Hz，Ｊ＝９）、
7.37（5H，ｓ）、8.74（1H，brs）。
参考例 ７
Ｎ―〔４―（２―メトキシエトキシ）メトキシ
フエニル〕―2R，3R―エポキシ―ｎ―ブチル
アミド
Ｎ―〔４―（２―メトキシエトキシ）メトキシ
フエニル〕―2S―ブロム―3R―ヒドロキシ―ｎ
―ブチルアミド（1.0ｇ）のジクロルメタン（６
ml）溶液にベンジルトリエチルアンモニウムヨー
ダイド（50mg）、50％カ性ソーダ水溶液（２ml）
を加え、室温で20分間撹拌する。有機層を分離
し、重硫酸カリ水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物を
シリカゲル・カラムクロマト（クロロホルム―酢
酸エチル３：１）に付して、シロツプ状の目的物
（0.58ｇ）を得る。
IR（薄膜）：3430，1690，1540，1520cm-1。
NMR（CDCl3）：1.39（3H，ｄ，Ｊ＝５）、3.37
（3H，ｓ）、3.15―3.90（6H，ｍ）、5.24（2H，
ｓ）、7.26（4H，A2B2q，Δδ＝29Hz，Ｊ＝
９）、7.98（1H，brs）。
参考例 ８
Ｎ―（３，４―ジメトキシフエニル）―2R，3R―
エポキシ―ｎ―ブチルアミド
Ｎ―（３，４―ジメトキシフエニル）―2S―
ブロム―3R―ヒドロキシ―ｎ―ブチルアミド
（9.5ｇ）のジクロルメタン（190ml）ケン濁液に
ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダイド
（0.48ｇ）ついで50％カ性ソーダ水溶液（9.5ml）
を加え、室温で30分間撹拌する。有機溶媒層を分
離し、重硫酸カリ水溶液、水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物
をシリカゲル・カラムクロマト（クロロホルム―
酢酸エチル６：１および５：１）に付して、結晶
性の目的物6.4ｇを得る。ベンゼンから再結晶。
２種類の結晶形があり融点92〜94℃および106℃
の２つの融点を示す。
IR（nujol）：3330，1665，1605，1520cm-1。
NMR（CDCl3）：1.38（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、3.34
（1H，ｄ，ｑ，Ｊ＝4.5，5.5）、3.58（1H，
ｄ，Ｊ＝4.5）、3.85（3H，ｓ）、3.87（3H，
ｓ）、6.78（1H，ｄ，Ｊ＝９）、6.97（1H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝２，９）、7.35（1H，ｄ，Ｊ＝２）、
7.89（1H，brs）。
参考例 ９
3S―〔1R―（メトキシメトキシ）エチル〕―
4R―（フエニルスルホニル）アゼチジン―２
―オン
１―（４―ヒドロキシフエニル）―3S―〔1R
―（メトキシメトキシ）エチル〕―4R―（フエ
ニルスルホニル）アゼチジン―２―オン（300mg）
の酢酸エチル（15ml）溶液に氷冷下、オゾンガス
をTLCで原料が検出されなくなるまで通じる。
反応液に30％過酸化水素水（２ml）を加え、60℃
で３時間撹拌後、チオ硫酸ソーダ水溶液で洗浄し
ヨードカリデンプン紙で陰性にする。酢酸エチル
層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル・カ
ラムクロマト（酢酸エチル―クロロホルム１：
２）に付して、シロツプ状の目的物（136mg）を
得る。〔α〕25 D―15.8゜（CHCl3，c6.5）。
IR（薄膜）：3280，1785，1320，1305，1150cm
-1。
NMR（CDCl3）：1.15（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、3.28
（3H，ｓ）、3.50（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝２，
３）、4.12（1H，ｄ，ｑ，Ｊ＝３，6.5）、4.57
（2H，ｓ）、4.78（1H，ｄ，Ｊ＝２）、7.05
（1H，brs）、7.5―8.1（5H，ｍ）
参考例 10
3S―〔1R―（メトキシメトキシ）エチル〕―
4R―（フエニルスルホニル）アゼチジン―２
―オン
3S―〔1R―（メトキシメトキシ）エチル〕―
１―（４―メトキシフエニル）―4R―（フエニ
ルスルホニル）アゼチジン―２―オン（0.42ｇ）
の酢酸エチル（40ml）溶液に氷塩浴中で冷却しな
がら、オゾンガスを１時間通じる。反応液に30％
過酸化水素水（２ml）を加え、60℃で２時間撹拌
する。チオ硫酸ソーダ水溶液で洗浄し、ヨードカ
リデンブン紙で陰性にする。酢酸エチル層を分離
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残留物をシリカゲル・カラムクロ
マト（クロロホルム―酢酸エチル３：１および
２：１）に付して、シロツプ状の目的物（117mg）
を得る。本物質の物理定数は参考例９で得られた
目的物の物理定数と一致する。
参考例 11
3S―〔1R―（メトキシメトキシ）エチル〕―
4R―（フエニルスルホニル）アゼチジン―２
―オン
１―（４―ベンジルオキシフエニル）―3S―
〔1R―（メトキシメトキシ）エチル〕―4R―
（フエニルスルホニル）アゼチジン―２―オン
（0.53ｇ）の酢酸エチル（30ml）溶液に氷冷下、
オゾンガスを２時間通じる。反応液に30％過酸化
水素水（３ml）を加え、60℃で２時間撹拌する。
チオ硫酸ソーダ水溶液で洗浄し、ヨードカリデン
プン紙で陰性にする。酢酸エチル層を分離し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去する。残留物を分取用薄層クロマト（酢酸エチ
ル―クロロホルム１：２）に付して、シロツプ状
の目的物（106mg）を得る。
本目的物の物理定数は参考例９で得られた目的
物の物理定数と一致する。
参考例 12
3S―〔1R―（メトキシメトキシ）エチル〕―
4R―（フエニルスルホニル）アゼチジン―２
―オン
3S―〔1R―（メトキシメトキシ）エチル〕―
１―（３，４―ジメトキシフエニル）―4R―
（フエニルスルホニル）アゼチジン―２―オン
（0.40ｇ）の酢酸エチル（20ml）溶液に氷塩浴冷
却下、オゾンガスを25分間通じる。反応液は30％
過酸化水素水（２ml）を加え、60℃で２時間撹拌
する。チオ硫酸ソーダ水溶液で洗浄し、ヨードカ
リデンプン紙で陰性にする。酢酸エチル層を分離
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残留物をシリカゲル・カラムクロ
マト（クロロホルム―酢酸エチル３：１および
２：１）に付して、シロツプ状の目的物（205mg）
を得る。本物質の物理定数は参考例９で得られた
目的物の物理定数と一致する。An azetidinone compound (formula) in which two asymmetric carbon atoms of the group are optically active is obtained. Further, when a sulfoxide compound or a sulfone compound in which n is 1 or 2 in the epoxy compound () is reacted, only trans coordination is obtained for the side chains at the 3- and 4-positions of the azetidinone ring of the azetidinone product (). The hydroxyl group contained in the azetidinone () obtained in this way can be protected with the above-mentioned protecting group for R 3 by a conventional method if necessary, and after converting it into a compound represented by the general formula (), , can be used. The present invention provides the above azetidinone () with the general formula It also includes a method of producing from an N-monosubstituted amide compound represented by the formula (wherein R 1 and Ar have the same meanings as defined above). That is, among the compounds of the general formula (), compounds in which n is 1 or 2, that is, the compounds of the general formula The compound represented by (wherein R 1 , R 2 and Ar have the same meanings as defined above, and m represents 1 or 2) can be produced by the following process formula. (In the above formulas, R 1 , R 2 , Ar, The reaction is carried out without a solvent or in a solvent in the presence of a dehalogenating agent. Examples of solvents used include hydrocarbons such as hexane and benzene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, and acetone. ketones, such as
Examples include amides such as N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide, but solvents that do not affect this reaction are preferred. The base used is not particularly limited, but includes alkyllithium such as methyllithium, n-butyllithium or tert-butyllithium, aryllithium such as phenyllithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, and lithium. amide, alkali metal amide such as sodium amide or potassium amide, alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride, triethylamine, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene or 1,5 -Organic amines such as diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ene, quaternary ammonium hydroxides such as tetrabutylammonium hydroxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, etc. can be given. Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out at -80 to 100°C, and the reaction time is 30 minutes to 24 hours. In the presence of a phase transfer catalyst (e.g., quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium iodide, benzyltrimethylammonium chloride, and tetra-n-butylammonium bromide), this reaction can be carried out without a solvent or with a small amount of halogenated hydrocarbon (e.g., dichloromethane, 1,2-dichloroethane, etc.), and is easily stirred with concentrated caustic soda or aqueous caustic potassium solution. Step B of the method of the present invention is carried out by reacting a sulfide compound represented by the general formula () with a reagent known as an oxidizing agent for sulfide compounds in a solvent. Solvents used include hydrocarbons such as hexane and benzene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform,
Ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol, esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone,
Examples include amides such as N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, organic acids such as acetic acid, and water, but solvents that do not affect this reaction are desirable. Examples of the oxidizing agent include organic oxidizing agents such as peracetic acid and m-chloroperbenzoic acid, and inorganic oxidizing agents such as hydrogen peroxide, ozone, periodate, and the like. Although the reaction temperature depends on the type of oxidizing agent, it is usually carried out at -80 to 100°C. The reaction time is
It lasts from 30 minutes to a day and night. After the completion of the reaction, if necessary, the target product of this reaction is treated with dimethyl sulfide, an aqueous solution of sodium thiosulfate, an aqueous solution of sodium sulfite, etc. to remove the excess oxidizing agent, extracted with an organic solvent, and then washed with the organic solvent extract. It can be obtained by distilling off the organic solvent after drying. This reaction can be carried out by controlling the amount of oxidizing agent, reaction temperature, reaction time, etc. to optionally produce the desired sulfoxide [a compound in which m is 1 in general formula (XI)] or sulfone [general formula (XI)]. Compounds in which m is 2]
can be obtained. Step C of the present invention is carried out by reacting the compound represented by general formula (XI) with a base in a solvent. The details of the reaction conditions, post-treatment method, etc. of this reaction are exactly the same as those already described for the method for producing azetidinone () from the epoxide compound represented by the general formula (). Among the compounds of the general formula (), the compound represented by n=0, that is, the general formula The compound represented by (wherein R 1 , R 2 or Ar has the same meaning as defined above) can be produced by the reaction formula shown below. (In the formula, R 1 , R 2 and Ar have the same meanings as described above.) For details of the reaction conditions and post-treatment method of this reaction, the epoxide compound represented by the general formula () to the azetidinone () It is exactly the same as that described in the method for manufacturing. The starting compound () of the present invention can be produced according to the following process formula. (In the formula, R 1 and Ar have the same meanings as described above, and X represents a halogen.) β-Hydroxy-α-halogenocarboxylic acid (
) and arylamine () to form an amide compound () by a conventional amidation condensation method, such as N,N'-dicyclohexylcarbodiimide method, mixed acid anhydride method, etc. (Step E), and then a dehydrohalogenating agent is added. After the reaction (step F), the epoxide () is obtained. It can also be obtained by the reaction of epoxycarboxylic acid () and arylamine (). (Step G) The compound () of the present invention is an important intermediate for synthesizing β-lactam compounds having various novel antibacterial activities. A general formula that is (In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as described above.) is already known to be convertible to a thienamycin carbapenem skeleton (Japanese Patent Application Laid-open No. 7251/1983). . The conversion to the penem skeleton is also available in Tetrahedron Letters, pages 355-358 (1981).
This can be done by applying the method of 2010). As a method for removing the 1-position aryl group, an oxidative method using ceric ammonium nitrate has been reported for p-hydroxyphenyl group [J. Amer.
Chem.Soc., 102 , 2122-2123 (1980)]. As a result of extensive research into the deallylation reaction shown by the following formula, the inventors of the present invention found that it can be removed by ozone oxidation. (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , Ar and n have the same meanings as defined above.) Among the compounds represented by the above formula (), n is included in the compounds represented by 0 and 1. A sulfide group and a sulfoxide group are changed into a sulfonyl group by this oxidation reaction. This reaction is carried out by treating the compound () with ozone gas in a solvent, and then decomposing the ozonide obtained as an intermediate by a conventional method. For the reaction with ozone, use solvents that are inert to this reaction, such as hydrocarbons (hexane, benzene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), It is carried out in alcohols (methanol, ethanol, etc.), acetic acid, ketones (acetone, etc.), etc. The reaction temperature is -50 to +50°C, and the reaction time is 30 minutes to 8 hours. Ozonide, which is an intermediate in this reaction, can be decomposed thermally (e.g. by heating the solution), oxidatively decomposed (e.g. treated with hydrogen peroxide), or cyclically decomposed (e.g. treated with dimethyl sulfide, zinc dust or sodium thiosulfate). The desired azetidinone () is obtained by decomposition by et al. This reaction proceeds easily when the substituent Ar is substituted with a hydroxyl group or a protected hydroxyl group. Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to examples and reference examples, but these examples and reference examples are not intended to limit the present invention in any way. Example 1 3S-(1R-hydroxyethyl)-1-(4-
methoxyphenyl)-4R-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one N-(4-methoxyphenyl)-N-(phenylsulfonylmethyl)-2R,3R-epoxy-n
-Butyramide (0.50g) in tetrahydrofuran (10ml) -Hexamethyltriamide phosphate (hereinafter
(abbreviated as HMPT) (1.5 ml) solution under nitrogen gas atmosphere and cooling in an ethanol-dry ice bath, 1.6Mn
-Butyllithium-hexane solution (1.82ml) is added and stirred for 30 minutes. Add potassium bisulfate aqueous solution and ethyl acetate to the reaction solution, separate the ethyl acetate layer,
After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 3:1),
Obtain the crystalline target product (0.41 g). Recrystallized from ethanol. Melting point 186-187℃. IR (Nujol): 3540, 1780, 1510, 1250, 1150cm
-1 . NMR (DMSO- d6 ): 0.86 (3H, d, J=6.5),
3.45 (1H, d, d, J = 2, 3), 3.76 (3H,
s), 4.0 (1H, m, heavy water d, q, J = 3,
6.5) 5.10 (1H, d, J = 5, disappeared in heavy water),
5.77 (1H, d, J=2), 7.08 (4H, A 2 B 2 q,
△δ=28Hz, J=9), 7.5-8.0 (5H, m). Example 2 1-(4-benzyloxyphenyl)-3S-
(1R-hydroxyethyl)-4R-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one N-(4-benzyloxyphenyl)-N-
(Phenylsulfonylmethyl)-2R,3R-epoxy-n-butyramide (438mg) in anhydrous THF
(5 ml) and HMPT (1 ml) solution under nitrogen gas atmosphere while cooling in an ethanol-dry ice bath.
1.6Mn-butyllithium-hexane solution (1.25
ml) and stir for 30 minutes. An aqueous potassium bisulfate solution and ethyl acetate are added to the reaction solution, and the ethyl acetate layer is separated. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified with silica gel.
Column chromatography (chloroform-ethyl acetate 4:
1 solvent system), the powdered target substance (230mg)
get. IR (CHCl 3 solution): 3500 (wide), 1765, 1510
cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.15 (3H, d, J = 6.5), 2.93
(1H, brd, J=4), 3.46 (1H, d, d, J
=2,4), 4.23(1H,brd,d,q,J=
4,4,6.5), 4.99 (2H, s), 5.33 (1H,
d, J=2), 7.01 (4H, A 2 B 2 q, △δ=25
Hz, L=9), 7.3-7.8 (10H, m). Example 3 3S-(1R-hydroxyethyl)-1-[4-
(2-methoxyethoxy)methoxyphenyl]
-4R-(phenylsulfonyl)azetidine-
2-one N-[4-(2-methoxyethoxy)methoxyphenyl]-N-(phenylsulfonylmethyl)
-2R,3R-epoxy-n-butyramide (217
mg) in anhydrous THF (2 ml) and HMPT (0.5 ml) under a nitrogen gas atmosphere and while cooling in an ethanol-dry ice bath, add a 1.6M n-butyllithium-hexane solution (0.62 ml). After stirring for 1 hour, an aqueous potassium bisulfate solution and ethyl acetate were added, and the organic solvent layer was separated. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 2:1 solvent system) to obtain 150 mg of the desired product in the form of a glass. IR (thin film): 3500, 1770, 1510, 1150cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.20 (3H, d, J=6.5), 2.70
(1H, brs), 3.38 (3H, s), 3.4-3.9 (5H,
m), 4.22 (1H, m), 5.18 (2H, s), 530
(1H, d, J=2), 7.03 (4H, A 2 B 2 q, △δ
=19Hz, J=9), 7.3-7.9 (5H, m). Example 4 3S-(1R-hydroxyethyl)-1-(3,
4-Dimethoxyphenyl)-4R-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-
(Phenylsulfonylmethyl)-2R,3R-epoxy-n-butylamide (6.3 g) in tetrahydrofuran (63 ml)-HMPT (18 ml) under nitrogen gas atmosphere and cooling in an ethanol-dry ice bath, 1.6Mn-butyllithium -Hexane solution (22
ml) and stir for 30 minutes. An aqueous solution of potassium bisulfate and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the ethyl acetate layer was separated, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 2:1) to obtain the crystalline target product (4.45 g). Recrystallized from ethanol. Melting point: 114℃. IR (nujol): 3520, 1770, 1515, 1250, 1150cm
-1 . NMR ( CDCl3 ): 1.17 (3H, d, J = 6.5), 2.94
(1H,brd,J=4),3.43(1H,d,d,J
= 2, 3.5), 3.73 (3H, s), 3.81 (3H, s),
4.22 (1H, m), 5.31 (1H, d, J=2),
6.55-6.90 (3H, m), 7.25-7.85 (5H, m). Example 5 3S-(1R-hydroxyethyl)-1-(4-
Mixture of N-(4-methoxyphenyl)-N-(phenylthiomethyl)-2R,3R-epoxy-n-butylamide (1.00 g ) of tetrahydrofuran (15
ml) - HMPT (2.5 ml) solution under nitrogen gas atmosphere,
Under cooling in an ethanol-dry ice bath, add 1.6Mn-butyllithium-hexane solution (3 ml),
Stir for a minute. Add potassium bisulfate aqueous solution and ethyl acetate to the reaction solution, separate the ethyl acetate layer, wash with water,
Dry with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was subjected to preparative thin layer chromatography (chloroform-
The mixture was treated with ethyl acetate (4:1) to obtain the raw material (332 mg) and the desired product in the form of syrup (66 mg). IR (thin film): 3400, 1745, 1515, 1250cm -1 . In NMR (CDCl 3 ), the 4-position phenylthio group is a mixture of R and S coordination (approximately 1:2): 1.35
(3H, d, J=6.5), 2.5 (1H, brs), 3.07
(1H, d, d, J=2,5), 3.82 (3H,
s), 4.0-4.5 (1H, m), 5.07 (1H, d, J
=2), 6.6-7.6 (9H, m): 4S coordination compound:
1.51 (3H, d, J=6.5), 2.5 (1H, brs),
3.62 (1H, d, d, J = 5, 5), 3.80 (3H,
S), 4.0-4.55 (1H, m), . 38 (1H, d, J
=5), 6.6-7.6 (9H, m). Example 6 3S-(1R-hydroxyethyl)-1-(4-
methoxyphenyl)-4R and 4S-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one mixture 3S-(1R-hydroxyethyl)-1-(4-
m-chloroperbenzoic acid (purity 85%) (130 mg) was added to a solution of a mixture of (methoxyphenyl)-4R and 4S-(phenylthio)azetidin-2-one (88 mg) in chloroform (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. do. The reaction solution is washed with an aqueous sodium thiosulfate solution and an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain the target compound (65 mg) in the form of syrup. IR (thin film): 3500, 1770, 1510, 1250, 1150cm
-1 . NMR (CDCl 3 ): 4R isomer: 1.36 (3H, d, J
= 6.5), 2.5 (1H, brs), 3.49 (1H, d, d,
J=2,4), 3.78 (3H, s), 4.16 (1H, m,
In heavy water, d, q, J = 4, 6.5), 5.20 (1H, d,
J = 2), 6.45-7.9 (9H, m): 4S-isomer: 1.51 (3H, d, J = 6.5), 2.5 (1H, brs),
3.74 (3H, s), 3.81 (1H, d, d, J=4,
6), 4.82 (1H, m, heavy water d, q, J = 4,
6.5), 6.45-7.9 (9H, m). Example 7 3S-(1R-hydroxyethyl)-1-(4-
methoxyphenyl)-4R-(phenyl-R and S-sulfinyl)azetidin-2-one N-(4-methoxyphenyl)-N-(phenylsulfinylmethyl)-2R,3R-epoxy-
A solution of n-butylamide (1.04 g) in tetrahydrofuran (10 ml)-HMPT (3 ml) was added under a nitrogen gas atmosphere and cooled in an ethanol-dry ice bath.
1.6Mn-butyllithium-hexane solution (3.94
ml) dropwise and stir for 30 minutes. An aqueous solution of potassium bisulfate and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the ethyl acetate layer was separated, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent is distilled off. The residue is subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 1:1) to separate the two isomers of the target compound, R-sulfoxide and S-sulfoxide. Small polar isomer: Yield 63mg: Melting point 182℃: IR (KBr); 3360, 1770, 1520, 1250, 1020cm
-1 . NMR (DMSO- d6 ); 0.15 (3H, d, J=6.5),
3.40 (1H, d, d, J=2, 2.5), 3.78 (3H,
s), 3.96 (1H, m, d, q, J due to heavy water
= 2.5, 6.5), 4.95 (1H, d, J = 4.5, disappeared by heavy water), 5.33 (1H, d, J = 2), 7.02
(1H, d, J=9), 7.5-8.0 (7H, m). Highly polar isomer: Yield 110mg: Powder: IR (KBr); 3360, 1770, 1520, 1250, 1020cm
-1 : NMR (DMSO-d 6 ); 0.70 (3H, d, J = 6.5),
3.27 (1H, d, d, J=2, 3.5), 3.72 (3H,
s), 3.95 (1H, m, d, q, J due to heavy water
= 3.5, 6.5), 5.00 (1H, d, J = 5.5, disappeared by heavy water), 5.38 (1H, d, J = 2), 7.08
(4H, A 2 B 2 q, △δ=31Hz, J=9), 7.4―
7.8 (5H, m). Example 8 3S-(1R-hydroxyethyl)-1-(4-
methoxyphenyl)-4R-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one A The less polar 3S-(1R
m-chloroperbenzoic acid (purity 85
%) (30 mg) and leave it at room temperature overnight, then wash with an aqueous solution of sodium thiosulfate and an aqueous solution of sodium bicarbonate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 4:1) to obtain the crystalline target product (33 mg). The physical constants of this substance completely match those of the compound obtained in Example 1. B Highly polar 3S-(1R
-hydroxyethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-4R-(phenylsulfinyl)azetidin-2-one (45 mg) in the same manner as in Section A.
-Oxidize with chlorperbenzoic acid to obtain crystalline target product (42 mg). The physical constants of this substance completely match those of the compound obtained in Example 1. Example 9 3S—[1R—(methoxymethoxy)ethyl]—
1-(4-methoxyphenyl)-4R-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one 3S-(1R-hydroxyethyl)-1-(4-
A suspension of methoxyphenyl-4R-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one (2.0 g) in dichloromethane (15 ml) was added to a solution of chloromethyl ether (2.1 ml) in dichloromethane (8 ml) at room temperature with stirring. Add a solution of N,N-diethylaniline (4.4 ml) in dichloromethane (8 ml). The reaction solution was stirred at room temperature all day and night, then washed with an aqueous solution of potassium bisulfate and aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. Remove the residue with silica gel
Column chromatography (chloroform-ethyl acetate 15:
When applied to step 1), 2.1 g of syrup-like target product is obtained.
Crystallizes when left at room temperature. Recrystallized from ethanol. Melting point 85-86℃. IR (nujol): 1775, 1510, 1250, 1150, 1025cm
-1 . NMR ( CDCl3 ): 1.23 (3H, d, J=6.5), 3.24
(3H, s), 3.48 (1H, d, d, J=2,
3), 3.77 (3H, S), 4.20 (H, d, d, J=
3, 6.5), 4.55 (1H, s), 5.26 (1H, d, J
= 2), 7.03 (4H, A 2 B 2 q, △δ = 30Hz, J
=9), 7.4-7.9 (5H, m). Example 10 1-(4-benzyloxyphenyl)-3S-
[1R-(methoxymethoxy)ethyl]-4R-
(Phenylsulfonyl)azetidin-2-one 1-(4-benzyloxyphenyl)-3S-
To a solution of (1R-hydroxyethyl)-4R-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one (1.7 g) in dichloromethane (15 ml) was added chloromethyl methyl ether (1.48 ml) under ice cooling, and then N,N-
A solution of diethylaniline (3.08 ml) in dichloromethane (10 ml) is added dropwise. The reaction solution was left at room temperature for a day and night, then washed with an aqueous solution of potassium bisulfate and an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off.
The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 10:1) to obtain 1.7 g of the desired crystalline product. Recrystallized from ethanol. Melting point: 112℃. IR(nujol): 1760, 1510cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.24 (3H, d, J=7), 3.25
(3H, s), 3.49 (1H, d, d, J=2,
3), 4.18 (1H, d, d, J = 3, 7), 4.54
(2H, s), 5.01 (2H, s), 5.25 (1H, d,
J = 2), 7.04 (4H, A 2 B 2 q, △δ = 25Hz,
J=9), 7.3-7.9 (10H, m). Example 11 1-[4-(2-methoxyethoxy)methoxyphenyl]-3S-[1R-(methoxymethoxy)
Ethyl]-4R-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one 3S-(1R-hydroxyethyl)-1-[4-
(2-methoxyethoxy)methoxyphenyl]-
4R-(phenylsulfonyl)azetidine-2-
(2.01 g) in dichloromethane (10 ml) under ice-cooling, add chloromethyl methyl ether (2.1 ml).
dichloromethane (5 ml) followed by N,N-diethylaniline (2.2 ml) in dichloromethane (5 ml).
Add the solution and leave for 16 hours. The reaction solution is washed with an aqueous potassium bisulfate solution and an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 3:1) to obtain 2.04 g of the desired crystalline product. Melting point 68-71℃. IR (nujo1): 1765, 1520, 1135cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.20 (3H, d, J = 6.5) 3.20
(3H, s), 3.34 (3H, s), 3.4-3.9 (5H,
m), 4.15 (1H, d, q, J = 3, 6.5), 4.50
(2H, s), 5.16 (2H, s), 5.21 (1H, d,
J = 2), 7.12 (4H, A 2 B 2 q, △δ = 20Hz,
J=9), 7.4-7.8 (5H, m). Example 12 3S—[1R—(methoxymethoxy)ethyl]—
1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4R-
(Phenylsulfonyl)azetidin-2-one 3S-(1R-hydroxyethyl)-1-(3,
To a solution of 4-dimethoxyphenyl)-4R-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one (2.0 g) in dichloromethane (15 ml) was added chloromethyl methyl ether (1.94 ml) to dichloromethane (8 ml) under ice cooling.
ml) solution, followed by a solution of N,N-diethylaniline (4.06 ml) in dichloromethane (8 ml). The reaction solution was stirred at room temperature overnight, washed with an aqueous potassium bisulfate solution and aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 9:
1) to obtain 2.04 g of syrup-like target product. IR (thin film): 1775, 1520, 1250, 1150, 1025cm
-1 . NMR ( CDCl3 ): 1.20 (3H, d, J=6.5), 1.23
(3H,), 1.47 (1H, d, d, J=2,3),
3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.16 (1H,
d, q, J=3, 6.5), 4.53 (2H, s), 5.27
(1H, d, J=2), 6.6-7.1 (3H, m), 7.3
-7.9 (5H, m). Example 13 1-(4-hydroxyphenyl)-3S-[1R
-(methoxymethoxy)ethyl]4R-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one 1-(4-benzyloxyphenyl)-3S-
[1R-(methoxymethoxy)ethyl]-4R-
Palladium black was added to a solution of (phenylsulfonyl)azetidin-2-one (3.4 g) in ethyl acetate (40 ml), and the mixture was shaken under 1 atm of hydrogen for 8 hours. After removing the catalyst, the liquid is concentrated to obtain the desired crystalline product. Recrystallized from ethanol. Melting point: 166℃. IR (nujol): 3450, 1760, 1520 cm -1 . NMR (DMSO- d6 ): 0.93 (3H, d/J=6.5),
3.13 (3H, s), 3.55 (1H, d, d, J=2,
3) 4.03 (1H, d, q, J = 3, 6.5), 4.48
(2H, s), 5.73 (1H, d, J=2), 6.96
(4H, A 2 B 2 q, △δ=23Hz, J=9), 7.6—
8.0 (5H, m), 9.5 (1H, brs). Example 14 N-(4-methoxyphenyl)-N-(phenylthiomethyl)-2R,3R-epoxy-n-butyramide N-(4-methoxyphenyl)-2R,3R-epoxy-n-butyramide (9.8 g) and phenylthiomethyl chloride (11.3 g), add benzyltriethylammonium iodide (0.5 g) and 50% caustic soda aqueous solution (10 ml) under ice cooling.
Next, stir at room temperature for 1.5 hours. Chloroform,
An aqueous solution of potassium bisulfate is added, and the chloroform layer is separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 20:1 and 10:
1) to obtain a syrup-like target product (13.5 g). IR ( CHCl3 solution): 1670, 1510, 1245, cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.16 (3H, d, J=5.5), 2.8
-3.15 (2H, m), 3.83 (3H, s), 5.24 (2H,
ABq, △δ=48Hz, J=14), 6.8-7.5 (9H,
m). Example 15 N-(4-benzyloxyphenyl)-N-
(Phenylthiomethyl)-2R, 3R-epoxy-n-butyramide N-(4-benzyloxyphenyl)-2R,
Benzyltriethylammonium iodide (0.35 g) was added to a mixture of 3R-epoxy-n-butylamide (7.0 g) and phenylthiomethyl chloride (7.84 g) in dichloromethane (10 ml) under ice cooling, followed by 50 g of benzyltriethylammonium iodide.
% caustic soda aqueous solution (9 ml) was added and stirred for 2.5 hours. Chloroform and an aqueous potassium bisulfate solution are added to the reaction solution, and the chloroform layer is separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off.
The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 30:1) to obtain the desired product (7.7 g) in the form of syrup. IR (thin film): 1675, 1520cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.17 (3H, d, J=5.5), 2.8
-3.2 (2H, m), 5.07 (2H, s), 5.23 (2H,
ANq, △δ=47Hz, J=14), 7.0-7.5
(14H, m). Example 16 N-[4-(2-methoxyethoxy)methoxyphenyl]-N-(phenylthiomethyl)-
2R,3R-epoxy-n-butyramide N-[4-(2-methoxyethoxy)methoxyphenyl]-2R,3R-epoxy-n-butyramide (13g), phenylthiomethyl chloride (16.5g), benzyltriethyl A 50% aqueous solution of caustic soda (25 ml) was added to a mixture of ammonium iodide (0.5 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. A chloroform-potassium bisulfate aqueous solution is added to the reaction solution, and the chloroform layer is separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 10:1 and 4:1) to obtain the desired product (12.1 g) in the form of syrup. IR (thin film): 1670, 1510cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.16 (3H, d, J=5.5), 2.75
-3.2 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.4 - 3.9
(4H, m), 5.21 (2H, ABq, △δ=48Hz,
J=14), 5.25 (2H, s), 7.0-7.5 (9H,
m). Example 17 N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-
(Phenylthiomethyl)-2R, 3R-epoxy-n-butyramide N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2R,
To a mixture of 3R-epoxy-n-butylamide (6.1 g) and phenylthiomethyl chloride (6.0 g) were added benzyltriethylammonium iodide (0.3 g) and 50% caustic soda aqueous solution (6 ml) under ice cooling. Further dichloromethane (3 ml) is added and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Ice and chloroform are added to the reaction solution, and an aqueous potassium bisulfate solution is added to make it acidic, and then the chloroform layer is separated. After washing the chloroform layer with water, it is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 20:1 and 10:1) to obtain the desired product (9.1 g) in the form of syrup. IR (thin film): 1680, 1510, 1250, 1240, 1220,
1130, 1020cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.20 (3H, d, J=5.5), 2.92
(1H, d, q, J = 4.5, 5.5), 3.16 (1H,
d, J=4.5), 3.78 (3H, s), 3.90 (3H,
s), 5.23 (2H, ABq, △δ=42Hz, J=
14), 6.6-7.5 (8H, m). Example 18 N-(4-methoxyphenyl)-N-(phenylsulfinylmethyl)-2R,3R-epoxy-n-butyramide N-(4-methoxyphenyl)-N-phenylthiomethyl-2R , m-chloroperbenzoic acid (purity 85
%) (1.54 g) in dichloromethane (30 ml) was added dropwise and stirred for 1 hour under cooling. The precipitate in the reaction solution is removed, the solution is washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate and an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 4:1, 2:1 and 1:1) to obtain a glassy target product (2.5 g).
get. IR (thin film): 1690, 1510, 1250cm -1 . NMR (CDCl 3 ) (indicates that it is a mixture of R and S-sulfoxide): Main component sulfoxide; 1.45 (3H, d, J = 5.5), 3.07 (1H, d,
q, J = 4.5, 5.5), 3.34 (1H, d, J = 4.5),
3.83 (3H, s), 4.73 (2H, ABq, △δ=54
Hz, J = 12), 6.8-8.0 (9H, m); subcomponent sulfoxide; 1.39 (3H, d, J = 5.5),
3.07 (1H, d, q, J = 4.5, 5.5), 3.34 (1H,
d, J=4.5), 3.83 (3H, s), 4.74 (2H,
ABq, △δ=34Hz, J=12), 6.8-8.0 (9H,
m). Example 19 N-(4-methoxyphenyl)-N-(phenylsulfonylmethyl)-2R,3R-epoxy-
n-Butyramide N-(4-methoxyphenyl)-N-(phenylthiomethyl)-2R,3R-epoxy-n-butyramide (1.34 g) in dichloromethane (10 ml) was added with m-chlorofiltration under ice cooling. Benzoic acid (85% purity)
(1.75 g) in dichloromethane (30 ml),
Leave at room temperature for 16 hours. The precipitate is removed, and the solution is washed with aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 9:1) to obtain the crystalline target product (1.18 g). Recrystallized from benzene. Melting point 158-159℃. IR (nujol): 1700, 1510, 1150 cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.19 (3H, d, J=5.5), 2.8
-3.2 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.09 (2H,
ABq, △δ=35Hz, J=13.5), 7.90 (4H,
A 2 B 2 q, △δ=22Hz, J=9), 7.4-8.0
(5H, m). Example 20 N-(4-benzyloxyphenyl)-N-
(Phenylsulfonylmethyl)-2R,3R-epoxy-n-butyramide N-(4-benzyloxyphenyl)-N-
(Phenylthiomethyl)-2R,3R-epoxy-
A solution of m-chloroperbenzoic acid (purity 85%) (22.9 g) in dichloromethane (220 ml) was added to a solution of n-butyramide (20.9 g) in dichloromethane (170 ml) under ice cooling.
The solution is added and the reaction is stirred at room temperature for 16 hours. After removing the precipitate, the liquid was washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate and aqueous sodium bicarbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
Concentration yields the crystalline target product (21.5 g). Recrystallized from benzene. Melting point: 103℃. IR (nujol): 1700, 1520, 1150 cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.20 (3H, d, J=6), 2.85
-3.25 (2H, m), 5.04 (2H, s), 5.10 (2H,
ABq, △δ=36Hz, J=14), 6.9-8.1
(14H, m). Example 21 N-[4-(2-methoxyethoxy)methoxyphenyl]-N-(phenylsulfonylmethyl)-2R,3R-epoxy-n-butyramide N-[4-(2-methoxyethoxy)methoxyphenyl] [enyl]-N-(phenylthiomethyl)-2R,
To a solution of 3R-epoxy-n-butylamide (3.6 g) in dichloromethane (30 ml) is added a solution of m-chloroperbenzoic acid (purity 85%) (3.0 g) in dichloromethane (50 ml) under ice cooling. After standing at room temperature for 16 hours,
The reaction solution is washed with an aqueous sodium thiosulfate solution and an aqueous sodium bicarbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 10:1) to obtain the desired product (3.6 g) in the form of syrup. IR (thin film): 1690, 1510, 1145cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.18 (3H, d, J=5.5), 2.9
-3.2 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.4 - 3.9
(4H, m), 5.10 (2H, ABq, △δ=36Hz,
J=13.5), 5.24 (2H, s), 7.0-8.0 (9H,
m). Example 22 N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-
(Phenylsulfonylmethyl)-2R,3R-epoxy-n-butyramide N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-
(Phenylthiomethyl)-2R,3R-epoxy-
A solution of m-chloroperbenzoic acid (purity 85%) (11.6 g) in dichloromethane (130 ml) was added to a solution of n-butylamide (9.0 g) in dichloromethane (90 ml) under ice cooling.
Add the solution and leave at room temperature for 16 hours. The precipitate is removed, and the solution is washed with aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. Remove the residue with silica gel
Column chromatography (chloroform-ethyl acetate 5:
1 and 4:1) to obtain the crystalline target product (9.4 g). Recrystallized from benzene. Melting point 145.5-146.5℃. IR (nujol): 1690, 1510, 1250, 1140 cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.25 (3H, d, J=5.5), 3.00
(1H, d, q, J = 4.5, 5.5), 3.26 (1H,
d, J=4.5), 3.90 (6H, s), 5.13 (2H,
ABq, △δ=29Hz, J=14), 6.93(3H,
brs), 7.5-8.1 (5H, m). Reference example 1 N-(4-methoxyphenyl)-2S-bromo-3R-hydroxy-n-butyramide 2S-bromo-3R-hydroxy-n-butyric acid (4.61 g) and p-anisidine (3.10 g) in tetrahydrofuran ( 30ml) solution under ice-cooling, N,N'-
Dicyclohexylcarbodiimide (5.2 g) is added and the mixture is stirred for 1 hour. remove the precipitate,
After thoroughly washing the precipitate with chloroform, chloroform is added to the solution, and the solution is washed with an aqueous solution of potassium bisulfate and an aqueous solution of sodium bicarbonate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the crystalline residue was recrystallized from benzene to obtain the desired product (3.5 g). The residue obtained by concentrating the mother liquor was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 4:1),
Obtain crystalline target product (3.0 g). Total yield 6.5g. Recrystallized from benzene. Melting point 111-113℃. IR (nujol): 3370, 3250, 1655, 1535, 1510cm
-1 . NMR ( CDCl3 ): 1.35 (3H, D, J=6), 3.25
(1H,brd,J=6, disappeared in heavy water), 3.81
(3H, s), 4.17 (1H, m; d due to heavy water,
q, J = 2.5, 6), 4.39 (1H, d, J = 2.5),
7.12 (4H, A 2 B 2 q, △δ = 37Hz, J = 9),
8.45 (1H, brs). Reference example 2 N-(4-benzyloxyphenyl)-2S-
Bromo-3R-hydroxy-n-butyramide 2S-bromo-3R-hydroxy-n-butyric acid (11.6g) and p-benzyloxyaniline (12.0
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (13.3 g) was added little by little to a solution of g) in tetrahydrofuran (200 ml) and dichloromethane (100 ml), and the mixture was stirred for 2 hours. Remove the precipitate and wash the precipitate with ethyl acetate. Ethyl acetate is added to the solution, washed with an aqueous potassium bisulfate solution and an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The crystalline residue was separated using diethyl ether-n-hexane to obtain the desired product (21.8 g). Recrystallized from benzene. Melting point 138-140℃. IR (nujol): 3320, 3270, 1655, 1650, 1625,
1540, 1510cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.27 (3H, d, J=6), 4.10
(1H, m), 4.39 (1H, d, J=4), 4.88
(1H, brd, J=3.5), 5.01 (2H, s), 7.18
(4H, A 2 B 2 q, △δ=37Hz, J=9), 7.34
(5H, s), 9.7 (1H, brs). Reference example 3 N-[4-(2-methoxyethoxy)methoxyphenyl]-2S-bromo-3R-hydroxy-
n-Butyramide 2S-bromo-3R-hydroxy-n-butyric acid (1.0
g) and p-(2-methoxyethoxy)methoxyaniline (1.07g) in tetrahydrofuran (15ml)
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.13 g) was added to the solution under ice cooling. After stirring for 45 minutes at room temperature, remove the precipitate and wash the precipitate with chloroform. Chloroform is added to the solution, washed with an aqueous potassium bisulfate solution and aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The crystalline residue was taken up using cyclohexane to obtain the desired product (1.8 g). Recrystallized from benzene. Yield: 1.3g. Melting point 118
℃. IR (nujol): 3410, 3250, 1660, 1550, 1515cm
-1 . NMR ( CDCl3 ): 1.37 (3H, d, J=5.5), 3.33
(3H, s), 3.3-3.9 (5H, m), 4.1-4.4
(2H, m), 5.18 (2H, s), 7.20 (4H,
A 2 B 2 q, △δ=33Hz, J=9), 9.40 (1H,
brs). Reference example 4 N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2S-
Bromo-3R-hydroxy-n-butyramide 2S-bromo-3R-hydroxy-n-butyric acid (13.65g) and 3,4-dimethoxyaniline (10
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (13.45 g) was added little by little to a solution of g) in tetrahydrofuran (150 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Remove the precipitate and wash the precipitate with ethyl acetate. Ethyl acetate is added to the solution, washed with an aqueous potassium bisulfate solution and an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. Add a small amount of chloroform-ethyl acetate (4:1) mixed solvent to the crystalline residue and collect the crystals to obtain 5.5 g of the crystalline target product. The liquid was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 3:1 and 2:1) to obtain the crystalline target product (4.35 g). Recrystallized from ethyl acetate. Melting point 162-163℃. IR (nujol): 3550, 3270, 1660, 1515, 1240,
1130, 1020cm -1 . MMR (CDCl 3 - DMSO - d 6 ): 1.27 (3H, d,
J=6.5, 3.84 (6H, s), 4.07, (1H, m),
4.38 (1H, d, J = 6), 5.02 (1H, brd, J
= 4.5), 6.78 (1H, d, J = 9), 7.07 (1H,
d, d, J = 2, 9), 7.38 (1H, d, J =
2). Reference example 5 N-(4-methoxyphenyl)-2R,3R-epoxy-n-butyramide A N-(4-methoxyphenyl)-2S-bromo-3R-hydroxy-n-butyramide (850
mg) in dichloromethane (10 ml), benzyltriethylammonium iodide (50 mg) and 50% aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The organic solvent layer is separated, washed with an aqueous potassium bisulfate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain the crystalline target product (0.63 g). Melting point 75℃. IR (nujol): 3250, 1665 cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.37 (3H, d, J=5.5), 3.15
-3.6 (2H, m), 3.79 (3H, s), 7.11 (4H,
A 2 B 2 q, Δδ=37Hz, J=9), 7.81 (1H,
brs). B To a solution of 2R,3R-epoxy-n-butyric acid (1.02 g) in pyridine (2 ml) and dichloromethane (10 ml), a solution of p-toluenesulfonyl chloride (1.91 g) in dichloromethane (20 ml) was added dropwise under cooling in an ice-salt bath. , the mixture is stirred under cooling for 30 minutes. A further solution of p-anisidine (1.23 g) in dichloromethane (15 ml) is added dropwise and the mixture is stirred for 1 hour. The reaction solution is washed with water, an aqueous potassium bisulfate solution, and an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 6:1) to obtain the crystalline target product (0.68 g). The physical constants of this substance completely matched those of the substance obtained in Section A. Reference example 6 N-(4-benzyloxyphenyl)-2R,
3R-epoxy-n-butylamide N-(4-benzyloxyphenyl)-2S-
Benzyltriethylammonium iodide (1.1
g), add 50% caustic soda aqueous solution (22 ml), and stir at room temperature for 30 minutes. The organic layer was separated, washed with an aqueous potassium bisulfate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the desired crystalline product (16.9 g). Recrystallized from benzene. Melting point 136
~137℃. IR (nujol): 3260, 1660, 1515 cm -1 . NMR (CDCl 3 - DMSO - d 6 ): 1.36 (3H, d,
J = 5.5), 3.1 to 3.6 (2H, m), 5.1 (2H, s),
7.22 (4H, A2B2q , Δδ=38Hz, J=9) ,
7.37 (5H, s), 8.74 (1H, brs). Reference example 7 N-[4-(2-methoxyethoxy)methoxyphenyl]-2R,3R-epoxy-n-butyramide N-[4-(2-methoxyethoxy)methoxyphenyl]-2S-brome-3R- Hydroxy-n
-Butyramide (1.0g) in dichloromethane (6
ml) solution of benzyltriethylammonium iodide (50 mg) and 50% caustic soda aqueous solution (2 ml).
and stir for 20 minutes at room temperature. The organic layer is separated, washed with an aqueous potassium bisulfate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 3:1) to obtain the desired product (0.58 g) in the form of syrup. IR (thin film): 3430, 1690, 1540, 1520cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.39 (3H, d, J=5), 3.37
(3H, s), 3.15-3.90 (6H, m), 5.24 (2H,
s), 7.26 (4H, A 2 B 2 q, Δδ=29Hz, J=
9), 7.98 (1H, brs). Reference example 8 N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2R,3R-
Epoxy-n-butyramide N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2S-
A suspension of bromo-3R-hydroxy-n-butylamide (9.5 g) in dichloromethane (190 ml) was mixed with benzyltriethylammonium iodide (0.48 g) and then a 50% caustic soda aqueous solution (9.5 ml).
and stir for 30 minutes at room temperature. The organic solvent layer is separated, washed with an aqueous potassium bisulfate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-
Upon treatment with ethyl acetate (6:1 and 5:1), 6.4 g of crystalline target product are obtained. Recrystallized from benzene.
There are two types of crystal forms with melting points of 92-94℃ and 106℃.
shows two melting points. IR (nujol): 3330, 1665, 1605, 1520 cm -1 . NMR ( CDCl3 ): 1.38 (3H, d, J=5.5), 3.34
(1H, d, q, J = 4.5, 5.5), 3.58 (1H,
d, J=4.5), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H,
s), 6.78 (1H, d, J=9), 6.97 (1H, d,
d, J=2,9), 7.35 (1H, d, J=2),
7.89 (1H, brs). Reference example 9 3S―[1R―(methoxymethoxy)ethyl]―
4R-(phenylsulfonyl)azetidine-2
-on 1-(4-hydroxyphenyl)-3S-[1R
-(Methoxymethoxy)ethyl]-4R-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one (300mg)
Ozone gas is passed through a solution of ethyl acetate (15 ml) under ice cooling until the raw material is no longer detected by TLC.
Add 30% hydrogen peroxide solution (2 ml) to the reaction solution and heat at 60°C.
After stirring for 3 hours, wash with sodium thiosulfate aqueous solution and test negative with iodopotash starch paper. The ethyl acetate layer is separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-chloroform 1:
Subject to step 2) to obtain syrup-like target product (136 mg). [α] 25 D -15.8° (CHCl 3 , c6.5). IR (thin film): 3280, 1785, 1320, 1305, 1150cm
-1 . NMR ( CDCl3 ): 1.15 (3H, d, J = 6.5), 3.28
(3H, s), 3.50 (1H, d, d, J=2,
3), 4.12 (1H, d, q, J = 3, 6.5), 4.57
(2H, s), 4.78 (1H, d, J=2), 7.05
(1H, brs), 7.5-8.1 (5H, m) Reference example 10 3S-[1R-(methoxymethoxy)ethyl]-
4R-(phenylsulfonyl)azetidine-2
-ON 3S-[1R-(methoxymethoxy)ethyl]-
1-(4-methoxyphenyl)-4R-(phenylsulfonyl)azetidin-2-one (0.42g)
While cooling in an ice-salt bath, ozone gas was passed through a solution of the solution in ethyl acetate (40 ml) for 1 hour. 30% to reaction solution
Add hydrogen peroxide solution (2 ml) and stir at 60°C for 2 hours. Wash with sodium thiosulfate aqueous solution and test negative with iodocalidene paper. The ethyl acetate layer is separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 3:1 and 2:1) to obtain the target product in syrup form (117 mg).
get. The physical constants of this substance match those of the target product obtained in Reference Example 9. Reference example 11 3S―[1R―(methoxymethoxy)ethyl]―
4R-(phenylsulfonyl)azetidine-2
-one 1-(4-benzyloxyphenyl)-3S-
[1R-(methoxymethoxy)ethyl]-4R-
(Phenylsulfonyl)azetidin-2-one (0.53 g) in ethyl acetate (30 ml) under ice cooling.
Pass ozone gas through for 2 hours. Add 30% hydrogen peroxide solution (3 ml) to the reaction solution and stir at 60°C for 2 hours.
Wash with sodium thiosulfate aqueous solution and test negative with iodopotash starch paper. The ethyl acetate layer is separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to preparative thin layer chromatography (ethyl acetate-chloroform 1:2) to obtain the desired product (106 mg) in the form of syrup. The physical constants of this target product match those of the target product obtained in Reference Example 9. Reference example 12 3S―[1R―(methoxymethoxy)ethyl]―
4R-(phenylsulfonyl)azetidine-2
-ON 3S-[1R-(methoxymethoxy)ethyl]-
1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4R-
Ozone gas was passed through a solution of (phenylsulfonyl)azetidin-2-one (0.40 g) in ethyl acetate (20 ml) for 25 minutes while cooling in an ice-salt bath. Reaction solution is 30%
Add hydrogen peroxide solution (2 ml) and stir at 60°C for 2 hours. Wash with sodium thiosulfate aqueous solution and test negative with iodopotash starch paper. The ethyl acetate layer is separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate 3:1 and 2:1) to obtain the desired product in syrup form (205 mg).
get. The physical constants of this substance match those of the target product obtained in Reference Example 9.
Claims (1)
を示し、R2はアリール基を示し、R3は水素原子、
脂肪族アシル基、アラルキルオキシカルボニル
基、トリ低級アルキルシリル基または低級アルコ
キシ低級アルキル基を示し、Arはアリール基を
示し、ｎは０，１または２を示す。）を有するア
ゼチジノン化合物。 ２ 一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基
を示し、R2はアリール基を示し、R3は水素原子、
脂肪族アシル基、アラルキルオキシカルボニル
基、トリ低級アルキルシリル基または低級アルコ
キシ低級アルキル基を示し、Arはアリール基を
示す。）を有する化合物を有機過酸、過酸化水素、
オゾンまたは過沃素酸塩で処理して、一般式 （式中、R1，R2，R3およびArは前述したもの
と同意義を示し、ｍは１または２を示す。）を有
するアゼチジノン化合物の製造法。 ３ 一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基
を示し、R2はアリール基を示し、R3は水素原子、
脂肪族アシル基、アラルキルオキシカルボニル
基、トリ低級アルキルシリル基または低級アルコ
キシ低級アルキル基を示し、Arはアリール基を
示す。）を有する化合物を有機過酸、過酸化水素、
オゾンまたは過沃素酸塩で処理して、一般式 （式中、R1，R2，R3およびArは前述したもの
と同意義を示す。）を有する化合物の製造法。 ４ 一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基
を示し、R2はアリール基を示し、Arはアリール
基を示し、ｎは０，１または２を示す。）を塩基
で処理して、一般式 （式中、R1，R2，Arおよびｎは前述したもの
と同意義を示す。）を有するアゼチジノン化合物
の製造法。 ５ 一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基
を示し、Arはアリール基を示す。）に、一般式 R2SCH2X （式中、R2はアリール基を示し、Ｘはハロゲ
ン基を示す。）を反応させて、一般式 （式中、R1，R2およびArは前述したものと同
意義を示す。）を有する化合物とし、この化合物
を有機過酸、過酸化水素、オゾンまたは過沃素酸
塩で処理して、一般式 （式中、R1，R2およびArは前述したものと同
意義を有し、ｍは１または２を示す。）を有する
化合物とし、この化合物を塩基で処理して、一般
式 （式中、R1，R2，Arおよびｍは前述したもの
と同意義を示す。）を有するアゼチジノン化合物
の製造法。 ６ 一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基
を示し、Arはアリール基を示す。）に、 一般式 R2SCH2X （式中、R2はアリール基を示し、Ｘはハロゲ
ン基を示す。）を反応させて、 一般式 （式中、R1，R2、およびArは前述したものと
同意義を示す。）を有する化合物とし、この化合
物を塩基で処理して、一般式 （式中、R1，R2およびArは前述したものと同
意義を示す。）を有するアゼチジノン化合物の製
造法。[Claims] 1. General formula (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 2 represents an aryl group, R 3 represents a hydrogen atom,
It represents an aliphatic acyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a tri-lower alkylsilyl group or a lower alkoxy-lower alkyl group, Ar represents an aryl group, and n represents 0, 1 or 2. ) is an azetidinone compound. 2 General formula (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 2 represents an aryl group, R 3 represents a hydrogen atom,
It represents an aliphatic acyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a tri-lower alkylsilyl group or a lower alkoxy-lower alkyl group, and Ar represents an aryl group. ) is an organic peracid, hydrogen peroxide,
After treatment with ozone or periodate, the general formula A method for producing an azetidinone compound having the formula (wherein R 1 , R 2 , R 3 and Ar have the same meanings as described above, and m represents 1 or 2). 3 General formula (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 2 represents an aryl group, R 3 represents a hydrogen atom,
It represents an aliphatic acyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a tri-lower alkylsilyl group or a lower alkoxy-lower alkyl group, and Ar represents an aryl group. ) is an organic peracid, hydrogen peroxide,
After treatment with ozone or periodate, the general formula A method for producing a compound having the formula (wherein R 1 , R 2 , R 3 and Ar have the same meanings as described above). 4 General formula (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 2 represents an aryl group, Ar represents an aryl group, and n represents 0, 1 or 2) is treated with a base to give a general formula A method for producing an azetidinone compound having the formula (wherein R 1 , R 2 , Ar and n have the same meanings as described above). 5 General formula (wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Ar represents an aryl group), the general formula R 2 SCH 2 X (wherein, R 2 represents an aryl group, and X represents a halogen group) ) is reacted to form the general formula (In the formula, R 1 , R 2 and Ar have the same meanings as described above.) This compound is treated with an organic peracid, hydrogen peroxide, ozone or periodate salt to obtain a general formula (In the formula, R 1 , R 2 and Ar have the same meanings as described above, and m represents 1 or 2.), and this compound is treated with a base to form a compound having the general formula A method for producing an azetidinone compound having the formula (wherein R 1 , R 2 , Ar and m have the same meanings as described above). 6 General formula (wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Ar represents an aryl group), the general formula R 2 SCH 2 X (wherein, R 2 represents an aryl group, and X represents a halogen group) ) is reacted to form the general formula (In the formula, R 1 , R 2 , and Ar have the same meanings as described above.) This compound is treated with a base to form a compound having the general formula A method for producing an azetidinone compound having the formula (wherein R 1 , R 2 and Ar have the same meanings as described above).
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP56047007A JPS57163362A (en) | 1981-03-30 | 1981-03-30 | Azetidinone derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56047007A JPS57163362A (en) | 1981-03-30 | 1981-03-30 | Azetidinone derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57163362A JPS57163362A (en) | 1982-10-07 |
| JPH0121825B2 true JPH0121825B2 (en) | 1989-04-24 |
Family
ID=12763104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56047007A Granted JPS57163362A (en) | 1981-03-30 | 1981-03-30 | Azetidinone derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| JP (1) | JPS57163362A (en) |
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-
1981
- 1981-03-30 JP JP56047007A patent/JPS57163362A/en active Granted
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| Publication number | Publication date |
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