JPH01216997A - Novel cephem compound and production thereof - Google Patents

Novel cephem compound and production thereof

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JPH01216997A
JPH01216997A JP4305288A JP4305288A JPH01216997A JP H01216997 A JPH01216997 A JP H01216997A JP 4305288 A JP4305288 A JP 4305288A JP 4305288 A JP4305288 A JP 4305288A JP H01216997 A JPH01216997 A JP H01216997A
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JP
Japan
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group
formula
compound
oxo
hydroxy
Prior art date
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Pending
Application number
JP4305288A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Jiro Goto
後藤 二郎
Kazuo Sakane
坂根 和夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of JPH01216997A publication Critical patent/JPH01216997A/en
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  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I [R<1> is (protected) amino; R<2> is R or lower alkyl; R<3> is (protected) carboxy; R<4> is 4-oxo-1,4- dihydropyrimidinyl having lower alkyl, etc., 4-oxo-3,4-dihydropyrimidinyl having lower alkyl, etc., 3-oxo-2,3-dihydropyridazinyl having lower alkyl, 4-oxo-1,4- dihydropyridaziniyl having lower alkyl, etc.; X is N or CH]. EXAMPLE:7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methy l-4-oxo-5- hydroxy-1,4-dihydropyrimidin-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid. USE:An antimicrobial agent against Gram-postive, Gram-negative bacteria, etc. PREPARATION:A compound expressed by formula II is reacted with a compound expressed by formula III.

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は、新規なセファロスポリン化合物およびその塩
類に関するものであり、医薬の分野において有用である
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION "Field of Industrial Application" The present invention relates to novel cephalosporin compounds and salts thereof, which are useful in the pharmaceutical field.

1問題点を解決するための手段。A means to solve one problem.

従来多種のセファロスポリン化合物が知られているが、
本発明はさらに優れたセファロスポリン化合物を提供す
るものである。
Although many types of cephalosporin compounds have been known,
The present invention provides further superior cephalosporin compounds.

本発明のセファロスポリン化合物は以下の一般式(I)
で示すことができる。
The cephalosporin compound of the present invention has the following general formula (I):
It can be shown as

(式中、R1はアミン基または保護されたアミノ基、 R2は水素または低級アルキル基、 R3はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 R4は低級アルキル基もしくはヒドロキシ基を有する4
−才キソー1.4−ジヒドロピリミジニル基;低級アル
キル基もしくはヒドロキシ基を有する4−才キソー3.
4−ジヒドロピリミジニル基;低級アルキル基もしくは
ヒドロキシ基を有する3−才キソー2.3−ジヒドロピ
リダジニル基;低級アルキル基もしくはハロゲンを有し
ていてもよい4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジニ
ル基;ヒドロキシ基を有していてもよい4−才キソー4
H−1,3−チアジニル基;または4−才キソー5.6
−シヒドロー4H−1,3−チアジニル基、および XはNまたはCHをそれぞれ意味する。)本発明の目的
化合物(I)またはその塩類は、以下に示される方法に
より製造することができる。
(In the formula, R1 is an amine group or a protected amino group, R2 is hydrogen or a lower alkyl group, R3 is a carboxy group or a protected carboxy group, and R4 is a lower alkyl group or a hydroxy group.
4-dihydropyrimidinyl group; 4-dihydropyrimidinyl group; 4-dihydropyrimidinyl group; 4-dihydropyrimidinyl group; 4-dihydropyrimidinyl group;
4-dihydropyrimidinyl group; 3-year-old xo-2,3-dihydropyridazinyl group having a lower alkyl group or hydroxy group; 4-oxo-1,4-dihydro which may have a lower alkyl group or halogen Pyridazinyl group; 4-year-old xo 4 which may have a hydroxy group
H-1,3-thiazinyl group; or 4-year-old xo5.6
-Shihydro4H-1,3-thiazinyl group, and X means N or CH, respectively. ) The object compound (I) of the present invention or its salts can be produced by the method shown below.

1仄ユ (I) もしくはそのカルボ キシ基における反応 性誘導体またはそれ らの塩類 + もしくはそのアミノ 基における反応性誘 導体またはそれらの 塩類 ± またはその塩類 またはその塩類 + R−5H(V) 土 またはその塩類 方法3 またはその塩類 またはその塩類 方法4 またはその塩類 またはその塩類 方法5 ↑ またはその塩類 またはその塩類 (式中、R1、R2、R3、R4およびXはそれぞれ前
と同し意味であり、R1は保護されたアミ)基、R3は
保護きれたカルボキシ基およびYは脱離基を意味する。
1. (I) or a reactive derivative at its carboxy group or a salt thereof + or a reactive derivative at its amino group or a salt thereof ± or a salt thereof or a salt thereof + R-5H(V) Soil or a salt thereof Method 3 or its salts or its salts Process 4 or its salts or its salts Process 5 ↑ or its salts or its salts (wherein, R1, R2, R3, R4 and X each have the same meaning as above, and R1 is a protected R3 represents a protected carboxy group and Y represents a leaving group.

) 化合物(I[[)は新規であり、以下に示される方法に
より製造することができる。
) Compound (I[[) is novel and can be produced by the method shown below.

方法A + R’−5R(V) ↓ またはその塩類 (式中、R3およびR4はそれぞれ前と同じ意味であり
、2は脱離基を意味する) 化合物(V)のある物ならびに化合物(VI)は新規で
あり、それらは後記の製造例に開示された方法あるいは
それに準じる方法により製造することができる。
Method A + R'-5R(V) ↓ or salts thereof (wherein R3 and R4 each have the same meaning as before and 2 means a leaving group), some of the compounds (V) and some of the compounds (VI ) are new and can be produced by the method disclosed in the production examples below or a method analogous thereto.

化合物(V)については、その部分構造に基く互変異性
体が存在する。これらは以下の式で表わされる平衡関係
にある。
Compound (V) has tautomers based on its partial structure. These are in an equilibrium relationship expressed by the following equation.

(A)            (B)なお、上記の各
製造法の説明における反応式においては、便宜上すべて
式(A)で表わされるチオール型で存在するものとして
、化合物(V)をR’−S H と表わした。
(A) (B) For convenience, in the reaction formulas in the explanation of each production method above, compound (V) is expressed as R'-S H assuming that it exists in the thiol form represented by formula (A). Ta.

本発明の目的化合物(I)および種々の原料化合物にお
いて、下式 %式% で示される部分構造は、下式 (C)         (D) で示される2種の幾何異性体の両者を含むものとする。
In the object compound (I) of the present invention and various starting compounds, the partial structure represented by the following formula % shall include both of the two types of geometric isomers represented by the following formulas (C) and (D).

この明細書では、上記部分構造を有する全ての化合物に
おいて、式(C)で示きれる幾何構造を有する化合物は
1シン異性体」と呼ばれ、式(D>で示きれるものは「
アンチ異性体」と呼ばれる。
In this specification, among all the compounds having the above partial structure, the compound having the geometric structure represented by formula (C) is referred to as a 1-syn isomer, and the compound represented by formula (D>) is referred to as
called the anti-isomer.

目的化合物(1)の好適な塩類としては、慣用き・れる
非毒性塩が挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、トリエチルアミ
ン塩、とリジン塩等の無機または有機塩基との塩、塩酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩等の無機また
は有機酸との塩が挙げられる。
Suitable salts of the target compound (1) include commonly used non-toxic salts. For example, salts with inorganic or organic bases such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, triethylamine salts, lysine salts, and inorganic or organic acids such as hydrochlorides, sulfates, acetates, methanesulfonates, etc. Examples include salt.

この明細書中の上記および下記の説明において、種々の
定義に含まれる適当な例を説明すると次の通りである。
In the description above and below in this specification, suitable examples included in the various definitions are as follows.

低級の語は、特にことわらない限り、炭素数1ないし6
個の基を意味するものとする。
Lower terms have 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
shall mean a group of individuals.

1保護されたアミノ基」における好適なアミン保護基と
しては、この分野において慣用されるものが挙げられる
が、例えば、アシル基(例えば、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、ピ
バロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基、等)
が挙げられる。
Suitable amine-protecting groups for the 1-protected amino group include those commonly used in this field, such as acyl groups (e.g., formyl, acetyl,
lower alkanoyl groups such as propionyl, butyryl, imbutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, etc.)
can be mentioned.

好適なr低級アルキル基、としては、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル等
が挙げられるが、より好ましいものとしては(C1−C
,)アルキル基が、最も好ましいものとしては、メチル
ならびにエチルが挙げられる。
Suitable lower alkyl groups include methyl, ethyl,
Examples include propyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc., but more preferred are (C1-C
,) The most preferred alkyl groups include methyl and ethyl.

好適な「保護されたカルボキシ基」としては、この分野
において慣用される保護基により保護されたものが挙げ
られるが、例えば、エステル化されたカルボキシ基が挙
げられる。そのエステル部分の例としては、アル(低級
)アルキルエステル〔例えば、ベンジルエステルのよう
なフェニル(低級)アルキルエステル、ベンズヒドリル
エステルのようなジフェニル(低級)アルキルエステル
、トリチルエステルのようなトリフェニル(低級)アル
キルエステルコ等が挙げられる。
Suitable "protected carboxy groups" include those protected by protective groups commonly used in this field, and include, for example, esterified carboxy groups. Examples of the ester moiety include al (lower) alkyl esters [e.g., phenyl (lower) alkyl esters such as benzyl esters, diphenyl (lower) alkyl esters such as benzhydryl esters, triphenyl (lower) alkyl esters such as trityl esters] (lower) alkyl esters, etc.

このような保護基によって「保護されたカルボキシ基」
の好適な例としては、アル(低級)アルフキジカルボニ
ル基が、より好ましい例としては、ジフェニル(低級)
アルフキジカルボニル基が、最も好ましい例としてはベ
ンズヒドリルオキシカルボニル基が挙げられる。
"Carboxy group protected" by such a protecting group
As a preferable example, an al (lower) alkyl dicarbonyl group is used, and a more preferable example is a diphenyl (lower)
The most preferred example of the alfkidicarbonyl group is a benzhydryloxycarbonyl group.

好適な1ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およ
びヨー素が挙げられる。
Suitable halogens include fluorine, chlorine, bromine and iodine.

好適な1低級アルキル基もしくはヒドロキシ基を有する
4−才キソー1.4−ジヒドロピリミジニル基」として
は、例えば、1−メチル−4−オキソ−5−ヒドロキシ
−1,4−ジヒドロピリミジニル基のような1−(低級
)アルキル−4−才キソー5−ヒドロキシ−1,4−ジ
ヒドロピリミジニル基[より好ましくは、1−(C1−
C4)アルキル−4−才キソー5−ヒドロキシ−1,4
−ジヒドロピリミジン−2−イル基、最も好ましくは、
1−メチル−4−オキソ−5−ヒドロキシ−1,4−ジ
ヒドロピリミジン−2−イル基]、例えば、1−メチル
−4=オキソ−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリ
ミジニル基のような1−(低級)アルキル−4−才キソ
ー6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジニル基[
より好ましくは、1−(C1”−C4)アルキル−4−
才キソー6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジシ
ー2−イル基、最も好ましくは、1−メチル−4−才キ
ソー6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−2
−イル基]、4−オキソ−5−ヒドロキシ−1,4−ジ
ヒドロピリミジニル基(より好ましくは、4−才キソー
5−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−2−イ
ル基)等を挙げることができる。
Examples of the "4-year-old xo-1,4-dihydropyrimidinyl group having a suitable 1-lower alkyl group or hydroxyl group" include, for example, 1-methyl-4-oxo-5-hydroxy-1,4-dihydropyrimidinyl group. 1-(lower)alkyl-4-hydroxy-5-hydroxy-1,4-dihydropyrimidinyl group [more preferably 1-(C1-
C4) Alkyl-4-year-old xo-5-hydroxy-1,4
-dihydropyrimidin-2-yl group, most preferably
1-methyl-4-oxo-5-hydroxy-1,4-dihydropyrimidin-2-yl group], for example 1-methyl-4-oxo-6-hydroxy-1,4-dihydropyrimidinyl group. -(lower)alkyl-4-hydroxy-6-hydroxy-1,4-dihydropyrimidinyl group [
More preferably, 1-(C1''-C4)alkyl-4-
6-hydroxy-1,4-dihydropyrimidic-2-yl group, most preferably 1-methyl-4-hydroxy-1,4-dihydropyrimidine-2
-yl group], 4-oxo-5-hydroxy-1,4-dihydropyrimidinyl group (more preferably, 4-oxo-5-hydroxy-1,4-dihydropyrimidin-2-yl group), etc. can.

好適な「低級アルキル基もしくはヒドロキシ基を有する
4−才キソー3.4−ジヒドロピリミジニル基」として
は、例えば、3−メチル−4−才キソー5−ヒドロキシ
−3,4−ジヒドロピリミジニル基のような3−(低級
)アルキル−4−才キソー5−ヒドロキシ−3,4−ジ
ヒドロピリミジニル基[より好ましくは、3−(C1−
C4)アルキル−4−才キソー5−ヒドロキシ−3,4
−ジヒドロピリミジン−2−イル基、最も好ましくは、
3−メチル−4−オキソ−5−ヒドロキシ−3,4−ジ
ヒドロピリミジン−2−イル基コが挙げられる。
Suitable "4-xo-3,4-dihydropyrimidinyl group having lower alkyl group or hydroxyl group" includes, for example, 3-methyl-4-xo-5-hydroxy-3,4-dihydropyrimidinyl group. 3-(lower)alkyl-4-hydroxy-5-hydroxy-3,4-dihydropyrimidinyl group [more preferably 3-(C1-
C4) Alkyl-4-year-old xo-5-hydroxy-3,4
-dihydropyrimidin-2-yl group, most preferably
Examples include 3-methyl-4-oxo-5-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-2-yl group.

好適な「低級アルキル基もしくはヒドロキシ基を有する
3−才キソー2.3−ジヒドロピリダジニル基」として
は、イ列えば、2−メチル−3−才キソー6−ヒドロキ
シ−2,3−ジヒドロピリダンニル基のような2−(低
級)アルキル−3−才キソー6−ヒドロキシ−2,3−
ジヒドロピリダジニル基[より好ましくは、2−(C1
−C4)アルキル−3−才キソー6−ヒドロキシ−2,
3−シヒドロピリダジン−5−イル基、最も好ましくは
、2−メチル−3−才キソー6−ヒドロキシ−2,3−
ジヒドロピリダジン−5−イル基]が挙げられる。
Suitable "3-year-old xo-2,3-dihydropyridazinyl group having a lower alkyl group or hydroxy group" includes, for example, 2-methyl-3-year-old xo-6-hydroxy-2,3-dihydro 2-(lower)alkyl-3-hydroxy-6-hydroxy-2,3- such as pyridanyl group
dihydropyridazinyl group [more preferably 2-(C1
-C4) alkyl-3-year-old xo-6-hydroxy-2,
3-cyhydropyridazin-5-yl group, most preferably 2-methyl-3-hydroxy-6-hydroxy-2,3-
dihydropyridazin-5-yl group].

好適な1低級アルキル基もしくはハロゲンを有していて
もよい4−才キソー1.4−ジヒドロピリダジニル基」
としては、例えば、1−メチル−3−クロロ−4−才キ
ソー1.4−ジヒドロピリダジニル基のような1−(低
級)アルキル−3−ハロー4−オキソ−1,4−ジヒド
ロピリダジニル基[より好ましくは1−(C1−C4)
アルキル−3−ハロー4−才キソー1.4−ジヒドロピ
リダジン−6−イル基、最も好ましくは、1−メチル−
3−クロロ−4−才キソー1.4−ジヒドロピリダジン
−6−イル基コが挙げられる。
4-year-old xo 1,4-dihydropyridazinyl group which may have a suitable 1-lower alkyl group or halogen.”
For example, 1-(lower)alkyl-3-halo-4-oxo-1,4-dihydropyridazinyl group such as 1-methyl-3-chloro-4-oxo-1,4-dihydropyridazinyl group. dazinyl group [more preferably 1-(C1-C4)
Alkyl-3-halo 4-year-old xo-1,4-dihydropyridazin-6-yl group, most preferably 1-methyl-
Examples include 3-chloro-4-xo-1,4-dihydropyridazin-6-yl group.

好適な1ヒドロキシ基を有していてもよい4−才キソー
4H−1,3−チアジニル基」としては、例えば、4−
オキソ−4)(−1,3−チアジニル基、5−ヒドロキ
シ−4−才キソー4H−1,3−チアジニル基等(より
好ましくは、4−才キソー4H−1,3−チアジン−2
−イル基、5−ヒドロキシ−4−才キソー4H−1,3
−チアジン−2−イル基等)が挙げられる。
Examples of the "4-year-old xo 4H-1,3-thiazinyl group which may have a suitable 1-hydroxy group" include, for example, 4-
Oxo-4) (-1,3-thiazinyl group, 5-hydroxy-4-xo-4H-1,3-thiazinyl group, etc. (more preferably 4-xo-4H-1,3-thiazin-2)
-yl group, 5-hydroxy-4-hydroxy-4H-1,3
-thiazin-2-yl group).

好適なC4−才キソー5,6−シヒドロー4H−1,3
−チアジニル基」としては、例えば、4−才キソー5.
6−シヒドロー4H−1,3−チアジン−2−イル基が
挙げられる。
Preferred C4-dihydro-5,6-cyhydro-4H-1,3
-thiazinyl group", for example, 4-year-old xo5.
A 6-sihydro 4H-1,3-thiazin-2-yl group is mentioned.

好適な「脱離基、としては、前述のようなハロゲン、ア
シルオキシ基(例えば、アセトキシ基等の低級アルカノ
イルオキシ基等)、ジ(低級)アルキルスルホニオ基(
例えば、ジメチルスルホニオ基)等が挙げられる。
Suitable leaving groups include the aforementioned halogens, acyloxy groups (e.g., lower alkanoyloxy groups such as acetoxy groups), di(lower) alkylsulfonio groups (
For example, dimethylsulfonio group) and the like can be mentioned.

以下に、目的化合物(1)の製造法を詳細に説明する。The method for producing the target compound (1) will be explained in detail below.

裏抜ユ 目的化合物(1)またはその塩類は、化合物(I[)も
しくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそ
れらの塩類に化合物(I[[)もしくはそのアミ7基に
おける反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させるこ
とにより製造される。
The target compound (1) or a salt thereof is a compound (I[) or a reactive derivative thereof at the carboxy group or a salt thereof; It is produced by reacting.

化合物(It)のカルボキシ基における適当な反応性誘
導体としては、当分野において通常用いられるものが挙
げられ、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活
性エステル等が挙げられるが、特に好ましいものとして
は、酸クロリド、アルキルスルホン酸混合酸無水物(例
えば、メタンスルホン酸混合酸無水物)等が挙げられる
。これらの反応性誘導体は、化合物(II)の種類に応
じて適宜選択される。
Suitable reactive derivatives for the carboxy group of compound (It) include those commonly used in the art, such as acid halides, acid anhydrides, activated amides, activated esters, etc., and particularly preferred ones include Examples include acid chloride, alkylsulfonic acid mixed acid anhydride (for example, methanesulfonic acid mixed acid anhydride), and the like. These reactive derivatives are appropriately selected depending on the type of compound (II).

化合物(IF)の適当な塩類としては、化合物(I)に
ついて例示したものが挙げられる。
Suitable salts for compound (IF) include those exemplified for compound (I).

化合物(I[[)のアミン基における適当な反応性誘導
体としては、アミド化反応に慣用される反応性誘導体、
例えば、化合物(III)とビス(トリメチルシリル)
アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド等のシリ
ル化合物との反応で得られるシリル誘導体等が挙げられ
る。
Suitable reactive derivatives at the amine group of compound (I[[) include reactive derivatives commonly used in amidation reactions,
For example, compound (III) and bis(trimethylsilyl)
Examples include silyl derivatives obtained by reaction with silyl compounds such as acetamide and trimethylsilylacetamide.

化合物(III)の適当な塩類としては、化合物(I)
について例示したものが挙げられる。
Suitable salts of compound (III) include compound (I);
The following are examples.

この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン、その他この反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒等の、慣用される溶媒中で行なわれる。これ
らのうち、親水性の溶媒は水と混合して用いることがで
きる。
This reaction usually involves water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride,
It is carried out in conventional solvents such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, N,N-dimethylformamide, pyridine, and other solvents that do not adversely affect the reaction. Among these, hydrophilic solvents can be used in combination with water.

この反応において、化合物(1)を遊離酸またはその塩
類の状態で使用する際は、例えばN。
In this reaction, when compound (1) is used in the form of a free acid or a salt thereof, for example, N.

N′−ジシクロへキシルカルボジイミド、いわゆるビル
スマイヤー試薬等の慣用の縮合剤の存在下に反応を行な
うのが好ましい。
Preferably, the reaction is carried out in the presence of a customary condensing agent such as N'-dicyclohexylcarbodiimide, the so-called Vilsmeier reagent.

この反応は、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、トリ(低級
)アルキルアミン(例えば、トリエチルアミン)、ピリ
ジン、N−(低級)アルキルモルホリン、N、N−ジ(
低級)アルキルベンジルアミン、N、N−ジ(低級)ア
ルキルアニリン等の無機または有機塩基の存在下に行な
うことができる。塩基または縮合剤が液体の場合には、
溶媒を兼ねて用いてもよい。
This reaction includes alkali metal hydroxides, alkali metal bicarbonates, alkali metal carbonates, alkali metal acetates, tri(lower)alkylamines (e.g., triethylamine), pyridine, N-(lower)alkylmorpholines, N,N-di(
The reaction can be carried out in the presence of an inorganic or organic base such as lower) alkylbenzylamine or N,N-di(lower) alkylaniline. When the base or condensing agent is liquid,
It may also be used as a solvent.

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし室温
程度で行なわれることが多い。
Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out under cooling or around room temperature in many cases.

1迭1 目的化合物(I)またはその塩類は、化合物(IV)ま
たはその塩類に化合物(V)を反応させることにより製
造される。
1 迭1 Target compound (I) or a salt thereof is produced by reacting compound (IV) or a salt thereof with compound (V).

化合物(IV)の適当な塩類としては、化合物(1)に
ついて例示したものが挙げられる。
Suitable salts for compound (IV) include those exemplified for compound (1).

この反応は、水、燐酸緩衝液、アセトン、クロロホルム
、ニトロベンゼン、メチレンクロライド、エチレンクロ
ライド、N、N−ジメチルホルムアミド、メタノール、
エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド、その他この反応に悪影響を及ぼ啓ない溶
媒中で行なうことができ、そのうち極性溶媒が好ましい
、上記の溶媒中、親水性溶媒は水と混合して用いること
ができる。
This reaction consists of water, phosphate buffer, acetone, chloroform, nitrobenzene, methylene chloride, ethylene chloride, N,N-dimethylformamide, methanol,
The reaction can be carried out in ethanol, ether, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, or other solvents that do not adversely affect the reaction, of which polar solvents are preferred. Among the above solvents, hydrophilic solvents can be used in combination with water. .

この反応は、水酸化アルカリ金属、ハロゲン化アルカリ
金属(例えば、ヨー化ナトリウム)、炭酸アルカリ金属
、酢酸アルカリ金属(例えば、酢酸ナトリウム)、炭酸
水素アルカリ金属およびトリアルキルアミン等のような
塩基の存在下に反応を行なうことが望ましい。
This reaction occurs in the presence of bases such as alkali metal hydroxides, alkali metal halides (e.g. sodium iodide), alkali metal carbonates, alkali metal acetates (e.g. sodium acetate), alkali metal bicarbonates and trialkylamines, etc. It is desirable to carry out the reaction below.

反応温度は特に限定されないが、通常室温、加温または
僅かに加熱する程度で行なわれることが多い。
Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out at room temperature, with heating, or with slight heating.

亙迭ユ 化合物(Ib>またはその塩類は、化合物(Ia)また
はその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより
製造される。
The compound (Ib>) or a salt thereof is produced by subjecting the compound (Ia) or a salt thereof to an amino-protecting group elimination reaction.

化合物(Ia)の適当な塩類としては、化合物(1)に
ついて例示された塩基との塩を挙げることができる。
Suitable salts of compound (Ia) include salts with bases exemplified for compound (1).

化合物(Ib)の適当な塩類としては、化合物(I)に
ついて例示したものが挙げられる。
Suitable salts for compound (Ib) include those exemplified for compound (I).

脱離反応は、アミン保護基の脱離に通常用いられる方法
、例えば加水分解反応により行なうことができる。
The elimination reaction can be carried out by a method commonly used for eliminating an amine protecting group, such as a hydrolysis reaction.

加水分解反応としては、酸を用いる方法を挙げることが
できるが、適当な酸としては、ぎ酸、トリフルオロ酢酸
、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、塩#
専の有機および無機酸が挙げられ、そのうち特に好まし
いのは、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸である。適当な
酸は、脱離する保護基の種類に応じて選択きれる。
Examples of the hydrolysis reaction include a method using an acid, and suitable acids include formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salt #
Mention may be made of specific organic and inorganic acids, of which particularly preferred are formic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid. A suitable acid can be selected depending on the type of protecting group to be removed.

酸による脱離反応は、溶媒の存在下または不存在下に行
なわれる。適当な溶媒としては、慣用される有機溶媒(
例えば、メタノール)、水、およびそれらの混合物が含
まれる。トリフルオロ酢酸を用いる場合、脱離反応はア
ニソールの存在下に行なうのが好ましい。
The acid elimination reaction is carried out in the presence or absence of a solvent. Suitable solvents include commonly used organic solvents (
Examples include methanol), water, and mixtures thereof. When using trifluoroacetic acid, the elimination reaction is preferably carried out in the presence of anisole.

反応温度は特に限定されないが、この反応は冷却、室温
または僅かに加温する程度の緩和な条件に行なうのが好
ましい。
Although the reaction temperature is not particularly limited, it is preferable to carry out the reaction under mild conditions such as cooling, room temperature, or slightly warming.

方法4 目的化合物(Id)またはその塩類は、化合物(Ic)
またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造される。
Method 4 Target compound (Id) or its salt is compound (Ic)
or by subjecting its salts to an elimination reaction of the carboxy protecting group.

化合物(Ic)の塩類としては、化合物(I)について
例示した酸との塩が挙げられ、化合物(Id)の塩類と
しては、化合物(りについて例示したものが挙げられる
Examples of salts of compound (Ic) include salts with acids exemplified for compound (I), and examples of salts of compound (Id) include those exemplified for compound (I).

この反応は、加水分解等のカルボキシ保護基の脱離に慣
用きれる方法によって行なわれる。
This reaction is carried out by methods commonly used for removing carboxy protecting groups, such as hydrolysis.

加水分解は、塩基または酸の存在下に行なうのが好まし
い。適当な塩基としては、ナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土
類金属、それらの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルア
ミン、ピコリン、1.5−ジアザビシクロ[4,3,0
]−5−ノネン、1.4−ジアザビシクロ[2,2,2
コオクタン、1.8−ジアザビシクロ[5,4,O]−
7−ウンデセン等の無機または有機塩基が含まれる。
Hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or an acid. Suitable bases include alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, their hydroxides, carbonates or bicarbonates, trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine, picoline, 1. 5-diazabicyclo[4,3,0
]-5-nonene, 1,4-diazabicyclo[2,2,2
co-octane, 1,8-diazabicyclo[5,4,O]-
Inorganic or organic bases such as 7-undecene are included.

適当な酸としては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフ
ルオロ酢酸等の有機酸、および塩酸、臭化水素酸、硫酸
、ハロゲン化アルミニウム(例えば、塩化アルミニウム
)等の無機酸が用いられる。トリフルオロ酢酸やハロゲ
ン化アルミニウムを用いる場合、脱離反応はアニソール
の存在下に行なうのが好ましい。
Suitable acids include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and aluminum halides (eg, aluminum chloride). When trifluoroacetic acid or aluminum halide is used, the elimination reaction is preferably carried out in the presence of anisole.

この反応は、通常水、メタノール、エタノール等のアル
コール、塩化メチレン、ニトロメタン、これらの混合物
、その他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒等の溶媒中
で行なわれる。液体の塩基または酸は、溶媒を兼ねて用
いてもよい。反応温度は特に限定きれないが、通常冷却
下ないし加温下に行なわれる。
This reaction is usually carried out in a solvent such as water, an alcohol such as methanol or ethanol, methylene chloride, nitromethane, a mixture thereof, or any other solvent that does not adversely affect the reaction. A liquid base or acid may also be used as a solvent. Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out under cooling or heating.

1珠玉 化合物(I)またはその塩類は、化合物(VI)または
その塩類を還元反応に付すことにより製造される。
1. The gem compound (I) or its salts is produced by subjecting the compound (VI) or its salts to a reduction reaction.

化合物(VI)の適当な塩類としては、化合物(1)に
ついて例示したものが挙げられる。
Suitable salts for compound (VI) include those exemplified for compound (1).

この反応で使用する還元剤としては、スルフィニル基か
らチオ基への転化に繁用されるもの、たとえばハロゲン
化りん(例、三塩化りん、五塩化りんなど)、ハロゲン
化第−スズ(例、塩化第一スズなど)、ハロゲン化けい
素(例、四塩化けい素すど)、過剰量のハロゲン化低級
アルカノイル(例、臭化アセデル、塩化アセチルなど)
のような酸ハロゲン化物、アルカリ金属ハロゲン化物(
例、ヨウ化ナトリウムなど)とハロ(低級)アルカン酸
無水物(例、無水トリフルオロ酢酸など)のような酸無
水物との組合せなどが挙げられる。
Reducing agents used in this reaction include those commonly used for converting sulfinyl groups to thio groups, such as phosphorus halides (e.g., phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.), stannous halides (e.g., (e.g., stannous chloride), silicon halides (e.g., silicon tetrachloride), excessive amounts of lower alkanoyl halides (e.g., acedel bromide, acetyl chloride, etc.)
Acid halides, alkali metal halides (such as
Examples include combinations of acid anhydrides such as sodium iodide (eg, sodium iodide) and halo(lower) alkanoic anhydrides (eg, trifluoroacetic anhydride, etc.).

反応は通常、低級アルケン(例、2−メチル−2−ブテ
ンなど)、低級アルキレンオキシド(1列、エチレンオ
キシド、プロピレンオキシドなど)その他の酸捕捉剤の
存在下に行なわれる。
The reaction is usually carried out in the presence of lower alkenes (eg, 2-methyl-2-butene, etc.), lower alkylene oxides (1 series, ethylene oxide, propylene oxide, etc.), or other acid scavengers.

反応はまた、クロ0ホルム、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン、N、N−ジメチルホルムアミドな
ど、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼ
さない慣用の溶媒中で一般に行なわれる。
The reaction is also generally carried out in conventional solvents that do not adversely affect the reaction, such as chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, benzene, N,N-dimethylformamide, etc., or mixtures thereof.

反応温度は特に限定されないが、反応は通常、冷却ない
し加温下に行なわれる。
Although the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually carried out under cooling or heating.

原料化合物(I[[)の製造法を以下に説明する。The method for producing the raw material compound (I[[) will be explained below.

方法A 化合物(I[)またはその塩類は、化合物(■)または
その塩類に化合物(V)を反応させることにより製造さ
れる。
Method A Compound (I[) or a salt thereof is produced by reacting compound (■) or a salt thereof with compound (V).

化合物(■)の適当な塩類としては、化合物(I)につ
いて例示したものを挙げることができる。
Suitable salts for compound (■) include those exemplified for compound (I).

この反応はmにおいて述べたのと実質的に同様にして行
なうことができる。
This reaction can be carried out in substantially the same manner as described in m.

「発明の効果」 本発明の目的化合物(I)およびその塩類は、優れた抗
菌活性を有する′新規化合物であり、ダラム陽性菌およ
びダラム陰性菌を含む広範囲の病原微生物の生育を阻止
し、抗菌剤として有用である。
"Effects of the Invention" The object compound (I) of the present invention and its salts are novel compounds that have excellent antibacterial activity, inhibit the growth of a wide range of pathogenic microorganisms including Durum-positive bacteria and Durum-negative bacteria, and are antibacterial. It is useful as a drug.

本発明の目的化合物(1)を治療の目的で投与するにあ
たっては、上記化合物を主成分として含み、これに医薬
上許容される担体、例えば経口、非経口もしくは外用に
適した有機または無機、固体または液体の賦形薬を加え
て得られる製剤の形で使用することができる。このよう
な製剤としては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏等の固
体、および液剤、けんだく剤、乳剤等の液体が含まれる
。さらに、必要に応じて前記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤、その他慣用される添加
剤を含有きせることができる。
When administering the object compound (1) of the present invention for therapeutic purposes, the compound (1) containing the above-mentioned compound as a main component is combined with a pharmaceutically acceptable carrier, such as an organic or inorganic solid suitable for oral, parenteral or external use. Alternatively, it can be used in the form of a preparation obtained by adding a liquid excipient. Such formulations include solids such as capsules, tablets, granules, and ointments, and liquids such as solutions, suspensions, and emulsions. Furthermore, if necessary, adjuvants, stabilizers,
It can contain wetting agents or emulsifying agents, buffering agents, and other commonly used additives.

化合物の投与量は、患者の年令、状態、疾病の種類、化
合物CI>の種類等により異なるが、この発明の目的化
合物(I)を平均1回につき約50mg。
The dose of the compound varies depending on the patient's age, condition, type of disease, type of compound CI>, etc., but the average dose of the compound (I) of the present invention is about 50 mg per dose.

100mg、 250mgまたは500mgの量で投与
すればよい。
It may be administered in amounts of 100mg, 250mg or 500mg.

一般に、1日当りの投与量として、5mgないし約30
00mgまたはそれ以上の量を患者に対して投与するこ
とができる。
Generally, the daily dosage ranges from 5 mg to about 30 mg.
00 mg or more can be administered to the patient.

「実施例」 次に、本発明を製造例および実施例によってきらに詳細
に説明する。
"Examples" Next, the present invention will be explained in detail with reference to production examples and examples.

聚盈贋ユ 水素化ナトリウム(7,9g)、ギ酸メチル(17,8
g)および金属ナトリウム(100mg)のテトラヒド
ロフラン(600mQ )中温合物に、2−ベンジルオ
キシ酢酸メチルエステルを室温にて滴下し、その後さら
に金属ナトリウム(500mg)を加える。2時間攪拌
した後、テトラヒドロフランを減圧下に留去する。残渣
に冷却したIN塩酸(4oomu )とジエチルエーテ
ル(20〇m )を加えた後、ジエチルエーテル層を分
取し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
する。残渣を減圧蒸留に付して、2−ベンジルオキシ−
2−ホルミル酢酸メチルエステル(45,4g)を無色
の油状物として得る。
Sodium hydride (7.9g), methyl formate (17.8g)
g) and sodium metal (100 mg) in tetrahydrofuran (600 mQ) at room temperature, 2-benzyloxyacetic acid methyl ester is added dropwise, and then sodium metal (500 mg) is further added. After stirring for 2 hours, the tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure. After adding cooled IN hydrochloric acid (4 oomu) and diethyl ether (200 m) to the residue, the diethyl ether layer was separated, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to vacuum distillation to give 2-benzyloxy-
2-formylacetic acid methyl ester (45.4 g) is obtained as a colorless oil.

b、p、 120−125℃(<lmmHg>NMR(
DMSO−ds、8 ) ’ 3−63 (3H9s)
、4.77 (2H1s)、 7.1−7.4 (5H
)。
b, p, 120-125℃ (<lmmHg>NMR(
DMSO-ds, 8)' 3-63 (3H9s)
, 4.77 (2H1s), 7.1-7.4 (5H
).

製j11主 金属ナトリウム(9,2g)をエタノール(30〇−)
に溶解した溶液に、2−ベンジルオキシ−2−ホルミル
酢酸メチルエステル(al、6g)を室温にて加えた後
、N−メチルチオ尿素(13,5g)を加える6反応液
を3時間還流する。冷後、反応液に水(300或)を加
え、6N塩酸でpH3,0に調整する。析出物を濾取し
て、1−メチル−2−チオキソ−4−才キソー5−ベン
ジルオキシ−1,2゜3.4−テトラヒドロピリミジン
(化合物Aと略称する)および2−デオキソ−3−メチ
ル−4−オキソ−5−ベンジルオキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン(化合物Bと略称する)の混
合物(26,1g)を得る。
J11 main metal sodium (9.2g) in ethanol (300-)
After adding 2-benzyloxy-2-formylacetic acid methyl ester (al, 6 g) to the solution dissolved in the solution at room temperature, N-methylthiourea (13.5 g) is added.6 The reaction mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, water (300ml) was added to the reaction solution, and the pH was adjusted to 3.0 with 6N hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration, and 1-methyl-2-thioxo-4-thioxo-5-benzyloxy-1,2°3.4-tetrahydropyrimidine (abbreviated as compound A) and 2-deoxo-3-methyl were collected. -4-oxo-5-benzyloxy-1,2,3,4
A mixture (26.1 g) of -tetrahydropyrimidine (abbreviated as compound B) is obtained.

この混合物をエタノール(1jりから再結晶し、次いで
酢酸エチル(200111Q )から再結晶して、化合
物Aの純品(10,2g)を得る。濾過時のエタノール
および酢酸エチルの両濾液を合わせ、減圧下濃縮した後
、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルとベンゼンの混液(1:4)にて溶
出して、化合物B(5,0g)と化合物A(3,8g)
を得る。
This mixture is recrystallized from ethanol (1j) and then from ethyl acetate (200111Q) to obtain a pure compound A (10.2 g). Both the ethanol and ethyl acetate filtrates from the filtration are combined, After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with a mixture of ethyl acetate and benzene (1:4) to obtain compound B (5.0 g) and compound A (3.8 g). )
get.

監皇豊人立璽並1 mp : 202℃ IR(スジ1−ル)  :  1680. 1630.
 13tO,1230am−INMR(DMSO−da
、l; ) ’ 3.51 (3H0s)、4.86 
(2H1s)、 7.33 (5)1.s)、 7.6
7 <IH,s)元素分析(C1□H1□N20□Sと
して)計算値F C58,05,)I 4.87. N
 11.28. S 12.91実測値: C58,3
2,H4,94,N 11.27.512.97監企立
l二璽並1 mp : 188−190°C IR(スジ3−ル)  i  3160. 1650.
 1640. 1540. 1310゜1220 am
−1 NMR(DMSO−da、δ) : 3.54 (3H
,s)、 4.96 (2H。
Kanno Toyohito Seal 1 mp: 202℃ IR (Suji 1-le): 1680. 1630.
13tO, 1230am-INMR (DMSO-da
, l; )' 3.51 (3H0s), 4.86
(2H1s), 7.33 (5)1. s), 7.6
7 <IH, s) Elemental analysis (as C1□H1□N20□S) Calculated value F C58,05,) I 4.87. N
11.28. S 12.91 Actual value: C58,3
2, H4, 94, N 11.27.512.97 Supervising plan l Second Seal 1 mp: 188-190°C IR (Streak 3-L) i 3160. 1650.
1640. 1540. 1310°1220 am
-1 NMR (DMSO-da, δ): 3.54 (3H
,s), 4.96 (2H.

s)、  7.20 (IH,s)、  7.36 (
5H,s)。
s), 7.20 (IH, s), 7.36 (
5H,s).

1孟」1 製造例2と同様にして、2−ベンジルオキシ−2−ホル
ミル酢酸メチルエステル(26g)と、チオ尿素(8,
2g)とを反応させて、2−メルカプトー4−オキソー
5−ベンジルオキシ−1t4−ジヒドロピリミジン(t
6.6g)を得る。
1 Meng'1 In the same manner as in Production Example 2, 2-benzyloxy-2-formylacetic acid methyl ester (26 g) and thiourea (8,
2g) to form 2-mercapto-4-oxo-5-benzyloxy-1t4-dihydropyrimidine (t
6.6 g) is obtained.

NMR(DMSO−H6,δ) : 5.0 (2H,
s)、 7.20 (LH,s)。
NMR (DMSO-H6, δ): 5.0 (2H,
s), 7.20 (LH, s).

7.337.66 (61,m)。7.337.66 (61, m).

製造例4 無水塩化アルミニウム(10,8g)をニトロメタン(
200mQ )に溶解した溶液に、アニソール(20社
)を力aえ、次いで、l−メチル−2−チオキソ−4−
オキソ−5−ベンジルオキシ−1,2,3゜4−テトラ
ヒドロピリミジン(Log)を攪拌下0〜5℃にて加え
る。30分間5〜10℃にて攪拌し、次いで30分間室
温にて攪拌する0反応液を減圧濃縮し、生じた析出物を
濾取し、少量のニトロメタンで洗浄した後、冷水とテト
ラヒドロフランの混液(1:1)に溶解し、次いで、塩
化ナトリウムを飽和するまでこの溶液に加える。テトラ
ヒドロフラン層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮する。結晶性の残渣をジエチルエーテルに
懸濁した後、濾取する。エタノール(200証)から再
結晶して、1−メチル−2−チオキソ−4−才キソー5
−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン(2,05g)を無色の結晶として得る。
Production Example 4 Anhydrous aluminum chloride (10.8 g) was mixed with nitromethane (
Anisole (20 companies) was added to a solution dissolved in 200mQ), and then l-methyl-2-thioxo-4-
Oxo-5-benzyloxy-1,2,3°4-tetrahydropyrimidine (Log) is added at 0-5°C with stirring. The reaction solution was stirred at 5-10°C for 30 minutes and then at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with a small amount of nitromethane, and then mixed with a mixture of cold water and tetrahydrofuran ( 1:1) and then add sodium chloride to this solution until saturation. The tetrahydrofuran layer is separated, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The crystalline residue is suspended in diethyl ether and then filtered. Recrystallized from ethanol (200 proof) to give 1-methyl-2-thioxo-4-year-old xo5.
-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine (2,05 g) is obtained as colorless crystals.

mp : 248−249℃(分解) IR(スジ1−ル)  :  3280. 1690.
 1650. 1510. 1320゜1260clI
I−1 NMR(DMSO−H6,δ) : 3.53 (3H
,s)、 7.38 (11゜S) 元素分析(C5H6N20Sとして) 計算値: C37,97,H3,82,N 17.71
. S 20.27゜実測値: C38,69,H3,
78,N 17.65. S 20.29゜製造例5 製造例4と同様にして、2−デオキソ−3−メチル−4
−才キソー5−ベンジルオキシ−1,2゜3.4−テト
ラヒドロピリミジン(4,0g)を無水塩化アルミニウ
ム(4,3g)と反応させて、2−チオキソ−3−メチ
ル−4−才キソー5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロピリミジン(1,8息)を得る。
mp: 248-249°C (decomposition) IR (streak 1-l): 3280. 1690.
1650. 1510. 1320°1260clI
I-1 NMR (DMSO-H6, δ): 3.53 (3H
,s), 7.38 (11°S) Elemental analysis (as C5H6N20S) Calculated value: C37,97,H3,82,N 17.71
.. S 20.27°Actual measurement: C38,69,H3,
78, N 17.65. S 20.29゜Production Example 5 In the same manner as in Production Example 4, 2-deoxo-3-methyl-4
- 2-thioxo-3-methyl-4-thioxo-5 -Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine (1,8) is obtained.

mp : 313℃(分解) IR(7ジs−ル)  ’  3320. 3120.
 1650. 1540. 1310゜1250CII
I−1 NMR(DMSO−H6,δ) : 3.5B (3H
,s)、 7.0 <IH,d。
mp: 313°C (decomposition) IR (7 dils)' 3320. 3120.
1650. 1540. 1310°1250CII
I-1 NMR (DMSO-H6, δ): 3.5B (3H
,s), 7.0 <IH,d.

J=6Hz)。J=6Hz).

元素分析(C5H6N20Sとして) 計算値: C37,97,H3,82,N 17.71
. S 20.27゜実測値: C38,29,H3,
79,N 17.56. S 20.10゜聚盗週1 製造例4と同様にして、2−メルカプト−4−才キソー
5−ベンジルオキシ−1,4−ジヒドロピリミジン(8
、Og)を無水塩化アルミニウム(8,8g)と反応さ
せて、2−メルカプト−4−才キソー5−ヒドロキシ−
1,4−ジヒドロピリミジン(2,5g)を得る。  
Elemental analysis (as C5H6N20S) Calculated value: C37,97,H3,82,N 17.71
.. S 20.27° Actual measurement: C38, 29, H3,
79, N 17.56. S 20.10゜Justo Week 1 In the same manner as in Production Example 4, 2-mercapto-4-year-old xo-5-benzyloxy-1,4-dihydropyrimidine (8
, Og) with anhydrous aluminum chloride (8.8 g) to give 2-mercapto-4-year-old xo-5-hydroxy-
1,4-dihydropyrimidine (2,5 g) is obtained.
.

NMR(DMSO−H6,δ) : 6.9B (IH
,s)。
NMR (DMSO-H6, δ): 6.9B (IH
,s).

1盗■ユ 臭化ピルビン酸(6,5g)の酢酸エチル(20mu)
と水(50mfl )中の混合物に、トリチルオキシア
ミン(10,7g)を攪拌下室温にて加える。同温度で
3時間攪拌を続ける。酢酸エチル層を分取し、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣にジイソプロピル
エーテルを加え、析出物を濾取して、3−ブロモ−2−
トリチルオキシイミノプロピオン酸(5,8g)を得る
1. Ethyl acetate (20mu) of pyruvic acid (6.5g)
Trityloxyamine (10.7 g) is added to a mixture of and water (50 mfl) under stirring at room temperature. Continue stirring at the same temperature for 3 hours. The ethyl acetate layer is separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, the precipitate was collected by filtration, and 3-bromo-2-
Trityloxyiminopropionic acid (5.8 g) is obtained.

mp : 122−125℃ IR(スジ1−ル)  :  2600−2500. 
1690. 1590  cm−1HMR(DMSO−
ds、8 ) ’ 4.36 (2H1s)、7.3(
158,s)。
mp: 122-125°C IR: 2600-2500.
1690. 1590 cm-1HMR (DMSO-
ds, 8)' 4.36 (2H1s), 7.3 (
158, s).

1童週1 3−ブロモー2−トリチルオキシイミノプロピオン酸(
4,24g)、酢酸エチル(30mQ)および水(10
mQ ”)の混合物に、アンモニウム ジチオカルバメ
ート(1,1g)を攪拌下、室温にて加える。
1 child's week 1 3-bromo 2-trityloxyiminopropionic acid (
4.24 g), ethyl acetate (30 mQ) and water (10
Ammonium dithiocarbamate (1.1 g) is added to the mixture of mQ '') at room temperature under stirring.

同温度で3時間攪拌を続ける。酢酸エチル層を分取し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にジイソプロ
ピルエーテルを加え、生じた析出物を濾取して3−チオ
カルバモイルチオ−2−トリチルオキシイミノプロピオ
ン酸(3,6g)を得る。
Continue stirring at the same temperature for 3 hours. Separate the ethyl acetate layer,
After washing with a saturated aqueous sodium chloride solution and drying over magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain 3-thiocarbamoylthio-2-trityloxyiminopropionic acid (3.6 g).

mp : 130(35℃(分解) IR(スジョール)  ’  3300. 1620.
 1490. 1220  am’NMR(DMSO−
da、l; ) ’ 4.12 (2H,s)、 7−
3 (15H1s)。
mp: 130 (35℃ (decomposition) IR (Sujoor)' 3300. 1620.
1490. 1220 am'NMR (DMSO-
da, l; ) ' 4.12 (2H, s), 7-
3 (15H1s).

1菫■1 3−チオカルバモイルチオ−2−トリチルオキシイミノ
プロピオン酸(872mg)と無水1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(306mg)のテトラヒドロフラン中
の溶液に、攪拌下室温にて1.3−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド える.同温度にて1時間攪拌を続ける.不溶物を濾去す
る。濾液を減圧濃縮する.残渣にベンゼンを加え、生じ
た析出物を濾取して、2−チオキソ−4−才キソー5−
トリチルオキシイミノーバーヒドO−2H−1.3−チ
アジン( 535mg )を得る。
1.3-Dicyclohexylcarbodiimide is added to a solution of 3-thiocarbamoylthio-2-trityloxyiminopropionic acid (872 mg) and anhydrous 1-hydroxybenzotriazole (306 mg) in tetrahydrofuran at room temperature with stirring. Continue stirring at the same temperature for 1 hour. Insoluble matter is filtered off. Concentrate the filtrate under reduced pressure. Benzene was added to the residue, and the resulting precipitate was collected by filtration to give 2-thioxo-4-thioxo-5-
Trityloximinobarhid O-2H-1,3-thiazine (535 mg) is obtained.

mp 14g−152℃(分解) IR  (スジ1−ル)  :  3300,  31
00,  1700.  1620。
mp 14g-152℃ (decomposition) IR (streak 1-l): 3300, 31
00, 1700. 1620.

1580 am’ NMR (DMSO−ds.8 ) ’ 4− 50 
(2H,s)、7. 3 (15H。
1580 am' NMR (DMSO-ds.8)' 4-50
(2H,s), 7. 3 (15H.

s)。s).

製造例10 無水塩化アルミニウム(3.5g:M)ニトロメタン(
60a2)中溶液に、アニソール(61119)10え
、次いで、2−チオキソ−4−才キソー5−トリチルオ
キシイミノ−パーヒドロ−2H−1.3−チアジン(5
.4g)を0〜5°Cにて攪拌下に加える.5〜10℃
にて30分間攪拌を続ける.反応液を酢酸エチル( t
oomu )と冷水( 100+Ilfl )との混液
に注ぎ込む.有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に体積がIOInQになるまで濃縮する
.析出物を濾取し、ジイソプロピルアルコールおよびジ
イソプロピルエーテルにて洗浄して、2−チオキソ−4
−才キソー5−ヒドロキシイミノ−パーヒドロ−2H−
1.3−チアジン(1.6g)を得る。
Production Example 10 Anhydrous aluminum chloride (3.5 g: M) nitromethane (
60a2) was added with anisole (61119) for 10 minutes, then 2-thioxo-4-year-old xo-5-trityloxyimino-perhydro-2H-1,3-thiazine (5
.. 4g) at 0-5°C while stirring. 5-10℃
Continue stirring for 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (t
Pour into a mixture of oomu) and cold water (100+Ilfl). The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure until the volume reaches IOInQ. The precipitate was collected by filtration and washed with diisopropyl alcohol and diisopropyl ether to give 2-thioxo-4.
-Sakiso-5-hydroxyimino-perhydro-2H-
1.3-thiazine (1.6 g) is obtained.

mp : 138(42℃(分解) IR  (スジミール) :  3280.  170
0.  1600.  1405  am−1HMR 
(DMSO−ds,l; ) ’ 4− 18 (2H
,s)97,23 (15H。
mp: 138 (42℃ (decomposition) IR (suji meal): 3280. 170
0. 1600. 1405 am-1HMR
(DMSO-ds,l; )' 4-18 (2H
, s) 97, 23 (15H.

s)。s).

製m 2−チオキソ−4−才キソー5−ヒドロキシイミノ−パ
ーヒドロ−2H−1.3−チアジン(35.2g)のジ
オキサンおよび水の混液中の溶液に、3塩化チタン(2
5%水溶液; 444mQ )を8℃にて攪拌下に滴下
して加える.添加後、同温度にて1時間攪拌を続ける.
不溶物を濾去し、濾液を濃縮してジオキサンを除去した
後、残渣を酢酸エチルにて抽出する.抽出液を減圧下に
濃縮する.残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルとベンゼン(3:1)で溶出する.
目的化合物を含む画分を集め、減圧下に溶媒を留去する
.結晶性の残渣をジイソプロピルアルコールから再結晶
して、2−チオキソ−4−オキソ−5−ヒドロキシ−3
.4−ジヒドロ−2H−1.3−チアジン(4.05g
)を淡黄色塊として得る。
Titanium trichloride (2
Add a 5% aqueous solution (444 mQ) dropwise at 8°C while stirring. After addition, continue stirring at the same temperature for 1 hour.
Insoluble materials are filtered off, the filtrate is concentrated to remove dioxane, and the residue is extracted with ethyl acetate. Concentrate the extract under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate and benzene (3:1).
Collect the fractions containing the target compound and evaporate the solvent under reduced pressure. The crystalline residue was recrystallized from diisopropyl alcohol to give 2-thioxo-4-oxo-5-hydroxy-3
.. 4-dihydro-2H-1,3-thiazine (4.05g
) is obtained as a pale yellow mass.

mp : 175−176℃(分解) IR  (スジルール)  :  3500.  16
70.  1610  cm″″INMR (DMSO
−ds.δ) : 6.70 (LH.s)。
mp: 175-176°C (decomposition) IR (streak rule): 3500. 16
70. 1610 cm″″INMR (DMSO
-ds. δ): 6.70 (LH.s).

1ススベクトル j 161 (M”)元素分析(C4
H3NO□S2として)計算値i C 29.80. 
H 1.88, N 8.69. S 39.77。
1 Soot vector j 161 (M”) Elemental analysis (C4
H3NO□S2) Calculated value i C 29.80.
H 1.88, N 8.69. S 39.77.

実測値: C 29.67、 H 1.85. N 8
.42, S 39.50。
Actual measurements: C 29.67, H 1.85. N8
.. 42, S 39.50.

11五B 1−メチル−3.6−ジクロロ−4−オキソ−1、4−
ジヒドロピリダジン(1.8g)のジメチルスルホキシ
ド( 10fflll )中溶液に、ソディウム ヒド
ロスルフィド(NaSH) (1.1g )を5℃にて
攪拌下に加える.10℃にて1時間攪拌した後、反応液
に酢酸エチル( 30mEI )と水( 30ml! 
)とを加え、IN塩酸でpH2、0に!Itする.有1
1着を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去する.結晶性の残渣にジイソプロピルエーテルを加
え、沈殿物を濾取して、1−メチル−3−クロロ−4−
オキソ−6−メルカブトー1.4−ジヒドロピリダジン
(1.2g)を得る。
115B 1-methyl-3,6-dichloro-4-oxo-1,4-
To a solution of dihydropyridazine (1.8 g) in dimethyl sulfoxide (10 fflll) is added sodium hydrosulfide (NaSH) (1.1 g) at 5°C with stirring. After stirring at 10°C for 1 hour, ethyl acetate (30 mEI) and water (30 ml!) were added to the reaction solution.
) and adjust the pH to 2.0 with IN hydrochloric acid! It is. Yes 1
Separate the first layer, wash with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dry over magnesium sulfate, and evaporate the solvent under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the crystalline residue, the precipitate was collected by filtration, and 1-methyl-3-chloro-4-
Oxo-6-mercabuto 1,4-dihydropyridazine (1.2 g) is obtained.

mp ’ 131−133℃ IR  (v;a−L>  = 1630.  155
0.  1480  am−1NMR(DMSO−d6
.δ) =3.93 (3H,s)、 6.80 (L
H,s)製造例13 製造例12と同様にして、2−メチル−3−才キソー5
−クロロ−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジ
ン(3,21g)から、2−メチル−3−才キソー5−
メルカプト−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダ
ジン(2,7g)を得る。
mp' 131-133℃ IR (v;a-L>=1630.155
0. 1480 am-1NMR (DMSO-d6
.. δ) = 3.93 (3H, s), 6.80 (L
H,s) Production Example 13 In the same manner as Production Example 12, 2-methyl-3-year-old xo 5
-Chloro-6-hydroxy-2,3-dihydropyridazine (3,21 g) to 2-methyl-3-year-old xo-5-
Mercapto-6-hydroxy-2,3-dihydropyridazine (2,7 g) is obtained.

mp : 220−225℃(分解) IR(スジ1−ル)  二 1620. 1560. 
1490  am−1HMR(DMSO−d6. l;
 ) : 3.40 (s)、 3.43 (s)。
mp: 220-225°C (decomposition) IR (streak 1-l) 2 1620. 1560.
1490 am-1HMR (DMSO-d6.l;
): 3.40 (s), 3.43 (s).

(比率=1:3)、 4.23 (S)、 6.62 
(s)、 (比率=2:3)。
(Ratio = 1:3), 4.23 (S), 6.62
(s), (ratio=2:3).

製造例14 7−アミツセフアロスボラン酸(2,72g)と1−メ
チル−2−チオキソ−4−才キソー5−ヒドロキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロピリミジン(1,58g)
のトリフルオロ酢酸(5011Q )中溶液に、三フッ
化ホウ素、ジエチルエーテル錯体(4,26g)を室温
にて加える。同温度で反応液を5時間攪拌した後、減圧
下溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエーテル中に
て粉粋した後、濾取して粗製物を得る。これを冷水(l
0IILII )に溶解し、14%水酸化アンモニウム
水溶液を用いて、水冷下にpH3,2に調製する。生成
した析出物を濾取し、冷水、アセトン、ジイソプロピル
エーテルにて順次洗浄して、7−アミノ−3−(1−メ
チル−4−才キソー5−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ
ピリミジン−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸(1゜55g)を得る。
Production Example 14 7-Amitusephalosboranic acid (2,72g) and 1-methyl-2-thioxo-4-year-old xo-5-hydroxy-1
,2,3,4-tetrahydropyrimidine (1,58g)
Boron trifluoride, diethyl ether complex (4.26 g) is added to a solution of the above in trifluoroacetic acid (5011Q) at room temperature. After stirring the reaction solution at the same temperature for 5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was triturated in diisopropyl ether and filtered to obtain a crude product. Add this to cold water (l
0IILII) and adjusted to pH 3.2 using a 14% aqueous ammonium hydroxide solution under water cooling. The formed precipitate was collected by filtration and washed successively with cold water, acetone, and diisopropyl ether to give 7-amino-3-(1-methyl-4-hydroxy-5-hydroxy-1,4-dihydropyrimidine-2- yl)thiomethyl-3-cephem-4
-carboxylic acid (1°55 g) is obtained.

mp : 168−172℃(分解) IR(スジタール)  ’  1800. 1650.
 1600. 1240  cn+−’マススペクトル
: 371 (M+1)NMR<o2o+Nauco3
. S ) ’ 3−60 (3H1s)、3.50お
よび3.43 (2H,ABq、J=18Hz>、 4
.35および4.08 (2H,ABq、、C14Hz
>、 5.05 (IH。
mp: 168-172°C (decomposition) IR (sugital)' 1800. 1650.
1600. 1240 cn+-' mass spectrum: 371 (M+1) NMR<o2o+Nauco3
.. S)' 3-60 (3H1s), 3.50 and 3.43 (2H, ABq, J=18Hz>, 4
.. 35 and 4.08 (2H,ABq,,C14Hz
>, 5.05 (IH.

dJ=5Hz>、 5.40 (IH,d、J=5Hz
>、 7.13 (LH。
dJ=5Hz>, 5.40 (IH, d, J=5Hz
>, 7.13 (LH.

s)。s).

聚産ヱ長 製造例14と同様にして、7−アミノ−3−(3−メチ
ル−4−オキソ−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピ
リミジン−2−イル)−チオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸を得る。
7-amino-3-(3-methyl-4-oxo-5-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4 was prepared in the same manner as in Jusan Echo Production Example 14.
- obtain carboxylic acid.

mp : 172−175℃(分解) IR(スジツール) 二 1800. 1650. 1
610. 1410゜1380 am−1 NMR(C20+DC1,δ) : 3.6g (3H
,s)、 3.73 (2H。
mp: 172-175°C (decomposition) IR (striped tool) 2 1800. 1650. 1
610. 1410°1380 am-1 NMR (C20+DC1, δ): 3.6g (3H
,s), 3.73 (2H.

ブロード s)、  4.33  (2H,ブロード 
!!>、  5.31  (IH,d。
Broad s), 4.33 (2H, Broad
! ! >, 5.31 (IH, d.

J=5Hz)、 5.48 (LH,d、J=5Hz>
、 8.07 (IH,5)11且旦 製造例14と同様にして、7−アミノ−3−(1−メチ
ル−4−才キソー6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピ
リミジン−2−イル)チオメゾルー3−セフェム−4−
カルボン酸を得る。
J=5Hz), 5.48 (LH, d, J=5Hz>
, 8.07 (IH, 5) 11 and 7-amino-3-(1-methyl-4-year-old xo-6-hydroxy-1,4-dihydropyrimidin-2-yl) Thiomesol-3-cephem-4-
Obtain carboxylic acid.

mp : 172−174℃(分解) NMR(C20,δ) : 3.30 (3H,s)、
 4.43および4.07 (2H,ABq、J:14
Hz>、 4.53および4.77(2H,ABq、J
=18Hz)、 5.00 (LH,d、に5Hz)。
mp: 172-174°C (decomposition) NMR (C20, δ): 3.30 (3H, s),
4.43 and 4.07 (2H, ABq, J:14
Hz>, 4.53 and 4.77 (2H, ABq, J
= 18Hz), 5.00 (5Hz for LH, d).

5.37 (LH,d、J=5Hz)。5.37 (LH, d, J=5Hz).

製造例17 2−チオキソ−4−才キソー5−ヒドロキシ−3,4−
ジヒドロ−2H−1,3−チアジン(3,0g)と炭酸
水素ナトリウム(6,3g)の水(60m)中溶液に、
7−アミノ−3−ジメチルスルホニオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレートのビス(トリフルオロメタ
ンスルホン酸)塩< 12.’8g )を5°Cにて攪
拌下少量ずつ加える。5〜8°Cにて1時間攪拌を続け
る0反応液を6N塩酸を用いてpH3,0に調整する。
Production Example 17 2-thioxo-4-year-old xo-5-hydroxy-3,4-
In a solution of dihydro-2H-1,3-thiazine (3.0 g) and sodium bicarbonate (6.3 g) in water (60 m),
Bis(trifluoromethanesulfonic acid) salt of 7-amino-3-dimethylsulfoniomethyl-3-cephem-4-carboxylate <12. '8g) was added little by little at 5°C while stirring. The reaction solution was stirred for 1 hour at 5-8°C and adjusted to pH 3.0 using 6N hydrochloric acid.

得られた析出物を濾取し、アセトンおよびジイソプロピ
ルエーテルで洗浄して、7−アミノ−3−(4−オキソ
−5−ヒドロキシ−4H−1,3−チアジン−2−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(2,8
g)を得る。
The obtained precipitate was collected by filtration and washed with acetone and diisopropyl ether to give 7-amino-3-(4-oxo-5-hydroxy-4H-1,3-thiazin-2-yl)thiomethyl-3- Cephem-4-carboxylic acid (2,8
g) is obtained.

mp : 205−210℃(分解) IR(スジタール)  :  3300. 1780.
 1640. 1610  cm−INMR(DMSO
−d6. l; ) : 4.13および4.43 (
2H。
mp: 205-210°C (decomposition) IR (sugital): 3300. 1780.
1640. 1610 cm-INMR (DMSO
-d6. ): 4.13 and 4.43 (
2H.

ABq、J=14Hzン、   4.70  (IH,
d、J=5Hz>、   4.93(IH,d、J=5
Hz>、 7.03 (IH,s)。
ABq, J=14Hz, 4.70 (IH,
d, J=5Hz>, 4.93 (IH, d, J=5
Hz>, 7.03 (IH,s).

製造例18 製造例17と同様にして、7−アミノ−3−(2−メチ
ル−3−才キソー6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピ
リダジン−5−イル)−チオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ヲ得る。
Production Example 18 In the same manner as in Production Example 17, 7-amino-3-(2-methyl-3-year-old xo-6-hydroxy-2,3-dihydropyridazin-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4
- Obtain carboxylic acid.

mp : 168−173℃(分解) IR(スジシール)  ’  3300. 1800.
 1620. 1540  am−’NMR(D O”
NaHCO3,8) ’ 3.43および3.70 (
2H。
mp: 168-173℃ (decomposition) IR (streak seal) '3300. 1800.
1620. 1540 am-'NMR(D O"
NaHCO3,8)' 3.43 and 3.70 (
2H.

ABq、J=18Hz>、 3.48 (3H,s)、
 4.02および3.78  (2H,ABq、に14
Hzン、  4.70  (LH,d。
ABq, J=18Hz>, 3.48 (3H,s),
4.02 and 3.78 (2H, ABq, 14
Hz, 4.70 (LH, d.

J=5Hz>、 5.05 (IH,d、J=5Hz)
、 6.52 (IH,s)。
J=5Hz>, 5.05 (IH, d, J=5Hz)
, 6.52 (IH, s).

製造例19 ?−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド]−3
−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル1−オキシド(14,4g)と2−チ
オキソ−4−オキソ−パーヒドロ−2H−1,3−チア
ジン(2,6g)のN。
Manufacturing example 19? -[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3
-Iodomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 1-oxide (14,4 g) and 2-thioxo-4-oxo-perhydro-2H-1,3-thiazine (2,6 g) N.

N−ジメチルホルムアミド(100IIQ )中溶液に
、無水炭酸カリウム(1,38g)を5〜10℃にて攪
拌下に加える。同温度で2時間攪拌した後、反応液に酢
酸エチル(200m12 )と水(200mQ )とを
加える。有amを分取し、2回水洗した後、減圧下に濃
縮する。生成する析出物を濾取し、少量のアセトンおよ
び酢酸エチルで洗浄して、7−[2−(5−アミノ−1
,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシ
イミノアセトアミドコ−3−(4−才キソー5.6−シ
ヒドロー4H−1,3−チアジン−2−イル)チオメゾ
ルー3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル1−オキシト(7,3g)を得る。
Anhydrous potassium carbonate (1.38 g) is added to a solution in N-dimethylformamide (100 IIQ) at 5-10 DEG C. with stirring. After stirring at the same temperature for 2 hours, ethyl acetate (200 ml) and water (200 mQ) were added to the reaction mixture. The ammonium is collected, washed twice with water, and then concentrated under reduced pressure. The precipitate formed is collected by filtration and washed with a small amount of acetone and ethyl acetate to give 7-[2-(5-amino-1
,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamidoco-3-(4-year-old xo5,6-cyhydro-4H-1,3-thiazin-2-yl)thiomesol-3-cephem-4- Carboxylic acid benzhydryl ester 1-oxyto (7.3 g) is obtained.

mp : 168−171℃(分解) IR(スジフール)  :  3400. 3150.
 1790. 1720. 1690゜1620、15
10 am” NMR(DMSO−ds、S ) ’ 127 (3H
,t、J=7Hz)、 2.4−2.6 (2H,m)
、 3.3−3.5 (2H,m)、 3.83 (2
H。
mp: 168-171°C (decomposition) IR (striped fur): 3400. 3150.
1790. 1720. 1690°1620, 15
10 am” NMR (DMSO-ds, S)' 127 (3H
, t, J=7Hz), 2.4-2.6 (2H, m)
, 3.3-3.5 (2H, m), 3.83 (2
H.

ブロード s)、  3.90  (IH,d、J=1
4Hz)、  4.50  (IH。
Broad s), 3.90 (IH, d, J=1
4Hz), 4.50 (IH.

d、J:14Hz>、 4.20 (2H,q、J=7
Hz>、 5.01 (IH。
d, J: 14Hz>, 4.20 (2H, q, J=7
Hz>, 5.01 (IH.

d、J=5Hz)、 6.02 (IH,dd、J=8
HzおよびJ=5Hz)、 6.93 (IH,s)、
 7.1−7.5 (IOH)。
d, J=5Hz), 6.02 (IH, dd, J=8
Hz and J=5Hz), 6.93 (IH,s),
7.1-7.5 (IOH).

8.07  (2H,ブロード s)、  8.90 
 (LH,d、J:8Hz)。
8.07 (2H, broad s), 8.90
(LH, d, J: 8Hz).

製造例20 製造例19と同様にして、7−[2−(5−アミノ−1
,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシ
イミノアセトアミド]−3−(4−才キソー4H−1,
3−チアジン−2−イル)チオメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸ベンズヒドリルエステルl−オキシトを
得る。
Production Example 20 In the same manner as Production Example 19, 7-[2-(5-amino-1
,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3-(4-year-old xo4H-1,
3-thiazin-2-yl)thiomethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid benzhydryl ester l-oxyto is obtained.

mp : 161−165℃(分解) IR(スジコール)  :  3300. 1790.
 1650. 1620  am−INMR(DMSO
−d6.δ) : 1.25 (3H,t、J=7Hz
>、 3.83(2H,ブロード s)、  4.18
  (2H,q、に7Hz>、  4.00(IH,d
、J−14)1z)、 4.63 (IH,d、J=1
4Hz>、 5.01(LH,d、J=5Hz)、 6
.00 (IH,dd、J=8HzおよびJ=58zン
、  6.58  (1)1.d、J=10Hz)、 
 6.97  (IH。
mp: 161-165°C (decomposition) IR (sudicol): 3300. 1790.
1650. 1620 am-INMR (DMSO
-d6. δ): 1.25 (3H, t, J=7Hz
>, 3.83 (2H, broad s), 4.18
(2H,q, 7Hz>, 4.00(IH,d
, J-14)1z), 4.63 (IH, d, J=1
4Hz>, 5.01 (LH, d, J=5Hz), 6
.. 00 (IH, dd, J = 8 Hz and J = 58 Hz, 6.58 (1) 1. d, J = 10 Hz),
6.97 (IH.

s)、 7.1−7.5 (IOH)、 8.05 (
lH,d、J−10Hz>。
s), 7.1-7.5 (IOH), 8.05 (
lH, d, J-10Hz>.

8.13  (2H,ブロード s)、  8.87 
 (IH,d、J:8Hz)。
8.13 (2H, broad s), 8.87
(IH, d, J: 8Hz).

寒蓋遭ユ 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキ
シイミノ酢酸(シン異性体)(1,0g)のN、N−ジ
メチルホルムアミド(10fflll )中溶液に、攪
拌下−20℃にてメタンスルホニルクロリド(1,1g
)を加え、次いで、ジインプロピルエチルアミン(1,
3g)を加える。以後、−20〜−25℃にて1時間攪
拌を続ける。この反応液(6IQ )を、7−アミノ−
3−(1−メチル−4−才キソー5−ヒドロキシ−1,
4−ジヒドロピリミジン−2−イル)チオメチル−3−
セフェム−4−カルホン酸(740mg )とトリメチ
ルシリルアセトアミド(4,0g)の塩化メチレン(2
01M )中溶液に攪拌下−20℃にて加える。同温度
で反応液を1時間攪拌した後、減圧下に濃縮する。残渣
をジエチルエーテルで3回洗浄した後、水(5m1l)
を加え、希炭酸水素ナトリウム水溶液にてpH7に調整
して透明な溶液を得る。この溶液をIN塩酸にて水冷下
pH3,0となす。生成する析出物を濾取して、冷水、
アセトン、ジインプロピルエーテルにて洗浄して、7−
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メト
キシイミノアセトアミド]−3−(1−メチル−4−才
キソー5−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−
2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
(シン異性体) (220mg )を得る。
A solution of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid (syn isomer) (1.0 g) in N,N-dimethylformamide (10 fflll) was added under stirring to a solution of -20 methanesulfonyl chloride (1.1 g
) and then diimpropylethylamine (1,
3g). Thereafter, stirring was continued for 1 hour at -20 to -25°C. This reaction solution (6IQ) was converted into 7-amino-
3-(1-methyl-4-year-old xo-5-hydroxy-1,
4-dihydropyrimidin-2-yl)thiomethyl-3-
Cephem-4-carphonic acid (740 mg) and trimethylsilylacetamide (4.0 g) in methylene chloride (2
01M) solution at -20°C with stirring. After stirring the reaction solution at the same temperature for 1 hour, it was concentrated under reduced pressure. After washing the residue three times with diethyl ether, water (5ml)
was added, and the pH was adjusted to 7 with dilute aqueous sodium bicarbonate solution to obtain a clear solution. This solution was adjusted to pH 3.0 with IN hydrochloric acid under water cooling. The formed precipitate is collected by filtration and washed with cold water,
After washing with acetone and diimpropyl ether, 7-
[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-(1-methyl-4-year-old xo-5-hydroxy-1,4-dihydropyrimidine-
2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (220 mg) is obtained.

mp : 152(55℃(分解) IR(Xジ*−IL)  :  3300. 1760
. 1650. 1610. 1550゜1540 a
m−1 NMR(DMSO−ds−8) :3−47 (3H,
s)、 3−67 (2H。
mp: 152 (55℃ (decomposition) IR (X di*-IL): 3300. 1760
.. 1650. 1610. 1550°1540 a
m-1 NMR (DMSO-ds-8): 3-47 (3H,
s), 3-67 (2H.

ブロード s)、  3.80  (3H,s)、  
4.40  および 4.13(2H,ABq、J:1
4Hz)、 5.13 (IH,d、J=5Hz>。
Broad s), 3.80 (3H, s),
4.40 and 4.13 (2H, ABq, J:1
4Hz), 5.13 (IH, d, J=5Hz>.

5.77 (IH,dd、J=8HzおよびJ=5)1
z)、 6.73(IH,s)、  7.17  (2
H,ブロード s)、  7.40  (IH,s)。
5.77 (IH, dd, J=8Hz and J=5)1
z), 6.73 (IH, s), 7.17 (2
H, Broad s), 7.40 (IH, s).

9.53 (IH,d、J=8Hz>。9.53 (IH, d, J=8Hz>.

実施例1と同様にして、以下の化合物(実施例2〜5)
を得る。
In the same manner as in Example 1, the following compounds (Examples 2 to 5)
get.

東夏]ニ ア−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−(3−メチル−4
−才キソー5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジ
ン−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン#(シン異性体) rnp : 14g−153℃(分解)IR(スジミー
ル)  :  1760. 1−640. 1510 
 am″″INMR(DMSO−ds、δ) : 3.
40 (3H,s)、 3.46および3.70 (2
H,ABq、J:=18Hz)、 3.80 (3H,
s)。
Toka] Nia-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
methoxyiminoacetamide]-3-(3-methyl-4
-xo-5-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carvone # (syn isomer) rnp: 14g-153°C (decomposition) IR (suji meal): 1760. 1-640. 1510
am″″INMR (DMSO-ds, δ): 3.
40 (3H,s), 3.46 and 3.70 (2
H, ABq, J:=18Hz), 3.80 (3H,
s).

4.43および4.67 (2H,ABq、J=14H
z)、 5.08(IH,d、J=5Hz>、 5.7
3 (IH,dd、J=8HzおよびJ=5Hz)、 
 6.70  (IH,s)、  7.13  (2H
,ブロード s)。
4.43 and 4.67 (2H, ABq, J=14H
z), 5.08 (IH, d, J=5Hz>, 5.7
3 (IH, dd, J=8Hz and J=5Hz),
6.70 (IH,s), 7.13 (2H
, Broad s).

7.46 (LH,s)、 9.50 (IH,d、J
=8Hz)。
7.46 (LH, s), 9.50 (IH, d, J
=8Hz).

衷厘遇1 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−(4−才キソー5
−ヒドロキシ−4H−1,3−チアジン−2−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体
) tnp : 162−167℃(分解)IR(xジ*−
4)  ’  3300. 17g0. 1630. 
1540  am−1HMR(DMSO−ds、l; 
)  :  3.63  (2H,ブロード s)、 
 3.83(3H,s)、 4.10および4.47 
(2H,ABq。
1 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
methoxyiminoacetamide]-3-(4-year-old xo5
-Hydroxy-4H-1,3-thiazin-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) tnp: 162-167°C (decomposition) IR (x di*-
4)' 3300. 17g0. 1630.
1540 am-1HMR (DMSO-ds, l;
): 3.63 (2H, broad s),
3.83 (3H,s), 4.10 and 4.47
(2H, ABq.

J−14Hz>、  5.13 (IH,d、J=5H
z>、  5.85 (IH。
J-14Hz>, 5.13 (IH, d, J=5H
z>, 5.85 (IH.

dd、 J=8)1zおよびJ=5Hz)、 6.73
 (IH,s)。
dd, J=8)1z and J=5Hz), 6.73
(IH, s).

7.03 (IH,s)、  9.53 (1)1.d
、J=8Hz)。
7.03 (IH,s), 9.53 (1)1. d
, J=8Hz).

火J11± 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−(1−メチル−4
−オキソ−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジ
ン−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸(シン異性体) mp : 145−149℃(分解) NMR(DMSO−ds、δ) : 3.32 (3H
,s)、 3.83 (3H。
Tue J11± 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
methoxyiminoacetamide]-3-(1-methyl-4
-oxo-6-hydroxy-1,4-dihydropyrimidin-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) mp: 145-149°C (decomposition) NMR (DMSO-ds, δ) : 3.32 (3H
,s), 3.83 (3H.

s)、 3.6〜4.0 (2H,m)、 4.0−4
.5 (2H,m)。
s), 3.6-4.0 (2H, m), 4.0-4
.. 5 (2H, m).

5.10 (IH,d、J=5Hz>、 5.40 (
IH,s)、 5.47(IH,dd、J:8Hzおよ
びJ=5Hz)、 6.81 (IH。
5.10 (IH, d, J=5Hz>, 5.40 (
IH, s), 5.47 (IH, dd, J: 8Hz and J=5Hz), 6.81 (IH.

s)、  7.13  (2H,ブロードs)、  9
.82  (IH,dJ=8Hz)。
s), 7.13 (2H, broad s), 9
.. 82 (IH, dJ=8Hz).

幻1μ 7−[2−(2−アミノデアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミドコ−3−(2−メチル−3
−オキソ−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジ
ン−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸(シン異性体) mp : 148−152℃(分解) IR(Xジi+−4)  :  3300. 1770
. 1620. 1530  cm−INMR(DMS
O−ds、δ) : 3.40 (3H,s)、 3.
67および3.50 (2H,ABq、J=18Hz>
、 3.82 (3H,s)、 4.02(2H,ブロ
ード s)、  5.15  (IH,d、J=8Hz
)、  5.73(IH,dd、J=8HzおよびJ=
5Hz)、 6.50 (IH。
Phantom 1μ 7-[2-(2-aminodeazol-4-yl)-2-
Methoxyiminoacetamidoco-3-(2-methyl-3
-oxo-6-hydroxy-2,3-dihydropyridazin-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) mp: 148-152°C (decomposition) IR (X di+-4) : 3300. 1770
.. 1620. 1530 cm-INMR (DMS
O-ds, δ): 3.40 (3H, s), 3.
67 and 3.50 (2H, ABq, J=18Hz>
, 3.82 (3H, s), 4.02 (2H, broad s), 5.15 (IH, d, J=8Hz
), 5.73 (IH, dd, J=8Hz and J=
5Hz), 6.50 (IH.

s)、  6.70  (IH,s)、  7.13 
 (2H,ブロード s)、  9.52(IH,d、
J=8Hz)。
s), 6.70 (IH, s), 7.13
(2H, broad s), 9.52 (IH, d,
J=8Hz).

υei(16 ツーアミノ−3−(4−才キソー5−ヒドロキシ−4H
−1,3−チアジン−2−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸(650mg )の水(6,51
119)およびアセトン(13mQ )中の懸濁液に、
−5〜0℃にてトリエチルアミン(182mg)を加え
、次いで、2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−3−イル)−2−エトキシイミノアセチルクロリ
ド・塩酸塩(シン異性体)(518mg>を少量ずつ加
える。この際トリエチルアミンを加えることにより、p
Hを6.0〜6.5に保つ、0〜5℃にて1時間攪拌し
た後、反応液に酢酸エチル(tomn )を加える。少
量の不溶物を濾去し、濾液をIN塩酸にてpH3,8に
調整する。水層を分取し、残存する酢酸エチルを減圧下
に留去した後、溶液のpHをIN塩酸にて2.0に調整
する。生成する析出物を濾取して、7−[2−(5−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−
エトキシイミノアセトアミドコ−3−(4−才キソー5
−ヒドロキシ−4H−1,3−チアジン−2−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体
) (250mg)を得る。
υei (16 two-amino-3-(4-year-old xo-5-hydroxy-4H
-1,3-thiazin-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (650 mg) in water (6,51
119) and a suspension in acetone (13 mQ),
Triethylamine (182 mg) was added at -5 to 0°C, and then 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetyl chloride hydrochloride (syn isomer) (518 mg> is added little by little. At this time, by adding triethylamine, p
After stirring for 1 hour at 0-5° C., keeping H at 6.0-6.5, ethyl acetate (tomn) is added to the reaction solution. A small amount of insoluble matter was filtered off, and the filtrate was adjusted to pH 3.8 with IN hydrochloric acid. After separating the aqueous layer and distilling off the remaining ethyl acetate under reduced pressure, the pH of the solution was adjusted to 2.0 with IN hydrochloric acid. The formed precipitate was collected by filtration to give 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-
Ethoxyiminoacetamidoco-3-(4-year-old xo5)
-Hydroxy-4H-1,3-thiazin-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (250 mg) is obtained.

mp : 162−167℃(分解) IR(スジヲール)  :  3300. 1?70.
 1680. 1620゜1520 cm−1 NMR(DMSO−d6.δ) : 1.23 (3H
,t、J=7Hz>、 3.70および3.53 (2
H,ABq、J=18Hz)、 4.13 (2H。
mp: 162-167℃ (decomposition) IR (sujiwor): 3300. 1?70.
1680. 1620°1520 cm-1 NMR (DMSO-d6.δ): 1.23 (3H
, t, J=7Hz>, 3.70 and 3.53 (2
H, ABq, J=18Hz), 4.13 (2H.

ABq、J=14)1z)、  5.10 (LH,d
、J=5Hz>、  5.77(LH,dd、J=8H
zおよびJ=5Hz)、 7.00 (IH。
ABq, J=14)1z), 5.10 (LH,d
, J=5Hz>, 5.77 (LH, dd, J=8H
z and J=5Hz), 7.00 (IH.

s)、  8.05  (2H,ブロード s)、  
9.45  (IH,d。
s), 8.05 (2H, broad s),
9.45 (IH, d.

J=8Hz)。J=8Hz).

夾1亘ユ 実施例6と同様にして以下の化合物を得る。1st place The following compounds are obtained in the same manner as in Example 6.

7−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド]−3
−(2−メチル−3−才キソー6−ヒドロキシ−2,3
−ジヒドロピリダジン−5−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸(シン異性体) mp : 162−165℃(分解) IR(Xジ*−A)  ’  3300. 1770.
 1660. 1620゜1530 am−1 NMR(DMSO−d6.δ) : 1.25 (3H
,t、J=7Hz)、 3.70および3.50 (2
H,ABq、J=18Hz)、 3.40 (3H。
7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3
-(2-methyl-3-year-old xo-6-hydroxy-2,3
-dihydropyridazin-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) mp: 162-165°C (decomposition) IR(Xdi*-A)' 3300. 1770.
1660. 1620°1530 am-1 NMR (DMSO-d6.δ): 1.25 (3H
, t, J=7Hz), 3.70 and 3.50 (2
H, ABq, J=18Hz), 3.40 (3H.

s)、  4.03  (28,ブロード s)、  
4.15  (2H,q。
s), 4.03 (28, broad s),
4.15 (2H, q.

JニアHz>、 5.15 (IH,d、J−5Hz>
、 5.78 (IH,dd。
J near Hz>, 5.15 (IH, d, J-5Hz>
, 5.78 (IH, dd.

J=5HzおよびJ=8Hz)、 6.63 (IH,
s)、 8.05(2H9io−r  s)、  9.
47  (IH,dJ=8Hz>。
J=5Hz and J=8Hz), 6.63 (IH,
s), 8.05 (2H9io-r s), 9.
47 (IH, dJ=8Hz>.

火11Fl旦 7−[2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド]−3−クロロメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル(シン異性体)(3,9g)と1−メチル−3−ク
ロロ−4−才キソー6−メルカブトー1,4−ジヒドロ
ピリダジン(1,3g)のN、N−ジメチルホルムアミ
ド(201d )中溶液に、5〜10℃にて酢酸ナトリ
ウム(492mg )を攪拌下に加える。同温度で2時
間攪拌した後、反応液に酢酸エチル(100mM )と
水(100mM )とを加える。有a!暦を分取し、水
および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジイソプ
ロピルエーテル中で粉砕して、7−[2−(2−ホルム
アミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド]−3−(1−メチル−3−クロロ−4−才
キソー1.4−ジヒドロピリダジン−6−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル(シン異性体)(4,0g)を得る。
Tue 11Fl Dan7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)
-2-Methoxyiminoacetamide]-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (syn isomer) (3.9 g) and 1-methyl-3-chloro-4-year-old xo-6-mercabuto To a solution of 1,4-dihydropyridazine (1,3 g) in N,N-dimethylformamide (201d) at 5-10°C is added sodium acetate (492 mg) under stirring. After stirring at the same temperature for 2 hours, ethyl acetate (100mM) and water (100mM) were added to the reaction mixture. Yes! The calendar is taken out, washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated in diisopropyl ether to give 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-(1-methyl-3-chloro-4-year-old xo1. 4-dihydropyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (syn isomer) (4.0 g) is obtained.

mp : 139−142℃(分解) NMR(DMSO−d6.8 ) : 3.40および
3.27 (2H。
mp: 139-142°C (decomposed) NMR (DMSO-d6.8): 3.40 and 3.27 (2H.

ABq、J=18Hz)、 3.77 (3H,s)、
 3.90 (3H,s)。
ABq, J=18Hz), 3.77 (3H,s),
3.90 (3H, s).

4.10  (2M、ブロード s)、  5.25 
 (IH,d、J=5Hz)。
4.10 (2M, broad s), 5.25
(IH, d, J=5Hz).

5.95 (IH,dd、J=8HzおよびJ−5Hz
>、 6.40(IH,s)、 6.90 (IH,s
)、 7.1〜7.6 (IOH)。
5.95 (IH, dd, J=8Hz and J-5Hz
>, 6.40 (IH, s), 6.90 (IH, s
), 7.1-7.6 (IOH).

8.48 (IH,s)、 9.67 (LH,d、J
−8Hz>。
8.48 (IH, s), 9.67 (LH, d, J
-8Hz>.

衷轟堡1 実施例8と同様にして、以下の化合物を得る。Fortress 1 The following compound is obtained in the same manner as in Example 8.

7−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド]−3
−(1−メチル−3−クロロ−4−才キソー1.4−ジ
ヒドロピリダジン−6−イル)チオメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異性
体)mp : 172〜175℃(分解) IR(スジ*−ル)  :  3300. 1770.
 1715. 16g0. 1600゜1520 am
’ NMR(DMSO−d6.δ) : 1.23 (3H
,t、J=7Hz)、 3.47および3.70 (2
H,ABq、、Cl8Hz>、 3.75 (3H。
7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3
-(1-Methyl-3-chloro-4-dihydropyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (syn isomer) mp: 172-175°C ( Disassembly) IR (streak): 3300. 1770.
1715. 16g0. 1600°1520 am
'NMR (DMSO-d6.δ): 1.23 (3H
, t, J=7Hz), 3.47 and 3.70 (2
H, ABq,, Cl8Hz>, 3.75 (3H.

s)、  4.07  (2H,ブロード s)、  
4.15  (2H,q。
s), 4.07 (2H, broad s),
4.15 (2H, q.

J=7Hz)、  5.22 (IH,d、J:5Hz
>、  5.90 (IH,dd。
J=7Hz), 5.22 (IH, d, J:5Hz
>, 5.90 (IH, dd.

J=8HzおよびJ=5Hz)、 6.40 (IH,
s)、 6.88(LH,s)、  7.1〜7.5 
 (10B)、  8.07  (2H,ブロードs)
、  9.53 (IH,d、JJ)Iz)。
J=8Hz and J=5Hz), 6.40 (IH,
s), 6.88 (LH, s), 7.1-7.5
(10B), 8.07 (2H, Broads)
, 9.53 (IH, d, JJ) Iz).

叉】U1印 7−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3
−クロロメチル−3−セフェム−4=カルボン酸(シン
異性体) (0,86g )のN、N−ジメチルホルム
アミド(10ffl12 )中溶液に、ヨー化ナトリウ
ム(0,1g)および2−メルカプト−4−才キソー5
−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン(0,28
g)を加え、室温にて3時間攪拌する0反応液を酢酸エ
チル(50ffI+1 )および水(600111)の
混液に注ぎ込む、溶液のpHを飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えることにより7.0に調整する。水層を分
取し、10%塩酸にてpH4,0に調整した後、“ダイ
ヤイオンHP−20”(商標;三菱化成工業社製)を用
いるカラムクロマトグラフィーに付し、10%水性イソ
プロピルアルコールにて溶出する。目的物を含む溶出液
を合せ、凍結乾燥して、7−[2−(5−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイ
ミノアセトアミドコ−3−(4−才キソー5−ヒドロキ
シ−1,4−ジヒドロピリミジン−2−イル)チオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(0
,15g)を得る。
] U1 mark 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3
-Chloromethyl-3-cephem-4=carboxylic acid (syn isomer) (0.86 g) in N,N-dimethylformamide (10 ffl12) was added with sodium iodide (0.1 g) and 2-mercapto-4 -Saikiso 5
-Hydroxy-1,4-dihydropyrimidine (0,28
Add g) and stir at room temperature for 3 hours. Pour the reaction mixture into a mixture of ethyl acetate (50ffI+1) and water (600111). Adjust the pH of the solution to 7.0 by adding saturated aqueous sodium bicarbonate solution. . After separating the aqueous layer and adjusting the pH to 4.0 with 10% hydrochloric acid, it was subjected to column chromatography using "Diaion HP-20"(trademark; manufactured by Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) and 10% aqueous isopropyl alcohol. Elute at . The eluates containing the target product were combined and lyophilized to give 7-[2-(5-amino-1,
2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidoco-3-(4-year-old xo-5-hydroxy-1,4-dihydropyrimidin-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (Syn isomer) (0
, 15 g).

IR(スジ3−ル)  :  3300. 1760.
 1600  am−1HMR(DMSO−d6.ε)
 : 4.15および4.48 <2H。
IR (Streak 3-L): 3300. 1760.
1600 am-1HMR (DMSO-d6.ε)
: 4.15 and 4.48 <2H.

ABq、J:13Hz)、 5.00 (IH,d、J
=5Hz>、 5.60(LH,dd、J:5Hzおよ
び8Hz)、 6.63 (IH,s)。
ABq, J: 13Hz), 5.00 (IH, d, J
=5Hz>, 5.60 (LH, dd, J: 5Hz and 8Hz), 6.63 (IH, s).

7.10  (2H,ブロード s)、  7.38 
 (IH,s)、  9.35(d、 J=8Hz)。
7.10 (2H, broad s), 7.38
(IH, s), 9.35 (d, J=8Hz).

λ凰孤旦 7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−クロロメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
(シン異性体) (4,0g >のN、N−ジメチルホ
ルムアミド(3QmQ ’)中溶液に、1−メチル−2
−チオキソ−4−才キソー5−ヒドロキシ−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン(1,1g)とヨー化ナ
トリウム(0,5g)を加え、室温で3時間攪拌する0
反応液を水(100mQ )、酢酸エチル(80m11
 )とテトラヒドロフラン(40mQ )の混液に注ぎ
込む、有機層を分取し、減圧濃縮する。残渣をジエチル
エーテル中で粉砕して、7−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド
コ−3−(1−メチル−4−才キソー5−ヒドロキシ−
1,4−ジヒドロピリミジン−2−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
(シン異性体)(3,3g)を粉末として得る。
λ凰古dan7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
Hydroxyiminoacetamide]-3-chloromethyl-
To a solution of 3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (syn isomer) (4,0 g >
-thioxo-4-year-old xo-5-hydroxy-1,2,3
, 4-tetrahydropyrimidine (1.1 g) and sodium iodide (0.5 g) were added and stirred at room temperature for 3 hours.
The reaction solution was mixed with water (100 mQ) and ethyl acetate (80 mQ).
) and tetrahydrofuran (40 mQ), separate the organic layer, and concentrate under reduced pressure. The residue was triturated in diethyl ether to give 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamidoco-3-(1-methyl-4-hydroxy-5-hydroxy-
1,4-dihydropyrimidin-2-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (syn isomer) (3.3 g) is obtained as a powder.

得られたエステル体(3,3g)を塩化メチレン(1f
flQ)とアニソール(3,31119)の混液に溶解
した溶液に、水冷下トリフルオロ酢酸(6,6mQ)を
加える6反応液を同温度で2時間攪拌した後、ジイソプ
ロピルエーテル(100fflll )中に注ぎ込む。
The obtained ester (3.3 g) was dissolved in methylene chloride (1f
Add trifluoroacetic acid (6,6mQ) under water cooling to a solution dissolved in a mixture of flQ) and anisole (3,31119). 6. Stir the reaction mixture at the same temperature for 2 hours, then pour into diisopropyl ether (100fflll). .

生成する析出物を濾取し、5%炭酸水素ナトリウム水溶
液に溶解する。この溶液のpHを10%塩酸を用いて4
.0に調整し、ダイヤイオンHP−20を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付す(10%水性イソプロピル
アルコールにて溶出)、目的物を含む溶出液を合わせ、
凍結乾燥して、7−[2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−
(1−メチル−4−才キソー5−ヒドロキシ−1,4−
ジヒドロピリミジン−2−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸(シン異性体)(0,2g)を得
る。
The resulting precipitate is collected by filtration and dissolved in a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The pH of this solution was adjusted to 4 using 10% hydrochloric acid.
.. 0, and subjected to column chromatography using Diaion HP-20 (eluted with 10% aqueous isopropyl alcohol). Combine the eluates containing the target product,
Freeze-dry to give 7-[2-(2-aminothiazole-4
-yl)-2-hydroxyiminoacetamide]-3-
(1-methyl-4-year-old xo-5-hydroxy-1,4-
Dihydropyrimidin-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (0.2 g) is obtained.

IR(スジコール)  :  3200. 1750.
 1650  cm″″INMR(DMSO−d6.δ
) : 3.93 (3H,s)、 4.27および4
.62 (2H,ABq、J=14Hz)、 5.12
 (IH,d。
IR (Sujicor): 3200. 1750.
1650 cm″″INMR (DMSO-d6.δ
): 3.93 (3H,s), 4.27 and 4
.. 62 (2H, ABq, J=14Hz), 5.12
(IH, d.

J:5Hz>、 5.80 (LH,dd、J=5Hz
および8Hz)。
J: 5Hz>, 5.80 (LH, dd, J=5Hz
and 8Hz).

7.38  (IH,s)、  8.10  (2H,
ブロード s)、  9.52(tH,d、J=8Hz
)。
7.38 (IH,s), 8.10 (2H,
Broad s), 9.52 (tH, d, J=8Hz
).

東n口 ?−[2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド]−3−(1−メチ
ル−3−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダ
ジン−6−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異性体)(4,0
g)のメタノール(40nQ )中溶液に、濃塩酸(1
,611LQ)を攪拌下室温にて加える。同温度で1.
5時間攪拌する。
East n exit? -[2-(2-formamidothiazol-4-yl)
-2-methoxyiminoacetamide]-3-(1-methyl-3-chloro-4-oxo-1,4-dihydropyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (synisomer body) (4,0
g) in methanol (40 nQ) was added with concentrated hydrochloric acid (1
, 611LQ) at room temperature with stirring. 1 at the same temperature.
Stir for 5 hours.

反応液に酢酸エチル(1oomu )と水(100ff
lll )とを加えた後、有機層を分取し、水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒を留去して得
られた残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、7−[2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセトアミド]−3−(1−メチル−3−クロロ
−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−6−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−力Jレボン酸ベンズ
ヒドリルエステル(シン異性体)(2.8g)を得る。
Ethyl acetate (1oomu) and water (100ff) were added to the reaction solution.
lll), the organic layer is separated and washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution. The residue obtained by distilling off the solvent was triturated in diethyl ether to give 7-[2
-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-(1-methyl-3-chloro-4-oxo-1,4-dihydropyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem -4-J levonic acid benzhydryl ester (syn isomer) (2.8 g) is obtained.

mp : 147−152℃(分解) IR  (ヌジa−ル)  :  3300.  17
75,  1715.  1670,  1600。
mp: 147-152°C (decomposition) IR (nudial): 3300. 17
75, 1715. 1670, 1600.

1520 am−1 NMR (DMSO−d6. f; ) : 3. 5
2および3.72 (2H。
1520 am-1 NMR (DMSO-d6.f; ): 3. 5
2 and 3.72 (2H.

ABq,J=18Hz)、  3.78 (3H,s)
、  3.85 (3H,s)。
ABq, J=18Hz), 3.78 (3H,s)
, 3.85 (3H,s).

4、10  (2H.ブロード s)、  5.25 
 (1)1.d.J=5)1z)。
4, 10 (2H.Broad s), 5.25
(1)1. d. J=5)1z).

5、88 (LH.dd.J=8HzおよびJ=5Hz
)、 6.43(IH.s>、  6.73 (IH.
s)、  6.90 (IH,s)、  7.1〜7、
5 (IOH)、  9.58 (IH.d,J=8H
z)。
5, 88 (LH.dd.J=8Hz and J=5Hz
), 6.43 (IH.s>, 6.73 (IH.
s), 6.90 (IH, s), 7.1~7,
5 (IOH), 9.58 (IH.d, J=8H
z).

火】口重す 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミドコ−3−(1−メチル−3
−クロロ−4−才キソー1.4−ジヒドロピリダジン−
6ーイル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル(シン異性体)(2.8g)と
アニソール( IIQ)の塩化メチレン( 28rMi
)中溶液に、トリフルオロ酢酸( 41nQ)を0〜5
°Cにて攪拌しながら加える.反応液を5℃にて1時間
、さらに室温にて1時間攪拌する.m媒を留去して得ら
れた残渣に、酢酸エチル(50戚)および水( 501
1111 )を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
用いてpHを7、0に調整する.水層を分取し、IN塩
酸にてpHを4.0に調整し、析出物を濾去する.濾液
をIN塩酸にてpH2. 5に調整し、生成する析出物
を濾取し、水洗して、7−[2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−
3−(1−メチル−3−クロロ−4−才キソー1.4−
ジヒドロピリダジン−6ーイル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸(シン異性体) ( 850mg
)を得る。
Tue] Kuchisu 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
Methoxyiminoacetamidoco-3-(1-methyl-3
-chloro-4-xo-1,4-dihydropyridazine-
methylene chloride (28 rMi) of anisole (IIQ) and anisole (IIQ)
), add 0 to 5 of trifluoroacetic acid (41nQ) to the solution in
Add while stirring at °C. The reaction solution was stirred at 5°C for 1 hour and then at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate (50) and water (501) were added to the residue obtained by distilling off the solvent m.
1111) and adjust the pH to 7.0 using saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Separate the aqueous layer, adjust the pH to 4.0 with IN hydrochloric acid, and filter off the precipitate. The filtrate was adjusted to pH 2.0 with IN hydrochloric acid. 5, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with water to give 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamide]-
3-(1-methyl-3-chloro-4-year-old xo1.4-
Dihydropyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (850 mg
).

mp : 162−167℃(分解) IR  (スジョール)  i  3300.  17
80.  1660.  1530  am−’NMR
 (DMSO−d6,δ) : 3.53および3.7
3 (2H。
mp: 162-167℃ (decomposition) IR (Sujoor) i 3300. 17
80. 1660. 1530 am-'NMR
(DMSO-d6, δ): 3.53 and 3.7
3 (2H.

ABq,J=18Hz>、 3.83 (3)1.s)
、 3.86 (3H.s)。
ABq, J=18Hz>, 3.83 (3)1. s)
, 3.86 (3H.s).

4、18  (2H.ブロード s)、  5.13 
 (IH.d.J=5)1z)。
4, 18 (2H. Broad s), 5.13
(IH.d.J=5)1z).

5、75 (IH.dd,J=8)1zおよびJ=5H
z)、 6.58(IH,s)、 6.73 (IH.
s)、 9.55 (LH.d.、C8Hz)。
5, 75 (IH.dd, J=8) 1z and J=5H
z), 6.58 (IH, s), 6.73 (IH.
s), 9.55 (LH.d., C8Hz).

実施例13と同様にして、以下の化合物(実施例14お
よび15)を得る。
In the same manner as in Example 13, the following compounds (Examples 14 and 15) are obtained.

宜」d艷U 7−[2−(5−アミノ−1.2.4−チアジアゾール
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド]−3
−(1−メチル−3−クロロ−4−才キソー1.4−ジ
ヒドロピリダジン−6ーイル)チオメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸(シン異性体) rnp : 148−153℃(分解)IR  (スジ
1−ル)  :  3300.  1775.  16
g0.  1580  cra−’NMR (DMSO
−ds,S ) ’ 1.23 (3H.t.J=7H
z)、3− 70および3.53 (2H.ABq,J
J8Hz)、 3.87 (3H。
7-[2-(5-amino-1.2.4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3
-(1-Methyl-3-chloro-4-dihydropyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) rnp: 148-153°C (decomposition) IR ( Streak 1-le): 3300. 1775. 16
g0. 1580 cra-'NMR (DMSO
-ds,S)' 1.23 (3H.t.J=7H
z), 3-70 and 3.53 (2H.ABq,J
J8Hz), 3.87 (3H.

s)、  4.13  (2H.q.JニアHz)、 
 4.20  (2H,ブロードs)、 5.13 (
IH.d.J=5Hz)、 5.78 (IH.dd。
s), 4.13 (2H.q.J near Hz),
4.20 (2H, broad s), 5.13 (
IH. d. J=5Hz), 5.78 (IH.dd.

J=8HzおよびJ=5Hz)、 6.57 (IH.
s)、 8.05(2H,ブロード s)、  9.4
8  (IH.d.J=8Hz>。
J=8Hz and J=5Hz), 6.57 (IH.
s), 8.05 (2H, broad s), 9.4
8 (IH.d.J=8Hz>.

及五輿卦 7−[2−(5−アミノ−1.2.4−チアジアゾール
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド]−3
−(4−才キソー4H−1.3−チアジン−2−イル)
チオメチル−3−セフエムー4−カルボン酸(シン異性
体) mp : 149−153℃(分解) IR(スジヲール)  :  3300. 1770.
 1660. 1620゜1520 am−1 NMR(DMSO−da、S ) ’ 1.25 (3
H9t、Jニアt(z)、3.57および3.73 (
2H,ABq、J=18Hz)、 4.17 (2H。
and five trigrams 7-[2-(5-amino-1.2.4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3
-(4-year-old xo-4H-1,3-thiazin-2-yl)
Thiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid (syn isomer) mp: 149-153°C (decomposition) IR (sujiwor): 3300. 1770.
1660. 1620°1520 am-1 NMR (DMSO-da, S)' 1.25 (3
H9t, J near t(z), 3.57 and 3.73 (
2H, ABq, J=18Hz), 4.17 (2H.

q、J=7Hz>、 4.13および4.50 (2H
,ABq。
q, J=7Hz>, 4.13 and 4.50 (2H
, ABq.

J=14Hz>、 5.13 (IH,d、J=5Hz
)、 5.63 (IH。
J=14Hz>, 5.13 (IH, d, J=5Hz
), 5.63 (IH.

dd、 J=8H2,およびJ=5Hz)、 6.63
 (IH,d。
dd, J=8H2, and J=5Hz), 6.63
(IH, d.

、Cl0Hz)、 8.07 (LH,d、J:10H
z)、 8.08 (2H。
, Cl0Hz), 8.07 (LH, d, J: 10H
z), 8.08 (2H.

ブロード s)、  9.48  (IH,d、J:8
Hz>。
Broad s), 9.48 (IH, d, J: 8
Hz>.

衷1■」 無水塩化アルミニウム(800mg )とアニソール(
2−)のニトロメタン(20ffLQ )中溶液相、7
−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミドコ−3−
(4−才キソー5.6−シヒドロー4H−1,3−チア
ジン−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異性体)(1,4
5g)のニトロメタン(5mjl)中溶液を0〜5℃に
て攪拌しながら加える。同温度で30分間攪拌した後、
反応液に酢酸エチル(some )と冷水(50111
Q )とを加える。有機層を分取し、水洗した後、希炭
酸水素ナトリウム水溶液にて抽出する。抽出液に酢酸エ
チルを加えた後、6N塩酸でpH2,0に調整する。有
機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。
1■ Anhydrous aluminum chloride (800mg) and anisole (
2-) solution phase in nitromethane (20ffLQ), 7
-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazole-
3-yl)-2-ethoxyiminoacetamidoco-3-
(4-year-old
A solution of 5 g) in nitromethane (5 mjl) is added with stirring at 0-5°C. After stirring at the same temperature for 30 minutes,
Ethyl acetate (some) and cold water (50111
Q). The organic layer is separated, washed with water, and then extracted with a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After adding ethyl acetate to the extract, the pH was adjusted to 2.0 with 6N hydrochloric acid. The organic layer is separated and washed with saturated aqueous sodium chloride solution.

硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。生成す
る析出物を濾取し、少量の酢酸エチルとジイソプロピル
エーテルで洗浄して、7−(2−(5−アミノ−1,2
,4−チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミ
ノアセトアミド]−3−(4−才キソー5.6−シヒド
ロー4H−1,3−デアジン−2−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボン#(シン異性体) (20
0mg )を得る。
After drying with magnesium sulfate, concentrate under reduced pressure. The formed precipitate was collected by filtration and washed with a small amount of ethyl acetate and diisopropyl ether to give 7-(2-(5-amino-1,2
,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3-(4-year-old xo5,6-sihydro-4H-1,3-deazin-2-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carvone # (syn isomer) (20
0 mg).

r!lp : 165−170°C(分解)IR(スジ
9−ル)  :  3300. 1775. 1670
. 1610゜1520 am−1 NMR(DMSO−ds、l; ) ’ 1.23 (
3H9t−1J=7Hz)、2.6〜2.8 (2H,
m)、  3.3=3.5 (2H,m)、  3.4
3〜3.70(2H,ABq、J:18Hz)、  4
.13 (2H,q、J=7Hz)。
r! lp: 165-170°C (decomposition) IR (streak 9-l): 3300. 1775. 1670
.. 1610°1520 am-1 NMR (DMSO-ds, l; ) ' 1.23 (
3H9t-1J=7Hz), 2.6~2.8 (2H,
m), 3.3=3.5 (2H, m), 3.4
3-3.70 (2H, ABq, J: 18Hz), 4
.. 13 (2H, q, J=7Hz).

4.00および4.36 (2H,ABq、に14Hz
>、 5.17(IH,d、J=5Hz)、 5.78
 (IH,dd、J=8HzおよびJ=5Hz>、  
8.07  (2H,ブロード s)、  9.46 
 (IH,d。
4.00 and 4.36 (2H, ABq, 14Hz
>, 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.78
(IH, dd, J=8Hz and J=5Hz>,
8.07 (2H, broad s), 9.46
(IH, d.

J=8Hz)。J=8Hz).

衷Jd1■ ?−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミドコ−3
−(4−才キソー5.6−シヒドロー48−1.3−チ
アジン−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル1−オキシト(シン異
性体) (11,6g)のナト5’cドoフラン(73
m1 )、N、N−ジメチルホルムアミド(39m1+
 )およびプロピレンオキシド(31,411111)
の混液中の溶液に、−30℃にて攪拌下、臭化アセチル
(13,5g)を滴下する。15分間攪拌した後、反応
液を冷水(40011Q)中に注ぎ込み、生成した析出
物を濾取する。得られた物質をテトラヒドロフラン(3
QmQ )、酢酸エチル(50m12 )および水(2
011Q )の混液に溶かした後、有機層を分取し、飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒を留去して得
られる残渣を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルで溶出して、7−[2−(5
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−
2−エトキシイミノアセトアミド]−3−[4−オキソ
−5,6−シヒドロー4H−1,3−チアジン−2−イ
ル)チオメチル−3−セフェム−4−力ルポン酸ベンズ
ヒドリルエステル(シン異性体)(3,54g)を得る
衷Jd1■? -[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamidoco-3
-(4-year-old xo-5.6-cyhydro-48-1.3-thiazin-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 1-oxyto (syn isomer) (11,6 g) Nato 5'c de o franc (73
m1), N,N-dimethylformamide (39m1+
) and propylene oxide (31,411111)
Acetyl bromide (13.5 g) was added dropwise to the solution in the mixture at -30° C. while stirring. After stirring for 15 minutes, the reaction solution was poured into cold water (40011Q), and the precipitate formed was collected by filtration. The obtained material was diluted with tetrahydrofuran (3
QmQ ), ethyl acetate (50 m12) and water (2
011Q), the organic layer is separated and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with ethyl acetate to obtain 7-[2-(5
-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-
2-Ethoxyiminoacetamide]-3-[4-oxo-5,6-cyhydro-4H-1,3-thiazin-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-hydruponic acid benzhydryl ester (syn isomer) (3.54 g) is obtained.

mp : 161−165°C(分解)にトロメタンよ
り再結晶) IR(スジ1−ル)  :  3300. 17B0.
 1720. 16B0. 1620゜1520 cr
tr−’ NMR(DMSO−d6.l; ) ’ 1.23 (
3H9t、J’7Hz>、2.5−2.7 (2H,m
)、 3.3〜3.5 (2H,m)、 3.57およ
び3.73 (2H,ABq、J=18Hz)、 3.
87 (IH,d。
mp: recrystallized from tromethane at 161-165°C (decomposition) IR (stir 1-l): 3300. 17B0.
1720. 16B0. 1620°1520 cr
tr-' NMR (DMSO-d6.l; )' 1.23 (
3H9t, J'7Hz>, 2.5-2.7 (2H, m
), 3.3-3.5 (2H, m), 3.57 and 3.73 (2H, ABq, J=18Hz), 3.
87 (IH, d.

J=14Hz)、 4.35 (IH,d、JJ4Hz
)、 4.15 (2H。
J=14Hz), 4.35 (IH, d, JJ4Hz
), 4.15 (2H.

q、J=7Mz)、 5.17 (LH,d、J=5H
z)、 5.90 (1)1゜dd、 J=8Hzおよ
びJ:5Hz>、 6.88 (IH,s)。
q, J=7Mz), 5.17 (LH, d, J=5H
z), 5.90 (1) 1°dd, J=8Hz and J:5Hz>, 6.88 (IH,s).

7.1〜7.5  (IOH)、  8.07  (2
H,ブロード s)、  9.50(IH,d、J=8
)12)。
7.1-7.5 (IOH), 8.07 (2
H, broad s), 9.50 (IH, d, J=8
)12).

火】d乳l 実施例17と同様にして、以下の化合物を得る。Tue] D breasts L The following compound is obtained in the same manner as in Example 17.

7−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミドコ−3
−(4−才キソー4H−1,3−チアジン−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル性体) rap ’ 150−154℃(分解)IR  (スジ
3−ル)  :  3300.  1780,  17
10.  1680.  1630。
7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamidoco-3
-(4-year-old xo-4H-1,3-thiazin-2-yl)
3300. 1780, 17
10. 1680. 1630.

1520 cm−1 NMR (DMSO−da.8 ) ’ 1. 23 
(3H.t.J=7Hz>、3. 60および3.80
 (2H,ABq,J=18Hz)、 3.97 (I
H。
1520 cm-1 NMR (DMSO-da.8)' 1. 23
(3H.t.J=7Hz>, 3.60 and 3.80
(2H, ABq, J=18Hz), 3.97 (I
H.

d,J=14Hz)、 4、L7 (2)1.q.J=
7Hz)、 4.48 (IH。
d, J=14Hz), 4, L7 (2)1. q. J=
7Hz), 4.48 (IH.

d,J−14Hz)、 5.18 (IH,d,、C5
Hz)、 5.92 (IH。
d, J-14Hz), 5.18 (IH, d,, C5
Hz), 5.92 (IH.

dd. J=8HzおよびJ=5Hz)、 6、60 
(IH.d。
dd. J=8Hz and J=5Hz), 6,60
(IH.d.

J=10Hz)、 6.90 (LH,s)、 7.1
〜7.5 (101)。
J=10Hz), 6.90 (LH,s), 7.1
~7.5 (101).

8、05  (LH.d.J=10Hz)、  8.1
0  (2H.ブロード s)。
8, 05 (LH.d.J=10Hz), 8.1
0 (2H.Broad s).

9、53 (IH,d,J=8Hz)。9, 53 (IH, d, J = 8Hz).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1はアミノ基または保護されたアミノ基、 R^2は水素または低級アルキル基、 R^3はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 R^4は低級アルキル基もしくはヒドロキシ基を有する
4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジニル基;低級ア
ルキル基もしくはヒドロキシ基を有する4−オキソ−3
,4−ジヒドロピリミジニル基;低級アルキル基もしく
はヒドロキシ基を有する3−オキソ−2,3−ジヒドロ
ピリダジニル基;低級アルキル基もしくはハロゲンを有
していてもよい4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジ
ニル基;ヒドロキシ基を有していてもよい4−オキソ−
4H−1,3−チアジニル基;または4−オキソ−5,
6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジニル基、および XはNまたはCHをそれぞれ意味する。) で示される新規セフェム化合物およびその塩類。 2)R^1がアミノ基およびR^3がカルボキシ基であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3)(i)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2およびXはそれぞれ特許請求の
範囲第1項における意味と同じ意味) で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
応性誘導体またはそれらの塩類に、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3およびR^4はそれぞれ特許請求の範囲
第1項における意味と同じ意味)で示される化合物もし
くはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの
塩類を反応させるか、 (ii)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3およびXはそれぞれ前
と同じ意味であり、Yは脱離基を意味する)で示される
化合物またはその塩類に、一般式:R^4−SH (式中、R^4は前と同じ意味) で示される化合物を反応させるか、 (iii)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2、R^3、R^4およびXはそれぞれ前
と同じ意味であり、R^1_aは保護されたアミノ基を
意味する) で示される化合物またはその塩類を、アミノ保護基の脱
離反応に付して、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2、R^3、R^4およびXはそれぞれ前
と同じ意味)で示される化合物またはその塩類を得るか
、 (iv)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^4およびXはそれぞれ前
と同じ意味であり、R^3_aは保護されたカルボキシ
基を意味する) で示される化合物またはその塩類を、カルボキシ保護基
の脱離反応に付して、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^4およびXはそれぞれ前
と同じ意味) で示される化合物またはその塩類を得るか、または、 (v)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3、R^4およびXはそ
れぞれ前と同じ意味) で示される化合物またはその塩類を還元反応に付すこと
により、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3、R^4およびXはそ
れぞれ前と同じ意味) で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
る新規セフェム化合物の製造法。
[Claims] 1) General formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^1 is an amino group or a protected amino group, R^2 is hydrogen or a lower alkyl group, R^ 3 is a carboxyl group or a protected carboxy group, R^4 is a 4-oxo-1,4-dihydropyrimidinyl group having a lower alkyl group or a hydroxy group; 4-oxo-3 having a lower alkyl group or a hydroxy group
, 4-dihydropyrimidinyl group; 3-oxo-2,3-dihydropyridazinyl group having a lower alkyl group or hydroxy group; 4-oxo-1,4- which may have a lower alkyl group or halogen Dihydropyridazinyl group; 4-oxo- which may have a hydroxy group
4H-1,3-thiazinyl group; or 4-oxo-5,
6-dihydro-4H-1,3-thiazinyl group and X each mean N or CH. ) Novel cephem compounds and their salts. 2) The compound according to claim 1, wherein R^1 is an amino group and R^3 is a carboxy group. 3) (i) General formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^1, R^2 and X each have the same meaning as in claim 1) Compounds represented by or its reactive derivatives at the carboxyl group or their salts have the general formula: ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ (In the formula, R^3 and R^4 each have the meaning in claim 1. (ii) General formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^1, R^ 2, R^3 and (same meaning as before), or (iii) General formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^2, R^3, R^4 and and R^1_a means a protected amino group) or its salts are subjected to an amino-protecting group elimination reaction to form the general formula: ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc. (iv) General formula: ▲ Numerical formula, chemical formula, table etc. ▼ (In the formula, R^1, R^2, R^4 and X each have the same meaning as before, and R^3_a means a protected carboxy group) or its salts is subjected to the elimination reaction of the carboxy protecting group, the general formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^1, R^2, R^4 and X each have the same meaning as before. ), or (v) General formula: ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ (In the formula, R^1, R^2, R^3, R^4 and (X has the same meaning as before) By subjecting the compound shown by or its salt to a reduction reaction, the general formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^1, R^2, R^ 3. R^4 and X each have the same meaning as above) A method for producing a novel cephem compound, which is characterized by obtaining a compound or a salt thereof.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859203A (en) * 1994-12-09 1999-01-12 Shionogi & Co., Ltd. Monoclonal antibodies for N-peptide
WO2001023458A1 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Sekisui Chemical Co., Ltd. Thermoplastic elastomer, use thereof, and process for producing the same
WO2012018058A1 (en) 2010-08-04 2012-02-09 武田薬品工業株式会社 Fused heterocyclic ring compound
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase

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US10513499B2 (en) 2014-08-29 2019-12-24 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11254644B2 (en) 2014-08-29 2022-02-22 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase

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