JPH01193218A - 血行阻害による臓器の機能低下改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は血行阻害による臓器の機能低下改善剤に関する
ものであり、更に詳しくは、特定の有機ゲルマニウム化
合物を有効成分とする、血行阻害による臓器の機能低下
改善剤に関するものである。

［従来の技術］ 生体における全ての臓器にとって、それが要求するだけ
の充分な血液が供給されるということは、当該臓器及び
その機能の維持に必要不可欠であり、従って、何らかの
理由により臓器に対する血行が阻害された場合には、当
然のことながら当該臓器及びその機能に大きな障害が発
生することとなる。

臓器に対する血行が阻害される例としては、移植のため
に特定の臓器を生体から分離した場合を代表的なものと
してあげることができる。

即ち、特に臓器分離と臓器移植とが地理的に離れた場所
で行なわれる場合には、臓器提供者から分離された臓器
は、特殊な保存容器に収容された状態で運搬され、その
後に移植されるので、運搬の間、特殊な溶液中で低温に
保たれるとはいっても、その臓器にとって不可欠な血行
が阻害されることは事実であり、程度の問題は別として
、その機能が低下することも容易に推測されるのである
。

血行が阻害されることによる臓器の機能低下は、上記の
ような分離された臓器についてばかりではなく、生体内
の臓器についてもみられる現象であり、例えば、腎臓に
ついては腎不全という障害となって現われることが多い
。

腎不全を大別すると、急性腎不全と慢性腎不全とに分け
ることができるが、いずれの場合でも腎が働かなくなっ
た状態をいうものであり、これが高度の障害になると尿
毒症状を呈するようになる。この尿毒症の症状とは乏尿
、高窒素血症、高血圧、浮腫、消化器症状（悪心、嘔吐
、下痢１食欲不振）貧血、出血傾向、中枢神経症状（不
穏。

けいれん、昏睡）などであり、この尿毒症をこのまま放
置していると死に至ることもまれなことではない。

上記腎不全は、急性の場合は上述したような循環不全等
のショックや薬物等によりもたらされ（尚、慢性の場合
は糸球体腎炎或いは糖尿病や薬物等によりもたらされる
慢性腎障害を原因としている）、従って、急性腎不全の
場合はその原因を除去する事が第一義的な治療法であっ
て、原因の解除以外には腎機能が自然に回復するのを待
つ他には方法はない、因に、慢性腎不全に関しても、泌
尿器科的原因によるものは手術により除去することが第
一義的な治療法となっている。

而して、上述したように腎不全はこれを放置すると、死
に至る場合もある尿毒症に発展する可能性もあるものな
ので、発症原因を除去するのみならず、腎不全自体に対
する治療も併せ考慮されるべきである。

［発明が解決しようとする問題点］ 然し乍ら、慢性腎不全自体の治療としては、高血圧、高
燐酸血症のコントロールや食事蛋白量の制限等が行なわ
れているにすぎず、一方、急性腎不全自体については、
利尿剤やカルシウム拮抗剤等の投与が試みられてはいる
が、その効果は疑問視されているのが現状で、急性腎不
全、慢性腎不全ともに、腎不全に対する効果的且つ不偏
的な内科的治療方法は存在しないといわれている。

このように、従来は血行阻害により臓器の機能が低下し
たような場合であっても、その原因を除去して機能の自
然回復を待つことが行なわれている程度で、積操的に機
能低下を防止したり、或はその回復を図ったりする方法
は存在しなかつたのである。

本発明は上述した従来技術を背景として、血行阻害によ
る臓器の機能低下に対する効果的な措置を可能とする薬
剤を提供することを目的としてなされた。

又、本発明の他の目的は、血行阻害の発生した生体の状
態に鑑み、毒性や副作用のない血行阻害による臓器の機
能低下改善剤を提供することにある。

［問題点を解決するための手段］ 上記目的を達成すめために本発明が採用した構成は、 式 （式中、Ｒ＋乃至Ｒ８は水素原子又は同−或いは異なる
メチル基、エチル基等の低級アルキル基又は置換若しく
は無置換のフェニル基を、Ｘは水酸基、〇−低級アルキ
ル基、アミノ基又はＯ−Ｙ”［Ｙはナトリウム、カリウ
ム等の金属又はリゾチーム、塩基性アミノ酸等の塩基性
基を有する化合物を示す］をそれぞれ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする
ことを特徴とするものである。

以下に本発明の詳細な説明する。

本発明の血行阻害による臓器の機能低下改善剤は上記式
Ｉで表わされる特定の有機ゲルマニウム化合物を有効成
分としているので、まずこの化合物について説明すると
、これは３つの置換基Ｒ＋乃至Ｒｓと酸素官能基ＯＸと
を有するプロピオン酸誘導体とゲルマニウム原子とが結
合したゲルミルプロピオン酸を基本骨格とし、当該基本
骨格におけるゲルマニウム原子と酸素原子とが２＝３の
割合で結合したものである。

ここで前記置換基Ｒ１乃至Ｒ５は水素原子や、メチル基
、エチル基、プロピル基、ブチル基等のいわゆる低級ア
ルキル基又は置換され若しくは置換されていないフェニ
ル基を示し、置換基Ｘは水酸基、〇−低級アルキル基、
アミノ基又は０−Ｙｏで表わされるカルボンの塩をそれ
ぞれ、示している。

Ｙはナトリウム、カリウム等の金属（但し、−価のもの
に限られない）又はリゾチーム或いはリジン等の塩基性
アミノ酸に代表される塩基性を有する化合物を示してい
る。

又、置換基ＲＩ及びＲ雪はゲルマニウム原子のα位に、
置換基Ｒ３は同じくβ位に結合しており、従って本発明
活性化剤に使用する有機ゲルマニウム化合物としては以
下のものを例示することができる。

（Ｇｅ−ＣＨｉ−ＣＨｉ−ＣＯＯ）ｌ）　ｇｏｓ　　　
　　　　−・・・（Ｉ　１）（Ｇｏ−ＣＨａ−ＣＨｔ−
ＣＯＯＣ）Ｉｓ）　２ｏＳ　　　　　　ｍ　＋＋　（Ｉ
　８）（Ｇｅ−Ｃ）ｌａ−Ｃ）ｌｘ−ＣＯＮＨａ）　ｇ
ｏｓ　　　　　　　・・・−（Ｉ　９）（Ｇｏ−ＣＨｉ
−ＣＨａ−ＣＯＯ−Ｎａ”）　雪Ｏｓ　　　　　””　
　（１１０）而して、上記構造の有機ゲルマニウム化合
物は様々な方法により製造することができる。

即ち、前記式ＩにおいてＸ−０１４のものは、例えば下
記式反応式に示すように、予め置換基Ｒ，乃至Ｒｓを導
入しておいたトリクロルゲルミルプロピオン酸（１）等
のトリへロゲルミルブロビオン酸を加水分解すれば良い
。

反応式 一方、式ＩにおいてＸ−０−低級アルキル基のようなも
のは、例えば、上記化合物（１）にチオニルクロライド
等を作用させて対応する酸ハロゲン化物に変換し、この
酸ハロゲン化物に対し上記低級アルキル基に対応するア
ルコールを反応させた後に、加水分解すれば良く、又、
式Ｉにおいて訃Ｎｆｂのものは、例えば前記酸ハロゲン
化物にアンモニアを作用させた後に加水分解すれば良い
。

更に、式ＩにおいてＸがＣ００−Ｙ”で表わされ、Ｙが
金属であるものは、上記化合物（１）に対し対応する金
属水酸化物を作用させれば良く、Ｙが塩基性基を有する
化合物であるものも、公知の酸−塩基反応に従えば良い
。

上記のようにして得られた有機ゲルマニウム化合物につ
いての核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）スペクトルや赤外線吸
収（ＩＲ）スペクトル等の機器分析の結果は、上記の化
合物が一般式Ｉで示されるものであることを良く支持し
ている。

本発明の血行阻害による臓器の機能低下改善剤は、上記
のように合成した有機ゲルマニウム化合物を有効成分と
したものであり、その投与形態は経口でも非経口でも差
し支えなく、経口の場合は錠剤や散剤、顆粒剤等に製剤
して投与し、非経口の場合は注射液等として用いれば良
い。

本発明の有効成分である有機ゲルマニウム化合物は、毒
性が極めて低く、且つ、副作用がほとんど無いことを特
徴としているため、投与量は広い範囲に及ぶものである
が、２０〜２００　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙという範囲を例
示することができる。

［発明の作用及び効果］ 以上説明した本発明剤は、血行阻害による急性腎不全等
、血行阻害による臓器の機能低下を迅速且つ効果的に改
善することができるものであり、マウスを人工的に温阻
血性急性腎不全として投与してみると、腎機能の迅速な
回復が認められたのである。

又、本発明剤の投与タイミングを種々変化させてみると
、人工的に温阻血性急性腎不全としたマウスに対し、血
流再開前に投与した場合が最も効果的であることが判明
しており、従って、本発明剤は、−旦分離された臓器を
移植する際、血流再開によって当該臓器に与えられる負
担乃至はダメージを低下させる作用を有するものでもあ
るということができる。

［実施例］ 以下に本発明を実施例により説明する。

実施例１ （り方法 雄のＳＤプラット２８０〜３２０ｇ）をネンブタールに
より麻酔し、正中開腹した後、左側の腎の動脈を４５分
間クランプして血流を止めることにより、可逆性の温阻
血性急性腎不全を作成し。

同時に右側の腎臓を摘出した。

一方、本発明剤としての化合物（Ｉｆ）３０ｍｇを含む
溶液を、クランプ直前及びクランプ解除直前に静脈内に
投与し、これに対し生理食塩水０，５ｍｆｌのみを静脈
内に投与したものをコントロールとした。

そして、クランプ解除後２４時間口から４８時間目にか
け、更に７２時間目から９６時間目にかけて、ラットを
代謝ケージに入れ、２４時間にわたり採尿を行なった。

又、クランプ解除後２４，４８．７２時間目に採血を行
い、９６時間後に屠殺した。

（２）結果 第１図に示すように、４５分間の温阻血により血清クレ
アチン値は大きく上昇し、腎機能の著しい低下が認めら
れ、２４〜４８時間後にピークをもかえた。

この腎機能の低下は７日後には温阻血前の値に復してお
り、可逆性の急性腎不全であることが判る。

そして、第２図に示すように、本発明剤を投与した群に
おイテは、ＢＵＮ　　（尿素窒素）　、５−ＣＲＴＮ（
血清クレアチニン）及びＦＥＮａ　（ナトリウム再吸収
率）がいずれも対象群に比較して有意に低下しており、
又、Ｃ−ＣＲＴＮ　（クレアチニンクリアランス）は対
象群に比較して有意に上昇しており、いずれも本発明剤
の投与により腎機能の悪化が軽減されていることが認め
られたのである。

実施例２ （＋）方法 実施例１の方法と同様とし、唯、本発明剤をクランプ直
前及びクランプ解除直前の２回にわたって投与するので
はなく、−回投与とし、クランプ直前に投与する群とク
ランプ解除直前に投与する群とに分けた。

（２）結果 第３図に示すように、クランプ直前に投与した群では９
６時間経過後にＢＵＮ、　５−ＣＲＴが対照群に比較し
て有意に低下したが、クランプ解除直前に投与した群で
は４８時間経過後からＢＵＮ、　５−ＣＲＴが対照群に
比較して有意に低下した。

又、Ｃ−ＣＲＴは、対照群及びクランプ直前投与群に比
較して、クランプ解除直前投与群が有意に上昇した。

尚、特に図示しないが本発明剤として他の有機ゲルマニ
ウム化合物を使用した場合も、はぼ同様の結果が得られ
た。

本発明は以上のとおりであるから、血行阻害による臓器
の機能低下改善に有効なものということができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は温阻血により腎機能が低下する様子を示すグラ
フ、第２図は本発明剤の投与により腎機能の悪化が改善
される様子を示すグラフ、第３図は本発明剤の投与タイ
ミングとそれによる効果との関係を示すグラフである。 第１図 ｄａｙｓ 第２図 ＣＣＲＴＮ（）Ｌわ’ｄａｙ／１００ｇＢＷ）　　　　
　　　ＣＲＴＮ（ｍｇ／ｄｊ）ＢＵＮ（ｍｇ／ｄｊ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中、Ｒ＿１乃至Ｒ＿３は水素原子又は同一或いは異
   なるメチル基、エチル基等の低級アルキ ル基又は置換若しくは無置換のフェニル基 を、Ｘは水酸基、Ｏ−低級アルキル基、ア ミノ基又はＯ＾−Ｙ＾＋［Ｙはナトリウム、カリウム等
   の金属又はリゾチーム、塩基性アミノ 酸等の塩基性基を有する化合物を示す］を それぞれ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする
   ことを特徴とする血行阻害による臓器の機能低下改善剤
   。