JPH01163143A - Optically active difluoroalcohol derivative - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野］
本発明は、強誘電性液晶、生理活性物質、抗ガン剤及び
酵素阻害剤として用いられるエステル。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] The present invention relates to esters used as ferroelectric liquid crystals, physiologically active substances, anticancer agents, and enzyme inhibitors.
エーテル及びカルボン酸の原料として有用な光学活性な
ジフルオロアルコール誘導体に関する。This invention relates to optically active difluoroalcohol derivatives useful as raw materials for ethers and carboxylic acids.
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題］液晶や
医薬品等に応用される光学活性含フツ素カルビノールと
して、従来、若干の化合物が報告されている
しかしながら、光学純度に関して満足な含フツ素光学活
性カルビノールは、未だ報告されていない。従って、本
発明は、光学純度の高い新規光学活性含フツ素カルビノ
ールを提供することを目的とする。[Prior art and problems to be solved by the invention] Some compounds have been reported as optically active fluorine-containing carbinol applied to liquid crystals, pharmaceuticals, etc. However, there are no fluorine-containing compounds that are satisfactory in terms of optical purity. Optically active carbinol has not yet been reported. Therefore, an object of the present invention is to provide a novel optically active fluorine-containing carbinol with high optical purity.
本発明者らは、特に、末端にフルオロメチル基等を有す
る光学活性カルビノールを種々検討し、酵素を用いる不
斉加水分解により光学純度の高い光学活性含フツ素カル
ビノールが得られることを見出し、本発明を完成した。In particular, the present inventors investigated various types of optically active carbinol having a fluoromethyl group at the end, and found that optically active fluorinated carbinol with high optical purity can be obtained by asymmetric hydrolysis using an enzyme. , completed the invention.
本発明は、一般式： 〔式中、Ｒは炭素原子数１〜１０のアルキル基。The present invention is based on the general formula: [In the formula, R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
炭素原子数７〜１０のアラルキル基、炭素原子数（式中
Ｒ１は水素あるいは炭素原子数１〜４のアルキル基であ
り、Ｒ２は炭素原子数１〜１０のアルキル基である）を
示し、Ｘは水素、塩素、臭素あるいはＣ７Ｘ′！、、。An aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, the number of carbon atoms (in the formula, R1 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R2 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms), is hydrogen, chlorine, bromine or C7X'! ,,.
＋（ｎは１〜８の整数であり、Ｘ′はフッ素、塩素及び
臭素から選ばれた少なくとも一種の原子である）を示す
〕で表される光学活性なジフルオロアルコール誘導体を
提供するものである。+ (n is an integer of 1 to 8, and X' is at least one atom selected from fluorine, chlorine, and bromine)]. .
本発明に係る一般式（１）のジフルオロアルコール誘導
体は、置換基Ｒ，Ｘの種類により各種のものがあるが、
いずれもヒドロキシル基（ＣＨ）に結合する炭素原子が
不斉中心となった光学活性な化合物である。Ｒは、上述
の如く炭素原子数１〜１０のアルキル基（例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基
、へ＝１＝シル基、オクチル基、ノニル基など）、炭素
原子数７〜１０のアラルキル基（ベンジル基、フェネチ
ル基など）、炭素原子＃！ｊ、６〜１０のアリール基（
フェニル基、トルイル基、パラクロロフェニル基、メタ
クロロフェニル基など）あるいは式 −ＣＨ−Ｃ−
０Ｒ”
Ｒ’ ０
（例えば、ＣＨ，ＣＯ□Ｅｔ、ＣＨ２Ｃ０２Ｃ８ＨＩ？
。There are various types of difluoroalcohol derivatives of general formula (1) according to the present invention depending on the types of substituents R and X.
All of them are optically active compounds in which the asymmetric center is the carbon atom bonded to the hydroxyl group (CH). R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (e.g., methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, isobutyl group, he=1=syl group, octyl group, nonyl group, etc.), a carbon atom as described above. Number 7 to 10 aralkyl groups (benzyl group, phenethyl group, etc.), carbon atom #! j, 6-10 aryl group (
phenyl group, tolyl group, parachlorophenyl group, metachlorophenyl group, etc.) or the formula -CH-C-
0R"R' 0 (For example, CH, CO□Et, CH2C02C8HI?
.
ＣＨ（ＣＨ３）Ｃｏ□Ｅｔなど）を示す。また、Ｘにつ
いては、水素、塩素、臭素あるいは式ｃ、ｘ ’□１゜
。CH(CH3)Co□Et, etc.). Regarding X, hydrogen, chlorine, bromine or the formula c, x'□1°.
（例えば、ＣＦ３．ＣＣ１ＦＩ Ｃ２Ｆ５．ＣＢｒＦ
ｚ。(For example, CF3.CC1FI C2F5.CBrF
z.
ＣＦ ｚ ＣＦ ｚ Ｃｌなど）を示す。CF z CF z Cl, etc.).
このような本発明の光学活性なジフルオロアルコールの
具体例としては、各種のものがあるが、後述の実施例で
記載したちの以外に、
ＣＨＦｚＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯｚＥｔ 。There are various specific examples of such optically active difluoroalcohols of the present invention, and in addition to those described in the Examples below, CHFzCHCH(CH3)COzEt.
Ｈ ＣＣＩ Ｆ ｚ ＣＨＣＨ（ＣＨ３） ＣＯ□Ｅｔ昌 などがあげられる。H CCI Fz CHCH (CH3) CO□Etsho etc.
ところで、このジフルオロアルコールは様々な方法によ
り製造可能であるが、−船釣には下記の反応式により製
造することができる。By the way, this difluoroalcohol can be produced by various methods, but for boat fishing, it can be produced by the following reaction formula.
上記式中、ＣＯＲ”はアシル基を表す。In the above formula, COR'' represents an acyl group.
次に、各製造工程について詳述する。Next, each manufacturing process will be explained in detail.
第一工程 ゛−工０ ニ
一般式（Ｉｔ）の含フツ素ケトンを還元剤で還元して一
般式（Ｉ［［）の含フツ素カルビノール誘導体を製造す
る。この工程に使用しうる還元剤は、カルボニル基をヒ
ドロキシル基に還元するため常用される任意の還元剤で
あればよ（、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ア
ルミニウムリチウム。First Step ゛-Step 0 D A fluorine-containing carbinol derivative of the general formula (I[[) is produced by reducing the fluorine-containing ketone of the general formula (It) with a reducing agent. The reducing agent that can be used in this step is any reducing agent commonly used to reduce carbonyl groups to hydroxyl groups (eg, sodium borohydride, lithium aluminum hydride.
パラジウム−炭素／水素、塩化第二錫等が挙げられる。Examples include palladium-carbon/hydrogen, tin chloride, and the like.
また、還元反応を行うにあたってエタノール、イソプロ
パツール等のアルコールを溶媒として使用するのが好ま
しく、反応温度は低温から高温までいずれに設定しても
よいが、室温で行うのが望ましい。Further, in carrying out the reduction reaction, it is preferable to use an alcohol such as ethanol or isopropanol as a solvent, and the reaction temperature may be set at any temperature from low to high temperature, but it is preferable to carry out the reaction at room temperature.
この工程に使用する一般式（ＩＩ）の出発原料は、下記
の式に示したように、含フツ素エチルエステルなどの含
フツ素アルキルエステル誘導体をジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中で−４０〜−７０゛
Ｃでグリニヤール試薬（ＲＭｇＸ’、Ｘ’はハロゲン原
子）や有機リチウム（ＲＬｉ）等の有機金属試薬と反応
させるか又は含フツ素アルキルエステル誘導体をジエチ
ルエーテル等の不活性溶媒中でリチウムジイソプロピル
アミド（以下、ＬＤＡと記す）の存在下で酢酸工チルエ
ステル等の脂肪族カルボン酸のアルキルエステル（Ｒ’
ＣＨ２Ｃ０ＯＲ）と反応させることによって製造するこ
とができる。The starting material of the general formula (II) used in this step is, as shown in the formula below, a fluorine-containing alkyl ester derivative such as a fluorine-containing ethyl ester in an inert solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran. Either react with an organometallic reagent such as a Grignard reagent (RMgX', where X' is a halogen atom) or organolithium (RLi) at 40 to -70°C, or react the fluorine-containing alkyl ester derivative in an inert solvent such as diethyl ether. In the presence of lithium diisopropylamide (hereinafter referred to as LDA), alkyl esters of aliphatic carboxylic acids (R'
CH2C0OR).
アシル化は、常法で実施することができる。アシル化剤
としては、例えば塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩
化ブチリル、塩化ベンゾイル、塩化オクチル等が挙げら
れる。Acylation can be carried out in a conventional manner. Examples of the acylating agent include acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride, benzoyl chloride, octyl chloride, and the like.
この工程において生成する一般式（ｒＶ）の化合物は、
ラセミ体である。The compound of general formula (rV) produced in this step is:
It is racemic.
？１三工″′ ５“ ７ ＼−と：第二工程で得ら
れた化合物を、酵素で不斉加水分解することにより光学
純度の高い一般式（１）の化合物が得られる。? 1 Sanko'''5'' 7 \-: The compound obtained in the second step is asymmetrically hydrolyzed with an enzyme to obtain a compound of general formula (1) with high optical purity.
酵素としては、所謂加水分解酵素であれば様々なものを
用いることができ、例えばリパーゼＰ。As the enzyme, various so-called hydrolytic enzymes can be used, such as lipase P.
リパーゼＭＹ、 リパーゼＭ１０．リパーゼＯＦ。Lipase MY, Lipase M10. Lipase OF.
リパーゼＰ６７９．セルラーゼ等を使用することができ
る。この場合に、選択する酵素により光学活性は変動し
、例えば、リパーゼＭＹを使用したとき、生成するアル
コール誘導体が右旋性であれば、アシル化体（Ｉ ａ）
をセルラーゼ等の酵素あるいは水酸化ナトリウム等の塩
基性触媒などで処理すると、左旋性のアルコールとなる
。また、リパーゼＰを使用するときは、リパーゼＭＹの
ときの逆の旋光性を有するアルコールが得られる場合も
ある。Lipase P679. Cellulase and the like can be used. In this case, the optical activity varies depending on the enzyme selected. For example, when lipase MY is used, if the alcohol derivative produced is dextrorotatory, the acylated product (I a)
When treated with an enzyme such as cellulase or a basic catalyst such as sodium hydroxide, it becomes a levorotatory alcohol. Furthermore, when lipase P is used, an alcohol having optical rotation opposite to that of lipase MY may be obtained.
次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、本発明は
これに限定されるものではない。Next, the present invention will be described in detail based on Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例ＩＡ
（Ｓ）−（＋） −１−フェニル−２，２−ジフルオロ
エタノールの合成
Ｈ
マ
ＣＨＦ２ＣＨＰｈ
（ａ）ジフルオロメチルフェニルケトンの合成：フェニ
ルグリニヤール試薬（４４ミリモル）のジエチルエーテ
ノ凶容？夜を一７０°Ｃでジフルオロ酢酸エチルエステ
ル（４，９ｇ、４０ミリモル）のジエチルエーテル溶液
中に徐々に滴下した。この溶液を一７０°Ｃに保ち、４
時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を
終了させた。生じた油状物をジエチルエーテルで抽出し
、溶媒を留去し、生成物を減圧蒸留によって精製した。Example IA Synthesis of (S)-(+)-1-phenyl-2,2-difluoroethanol H MacHF2CHPh (a) Synthesis of difluoromethyl phenyl ketone: Is the diethyl ether of phenyl Grignard reagent (44 mmol) harmful? The mixture was slowly added dropwise to a solution of difluoroacetic acid ethyl ester (4.9 g, 40 mmol) in diethyl ether at -70°C. Keep this solution at -70°C for 4
After stirring for an hour, the reaction was terminated with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The resulting oil was extracted with diethyl ether, the solvent was evaporated and the product was purified by vacuum distillation.
（ｂ）還元工程：
○ ＯＨ
ＣＨＦ ｚ ｃｐｈ＋ ＮａＢＨ４−〉ＣＨＦ ｚ Ｃ
ＨＰｈＥｔｏｌ（
水素化ホウ素ナトリウム（０，３８ｇ、１０ミリモル）
のエタノール（２０ｄ）溶液を０°Ｃに保ち、この溶液
に（ａ）で得たジフルオロメチルフェニルケトン（５，
１ｇ、３３ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を
滴下した。室温で４時間撹拌した後、溶媒を留去し、飽
和塩化アンモニウム水溶液で反応を終了させた。生じた
油状物をジエチルエーテルで抽出し、溶媒を留去し、生
成物を減圧蒸留によって精製した。(b) Reduction step: ○ OH CHF z cph+ NaBH4->CHF z C
HPhEtol (sodium borohydride (0.38 g, 10 mmol)
A solution of difluoromethyl phenyl ketone (5,
A solution of 1 g, 33 mmol) in ethanol (20 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 4 hours, the solvent was distilled off, and the reaction was terminated with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The resulting oil was extracted with diethyl ether, the solvent was evaporated and the product was purified by vacuum distillation.
（ｃ）アシル化工程：
■−フェニルー２，２−ジフルオロエタノール（１，６
ｇ、ＩＱミリモル）、塩化アセチル（０，８５雁、１２
ミリモル）及びピリジ、ン（１，６ｍ１．２０ミリモル
）の塩化メチレン溶液（２０ｍｆｆｉ）を室温で６時間
撹拌した後、ＩＮ塩酸で反応を終了させた。生じた油状
物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を留去した後、ヘキサ
ンと酢酸エチルとの混合溶媒（５：１）を用いてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。(c) Acylation step: ■-Phenyl-2,2-difluoroethanol (1,6
g, IQ mmol), acetyl chloride (0.85 g, 12
After stirring a methylene chloride solution (20 mffi) of pyridine (1.20 mmol) and pyridine (1.6 ml, 1.20 mmol) at room temperature for 6 hours, the reaction was terminated with IN hydrochloric acid. The resulting oil was extracted with methylene chloride, the solvent was distilled off, and then purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (5:1).
（以下余白）
（ｄ）加水分解工程：
１−フェニル−２，２−ジフルオロエチルアセタート（
１，０ｇ、５ミリモル）を蒸留水（５０滅）に懸濁させ
た懸濁液に、更に、リパーゼＭＹ（２，５ｇ、名糖産業
社製）を懸濁させた。この懸濁液を４０〜４１°Ｃに保
ち、２時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、撹拌し、そ
の懸濁液を遠心分離する。有機層を取り出した後、水層
を再度抽出する。溶媒を留去した後、生成物をヘキサン
と酢酸エチルとの混合溶媒（５：１）を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによりカルビノールとアセ
タート体を分離精製した。(Left below) (d) Hydrolysis step: 1-phenyl-2,2-difluoroethyl acetate (
Lipase MY (2.5 g, manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) was further suspended in a suspension prepared by suspending 1.0 g, 5 mmol) in distilled water (50%). The suspension is kept at 40-41°C and stirred for 2 hours, then ethyl acetate is added, stirred and the suspension is centrifuged. After removing the organic layer, the aqueous layer is extracted again. After distilling off the solvent, the product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (5:1) to separate and purify carbinol and acetate.
得られた１−フェニル−２，２−ジフルオロエ・タノー
ルの物理的性質を以下に示す。The physical properties of the obtained 1-phenyl-2,2-difluoroetanol are shown below.
分子量 １５８
沸点 ９３〜９４°Ｃ／ １０ ｍｍｌｍｍ１ｌ
Ｏ，４４（４： １）１９Ｆ ＮＭＲδ
（ｐｐｍ） ４ ７． Ｏ（ｄｄ、 Ｊ （Ｃ
ＨＦ ｚ） −５２、０１ｌｚ、 Ｊ （ＣＨＦ２ＣＨ
）＝ １０．０１（ｚ）’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ） ２
．９３ （ｂｓ、 Ｌ Ｈ，ＯＨ） 。Molecular weight 158 Boiling point 93-94°C/ 10 mmlmm1l
O,44(4:1)19F NMRδ
(ppm) 4 7. O(dd, J(C
HF z) -52, 01lz, J (CHF2CH
)=10.01(z)'HNMRδ(ppm) 2
．． 93 (BS, L H, OH).
δ４．６５ （ｄｔ、Ｊ（ＣＨＦ２Ｃ且）＝１０．２
Ｈｚ、 Ｊ （Ｃ且Ｆ２Ｃ旦）＝４．８Ｈｚ、 Ｌ Ｈ
，ＣＨ） 。δ4.65 (dt, J(CHF2C and)=10.2
Hz, J (C and F2Cdan) = 4.8Hz, L H
, CH).
δ５．６６ （ｄｔ、Ｊ（ＣＨＦｚ）＝５３．１Ｈｚ
。δ5.66 (dt, J(CHFz)=53.1Hz
.
Ｊ（Ｃ且Ｆ、Ｃ且）＝４．８Ｈｚ、 Ｌ Ｈ，ＣＨＦｚ
） 。J (C and F, C and) = 4.8Hz, L H, CHFz
).
δ７．３ （ｂｓ、 ５ Ｈ、Ｐｈ）
ＩＲ３４００（ＯＨ）、 １４５５ （Ｐｈ）
（ｃｍ−’）実施例ＩＢ
実施例ＩＡ（ｄ）で得られた１−フェニル−２゜２−ジ
フルオロエチルアセタート（０，５４ｇ。δ7.3 (bs, 5H, Ph) IR3400 (OH), 1455 (Ph)
(cm-') Example IB 1-phenyl-2°2-difluoroethyl acetate obtained in Example IA(d) (0.54 g).
２．７ミリモル）を蒸留水（２５ｄ）に懸濁させた懸濁
液に、更に、セルラーゼＴ（天野製薬製）０．６８ｇを
懸濁させた。この懸濁液を４０〜４１°Ｃに保ち、１時
間撹拌して反応させた。その後、実施例ＩＡ （ｄ）と
同様にして精製分離して、（−）−１−フェニル−２，
２−ジフルオロエタノールを得た。このものの物理的性
質は、実施例ＩＡ （ｄ）で得られた（旦）−（＋）−
１−フェニル−２，２−ジフルオロエタノールと同じで
あった。In addition, 0.68 g of Cellulase T (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) was suspended in a suspension prepared by suspending 2.7 mmol) in distilled water (25d). This suspension was kept at 40-41°C and stirred for 1 hour to react. Thereafter, it was purified and separated in the same manner as in Example IA (d), and (-)-1-phenyl-2,
2-difluoroethanol was obtained. The physical properties of this material are as follows: (dan)-(+)- obtained in Example IA (d)
It was the same as 1-phenyl-2,2-difluoroethanol.
さらに、実施例ＩＡと同様の方法で、下記の化合物を製
造することができた。Furthermore, the following compounds could be produced in the same manner as in Example IA.
１）（＋）−１，１−ジフルオロ−３−フェニル−２−
プロパツール（なお、実施例ＩＡ （ａ）でフェニルグ
リニヤール試薬の代わりのベンジルグリニヤール試薬を
使用）
（、ＨＦＩＣＨＣ）（ＺＰｈ
昌
分子量 １７２
沸点 １００〜１０２°Ｃ／ １０ ｍｍＨｇＲｆ
Ｏ，５２（３：１）
１９Ｆ ＮＭＲδ（ｐｐｍ） ５０．０ （ｄｄ、
Ｊ （ＣＨＦ ｚ） ＝５１．０Ｈ２，Ｊ（ＣＨＦ２
ＣＨ）＝ １０．０１１２）ＩＨＮＭＲδ（ｐｐｍ）
２．０６ （ｂｓ、 Ｌ Ｈ、ＯＲ）。1) (+)-1,1-difluoro-3-phenyl-2-
Proper tool (in Example IA (a), benzyl Grignard reagent was used instead of phenyl Grignard reagent) (, HFICHC) (ZPh Chang molecular weight 172 Boiling point 100-102 °C / 10 mmHgRf
O, 52 (3:1) 19F NMR δ (ppm) 50.0 (dd,
J (CHF z) = 51.0H2, J (CHF2
CH) = 10.0112) IHNMRδ (ppm)
2.06 (bs, LH, OR).
６２、６８ （ｄｄ、 Ｊ （ＣＨ−Ｈｂ）＝ １３．
８Ｈｚ。62, 68 (dd, J (CH-Hb) = 13.
8Hz.
Ｊ （ＣＨ，ＨｂＣＨ）＝８．１１１ｚ、１１ｉ。J (CH, HbCH) = 8.111z, 11i.
Ｃ且、Ｈｂ） 。C and Hb).
δ２．９２ （ｄｄ、 Ｊ （ＣＨ−Ｈｂ） ＝
１３．８１１ｚ。δ2.92 (dd, J (CH-Hb) =
13.811z.
Ｊ （ＣＨ，且、Ｃ且） ＝４．２Ｈｚ、 Ｉ Ｈ。J (CH, and C) = 4.2Hz, IH.
ＣＨ，且、〕。CH, and].
６３、８０ （ｄｔｔ、 Ｊ （ＣＨＦ２ＣＨ）＝Ｊ
（ＣＨＣＨっＨｂ） ＝ ４．２ Ｈｚ。63, 80 (dtt, J (CHF2CH)=J
(CHCHHb) = 4.2 Hz.
Ｊ（Ｃ且Ｃ且−Ｈｂ） ＝８． Ｉｔｌｚ。J (C and C and -Hb) = 8. Itlz.
Ｊ（ＣＨＦｚＣＨ）＝ １０．０Ｈｚ、Ｌ Ｈ，ＣＨ：
ｌ 。J (CHFzCH) = 10.0Hz, L H, CH:
l.
δ５．５２ （ｄｔ、 Ｊ （ＣＨＦｚ）−５５，８
１１ｚ。δ5.52 (dt, J (CHFz)-55,8
11z.
Ｊ（Ｃ且Ｆ、Ｃ且）−４，２Ｈｚ、 Ｉ Ｈ。J (C and F, C and) -4,2Hz, IH.
ＣＨＦ２）。CHF2).
６７、１〜１．４ （ｍ、 ５ Ｈ，Ｐｈ）ＩＲ３４
００（ＯＨ） （ａｍ−’）２）（＋）−１，
１−ジフルオロ−４−フェニル−２−ブタノール（なお
、実施例ＩＡ （ａ）でフェニルグリニヤール試薬の代
わりのβ−フェネチルグリニヤール試薬を使用）
ＣＨＦｚＣＨＣＨｚＣＨｚｐｈ
昌
分子量 １８６
沸点 １１６〜１１８°Ｃ／ １１ ｍｍＨｇＲｆ
Ｏ，２５（５： １）
１９Ｆ ＮＭＲδ（ｐｐｍ） ４９．７ （ｄｄ
、 Ｊ （ＣＨＦ ２） 〜５１、０Ｈｚ、 Ｊ （Ｃ
Ｈ上２０且）〜１０．０ｔｌｚ）’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ
） １．６〜２．２ （ｍ、 ２ Ｈ。67, 1-1.4 (m, 5 H, Ph) IR34
00(OH) (am-')2)(+)-1,
1-Difluoro-4-phenyl-2-butanol (in Example IA (a), β-phenethyl Grignard reagent was used instead of phenyl Grignard reagent) CHFzCHCHzCHzph Molecular weight 186 Boiling point 116-118°C/ 11 mmHgRf
O, 25 (5: 1) 19F NMR δ (ppm) 49.7 (dd
, J (CHF 2) ~51,0Hz, J (C
20 on H)~10.0tlz)'HNMRδ(ppm
) 1.6-2.2 (m, 2H.
ＣＨＣ且２ＣＨ２）。CHC and 2CH2).
６２．０５ （ｂｓ、 Ｉ Ｈ，ＯＨ） 。62.05 (BS, IH, OH).
６２、５〜３．１ （ｍ、 ２ Ｈ，Ｃ且２Ｐｈ）
。62,5~3.1 (m, 2H,C and 2Ph)
.
６３、３〜３．９ （ｍ、 Ｌ Ｈ，Ｃ且ＯＨ）。63, 3-3.9 (m, LH, C and OH).
６５．５０ （ｄｔ、Ｊ（ＣＨＦｚ）〜５６．７Ｈｚ
。65.50 (dt, J(CHFz)~56.7Hz
.
Ｊ（ＣＨＦｚＣ且）〜４．５Ｈｚ、 Ｌ Ｈ，ＣＨＦｚ
） 。J (CHFzC and) ~ 4.5Hz, L H, CHFz
).
６７、１〜７．４ （ｍ、 ５ Ｈ，Ｐｈ）ＩＲ３４
００（ＯＨ） （ｃｍ−’）また、この過程で得ら
れた１、１−ジフルオロ−４−フェニル−２−ブチルア
セタートを、実施例ＩＢと同様に加水分解して、（−）
−１，１−ジフルオロ−４−フェニル−２−ブタノール
ヲ得た。このものの物理的性質は、上記（＋）−１゜１
−ジフルオロ−４−フェニル−２−ブタノールと同じで
あった。67, 1-7.4 (m, 5 H, Ph) IR34
00(OH) (cm-') In addition, 1,1-difluoro-4-phenyl-2-butyl acetate obtained in this process was hydrolyzed in the same manner as in Example IB to give (-)
-1,1-difluoro-4-phenyl-2-butanol was obtained. The physical properties of this thing are (+)-1゜1
-difluoro-4-phenyl-2-butanol.
３）（且）−（＋） −１，１−ジフルオロ−２−オク
タツール（なお、実施例ＩＡ （ａ）でフェニルグリニ
ヤール試薬の代わりにｎ−へキシルグリニヤール試薬を
使用）
ＣＨ
ＣＨＦ ｚ ＣＨＣｂ ＨＩｊ
分子量 １６６
１９Ｆ ＮＭＲδ（ｐｐｍ） ４７．２ （ｄｄｄ
。3) (and) -(+) -1,1-difluoro-2-octatool (in Example IA (a), n-hexyl Grignard reagent was used instead of phenyl Grignard reagent) CH CHF z CHCb HIj Molecular weight 166 19F NMRδ (ppm) 47.2 (ddd
.
Ｊ （ＣＨＦｓＦ ｂ） ＝２６４．８＋１ｚ。J (CHFsF b) = 264.8 + 1z.
Ｊ（Ｃ且Ｆ ａＦ ｂ） −５２，７Ｈｚ。J(C[F aF b) -52,7Hz.
Ｊ（ＣＨ−Ｆｍ、ＦｂＣＨ） 〜１０．２ｔｌｚ、ＣＨ且、Ｆｂ） 。J(CH-Fm, FbCH) ~10.2tlz, CH and Fb).
δ５２．８ （ｄａｄ、 Ｊ （ＣＨヱ−Ｆ ｂ）〜２
６４．８Ｈｚ、Ｊ（Ｃ且Ｆ、Ｆ、）＝ ５２．４ Ｈｚ
、Ｊ （ＣＨＦ−Ｆ ｂＣ且）〜１０．４）１ｚ、ＣＨ
ＦａＦｂ）
、’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ） ０．７〜１．７ （ｍ、
１３ Ｈ）。δ52.8 (dad, J (CHヱ-F b)~2
64.8Hz, J(C and F, F,) = 52.4Hz
, J (CHF-F bC and) ~10.4) 1z, CH
FaFb), 'HNMRδ (ppm) 0.7-1.7 (m,
13H).
δ２．４ （ｂｓ、 Ｉ Ｈ，ＯＨ） 。δ2.4 (bs, IH, OH).
δ３．３〜３．９ （ｍ、 Ｌ Ｈ，ＣＨ） 。δ3.3-3.9 (m, LH, CH).
δ５．８ （ｄｔ、 Ｊ （ＣＨＦ ｚ）＝ ４９．
３Ｈｚ。δ5.8 (dt, J (CHF z) = 49.
3Hz.
Ｊ（Ｃ且Ｆ、Ｃ且） 〜４．０Ｈｚ、 Ｌ Ｈ，ＣＨＦ
ｚ）ＩＲ３４００（ＯＨ）、２９４０（ＣＨｚ）（ｃｍ
−’）４）（且）−（＋）−１，１−ジフルオロ−２−
デカノール（なお、実施例ＩＡ （ａ）でフェニルグリ
ニヤール試薬の代わりにｎ−オクチルグリニヤール試薬
を使用）
ＣＨ
ＣＨＦ ｚ ＣＨＣｓ ＨＩｔ
分子量 １９４
沸点 １１０〜１１２°Ｃ／ １６ ｍｍＨｇ１９Ｆ
ＮＭＲδ（ｐｐｍ） ４７．２ （ｄｄｄ。J (C and F, C and) ~4.0Hz, L H, CHF
z) IR3400 (OH), 2940 (CHz) (cm
-')4)(and)-(+)-1,1-difluoro-2-
Decanol (n-octyl Grignard reagent was used instead of phenyl Grignard reagent in Example IA (a)) CH CHF z CHCs HIt Molecular weight 194 Boiling point 110-112°C/ 16 mmHg19F
NMRδ (ppm) 47.2 (ddd.
Ｊ（ＣＨヱ−Ｆｂ） ＝ ２７４．７１１ｚ。J(CHヱ−Fb)= 274.711z.
Ｊ （ＣＨＦ−Ｆ ｂ） −５４，６Ｈｚ。J (CHF-F b) -54,6Hz.
Ｊ （ＣＨＦ−ＦｂＣＨ） ＝ １１．１ｌｌｚ。J (CHF-FbCH) = 11.1llz.
ＣＨ−Ｆｍ、Ｆｂ） 。CH-Fm, Fb).
δ５２．２ （ｄｄｄ、Ｊ（ＣＨＦａＦｂ）＝２７４．
７Ｈｚ。δ52.2 (ddd, J(CHFaFb)=274.
7Hz.
Ｊ（ＣＨＦ−Ｆｂ）＝５４．６Ｈｚ。J(CHF-Fb)=54.6Hz.
Ｊ（ＣＨＦ、ＦｂＣ且） ＝ １１．１ Ｈｚ。J(CHF, FbC and) = 11.1 Hz.
ＣＨＦ、Ｆ、）
’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ） ０．７〜１．０ （ｂｔ、
Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ。CHF, F,)'HNMRδ (ppm) 0.7-1.0 (bt,
J = 7.5 Hz.
３Ｈ，ＣＨ，）。3H, CH,).
６１．１〜１．７ （ｍ、１４Ｈ） 。61.1-1.7 (m, 14H).
６２．０７ （ｂｓ、 Ｉ Ｈ，ＯＨ） 。62.07 (bs, IH, OH).
δ３．４〜３．９ （ｍ、 Ｌ Ｈ，ＣＨ） 。δ3.4-3.9 (m, LH, CH).
６５．５０ （ｄｔ、Ｊ（ＣＨＦｚ）〜５６．４Ｈｚ
。65.50 (dt, J(CHFz)~56.4Hz
.
Ｊ（ＣＨＦ、ＣＨ）〜４．５Ｈｚ、Ｉ Ｈ，ＣＨＦｚ：
］ＩＲ３３７５（ＯＨ）、 ２９２５ （ＣＨｚ）
（ｃｍ−’）また、この過程で得られた１、１−ジフル
オロ−２−デシルアセタートを実施例ＩＢと同様に加水
分解して、（Ｓ）−（−） −１，１−ジフルオロ−２
−デカノールを得た。このものの物理的性質は上記（Ｒ
）−（＋） −１，ｌ−ジフルオロ−２−デカノールと
同じであり、またその構造式は次の如くであった。J (CHF, CH) ~ 4.5Hz, I H, CHFz:
]IR3375 (OH), 2925 (CHz)
(cm-') Also, 1,1-difluoro-2-decyl acetate obtained in this process was hydrolyzed in the same manner as in Example IB, and (S)-(-)-1,1-difluoro-2
- Decanol was obtained. The physical properties of this substance are as described above (R
)-(+)-1,l-difluoro-2-decanol, and its structural formula was as follows.
ＣＨ
マ
ＣＨＦ ｚ ＣＨＣＩＩＨ１７
実施例２Ａ
（且）−（＋）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ
醋酸エチルエステル
♀Ｈ０
ＩＩ ＩＩ
ＣＨＦｚＣＯＥｔ＋ ＣＨ：＋ＣＯＥｔリチウムジイソ
プロピルアミド（２００ミリモル）のジエチルエーテル
溶液（１００ｄ）を−７０°Ｃに保ち、この溶液中に酢
酸エチル（１９，５ｄ。CH MacHF z CHHCIIH17 Example 2A (and)-(+)-4,4-difluoro-3-hydroxyacetic acid ethyl ester ♀H0 II II CHFzCOEt+ CH:+COEt Lithium diisopropylamide (200 mmol) in diethyl ether solution (100d) was maintained at -70°C and ethyl acetate (19.5d.
２００ミリモル）のジエチルエーテル溶液（３０ｄ）を
滴下した。この溶液を一７０°Ｃに保ち、１時間撹拌し
た後、ジフルオロ酢酸エチルエステル（１２，４ｇ、１
００ミリモル）のジエチルエーテル溶液（４０ｙｊりを
徐々に滴下した。この溶液を一７０°Ｃに保ち、４時間
撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終了
させた。生じた油状物をジエチルエーテルで抽出し、溶
媒を留去した後、生成物を減圧蒸留によって精製した。200 mmol) in diethyl ether (30d) was added dropwise. The solution was kept at -70°C and stirred for 1 hour, then difluoroacetic acid ethyl ester (12.4 g, 1
00 mmol) in diethyl ether was gradually added dropwise. The solution was kept at -70°C and stirred for 4 hours, and then the reaction was terminated with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The resulting oil was dissolved in diethyl ether. After extraction and evaporation of the solvent, the product was purified by vacuum distillation.
（ｂ）上記の（ａ）で製造した４、４−ジフルオロアセ
ト酢酸エチルエステルをエタノール中で実施例ＩＡのｂ
）と同様にして水素化ホウ素すｌ・リウムで還元してラ
セミ体の４．４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチ
ルエステルを得た。(b) 4,4-difluoroacetoacetic acid ethyl ester prepared in (a) above in ethanol b of Example IA.
), racemic 4,4-difluoro-3-hydroxybutyric acid ethyl ester was obtained by reduction with sulfur borohydride.
（Ｃ）上記の（ｂ）で製造した４、４−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ酪酸エチルエステルを実施例Ｉ Ａの（Ｃ
）と同様にして塩化メチレン中でピリジンの存在で塩化
アセチルでアセチル化して４、 ４−ジフルオロ−３−
アセトキシ醋酸エチルエステルを得た。(C) 4,4-difluoro-3 produced in (b) above
-Hydroxybutyric acid ethyl ester of Example IA (C
) to give 4,4-difluoro-3- by acetylation with acetyl chloride in the presence of pyridine in methylene chloride.
Acetoxyacetic acid ethyl ester was obtained.
（ｄ）上記の（Ｃ）で製造した４、４−ジフルオロ−３
−アセトキシ酪酸エチルエステルを実施例ＩＡの（ｄ）
と同様にしてリパーゼＭＹを用いて加水分解し、（Ｒ）
−（＋）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エ
チルエステルヲ得た。(d) 4,4-difluoro-3 produced in (C) above
- acetoxybutyric acid ethyl ester as in Example IA (d)
Hydrolyzed using lipase MY in the same manner as (R)
-(+)-4,4-difluoro-3-hydroxybutyric acid ethyl ester was obtained.
得られた生成物の物理的性質は、下記のとおりであった
。The physical properties of the obtained product were as follows.
分子量 １６８
沸点 １１５〜１１６°Ｃ／ ７１ ｍｍＨｇ１９Ｆ
ＮＭＲδ（ｐｐｍ） ４９． Ｏ（ｄｄｄ。Molecular weight 168 Boiling point 115-116°C/71 mmHg19F
NMRδ (ppm) 49. O(ddd.
Ｊ（ＣＨＦ、Ｆｂ） ＝２６６．０ＩＩｚ。J (CHF, Fb) = 266.0IIz.
Ｊ（ＣＨＦ、Ｆｂ）＝５２．３Ｈｚ。J(CHF, Fb) = 52.3Hz.
Ｊ（ＣＩ（ヱ−，Ｆ 、 Ｃ且） ＝ １０．８）１ｚ
。J(CI(ヱ-,F,Cand)=10.8)1z
.
ＣＨｆｊＦｂＬ
６５０、３ （ｄｄｄ、 Ｊ （ＣＨＦ、Ｆｂ）＝２６
６．０Ｈｚ、Ｊ（Ｃ且Ｆ 、 Ｆ ｂ）＝５２．８Ｈｚ
、Ｊ（ＣＨＦ−ＦｂＣＨ）＝１２．５ Ｈｚ 、ＣＨＦ
＊ Ｆ ｂ ）’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ）１．３４
（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ。CHfjFbL 650, 3 (ddd, J (CHF, Fb) = 26
6.0Hz, J (C and F, Fb) = 52.8Hz
, J(CHF-FbCH)=12.5 Hz, CHF
*F b )'HNMRδ (ppm) 1.34
(t, J=7.2Hz.
３）ｆ、ＣＨ３〕。3) f, CH3].
δ２．５７ （ｄｄ、 Ｊ （ＣＨ−Ｈｂ）＝１７．４
Ｈｚ。δ2.57 (dd, J (CH-Hb) = 17.4
Hz.
Ｊ（ＣＨ，ＨｂＣ且）＝７．２Ｈｚ。J(CH, HbC and) = 7.2Hz.
Ｉ Ｈ，ＣＨ，Ｈｂ）。I H, CH, Hb).
６２、７３ （ｄｄ、 Ｊ （Ｃ且、且ｂ） ＝ １７
．４ Ｈｚ。62, 73 (dd, J (C and b) = 17
．． 4 Hz.
Ｊ（ＣＨ，且、Ｃ且）＝ １５．９Ｈｚ、 Ｌ Ｈ。J(CH, and C) = 15.9Hz, LH.
ＣＨ，且、〕。CH, and].
δ３．７４ （ｂｓ、 Ｌ Ｈ，ＯＨ）。δ3.74 (bs, LH, OH).
６４．２２ （ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨｚ）
。64.22 (q, J=7.2Hz, 2H, CHz)
.
δ５．７３ （ｄｔ、 Ｊ （Ｃ且Ｆｚ）＝５６．３
Ｈｚ。δ5.73 (dt, J (C and Fz) = 56.3
Hz.
Ｊ（Ｃ且Ｆ２ＣＨ）＝３．９Ｈ２，Ｉ Ｈ，ＣＨＦ２）
ＩＲ３４５０（ＯＨ）、３０００ （ＣＨ２）。J (C and F2CH) = 3.9H2, I H, CHF2)
IR3450 (OH), 3000 (CH2).
１７２５ （Ｃ＝Ｏ） （ｃｍ−’）実施例ＩＡ、
Ｂ及び実施例２人における加水分解率並びに得られた生
成物の旋光度及び光学純度を第１表に示す。1725 (C=O) (cm-') Example IA,
Table 1 shows the hydrolysis rates in B and Example 2, as well as the optical rotation and optical purity of the obtained products.
なお、実施例２Ａで得られた（Ｒ）−（＋）−４，４−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ醋酸エチルエステルと反対
の旋光度を示す（Ｓ）−（−）−４，４−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルの製造例を実施例２
Ｂに示す。Note that (R)-(+)-4,4- obtained in Example 2A
(S)-(-)-4,4-difluoro- exhibiting an optical rotation opposite to difluoro-3-hydroxy acetic acid ethyl ester
Example 2 shows an example of the production of 3-hydroxybutyric acid ethyl ester.
Shown in B.
実施例２Ｂ
実施例２への（ｄ）で得られた（＋） −４，４−ジフ
ルオロ−３−アセトキシ酪酸エチルエステル（１，８７
ｇ、 ８．９ミリモル）を蒸留水（９０ｄ）に懸濁させ
た″？！、濁液に、更に、セルラーゼＴ（２，２２ｇ、
天守製薬製）を懸濁させた。この懸濁液を４０〜４１°
Ｃに保ち、５時間撹拌した後、酢酸エチルを加支、撹拌
し、その懸濁液を遠心分離した。有ａ層を取り出した後
、水層を再度抽出した。溶媒を留去した後、生成物をヘ
キサンと酢酸エチルとの混合溶媒（５：１）を用いてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製単離して
（旦）−（−）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ
酪酸エチルエステルを得た。なお、この反応では加水分
解率は１００％であり、また得られた（Ｓ）−（−）−
４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ルの比旋光度〔α〕。Example 2B (+)-4,4-difluoro-3-acetoxybutyric acid ethyl ester (1,87
g, 8.9 mmol) was suspended in distilled water (90 d).
Tenshu Pharmaceutical Co., Ltd.) was suspended. This suspension was heated at 40-41°
After stirring for 5 hours while maintaining the temperature at C.C., ethyl acetate was added and stirred, and the suspension was centrifuged. After removing the aqueous layer, the aqueous layer was extracted again. After distilling off the solvent, the product was purified and isolated by silica gel column chromatography using a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (5:1) to obtain (dan)-(-)-4,4-difluoro-3. -Hydroxybutyric acid ethyl ester was obtained. In this reaction, the hydrolysis rate was 100%, and the obtained (S)-(-)-
Specific rotation [α] of 4,4-difluoro-3-hydroxybutyric acid ethyl ester.
は−１１，８６（クロロホルム中の濃度：１．１６）で
あり、構造式は次の通りであった。was -11,86 (concentration in chloroform: 1.16), and the structural formula was as follows.
ＯＨ○
マ １Ｉ
ＣＨＦｚＣＨＣＨｚＣＯＥｔ
（以下余白）
第１表
＊１ アルコール誘導体の一般式 ： ＣＨＦ、ＣＨ
Ｒ＊２ 実施例ＩＡＯもＯＯＨ
＊３ 実施例ＩＢのもの
実施例２Ｃ
（１）（−）−１，１−ジフルオロ−３−フェニル−２
−プロパツールの合成
実施例ＩＡ（ａ）において、フェニルグリニヤール試薬
の代わりにベンジルグリニヤール試薬を用い、また（ｄ
）においてリパーゼＭＹの代わりにリパーゼＰ（天野製
薬製）を用いたこと以外は、実施例ＩＡの（ａ）〜（ｄ
）の工程と同様の操作を行って、（−）−１，１−ジフ
ルオロ−３−フェニル−２−プロパツールを得た。この
ものの物理的性質は（＋）−１，１−ジフルオロ−３−
フェニル−２−プロパツールと同じであった。OH○ Ma 1I CHFzCHCHzCOEt (Left below) Table 1 *1 General formula of alcohol derivatives: CHF, CH
R*2 Example IAO is also OOH *3 Example IB Example 2C (1)(-)-1,1-difluoro-3-phenyl-2
- Synthesis of propatool In Example IA(a), a benzyl Grignard reagent is used instead of a phenyl Grignard reagent, and (d
Example IA (a) to (d) except that Lipase P (manufactured by Amano Pharmaceutical) was used instead of Lipase MY in Example IA.
The same operation as in step ) was performed to obtain (-)-1,1-difluoro-3-phenyl-2-propatol. The physical properties of this substance are (+)-1,1-difluoro-3-
It was the same as phenyl-2-propatol.
（２）（−）−１，１−ジフルオロ−４−フェニル−２
−ブタノールの合成
実施例ＩＡ （ａ）において、フェニルグリニヤール試
薬の代わりにβ−フェネチルグリニヤール試薬を用い、
また（ｄ）においてリパーゼＭＹの代わりにリパーゼＰ
（天野製薬製）を用いたこと以外は、実施例ＩＡの（ａ
）〜（ｄ）の工程と同様の操作を行って、（−）−１，
１−ジフルオロ−４−フェニル−２−ブタノールを得た
。このものの物理的性質は（＋）−１，１−ジフルオロ
−４−フェニル−２−ブタノールと同じであった。(2)(-)-1,1-difluoro-4-phenyl-2
- Synthesis of Butanol Example IA In (a), using β-phenethyl Grignard reagent instead of phenyl Grignard reagent,
Also, in (d), lipase P instead of lipase MY
(a) of Example IA except that (manufactured by Amano Pharmaceutical)
) to (d) to obtain (-)-1,
1-difluoro-4-phenyl-2-butanol was obtained. The physical properties of this were the same as (+)-1,1-difluoro-4-phenyl-2-butanol.
（３）（Ｓ） −（−）−１，１−ジフルオロ−２−オ
クタツールの合成
実施例１Ａ（ａ）において、フェニルグリニヤール試薬
の代わりにｎ−へキシルグリニヤール試薬を用い、また
（ｄ）においてリパーゼＭＹの代わりにリパーゼＰ（天
野製薬製）を用いたこと以外は、実施例ＩＡの（ａ）〜
（ｄ）の工程と同様の操作を行って、（Ｓ）−（−）−
１，１−ジフルオロ−２−オクタツールを得た。このも
のの物理的性質は（Ｒ） −（＋）−１，１−ジフルオ
ロ−２−オクタツールと同じであった。(3) Synthesis of (S) -(-)-1,1-difluoro-2-octatool In Example 1A (a), n-hexyl Grignard reagent was used instead of phenyl Grignard reagent, and (d) (a) to Example IA except that Lipase P (manufactured by Amano Pharmaceutical) was used instead of Lipase MY in
Perform the same operation as in step (d) to obtain (S)-(-)-
1,1-difluoro-2-octatool was obtained. The physical properties of this were the same as (R)-(+)-1,1-difluoro-2-octatool.
（４）（旦）−（−）−１，１−ジフルオロ−２−デカ
ノールの合成
実施例ＩＡ（ａ）において、フェニルグリニヤール試薬
の代わりにｎ−オクチルグリニヤール試薬を用い、また
（ｄ）においてリパーゼＭＹＯ代わりにリパーゼＰ（天
野製薬製）を用いたこと以外は、実施例ＩＡの（ａ）〜
（ｄ）の工程と同様の操作を行って、（旦）−（−）−
１，１−ジフルオロ−２−デカノールを得た。このもの
の物理的性質は（且）−（＋）−１，１−ジフルオロ−
２−デカノールと同じであった。(4) Synthesis of (dan)-(-)-1,1-difluoro-2-decanol In Example IA (a), n-octyl Grignard reagent was used instead of phenyl Grignard reagent, and in (d), lipase (a) to Example IA except that Lipase P (manufactured by Amano Pharmaceutical) was used instead of MYO.
Perform the same operation as in step (d), (dan)-(-)-
1,1-difluoro-2-decanol was obtained. The physical properties of this substance are (and)-(+)-1,1-difluoro-
It was the same as 2-decanol.
（５）（旦）−（−）−４，４−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチルエステルの合成実施例２Ａ （ｄ）に
おいてリパーゼＭＹの代わりにリパーゼＰ（天守製薬製
）を用いたこと以外は、実施例２Ａの（ａ）〜（ｄ）の
工程と同様の操作を行って、（Ｓ）−（−）−４，４−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルヲ得た
。(5) Synthesis of (dan)-(-)-4,4-difluoro-3-hydroxybutyric acid ethyl ester Example 2A Except for using Lipase P (manufactured by Tenshu Pharmaceutical Co., Ltd.) in place of Lipase MY in (d). , by performing the same operations as steps (a) to (d) of Example 2A, (S)-(-)-4,4-
Difluoro-3-hydroxybutyric acid ethyl ester was obtained.
このものの物理的性質は（且） −（＋） −４，４−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルと同じ
であった。The physical properties of this thing are (and) −(+) −4,4−
It was the same as difluoro-3-hydroxybutyric acid ethyl ester.
これら実施例ＩＣ（１）〜（５）の結果を第１表Ａに示
す。The results of Examples IC (1) to (5) are shown in Table 1 A.
第１表Ａ
（以下余白）
実施例３
（Ｒ）−（−）−１−フェニル−２−クロロ−２゜２−
ジフルオロエタノールの合成
Ｈ
ＣＣｊ２ＦｚＣＨＰｈ
（ａ）クロロジフルオロメチルフェニルケトンの合成
フェニルグリニヤール試薬（４４ミリモル）ノジエチル
エーテル溶液を一７０°Ｃのクロロジフルオロ酢酸メチ
ルエステル（５，８ｇ、４０ミリモル）のジエチルエー
テル溶液中にゆっくりと滴下した。Table 1 A (blank below) Example 3 (R)-(-)-1-phenyl-2-chloro-2゜2-
Synthesis of difluoroethanol H CCj2FzCHPh (a) Synthesis of chlorodifluoromethyl phenyl ketone Add a solution of phenyl Grignard reagent (44 mmol) in diethyl ether to a solution of chlorodifluoroacetic acid methyl ester (5.8 g, 40 mmol) in diethyl ether at 70°C. It slowly dripped inside.
この溶液を一７０°Ｃに保ち、４時間撹拌した後、飽和
塩化アンモニウム水溶液で反応を終了させた。The solution was kept at -70°C and stirred for 4 hours, and then the reaction was terminated with a saturated aqueous ammonium chloride solution.
生じた油状物をジエチルエーテルで抽出し、溶媒を留去
し、生成物を減圧蒸留によって精製した。The resulting oil was extracted with diethyl ether, the solvent was evaporated and the product was purified by vacuum distillation.
（ｂ）還元工程
水素化ホウ素ナトリウム（０，３８ｇ、１０ミリモル）
のエタノール（２０ｍｊり溶液をＯ″Ｃに保ち、この溶
液に（ａ）で製造したクロロジフルオロメチルフェニル
ケトン（３，８ｇ、２０ミリモル）のエタノール（２０
ｍｊ２）溶液を滴下した。室温で４時間撹拌した後、溶
媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終了
させた。生じた油状物をジエチルエーテルで抽出し、溶
媒を留去した後、生成物を減圧蒸留によって精製した。(b) Reduction step Sodium borohydride (0.38 g, 10 mmol)
of ethanol (20 mj) The solution was kept at O''C, and chlorodifluoromethylphenyl ketone (3.8 g, 20 mmol) prepared in (a) was added to this solution in ethanol (20 mj).
mj2) The solution was added dropwise. After stirring at room temperature for 4 hours, the solvent was distilled off, and the reaction was terminated with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The resulting oil was extracted with diethyl ether, the solvent was distilled off and the product was purified by vacuum distillation.
（Ｃ）アシル化（アセチル化）工程
（ｂ）で製造シた１−フェニル−２−クロロ−２，２−
ジフルオロエタノール（１，１ｇ、６ミリモル）、ピリ
ジン（１，０ｄ、１２ミリモル）及び塩化アセチル（０
，５ｍＮ、１２ミリモル）の塩化メチレン溶液（２０ｄ
）を室温で６時間撹拌した後、ＩＮ塩酸で反応を終了さ
せた。生じた油状物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を留
去した後、ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒（５：１
）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。(C) 1-phenyl-2-chloro-2,2- produced in acylation (acetylation) step (b)
Difluoroethanol (1,1 g, 6 mmol), pyridine (1,0 d, 12 mmol) and acetyl chloride (0
, 5 mN, 12 mmol) in methylene chloride solution (20 d
) was stirred at room temperature for 6 hours, and then the reaction was terminated with IN hydrochloric acid. The resulting oil was extracted with methylene chloride, the solvent was distilled off, and then a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (5:1
) and purified by silica gel chromatography.
（ｄ）不斉加水分解
１−フェニル−２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル
アセター）（０，９ｇ、４ミリモル）を薄留水（４０ｍ
ｆｆｉ）に懸濁させ、更にリパーゼＭＹ（２，０ｇ、泡
糊産業製）を懸濁させた。この懸濁液を４０〜４１°Ｃ
に保ち、２時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、撹拌し
、その懸濁液を遠心分離した。有機層を取り出した後、
水層を再度抽出する。溶媒を留去した後、生成物をヘキ
サンと酢酸エチルとの混合溶媒（５：１）を用いてシリ
カゲルクロマトグラフィーによりカルビノールとアセタ
ート体を分離生成した。(d) Asymmetric hydrolysis 1-phenyl-2-chloro-2,2-difluoroethyl aceter) (0.9 g, 4 mmol) was dissolved in dilute distilled water (40 m
ffi) and further suspended in Lipase MY (2.0 g, manufactured by Awa-Nori Sangyo). This suspension was heated to 40-41°C.
After stirring for 2 hours, ethyl acetate was added, stirred, and the suspension was centrifuged. After removing the organic layer,
Extract the aqueous layer again. After distilling off the solvent, the product was subjected to silica gel chromatography using a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (5:1) to separate carbinol and acetate.
得られた（Ｒ）−（−）−１−フェニル−２−クロロ−
２，２−ジフルオロエタノールの物理的性質は、下記の
とおりであった。The obtained (R)-(-)-1-phenyl-2-chloro-
The physical properties of 2,2-difluoroethanol were as follows.
分子量 １９２．５
沸点 ９９〜１００°Ｃ／ １１ ｍｍ１１ｇ”Ｆ
ＮＭＲδ（ｐｐｍ） −１２，７（ｄｄ。Molecular weight 192.5 Boiling point 99-100°C/ 11 mm 11 g”F
NMRδ (ppm) -12,7 (dd.
Ｊ （Ｃ，ＬＬＦＪＬｃＩ）＝ １７０１１ｚ。J (C, LLFJLcI) = 17011z.
Ｊ （ＣＦ−Ｆ ｂｃｌｃ Ｈ）”” ８ Ｈｚ） 。J (CF-F bclc H)"" 8 Hz).
δ−１５，９（ｄｄ、 Ｊ （Ｃヱ−ＦｂＣｌ）＝ １
７０Ｈｚ。δ−15,9(dd, J (Cヱ−FbCl)=1
70Hz.
Ｊ（ＣＦ、Ｆ、ＣｔＣ且）＝８Ｈｚ）
’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ） ３．０ （ｂｓ、 Ｌ Ｈ，
ＯＨ） 。J (CF, F, CtC and) = 8Hz) 'HNMRδ (ppm) 3.0 (bs, L H,
OH).
δ４．９ ［：ｂｔ、 Ｊ （Ｃヱ□凡ｂｃ＋ｃ且）＝
７．８Ｈｚ、Ｉ Ｈ，ＣＦｚＣ］Ｃ且〕。δ4.9 [:bt, J (Cヱ□bc+c且)=
7.8Hz, I H, CFzC]C[].
６７、２〜７．５ （ｍ、 ５ Ｈ，Ｐｈ）ＩＲ３４
３０（ＯＨ） （ｃｍ−’）実施例３と同様の方法で
下記の化合物を製造することができた。67, 2-7.5 (m, 5 H, Ph) IR34
30(OH) (cm-') The following compound could be produced in the same manner as in Example 3.
ＬＡ）（＋）−１−クロロ−１，１−ジフルオロ−３−
フェニル−２−プロパツール（なお、実施例３（ａ）に
おいてフェニルグリニヤール試薬の代わりにベンジルグ
リニヤール試薬を使用）分子量 ２０６．５
沸点 １０６°Ｃ／ ９ ｍｍ１１ｇ宜９Ｆ Ｎ
ＭＲδ （ｐＩ） ずｎ） −１２，１（ｄｄ。LA)(+)-1-chloro-1,1-difluoro-3-
Phenyl-2-propatur (in Example 3(a), benzyl Grignard reagent was used instead of phenyl Grignard reagent) Molecular weight 206.5 Boiling point 106°C/9 mm 11 g 9FN
MRδ (pI) zn) −12,1(dd.
Ｊ（Ｃヱ□Ｆ、Ｃ１） ＝ １７０ Ｈｚ 。J(Cヱ□F, C1) = 170 Hz.
Ｊ（ＣＦ、ＦｂＣＩＣ且）＝８１１ｚ：ｌ。J(CF, FbCIC and)=811z:l.
δ−１５，３（ｄｄ、 Ｊ （ＣヱユＦ ＣＩ） ＝
１７０１（ｚ。δ−15,3(dd, J (CueyuF CI) =
1701 (z.
Ｊ（ＣＦ、Ｆ、ＣｉＣ且）＝８Ｈｚ）
’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ） ２．６９ （ｄｄ、 Ｊ （
Ｃ且ＪＬ Ｔｈ ）〜１５．０Ｈｚ、Ｊ（ＣＨＣＨ，Ｈ
−）＝９．８１１ｚ、 Ｌ Ｈ，Ｃ且−ｔ’ｔｂ） 。J (CF, F, CiC and) = 8 Hz) 'HNMRδ (ppm) 2.69 (dd, J (
C and JL Th )~15.0Hz, J(CHCH,H
-) = 9.811z, L H, C and -t'tb).
δ２．８０ （ｂｓ、 Ｉ Ｈ，ＯＨ） 。δ2.80 (bs, IH, OH).
δ３． ＯＯ（ｄｄ、 Ｊ （Ｃ−旦ユＬＩＬ） ＝
１５．０ Ｈｚ。δ3. OO(dd, J (C-danyu LIL) =
15.0Hz.
Ｊ（Ｃ且ＣＨａ Ｈｂ） ＝３．０ Ｈｚ ＋ Ｉ Ｈ
＋ＣＨ，且、〕。J (C and CHa Hb) = 3.0 Hz + I H
+CH, and].
６３、７〜４．１ （ｍ、 Ｌ Ｈ，ＣＨ） 。63, 7-4.1 (m, LH, CH).
δ７． Ｏ〜７．３ （ｍ、 ５ Ｈ，Ｐｈ）ＩＲ３
４４０（ＯＨ） （ｃｍ−’）１Ｂ）上記ＬＡ）の酵
素加水分解工程で得た１−クロロ−１，１−ジフルオロ
−３−フェニル−２−プロピルアセタートを、アセトン
（３ｄ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｄ ）の混
合溶媒に滴下し、溶液を室温で１２時間撹拌した後、Ｉ
Ｎ塩酸で溶液を中性にして反応を終了させた。得られた
油状物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を留去した後、ヘ
キサンと酢酸エチルとの混合溶媒（５：１）を用いてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。δ7. O~7.3 (m, 5H, Ph)IR3
440 (OH) (cm-') 1B) The 1-chloro-1,1-difluoro-3-phenyl-2-propylacetate obtained in the enzymatic hydrolysis step of LA) above was mixed with acetone (3d) and 2N water. It was added dropwise to a mixed solvent of sodium oxide aqueous solution (3d), and the solution was stirred at room temperature for 12 hours.
The reaction was terminated by making the solution neutral with N hydrochloric acid. The obtained oil was extracted with methylene chloride, the solvent was distilled off, and then purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (5:1).
２）（＋）−１−クロロ−１，１−ジフルオロ−４−フ
ェニル−２−ブタノール（なお、実施例３（ａ）におい
てフェニルグリニヤール試薬の代わりにβ−フェネチル
グリニヤール試薬を使用）分子量 ２２０．５
沸点 １０６°Ｃ／ ９ ｍｍ１１ｇ＋９Ｆ ＮＭ
Ｒδ（ｐｐｍ） −１２，１（ｄｄ。2) (+)-1-chloro-1,1-difluoro-4-phenyl-2-butanol (in Example 3(a), β-phenethyl Grignard reagent was used instead of phenyl Grignard reagent) Molecular weight 220. 5 Boiling point 106°C/9mm11g+9F NM
Rδ(ppm) −12,1(dd.
Ｊ（Ｃヱ−ＦｂＣｌ）＝ １７１Ｈｚ。J(Cヱ-FbCl)=171Hz.
Ｊ（Ｃヱ−ｍ Ｆ ｂＣＩＣ且）〜８１（ｚ：ｌ。J(Cヱ-m bCIC〔)～81(z:l.
δ−１５，２（ｄｄ、 Ｊ （ＣヱユＦｂＣｉ）＝ １
７１Ｈｚ、Ｊ（ＣＦ、ＦｂＣｔＣ且）＝８１１ｚ）ＩＨ
ＮＭＲδ（ｐｐｍ） １．５〜２．２ （ｍ、 ２
Ｈ。δ−15,2(dd, J(CueyuFbCi)=1
71Hz, J (CF, FbCtC and) = 811z) IH
NMRδ (ppm) 1.5-2.2 (m, 2
H.
ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ） 。CH2CH2Ph).
６２．２〜２．５ （ｂｄ、 Ｌ Ｈ，ＯＨ） 。62.2-2.5 (bd, LH, OH).
６２、５〜３．１ （ｍ、 ２ Ｈ，ＣＨｚＣＩＩｚ
Ｐｈ） 。62, 5-3.1 (m, 2 H, CHzCIIz
Ph).
δ３．６〜４．０ （ｍ、 Ｌ Ｈ，ＣＨ） 。δ3.6-4.0 (m, LH, CH).
δ７． Ｏ〜７．３ （ｍ、 ５ ）（、Ｐｈ）ＩＲ
３２５０（ＯＨ） （ｃｍ−’）３）（且）−（＋）
−１−クロロ−１，１−ジフルオロ−２−オクタツール
（なお、実施例３（ａ）においてフェニルグリニヤール
試薬の代わりにｎ−へキシルグリニヤール試薬を使用）
分子量 ２００．５
沸点 ９９°Ｃ／ ３０ ｍｍ１１ｇ１９Ｆ ＮＭ
Ｒδ（ｐｐｍ） −１１，９（ｄｄ。δ7. O ~ 7.3 (m, 5) (, Ph)IR
3250(OH) (cm-')3)(and)-(+)
-1-chloro-1,1-difluoro-2-octatool (in Example 3(a), n-hexyl Grignard reagent was used instead of phenyl Grignard reagent) Molecular weight 200.5 Boiling point 99°C/30 mm11g19F NM
Rδ(ppm) −11,9(dd.
Ｊ （ＣＣＩＬＩＬＦ、） ＝ １６９Ｈｚ。J (CCILILF,) = 169Hz.
Ｊ（ＣＣＩＦ、Ｆ、Ｃ且）＝８１ｆｚ）。J (CCIF, F, C and) = 81fz).
δ−１５，１（ｄｄ、 Ｊ （ＣＣｌヱユＦＪＬ）〜１
６９Ｈｚ、Ｊ（ＣＣＩＦ−ＦｂＣＨ）−８Ｈｚ）
’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ） ０．８〜２．０ （ｍ、
１３ Ｈ） 。δ-15,1(dd, J (CClueyuFJL)~1
69Hz, J(CCIF-FbCH)-8Hz)'HNMRδ(ppm) 0.8-2.0 (m,
13H).
６２．２〜２．４ （ｂｄ、 Ｉ Ｈ，ＯＨ） 。62.2-2.4 (bd, IH, OH).
δ３．６〜４．１ （ｍ 、 Ｌ Ｈ、ＣＣＩ Ｆ
ｚ ＣＨ）ＩＲ３４００（ＯＨ） （ｃｍ−’）４）
（Ｒ）−（＋）−１−クロロ−１，１−ジフルオロ−２
−デカノール（なお、実施例３（ａ）においてフェニル
グリニヤール試薬の代わりにｎ−オクチルグリニヤール
試薬を使用）
分子量 ２２８．５
１９Ｆ ＮＭＲδ（ｐｐｍ） −１１，７（ｄｄ。δ3.6~4.1 (m, LH, CCIF
z CH)IR3400(OH) (cm-')4)
(R)-(+)-1-chloro-1,1-difluoro-2
-decanol (in Example 3(a), n-octyl Grignard reagent was used instead of phenyl Grignard reagent) Molecular weight 228.5 19F NMR δ (ppm) -11,7 (dd.
Ｊ （ＣＦＪｈＣｌ）＝ １７０Ｈｚ。J (CFJhCl) = 170Hz.
Ｊ（ＣＦ、Ｆ、ＣＩＣ且）＝８ｔ（ｚ）。J(CF, F, CIC and)=8t(z).
δ−１５，３（ｄｄ、 Ｊ （ＣＦＩＦＪＬＣｌ） ＝
１７０Ｈｚ、 Ｊ （ＣＦ、ヱｂｃｔｃ且）＝８Ｈ
ｚ）ＩＨＮＭＲδ（ｐｐｍ） ０．８〜２．１ （ｍ、
１７ Ｈ） 。δ−15,3(dd, J (CFIFJLCl) =
170Hz, J (CF, ebctc) = 8H
z) IHNMRδ (ppm) 0.8-2.1 (m,
17H).
６２、１ （ｂｓ、 Ｉ Ｈ，ＯＨ）。62, 1 (bs, IH, OH).
δ３．７〜４．１ （ｍ、 Ｉ Ｈ，ＣＨ）ＩＲ３３
５０（ＯＨ） （ｃｍす）５）（尺）−（＋）−４
−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エ
チルエステル実施例２Ａにおいて、ジフルオロ酢酸エチ
ルエステルに代えて、クロロジフルオロ酢酸メチルエス
テルを用いたこと以外は、実施例２Ａと同様の操作を行
った。但し、加水分解はリパーゼＭＹを用いて４０分行
った。その結果、（Ｒ）−（＋）−４−クロロ−４，４
−ジフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルを加
水分解率２４％で得た。δ3.7~4.1 (m, I H, CH) IR33
50 (OH) (cm) 5) (shaku) - (+) -4
-Chloro-4,4-difluoro-3-hydroxybutyric acid ethyl ester In Example 2A, the same operation as Example 2A was performed except that chlorodifluoroacetic acid methyl ester was used instead of difluoroacetic acid ethyl ester. . However, hydrolysis was performed using lipase MY for 40 minutes. As a result, (R)-(+)-4-chloro-4,4
-Difluoro-3-hydroxybutyric acid ethyl ester was obtained with a hydrolysis rate of 24%.
構造式 ９Ｈ０
ｃｃｉＦｚ６ＨＣＨｚＣＯＣｚＨｓ
得られた生成物の物理的性質は、下記のとおりであった
。Structural formula: 9H0 cciFz6HCHzCOCzHs The physical properties of the obtained product were as follows.
分子量 ２０２．５
沸点 １０９°Ｃ／ ６５ ｍｍｍ１Ｉ’ＨＮＭＲδ
（ｐｐｍ） １．２８ （ｔ 、 Ｊ ＝７．２１１ｚ
。Molecular weight 202.5 Boiling point 109°C/ 65 mm1I'HNMRδ
(ppm) 1.28 (t, J = 7.211z
.
３ Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ３）。3H,0CH2CH3).
δ２．５２ （ｄｄ、 Ｊ ＝７．８Ｈｚ、 Ｊ ＝
１６．８Ｈｚ。δ2.52 (dd, J = 7.8Hz, J =
16.8Hz.
ＩＨ，Ｃ０ＨＣＨユＨｂｃｏ〕。IH, C0HCH Yu Hbco].
δ２．７５ ［ｄｄ、 Ｊ 〜４．８）１ｚ、 Ｊ
＝ １６．８１１ｚ。δ2.75 [dd, J ~4.8) 1z, J
= 16.811z.
Ｉ Ｈ，ＣＯＨＣＨ，ｌＣ○〕。IH, COHCH, lC○].
６３．５〜４．０ （ｍ、 Ｉ Ｈ，ＯＨ） 。63.5-4.0 (m, IH, OH).
δ４．１３ （ｑ、 Ｊ 〜１．２Ｈｚ、 ２１（。δ4.13 (q, J ~ 1.2Hz, 21(.
ＯＣＨｚＣＨ３） 。OCHzCH3).
δ４．４５ （ｄｑ、 Ｊ 〜４．８Ｈｚ、 Ｊ ＝
７．８Ｈｚ。δ4.45 (dq, J ~4.8Hz, J =
7.8Hz.
ＬＨ，Ｃ旦０Ｈ）
ＩＲ３４５０（ＣＨ） （ｃｍ−’）実施例３におけ
る加水分解率並びに生成物の旋光度及び光学純度を下記
の第２表に示す。LH,Cdan0H) IR3450(CH) (cm-') The hydrolysis rate and the optical rotation and optical purity of the product in Example 3 are shown in Table 2 below.
（以下余白）
第２表
ＯＨ
■
＊１ アルコール誘導体の＝般式 ： Ｃ（／！Ｆ２
ＣＨＲ＊
＊２ １Ａ）で得られた（＋）−１−クロロ−１，１−
ジフルオロ−３−フェニル−２−プロパツール
＊３ １Ｂ）で得られた（−）−１−クロロ−１，１〜
ジフルオロ−３−フェニル−２−プロパノール
実施例３Ａ
（１）（旦）−（＋）−１−フェニル−２−クロロ−２
，２−ジフルオロエタノールの合成Ｈ
マ
ＣＣｆＦｚＣＨＰｈ
実施例３の（ｄ）加水分解工程で得た１−フェニル−２
−クロロ−２，２−ジフルオロエチルアセタートを実施
例３のＩＢ）と同様の操作を行って、（Ｓ）−（＋）−
１−フェニル−２−クロロ−２，２−ジフルオロエタノ
ールを得た。このものの物理的性質は、（Ｒ）−（−）
−１−フェニル−２−クロロ−２，２−ジフルオロエタ
ノールと同じであった。(Left below) Table 2 OH ■ *1 =General formula of alcohol derivative: C(/!F2
(+)-1-chloro-1,1- obtained in CHR* *2 1A)
(-)-1-chloro-1,1~ obtained with difluoro-3-phenyl-2-propatol*3 1B)
Difluoro-3-phenyl-2-propanol Example 3A (1) (dan)-(+)-1-phenyl-2-chloro-2
, 2-difluoroethanol synthesis H MacCfFzCHPh 1-phenyl-2 obtained in the (d) hydrolysis step of Example 3
-Chloro-2,2-difluoroethyl acetate was treated in the same manner as in Example 3 IB) to obtain (S)-(+)-
1-phenyl-2-chloro-2,2-difluoroethanol was obtained. The physical properties of this are (R)-(-)
It was the same as -1-phenyl-2-chloro-2,2-difluoroethanol.
（２）（−）−１−クロロ−１，１−ジフルオロ−４−
フェニル−２−ブタノールの合成実施例３の２）で得た
１−クロロ−１，１−ジフルオロ−４−フェニル−２−
ブチルアセタートを実施例３のＩＢ）と同様の操作を行
って、（−）−１−クロロ−１，１−ジフルオロ−４−
フェニル−２−ブタノールを得た。このものの物理的性
質は、（＋）−１−クロロ−１，１−ジフルオロ−４−
フェニル−２−ブタノールと同じであった。(2)(-)-1-chloro-1,1-difluoro-4-
Synthesis of phenyl-2-butanol 1-chloro-1,1-difluoro-4-phenyl-2- obtained in Example 3-2)
Butyl acetate was treated in the same manner as in Example 3 IB) to obtain (-)-1-chloro-1,1-difluoro-4-
Phenyl-2-butanol was obtained. The physical properties of this substance are (+)-1-chloro-1,1-difluoro-4-
It was the same as phenyl-2-butanol.
（３）（Ｓ）−（−）−１−クロロ−１，１−ジフルオ
ロ−２−オクタツールの合成
○Ｈ
マ
ＣＣＩ Ｆ ｚ ＣＨＣｂ Ｈｔ ３
実施例３の３）で得た１−クロロ−１，１−ジフルオロ
−２−オクチルアセタートを実施例３のＩＢ）と同様の
操作を行って、（Σ） −（−） −１−クロロ−１，
１−ジフルオロ−２−オクタツールを得た。このものの
物理的性質は、（且）−（＋）−１−クロロ−１，１−
ジフルオロ−２−オクタツールと同じであった。(3) Synthesis of (S)-(-)-1-chloro-1,1-difluoro-2-octatool ○H MacCI F z CHCb Ht 3 1-chloro-1 obtained in Example 3-3) , 1-difluoro-2-octyl acetate was treated in the same manner as in Example 3 IB) to obtain (Σ) -(-) -1-chloro-1,
1-difluoro-2-octatool was obtained. The physical properties of this substance are (and)-(+)-1-chloro-1,1-
It was the same as difluoro-2-octatool.
（４）（Ｓ）−（−）−１−クロロ−１，１−ジフルオ
ロ−２−デカノールの合成
Ｈ
マ
ＣＣｊ！ＦｚＣＨＣｓＨ＋を
実施例３の４）で得た１−クロロ−１，１−ジフルオロ
−２−デシルアセタートを実施例３のＩＢ）と同様の操
作を行って、（旦） −（−） −１−クロロ−１，１
−ジフルオロ−２−デカノールを得た。このものの物理
的性質は、（且）−（＋）−１−クロロ−１，１−ジフ
ルオロ−２−デカノールと同じであった。(4) Synthesis of (S)-(-)-1-chloro-1,1-difluoro-2-decanol H MaCCj! FzCHCsH+ was treated with 1-chloro-1,1-difluoro-2-decyl acetate obtained in 4) of Example 3 in the same manner as in IB) of Example 3 to obtain (d) -(-) -1-chloro. -1,1
-difluoro-2-decanol was obtained. The physical properties of this were the same as (and)-(+)-1-chloro-1,1-difluoro-2-decanol.
これらの結果を第２表Ａに示す。These results are shown in Table 2A.
（以下余白）
第２表Ａ
Ｈ
＊１ アルコール誘導体の一般式： ＣＣＩＦｔＣＨ
Ｒ＊
（以下余白）
実施例４
（−）−１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−５−フ
ェニル−３−ペンタノールの合成（ａ）ペンタフルオロ
プロピオン酸エチルエステル（５，８ｇ、３０ミリモル
）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｄ）に、−７０°Ｃ
でβ−フェネチルマグネシウムプロミド（β−フェネチ
ルグリニヤール試薬）（３３ミリモル）のテトラヒドロ
フラン溶液をゆっくりと滴下した。この溶液を一７０°
Ｃに保ち、３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水
溶液で反応を終了させた。生じた油状物をジエチルエー
テルで抽出し、溶媒を留去した後、生成物を減圧蒸留に
より精製した。(Left below) Table 2 A H *1 General formula of alcohol derivative: CCIFtCH
R* (blank below) Example 4 Synthesis of (-)-1,1,1,2,2-pentafluoro-5-phenyl-3-pentanol (a) Pentafluoropropionic acid ethyl ester (5.8 g, 30 mmol) in tetrahydrofuran solution (30d) at -70°C.
A solution of β-phenethylmagnesium bromide (β-phenethyl Grignard reagent) (33 mmol) in tetrahydrofuran was slowly added dropwise. Add this solution to -70°
After stirring for 3 hours while maintaining the temperature at C, the reaction was terminated with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The resulting oil was extracted with diethyl ether, the solvent was distilled off, and the product was purified by vacuum distillation.
（ｂ）水素化ホウ素ナトリウム（０，４４ｇ、１１．６
ミリモル）のエタノール溶液（３５ｄ）を０°Ｃに保ち
、この溶液に（ａ）で製造したペンタフルオロエチルβ
−フェネチルケトン（２，２ｇ、９．３ミリモル）のエ
タノール溶液（１０ｄ）を滴下した。(b) Sodium borohydride (0.44 g, 11.6
An ethanol solution (35d) of 1 mmol) was kept at 0 °C, and pentafluoroethyl β prepared in (a) was added to this solution.
- A solution of phenethyl ketone (2.2 g, 9.3 mmol) in ethanol (10 d) was added dropwise.
室温で２４時間撹拌した後、溶媒を留去し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液で反応を終了させた。生じた油状物を
ジエチルエーテルで抽出し、溶媒を留去した後、ヘキサ
ンと酢酸エチルとの混合溶媒（３：１）を用いて生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。After stirring at room temperature for 24 hours, the solvent was distilled off, and the reaction was terminated with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The resulting oil was extracted with diethyl ether, the solvent was distilled off, and the product was purified by silica gel chromatography using a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (3:1).
（ｃ）塩化メチレン（１０戚）中の１．１，１゜２．２
−ペンタフルオロ−５−フェニル−３−ペンタノール（
２，２ｇ、９ミリモル）及びピリジン（１，４８＋＋４
！、１８．３ミリモル）の溶液に塩化アセチル（０，７
８ｍ、１１ミリモル）を滴下し、室温で３時間撹拌した
後、ＩＮ塩酸で反応を終了させた。生じた油状物を塩化
メチレンで抽出し、溶媒を留去した後、ヘキサンと酢酸
エチルとの混合溶媒（５：１）を用いて生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製した。(c) 1.1,1°2.2 in methylene chloride (10 relatives)
-pentafluoro-5-phenyl-3-pentanol (
2,2 g, 9 mmol) and pyridine (1,48++4
! , 18.3 mmol) of acetyl chloride (0,7
After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction was terminated with IN hydrochloric acid. The resulting oil was extracted with methylene chloride, the solvent was distilled off, and the product was purified by silica gel chromatography using a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (5:1).
（ｄ）１，１，１，２．２−ペンタフルオロ−５−フェ
ニル−３−ペンチルアセタート（２，２ｇ。(d) 1,1,1,2,2-pentafluoro-5-phenyl-3-pentylacetate (2,2 g.
７．６ミリモル）を蒸留水（８０＋１）に懸濁させた懸
濁液にリパーゼＰ（３，８ｇ、天守製薬製）を懸濁させ
た。この懸濁液を４０〜４１°Ｃに保ら、４３時間撹拌
した後、酢酸エチル（８０ｄ）を加えて撹拌し、この溶
液をセライト層を通して；濾過した。打機層を分離した
後、水層を再度酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した
後、生成物をヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒（１０
：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで目的物
とアセタートを分離精製した。この実施例における加水
分解率は６１％であった。またこのものの物理的性質は
下記の通りであった。Lipase P (3.8 g, manufactured by Tenshu Pharmaceutical Co., Ltd.) was suspended in a suspension prepared by suspending 7.6 mmol) in distilled water (80+1). The suspension was kept at 40-41°C and stirred for 43 hours, then ethyl acetate (80d) was added and stirred, and the solution was filtered through a bed of Celite. After separating the batter layer, the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate. After distilling off the solvent, the product was dissolved in a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (10
:1), the target product and acetate were separated and purified by silica gel chromatography. The hydrolysis rate in this example was 61%. The physical properties of this product were as follows.
分子量 ２４２
Ｒｆ Ｏ，６４（３： １）
１９Ｆ ＮＭＲδ（ｐｌ）ｍ） ２．８（ｓ、３ Ｆ
、ＣＦ３ＣＦｚ）。Molecular weight 242 Rf O, 64 (3: 1) 19F NMR δ (pl) m) 2.8 (s, 3 F
, CF3CFz).
δ４３．３ （ｄｄ、Ｊ（Ｃヱ−Ｆｂ）＝ ２６６Ｈｚ
。δ43.3 (dd, J(Cヱ-Fb)=266Hz
.
Ｊ（ＣＦ、Ｆ、Ｃ且）＝７．５ Ｈｚ、 Ｉ Ｆ 。J (CF, F, C and) = 7.5 Hz, IF.
ＣＦ、Ｃ旦−Ｆｂ） 。CF, Cdan-Fb).
δ５０．８ （ｄｄ、Ｊ（ＣＦ、Ｆｂ）−２６６）１ｚ
。δ50.8 (dd, J(CF, Fb)-266)1z
.
Ｊ （ＣＦ−ＦｂＣＨ）−１３，２Ｈｚ、 Ｉ Ｆ。J (CF-FbCH)-13,2Hz, IF.
ＣＦｓＣＦ−Ｆｂ）
’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ） ２．０ （ｍ、 ３ Ｈ，Ｃ
ＨｚＰｈ。CFsCF-Fb) 'HNMRδ (ppm) 2.0 (m, 3H,C
HzPh.
ＯＨ）。OH).
δ２．８（ｍ、２Ｈ，Ｃ且ｚｃＨｚＰｈ）。δ2.8 (m, 2H, C[zcHzPh).
δ ３．９ （ｍ＋ Ｉ Ｈ，ＣＨ（ＯＨ））。δ 3.9 (m+IH, CH(OH)).
δ ７．０〜７．４ （ｍ、 ５ Ｈ，Ｐｈ）Ｉ Ｒ３
４００（ＯＨ） （ｃｍ−’）同様の方法で（ただし
、上記（ａ）でβ−フェネチルグリニヤール試薬の代わ
りにｎ−へキシルグリニヤール試薬を使用）、（＋）−
１，１，１゜２．２−ペンタフルオロ−３−ノナノール
が、５時間で２４％の加水分解率で得られた。またこの
ものの物理的性質は下記の通りであった。δ 7.0-7.4 (m, 5 H, Ph) I R3
400(OH) (cm-') in a similar manner (but using n-hexyl Grignard reagent instead of β-phenethyl Grignard reagent in (a) above), (+)-
1,1,1°2.2-pentafluoro-3-nonanol was obtained with a hydrolysis rate of 24% in 5 hours. The physical properties of this product were as follows.
分子量 ２３４
沸点 ７３〜７４ ／ ５０ ｍｍ１１ｇ”Ｆ Ｎ
ＭＲδ（ｐｐｍ） ４．０ （ｓ、 ３ Ｆ 、 ＣＦ
３）。Molecular weight 234 Boiling point 73-74 / 50 mm11g”F N
MRδ (ppm) 4.0 (s, 3F, CF
3).
δ４４．０ （ｄｄ、 Ｊ（ＣＦ−Ｆｂ）〜２６９．５
ｔｌｚ。δ44.0 (dd, J(CF-Fb)~269.5
tlz.
Ｊ（ＣＦ、Ｆ、Ｃ且）＝７．５Ｈｚ、 Ｉ Ｆ。J (CF, F, C and) = 7.5Hz, IF.
ＣＦ３ＣＦ−Ｆｂ） 。CF3CF-Fb).
δ５２．３ （ｄｄ、 Ｊ （ＣＦ−Ｆｂ）＝ ２６９
、５Ｈｚ。δ52.3 (dd, J (CF-Fb) = 269
, 5Hz.
Ｊ（ＣＦ、ＦｂＣ且）＝ １６．０Ｈｚ、 Ｉ Ｆ。J(CF, FbC and) = 16.0Hz, IF.
ＣＦ ３ ＣＦ −Ｆ ｂ ）
’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ）１．０ （ｂｒｔ、 ３ Ｈ，
ＣＨ３）。CF3CF-Fb)'HNMRδ(ppm)1.0 (brt, 3H,
CH3).
６１、２〜２．２ （ｍ、 １０ Ｈ，（ＣＨｚ）ｓ）
。61, 2-2.2 (m, 10 H, (CHz)s)
.
６３．２ （ｄ、Ｊ（ＯＨＣＨ）＝８．４Ｈｚ、ＯＨ
）。63.2 (d, J (OHCH) = 8.4Hz, OH
).
６４．１７ （ｍ、 Ｉ Ｈ，ＣＩ−Ｉ （ＯＨ））Ｉ
Ｒ３４００（ＯＨ） （ｃｍ−’）また、同様に方法
で（ただし、上記（ａ）でβ−フェネチルグリニヤール
試薬の代わりにｎ−オクチルグリニヤール試薬を使用し
、（Ｃ）で塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを
使用し、また（ｄ）でリパーゼＰの代わりにリパーゼＭ
Ｙ（泡糊産業製）を使用）、（＋）−１，１，１，２゜
２−ペンタフルオロ−３−ウンデカノールが、１８６時
間で６０％の加水分解率で得られた。またこのものの物
理的性質は下記の通りであった。64.17 (m, I H, CI-I (OH)) I
R3400(OH) (cm-') can also be used in the same manner (but using n-octyl Grignard reagent instead of β-phenethyl Grignard reagent in (a) above, and using chloride instead of acetyl chloride in (C)). using isobutyryl and lipase M instead of lipase P in (d).
(+)-1,1,1,2°2-pentafluoro-3-undecanol was obtained with a hydrolysis rate of 60% in 186 hours. The physical properties of this product were as follows.
分子量 ２６２
沸点 １１０〜１１２／６０ｍｍＨｇＩ９Ｆ ＮＭ
Ｒδ（ｐｐｍ） ４．０ （ｓ、 ３ Ｆ 、 ＣＦ
３）。Molecular weight 262 Boiling point 110-112/60mmHgI9F NM
Rδ (ppm) 4.0 (s, 3F, CF
3).
δ４３．６ ［ｄｄ、 Ｊ （ＣＦ−Ｆｂ）＝ ２６８
Ｈｚ。δ43.6 [dd, J (CF-Fb) = 268
Hz.
Ｊ （ＣＦ−ＦｂＣＨ）＝７．５Ｈｚ、Ｉ Ｆ 。J (CF-FbCH) = 7.5Hz, IF.
ＣＦＩＣＦ、Ｆｂ）。CFICF, Fb).
６５２．０ （ｄｄ、Ｊ（ＣＦ−Ｆｂ）＝２６８Ｈｚ。652.0 (dd, J (CF-Fb) = 268Hz.
Ｊ（ＣＦ−ＦｂＣＨ）＝１６．０ＨｚｌＩ Ｆ。J(CF-FbCH)=16.0HzlIF.
ＣＦ ｚ ＣＦ −Ｆ ｂ ）
’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ） ０．９ （ｍ、３ Ｈ、ＣＨ
３） 。CF z CF -F b )'HNMRδ (ppm) 0.9 (m, 3 H, CH
3).
６１．３３（ｍ、 １４ Ｈｌ（ＣＨｚ）、）。61.33 (m, 14 Hl (CHz),).
δ３．６ （ｔ、Ｊ（Ｃ且ＣＨ２） ＝ ６． ＯＩｌ
ｚ。δ3.6 (t, J(C and CH2) = 6.OIl
z.
ＣＨ（ＯＨ））。CH(OH)).
δ ４゜Ｏ（ｂｓ、 Ｌ Ｈ，ＯＨ）
ＩＲ３４００（ＯＨ） （ｃｍ−’）得られた化合物
の旋光度及び光学純度を第３表に示す。δ 4°O (bs, L H, OH) IR3400 (OH) (cm-') The optical rotation and optical purity of the obtained compound are shown in Table 3.
第３表
？１
＊アルコール誘導体の一般式： Ｃ，Ｆ、ＣＨＲ＊
実施例５
実施例１と同様に操作し、（Ｃ）工程に使用するアシル
化剤（アシル基をＲ’ Ｃｏで示す）の種類や酵素の種
類を変動させて１−フェニル−２゜２−ジフルオロエタ
ノールを製造し、光学純度を測定し、結果を下記の第４
表に示す。Table 3? 1 *General formula of alcohol derivative: C, F, CHR* Example 5 The same procedure as in Example 1 was carried out, and the type and enzyme of the acylating agent (acyl group is represented by R' Co) used in step (C) were determined. 1-phenyl-2゜2-difluoroethanol was produced by varying the type of
Shown in the table.
（以下余白）
第４表
（以下余白）
〔発明の効果〕
叙上の如く、本発明に係る光学活性ジフルオロアルコー
ル誘導体は、著しく問い光学純度を存し、液晶を始め各
種の医薬品等、あるいはその中間体などとして幅広くか
つ有効な利用が期待される。(Hereinafter in the margin) Table 4 (Hereinafter in the margin) [Effects of the invention] As mentioned above, the optically active difluoroalcohol derivative according to the present invention has extremely poor optical purity, and can be used in various pharmaceutical products such as liquid crystals, etc. It is expected to be widely and effectively used as an intermediate.
Claims (1)
子数７〜１０のアラルキル基、炭素原子数６〜１０のア
リール基あるいは▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素あるいは炭素原子数１〜４のアルキ
ル基であり、Ｒ＾２は炭素原子数１〜１０のアルキル基
である）を示し、Ｘは水素、塩素、臭素あるいはＣ＿ｎ
Ｘ＾１＿２＿ｎ＿＋＿１（ｎは１〜８の整数であり、Ｘ
＾１はフッ素、塩素及び臭素から選ばれた少なくとも一
種の原子である）を示す〕で表される光学活性なジフル
オロアルコール誘導体。(1) General formula: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. There are groups or ▲mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (in the formula, R^1 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R^2 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms). and X is hydrogen, chlorine, bromine or C_n
X^1_2_n_+_1 (n is an integer from 1 to 8,
^1 is at least one type of atom selected from fluorine, chlorine and bromine).
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP63059159A JP2509282B2 (en) | 1987-09-24 | 1988-03-12 | Optically active difluoro alcohol derivative |
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|---|---|---|---|
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| JP62-237293 | 1987-09-24 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01163143A true JPH01163143A (en) | 1989-06-27 |
| JP2509282B2 JP2509282B2 (en) | 1996-06-19 |
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| JP63059159A Expired - Fee Related JP2509282B2 (en) | 1987-09-24 | 1988-03-12 | Optically active difluoro alcohol derivative |
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| JP (1) | JP2509282B2 (en) |
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1988
- 1988-03-12 JP JP63059159A patent/JP2509282B2/en not_active Expired - Fee Related
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