JPH0115485B2 - - Google Patents
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Classifications
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- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はある種の新規なペニシリン誘導体とそ
れ自体周知のアミノ配糖体１−（Ｌ−（−）−α−
アミノ−α−ヒドロオキシブチリール）カナマイ
シンＡ又はその製薬上許容される酸付加温とから
成る抗菌剤に関する。本発明に使用するペニシリ
ン誘導体は新規でありそれ自体ですぐれた抗菌活
性をもつが、上記のアミノ配糖体（それ自体抗菌
活性をもつことが知られている）と併用するとき
は予想外の相乗効果を奏することが発見された。
本発明はこの発見にもとづくものである。本発明
に使用するペニシリン誘導体は式：
（式中Ｚは酸素又はいおうを表わす）で示される
酸又はその製薬上許容される塩類又は生理学的に
加水分解されるエステル類、特にピバロイルオキ
シメチル、アセトオキシメチル、メトオキシメチ
ル、フタリジルおよびインダニルエステルを提供
するものである。
上記の製薬上許容される塩類にはナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの様な
無毒金属塩類、アンモニウム塩および置換アンモ
ニウム塩類、例えばトリアルキルアミン類、（例
えばトリエチルアミン）、プロカイン、ジベンジ
ルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミ
ン、１−エフエナミン、Ｎ，N′−ジベンジル−
エチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、
Ｎ，N′−ビス−（デヒドロアビエチル）エチレン
ジアミン、Ｎ−低級アルキルピペリジン（例えば
Ｎ−エチルピペリジン）およびペニシリン類およ
びセフアロスポリン類の製薬上許容される塩類生
成に使われているアミン類の様な無毒アミン類の
塩類を含む。最も好ましい塩類はアルカリ金属塩
類、即ちナトリウムおよびカリウム塩類である。
本明細書で使う“生理学的に加水分解されるエ
ステル類”とは生体内で遊離酸型に加水分解され
るとこの分野で知られた製薬上許容されるエステ
ル類（ペニシリン類又はセフアロスポリン類の）
をいう。この型のエステル類は例えば米国特許
3859274号、3860570号、3860579号、3864331号、
3873521号および3919196号、英国特許第1215812
号、1267936号、1425571号および1400584号、お
よびドイツ特許1951012号、および2230620号に記
載されている。適当する生理学的に加水分解され
るエステル類の例にはアセトオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、α−アセトオキシエチル、
α−アセトオキシベンジル、α−ピバロイルオキ
シエチル、フタリジル（３−フタリジル）、イン
ダニル（５−インダニル）、メトオキシメチル、
ベンゾイルオキシメチル、α−エチルブチリール
オキシメチル、プロピオニルオキシメチル、バレ
リルオキシメチルおよびイソブチリールオキシメ
チルがある。好ましいエステルはアセトオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、メトオキシメチ
ル、フタリジルおよび５−インダニルエステルで
あり、最も好ましいものはアセトオキシメチル、
メトオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル
エステルである。
本発明の範囲内に６−アシル側鎖の非対称α−
炭素原子、即ち上記式の星印炭素原子によつて
生ずる光学的活性異性体型およびその混合物があ
る。これらはＤ−およびＬ−エピマーとその２光
学活性異性体の混合物であるDL−型である。本
発明の化合物類のＤ−型はその活性がＬ−又は
DL−型に比べより大きいので好ましい。
式をもつペニシリンのヘテロ環状Ｎ−アシル
基は上にケト型で示されているが、互変異性エノ
ル型、即ちケト基が水酸基として示されている場
合も本発明の範囲内に含まれる。
式をもつ新規の価値あるペニシリン類は式
：
をもつ化合物（６−側鎖においてＤ配置をもつ化
合物、即ちアモキシリンがよい）又はその塩又は
容易に裂開しうるエステルを式：
（式中Ｚは酸素又はいおうを表わす。）をもつア
シル化剤又はその反応性アシル化性誘導体と反応
させ、もし反応生成物が容易に裂開出来るエステ
ル保護基をもつならば任意にそれ自体知られた方
法で上記保護基を除去し、また必要ならばそれ自
体知られた方法で(a)遊離酸の形の生成物をその製
薬上許容される塩又は生理学的に加水分解される
エステルに転化し又は(b)塩の形の生成物をその遊
離酸又は製薬上許容される塩又は生理学的に加水
分解されるエステルを転化する１方法により製造
出来る。上のアシル化反応はこの技術分野でそれ
自体知られた方法で、例えばペプチド類、ペニシ
リン類およびセフアロスポリン類の合成から行な
うことが出来る。
式をもつ出発物質ペニシリンは知られた化合
物で例えば米国特許第3192198号および3674776号
に発表されている。アシル化性酸出発物質の製
法は文献、例えばJ.Am.Chem.Soc.、78、1938
（1956）およびJ.Am.Chem.Soc.、78、1258
（1956）に発表されている。
ペニシリンのα−アミノ基のアシル化反応に
は式をもつカルボン酸それ自体使用出来るが、
この場合酵素又は縮合剤を使うとよい。適当する
縮合剤にはＮ，N′−ジメチルクロロフオルミニ
ウム塩化物、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾル
又はＮ，N′−カルボニルトリアゾル、カルボジ
イミド試薬（特にＮ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカルボ
ジイミド又はＮ−シクロヘキシル−N′−（２−モ
ルフオリノエチル）カルボジイミド）、アルキル
アミン試薬、イソオクサゾリウム塩試薬、ケテニ
ミン試薬、ヘキサクロロシクロトリフオスフアト
リアジン又はヘキサブロモシクロトリフオスフア
トリアジン、ジフエニルフオスフオリルアジ化物
（DPPA）、ジエチルフオスフオリルシアン化物
（DEPC）、ジフエニルフオスフアイト又はＮ−エ
トオキシ−カルボニル−２−エトオキシ−１，２
−ジヒドロキノリン（EEDQ）がある。
上の方法においてカルボン酸を使う別法とし
て、酸、即ち第１級アミノ基のアシル化剤とし
て官能的に当量の酸の反応性アシル化性誘導体を
使用出来る。カルボン酸の反応性アシル化性誘導
体としては酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物又は
酸臭化物）、混合無水物を含む酸無水物、（例えば
アルコオキシぎ酸無水物）、酸アジ化物、活性エ
ステル類（例えばｐ−ニトロベンゾイル）および
活性チオエステル類がある。酸の他の反応性誘導
体は対応するアゾライド、即ちアミド窒素が少な
くとも２窒素原子を含む準芳香族５員環の１員で
ある酸アミド、即ちイミダゾル、ピラゾル、トリ
アゾル類、ベンズイミダゾル、ベンゾドリアゾル
およびそれらの置換誘導体である。アゾライン類
の一般製法は例えば米国特許第3910900号に記載
されている。
遊離酸と化合物を結合させる酵素使用法につ
いては上に述べた。この方法の中に遊離酸のエス
テル、例えばメチルエステルと種々の微生物、例
えばJ.Am.Ckem.Soc.、94(11)、4035−4037
（1972）、J.Antibiotics（日本）、24(5)、321−323
（1971）および米国特許第3682777号に記載の微生
物によつて得られた酵素との使用がある。
カルボン酸又はその反応性あるアシル化性誘
導体を使うアシル化反応は式をもつペニシラン
酸又はその塩（例えばアルカリ金属又はアミン
塩）又は容易に裂開出来るエステル上で行なうこ
とが出来る。
“容易に裂開しうるエステル”とはシアル化反
応の後で例えば化学的又は酵素的加水分解、適度
の条件のもとでの化学的還元剤による処理、紫外
線照射又は接触還元反応の様な分子の残り部分を
全然分解しない方法で除去出来る知られたエステ
ル保護基で３−カルボキシル基が保護されている
ペニシラン酸誘導体をいう。適当する“容易に裂
開しうるエステル類”にはトリアルキルシリル
（例えばトリメチルシリル）、および水酸基をもつ
溶媒を使つて溶媒化分解によつて除去出来るシリ
ルアルコール又はスタニルアルコールから誘導さ
れた他のエステル類、ｔ−ブトオキシカルボニ
ル、ベンズヒドリル、ベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−メトオキシベンジル、２，２，２−ト
リクロロエチル、フエナシル、アセトニル、ｐ−
ブロモフエナシル；メチル、エチル又はｔ−ブチ
ルの様な低級アルキルおよび上述の生理学的に加
水分解されるエステル類がある。これらエステル
類の一般製法およびその除去方法は文献にもあり
またこの分野の知識ある者にはよく知られてい
る。
アシル化法は水性又は非−水性でもよいが反応
に不活性な溶媒中で行なう。適当する反応に不活
性な溶媒には例えば水、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジオクサン、アセトニトリル、ジメチル
フオルムアミド、ジメチルズルフオキシド、塩化
メチレン、クロロフオルム、ベンゼン、トルエ
ン、メチルイソブチルケトンおよび上記有機溶媒
と水との混合物がある。溶媒の選択、特に水性溶
媒を使うか非水性溶媒を使うかは使用する特定出
発物質による。故に例えばペニシリン出発物質
が３−カルボキシル部分が水酸基をもつ溶媒で裂
開されるエステル基で保護されている形、例えば
シリル又はスタニルエステルで使われるならばア
プロテイツク有機溶媒が使用するに最もよい。ま
た式をもつペニシリンがその塩型で使われる場
合は水又は水性有機溶媒系を使うのがよい。使用
した特定試薬用の最も便利な溶媒系は定まつた試
験で決定出来る。
アシル化反応時間並びに温度は精密を要しな
い。１時間以内から１日又はそれ以上の反応時間
に対し温度は約−30乃至約＋50℃が普通使われ
る。副成物の生成を抑える為反応体の初期接触を
０℃前後で行なうのがよいが、２−３分混合した
後しばしば反応混合物を反応の完了迄室温に温た
めることが望ましい。
式とをもつ反応体は必要ならばどちらが多
くてもかまわないが普通はほぼ等モル量を使用す
る。
アシル化反応生成物中にカルボキシル−保護基
がある場合は必要ならばそれ自体普通の方法で除
去して３−カルボン酸ペニシリン又はその塩を得
ることが出来る。
アシル化生成物は普通の方法で遊離酸として又
は塩として又は生理学的に加水分解されるエステ
ル（もしアシル化法において適当なエステル基を
使つたならば）として分離出来る。遊離酸は適当
な有機又は無基塩基を使つてその製薬上許容出来
る塩に転化出来る。カルボン酸塩類は酸又は適当
なイオン交換樹脂を使つて遊離酸に転化出来る。
遊離酸又はその塩の形の生成物はまた知られた方
法で対応する生理学的に加水分解されるエステ
ル、例えばピバロイルオキシメチル、アセトオキ
シメチル、フタリジル、５−インダニル又はメト
オキシメチルエステルに転化出来る。
式をもつペニシリン製造の別法は６−アミノ
−ペニシラン酸又はその塩又は容易に裂開出来る
エステルを式：
（式中Ｚは酸素又はいおうを表わす。）をもつア
シル化剤（α−炭素原子においてＤ−配置をもつ
ものがよい）又はその反応性アシル化性誘導体と
反応させ、かつ反応生成物が容易に裂開出来る保
護基をもつならば任意にそれ自体知られた方法で
その保護基を除去し、また必要ならばそれ自体知
られた方法で、(a)遊離酸の形の生成物をその製薬
上許容される塩又は生理学的に加水分解されるエ
ステルに転化し又は(b)塩の形の生成物をその遊離
酸又は製薬上許容される塩又は生理学的に加水分
解されるエステルに転化することより成る。
この別法の記述に使つている“容易に裂開出来
るエステル”、“反応性アシル化性誘導体”、“製薬
上許容される塩”は前に定義したとおりである。
この別法のアシル化条件、即ち溶媒、温度、モ
ル比および分離法は初めに述べた方法において記
載した処と実質的に同一である。
カルボン酸出発物質はｐ−ヒドロオキシ−フ
エニルグリシン、出来ればＤ（−）−２−（ｐ−ヒ
ドロオキシ−フエニル）グリシンを式をもつカ
ルボン酸又はその反応性アシル化性誘導体と上記
他のアシル化法におけると実質的に同じ方法で反
応させて製造出来る。
本発明により提供されるペニシリン類は特にシ
ユドモーナスを含む種々のグラム陽性およびグラ
ム陰性細菌に対する抗菌剤として有用でありまた
アンピシリン又はアモキシリンの様な他の市販ペ
ニシリンと同様に使用出来る。人の細菌性伝染病
の治療には本発明化合物を約15乃至150mg／Kg／
日の量を１日３−４回に分割して非経口的に投与
するのがよい。これらは例えば活性成分125、250
又は500mgを適当する生理学的に許容される担体
又は稀釈剤と共に含む服用単位形で投与出来る。
服用単位は溶液又は懸濁液の様な配合液の形がよ
い。
本発明の化合物類はシユドモーナス有機体に特
に有効と発見されている。現在までシユドモーナ
ス伝染病に使われる標準市販ペニシリンはカルベ
ニシリンである。下に示すとおり本発明のペニシ
リンはシユドモーナス種族に対し試験管内でも生
体内でも広くすぐれた活性（カルベニシリンに比
べ）を示す。
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−４
−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕−ペニシ
ラン酸ナトリウム（BL−P1908）を水にとかし
栄養スープで稀釈した試料は管稀釈法により一夜
37℃で培養して検べた処下記シユドモーナス種族
に対し次の最小抑制濃度（M.I.C.）（mcg／ml表
示）を示すことがわかつた。カルベニシリン試料
も比較の為試験した。
【表】
【表】
Ｄ−（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン
−３−チオン−５オン−６−カルボツクスアミ
ド）−４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕−
ペニシラン酸ナトリウム（BL−P1937）を水に
溶液としミユーラー−ヒントンスープで稀釈した
試料を管稀釈法により37℃で一夜培養して種々の
シユドモーナス種族に対する最小抑制濃度（M.I.
C.）を求める試験を３回くりかえして行つた。こ
れら３回のくりかえし試験（試験１〜試験３）の
結果を次に示す。
【表】
【表】
種々のシユドモーナス イアルジノサ種族に対
するＤ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン
−３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕−ペニ
シラン酸ナトリウム（BL−P1908）の細菌的試
験管内活性を２条件のもとで検べた。１試験にお
いて最小殺菌濃度（Ｍ・B.C.）を104細胞／mlの
接種量を用いて検べ生きているシユドモーナス細
胞の少なくとも99％を殺すに必要な抗生物質の最
低濃度（mcg／ml）としてM.B.Cを定めた。この
条件における試験の結果カルベニシリンとBL−
P1908の比較M.B.C.は次表のとおりである。
【表】
第２試験において105細胞／mlの接種量を用い
て生きているシユドモーナス細胞の少なくも99％
を殺すに要する抗生物質の最低濃度（mcg／ml表
示）としてM.B.C.を定めて接種量増加のBL−
P1908の殺菌活性に対する影響を検べた。この条
件におけるカルベニシリンとBL−P1908の比較
M.B.C.結果を次に示す。
【表】
シユドモーナス イアルジノサ種族に対する
BL−P1937の試験管内殺菌活性もまた検べた。
３回の試験をそれぞれ2.4×105、1.6×105および
1.4×105細胞／mlの初期接種量で行ない生きてい
るシユードモーナス細胞の少なくとも99.9％を殺
すに要する抗生物質最低濃度としてM.B.C.
（mcg／ml）を定めた。３回の結果を次に示す：
【表】
【表】
BL−P1908又はカルベニシリンの40mg／Kgを
１回筋肉投与したはつかねずみからとつた血抗生
物質濃度を次表に示す。
【表】
BL−P1937又はカルベニシリンの40mg／Kgを
１回筋肉内投与したはつかねずみからとつた血清
抗生物質濃度を次に示す：
【表】
BL−P1908およびBL−P1937のシユドモーナ
ス イアルジノサに対する生体内活性はカルベニ
シリンと共に下に示す。薬による処置（筋肉内投
与）は伝染性有機体で接種した直後および接種１
時間後に行なつた。シユドモーナス イアルジノ
サA9843Aおよび20559に対するBL−P1908、BL
−P1937およびカルベニシリンの処置に対する
PD50（伝染はつかねずみの50％を助けるに要する
薬量、mg／Kg）は次のとおりである。
【表】
＊ 数回試験の代表的数値。
本発明の化合物類はまた下記種々のバクテロイ
デス フラギリス種族およびクロストリジウム種
に対してのM.I.C.データでわかるとおり嫌気性細
菌に対し活性をもつとわかつている。
【表】
ジフイシール
上に示したとおり本発明のペニシリン誘導体は
それ自体有用な抗菌剤であるが、米国特許第
3781268号に発表されるいるとおり、アミノ配糖
体抗生物質、アミカシン（又はその製薬上許容さ
れる酸付加塩）と配合使用した場合特に有用であ
ることが発見された。したがつて本発明の他の形
態は(A)式
（式中Ｚは酸素又はいおうを表わす。）
をもつペニシリン誘導体又は上に定義したとおり
のその製薬上許容される塩又は生理学的に加水分
解されるエステルと(B)アミノ配糖体抗生物質アミ
カシン（１−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒド
ロオキシブチリール〕カナマイシンＡ）又はその
製薬上許容される酸付加塩、を任意に製薬上許容
される担体又は稀釈剤と混合することより成る調
剤組成物が提供される。ペニシリン−アミノ配糖
体組成物は種々のシユドモーナス イアルジノサ
種族に対し共同抑制効果と共同殺菌効果をもつこ
とが知られている。
本明細書に用いるアミカシンについての“製薬
上許容される酸付加塩”とは米国特許第3781268
号に発表された発明特許範囲内に含まれている様
な製薬上許容される酸付加塩をいう。故にアミカ
シンの適当する酸には酢酸、塩酸、硫酸、マレイ
ン酸、りん酸、硝酸、臭化水素酸、アスコルピン
酸、りんご酸およびくえん酸の様な製薬上許容さ
れる酸類により生成されたモノ−、ジ−、トリ−
又はテトラー塩がある。最も好ましいアミカシン
塩はアミカシン２硫酸塩（アミカシン硫酸塩）で
ある。
式をもつペニシリン（又はその製薬上許容さ
れる塩又は生理学的に加水分解されるエステル）
およびアミカシン（又はその製薬上許容される酸
付加塩）の両者より成る調剤組成物は２抗生物質
成分の一方又は他方のみより成る組成物にくらべ
多くの利点をもつ。故にアミカマイシンはペニシ
リンにより作用されない有機体に対し抗菌効果を
もちこの逆も同じであるから２成分を含むと広い
抗菌スペクトルが得られる。アミノ配糖体抗生物
質に付随する潜在的腎毒性と耳毒性問題はアミノ
配糖体のより少量で同一治療効果を得る共同抗菌
性配合製品の投与によつて減少出来る。共同的配
合製品によつて可能となつたアミカシンの減少量
はシユドモーナス伝染病にかかつている患者をこ
の非常に効果ある抗生物質組成物で最近アミカシ
ン治療に適当とする日数（最近15日限度とされて
いる）より長く治療することも可能にするであろ
う。結局試験管および動物実験から見られる抗菌
性共同効果は臨床試験をもし行なえば抗生物質配
合物をうけた患者の臨床結果によい効果を期待出
来る。（例えばClinics in Hematology、５、361
−379（1976）のJ.クラスタースキーの報告参照）
本発明によつて提供される配合物の共同抗菌活
性は次の試験で立証されている。
BL−P1908とアミカシン硫酸塩の配合物の試
験管内相乗効果をサバスらのAntmicrobial
Agents and Chemotherapy、149−155（1966）
に記載のスープ稀釈法によつて試験した。このス
ープ稀釈法（broth dilution method；培地稀釈
法とも呼ぶ）は測定したい薬剤（たとえばペニシ
リン、アミカシン等）の一定量を種々の稀釈段階
（たとえば倍々稀釈段階）にスープ（培地）で稀
釈し、これに一定量の菌を植え、どの稀釈段階ま
で菌が生育するかをみて薬剤の抗菌活性をMIC
（minimum inhibitory concentration；最小阻止
濃度）として表わす方法である。この実施例では
このスープ稀釈法（スープ希釈感度試験とも呼
ぶ）を“チエツカーボード式によつて行つた。チ
エツカーボード式とはチエス盤のような縦横に線
の入つた用紙の横軸に薬剤Ａの濃度を目盛り、縦
軸に薬剤Ｂの濃度を目盛つて、薬剤ＡとＢの合剤
がどのような割合のときに抗菌活性を発見するか
を表わす方式である。加えた接種菌は約105細
胞／mlで使用媒質はミユーラー・ヒストンスープ
であつた。ミユーラー・ヒストンスープは細菌培
養のための培地の１種であり、ビーフ浸出液
（Beef infusion）300ｇ、カゼイン加水分解アミ
ノ酸類17.5ｇ、デンプン1.5ｇおよびカンテン17.5
ｇを１リツトルの水に溶解して調製されるが、米
国DFCO社から市販されているのでその市販品を
使用することもできる。試験したシユドモーナス
イアルジノサの各種族についてレイシー
（Symp.Soc.Gen.Microbiol．８、247−288、
1958）によつて報告されたとおりシユードモーナ
ス イアルジノサA9843Aを試験有機体とした場
合についてローウエの方法（Arzneimittel−
Forsch.、３、285−290、1953）によつて算術目
盛にプロツトしたMBC（minimum bactericidal
concentration；最小殺菌濃度）の結果を第１図
に示している。
第１図において白マルのプロツト“〇”は一方
の薬の一定濃度と第２薬の種々の濃度より成る組
合せセツトに対し後者の最低濃度を含む組合せが
殺菌性であり即ち終点は得られなかつたことを示
している。すなわち、一方の薬（アミカシン）の
量を一定にし他方の薬（ペニシリンBL−P1908）
の量を変えて種々の合剤（組合せ薬剤）を調製
し、これらの抗菌活性を測定して第２薬（ペニシ
リンBL−P1908）の濃度の最も低い個所（終点）
がこの合剤のMBCとなるが、その終点は見出さ
れなかつたので実際のMBCは最も低いプロツト
点か或いはそれ以下ということになる。したがつ
て組合せ中の第２薬の実際MBCはプロツトした
ものと同じ又はより小さかつた。
ペニシリンとアミノ配糖体濃度をそれぞれ縦軸
と横軸にプロツトした。各点は同じ生物学的効
果、即ち生きているシユドモーナス有機体の99.9
％を殺すに要する最低抗生物質濃度を示してい
る。両抗生物質の各点を結ぶ線は“アイソボル”
とよぶ。両薬のアイソボルが各薬個々の最小殺菌
濃度を結ぶ直線（第１図の縦軸の250μｇ／mlの
点と横軸の4μｇ／mlの点を結ぶ傾斜直線）にそ
うならば効果は加算的である。もし凹曲線（両端
に近く曲つて）であればそれは共同作用を示して
いる。一般論として、組合せ薬剤の相乗効果を論
ずるとき、一方の抗生物質（単独）の最小殺菌濃
度をMBC(1)とし、他方の抗生物質（単独）の最
小殺菌濃度をMBC(2)とするとき、両抗生物質を
混合した場合にMBC(1)の1/1濃度においてMBC
(2)の濃度を1/4以下に減少せしめうるときには顕
著な相乗効果があるといいうる。示した曲線にお
いて、アミカシンとBL−P1908の混合はシユド
モーナス イアルジノサA9843Aに対して殺菌共
同作用を示す。故にアイソボログラムによつて示
されるとおりアミカシン硫酸塩約0.125mcg／ml
とBL−P1908約1mcg／mlより成る混合物は種族
シユドモーナス イアルジノサA9843Aに対し
250mcg／mlのBL−P1908単独又は4mcg／mlのア
ミカシン単独と同じ殺菌効果を与える。
上の方法をシユドモーナス イアルジノサの他
のちがつた５種族に対しBL−P1908／アミカシ
ン配合物の殺菌共同作用を試験管試験するに用い
た。種族A9843Aの結果を含めた場合試験した６
種族中４種族に殺菌共同作用が認められた。配合
物はBL−P1908とアミカシンに敏感なA9843Aと
A20552の２種族およびBL−P1908に敏感でアミ
カシンに抵抗するA21509とA21510の２種族に対
し共同作用を示した。BL−P1908に抵抗しアミ
カシンに敏感なA20480種に対しては共同作用は
認められなかつた。配合物はBL−P1908とアミ
カシンの両方に抵抗する種A20620に対し共同作
用を示したが、共同作用濃度は抗生物質の臨床的
に使用出来る濃度でなかつた。上述の４種族の共
同殺菌効果は下のとおりである。
【表】
BL−P1908／アミカシン配合物の生体内共同
作用はシユドモーナス イアルジノサA9843Aに
対して示された。BL−P1908およびアミカシン
硫酸塩の各単独および配合物に対する死亡率曲線
を第２および第３図に示している。（Antibiot.
Chemother.2、243−247、1952）に記載の一般法
を用いた。）
データは1.25mg／KgのBL−P1908と２mg／Kgの
アミカシンの配合物（第２図および第３図のそれ
ぞれ最下段のグラフ参照）が５mg／KgのBL−
P1908単独又は８mg／Kgのアミカシン単独服用と
類似の然しより有効な効果をもつことを示してい
る。
本発明の治療用ペニシリン−アミノ配糖体組成
物は家禽および人間を含む動物に注射投与出来
る。組成物は任意に標準的製薬上許容される固体
又は液体の担体又は稀釈剤をそれに混合してもよ
い。他の適当する服用単位形も製薬工業の知られ
た方法によつて製造出来る。
本発明による配合物中の活性成分の相対量は処
理する特定有機体によりまた抗生物質成分のいづ
れが特定患者の治療によいか医師の選択により広
範に変えてもよい。上記４シユドモーナス イア
ルジノサ種族に対し共同殺菌作用をもつとわかつ
た好ましい成分重量比はアミカシン：ペニシリン
が約１：２乃至１：100である。しかしこの範囲
外の組成物もよい結果を与えるし、また本発明の
範囲内に含ませるつもりである。人間の投薬剤と
してはアミカシン硫酸塩200mgおよびBL−
P1908400mgより成る非経口配合物が使用出来る。
アミカシンとペニシリンを含むドライ−フイルを
無菌水にとかした後抗生物質配合物の単一服用量
として注射投与する。この計画した単一服用量は
１日２回計画した毎日の人間薬量として投与出来
る。もちろん特別選定薬量は患者の年令、体重お
よび条件を考慮した後医師によつて決定されまた
これに示されたデータと他の知られたペニシリン
−アミノ配糖体配合物の経験に基づいてこの分野
の知識ある者によつて決定出来る。
また本発明によつて家禽および人間を含む動物
の細菌性伝染病、特にシユドモーナス伝染病治療
の方法が提供されるが、その方朋は上記したとお
りのペニシリン−アミノ配糖体組成物の抗菌的に
有効服用量を投与することより成る。
本発明の詳細は更に次の実施例で例証される
が、それは本発明の範囲を限定すれものではな
い。
出発物質の製造
１ １，２，４−トリアジン−３，５−ジオン−
６−カルボン酸
首題化合物はE.AフアルコらのJ.Amer.
Chem.Soc.、78、1938（1956）およびR.B.バー
ローらのJ.Amer.Chem.Soc.、78、1258（1956）
に記載の方法によりオクソマロン酸エチルから
製造出来る。
２ １，２，４−トリアジン−３，５−ジオン−
６−カルボン酸エチル
無水エチルアルコール150ml中に１，２，４
−トリアジン−３，５−ジオン−６−カルボン
酸5.5ｇ（0.035モル）の懸濁液中に無水塩化水
素ガスを５分間吹込んで溶液をつくつた。液を
室温で60時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮
し冷却して生成物を晶出させた。生成物を過
し無水エチルアルコールで洗い風乾した。無水
エチルアルコール20mlから再結晶させて１，
２，４−トリアジン−３，５−ジオン−６−カ
ルボン酸エチル4.25ｇ（65.7％）を得た。融点
183−186℃。赤外線および核磁気共鳴スペクト
ルは望む生成物と一致した。
C6H7N3O4に対する分析値：
計算値：Ｃ、38.92；Ｈ、3.81；Ｎ、22.70
測定値：Ｃ、39.36；Ｈ、3.94；Ｎ、22.12
0.16％H2Oに対する補正測定値：
Ｃ、39.44；Ｈ、3.93；Ｎ、22.16
３ １，２，４−トリアジン−３，５−ジオン−
６−カルボン酸ヒドラジド
95％エチルアルコール50ml中に１，２，４−
トリアジン−３，５−ジオン−６−カルボン酸
エチル4.2ｇ（0.023モル）の溶液にヒドラジン
６ml（水中64％）を加えると混合物から沈澱し
初めた。反応混合物を17時間還流加熱した後冷
却した。生成物を過し95％エチルアルコール
で洗い風乾しヒドラジン塩として１，２，４−
トリアジン−３，５−ジオン−６−カルボン酸
ヒドラジド4.35ｇ（91.3％）を得た。230−260
℃分解。IRスペクトルは望む生成物と一致し
た。
C4H9N7O2に対する分析値：
計算値：Ｃ、23.65；Ｈ、4.47；Ｎ、48.26
測定値：Ｃ、24.06；Ｈ、4.51；Ｎ、48.43
４ １，２，４−トリアジン−３，５−ジオン−
６−カルボニル塩化物
大気湿度を防いた装置中で塩化メチレン100
ml中に１，２，４−トリアジン−３，５−ジオ
ン−６−カルボン酸1.56ｇ（0.010モル）の懸
濁液に乾燥塩化水素ガスを５分間吹込んだ。次
いで液に５塩化燐4.16ｇ（0.020モル）を加え
混合液を室温で４時間撹拌した。５塩化燐小さ
じ２杯約１ｇを加え混合物を更に室温で19時間
撹拌した。全反応時間23時間である。懸濁液を
過し塩化メチレンでよく洗い風乾して１，
２，４−トリアジン−３，５−ジオン−６−カ
ルボニル11.4ｇ（79.0％）を得た。融点189−
190℃（ガス発生）。
５ １，２，４−トリアジン−３−チオン−５−
オン−６−カルボン酸
首題化合物はE.A.フアルコらのJ.Amer.
Chem.soc.、78、1938（1956）およびR.B.バー
ロウらのJ.Amer.Chem.Soc．、78、1258（1956）
に記載の方法によりオクソマロン酸エチルから
製造出来る。
１ J.ドーニスとM.フオレツト、Bull.Soc.
Chim.Fr.、11、3178（1973）
６ １，２，４−トリアジン−３−チオン−５−
オン−６−カルボニル塩化物
首題化合物はJ.ドーニスおよびM.フオレの
Bull.Soc.Chim.Fr．、(11)、3178（1973）に記載の
方法によつて製造出来る。
実施例 １
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕−ペ
ニシラン酸ナトリウム（酸アジ化物法）
Ａ 酸アジ化物アシル化剤の製造
水50ml、1N塩酸20ml、およびＮ，Ｎ−ジメ
チルフオルムアミド70ml中に１，２，４−トリ
アジン−３，５−ジオン−６−カルボン酸ヒド
ラジドヒドラジン塩1.01（0.005モル）の溶液を
−３℃に冷却しこれに水４ml中に亜硝酸ナトリ
ウム0.83ｇ（0.012モル）の液を加え混合物を
−８乃至−５℃で30分間撹拌して液中に１，
２，４−トリアジン−３，５−ジオン−６−カ
ルボン酸の酸アジ化物を得た。
Ｂ カツプリング
水25mlとテトラヒドロフラン10ml中にＤ（−）
−６−（α−アミノ）−４−ヒドロオキシフエニ
ルアセトアミドペニシラン酸2.09ｇ（0.005モ
ル）の溶液を重炭酸ナトリウム3.36ｇ（0.04モ
ル）の添加によつて得た。液を４℃に冷却した
後この液に酸アジ化物溶液を一度に加え冷却浴
をとり除き反応混合物を室温で19時間撹拌し
た。反応混合物を過し液を乾燥近く迄減圧
濃縮した。残渣を水50mlにとかし水相を42％燐
酸でPH2.5に調節した。水相を酢酸エチルで３
回抽出し抽出液を併せ水で３回洗い硫酸ナトリ
ウム上をとおし乾燥した。酢酸エチル液に乾燥
窒素ガスを30分間泡立たせた後液に２−エチル
カプロン酸ナトリウム1.8ml（0.005モル）を加
えて生成物を分離させた。溶媒を減圧濃縮した
後生成物を過し酢酸エチルで洗い風乾した。
固体をメタノール20mlにとかし過し液を酢
酸エチル30mlでうすめ生成物を沈澱させる。生
成物を過しアセトンで洗い風乾してＤ（−）−
６−〔α−（１，２，４−トリアジン−３，５−
ジオン−６−カルボツクスアミド）−４−ヒド
ロオキシフエニルアセトアミド〕ペニシラン酸
ナトリウム0.188ｇ（6.8％）を得た。250−260
℃で分解。IRとNMRスペクトルは望む生成物
と一致した。
C20H18N6O8SNa2・4H2Oに対する分析値：
計算値：Ｃ、38.71；Ｈ、4.22；Ｎ、13.55；
H2O、11.6
測定値：Ｃ、39.05；Ｈ、4.00；Ｎ、13.17；
H2O、10.67
実施例 ２
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕ペニ
シラン酸ナトリウム（混合無水物法）
Ａ 混合無水物アシル化剤の製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルフオルムアミド50ml中に
１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン−６
−カルボン酸0.78ｇ（0.005モル）、トリエチル
アミン0.7ml（0.005モル）およびリンデ4A分子
ふるい（粉末）1.5ｇの混合物を室温で20分間
撹拌した。ふるいを別し液を−15℃に冷却
しこれにイソブチルクロロフオーメート0.63ml
（0.005モル）を一度に加え混合物を−15乃至−
20℃で20分間撹拌して液中に１，２，４−トリ
アジン−３，５−ジオン−６−カルボン酸の混
合無水物を生成した。
Ｂ カツプリング
水25ml中にＤ（−）−６−（α−アミノ）−４−
ヒドロオキシフエニルアセトアミドペニシラン
酸2.09ｇ−（0.005モル）とトリエチルアミン0.7
ml（0.005モル）の溶液を４℃に冷却した。次
いでペニシラン酸液を一度に混合無水物溶液に
加えた。反応混合物を２−３分冷却撹拌した後
室温で1.5時間撹拌した。溶液を乾燥近く迄減
圧濃縮し残渣を水50mlにとかし酢酸エチルで層
とした。水相を42％りん酸でPH2.0とした。相
を分離し水相を酢酸エチルで２回抽出した。有
機相を併せ水で３回洗い硫酸ナトリウム上をと
おして乾燥し溶媒を減圧濃縮した。濃縮液を少
量の新酢酸エチルでうすめ混合物に１−ブタノ
ール（37ml＝0.1モル）中の２−エチルカプロ
ン酸ナトリウム1.8ml（0.005モル）を加えて生
成物を分離させた。生成物を過し酢酸エチル
と無水ジエチルエーテルで洗い風乾した。次い
で固体を50mlを50mlの無水ジエチルエーテルと
1.5時間撹拌した。これを過し無水ジエチル
エーテルで洗い風乾した。生成物をメタノール
15mlにとかし炭処理し混合物をセライト（ジヨ
ン−マルビルプロダクツ社けい藻土商品名）を
とおして過し活性炭を除いた。過ケーキは
メタノール10mlで洗つた。次いで液を酢酸エ
チル40mlでしづかにうすめて生成物を分離させ
た。これを過し酢酸エチルとアセトンで洗い
風乾してＤ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリ
アジン−３，５−ジオン−６−カルボツクスア
ミド）−４−ヒドロオキシフエニルアセトアミ
ド〕ペニシラン酸ナトリウム0.68ｇ（24.8％）
を得た。250℃以上で分解。IRとNMRスペク
トルは望む生成物と一致した。
C20H18N6O8SNa2・2.5H2Oに対する分析値：
計算値：Ｃ、39.28；Ｈ、3.79；Ｎ、13.75；
H2O、10.30
測定値：Ｃ、39.60；Ｈ、4.22；Ｎ、13.50；
H2O、12.22
実施例 ３
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕−ペ
ニシラン酸ナトリウム（酸塩化物法）
水50ml中にＤ（−）−６−（α−アミノ）−４−ヒ
ドロオキシフエニルアセトアミド）ペニシラン酸
209ｇ（0.005モル）の液にトリエチルアミン1.4
ml（0.010モル）を加え溶液を４℃に冷却した。
この液に酸塩化物１，２，４−トリアジン−３，
５−ジオン−６−カルボニル塩化物0.87ｇ
（0.005モル）を一度に加えた反応混合物を氷浴上
で30分間、冷却せずに更に1.5時間撹拌した。反
応混合物を過し液を42％りん酸でPH2.2とし
た。水相を酢酸エチルで３回抽出し、併せた抽出
液を３回水洗し硫酸ナトリウム上をとおして乾燥
し液を減圧濃縮した。濃縮液に２−エチルカプロ
ン酸ナトリウム1.8ml（0.005モル）を加えて生成
物を分離させた。これを過し酢酸エチルで洗い
更に無水ジエチルエーテルで洗い風乾した。次い
で固体を無水ジエチルエーテル40mlと２時間撹拌
した。生成物を過し無水ジエチルエーテルで洗
い風乾してＤ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリ
アジン−３，５−ジオン−６−カルボツクスアミ
ド）−４−ヒドロオキシーフエニルアセトアミド〕
ペニシラン酸ナトリウム1.0ｇ（36.4％）を得た。
250℃以上で分解。IRとNMRスペクトルは望む
生成物と一致した。
C20H18N6O8SNa・6H2Oに対する分析値：
計算値：Ｃ、36.59；Ｈ、4.61；Ｎ、12.80；
H2O、16.47
測定値：Ｃ、36.73；Ｈ、4.20；Ｎ、12.42；
H2O、17.26
実施例 ４
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３−チオン−５−オン−６−カルボツクスアミ
ド）−４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕
−ペニシラン酸ナトリウム（混合無水物法）
Ａ 混合無水物アシル化剤の製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルフオルムアミド50ml中に
１，２，４−トリアジン−３−チオン−５−オ
ン−６−カルボン酸0.86ｇ（0.005モル）、トリ
エチルアミン0.7ml（0.005モル）およびリンデ
4A分子ふるい（粉末）1.5ｇの混合物を室温で
20分間撹拌した。ふるいを別し液を−15℃
に冷却した。この酸液にイソブチルクロロフオ
ーメート0.63ml（0.005モル）一度に加え混合
物を−15゜乃至−20℃で20分間撹拌して液中に
１，２，４−トリアジン−３−チオン−５−オ
ン−カルボン酸の混合無水物を生成した。
Ｂ カツプリング
水25ml中にＤ（−）−６−（α−アミノ）−４−
ヒドロオキシフエニルアセトアミドペニシラン
酸2.09ｇ（0.005モル）とトリエチルアミン0.7
ml（0.005モル）の溶液を４℃に冷却しこれを
上記混合無水物液に一度に加えた。反応混合物
を２−３分冷たいまま撹拌した後室温で1.5時
間撹拌した。溶媒を乾燥近く迄減圧濃縮し、残
渣を水50mlにとかし酢酸エチルを加え層とし
た。次いで水相を42％りん酸でPH2.0とした。
相を分離し水相を更に酢酸エチルで２回抽出
し、併せた抽出液を３回水洗し硫酸ナトリウム
上をとおして乾燥し溶媒を減圧濃縮した。濃縮
液を新酢酸エチルでうすめ混合物に１−ブタノ
ール（37ml＝0.1モル）中の２−エチルカプロ
ン酸ナトリウム1.8ml（0.005モル）を加え生成
物が分離した。生成物を過し酢酸エチルで洗
い更に無水ジエチルエーテルで洗い風乾した。
生成物をテトラヒドロフラン15ml中水を滴加し
てとかした後更にアセトン15mlをしづかに加え
た処固体が分離した。固体を過しアセトンで
洗い風乾し、アセトン20mlと25分間撹拌した。
次いで生成物を過捕集しアセトンで洗い風乾
した。この再結晶法を反復してＤ（−）−６−
〔α−（１，２，４−トリアジン−３−チオン−
５−オン−６−カルボツクスアミド）−４−ヒ
ドロオキシフエニルアセトアミド〕−ペニシラ
ン酸ナトリウム0.32ｇ（11.2％）を得た。85−
100℃で分解。IRとNMRスペクトルは望む生
成物と一致した。
C20H18N6O7S2Na2・6.5H2Oに対する分析値：
計算値：Ｃ、35.24；Ｈ、4.58；Ｎ、12.33；
H2O、17.60
測定値：Ｃ、34.75；Ｈ、4.05；Ｎ、12.35；
H2O、17.46
実施例 ５
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３−チオン−５−オン−６−カルボツクスアミ
ド）−４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕
−ペニシラン酸ナトリウム（酸塩化物法）
実施例３の方法に用いた１，２，４−トリアジ
ン−３，５−ジオン−６−カルボニル塩化物の代
りに等モル重量の１，２，４−トリアジン−３−
チオン−５−オン−６−カルボニル塩化物を用い
て実施例３の方法を反復して首題生成物を得た。
実施例 ６
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕ペニ
シラン酸
水50ml中にＤ（−）−６−（α−アミノ）−４−ヒ
ドロオキシフエニルアセトアミドペニシラン酸
2.09ｇ（0.005モル）の液にトリエチルアミン1.4
mlを加え４℃に冷却した。これに酸塩化物、（１，
２，４−トリアジン−３，５−ジオン−６−カル
ボニル塩化物0.87ｇ（0.005モル）を一度に加え
た反応混合物を氷浴上で30分、次いで冷却せずに
1.5時間撹拌した。反応混合物を過し液を42
％りん酸でPH2.2とした。水相を酢酸エチルで３
回洗つた。併せた有機抽出液を３回水洗し活性炭
（ダルコーKB）1.5ｇと30分撹拌した。セライト
をとおし過して有機溶媒から炭を除去した。有
機液を減圧濃縮し残渣を無水ジエチルエーテル
とすりつぶして固体を得た。生成物を過し無水
ジエチルエーテルでよく洗い風乾してＤ（−）−６
−〔α−（１，２，４−トリアジン−３，５−ジオ
ン−６−カルボツクスアミド）−４−ヒドロオキ
シフエニルアセトアミド〕ペニシラン酸1.1ｇを
得た。IRスペクトルは望む生成物と一致した。
実施例 ７
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３−チオン−５−ジン−６−カルボツクスアミ
ド）−４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕
−ペニシラン酸
実施例６の方法において用いた１，２，４−ト
リアジン−３，５−ジオン−６−カルボニル塩化
物の代りに等モル重量の１，２，４−トリアジン
−３−チオン−５−オン−６−カルボニル塩化物
を用いて実施例６の方法を反復して首題生成物を
得た。
実施例 ８
Ｄ−（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン
−３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）
−４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕−
ペニシラン酸カリウム
実施例１−３のいづれかの方法における２−エ
チルカプロン酸ナトリウムの代りに等モル重量の
２−エチルカプロン酸カリウムを使用して首題生
成物を得た。
実施例 ９
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３−チオン−５−オン）−６−カルボツクスア
ミド）−４−ヒドロオキシフエニルアセトアミ
ド〕−ペニシラン酸カリウム
実施例４又は５において用いた２−エチルカプ
ロン酸ナトリウムの代りに等モル重量の２−エチ
ルカプロン酸カリウムを用いて実施例４又は５の
方法を反復して首題生成物を得た。
実施例 10
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕−ペ
ニシラン酸ピバロイルオキシメチル
英国特許第1267936号の実施例５の６−〔２，２
−ジメチル−５−オクソ−４−（ｐ−ヒドロオキ
シフエニル）−１−イミダゾリジニル〕ペニシラ
ン酸の使う代りに等モル重量のＤ（−）−６−〔α
−（１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン−
６−カルボツクスアミド）−４−ヒドロオキシフ
エニルアセトアミド〕−ペニシラン酸を使つてそ
の方法を反復し首題の生成物を得た。
上の方法においてペニシリン出発物質としてＤ
（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−３−
チオン−５−オン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシルフエニルアセトアミド〕ペニ
シラン酸を使用すればＤ（−）−６−〔α−（１，
２，４−トリアジン−３−チオン−５−オン−６
−カルボツクスアミド）−４−ヒドロオキシフエ
ニルアセトアミド〕−ペニシラン酸ピバロイルオ
キシメチルを得る。
実施例 11
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕ペニ
シラン酸アセトオキシメチル
実施例10の方法においてブロモメチルピバレー
トの代りに等モル重量のブロモメチルアセテート
を使用してその方法を反復し首題生成物を得た。
上の方法においてペニシリン出発物質としてＤ
（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−３−
チオン−５−オン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕ペニシ
ラン酸を使用すればＤ（−）−６−〔α−（１，２，
４−トリアジン−３−チオン−５−オン−６−カ
ルボツクスアミド〕−４−ヒドロオキシフエニル
アセトアミド〕−ペニシラン酸アセトオキシメチ
ルを得る。
実施例 12
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕−ペ
ニシラン酸メトオキシメチル
実施例10の方法に使用したブロモメチルピバレ
ートの代りに等モル重量のクロロメチルメチルエ
ーテルを使用してその方法を反復し首題生成物を
得た。
上の方法においてペニシリン出発物質としてＤ
（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−３−
チオン−５−オン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕−ペニ
シラン酸を使用すればＤ（−）−６−〔α−（１，
２，４−トリアジン−３−チオン−５−オン−６
−カルボツクスアミド）−４−ヒドロオキシフエ
ニルアセトアミド〕ペニシラン酸メトオキシメチ
ルを得る。
実施例 13
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕ペニ
シラン酸フタリジル
英国特許第1364672号の実施例１(b)の一般法に
おいて使用した６−〔(D)−α−アミノフエニルア
セトアミド〕−ペニシラン酸の代りに等モル重量
のＤ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−４
−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕ペニシラ
ン酸を使用してその方法を反復し首題生成物を得
た。
上の方法においてペニシリン出発物質としてＤ
（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−３−
チオン−５−オン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕ペニシ
ラン酸を使用すればＤ（−）−６−〔α−（１，２，
４−トリアジン−３−チオン−５−オン−６−カ
ルボツクスアミド〕−ペニシラン酸フタリジルを
得る。
実施例 14
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕ペニ
シラン酸５−インダニル
ジメチルフオルムアミド中で等モル重量のＤ
（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−３，
５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−４−ヒ
ドロオキシフエニルアセトアミド〕ペニシラン
酸、５−インダノールおよびＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを約25℃で反応させて首
題生成物を得た。
上の方法においてペニシリン出発物質としてＤ
（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−３−
チオン−５−オン−６−カルボツクスアミド）−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕ペニシ
ラン酸を使用すればＤ（−）−６−〔α−（１，２，
４−トリアジン−３−チオン−５−オン−６−カ
ルボツクスアミド）−４−ヒドロオキシフエニル
アセトアミド〕−ペニシラン酸５−インダニルを
得る。
実施例 15
次の組成をもつ非経口用配合物をつくつた：
Ｄ（−）−６−〔α−（１，２，４−トリアジン−
３，５−ジオン−６−カルボツクスアミド）−４
−ヒドロオキシフエニルアセトアミド〕−ペニシ
ラン酸ナトリウム 400mg
アミカシン硫酸塩 200mg
無菌水の上の配合物をとかして注射によつて投与
した。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to certain novel penicillin derivatives and aminoglycosides 1-(L-(-)-α-
The present invention relates to an antibacterial agent comprising Kanamycin A (amino-α-hydroxybutyryl) or a pharmaceutically acceptable acid addition thereof. The penicillin derivative used in the present invention is new and has excellent antibacterial activity by itself, but when used in combination with the above-mentioned aminoglycoside (which is known to have antibacterial activity by itself), unexpected effects may occur. It was discovered that they have a synergistic effect.
The present invention is based on this discovery. The penicillin derivative used in the present invention has the formula: (wherein Z represents oxygen or sulfur) or its pharmaceutically acceptable salts or physiologically hydrolyzable esters, especially pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, methoxymethyl, phthalidyl and indanyl ester. The above pharmaceutically acceptable salts include sodium,
Non-toxic metal salts, ammonium salts and substituted ammonium salts such as potassium, calcium and magnesium, such as trialkylamines (e.g. triethylamine), procaine, dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine, N, N′-dibenzyl-
Ethylenediamine, dehydroabiethylamine,
such as N,N'-bis-(dehydroabiethyl)ethylenediamine, N-lower alkylpiperidines (e.g. N-ethylpiperidine) and amines used in the formation of pharmaceutically acceptable salts of penicillins and cephalosporins. Contains salts of non-toxic amines. The most preferred salts are the alkali metal salts, ie, the sodium and potassium salts. As used herein, "physiologically hydrolysable esters" refers to pharmaceutically acceptable esters (of penicillins or cephalosporins) that are known in the art to be hydrolyzed to the free acid form in vivo. )
means. This type of esters has been disclosed, for example, in the US patent.
No. 3859274, No. 3860570, No. 3860579, No. 3864331,
3873521 and 3919196, UK Patent No. 1215812
1267936, 1425571 and 1400584, and German patents 1951012 and 2230620. Examples of suitable physiologically hydrolysable esters include acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, α-acetoxyethyl,
α-acetoxybenzyl, α-pivaloyloxyethyl, phthalidyl (3-phthalidyl), indanyl (5-indanyl), methoxymethyl,
Benzoyloxymethyl, alpha-ethylbutyryloxymethyl, propionyloxymethyl, valeryloxymethyl and isobutyryloxymethyl. Preferred esters are acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, phthalidyl and 5-indanyl esters, most preferred are acetoxymethyl,
Methoxymethyl and pivaloyloxymethyl esters. Within the scope of the invention are asymmetric α-
There are optically active isomeric forms and mixtures thereof resulting from the carbon atom, ie the asterisk carbon atom in the above formula. These are the DL-form, which is a mixture of D- and L-epimers and their two optically active isomers. The D-form of the compounds of the present invention has an activity of L- or
It is preferable because it is larger than the DL-type. Although the heterocyclic N-acyl group of penicillin having the formula is shown above in the keto form, it is also within the scope of this invention that the tautomeric enol form, ie, the keto group is shown as a hydroxyl group. New and valuable penicillins with the formula: A compound having the D configuration in the 6-side chain, i.e. amoxicillin is preferable, or a salt or easily cleavable ester thereof, with the formula: (wherein Z represents oxygen or sulfur) or a reactive acylating derivative thereof, optionally itself if the reaction product has a readily cleavable ester protecting group. removing the above-mentioned protecting groups in a known manner and, if necessary, in a manner known per se, converting (a) the product in the form of the free acid into its pharmaceutically acceptable salt or physiologically hydrolysable ester; or (b) the salt form of the product can be prepared by one method of converting its free acid or pharmaceutically acceptable salt or physiologically hydrolyzed ester. The above acylation reaction can be carried out by methods known per se in this technical field, for example from the synthesis of peptides, penicillins and cephalosporins. The starting material penicillin with the formula is a known compound and is disclosed, for example, in US Pat. Nos. 3,192,198 and 3,674,776. The preparation of the acylating acid starting materials is described in the literature, e.g. J.Am.Chem.Soc. , 78 , 1938.
(1956) and J.Am.Chem.Soc. , 78 , 1258
(1956). For the acylation reaction of the α-amino group of penicillin, the carboxylic acid itself can be used, but
In this case, enzymes or condensing agents may be used. Suitable condensing agents include N,N'-dimethylchloroforminium chloride, N,N'-carbonyldiimidazole or N,N'-carbonyltriazole, carbodiimide reagents (in particular N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, , N'-diisopropylcarbodiimide or N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)carbodiimide), alkylamine reagent, isoxazolium salt reagent, ketenimine reagent, hexachlorocyclotriphosphatriazine or hexabromocyclotrif Osphatriazine, diphenylphosphoryl azide (DPPA), diethylphosphoryl cyanide (DEPC), diphenylphosphorite or N-ethoxy-carbonyl-2-ethoxy-1,2
-There is dihydroquinoline (EEDQ). As an alternative to using a carboxylic acid in the above process, one can use a functionally equivalent reactive acylating derivative of the acid as the acylating agent for the primary amino group. Reactive acylating derivatives of carboxylic acids include acid halides (e.g. acid chlorides or acid bromides), acid anhydrides including mixed anhydrides (e.g. alkoxyformic anhydrides), acid azides, active esters ( p-nitrobenzoyl) and active thioesters. Other reactive derivatives of acids are the corresponding azolides, i.e. acid amides in which the amide nitrogen is one member of a semi-aromatic five-membered ring containing at least two nitrogen atoms, i.e. imidazoles, pyrazoles, triazoles, benzimidazoles, benzodorias. Sols and their substituted derivatives. A general method for preparing azolines is described, for example, in US Pat. No. 3,910,900. The use of enzymes to combine free acids and compounds is described above. In this method, esters of free acids, such as methyl esters, and various microorganisms, such as J.Am.Ckem.Soc. , 94 (11), 4035-4037
(1972), J.Antibiotics (Japan), 24 (5), 321−323
(1971) and with enzymes obtained by microorganisms as described in US Pat. No. 3,682,777. Acylation reactions using carboxylic acids or reactive acylating derivatives thereof can be carried out on penicillanic acid or its salts (such as alkali metal or amine salts) or easily cleavable esters having the formula: "Easily cleavable esters" are defined as sialylation reactions followed by chemical or enzymatic hydrolysis, treatment with chemical reducing agents under moderate conditions, ultraviolet irradiation or catalytic reduction reactions. Penicillanic acid derivatives in which the 3-carboxyl group is protected with a known ester protecting group that can be removed without any decomposition of the rest of the molecule. Suitable "readily cleavable esters" include trialkylsilyl (e.g., trimethylsilyl) and other derivatives of silyl or stannyl alcohols that can be removed by solvation decomposition using hydroxyl-containing solvents. Esters, t-butoxycarbonyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2,2,2-trichloroethyl, phenacyl, acetonyl, p-
Bromophenacyl; lower alkyls such as methyl, ethyl or t-butyl and the physiologically hydrolyzed esters mentioned above. General methods for preparing these esters and their removal are available in the literature and are well known to those skilled in the art. The acylation process may be aqueous or non-aqueous, but is carried out in a reaction-inert solvent. Suitable reaction-inert solvents include, for example, water, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, methyl isobutyl ketone and combinations of the above organic solvents with water. There is a mixture. The choice of solvent, particularly whether an aqueous or non-aqueous solvent is used, will depend on the particular starting materials used. Thus, for example, if the penicillin starting material is used in a form in which the 3-carboxyl moiety is protected with an ester group which is cleaved with a hydroxyl group, such as a silyl or stannyl ester, aprotic organic solvents are best used. Also, when penicillin having the formula is used in its salt form, it is preferable to use water or an aqueous organic solvent system. The most convenient solvent system for a particular reagent used can be determined by routine testing. Acylation reaction time and temperature do not require precision. Temperatures from about -30°C to about +50°C are commonly used for reaction times of less than one hour to one day or more. Initial contact of the reactants is preferably carried out at around 0 DEG C. to reduce the formation of by-products, but after a few minutes of mixing it is often desirable to warm the reaction mixture to room temperature until the reaction is complete. The reactants having the formula can be used in greater amounts if necessary, but generally equimolar amounts are used. If carboxyl-protecting groups are present in the acylation reaction product, they can be removed, if necessary, by conventional methods to obtain the 3-carboxylic acid penicillin or its salt. The acylation product can be isolated in the usual manner as the free acid or as a salt or as a physiologically hydrolyzed ester (if a suitable ester group is used in the acylation process). The free acid can be converted to its pharmaceutically acceptable salt using a suitable organic or amorphous base. Carboxylic acid salts can be converted to the free acid using an acid or a suitable ion exchange resin.
The product in the form of the free acid or its salt can also be converted into the corresponding physiologically hydrolyzable ester, such as pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, phthalidyl, 5-indanyl or methoxymethyl ester, in known manner. It can be converted. An alternative method of producing penicillin having the formula is to prepare 6-amino-penicillanic acid or its salts or easily cleavable esters with the formula: (in the formula, Z represents oxygen or sulfur) is reacted with an acylating agent (preferably one having a D-configuration at the α-carbon atom) or its reactive acylating derivative, and the reaction product is easily produced. (a) the product in the free acid form is removed by methods known per se; optionally by methods known per se; (b) converting the product in salt form into its free acid or pharmaceutically acceptable salt or physiologically hydrolyzable ester; It consists of doing. As used in describing this alternative, "readily cleavable ester,""reactive acylating derivative," and "pharmaceutically acceptable salt" are as previously defined. The acylation conditions of this alternative, ie, solvent, temperature, molar ratio, and separation method, are substantially the same as those described in the earlier mentioned method. The carboxylic acid starting material is a carboxylic acid having the formula p-hydroxy-phenylglycine, preferably D(-)-2-(p-hydroxy-phenyl)glycine, or a reactive acylating derivative thereof and other acylations as described above. It can be produced by reacting in substantially the same manner as in the method. The penicillins provided by this invention are particularly useful as antibacterial agents against a variety of Gram-positive and Gram-negative bacteria, including Pseudomonas, and can be used as well as other commercially available penicillins such as ampicillin or amoxicillin. For the treatment of bacterial infectious diseases in humans, the compound of the present invention is administered at a dosage of about 15 to 150 mg/Kg/
The daily dose is preferably divided into 3-4 doses per day and administered parenterally. These are e.g. active ingredients 125, 250
or 500 mg together with a suitable physiologically acceptable carrier or diluent.
The dosage unit may be in the form of a liquid formulation, such as a solution or suspension. The compounds of the present invention have been found to be particularly effective against Pseudomonas organisms. To date, the standard commercially available penicillin used for Pseudomonas infections is carbenicillin. As shown below, the penicillin of the present invention exhibits a wide range of superior activities (compared to carbenicillin) against Pseudomonas species both in vitro and in vivo. D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3,5-dione-6-carboxamide)-4
-Hydroxyphenylacetamide]-Sodium penicillanate (BL-P1908) was dissolved in water and diluted with nutrient soup.The sample was prepared by the tube dilution method overnight.
When cultured at 37°C and tested, it was found to exhibit the following minimum inhibitory concentration (MIC) (expressed in mcg/ml) against the following Pseudomonas species. A sample of carbenicillin was also tested for comparison. [Table] [Table] D-(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-3-thione-5one-6-carboxamide)-4-hydroxyphenylacetamide]-
Samples of sodium penicillanate (BL-P1937) dissolved in water and diluted with Mueller-Hinton soup were cultured overnight at 37°C by the tube dilution method to obtain minimum inhibitory concentrations (MI) against various Pseudomonas species.
The test for C.) was repeated three times. The results of these three repeated tests (Tests 1 to 3) are shown below. [Table] [Table] D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxamide)- for various Pseudomonas yalginosa species
The bacterial in vitro activity of sodium 4-hydroxyphenylacetamide]-penicillanate (BL-P1908) was tested under two conditions. Minimum bactericidal concentration (M BC) is the lowest concentration of antibiotic (mcg/ml) required to kill at least 99% of living Pseudomonas cells in one test using an inoculum of 104 cells/ml. Established MBC. The results of the test under these conditions showed that carbenicillin and BL-
The comparative MBC of P1908 is shown in the table below. [Table] At least 99% of Pseudomonas cells were alive using an inoculum of 10 5 cells/ml in the second test.
The MBC is determined as the minimum concentration of antibiotics (in mcg/ml) required to kill
The effect of P1908 on bactericidal activity was examined. Comparison of carbenicillin and BL-P1908 under these conditions
The MBC results are shown below. [Table] Against Pseudomonas ialginosa species
The in vitro bactericidal activity of BL-P1937 was also tested.
Three tests were conducted at 2.4×10 5 , 1.6×10 5 and
MBC as the lowest concentration of antibiotic required to kill at least 99.9% of living Pseudomonas cells at an initial inoculum of 1.4 x 10 5 cells/ml.
(mcg/ml) was determined. The results of the three tests are shown below: [Table] [Table] The following table shows the blood antibiotic concentrations taken from mice that received a single intramuscular administration of 40 mg/Kg of BL-P1908 or carbenicillin. [Table] The serum antibiotic concentrations obtained from rats given a single intramuscular dose of 40 mg/Kg of BL-P1937 or carbenicillin are shown below: [Table] In vivo efficacy of BL-P1908 and BL-P1937 against S. yarginosa Activity is shown below along with carbenicillin. Drug treatment (intramuscular administration) immediately after inoculation with infectious organisms and after inoculation 1
I did it after hours. BL−P1908, BL against Pseudomonas yarginosa A9843A and 20559
- for treatment with P1937 and carbenicillin
The PD 50 (dose required to cure 50% of mice, mg/Kg) is: [Table] *Representative values from several tests.
Compounds of the invention are also known to have activity against anaerobic bacteria, as shown in the MIC data against various Bacteroides fragilis species and Clostridium species below. [Front] Jifui Seal
As shown above, the penicillin derivative of the present invention is itself a useful antibacterial agent;
No. 3,781,268, it has been found to be particularly useful when used in combination with the aminoglycoside antibiotic, amikacin (or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof). Therefore, another form of the present invention is the formula (A) (wherein Z represents oxygen or sulfur) or a pharmaceutically acceptable salt or physiologically hydrolyzable ester thereof as defined above and (B) the aminoglycoside antibiotic amikacin. (1-[L-(-)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]kanamycin A) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, optionally mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. A pharmaceutical composition is provided comprising: Penicillin-aminoglycoside compositions are known to have co-inhibitory and co-fungicidal effects on various Pseudomonas yardinosa species. As used herein, "pharmaceutically acceptable acid addition salts" for amikacin refer to U.S. Pat. No. 3,781,268.
Refers to pharmaceutically acceptable acid addition salts such as those included within the scope of the invention patent published in No. Therefore, suitable acids for amikacin include mono-acids produced by pharmaceutically acceptable acids such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, maleic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, ascorpic acid, malic acid and citric acid. , G, Tori
Or Tetler salt. The most preferred amikacin salt is amikacin disulfate (amikacin sulfate). Penicillin (or a pharmaceutically acceptable salt or physiologically hydrolyzable ester thereof) having the formula
and amikacin (or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof) have many advantages over compositions consisting of only one or the other of the two antibiotic components. Therefore, since amikamycin has an antibacterial effect on organisms that are not affected by penicillin, and vice versa, the inclusion of the two components provides a broad antibacterial spectrum. The potential nephrotoxicity and ototoxicity problems associated with aminoglycoside antibiotics can be reduced by the administration of co-antimicrobial combination products that achieve the same therapeutic effect with lower amounts of aminoglycosides. The reduced amount of amikacin made possible by the co-combined product has increased the number of days (recently limited to 15 days) that patients with pseudomonas infections are eligible for amikacin treatment with this highly effective antibiotic composition. It would also allow for longer treatment (with a long history of treatment). Ultimately, the synergistic antibacterial effects observed in in vitro and animal studies can be expected to have a positive effect on the clinical outcomes of patients receiving antibiotic formulations if clinical trials are conducted. (e.g. Clinics in Hematology , 5, 361
The joint antimicrobial activity of the formulations provided by the present invention has been demonstrated in the following tests. The in vitro synergistic effect of a combination of BL-P1908 and amikacin sulfate was demonstrated in an Antmicrobial study by Sabas et al.
Agents and Chemotherapy, 149−155 (1966)
The test was carried out by the soup dilution method described in . This broth dilution method (also called medium dilution method) involves diluting a certain amount of the drug to be measured (e.g. penicillin, amikacin, etc.) in soup (medium) at various dilution levels (e.g. double dilution level). A certain amount of bacteria is inoculated in the MIC, and the antibacterial activity of the drug is determined by observing the dilution level at which the bacteria grow.
This method is expressed as (minimum inhibitory concentration). In this example, this soup dilution method (also called soup dilution sensitivity test) was carried out using the "Chetzker board method." In this method, the concentration of drug A is scaled and the concentration of drug B is scaled on the vertical axis, and the ratio of the combination of drugs A and B to detect antibacterial activity is expressed. The medium used was Mueller histone soup, which is a type of culture medium for bacterial culture, and contained 300 g of beef infusion and 17.5 g of casein hydrolyzed amino acids. , starch 1.5g and agar 17.5
It is prepared by dissolving 1 liter of water in 1 liter of water, but since it is commercially available from DFCO in the United States, you can also use that commercial product. Lacey (Symp . Soc. Gen. Microbiol. 8 , 247-288,
Lowe's method ( Arzneimittel-
Forsch., 3 , 285-290, 1953) plotted the MBC (minimum bacterial
The results of the concentration (minimum bactericidal concentration) are shown in FIG. In Figure 1, the white circle plot "〇" indicates that for a set of combinations consisting of a constant concentration of one drug and various concentrations of the second drug, the combination containing the lowest concentration of the latter is bactericidal, that is, the end point cannot be obtained and It shows that In other words, the amount of one drug (amikacin) is kept constant and the other drug (penicillin BL-P1908) is kept constant.
Various drug combinations were prepared by varying the amount of the drug, their antibacterial activity was measured, and the point (end point) where the concentration of the second drug (penicillin BL-P1908) was lowest was determined.
is the MBC of this mixture, but since the end point has not been found, the actual MBC is at or below the lowest plot point. Therefore, the actual MBC of the second drug in the combination was the same or smaller than the plotted one. Penicillin and aminoglycoside concentrations were plotted on the vertical and horizontal axes, respectively. Each point represents the same biological effect, i.e. 99.9 of living Pseudomonas organisms.
indicates the lowest antibiotic concentration required to kill %. The line connecting each point of both antibiotics is an “isobol”
It's called. If the isobols of both drugs are aligned with the straight line connecting the minimum bactericidal concentration of each drug (the sloping straight line connecting the 250 μg/ml point on the vertical axis and the 4 μg/ml point on the horizontal axis in Figure 1), the effect is additive. It is. If it is a concave curve (curved close to the ends), it indicates cooperation. Generally speaking, when discussing the synergistic effect of drug combinations, the minimum bactericidal concentration of one antibiotic (alone) is MBC(1), and the minimum bactericidal concentration of the other antibiotic (alone) is MBC(2). , MBC at 1/1 concentration of MBC(1) when both antibiotics are mixed.
When the concentration of (2) can be reduced to 1/4 or less, it can be said that there is a significant synergistic effect. In the curve shown, the mixture of amikacin and BL-P1908 exhibits a synergistic bactericidal action against Pseudomonas yalginosa A9843A. Therefore amikacin sulfate is approximately 0.125mcg/ml as shown by the isobologram.
A mixture consisting of approximately 1 mcg/ml of BL-P1908 and
Provides the same bactericidal effect as 250 mcg/ml BL-P1908 alone or 4 mcg/ml amikacin alone. The above method was used to test in vitro the bactericidal synergy of the BL-P1908/amikacin combination against five other different species of Pseudomonas yarginosa. 6 tested when including the results of race A9843A
A bactericidal synergistic effect was observed in four of the species. The formulation is BL-P1908 and amikacin-sensitive A9843A.
It showed synergistic activity against two strains of A20552 and two strains of A21509 and A21510, which are sensitive to BL-P1908 and resistant to amikacin. No synergistic effect was observed against the A20480 species, which is resistant to BL-P1908 and sensitive to amikacin. Although the formulation exhibited synergy against the species A20620, which is resistant to both BL-P1908 and amikacin, the synergistic concentration was not a clinically usable concentration of the antibiotic. The joint bactericidal effects of the above four species are as follows. [Table] In vivo synergy of the BL-P1908/amikacin formulation was demonstrated against Pseudomonas yardinosa A9843A. Mortality curves for BL-P1908 and amikacin sulfate alone and in combination are shown in Figures 2 and 3. (Antibiot.
Chemother. 2, 243-247, 1952) was used. ) The data shows that the combination of 1.25 mg/Kg BL-P1908 and 2 mg/Kg amikacin (see the bottom graphs of Figures 2 and 3, respectively) was compared to 5 mg/Kg BL-P1908.
It has been shown that P1908 alone or amikacin at 8 mg/Kg has similar but more effective effects. The therapeutic penicillin-aminoglycoside compositions of the present invention can be administered by injection to animals, including poultry and humans. The compositions may optionally be incorporated with standard pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers or diluents. Other suitable dosage unit forms can also be manufactured by methods known in the pharmaceutical industry. The relative amounts of active ingredients in formulations according to the invention may vary widely depending on the particular organism being treated and the physician's preference as to which antibiotic ingredients are appropriate for the treatment of a particular patient. A preferred weight ratio of the ingredients found to have a synergistic fungicidal effect against the above four Pseudomonas yardinosa species is about 1:2 to 1:100 of amikacin:penicillin. However, compositions outside this range also provide good results and are intended to be included within the scope of this invention. Human dosages include amikacin sulfate 200 mg and BL-
A parenteral formulation consisting of 400 mg of P1908 can be used.
The dry-film containing amikacin and penicillin is dissolved in sterile water and then administered by injection as a single dose of the antibiotic formulation. This scheduled single dose can be administered twice a day as a scheduled daily human dose. The custom dose will, of course, be determined by the physician after taking into account the age, weight and condition of the patient and is based on the data presented herein and experience with other known penicillin-aminoglycoside combinations. This can be determined by those knowledgeable in this field. The present invention also provides a method for the treatment of bacterial infectious diseases, particularly pseudomonas infectious diseases, in animals including poultry and humans, which method includes the use of an antibacterial agent of the penicillin-aminoglycoside composition as described above. The method consists of administering an effective dose to the patient. The details of the invention are further illustrated in the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention. Preparation of starting materials 1 1,2,4-triazine-3,5-dione-
6-Carboxylic acid The title compound is described in EA Falco et al., J. Amer.
Chem.Soc., 78 , 1938 (1956) and R.B. Barlow et al., J.Amer.Chem.Soc. , 78 , 1258 (1956)
It can be produced from ethyl oxomalonate by the method described in . 2 1,2,4-triazine-3,5-dione-
Ethyl 6-carboxylate 1,2,4 in 150 ml of absolute ethyl alcohol
Anhydrous hydrogen chloride gas was blown into a suspension of 5.5 g (0.035 mol) of -triazine-3,5-dione-6-carboxylic acid for 5 minutes to form a solution. The solution was stirred at room temperature for 60 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and cooled to crystallize the product. The product was filtered, washed with absolute ethyl alcohol, and air-dried. Recrystallize from 20 ml of absolute ethyl alcohol 1.
4.25 g (65.7%) of ethyl 2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxylate was obtained. melting point
183−186℃. Infrared and nuclear magnetic resonance spectra were consistent with the desired product. Analytical values for C 6 H 7 N 3 O 4 : Calculated values: C, 38.92; H, 3.81; N, 22.70 Measured values: C, 39.36; H, 3.94; N, 22.12 Corrected measured values for 0.16% H 2 O: C, 39.44; H, 3.93; N, 22.16 3 1,2,4-triazine-3,5-dione-
6-carboxylic acid hydrazide 1,2,4- in 50 ml of 95% ethyl alcohol
When 6 ml of hydrazine (64% in water) was added to a solution of 4.2 g (0.023 mol) of ethyl triazine-3,5-dione-6-carboxylate, precipitation began to form from the mixture. The reaction mixture was heated under reflux for 17 hours and then cooled. The product was filtered, washed with 95% ethyl alcohol, air-dried, and converted into 1,2,4-hydrazine salt.
4.35 g (91.3%) of triazine-3,5-dione-6-carboxylic acid hydrazide was obtained. 230−260
°C decomposition. The IR spectrum was consistent with the desired product. Analytical values for C 4 H 9 N 7 O 2 : Calculated: C, 23.65; H, 4.47; N, 48.26 Measured: C, 24.06; H, 4.51; N, 48.43 4 1,2,4-triazine-3 ,5-dione-
6-Carbonyl chloride Methylene chloride 100% in an apparatus protected from atmospheric humidity.
Dry hydrogen chloride gas was blown into a suspension of 1.56 g (0.010 mol) of 1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxylic acid in 1 ml for 5 minutes. Next, 4.16 g (0.020 mol) of phosphorus pentachloride was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Two teaspoons of phosphorus pentachloride, approximately 1 g, were added and the mixture was further stirred at room temperature for 19 hours. Total reaction time is 23 hours. Filter the suspension, wash thoroughly with methylene chloride, and air dry.1.
1.4 g (79.0%) of 2,4-triazine-3,5-dione-6-carbonyl 1 was obtained. Melting point 189−
190℃ (gas generation). 5 1,2,4-triazine-3-thione-5-
On-6-carboxylic acid The title compound is described in EA Falco et al., J. Amer.
Chem.soc., 78 , 1938 (1956) and R.B. Barlow et al., J.Amer.Chem.Soc . , 78 , 1258 (1956)
It can be produced from ethyl oxomalonate by the method described in . 1 J. Donis and M. Forest, Bull.Soc.
Chim.Fr., 11 , 3178 (1973) 6 1,2,4-triazine-3-thione-5-
On-6-carbonyl chloride The title compound was published by J. Dornis and M. Fuore.
Bull.Soc.Chim.Fr. , (11), 3178 (1973). Example 1 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3,5-dione-6-carboxamide)-
4-Hydroxyphenylacetamide]-sodium penicillanate (acid azide method) A Preparation of acid azide acylating agent 1,2,4 in 50 ml of water, 20 ml of 1N hydrochloric acid, and 70 ml of N,N-dimethylformamide - Triazine-3,5-dione-6-carboxylic acid hydrazide A solution of hydrazine salt 1.01 (0.005 mol) was cooled to -3°C, and a solution of 0.83 g (0.012 mol) of sodium nitrite in 4 ml of water was added to the mixture. Stir at -8 to -5℃ for 30 minutes to add 1,
An acid azide of 2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxylic acid was obtained. B Katsupring D(-) in 25ml of water and 10ml of tetrahydrofuran
A solution of 2.09 g (0.005 mol) of -6-(α-amino)-4-hydroxyphenylacetamidopenicillanic acid was obtained by addition of 3.36 g (0.04 mol) of sodium bicarbonate. After the liquid was cooled to 4°C, an acid azide solution was added to the liquid at once, the cooling bath was removed, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction mixture was filtered and the liquid was concentrated under reduced pressure until nearly dry. The residue was dissolved in 50 ml of water, and the aqueous phase was adjusted to pH 2.5 with 42% phosphoric acid. The aqueous phase was diluted with ethyl acetate.
It was extracted twice, and the extracts were combined, washed three times with water, and dried over sodium sulfate. After bubbling dry nitrogen gas into the ethyl acetate solution for 30 minutes, 1.8 ml (0.005 mol) of sodium 2-ethylcaproate was added to the solution to separate the product. After the solvent was concentrated under reduced pressure, the product was filtered, washed with ethyl acetate, and air-dried.
Dissolve the solid in 20 ml of methanol and dilute the filtrate with 30 ml of ethyl acetate to precipitate the product. The product was filtered, washed with acetone and air-dried to give D(-)-
6-[α-(1,2,4-triazine-3,5-
0.188 g (6.8%) of sodium penicillanate (dione-6-carboxamide)-4-hydroxyphenylacetamide was obtained. 250−260
Decomposes at °C. IR and NMR spectra were consistent with the desired product. Analytical values for C 20 H 18 N 6 O 8 SNa 2・4H 2 O: Calculated value: C, 38.71; H, 4.22; N, 13.55; H 2 O, 11.6 Measured value: C, 39.05; H, 4.00; , 13.17; H2O , 10.67 Example 2 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3,5-dione-6-carboxamide)-
4-Hydroxyphenylacetamide] sodium penicillanate (mixed anhydride method) A. Production of mixed anhydride acylating agent 1,2,4-triazine-3,5-dione- in 50 ml of N,N-dimethylformamide 6
- A mixture of 0.78 g (0.005 mol) of carboxylic acid, 0.7 ml (0.005 mol) of triethylamine and 1.5 g of Linde 4A molecular sieves (powder) was stirred at room temperature for 20 minutes. Separate the sieve, cool the liquid to -15℃, and add 0.63ml of isobutyl chloroformate.
(0.005 mol) at a time and mix the mixture between −15 and −
The mixture was stirred at 20°C for 20 minutes to form a mixed anhydride of 1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxylic acid in the liquid. B Coupling D(-)-6-(α-amino)-4- in 25 ml of water
Hydroxyphenylacetamidopenicillanic acid 2.09 g (0.005 mol) and triethylamine 0.7
ml (0.005 mol) of the solution was cooled to 4°C. The penicillanic acid solution was then added all at once to the mixed anhydride solution. The reaction mixture was cooled and stirred for 2-3 minutes and then stirred at room temperature for 1.5 hours. The solution was concentrated to near dryness under reduced pressure, and the residue was dissolved in 50 ml of water and layered with ethyl acetate. The aqueous phase was adjusted to pH 2.0 with 42% phosphoric acid. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed three times with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The concentrate was diluted with a small amount of fresh ethyl acetate and the product was separated by adding 1.8 ml (0.005 mol) of sodium 2-ethylcaproate in 1-butanol (37 ml = 0.1 mol) to the mixture. The product was filtered, washed with ethyl acetate and anhydrous diethyl ether, and air-dried. Then 50ml of the solid was mixed with 50ml of anhydrous diethyl ether.
Stirred for 1.5 hours. This was washed with anhydrous diethyl ether and air-dried. Product methanol
The mixture was dissolved in 15 ml and treated with charcoal, and the mixture was passed through Celite (diatomaceous earth trade name, John-Marville Products) to remove activated charcoal. The filter cake was washed with 10 ml of methanol. The solution was then gently diluted with 40 ml of ethyl acetate to separate the product. This was filtered, washed with ethyl acetate and acetone, and air-dried to form a D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxamide)-4-hydroxyfluoride. Enylacetamide] Sodium penicillanate 0.68g (24.8%)
I got it. Decomposes above 250℃. IR and NMR spectra were consistent with the desired product. Analytical values for C 20 H 18 N 6 O 8 SNa 2・2.5H 2 O: Calculated values: C, 39.28; H, 3.79; N, 13.75; H 2 O, 10.30 Measured values: C, 39.60; H, 4.22; N, 13.50; H2O , 12.22 Example 3 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3,5-dione-6-carboxamide)-
Sodium 4-hydroxyphenylacetamide]-penicillanate (acid chloride method) D(-)-6-(α-amino)-4-hydroxyphenylacetamide)penicillanic acid in 50 ml of water
1.4 triethylamine in 209 g (0.005 mol) liquid
ml (0.010 mol) was added and the solution was cooled to 4°C.
Add acid chloride 1,2,4-triazine-3,
5-dione-6-carbonyl chloride 0.87g
(0.005 mol) was added in one portion and the reaction mixture was stirred on an ice bath for 30 minutes and for a further 1.5 hours without cooling. The reaction mixture was filtered and the pH of the solution was adjusted to 2.2 with 42% phosphoric acid. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate, the combined extracts were washed three times with water, dried over sodium sulfate, and the liquid was concentrated under reduced pressure. 1.8 ml (0.005 mol) of sodium 2-ethylcaproate was added to the concentrate to separate the product. This was filtered, washed with ethyl acetate, further washed with anhydrous diethyl ether, and air-dried. The solid was then stirred with 40 ml of anhydrous diethyl ether for 2 hours. The product was filtered, washed with anhydrous diethyl ether, and air-dried to give D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxamide)-4-hydroxyfu enylacetamide]
1.0 g (36.4%) of sodium penicillanate was obtained.
Decomposes above 250℃. IR and NMR spectra were consistent with the desired product. Analytical values for C 20 H 18 N 6 O 8 SNa・6H 2 O: Calculated value: C, 36.59; H, 4.61; N, 12.80; H 2 O, 16.47 Measured value: C, 36.73; H, 4.20; N, 12.42; H2O , 17.26 Example 4 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3-thione-5-one-6-carboxamide)-4-hydroxyphenylacetamide]
-Sodium penicillanate (mixed anhydride method) A. Preparation of mixed anhydride acylating agent 0.86 1,2,4-triazine-3-thione-5-one-6-carboxylic acid in 50 ml of N,N-dimethylformamide g (0.005 mol), triethylamine 0.7 ml (0.005 mol) and linde
1.5 g of 4A molecular sieve (powder) mixture at room temperature.
Stir for 20 minutes. Separate the sieve and cool the liquid to -15℃.
It was cooled to Add 0.63 ml (0.005 mol) of isobutyl chloroformate to this acid solution at once, stir the mixture at -15° to -20°C for 20 minutes, and add 1,2,4-triazine-3-thione-5-one to the acid solution. - produced mixed anhydrides of carboxylic acids. B Coupling D(-)-6-(α-amino)-4- in 25 ml of water
Hydroxyphenylacetamidopenicillanic acid 2.09g (0.005mol) and triethylamine 0.7
ml (0.005 mol) of the solution was cooled to 4° C. and added in one portion to the above mixed anhydride solution. The reaction mixture was stirred cold for 2-3 minutes and then at room temperature for 1.5 hours. The solvent was concentrated to near dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in 50 ml of water, and ethyl acetate was added to form a layer. The aqueous phase was then adjusted to pH 2.0 with 42% phosphoric acid.
The phases were separated, the aqueous phase was further extracted twice with ethyl acetate, the combined extracts were washed three times with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The concentrate was diluted with fresh ethyl acetate, and 1.8 ml (0.005 mol) of sodium 2-ethylcaproate in 1-butanol (37 ml = 0.1 mol) was added to the mixture to separate the product. The product was filtered, washed with ethyl acetate, then anhydrous diethyl ether, and air-dried.
The product was dissolved by dropwise addition of water in 15 ml of tetrahydrofuran, and then 15 ml of acetone was slowly added. A solid was separated. The solid was filtered, washed with acetone, air-dried, and stirred with 20 ml of acetone for 25 minutes.
The product was then filtered, washed with acetone, and air-dried. This recrystallization method was repeated to obtain D(-)-6-
[α-(1,2,4-triazine-3-thione-
0.32 g (11.2%) of sodium penicillanate (5-one-6-carboxamide)-4-hydroxyphenylacetamide was obtained. 85−
Decomposes at 100℃. IR and NMR spectra were consistent with the desired product. Analytical values for C 20 H 18 N 6 O 7 S 2 Na 2・6.5H 2 O: Calculated value: C, 35.24; H, 4.58; N, 12.33; H 2 O, 17.60 Measured value: C, 34.75; 4.05; N, 12.35; H2O , 17.46 Example 5 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3-thione-5-one-6-carboxamide)-4-hydroxyphenylacetamide]
- Sodium penicillanate (acid chloride method) Instead of the 1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carbonyl chloride used in the method of Example 3, an equimolar weight of 1,2,4- triazine-3-
The method of Example 3 was repeated using thione-5-one-6-carbonyl chloride to give the title product. Example 6 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3,5-dione-6-carboxamide)-
4-Hydroxyphenylacetamide penicillanic acid D(-)-6-(α-amino)-4-hydroxyphenylacetamide penicillanic acid in 50 ml of water
1.4 triethylamine in 2.09 g (0.005 mol) solution
ml was added and cooled to 4°C. This is accompanied by acid chloride, (1,
0.87 g (0.005 mol) of 2,4-triazine-3,5-dione-6-carbonyl chloride was added at once to the reaction mixture on an ice bath for 30 min, then without cooling.
Stirred for 1.5 hours. Filter the reaction mixture and 42
% phosphoric acid to pH 2.2. The aqueous phase was diluted with ethyl acetate.
I washed it twice. The combined organic extracts were washed three times with water and stirred with 1.5 g of activated carbon (Darco KB) for 30 minutes. The charcoal was removed from the organic solvent by passing it through Celite. The organic liquid was concentrated under reduced pressure and the residue was triturated with anhydrous diethyl ether to obtain a solid. The product was filtered, thoroughly washed with anhydrous diethyl ether, and air-dried to obtain D(-)-6.
1.1 g of -[α-(1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxamide)-4-hydroxyphenylacetamide] penicillanic acid was obtained. The IR spectrum was consistent with the desired product. Example 7 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3-thione-5-dine-6-carboxamide)-4-hydroxyphenylacetamide]
-penicillanic acid equivalent molar weight of 1,2,4-triazine-3-thione-5 in place of 1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carbonyl chloride used in the method of Example 6. The procedure of Example 6 was repeated using -one-6-carbonyl chloride to give the title product. Example 8 D-(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxamide)
-4-hydroxyphenylacetamide]-
Potassium Penicillanate Substituting an equimolar weight of potassium 2-ethylcaproate for sodium 2-ethylcaproate in any of the methods of Examples 1-3 gave the title product. Example 9 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
(3-thione-5-one)-6-carboxamido)-4-hydroxyphenylacetamide]-potassium penicillanate In place of sodium 2-ethylcaproate used in Example 4 or 5, equimolar weight of 2 -Repeating the method of Example 4 or 5 using potassium ethyl caproate to obtain the title product. Example 10 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3,5-dione-6-carboxamide)-
4-Hydroxyphenylacetamide]-pivaloyloxymethyl penicillanate 6-[2,2
-Dimethyl-5-oxo-4-(p-hydroxyphenyl)-1-imidazolidinyl] instead of using an equimolar weight of D(-)-6-[α
-(1,2,4-triazine-3,5-dione-
The process was repeated using penicillanic acid (6-carboxamide)-4-hydroxyphenylacetamide to give the title product. D as the penicillin starting material in the above method
(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-3-
Thione-5-one-6-carboxamide)-
If 4-hydroxylphenylacetamide]penicillanic acid is used, D(-)-6-[α-(1,
2,4-triazine-3-thione-5-one-6
-carboxamide)-4-hydroxyphenylacetamide]-pivaloyloxymethyl penicillanate is obtained. Example 11 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3,5-dione-6-carboxamide)-
4-Hydroxyphenylacetamide]acetoxymethyl penicillanate The process of Example 10 was repeated using an equimolar weight of bromomethyl acetate in place of bromomethyl pivalate to give the title product. D as the penicillin starting material in the above method
(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-3-
Thione-5-one-6-carboxamide)-
If 4-hydroxyphenylacetamide]penicillanic acid is used, D(-)-6-[α-(1,2,
Acetoxymethyl 4-triazine-3-thione-5-one-6-carboxamide]-4-hydroxyphenylacetamide]-penicillanate is obtained. Example 12 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3,5-dione-6-carboxamide)-
4-Hydroxyphenylacetamide]-methoxymethyl penicillanate The process of Example 10 was repeated using an equimolar weight of chloromethyl methyl ether in place of the bromomethyl pivalate to give the title product. I got it. D as the penicillin starting material in the above method
(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-3-
Thione-5-one-6-carboxamide)-
If 4-hydroxyphenylacetamide]-penicillanic acid is used, D(-)-6-[α-(1,
2,4-triazine-3-thione-5-one-6
-carboxamide)-4-hydroxyphenylacetamide] methoxymethyl penicillanate is obtained. Example 13 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3,5-dione-6-carboxamide)-
4-Hydroxyphenylacetamide]phthalidyl penicillanate, etc. in place of 6-[(D)-α-aminophenylacetamide]-penicillanic acid used in the general method of Example 1(b) of British Patent No. 1364672. Molar weight of D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3,5-dione-6-carboxamide)-4
-hydroxyphenylacetamide] The process was repeated using penicillanic acid to give the title product. D as the penicillin starting material in the above method
(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-3-
Thione-5-one-6-carboxamide)-
If 4-hydroxyphenylacetamide]penicillanic acid is used, D(-)-6-[α-(1,2,
4-triazine-3-thione-5-one-6-carboxamide]-phthalidyl penicillanate is obtained. Example 14 D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3,5-dione-6-carboxamide)-
4-Hydroxyphenylacetamide] 5-indanyl penicillanate Equimolar weight of D in dimethylformamide
(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-3,
5-Dione-6-carboxamide)-4-hydroxyphenylacetamide] penicillanic acid, 5-indanol and N,N'-dicyclohexylcarbodiimide were reacted at about 25°C to give the title product. D as the penicillin starting material in the above method
(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-3-
Thione-5-one-6-carboxamide)-
If 4-hydroxyphenylacetamide]penicillanic acid is used, D(-)-6-[α-(1,2,
5-indanyl (4-triazine-3-thione-5-one-6-carboxamido)-4-hydroxyphenylacetamide]-penicillanate is obtained. Example 15 A parenteral formulation was made with the following composition: D(-)-6-[α-(1,2,4-triazine-
3,5-dione-6-carboxamide)-4
- Hydroxyphenylacetamide] - Sodium penicillanate 400 mg Amikacin sulfate 200 mg The formulation was dissolved on sterile water and administered by injection.
付図第１図は本発明のアミカシン硫酸塩とBL
−P1908のP.イアルジノサA9843Aに対する共同
殺菌効果を示す図で縦軸にBL−P1908濃度（μ
ｇ／ml）をとり横軸にアミカシン濃度（μｇ／
ml）をとり共同効果を凹曲線で示している。付図
第２図と第３図はそれぞれBL−P1908（Ｐ）およ
びアミカシン(A)をP.イアルジノサA9843に伝染し
たはつかねずみに筋肉内投与した場合の防護活性
（mg／Kg／処置）を示しており縦軸に死亡率％を、
横軸に投与後の時間をとつている。Ｐ／Ａ配合物
についても両図に示してある（両図のそれぞれ最
下段のグラフ参照）。
Figure 1 of the attached figure shows amikacin sulfate and BL of the present invention.
This figure shows the co-sterilizing effect of −P1908 on P. aeruginosa A9843A. The vertical axis shows the BL−P1908 concentration (μ
g/ml) and plot the amikacin concentration (μg/ml) on the horizontal axis.
ml) and the joint effect is shown by a concave curve. Figures 2 and 3 of the appended figures show the protective activity (mg/Kg/treatment) when BL-P1908 (P) and amikacin (A) were administered intramuscularly to rats infected with P. yardinosa A9843, respectively. The vertical axis shows the mortality rate %,
The horizontal axis shows the time after administration. The P/A formulation is also shown in both figures (see bottom graph in each figure).
Claims (1)
れる酸又はその製薬上許容される塩又は生理学的
に加水分解されるエルテルからえらばれるペニシ
リン誘導体、およびアミノ配糖体１−（Ｌ−（−）
−α−アミノ−α−ヒドロオキシブチリール）カ
ナマイシンＡ又はその製薬上許容される酸付加塩
から成ることを特徴とする抗菌剤。 ２ 該アミノ配糖体と該ペニシリン誘導体との重
量比が１：２乃至１：100である特許請求の範囲
第１項記載の抗菌剤。[Claims] 1 Formula: (wherein Z represents an oxygen or sulfur atom) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a penicillin derivative selected from physiologically hydrolyzed ertel, and the aminoglycoside 1-(L-( −)
-α-amino-α-hydroxybutyryl) kanamycin A or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 2. The antibacterial agent according to claim 1, wherein the weight ratio of the aminoglycoside and the penicillin derivative is 1:2 to 1:100.
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|---|---|---|---|
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Patent Citations (1)
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