JPH0114224B2 - - Google Patents
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Description
本発明は治療活性を有するキノロン化合物に関
する。さらに特に、本発明は一般式
〔式中ｎは０，１または２であり；R1は場合
によりヒドロキシまたはC1-4アルコキシカルボニ
ル基で置換されていてもよい低級アルキル、アリ
ル、プロピニルまたはそのフエニル環が場合によ
り１または２個のC1-4アルコキシ基で置換されて
いてもよいフエニル―低級アルキル基であり；
R2はC1-4アルキル基であり；そしてR3，R4およ
びR5は同一または異なつていてもよく、水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ル、ハロ、トリフルオルメチルまたは低級アルキ
ルチオ基である。
(a) ｎが０であり、かつR2がC2-4アルキルであ
る化合物、
(b) R3，R4およびR5が水素であり、R1およびR2
がメチルであり、かつｎが０，１または２であ
る化合物、および
(c) R3およびR4が水素であり、R5が水素または
７―メチルであり、R1がエチルであり、R2が
メチルであり、かつｎが１または２である化合
物を除く〕で示される新規なキノロン化合物に
関する。
本発明により、一般式の化合物が有用な抗高
血圧活性を有することがここに発見された。本発
明の化合物を非毒性薬用量で温血動物に投与する
と、上昇した血圧を降下させる効果を示す。
「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級ア
ルカノイル」および「低級アルキルチオ」なる用
語は炭素原子１ないし８個、特に低級アルカノイ
ルについては炭素原子２―４個およびその他の基
については炭素原子１―４個を有する基を意味す
る。このような基の例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソ
ブチル、第３ブチル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オクチ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ―ブト
キシ、イソブトキシ、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オおよびｎ―ブチルチオを包含する。
本明細書で以後使用するかぎりにおいて、「活
性化合物」なる語は一般式のキノロン化合物を
表わす。治療用には、活性化合物は経口、直腸ま
たは非経口で投与でき、経口投与が好ましい。従
つて、本発明による一般式のキノロン化合物を
含有する治療用組成物は経口、直腸または非経口
投与用の既知の医薬組成物のいずれかの形をとる
ことができる。このような組成物に使用するに適
する製薬上で許容されうる担体は製剤技術上、良
く知られている。本発明の組成物は活性化合物を
0.1―90重量％含有すると適当である。これらの
組成物は一般に単位投薬形に製剤する。
経口投与用組成物は好適組成物であり、これら
はこのような投与に既知の製剤形、たとえば錠
剤、カプセル、シロツプおよび水性または油性懸
濁液である。これらの組成物の製造に用いる賦形
剤は製剤技術で既知の賦形剤である。錠剤は活性
化合物をリン酸カルシウムのごとき不活性稀釈剤
と、たとえばマイズデンプンのごとき崩壊剤およ
びたとえばステアリン酸マグネシウムのごとき滑
剤の存在下に混合し、次にこの混合物を既知の方
法により錠剤に成形することにより製造できる。
このような錠剤には、所望により既知の方法、た
とえばセルロースアセテートフタレートの使用に
より、腸溶性被覆を施すことができる。同様に、
活性化合物を添加賦形剤とともに、または賦形剤
を加えずに含有するカプセル剤、たとえば硬質ま
たは軟質カプセル剤は慣用の方法で製造でき、所
望により既知のやり方で腸溶性被覆を施してもよ
い。錠剤およびカプセル剤は通常、活性化合物５
―500mgをそれぞれ含有する。経口投与用のその
他の組成物として、たとえば水性媒質中に活性化
合物をナトリウムカルボキシメチルセルロースの
ような非毒性懸濁剤の存在下に含有する水性懸濁
液および適当な植物油、たとえばアラチス油中に
本発明の化合物を含有する油性懸濁液を包含す
る。
直腸投与に適する組成物はこのような投与に既
知の製剤形、たとえばカカオ脂またはポリエチレ
ングリコール基材を用いる座薬でありうる。
非経口投与に適する組成物はこのような投与に
既知の製剤形、たとえば水性および油性媒質中の
殺菌懸濁液または適当な溶媒中の殺菌溶液であ
る。
いくつかの製剤では、本発明の化合物を非常に
少寸法の、たとえば液体エネルギー粉砕により得
られるごとき、粒形で使用すると有利であること
もある。
これらの組成物では、活性化合物をその他の両
立させうる医薬として活性な成分と組合せること
もできる。
一般式の化合物の治療活性は標準実験動物に
対する試験により立証した。このような試験とし
て、たとえば自発性高血圧症のラツトに対し被検
化合物を経口投与し、および正常血圧ラツトに対
し被検化合物を12指腸投与する試験を包含する。
ｎが１でありそしてR2がメチルである一般式
の化合物は一般式
のβ―ケトスルホキシドまたは一般式
の相当するイリド（上記各式中R1，R3，R4およ
びR5は前記定義のとおりである）をトリ（低級
アルキル）オルトギ酸エステル、特にトリメチル
オルトギ酸エステルまたはトリエチルオルトギ酸
エステルと反応させることにより製造できる。
一般式のβ―ケトスルホキシドを用いる反応
はこのような反応剤に慣用の方法により、たとえ
ばβ―ケトスルホキシド、トリ（低級アルキル）
オルトギ酸エステルおよび塩基の、反応条件に対
し不活性の適当な溶媒中の混合物を加熱すること
により、実施できる。適当な塩基としては、有機
塩基、たとえばピペリジンのような３級アミンを
使用できる。
式のイリドを用いる反応はこのような反応剤
に慣用の方法により、たとえば反応条件に対し不
活性の適当な溶媒中のイリド、トリ（低級アルキ
ル）オルトギ酸エステルおよび酸の混合物を加熱
することにより、実施できる。適当な酸として
は、有機カルボン酸、たとえば酢酸のような脂肪
族カルボン酸を使用できる。上記反応に好適なト
リ（低級アルキル）オルトギ酸エステルはトリメ
チルオルトギ酸エステルおよびトリエチルオルト
ギ酸エステルである。
上記反応に必要なβ―ケトスルホキシドまたは
イリドは適当にＮ―R1置換されたアントラニル
酸から慣用の方法で製造できる。このアントラニ
ル酸とホスゲンとの反応は一般式
の１，２―ジヒドロ―１―R1―２，４―ジオキ
ソ―３，１―（4H）―ベンゾキサジンを生成す
る。
このジヒドロベンゾキサジンをジメチルスル
ホキシド陰イオン、ナトリウム塩と慣用のやり方
で反応させると、β―ケトスルホキシドが生成
する。ジヒドロベンゾキサジンとジメチルスル
ホキソニウムメチリドとを慣用のやり方で反応さ
せると、イリドが生成する。β―ケトスルホキ
シドはまた適当に置換されたアントラニル酸エ
ステル、たとえばエチルエステル、をジメチルス
ルホキシド陰イオン、ナトリウム塩と反応させる
ことによつても製造できる。
一般式の化合物はまた一般式
（式中R2，R3，R4，R5およびｎは前記定義の
とおりである）の相当する１―非置換キノロンの
アルキル化により製造できる。式の４―キノロ
ンが対応する４―ヒドロキシキノリン化合物と互
変異性関係にあることは当業者にとつて明白であ
ろう。しかしながら、このような化合物を以後、
１―非置換キノロンと称することにする。アルキ
ル化は式R1―Ｘ（但しＸはクロル、ブロモまたは
ヨードである）の、または式（R1）2SO4（たとえ
ば硫酸ジメチル）のアルキル化剤を用いる同様の
反応に慣用のやり方で実施できる。
式の１―非置換キノロン（式中ｎは１であり
そしてR2はメチルである）はR1が水素である前
記一般式のβ―ケトスルホキシドとトリ（低級
アルキル）オルトギ酸エステル、好適にはトリメ
チルオルトギ酸エステルとの反応により製造でき
る。反応は反応媒質としてピリジンまたはエタノ
ールと酢酸との混合物を用いて実施できる。
前記に定義した一般式で示されるが但しR3，
R4およびR5が水素である場合にR2は１個より多
い炭素原子を含有するという条件を有する１―非
置換キノロンは新規化合物であつて、一般式の
新規キノロンのための有用な中間体である。
一般式の１―非置換キノロンはまた、R1が
水素である上記一般式のアクリレートの環化に
よつても製造できる。環化は同様の反応に慣用の
やり方で、たとえばアクリレートを反応条件に対
し不活性の適当な溶媒、たとえばジフエニルエー
テル、中で加熱することにより行なうことができ
る。
R1がまた水素でありうる前記に定義した一般
式のアクリレートは新規化合物であつて、一般
式の新規キノロンのための有用な中間体であ
る。
ｎが１または２である一般式の１―非置換キ
ノロンはｎが０または１である対応する化合物の
酸化により製造できる。酸化は同様の反応に慣用
のやり方で、たとえば酸化剤として有機過酸を用
いて実施できる。
ｎが１または２である一般式のキノロンはま
た、ｎが０である対応する化合物の酸化によつて
も製造できる。酸化はスルフイドの同様の酸化に
慣用のやり方で、たとえば酸化剤として有機過酸
を用いて、実施できる。主として酸化剤の使用量
により、スルホキシド（ｎ＝１）またはスルホン
（ｎ＝２）が形成される。スルホキシド（ｎ＝１）
を同様に酸化すれば、スルホン（ｎ＝２）が得ら
れる。
従つて、ｎが０でありそしてR2がC2-4アルキ
ルである一般式の３―アルキルチオキノロンは
ｎが１または２である対応する前記定義の一般式
の新規化合物のための有用な中間体である。一
般式の新規化合物を示す前記但し書き条件を含
む３―アルキルチオ―キノロンのごとき化合物は
新規化合物である。
ｎが０である一般式のキノロンはまたｎが１
である対応する化合物を慣用の還元剤、たとえば
三塩化リンを用いて還元することによつても製造
できる。
R3，R4およびR5の１個または２個以上がアル
コキシである一般式のキノロンはまた、対応す
るヒドロキシ化合物を慣用のアルキル化剤、たと
えばアルキルハロゲン化物を用いて、アルキル化
することによつても製造できる。
R3，R4およびR5の少なくとも１つが水素以外
の基であるという条件を有し、およびR3および
R4が水素であつてR5が４―メチルである場合に
R4がメチルである前記定義のとおりの一般式
のイリドは新規化合物であると信じられる。これ
らのイリドはｎが１でありそしてR1がメチルで
ある一般式の新規キノロンのための有用な中間
体である。
ｎが１である前記定義のとおりの一般式の化
合物において、基R2SO―が硫黄原子の部分で不
斉中心を有することは当業者にとつて明白であろ
う。従つて、このような化合物は２個のジアステ
レオマー形で存在する。本発明は両ジアステレオ
マーおよびそれらのラセミ混合物を包含する。
前記したように、一般式のキノロンの治療活
性を(A)自発性高血圧症のラツトに被検化合物を経
口投与する、および(B)正常血圧のラツトに被検化
合物を12指腸投与することを含む試験により立証
した。これらの試験は次のやり方で行なつた：
試験 Ａ
自発性高血圧症のアオキ―オカモト種で体重
180―240ｇ範囲の雌のラツトを使用する。４群の
ラツトは被検化合物を投与する前夜は絶食させ
る。血圧は次のやり方で測定する。ラツトをその
尾がキヤビネツトの穴を通して突き出すようにし
て38℃に維持されているキヤビネツトに入れる。
キヤビネツトに入れて30分間後に、尾のつけ根の
周囲に配置した膨張しうるカフスを使用して血圧
を測定し、動脈摶動を空気脈伝達装置
（pneumatic puke transducer）で追跡する。予
想される血圧より高い圧力をカフスに加え、この
圧力をゆつくり下げる。カフスにおいて動脈摶動
が再び現われる圧力を血圧として記録する。ラツ
トをキヤビネツトから出し、各群に被検化合物の
一定量を0.25％水性カルボキシメチルセルロース
中の溶液または懸濁液として経口投与する。投与
前の読みに加えて、投与して1.5時間および５時
間後に血圧を測定する。これらの時間のどちらか
の時点で、血圧が20％またはそれ以上減少したな
らば、その化合物は活性であると判断する。
試験 Ｂ
体重210―240ｇ範囲の雄の正常血圧のラツト
（ウイスター種）を用いる。ラツトに麻粋をかけ、
頚動脈および12指腸にカテーテルを付ける。動脈
カテーテルに連結した圧力伝達装置により、血圧
を電子式で記録する。被検化合物は12指腸に0.25
％水性カルボキシメチルセルロース中の溶液また
は懸濁液として投与する。血圧は投与前および投
与して30分間後に記録する。結果は１薬用量当り
３匹のラツトの測定値の平均値として得る。投与
して30分間に血圧を10％またはそれ以上減少させ
る化合物を活性と判断する。
次例１―23の１―置換キノロン生成物は90mg／
Kgまたはそれ以下の薬用量で試験(A)および(B)の１
方または両方において活性であることが見出され
た。
本発明の特に活性な新規キノロンは一般式
（式中ｎは０，１または２であり；R1はC1-4
アルキルであり；R2はC1-4アルキルであり、そ
して
(a) R5が水素であつてR4が６―低級アルコキシ、
８―低級アルコキシ、５―ハロまたは６―ハロ
である；
(b) R4が水素であつてR5がハロ、低級アルキル、
低級アルコキシ、トリフルオルメチルまたは低
級アルキルチオである；または
(c) R5がハロ、低級アルコキシまたは低級アル
キルであつてR4がR5とは別の種類の６―ハロ、
６―低級アルキルまたは６―低級アルコキシで
ある；但しR4が水素であり、R5が７―メチル
でありそしてR1がエチルである場合にR2は１
個より多い炭素原子を含有するという条件を有
する）の化合物である。
上記一般式に含まれる特定のキノロンには次
の化合物がある：
７―クロル―１―メチル―３―メチルチオ―４
―キノロン
７―クロル―１―メチル―３―メチルスルフイ
ニル―４―キノロン
７―フルオル―１―メチル―３―メチルチオ―
４―キノロン
７―フルオル―１―メチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン
７―クロル―６―メトキシ―１―メチル―３―
メチルスルフイニル―４―キノロン
７―フルオル―６―メトキシ―１―メチル―３
―メチルスルフイニル―４―キノロン
７―フルオル―６―メトキシ―１―メチル―３
―メチルチオ―４―キノロン
７―第３ブチル―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロン
６，７―ジメトキシ―１―メチル―３―メチル
スルフイニル―４―キノロン
７―第３ブチル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン
７―エチル―１―メチル―３―メチルスルフイ
ニル―４―キノロン
１，７―ジメチル―３―メチルスルフイニル―
４―キノロン。
本発明の好適化合物は７―フルオル―１―メチ
ル―３―メチルスルフイニル―４―キノロンであ
る。
本発明は高血圧症の温血動物の血圧を降下させ
る方法を提供し、この方法は前記に定義した一般
式のキノロン化合物を投与することよりなる。
投与は経腸または非経口投与でありうるが、腸投
与、特に経口投与が好適である。ヒトを含む温血
動物の高血圧症の治療に適当な薬用量は単次薬用
量または数次薬用量で示して、一般に0.1―100
mg／Kg／日、さらに通常では0.5―75mg／Kg／日、
特に１―50mg／Kg／日の範囲内である。単位投薬
形は活性化合物を１―500mg、特に５―500mg含有
すると適当である。
本発明を次の非限定的例でさらに説明する。こ
れらの例で、部およびパーセンテージは重量によ
り、そして混合溶媒の組成は容量部により示す。
新規化合物は次のスペクトル吸収技術の１つまた
は２つ以上により確認した：核磁気共鳴（H1ま
たはC13）、赤外線および質量スペクトル吸収。さ
らに、各例の生成物に対し十分の元素分析を行な
つた。融点は摂氏度（℃）で示す。
例 １
乾燥ジメチルスルホキシド（47ml）中の50％ナ
トリウム水素化物（2.25ｇ）の懸濁液に、トリメ
チルスルホキソニウムヨーダイド（10.2ｇ）を室
温で20分間にわたり徐々に加える。混合物を室温
でさらに30分間撹拌する。既知化合物１，２―ジ
ヒドロ―６，７―ジメトキシ―１―メチル―２，
４―ジオキソ―３，１―（4H）―ベンゾキサジ
ン（8.8ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド（110
ml）中の懸濁液を５分間にわたつて加え、生成す
る溶液を室温で３時間、次に50―60゜でさらに１
時間撹拌する。混合物を冷却させ、氷水（400ml）
中に撹拌しながら注ぎ入れる。黄緑色沈殿を採取
し、エーテルで洗い、次に真空で乾燥させ、融点
150〜153゜の新規化合物ジメチルオキソスルホニ
ノ―４，５―ジメトキシ―２―メチルアミノ―ベ
ンゾイルメチリドを得る。
このイリド（5.4ｇ）、トリメチルオルトギ酸エ
ステル（40ml）、無水アルコール（40ml）および
酢酸（2.5ml）の混合物を撹拌しながら３時間、
加熱還流させる。混合物をその元の容量の1/3に
蒸留し、室温に冷却させる。生成する油をエーテ
ルで洗い、アセトンに溶解し、次に石油（沸点60
〜80゜）で処理する。生成する固体を取し、真
空で乾燥させ、融点267〜268゜（分解）の６，７―
ジメトキシ―１―メチル―３―メチルスルフイニ
ル―４―キノロンを生成する。
例 ２
例１に記載の方法と同様のやり方で、既知化合
物１，２―ジヒドロ―１，６―ジメチル―２，４
―ジオキソ―３，１―（4H）―ベンゾキサジン
を新規イリドである融点148―150゜のジメチルオ
キソスルホニノ―５―メチルアミノベンゾイルメ
チリドに変換し、次にこれをトリメチルオルトギ
酸エステルと反応させて、１，６―ジメチル―３
―メチルスルフイニル―４―キノロンを得る、融
点202〜205゜。
例 ３
乾燥ジメチルスルホキシド（110ml）中の既知
化合物１，２―ジヒドロ―５―クロル―２，４―
ジオキソ―３，１―（4H）―ベンゾキサジン
（11.7ｇ）の懸濁液に無水炭酸カリウム（16.8ｇ）
を徐々に加え、混合物を室温で20分間撹拌する。
硫酸ジメチル（７ml）を30―35゜で12分間にわた
り激しく撹拌しながら滴下して加え、混合物を次
に沈降させる。上澄液をデカンテーシヨンにより
氷／稀塩酸混合物（600ml；0.05M HCl）中に入
れる。生成する沈殿を取し、水洗し、次に真空
で乾燥させ、１，２―ジヒドロ―１―メチル―５
―クロル―２，４―ジオキソ―３，１―（4H）
―ベンゾキサジンを得る、融点199〜201゜（分解）。
例１に記載の方法と同様の方法で、このベンゾ
キサジンを新規イリドであるジメチルオキソスル
ホニノ―６―クロル―２―メチルアミノベンゾイ
ルメチリド（融点72―73゜、分解）に変換し、次
にトリメチルオルトギ酸エステルと反応させて、
５―クロル―１―メチル―３―メチルスルフイニ
ル―４―キノロンを得る、融点208〜210゜（分解）。
例 ４
例１に記載の方法と同様の方法で、既知化合
物、１，２―ジヒドロ―１―メチル―６―クロル
―２，４―ジオキソ―３，１―（4H）―ベンゾ
キサジンを新規イリド、ジメチルオキソスルホニ
ノ―５―クロル―２―メチルアミノベンゾイルメ
チリド（融点115゜）に変換し、次にトリメチルク
ロルギ酸エステルと反応させて、６―クロル―１
―メチル―３―メチルスルフイニル―４―キノロ
ンを得る、融点236〜238゜（分解）。
例 ５
濃塩酸（８ml）と水（80ml）との混合物中のＮ
―プロピルアントラニル酸（9.5ｇ）の溶液に、
50℃で２時間にわたりホスゲンを泡立てて通す。
生成する沈殿を取し、水洗し、真空で乾燥さ
せ、新規化合物１，２―ジヒドロ―１―プロピル
―２，４―ジオキソ―３，１―（4H）―ベンゾ
キサジンを得る、融点95〜96゜。
例１に記載の方法と同様の方法で、このベンゾ
キサジンを新規イリド、ジメチルオキソスルホニ
ノ―２―プロピルアミノベンゾイルメチリド（融
点132―134゜）に変え、次にトリメチルオルトギ
酸エステルと反応させて、３―メチルスルフイニ
ル―１―プロピル―４―キノロンを得る、融点
126〜128゜（アセトン：ジエチルエーテルから）。
例 ６
無水炭酸カリウム（3.06ｇ）含有熱ブタノン
（250ml）に７―フルオル―３―メチルスルフイニ
ル―４―キノロン（5.0ｇ）を溶解する。生成す
る懸濁液を撹拌し、次に硫酸ジメチル（2.09ml）
を滴下して処理する。混合物を撹拌し、１時間還
流させて沸とうさせ、熱いうちに過する。液
を冷却させると、結晶生成物が生成する。生成物
を採取し、乾燥させ、７―フルオル―１―メチル
―３―メチルスルフイニル―４―キノロンを得
る、融点226〜228゜。
中間体、７―フルオル―３―メチルスルフイニ
ル―４―キノロンは次の方法で製造する：
２―アミノ―４―フルオル安息香酸（62ｇ）の
水性炭酸ナトリウム（水1.6中の炭酸ナトリウ
ム44ｇ）溶液に撹拌しながら、トルエン（500ml）
中のホスゲン（120ｇ）の溶液を1.5時間にわたり
滴下して処理する。生成する懸濁液を室温で24時
間撹拌する。固体生成物を取し、水洗し、乾燥
させ、７―フルオル―１，２―ジヒドロ―３，１
―（4H）―ベンゾキサジン―２，４―ジオンを
得る、融点217〜219゜。
ジメチルスルホキシド（230ml）、トルエン
（300ml）およびナトリウム水素化物の鉱油中50％
（重量／重量）分散液（20.7ｇ）の混合物を窒素
雰囲気下に65―70゜で１時間加熱し、次に室温に
冷却させ、ジメチルスルホキシド陰イオン、ナト
リウム塩を形成する。生成する懸濁液を室温で15
分間撹拌し、次にエーテル（３）中に注ぎ入れ
る。生成する固体を取し、水（300ml）に溶解
し、溶液を氷酢酸で最終PH6.0に酸性にする。溶
液を固体炭酸カリウムで飽和する。生成する沈殿
を採取し、乾燥させ、エタノール／ジエチルエー
テルから再結晶させ、新規化合物、2′―アミノ―
4′―フルオル―（２―メチルスルフイニル）アセ
トフエノンを得る、融点115―117℃。
この化合物（14ｇ）をトリエチルオルトギ酸エ
ステル（160ml）中に100゜で窒素雰囲気下に溶解
する。生成する溶液にピペリジン（７ml）を滴下
して処理する。混合物を撹拌しながら120℃で窒
素雰囲気下に30分間加熱して、生じたエタノール
を留去し、次に室温に冷却させる。固体生成物を
採取し、乾燥させ、木炭を用いてエタノールから
結晶化させ、新規化合物、７―フルオル―３―メ
チルスルフイニル―４―キノロンを得る、融点
265゜。
例 ７
上記方法と同様の方法で、2′―アミノ―4′―ク
ロル―（２―メチルスルフイニル）アセトフエノ
ンをトリエチルオルトギ酸エステルとピリジンの
存在下に反応させ、新規化合物７―クロル―３―
メチルスルフイニル―４―キノロン（融点247―
249゜）を得る。この生成物（65.8ｇ）を水性水酸
化ナトリウム（水250ml中の水酸化ナトリウム14
ｇ）に溶解する。溶液を激しく撹拌し、硫酸ジメ
チル（30ml）を20分間にわたり滴下して処理す
る。混合物を室温でさらに１時間撹拌する。固体
生成物を取し、水洗し、乾燥させ、次に木炭を
使用しエタノールから結晶化させ、７―クロル―
１―メチル―３―メチルスルフイニル―４―キノ
ロンを得る、融点245〜247゜。
例 ８
７―ブロモ―３―メチルスルフイニル―４―キ
ノロン（1.07ｇ）を水性水酸化カリウム（水30ml
中の水酸化カリウム0.3ｇ）に溶解する。硫酸ジ
メチル（0.4ml）を加え、混合物を室温で３時間
撹拌する。さらに硫酸ジメチル（0.5ml）を加え、
混合物を水性KOH（0.4N）の添加によりPH9.0に
塩基性にする。生成する混合物を一夜撹拌する。
固体生成物を取し、エタノールから再結晶さ
せ、７―ブロモ―１―メチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロンを得る、融点248〜249゜。
中間体７―ブロモ―３―メチルスルフイニル―
４―キノロンは次のやり方で製造する。
２―アミノ―４―ブロモ安息香酸をホスゲンと
反応させ、７―ブロモ―１，２―ジヒドロ―３，
１―4H―ベンゾキサジン―2H―ジオンを得る、
融点260〜262゜（分解）。この化合物を新規化合物
2′―アミノ―4′―ブロモ―（２―メチルスルフイ
ニル）アセトフエノンに変換する、融点152〜
154゜（エタノールから）。この化合物をトリエチル
オルトギ酸エステルとピリジンの存在下に反応さ
せ、７―ブロモ―３―メチルスルフイニル―４―
キノロンを得る、融点255〜256゜（エタノールか
ら）。これらの反応は例１に記載の方法と同様の
方法で行なう。
例 ９
７―クロル―１―メチル―３―メチルスルフイ
ニル―４―キノロン（1.25ｇ）のクロロホルム
（20ml）溶液を三塩化リン（1.3ml）のクロロホル
ム（10ml）溶液に０―5゜で滴下して加える。混合
物を室温で２時間撹拌し、次に室温で一夜放置す
る。固体生成物を取し、クロロホルムで洗い、
次に乾燥させる。生成物を飽和水性重炭酸ナトリ
ウム（100ml）とともに30分間撹拌し、次に取
し、水洗し、乾燥させる。エタノールから再結晶
させると、７―クロル―１―メチル―３―メチル
チオ―４―キノロンが得られる、融点173〜175゜。
例 10
３―クロルパーオキシ安息香酸（85％、6.75
ｇ）のクロロホルム（70ml）溶液をクロロホルム
（150ml）中の７―クロル―１―メチル―３―メチ
ルスルフイニル―４―キノロン（6.25ｇ）の撹拌
した溶液に滴下して加える。生成する溶液を室温
で２時間撹拌し、次に飽和水性炭酸ナトリウム溶
液で繰返し洗浄して、過酸化物を除去する。生成
する溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
次に蒸発させる。固体残留物を木炭を使用してエ
タノールから結晶化させ、７―クロル―１―メチ
ル―３―メチルスルホニル―４―キノロンを得
る、融点241〜242゜。
例 11
７―クロル―６―メトキシ―３―メチルチオ―
４―キノロン（若干の５―クロル異性体を含有す
る、5.42ｇ）、無水炭酸カリウム（3.2ｇ）および
ブタノン（400ml）の撹拌した混合物に硫酸ジメ
チル（2.2ml）を滴下して加えた。混合物を一夜
還流下に沸とうさせ、熱いうちに過する。熱い
液を冷却させ、生成物７―クロル―６―メトキ
シ―１―メチル―３―メチルチオ―４―キノロン
を結晶化させる、融点220〜222゜。
上記反応の原料化合物は次のとおりに製造す
る：
ナトリウム（7.65ｇ）を無水メタノール（450
ml）に溶解し、溶液を蒸発乾燥させる。生成する
ナトリウムメトキシドを無水ジエチルエーテル
（300ml）に懸濁する。懸濁液を0゜で撹拌し、次に
ギ酸メチル（21ｇ）を滴下して処理する。混合物
を0゜で１時間撹拌し、次に室温で一夜撹拌する。
生成する固体の懸濁液を水で抽出し、水性抽出液
を333mlに水で調整する。メチル３―ヒドロキシ
―２―メチルチオアクリレート、ナトリウム塩
（0.33モル）を含有するこの水性抽出液を水（800
ml）と11.6N塩酸（33ml）との混合物中の３―ク
ロル―４―メトキシアニリン（52ｇ）の撹拌した
溶液に0゜で加える。混合物を30分間撹拌し、生成
物を取し、中間体化合物メチル３―（３―クロ
ル―４―メトキシアニリノ）―２―メチルチオア
クリレートを得る、融点110〜112゜。このアクリ
レート（77.6ｇ）を窒素雰囲気下に250゜で撹拌さ
れているジフエニルエーテル（200ml）に加える。
250゜で15分間撹拌した後、混合物を冷却させる。
生成する沈殿を取し、新規な中間体化合物７―
クロル―６―メトキシ―３―メチルチオ―４―キ
ノロンを得る、融点288―290゜（分解）。薄層クロ
マトグラフイにより検査すると、相当する５―ク
ロル異性体が少量で存在することが判る。
例 12
７―クロル―６―メトキシ―１―メチル―３―
メチルチオ―４―キノロン（1.5ｇ）をジクロル
メタン（75ml）に溶解し、生成する溶液に３―ク
ロル過安息香酸（85％、1003ｇ）のジクロルメタ
ン（75ml）溶液を−20゜で滴下して処理する。反
応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（300ml）
中に注ぎ入れ、混合物をジクロルメタン（４×50
ml）で抽出する。過酸化物を含まない有機抽出液
を乾燥させ、次に蒸発させる。生成する固体を酢
酸エチル：メタノールから再結晶させ、７―クロ
ル―６―メトキシ―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロンを得る、融点263〜265゜。
例 13
例11に記載の方法と同様の方法で、適当な１―
非置換キノロンをメチル化して、次の化合物(a)―
(e)を生成する。化合物(f)―（ｎ）は、化合物(f)―
(J)のメチル化を水性水酸化カリウム中で０―5゜に
おいて実施し、そして化合物(k)―（ｎ）のメチル
化を水性水酸化カリウム中で室温において実施す
る以外は同様の方法で製造する。
(a) １―メチル―３―メチルチオ―７―トリフル
オルメチル―４―キノロン、融点160〜162゜。
(b) ７―ｔ―ブチル―１―メチル―３―メチルチ
オ―４―キノロン、融点165〜168゜（酢酸エチル
から）。
(c) ７―クロル―１，６―ジメチル―３―メチル
チオ―４―キノロン、融点211〜212゜（エタノー
ルから）。
(d) １，５，７―トリメチル―３―メチルチオ―
４―キノロン、融点146〜147゜（エタノールか
ら）。
(e) ５，７―ジクロル―１―メチル―３―メチル
チオ―４―キノロン、融点194〜195゜。
(f) ７―メトキシ―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロン、融点155〜157゜（酢酸エチル：
軽油から）。
(g) ８―フルオル―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロン、融点145〜147゜。
(h) ７―クロル―３―メチルチオ―１―メチル―
４―キノロン、融点146〜148゜（エタノールか
ら）。
(i) ６―アセチル―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロン、融点183〜184゜（酢酸エチル：
軽油から）。
(j) ７―アセチル―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロンと５―アセチル―１―メチル―
３―メチルチオ―４―キノロンとの異性体混合
物、融点148〜150゜。
(k) ６―クロル―７―メトキシ―１―メチル―３
―メチルチオ―４―キノロン、融点227〜229゜
（ブタノンから）。
(l) ７―フルオル―６―メトキシ―１―メチル―
３―メチルチオ―４―キノロン、融点210〜
212゜（エタノールから）。
（ｍ） １―メチル―３―メチルチオ―７―イソ
プロピル―４―キノロン、融点114〜115゜（エタ
ノール：ジエチルエーテルから）。
（ｎ） ７―フルオル―および５―フルオル―１
―メチル―３―メチルチオ―４―キノロンの異
性体混合物。異性体は高圧液クロマトグラフイ
によりシリカゲル上で分離する。200ml／分の
流速で酢酸エチルにより溶離し、７―フルオル
―１―メチル―３―メチル―４―キノロンを得
る、融点261〜263゜。
上記反応に必要な１―Ｈ―４―キノロンは例11
に記載の方法と同様の方法で製造する。適当なア
ニリンを式のアクリレートエステルに変え、次
に環化させて式のキノロンを生成させる。
この方法で次の新規な中間体を製造する：
式のアクリレート
The present invention relates to quinolone compounds with therapeutic activity. More particularly, the invention relates to the general formula [In the formula, n is 0 , 1 or 2; a phenyl-lower alkyl group optionally substituted with C 1-4 alkoxy groups;
R 2 is a C 1-4 alkyl group; and R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different, hydrogen,
It is a lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl, halo, trifluoromethyl or lower alkylthio group. (a) a compound in which n is 0 and R 2 is C 2-4 alkyl, (b) a compound in which R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen, and R 1 and R 2
is methyl and n is 0, 1 or 2, and (c) R 3 and R 4 are hydrogen, R 5 is hydrogen or 7-methyl, R 1 is ethyl, and R Excluding compounds where 2 is methyl and n is 1 or 2]. According to the present invention, it has now been discovered that compounds of the general formula have useful antihypertensive activity. When administered to warm-blooded animals at non-toxic doses, the compounds of the invention exhibit the effect of lowering elevated blood pressure. The terms "lower alkyl", "lower alkoxy", "lower alkanoyl" and "lower alkylthio" have 1 to 8 carbon atoms, particularly for lower alkanoyl 2-4 carbon atoms and for other groups 1- to 8 carbon atoms. It means a group having 4 members. Examples of such groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-heptyl, n-octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, isobutoxy, acetyl, propionyl. ,
Includes butyryl, methylthio, ethylthio, propylthio and n-butylthio. As used hereinafter, the term "active compound" refers to quinolone compounds of the general formula. For therapeutic use, the active compounds can be administered orally, rectally or parenterally, with oral administration being preferred. Accordingly, therapeutic compositions containing quinolone compounds of the general formula according to the invention may take the form of any of the known pharmaceutical compositions for oral, rectal or parenteral administration. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for use in such compositions are well known in the pharmaceutical arts. The compositions of the invention contain active compounds.
A suitable content is 0.1-90% by weight. These compositions are generally formulated in unit dosage form. Compositions for oral administration are preferred compositions, and these are the pharmaceutical forms known for such administration, such as tablets, capsules, syrups and aqueous or oily suspensions. The excipients used in the preparation of these compositions are those known in the pharmaceutical art. Tablets are prepared by mixing the active compound with an inert diluent, such as calcium phosphate, in the presence of a disintegrant, such as maize starch, and a lubricant, such as magnesium stearate, and then forming this mixture into tablets by known methods. It can be manufactured by
Such tablets may, if desired, be provided with an enteric coating by known methods, eg by the use of cellulose acetate phthalate. Similarly,
Capsules, e.g. hard or soft capsules, containing the active compound with or without added excipients may be manufactured in customary manner and may, if desired, be provided with an enteric coating in known manner. . Tablets and capsules usually contain the active compound 5
- Contains 500mg each. Other compositions for oral administration include aqueous suspensions containing the active compound in an aqueous medium in the presence of a non-toxic suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose and a suitable vegetable oil, such as Aratis oil. Includes oily suspensions containing the compounds of the invention. Compositions suitable for rectal administration may be in pharmaceutical forms known for such administration, such as suppositories using cocoa butter or polyethylene glycol bases. Compositions suitable for parenteral administration are known pharmaceutical forms for such administration, such as sterile suspensions in aqueous and oily vehicles or sterile solutions in suitable solvents. In some formulations, it may be advantageous to use the compounds of the invention in particulate form of very small size, such as those obtained by liquid energy milling. In these compositions the active compounds can also be combined with other compatible pharmaceutically active ingredients. The therapeutic activity of compounds of general formula was demonstrated by tests on standard laboratory animals. Such tests include, for example, tests in which the test compound is orally administered to spontaneously hypertensive rats, and tests in which the test compound is administered intradecally to normotensive rats. Compounds of the general formula where n is 1 and R 2 is methyl have the general formula β-Ketosulfoxide or general formula (in each of the above formulas, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above) with a tri(lower alkyl)orthoformate, in particular trimethyl orthoformate or triethyl orthoformate. It can be manufactured by Reactions using β-ketosulfoxides of the general formula can be carried out using conventional methods for such reactants, such as β-ketosulfoxides, tri(lower alkyl)
It can be carried out by heating a mixture of orthoformate and base in a suitable solvent inert to the reaction conditions. As suitable bases, organic bases such as tertiary amines such as piperidine can be used. Reactions using ylides of the formula can be carried out by methods customary for such reactants, e.g., by heating a mixture of the ylide, tri(lower alkyl)orthoformate, and acid in a suitable solvent inert to the reaction conditions. , can be implemented. As suitable acids, organic carboxylic acids can be used, for example aliphatic carboxylic acids such as acetic acid. Tri(lower alkyl)orthoformates suitable for the above reaction are trimethyl orthoformate and triethyl orthoformate. The β-ketosulfoxides or ylides required for the above reaction can be prepared in conventional manner from appropriately N--R 1- substituted anthranilic acids. This reaction between anthranilic acid and phosgene is expressed by the general formula 1,2-dihydro-1-R 1 -2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazine is produced. Reaction of this dihydrobenzoxazine with the dimethyl sulfoxide anion, sodium salt, in a conventional manner produces the β-keto sulfoxide. Reaction of dihydrobenzoxazine and dimethylsulfoxonium methylide in a conventional manner produces the ylide. β-Ketosulfoxides can also be prepared by reacting a suitably substituted anthranilic acid ester, such as the ethyl ester, with the dimethylsulfoxide anion, sodium salt. Compounds of the general formula also have the general formula (wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and n are as defined above) can be produced by alkylation of a corresponding 1-unsubstituted quinolone. It will be apparent to those skilled in the art that the 4-quinolone of formula has a tautomeric relationship with the corresponding 4-hydroxyquinoline compound. However, from now on, such compounds
It will be referred to as 1-unsubstituted quinolone. Alkylation is carried out in a manner customary for similar reactions using alkylating agents of the formula R 1 -X, where X is chloro, bromo or iodo, or of the formula (R 1 ) 2 SO 4 (e.g. dimethyl sulfate). Can be implemented. 1-Unsubstituted quinolones of the formula (wherein n is 1 and R 2 is methyl) are β-ketosulfoxides and tri(lower alkyl)orthoformates of the above general formula in which R 1 is hydrogen, preferably can be produced by reaction with trimethylorthoformate. The reaction can be carried out using pyridine or a mixture of ethanol and acetic acid as the reaction medium. It is represented by the general formula defined above, provided that R 3 ,
1-Unsubstituted quinolones with the proviso that R 4 and R 5 are hydrogen and R 2 contains more than one carbon atom are new compounds and are useful intermediates for new quinolones of general formula. It is the body. 1-Unsubstituted quinolones of the general formula can also be prepared by cyclization of acrylates of the above general formula where R 1 is hydrogen. Cyclization can be carried out in a manner customary for similar reactions, for example by heating the acrylate in a suitable solvent inert to the reaction conditions, such as diphenyl ether. The acrylates of the general formula defined above, in which R 1 can also be hydrogen, are new compounds and useful intermediates for the new quinolones of the general formula. 1-Unsubstituted quinolones of the general formula where n is 1 or 2 can be prepared by oxidation of the corresponding compounds where n is 0 or 1. Oxidation can be carried out in the manner customary for similar reactions, for example using organic peracids as oxidizing agent. Quinolones of the general formula where n is 1 or 2 can also be prepared by oxidation of the corresponding compounds where n is 0. The oxidation can be carried out in a manner customary for similar oxidations of sulfides, for example using organic peracids as oxidizing agents. Depending primarily on the amount of oxidizing agent used, sulfoxides (n=1) or sulfones (n=2) are formed. Sulfoxide (n=1)
By oxidizing similarly, sulfone (n=2) is obtained. Therefore, 3-alkylthioquinolones of the general formula in which n is 0 and R 2 is C 2-4 alkyl are useful intermediates for the corresponding new compounds of the general formula as defined above, in which n is 1 or 2. It is the body. Compounds such as 3-alkylthio-quinolones that include the above-mentioned proviso indicating new compounds of the general formula are new compounds. Quinolones of the general formula where n is 0 are also quinolones where n is 1
It can also be prepared by reducing the corresponding compound with a conventional reducing agent such as phosphorus trichloride. Quinolones of the general formula in which one or more of R 3 , R 4 and R 5 are alkoxy can also be prepared by alkylating the corresponding hydroxy compounds using conventional alkylating agents such as alkyl halides. It can be manufactured even if it is twisted. at least one of R 3 , R 4 and R 5 is a group other than hydrogen, and R 3 and
When R 4 is hydrogen and R 5 is 4-methyl
Ylides of the general formula as defined above, where R 4 is methyl, are believed to be novel compounds. These ylides are useful intermediates for new quinolones of the general formula where n is 1 and R 1 is methyl. It will be clear to those skilled in the art that in compounds of the general formula as defined above, where n is 1, the group R 2 SO- has an asymmetric center at the sulfur atom. Such compounds therefore exist in two diastereomeric forms. The present invention includes both diastereomers and their racemic mixtures. As described above, the therapeutic activity of quinolones of the general formula can be determined by (A) orally administering the test compound to spontaneously hypertensive rats, and (B) 12 intradenally administering the test compound to normotensive rats. Proven by tests including. These tests were conducted in the following manner: Test A. Body weight in spontaneously hypertensive Aoki-Okamoto breeds.
Female rats in the 180-240g range are used. Group 4 rats are fasted the night before administration of the test compound. Blood pressure is measured in the following manner. The rat is placed in a cabinet maintained at 38°C with its tail protruding through a hole in the cabinet.
After 30 minutes in the cabinet, blood pressure is measured using an inflatable cuff placed around the base of the tail, and arterial motion is tracked with a pneumatic puke transducer. Apply pressure to the cuff that is higher than the expected blood pressure and slowly lower this pressure. The pressure at which arterial motion reappears at the cuff is recorded as blood pressure. The rats are removed from the cabinet and each group is administered orally a fixed amount of the test compound as a solution or suspension in 0.25% aqueous carboxymethyl cellulose. In addition to pre-dose readings, blood pressure is measured at 1.5 and 5 hours post-dose. A compound is considered active if blood pressure decreases by 20% or more at either of these times. Test B Male normotensive rats (Wistar breed) weighing between 210 and 240 g are used. Sprinkle clothes on the rat,
Place catheters in the carotid artery and 12 dens. Blood pressure is recorded electronically by a pressure transmission device connected to the arterial catheter. Test compound is 0.25 in 12 denum
Administer as a solution or suspension in % aqueous carboxymethylcellulose. Blood pressure is recorded before and 30 minutes after administration. Results are obtained as the average of measurements from 3 rats per dose. A compound is considered active if it reduces blood pressure by 10% or more within 30 minutes of administration. The 1-substituted quinolone product of Example 1-23 was 90 mg/
1 of tests (A) and (B) at doses of Kg or less
It was found to be active in one or both. Particularly active new quinolones of the present invention have the general formula (In the formula, n is 0, 1 or 2; R 1 is C 1-4
alkyl; R 2 is C 1-4 alkyl; and (a) R 5 is hydrogen and R 4 is 6-lower alkoxy;
8-lower alkoxy, 5-halo or 6-halo; (b) R 4 is hydrogen and R 5 is halo, lower alkyl,
lower alkoxy, trifluoromethyl or lower alkylthio; or (c) R 5 is halo, lower alkoxy or lower alkyl and R 4 is 6-halo of a different type from R 5 ;
6-lower alkyl or 6-lower alkoxy; provided that when R 4 is hydrogen, R 5 is 7-methyl, and R 1 is ethyl, R 2 is 1
is a compound with the condition that it contains more than 5 carbon atoms. Specific quinolones included in the above general formula include: 7-chloro-1-methyl-3-methylthio-4
-Quinolone 7-chloro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone 7-fluoro-1-methyl-3-methylthio-
4-quinolone 7-fluoro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone 7-chloro-6-methoxy-1-methyl-3-
Methylsulfinyl-4-quinolone 7-fluoro-6-methoxy-1-methyl-3
-Methylsulfinyl-4-quinolone 7-fluoro-6-methoxy-1-methyl-3
-Methylthio-4-quinolone 7-tert-butyl-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone 6,7-dimethoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone 7-tert-butyl-1 -Methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone 7-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone 1,7-dimethyl-3-methylsulfinyl-
4-Quinolones. A preferred compound of the invention is 7-fluoro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone. The present invention provides a method for lowering blood pressure in a hypertensive warm-blooded animal, the method comprising administering a quinolone compound of the general formula as defined above.
Administration can be enteral or parenteral, but enteral administration, especially oral administration, is preferred. The appropriate dosage for the treatment of hypertension in warm-blooded animals including humans is expressed as a single dosage or multiple dosage, and is generally 0.1-100.
mg/Kg/day, usually 0.5-75mg/Kg/day,
Especially within the range of 1-50 mg/Kg/day. Unit dosage forms suitably contain 1-500 mg, especially 5-500 mg of active compound. The invention is further illustrated in the following non-limiting example. In these examples, parts and percentages are given by weight and the composition of the mixed solvent is given in parts by volume.
Novel compounds were identified by one or more of the following spectral absorption techniques: nuclear magnetic resonance (H 1 or C 13 ), infrared and mass spectral absorption. In addition, full elemental analysis was performed on the product of each example. Melting points are given in degrees Celsius (°C). Example 1 To a suspension of 50% sodium hydride (2.25 g) in dry dimethyl sulfoxide (47 ml) trimethylsulfoxonium iodide (10.2 g) is added slowly over 20 minutes at room temperature. The mixture is stirred for an additional 30 minutes at room temperature. Known compound 1,2-dihydro-6,7-dimethoxy-1-methyl-2,
4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazine (8.8 g) in dry dimethyl sulfoxide (110
ml) over 5 minutes and the resulting solution was incubated for 3 hours at room temperature and then for an additional 1 hour at 50-60°.
Stir for an hour. Cool the mixture and add ice water (400ml)
Pour into the mixture while stirring. The yellow-green precipitate was collected, washed with ether, then dried in vacuo, and the melting point
A new compound dimethyloxosulfonino-4,5-dimethoxy-2-methylamino-benzoyl methylide having an angle of 150-153° is obtained. A mixture of this ylide (5.4 g), trimethylorthoformate (40 ml), absolute alcohol (40 ml) and acetic acid (2.5 ml) was stirred for 3 hours.
Heat to reflux. The mixture is distilled to 1/3 of its original volume and allowed to cool to room temperature. The resulting oil is washed with ether, dissolved in acetone and then dissolved in petroleum (boiling point 60
~80°). The resulting solid was collected and dried in a vacuum to form a 6,7-
Dimethoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone is produced. Example 2 In a similar manner to the method described in Example 1, the known compound 1,2-dihydro-1,6-dimethyl-2,4
-Dioxo-3,1-(4H)-benzoxazine is converted into a new ylide, dimethyloxosulfonino-5-methylaminobenzoyl methylide with a melting point of 148-150°, which is then reacted with trimethylorthoformate. 1,6-dimethyl-3
-Methylsulfinyl-4-quinolone is obtained, melting point 202-205°. Example 3 Known compound 1,2-dihydro-5-chloro-2,4- in dry dimethyl sulfoxide (110 ml)
Anhydrous potassium carbonate (16.8 g) to a suspension of dioxo-3,1-(4H)-benzoxazine (11.7 g)
is gradually added and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes.
Dimethyl sulfate (7 ml) is added dropwise with vigorous stirring at 30-35° over 12 minutes and the mixture is then allowed to settle. The supernatant is decanted into an ice/dilute hydrochloric acid mixture (600 ml; 0.05M HCl). The resulting precipitate was collected, washed with water, and then dried in vacuo to give 1,2-dihydro-1-methyl-5
-Chlor-2,4-dioxo-3,1-(4H)
- Obtain benzoxazine, melting point 199-201° (decomposition). In a manner similar to that described in Example 1, this benzoxazine was converted to the new ylide dimethyloxosulfonino-6-chloro-2-methylaminobenzoyl methylide (mp 72-73°, decomposed) and then By reacting with trimethyl orthoformate,
5-chloro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone is obtained, melting point 208-210° (decomposition). Example 4 In a similar manner to that described in Example 1, the known compound 1,2-dihydro-1-methyl-6-chloro-2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazine was converted into a new ylide. It is converted to dimethyloxosulfonino-5-chloro-2-methylaminobenzoyl methylide (melting point 115°) and then reacted with trimethylchloroformate to form 6-chloro-1
-Methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone is obtained, melting point 236-238° (decomposition). Example 5 N in a mixture of concentrated hydrochloric acid (8 ml) and water (80 ml)
-To a solution of propylanthranilic acid (9.5 g),
Bubble through the phosgene for 2 hours at 50°C. The resulting precipitate is collected, washed with water, and dried in vacuum to obtain a new compound 1,2-dihydro-1-propyl-2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazine, melting point 95-96°. . In a manner analogous to that described in Example 1, this benzoxazine was converted into the new ylide, dimethyloxosulfonino-2-propylaminobenzoyl methylide (melting point 132-134°), which was then reacted with trimethylorthoformate. , giving 3-methylsulfinyl-1-propyl-4-quinolone, melting point
126-128° (from acetone:diethyl ether). Example 6 Dissolve 7-fluoro-3-methylsulfinyl-4-quinolone (5.0 g) in hot butanone (250 ml) containing anhydrous potassium carbonate (3.06 g). Stir the resulting suspension and then add dimethyl sulfate (2.09ml)
Drip and treat. The mixture is stirred and boiled at reflux for 1 hour and filtered hot. When the liquid is allowed to cool, a crystalline product forms. The product is collected and dried to give 7-fluoro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 226-228°. The intermediate, 7-fluoro-3-methylsulfinyl-4-quinolone, is prepared as follows: 2-amino-4-fluorobenzoic acid (62 g) in aqueous sodium carbonate (44 g of sodium carbonate in 1.6 g of water) Toluene (500ml) with stirring to the solution
A solution of phosgene (120 g) in water is added dropwise over 1.5 hours. The resulting suspension is stirred at room temperature for 24 hours. The solid product was taken, washed with water, dried and 7-fluoro-1,2-dihydro-3,1
-(4H)-benzoxazine-2,4-dione is obtained, melting point 217-219°. Dimethyl sulfoxide (230ml), toluene (300ml) and sodium hydride 50% in mineral oil
(w/w) A mixture of the dispersion (20.7 g) is heated at 65-70° for 1 hour under a nitrogen atmosphere and then allowed to cool to room temperature to form the dimethyl sulfoxide anion, sodium salt. The resulting suspension was incubated at room temperature for 15
Stir for a minute and then pour into ether (3). The resulting solid is collected and dissolved in water (300 ml) and the solution is acidified with glacial acetic acid to a final pH of 6.0. The solution is saturated with solid potassium carbonate. The resulting precipitate was collected, dried, and recrystallized from ethanol/diethyl ether to form the new compound, 2'-amino-
4′-Fluoro-(2-methylsulfinyl)acetophenone is obtained, melting point 115-117°C. This compound (14 g) is dissolved in triethyl orthoformate (160 ml) at 100° under nitrogen atmosphere. The resulting solution is treated dropwise with piperidine (7 ml). The mixture is heated with stirring at 120° C. under a nitrogen atmosphere for 30 minutes to distill off the resulting ethanol, and then allowed to cool to room temperature. The solid product is collected, dried and crystallized from ethanol using charcoal to obtain a new compound, 7-fluoro-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point
265°. Example 7 In a similar manner to the above method, 2'-amino-4'-chloro-(2-methylsulfinyl)acetophenone was reacted with triethyl orthoformate in the presence of pyridine to form a new compound 7-chloro-3 ―
Methylsulfinyl-4-quinolone (melting point 247-
249°). This product (65.8 g) was mixed with aqueous sodium hydroxide (14 g of sodium hydroxide in 250 ml of water).
g). The solution is stirred vigorously and treated with dimethyl sulfate (30 ml) dropwise over 20 minutes. The mixture is stirred for an additional hour at room temperature. The solid product was taken, washed with water, dried and then crystallized from ethanol using charcoal to give 7-chloro-
1-Methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone is obtained, melting point 245-247°. Example 8 7-Bromo-3-methylsulfinyl-4-quinolone (1.07 g) was mixed with aqueous potassium hydroxide (30 ml of water).
(0.3g of potassium hydroxide). Dimethyl sulfate (0.4 ml) is added and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Add dimethyl sulfate (0.5ml) further,
The mixture is made basic to PH 9.0 by addition of aqueous KOH (0.4N). The resulting mixture is stirred overnight.
The solid product is taken and recrystallized from ethanol to give 7-bromo-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 248-249°. Intermediate 7-bromo-3-methylsulfinyl-
4-Quinolones are produced in the following manner. 2-Amino-4-bromobenzoic acid is reacted with phosgene to produce 7-bromo-1,2-dihydro-3,
Obtain 1-4H-benzoxazine-2H-dione,
Melting point 260-262° (decomposed). This compound is a new compound.
Converts to 2'-amino-4'-bromo-(2-methylsulfinyl)acetophenone, melting point 152~
154° (from ethanol). This compound was reacted with triethyl orthoformate in the presence of pyridine, and 7-bromo-3-methylsulfinyl-4-
Quinolones are obtained, melting point 255-256° (from ethanol). These reactions are carried out in a manner analogous to that described in Example 1. Example 9 A solution of 7-chloro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone (1.25 g) in chloroform (20 ml) was added to a solution of phosphorus trichloride (1.3 ml) in chloroform (10 ml) at 0-5°. Add dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then left at room temperature overnight. Take the solid product, wash it with chloroform,
Then dry. The product is stirred with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml) for 30 minutes, then taken up, washed with water and dried. Recrystallization from ethanol gives 7-chloro-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone, melting point 173-175°. Example 10 3-Chlorperoxybenzoic acid (85%, 6.75
A solution of g) in chloroform (70 ml) is added dropwise to a stirred solution of 7-chloro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone (6.25 g) in chloroform (150 ml). The resulting solution is stirred at room temperature for 2 hours and then washed repeatedly with saturated aqueous sodium carbonate solution to remove peroxide. The resulting solution was dried over anhydrous magnesium sulfate,
Then evaporate. The solid residue is crystallized from ethanol using charcoal to give 7-chloro-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-quinolone, melting point 241-242°. Example 11 7-chloro-6-methoxy-3-methylthio-
Dimethyl sulfate (2.2 ml) was added dropwise to a stirred mixture of 4-quinolone (containing some 5-chloro isomer, 5.42 g), anhydrous potassium carbonate (3.2 g) and butanone (400 ml). The mixture is boiled under reflux overnight and filtered hot. The hot liquid is allowed to cool and the product 7-chloro-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone crystallizes, melting point 220-222°. The raw material compound for the above reaction is prepared as follows: Sodium (7.65 g) is mixed with anhydrous methanol (450 g).
ml) and evaporate the solution to dryness. The resulting sodium methoxide is suspended in anhydrous diethyl ether (300 ml). The suspension is stirred at 0° and then treated dropwise with methyl formate (21 g). The mixture is stirred at 0° for 1 hour and then at room temperature overnight.
The resulting solid suspension is extracted with water and the aqueous extract is adjusted to 333 ml with water. This aqueous extract containing methyl 3-hydroxy-2-methylthioacrylate, sodium salt (0.33 mol) was dissolved in water (800 mol).
ml) and 11.6N hydrochloric acid (33 ml) at 0° to a stirred solution of 3-chloro-4-methoxyaniline (52 g). The mixture is stirred for 30 minutes and the product is removed to give the intermediate compound methyl 3-(3-chloro-4-methoxyanilino)-2-methylthioacrylate, melting point 110-112°. This acrylate (77.6 g) is added to stirred diphenyl ether (200 ml) at 250° under a nitrogen atmosphere.
After stirring for 15 minutes at 250°, the mixture is allowed to cool.
The resulting precipitate was collected and the new intermediate compound 7-
Chlor-6-methoxy-3-methylthio-4-quinolone is obtained, melting point 288-290° (decomposition). Examination by thin layer chromatography shows that the corresponding 5-chloro isomer is present in small amounts. Example 12 7-chloro-6-methoxy-1-methyl-3-
Dissolve methylthio-4-quinolone (1.5 g) in dichloromethane (75 ml), and treat the resulting solution by dropping a solution of 3-chloroperbenzoic acid (85%, 1003 g) in dichloromethane (75 ml) at -20°. . The reaction mixture was saturated with aqueous sodium bicarbonate (300ml)
Pour the mixture into dichloromethane (4 x 50
ml). The peroxide-free organic extract is dried and then evaporated. The resulting solid is recrystallized from ethyl acetate:methanol to give 7-chloro-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 263-265°. Example 13 In a manner similar to that described in Example 11, a suitable 1-
Methylation of an unsubstituted quinolone produces the following compound (a)―
Generate (e). Compound (f)-(n) is compound (f)-
In a similar manner, except that the methylation of (J) was carried out in aqueous potassium hydroxide at 0-5° and the methylation of compounds (k)-(n) was carried out in aqueous potassium hydroxide at room temperature. Manufacture. (a) 1-Methyl-3-methylthio-7-trifluoromethyl-4-quinolone, melting point 160-162°. (b) 7-tert-butyl-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone, melting point 165-168° (from ethyl acetate). (c) 7-chloro-1,6-dimethyl-3-methylthio-4-quinolone, melting point 211-212° (from ethanol). (d) 1,5,7-trimethyl-3-methylthio-
4-quinolone, melting point 146-147° (from ethanol). (e) 5,7-dichloro-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone, melting point 194-195°. (f) 7-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone, melting point 155-157° (ethyl acetate:
from diesel oil). (g) 8-fluoro-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone, melting point 145-147°. (h) 7-chloro-3-methylthio-1-methyl-
4-quinolone, melting point 146-148° (from ethanol). (i) 6-acetyl-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone, melting point 183-184° (ethyl acetate:
from diesel oil). (j) 7-acetyl-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone and 5-acetyl-1-methyl-
Isomer mixture with 3-methylthio-4-quinolone, melting point 148-150°. (k) 6-chloro-7-methoxy-1-methyl-3
-Methylthio-4-quinolone, melting point 227-229° (from butanone). (l) 7-Fluoro-6-methoxy-1-methyl-
3-Methylthio-4-quinolone, melting point 210~
212° (from ethanol). (m) 1-Methyl-3-methylthio-7-isopropyl-4-quinolone, melting point 114-115° (from ethanol:diethyl ether). (n) 7-fluor- and 5-fluor-1
-Methyl-3-methylthio-4-quinolone isomer mixture. Isomers are separated on silica gel by high pressure liquid chromatography. Elution with ethyl acetate at a flow rate of 200 ml/min gives 7-fluoro-1-methyl-3-methyl-4-quinolone, melting point 261-263°. The 1-H-4-quinolone required for the above reaction is Example 11
Manufactured by a method similar to that described in . The appropriate aniline is converted to an acrylate ester of formula and then cyclized to form a quinolone of formula. In this way the following new intermediates are prepared: acrylates of the formula
【表】【table】
【表】 式のキノロン【table】 Formula quinolone
【表】【table】
【表】
例 14
例12に記載の方法と同様の方法で、例13のスル
フイド(a)―(k)を次のスルホキシドに酸化する：
(a) １―メチル―３―メチルスルフイニル―７―
トリフルオルメチル―４―キノロン、融点218
〜220゜（シクロルヘキサン：酢酸エチルから）。
(b) ７―ｔ―ブチル―１―メチル―３―メチルス
ルフイニル―４―キノロン、融点209〜210゜（ブ
タノンから）。
(c) ７―クロル―１，６―ジメチル―３―メチル
スルフイニル―４―キノロン、融点257〜258゜
（エタノールから）。
(d) １，５，７―トリメチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン、融点248〜250゜（エタノ
ールから）。
(e) ５，７―ジクロル―１―メチル―３―メチル
スルフイニル―４―キノロン、融点241〜242゜
（エタノールから）。
(f) ７―メトキシ―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点233〜235゜（酢酸
エチル：軽油から）。
(g) ８―フルオル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点161〜162゜（酢酸
エチル：軽油から）。
(h) ７―クロル―３―エチルスルフイニル―１―
メチル―４―キノロン、融点180〜182゜（酢酸エ
チル：エタノールから）。
(i) ６―アセチル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点254〜255゜（酢酸
エチル：メタノールから）。
(j) ７―アセチル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点245〜246゜。こ
の化合物は有機抽出液を蒸発させることにより
単離し、得られた固体を高圧液クロマトグラフ
イにより精製する（５―アセチル異性体の分離
を含む）。11％オクタデシルシランで被覆した
シリカゲル420ｇを含有するカラム（5.7cm×30
cm）を使用する。生成物は逆転相方式でメタノ
ール：水35：65により、100ml／分で溶出する。
(k) ６―クロル―７―メトキシ―１―メチル―３
―メチルスルフイニル―４―キノロン、融点
278〜279゜（エタノールから）。
例 15
例11に記載の方法と同様の方法で、ナトリウム
17.5ｇ、メチルチオ酢酸メチル91.2ｇおよびギ酸
メチル54.9ｇを使用し、３―ヒドロキシ―２―メ
チルチオアクリレートの水性溶液を作る。この生
成物を例11に記載の方法と同様の方法でＮ―メチ
ル―３―エチルアニリン（101ｇ）と反応させ、
生成物を酢酸エチルで抽出して、メチル２―（３
―エチル―Ｎ―メチルアニリノ）―１―メチルチ
オアクリレートを油として得る。このアクリレー
ト（10ｇ）を無水酢酸（20ml）中に入れ撹拌した
溶液に濃硫酸（10ml）を室温で滴下して加え、混
合物を沸とうさせる。混合物を室温で冷却させ、
氷／水（300ml）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３
×200ml）で、次いでジクロルメタン（２×150
ml）で抽出する。集めた抽出液を乾燥させ、次に
蒸発させ、異性体５―エチル―１―メチル―３―
メチルチオ―４―キノロンと７―エチル―１―メ
チル―３―メチルチオ―４―キノロンとの混合物
を生成し、油状固体として単離する。異性体はシ
リカゲル325ｇを含有するカートリツジ（5.7cm×
30cm）を使用する高圧液クロマトグラフイにより
分離する。ジクロルメタン：イソプロパノール
96：４を200ml／分の流速で使用して溶離すると、
異性体が得られる：
(a) ５―エチル―１―メチル―３―メチルチオ―
４―キノロン、融点148〜150゜、および
(b) ７―エチル―１―メチル―３―メチルチオ―
４―キノロン、融点138〜140゜。
生成物(a)および(b)はトルエンから結晶化さ
せ、NMRにより確認する。
高圧液クロマトグラフイを使用しない以外は
同様の方法で次の化合物を製造する：
(c) １―メチル―３―プロピルチオ―４―キノロ
ン、融点74〜76゜（酢酸エチル：軽油から）。
(d) ３―エチルチオ―１―メチル―４―キノロ
ン、融点115〜117゜（エタノール：ジエチルエー
テルから）。
(e) ３―ｎ―ブチルチオ―１―メチル―４―キノ
ロン、融点53〜55゜（酢酸エチル：軽油から）。
(f) ８―メトキシ―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロン、融点133〜135゜（酢酸エチル：
軽油から）。
(g) 異性体１，６，７―トリメチル―３―メチル
チオ―４―キノロンと１，５，６―トリメチル
―３―メチルチオ―４―キノロンとの混合物、
融点132〜134゜。
上記キノロン(c)―(g)用の中間体アクリレレート
は油として単離し、精製することなくキノロンに
環化させる。
例 16
例12に記載の方法と同様の方法で、例15のスル
フイド(a)―(g)を次のスルホキシドに酸化する：
(a) ５―エチル―１―メチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン、融点196〜197゜生成物
はエタノールから結晶化させ、次いでシリカゲ
ル上の高圧液クロマトグラフイ処理し、塩化メ
チレン：イソプロパノール（９：１）を200
ml／分の流速で用いて溶離することにより精製
する。
(b) ７―エチル―１―メチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン、融点227〜229゜。
(c) １―メチル―３―プロピルスルフイニル―４
―キノロン、融点153〜155゜。
シリカゲル上で、溶離液としてジクロルメタ
ン：エタノール95：５を使用する予備層クロマ
トグラフイおよびエタノールによる生成物の抽
出により精製。
(d) ３―エチルスルフイニル―１―メチル―４―
キノロン、融点160〜163゜。
上記(c)と同様に精製。
(e) ３―ｎ―ブチルスルフイニル―１―メチル―
４―キノロン、融点105〜106゜。
酢酸エチル：軽油から、次いでトルエン：ジ
エチルエーテルから結晶化させた後に(c)につい
て上記したとおりに精製。
(f) ８―メトキシ―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点147〜148゜（酢酸
エチル：軽油から）。
例15(g)の酸化から得られた生成物はジクロルメ
タンを用いる抽出により単離する。シリカゲル上
の高圧液クロマトグラフイにより生成物を精製す
る。溶離は酢酸エチル：塩化メチレン：エタノー
ル（45：45：10）を200ml／分で使用して行なう。
(g) １，５，６―トリメチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン、融点250〜252゜（エタノ
ールから）。および
(h) １，６，７―トリメチル―３―スルフイニル
―４―キノロン、融点253〜254゜（エタノールか
ら）。
例 17
例６に記載の方法と同様の方法で、適当な１―
非置換キノロンをメチル化し、次の化合物(a)―(f)
を生成する。
(a) ６―メトキシ―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点189〜190゜。
(b) ６―フルオル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点239〜241゜（エタ
ノールから）。
(c) ６，７，８―トリメトキシ―１―メチル―３
―メチルスルフイニル―４―キノロン、融点
178〜179゜。
(d) １，８―ジメチル―３―メチルスルフイニル
―４―キノロン、融点199〜200゜。
(e) ８―クロル―１―メチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン、融点170〜171゜。
(f) １，７―ジメチル―３―メチルスルフイニル
―４―キノロン、融点224〜226゜（エタノールか
ら）。
上記反応に必要な１―Ｈ―４―キノロンは例６
に記載の方法と同様の方法で製造する。適当なア
ントラニル酸をベンゾキサジン（）に変換し、
次にβ―ケトスルホキシド（XI）に変え、次に閉
環させて１―Ｈ―キノロン（XII）を生成する：
この方法で次の新規中間体を製造する。必要な
場合に、結晶化をエタノールまたは酢酸エチルか
ら行なう。
ベンゾキサジンおよびβ―ケトスルホキシド[Table] Example 14 In a manner similar to that described in Example 12, the sulfide (a)-(k) of Example 13 is oxidized to the following sulfoxide: (a) 1-Methyl-3-methylsulfinyl- 7-
Trifluoromethyl-4-quinolone, melting point 218
~220° (from cyclohexane:ethyl acetate). (b) 7-tert-butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 209-210° (from butanone). (c) 7-chloro-1,6-dimethyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 257-258° (from ethanol). (d) 1,5,7-trimethyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 248-250° (from ethanol). (e) 5,7-dichloro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 241-242° (from ethanol). (f) 7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 233-235° (ethyl acetate: from light oil). (g) 8-fluoro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 161-162° (ethyl acetate: from light oil). (h) 7-chloro-3-ethylsulfinyl-1-
Methyl-4-quinolone, melting point 180-182° (from ethyl acetate:ethanol). (i) 6-acetyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 254-255° (from ethyl acetate:methanol). (j) 7-acetyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 245-246°. The compound is isolated by evaporating the organic extract and the resulting solid is purified by high pressure liquid chromatography (including separation of the 5-acetyl isomer). A column containing 420 g of silica gel coated with 11% octadecylsilane (5.7 cm x 30
cm). The product is eluted in a reverse phase manner with methanol:water 35:65 at 100 ml/min. (k) 6-chloro-7-methoxy-1-methyl-3
-Methylsulfinyl-4-quinolone, melting point
278-279° (from ethanol). Example 15 In a manner similar to that described in Example 11, sodium
17.5 g, 91.2 g of methyl methylthioacetate and 54.9 g of methyl formate to make an aqueous solution of 3-hydroxy-2-methylthioacrylate. This product was reacted with N-methyl-3-ethylaniline (101 g) in a manner similar to that described in Example 11,
The product was extracted with ethyl acetate to give methyl 2-(3
-Ethyl-N-methylanilino)-1-methylthioacrylate is obtained as an oil. To a stirred solution of this acrylate (10 g) in acetic anhydride (20 ml) is added concentrated sulfuric acid (10 ml) dropwise at room temperature and the mixture is brought to the boil. Let the mixture cool at room temperature,
Pour into ice/water (300ml) and add ethyl acetate (300ml).
x 200 ml), then dichloromethane (2 x 150 ml)
ml). The combined extracts were dried and then evaporated to give the isomer 5-ethyl-1-methyl-3-
A mixture of methylthio-4-quinolone and 7-ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone is produced and isolated as an oily solid. The isomer was prepared using a cartridge containing 325 g of silica gel (5.7 cm x
Separate by high-pressure liquid chromatography using 30 cm). Dichloromethane: Isopropanol
When eluted using 96:4 at a flow rate of 200 ml/min,
The isomers obtained are: (a) 5-ethyl-1-methyl-3-methylthio-
4-quinolone, melting point 148-150°, and (b) 7-ethyl-1-methyl-3-methylthio-
4-quinolone, melting point 138-140°. Products (a) and (b) are crystallized from toluene and confirmed by NMR. The following compounds are prepared in a similar manner, except that high-pressure liquid chromatography is not used: (c) 1-Methyl-3-propylthio-4-quinolone, melting point 74-76° (from ethyl acetate: light oil). (d) 3-Ethylthio-1-methyl-4-quinolone, melting point 115-117° (from ethanol:diethyl ether). (e) 3-n-butylthio-1-methyl-4-quinolone, melting point 53-55° (ethyl acetate: from light oil). (f) 8-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone, melting point 133-135° (ethyl acetate:
from diesel oil). (g) a mixture of the isomers 1,6,7-trimethyl-3-methylthio-4-quinolone and 1,5,6-trimethyl-3-methylthio-4-quinolone;
Melting point 132-134°. The intermediate acrylates for quinolones (c)-(g) above are isolated as oils and cyclized to quinolones without purification. Example 16 The sulfides (a)-(g) of Example 15 are oxidized to the following sulfoxides in a manner analogous to that described in Example 12: (a) 5-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinyl -4-quinolone, melting point 196-197°. The product was crystallized from ethanol and then subjected to high pressure liquid chromatography on silica gel using 200% methylene chloride:isopropanol (9:1).
Purify by elution using a flow rate of ml/min. (b) 7-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 227-229°. (c) 1-methyl-3-propylsulfinyl-4
- Quinolone, melting point 153-155°. Purification by prelayer chromatography on silica gel using dichloromethane:ethanol 95:5 as eluent and extraction of the product with ethanol. (d) 3-ethylsulfinyl-1-methyl-4-
Quinolone, melting point 160-163°. Purify as in (c) above. (e) 3-n-butylsulfinyl-1-methyl-
4-quinolone, melting point 105-106°. Purified as described above for (c) after crystallization from ethyl acetate: gas oil and then toluene: diethyl ether. (f) 8-Methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 147-148° (ethyl acetate: from light oil). The product obtained from the oxidation of Example 15(g) is isolated by extraction with dichloromethane. The product is purified by high pressure liquid chromatography on silica gel. Elution is carried out using ethyl acetate: methylene chloride: ethanol (45:45:10) at 200 ml/min. (g) 1,5,6-trimethyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 250-252° (from ethanol). and (h) 1,6,7-trimethyl-3-sulfinyl-4-quinolone, melting point 253-254° (from ethanol). Example 17 In a similar manner to that described in Example 6, a suitable 1-
Methylation of an unsubstituted quinolone produces the following compounds (a)-(f)
generate. (a) 6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 189-190°. (b) 6-Fluoro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 239-241° (from ethanol). (c) 6,7,8-trimethoxy-1-methyl-3
-Methylsulfinyl-4-quinolone, melting point
178-179°. (d) 1,8-dimethyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 199-200°. (e) 8-chloro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 170-171°. (f) 1,7-dimethyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 224-226° (from ethanol). The 1-H-4-quinolone necessary for the above reaction is Example 6
Manufactured by a method similar to that described in . Converting the appropriate anthranilic acid to benzoxazine (),
Next, conversion to β-ketosulfoxide (XI) is followed by ring closure to produce 1-H-quinolone (XII): The following new intermediates are prepared in this way. If necessary, crystallization is carried out from ethanol or ethyl acetate. Benzoxazines and β-ketosulfoxides
【表】
XII式のキノロン
Ｙ 化合物のmp゜
６―OCH3 255―257
６―Ｆ 214―215
６，７，８―（OCH3）3 171―173
８―CH3 249―250
８―Cl 238―240
７―CH3 238―240
例 18
３―メチルスルフイニル―４―キノロン
（1.035ｇ）、無水炭酸カリウム（1.38ｇ）、ｎ―ブ
チルブロミド（0.685ｇ）および乾燥アセトン
（50ml）の混合物を24時間還流させる。混合物を
過し、液を蒸発乾燥させる。残留する油をク
ロロホルム（50ml）に溶解する。溶液を水洗し、
乾燥させ、蒸発させる。残留する油を軽油と研和
し、固体生成物１―ｎ―ブチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロンを生成する、融点103―
105゜。
同様の方法で、３―メチルスルフイニル―４―
キノロンを次のアルキル化剤R10―Ｖ（但しＶは
BrまたはClである）でアルキル化し、下記の融
点を有する１―R10―３―メチルスルフイニル―
４―キノロン生成物を生成する：[ Table ] mp゜6-OCH 3 255-257 6-F 214-215 6,7,8-(OCH 3 ) 3 171-173 8-CH 3 249-250 8-Cl 238 -240 7-CH 3 238-240 Example 18 Mixture of 3-methylsulfinyl-4-quinolone (1.035 g), anhydrous potassium carbonate (1.38 g), n-butyl bromide (0.685 g) and dry acetone (50 ml) Reflux for 24 hours. The mixture is filtered and the liquid is evaporated to dryness. Dissolve the remaining oil in chloroform (50ml). Wash the solution with water,
Dry and evaporate. The remaining oil is triturated with light oil to form the solid product 1-n-butyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 103-
105°. In a similar manner, 3-methylsulfinyl-4-
The quinolone is converted into the following alkylating agent R 10 -V (where V is
1-R 10 -3-methylsulfinyl-
Generate 4-quinolone product:
【表】
例 19
例12に記載の方法を使用し、酸化剤として３―
クロル過安息香酸を用いて次の酸化を行なう：
(a) ７―メトキシ―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロンをクロロホルム中、０―5゜で酸
化し、７―メトキシ―１―メチル―３―メチル
スルホニル―４―キノロンを生成する。融点
212〜214゜（酢酸エチル：メタノールから）。
(b) ７―フルオル―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロンをジクロルメタン中、20゜で酸
化し、７―フルオル―１―メチル―３―メチル
スルホニル―４―キノロンを生成する、融点
231〜236゜（エタノールから）。
(c) １―メチル―３―メチルスルフイニル―７―
トリフルオルメチル―４―キノロンをジクロル
メタン中、0゜で酸化し、１―メチル―３―メチ
ルスルホニル―７―トリフルオルメチル―４―
キノロンを生成する。融点300〜301゜（メタノー
ル：酢酸エチルから）。
(d) ３―ｎ―ブチルチオ―１―メチル―４―キノ
ロンをクロロホルム中、0゜で酸化し、３―ｎ―
ブチルスルホニル―１―メチル―４―キノロン
を生成する、融点107〜107.5゜（酢酸エチル：エ
タノールから）。
(e) ３―エチルチオ―１―メチル―４―キノロン
をジクロルメタン中、20゜で酸化し、３―エチ
ルスルホニル―１―メチル―４―キノロンを生
成する、融点164〜166゜。
(f) ７―ｔ―ブチル―１―メチル―３―メチルス
ルフイニル―４―キノロンをクロロホルム中、
20゜で酸化し、７―ｔ―ブチル―１―メチル―
３―メチルスルホニル―４―キノロンを生成す
る、融点247〜248゜（エタノールから）。
例 20
７―メトキシ―１―メチル―３―メチルチオ―
４―キノロン（8.23ｇ）、氷酢酸（75ml）および
臭化水素酸（75ml）の混合物を撹拌し、２日間還
流下に沸とうさせる。混合物を冷却させ、飽和水
性重炭酸ナトリウム（500ml）中に注ぎ入れる。
生成する沈殿を取し、乾燥させ、７―ヒドロキ
シ―１―メチル―３―メチルチオ―４―キノロン
を得る、融点285〜288゜。
この化合物（1.65ｇ）、炭酸カリウム（3.105
ｇ）、１―ヨードブタン（1.5ｇ）および乾燥アセ
トン（150ml）の混合物を一夜還流させる。熱い
反応混合物を過する。液を蒸発させ、粘着性
固体を得る。生成物をジエチルエーテルと研和
し、７―ｎ―ブトキシ―１―メチル―３―メチル
チオ―４―キノロンを生成する、融点88〜92゜。
このスルフイドの１部をクロロホルム中、−20°
で３―クロル過安息香酸により例12に記載の方法
と同様の方法で酸化し、７―ｎ―ブトキシ―１―
メチル―３―メチルスルフイニル―４―キノロン
を生成する、融点148〜150゜（酢酸エチル：軽油か
ら）。
例 21
(a) 例12に記載の方法と同様の方法で、例13の化
合物７―フルオル―６―メトキシ―１―メチル
―３―メチルチオ―４―キノロンを酸化し、７
―フルオル―６―メトキシ―１―メチル―３―
メチルスルフイニル―４―キノロンを生成す
る、融点263〜264゜（エタノールから）。
(b) 同様に、例13の化合物１―メチル―３―メチ
ルチオ―７―イソプロピル―４―キノロンを酸
化し、化合物１―メチル―３―メチルスルフイ
ニル―７―イソプロピル―４―キノロンを生成
する、融点214〜215゜（エタノールから）。
例 22
例11および例12に記載の方法を使用し、３―メ
チルチオアニリンをメチル３―（３―メチルチオ
アニリノ）―２―メチルチオアクリレート（融点
90〜92゜）に変換する。このアクリレートを環化
させ、対応する５―メチルチオ異性体を含む３，
７―ビス（メチルチオ）―４―キノロン（融点
197〜200゜）を生成する。この生成物を水性水酸
化カリウム中、室温で硫酸ジメチルによりメチル
化し、１―メチル―３，７―ビス（メチルチオ）
―４―キノロンと１―メチル―３，５―ビス（メ
チルチオ）―４―キノロンとの混合物を得る。こ
の混合物を高圧液クロマトグラフイにより分離
し、１―メチル―３，７―ビス（メチルチオ）―
４―キノロンを得る、融点154〜155゜（エタノール
から）。この化合物を３―クロル過安息香酸で酸
化すると、１―メチル―３―メチルスルフイニル
―７―メチルチオ―４―キノロンが得られる。融
点196〜198゜（エタノールから）。
例 23
例22に記載の方法と同様の方法で、次の化合物
を製造する：３―（３―クロル―４―フルオルア
ニリノ）―２―メチルチオアクリレート（融点80
〜82゜）。環化すると、７―（および５―）クロル
―６―フルオル―３―メチルチオ―４―キノロン
の異性体混合物が得られる（融点250〜252゜）。こ
の生成物をメチル化し、７―（および５―）クロ
ル―６―フルオル―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロンを得る（融点90〜93゜）。この生成
物を３―クロル過安息香酸で酸化すると、７―
（および５―）クロル―６―フルオル―１―メチ
ル―３―メチルスルフイニル―４―キノロンの異
性体混合物が得られる（融点236〜237゜）。
例 24
錠剤の製造において、次の混合物を乾式顆粒化
し、錠剤打錠機で圧縮して、活性成分10mgを含有
する錠剤を作る：
６，７―ジメトキシ―１―メチル―３―スルフ
イニル―４―キノロン 10ｇ
乳 糖 ５ｇ
リン酸カルシウム ５ｇ
マイズデンプン ５ｇ
同様のやり方で、活性成分25mgを含有する錠剤
を作る。
例 25
腸溶性被覆錠剤の製造において、例24に記載の
錠剤に、セラツクワニスの薄い被膜を、次いでセ
ルロースアセテートフタレートの20枚の被膜を施
す。
例 26
カプセルの製造において、６，７―ジメトキシ
―１―メチル―３―メチルスルフイニル―４―キ
ノロンとリン酸カルシウムとの等部混合物を硬質
ゼラチンカプセルに封入する。各カプセルは活性
成分10mgを含有する。
活性成分25mgを含有するカプセルを同様のやり
方で作る。
例 27
腸溶性被覆カプセルの製造において、例26のカ
プセルを慣用のやり方でセルロースアセテートフ
タレートで被覆する。
例 28
例24に記載の方法で、次の活性成分の１種を10
mgまたは25mg含有する錠剤を作る：
７―フルオル―１―メチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン；
７―クロル―６―メトキシ―１―メチル―３―
メチルスルフイニル―４―キノロン；
７―第３ブチル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン。
例 29
例26に記載の方法で、例28に列挙した活性成分
を10mgまたは25mg含有するカプセルを作る。
例 30
１ｇの重量を有し、活性成分25mgを含有する座
薬を、次の基材を使用して慣用の方法で作る：
ポリエチレングリコール4000 33％
ポリエチレングリコール6000 47％
水 20％
例24および28に列挙した適当な活性成分を包含
させる。[Table] Example 19 Using the method described in Example 12, using 3-
The following oxidation is carried out using chlorperbenzoic acid: (a) Oxidation of 7-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone in chloroform at 0-5° to give 7-methoxy-1-methyl -3-Methylsulfonyl-4-quinolone is produced. melting point
212-214° (from ethyl acetate:methanol). (b) Oxidation of 7-fluoro-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone in dichloromethane at 20° to yield 7-fluoro-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-quinolone, melting point.
231-236° (from ethanol). (c) 1-methyl-3-methylsulfinyl-7-
Trifluoromethyl-4-quinolone was oxidized in dichloromethane at 0° to give 1-methyl-3-methylsulfonyl-7-trifluoromethyl-4-
Produces quinolones. Melting point 300-301° (from methanol:ethyl acetate). (d) Oxidation of 3-n-butylthio-1-methyl-4-quinolone in chloroform at 0° to give 3-n-
Forms butylsulfonyl-1-methyl-4-quinolone, melting point 107-107.5° (from ethyl acetate:ethanol). (e) Oxidation of 3-ethylthio-1-methyl-4-quinolone in dichloromethane at 20° to produce 3-ethylsulfonyl-1-methyl-4-quinolone, melting point 164-166°. (f) 7-t-butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone in chloroform,
Oxidize at 20° to form 7-t-butyl-1-methyl-
Forms 3-methylsulfonyl-4-quinolone, melting point 247-248° (from ethanol). Example 20 7-methoxy-1-methyl-3-methylthio-
A mixture of 4-quinolone (8.23 g), glacial acetic acid (75 ml) and hydrobromic acid (75 ml) is stirred and boiled under reflux for 2 days. The mixture is allowed to cool and poured into saturated aqueous sodium bicarbonate (500ml).
The resulting precipitate is collected and dried to obtain 7-hydroxy-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone, melting point 285-288°. This compound (1.65g), potassium carbonate (3.105
g) A mixture of 1-iodobutane (1.5 g) and dry acetone (150 ml) is refluxed overnight. Filter the hot reaction mixture. Evaporate the liquid to obtain a sticky solid. Trituration of the product with diethyl ether yields 7-n-butoxy-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone, melting point 88-92°. A portion of this sulfide was dissolved in chloroform at −20°
7-n-butoxy-1-
Produces methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 148-150° (from ethyl acetate: light oil). Example 21 (a) In a manner similar to that described in Example 12, the compound 7-fluoro-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone of Example 13 is oxidized and
-Fluoro-6-methoxy-1-methyl-3-
Forms methylsulfinyl-4-quinolone, melting point 263-264° (from ethanol). (b) Similarly, the compound 1-methyl-3-methylthio-7-isopropyl-4-quinolone of Example 13 is oxidized to produce the compound 1-methyl-3-methylsulfinyl-7-isopropyl-4-quinolone. , melting point 214-215° (from ethanol). Example 22 Using the methods described in Examples 11 and 12, 3-methylthioaniline was converted to methyl 3-(3-methylthioanilino)-2-methylthioacrylate (melting point
90~92°). This acrylate was cyclized to contain the corresponding 5-methylthio isomer, 3,
7-bis(methylthio)-4-quinolone (melting point
197~200°). This product was methylated with dimethyl sulfate in aqueous potassium hydroxide at room temperature to give 1-methyl-3,7-bis(methylthio)
A mixture of -4-quinolone and 1-methyl-3,5-bis(methylthio)-4-quinolone is obtained. This mixture was separated by high pressure liquid chromatography and 1-methyl-3,7-bis(methylthio)-
4-quinolone is obtained, melting point 154-155° (from ethanol). Oxidation of this compound with 3-chloroperbenzoic acid yields 1-methyl-3-methylsulfinyl-7-methylthio-4-quinolone. Melting point 196-198° (from ethanol). Example 23 In a similar manner to that described in Example 22, the following compound is prepared: 3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-2-methylthioacrylate (melting point 80
~82°). Cyclization gives an isomeric mixture of 7-(and 5-)chloro-6-fluoro-3-methylthio-4-quinolones (melting point 250-252°). This product is methylated to give 7-(and 5-)chloro-6-fluoro-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone (melting point 90-93°). Oxidation of this product with 3-chloroperbenzoic acid results in 7-
An isomer mixture of (and 5-)chloro-6-fluoro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone is obtained (melting point 236-237°). Example 24 In the manufacture of tablets, the following mixture is dry granulated and compressed in a tablet press to produce tablets containing 10 mg of active ingredient: 6,7-dimethoxy-1-methyl-3-sulfinyl-4- Quinolone 10 g Lactose 5 g Calcium phosphate 5 g Maize starch 5 g In a similar manner, tablets containing 25 mg of active ingredient are made. Example 25 In the manufacture of enteric-coated tablets, the tablets described in Example 24 are provided with a thin coat of Ceratol varnish followed by 20 coats of cellulose acetate phthalate. Example 26 In the manufacture of capsules, a mixture of equal parts of 6,7-dimethoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone and calcium phosphate is encapsulated in hard gelatin capsules. Each capsule contains 10 mg of active ingredient. Capsules containing 25 mg of active ingredient are made in a similar manner. Example 27 In the manufacture of enteric coated capsules, the capsules of Example 26 are coated with cellulose acetate phthalate in a conventional manner. Example 28 Using the method described in Example 24, one of the following active ingredients
Make tablets containing mg or 25 mg: 7-fluoro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone; 7-chloro-6-methoxy-1-methyl-3-
Methylsulfinyl-4-quinolone; 7-tert-butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone. Example 29 Capsules containing 10 mg or 25 mg of the active ingredients listed in Example 28 are made in the manner described in Example 26. Example 30 Suppositories having a weight of 1 g and containing 25 mg of active ingredient are prepared in a conventional manner using the following base materials: Polyethylene glycol 4000 33% Polyethylene glycol 6000 47% Water 20% For Examples 24 and 28 The appropriate active ingredients listed are included.
Claims (1)
によりヒドロキシまたはC1-4アルコキシカルボニ
ルで置換されていてもよい低級アルキル、アリ
ル、プロピニルまたはそのフエニル環が１または
２個のC1-4アルコキシ基で置換されていてもよい
フエニル―低級アルキル基であり；R2はC1-4ア
ルキル基であり；そしてR3，R4およびR5は同一
または異なつていてもよく、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、
トリフルオロメチルまたは低級アルキルチオ基で
ある；但し (a) ｎが０であり、かつR2がC2-4アルキルであ
る化合物、 (b) R3，R4およびR5が水素であり、R1およびR2
がメチルであり、かつｎが０，１または２であ
る化合物、および (c) R3およびR4が水素であり、R5が水素または
７―メチルであり、R1がエチルであり、R2が
メチルであり、かつｎが１または２である化合
物を除く〕 で示されるキノロン化合物。 ２ 一般式 （式中ｎは０，１または２であり；R1はC1-4
アルキルであり、R2はC1-4アルキルであり、そ
して、(a)R5が水素であつて、そしてR4が６―低
級アルコキシ、８―低級アルコキシ、５―ハロま
たは６―ハロであるか；(b)R4が水素であつて、
そしてR5がハロ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、トリフルオロメチルまたは低級アルキルチオ
であるか；または、(c)R5がハロ、低級アルコキ
シまたは低級アルキルであつて、そしてR4がR5
とは異なる６―低級アルキル、６―低級アルコキ
シまたは６―ハロである；但し (a) ｎが０であり、かつR2がC2-4アルキルであ
る化合物、および (b) R4が水素であり、R5が７―メチルであり、
R1がエチルであり、R2がメチルであり、そし
てｎが１または２である化合物 は除く〕 で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1およびR2がメチルである特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 ４ R4が水素でありそしてR5がハロ、C1-4アル
キルまたはトリフルオルメチルである特許請求の
範囲第３項記載の化合物。 ５ R5がハロである特許請求の範囲第４項記載
の化合物。 ６ R4が６―低級アルコキシであり、そしてR5
がハロまたは低級アルコキシである特許請求の範
囲第３項記載の化合物。 ７ R4が６―ハロであり、そしてR5が低級アル
コキシである特許請求の範囲第３項記載の化合
物。 ８ ７―フルオル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロンである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ９ 一般式 〔式中R1は低級アルキルであり、そしてR3，
R4およびR5は同一または異なつていてもよく、
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
カノイル、ハロ、トリフルオルメチルまたは低級
アルキルチオである、但し (a) R3，R4およびR5が水素であり、かつR1がメ
チルである化合物、および (b) R3およびR4が水素であり、R5が水素または
７―メチルであり、かつR1がエチルである化
合物を除く〕 で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、 一般式 （式中R1，R3，R4およびR5は前記に定義した
とおりである）のβ―ケトスルホキシド化合物を
トリ（低級アルキル）オルトギ酸エステル化合物
と反応させることよりなる前記方法。 １０ 一般式 〔式中R1は低級アルキルであり、そしてR3，
R4およびR5は同一または異なつていてもよく、
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
カノイル、ハロ、トリフルオルメチルまたは低級
アルキルチオである、但し (a) R3，R4およびR5が水素であり、かつR1がメ
チルである化合物、および (b) R3およびR4が水素であり、R5が水素または
７―メチルであり、かつR1がエチルである化
合物を除く〕 で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、 一般式 （式中R1，R3，R4およびR5は前記に定義した
とおりである）のイリド化合物をトリ（低級アル
キル）オルトギ酸エステル化合物と反応させるこ
とよりなる前記方法。 １１ 一般式 〔式中ｎは０，１または２であり；R1は場合
によりヒドロキシまたはC1-4アルコキシカルボニ
ル基で置換されていてもよい低級アルキル、アリ
ル、プロピニルまたはそのフエニル環が場合によ
り１または２個のC1-4アルコキシ基で置換されて
いてもよいフエニル―低級アルキル基であり；
R2はC1-4アルキル基であり；そしてR3，R4およ
びR5は同一または異なつていてもよく、水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ル、ハロ、トリフルオロメチルまたは低級アルキ
ルチオ基である、但し、 (a) ｎが０であり、かつR2がC2-4アルキルであ
る化合物、 (b) R3，R4およびR5が水素であり、R1およびR2
がメチルであり、かつｎが０，１または２であ
る化合物、および (c) R3およびR4が水素であり、R5が水素または
７―メチルであり、R1がエチルであり、R2が
メチルであり、かつｎが１または２である化合
物を除く〕 で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、 一般式 （式中ｎ，R2，R3，R4およびR5は前記に定義
したとおりである）の化合物をアルキル化するこ
とよりなる前記方法。 １２ 一般式 〔式中ｎは１または２であり、R1は場合によ
りヒドロキシまたはC1-4アルコキシカルボニル基
で置換されていてもよい低級アルキル、アリル、
プロピニルまたはそのフエニル環が場合により１
または２個のC1-4アルコキシ基で置換されていて
もよいフエニル―低級アルキル基であり、R2は
C1-4アルキル基であり、そしてR3，R4およびR5
は同一または異なつていてもよく、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハ
ロ、トリフルオルメチルまたは低級アルキルチオ
基である、但し (a) ｎが０であり、かつR2がC2-4アルキルであ
る化合物、 (b) R3，R4およびR5が水素であり、R1およびR2
がメチルであり、かつｎが０，１または２であ
る化合物、および (c) R3およびR4が水素であり、R5が水素または
７―メチルであり、R1がエチルであり、R2が
メチルであり、かつｎが１または２である化合
物を除く〕 で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、
ｎが０または１である相当するキノロン化合物を
酸化することよりなる前記方法。[Claims] 1. General formula [In the formula, n is 0, 1 or 2; R 1 is lower alkyl optionally substituted with hydroxy or C 1-4 alkoxycarbonyl, allyl, propynyl or a C phenyl-lower alkyl group optionally substituted with 1-4 alkoxy group; R 2 is C 1-4 alkyl group; and R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different , hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl, halo,
is a trifluoromethyl or lower alkylthio group; provided that (a) n is 0 and R 2 is C 2-4 alkyl, (b) R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen, and R 1 and R 2
is methyl and n is 0, 1 or 2, and (c) R 3 and R 4 are hydrogen, R 5 is hydrogen or 7-methyl, R 1 is ethyl, and R Excluding compounds where 2 is methyl and n is 1 or 2] A quinolone compound represented by the following. 2 General formula (In the formula, n is 0, 1 or 2; R 1 is C 1-4
alkyl, R 2 is C 1-4 alkyl, and (a) R 5 is hydrogen and R 4 is 6-lower alkoxy, 8-lower alkoxy, 5-halo or 6-halo. Is it true? (b) R 4 is hydrogen,
and R 5 is halo, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl or lower alkylthio; or (c) R 5 is halo, lower alkoxy or lower alkyl and R 4 is R 5
is 6 - lower alkyl, 6-lower alkoxy or 6 - halo different from and R 5 is 7-methyl,
The compound according to claim 1, excluding compounds in which R 1 is ethyl, R 2 is methyl, and n is 1 or 2. 3. The compound according to claim 2, wherein R 1 and R 2 are methyl. 4. A compound according to claim 3, wherein R 4 is hydrogen and R 5 is halo, C 1-4 alkyl or trifluoromethyl. 5. The compound according to claim 4, wherein R 5 is halo. 6 R 4 is 6-lower alkoxy, and R 5
4. A compound according to claim 3, wherein is halo or lower alkoxy. 7. A compound according to claim 3, wherein R 4 is 6-halo and R 5 is lower alkoxy. 8. The compound according to claim 1, which is 7-fluoro-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-quinolone. 9 General formula [In the formula, R 1 is lower alkyl, and R 3 ,
R 4 and R 5 may be the same or different,
hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl, halo, trifluoromethyl or lower alkylthio, provided that (a) R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen and R 1 is methyl, and ( b) Excluding compounds in which R 3 and R 4 are hydrogen, R 5 is hydrogen or 7-methyl, and R 1 is ethyl] A method for producing a quinolone compound represented by the general formula The above method comprises reacting a β-ketosulfoxide compound of the formula (wherein R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above) with a tri(lower alkyl)orthoformate compound. 10 General formula [In the formula, R 1 is lower alkyl, and R 3 ,
R 4 and R 5 may be the same or different,
hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl, halo, trifluoromethyl or lower alkylthio, provided that (a) R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen and R 1 is methyl, and ( b) Excluding compounds in which R 3 and R 4 are hydrogen, R 5 is hydrogen or 7-methyl, and R 1 is ethyl] A method for producing a quinolone compound represented by the general formula The above process comprises reacting a ylide compound of the formula (wherein R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above) with a tri(lower alkyl)orthoformate compound. 11 General formula [In the formula, n is 0 , 1 or 2; a phenyl-lower alkyl group optionally substituted with C 1-4 alkoxy groups;
R 2 is a C 1-4 alkyl group; and R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different, hydrogen,
A compound which is a lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl, halo, trifluoromethyl or lower alkylthio group, provided that (a) n is 0 and R 2 is C 2-4 alkyl; (b) R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen, R 1 and R 2
is methyl and n is 0, 1 or 2, and (c) R 3 and R 4 are hydrogen, R 5 is hydrogen or 7-methyl, R 1 is ethyl, and R Excluding compounds where 2 is methyl and n is 1 or 2] A method for producing a quinolone compound represented by the general formula A process as described above, comprising alkylating a compound of the formula (n, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above). 12 General formula [In the formula, n is 1 or 2, and R 1 is lower alkyl, allyl, which may be optionally substituted with hydroxy or C 1-4 alkoxycarbonyl group,
propynyl or its phenyl ring optionally 1
or phenyl-lower alkyl group optionally substituted with two C 1-4 alkoxy groups, and R 2 is
C 1-4 alkyl group, and R 3 , R 4 and R 5
may be the same or different and are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl, halo, trifluoromethyl or lower alkylthio, provided that (a) n is 0 and R 2 is C 2- 4 alkyl, (b) R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen and R 1 and R 2
is methyl and n is 0, 1 or 2, and (c) R 3 and R 4 are hydrogen, R 5 is hydrogen or 7-methyl, R 1 is ethyl, and R Excluding compounds where 2 is methyl and n is 1 or 2] A method for producing a quinolone compound represented by the following,
Said method comprising oxidizing the corresponding quinolone compound in which n is 0 or 1.
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