JPH01135771A - 1,3-dioxoisoquinoline derivative, production thereof and anti-inflammatory containing the same - Google Patents
1,3-dioxoisoquinoline derivative, production thereof and anti-inflammatory containing the sameInfo
- Publication number
- JPH01135771A JPH01135771A JP29335187A JP29335187A JPH01135771A JP H01135771 A JPH01135771 A JP H01135771A JP 29335187 A JP29335187 A JP 29335187A JP 29335187 A JP29335187 A JP 29335187A JP H01135771 A JPH01135771 A JP H01135771A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- atom
- methylenedioxy
- dioxoisoquinoline
- formula
- ethoxycarbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 22
- QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 4h-isoquinoline-1,3-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)CC2=C1 QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title abstract description 10
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLCNZYVOUPOLHO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminobutylamino)propanenitrile Chemical compound NCCCCNCCC#N WLCNZYVOUPOLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIBASNWCFRYHQB-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-diphenylphosphane Chemical compound ClC1=CC=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl LIBASNWCFRYHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRUIMNNZBMLJR-UHFFFAOYSA-N 2-isopropylaminoethylamine Chemical compound CC(C)NCCN KDRUIMNNZBMLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCMRIXUINKGMW-UHFFFAOYSA-N C1=C(C(O)=O)C(C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC2=C1OCO2 Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC2=C1OCO2 XOCMRIXUINKGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 101000945735 Homo sapiens Parafibromin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034743 Parafibromin Human genes 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N aminoethylpiperazine Chemical compound NCCN1CCNCC1 IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- ULDIVZQLPBUHAG-UHFFFAOYSA-N n',n',2,2-tetramethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CC(C)(C)CN ULDIVZQLPBUHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 101150032700 pprA gene Proteins 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は新規な１．３−ジオキソイソキノリン誘導体、
その製造方法及びそれを含む抗炎症剤に関する。[Detailed Description of the Invention] [Industrial Application Field] The present invention provides novel 1,3-dioxoisoquinoline derivatives,
The present invention relates to a method for producing the same and an anti-inflammatory agent containing the same.
［従来の技術］
現在までに１．３−ジオキソイソキノリン誘導体は種々
報告されているが、゛これらの中で抗炎症活性を有する
物質としてはアメリカ特許第３９９８９５４号記載のｔ
、ａ（２ｔ１．４Ｈ）−ジオキソイソキノリン−４−カ
ルボキシアミド類が知られているのみである。[Prior Art] Various 1,3-dioxoisoquinoline derivatives have been reported to date, but among these, t described in U.S. Pat. No. 3,998,954 is a substance with anti-inflammatory activity.
, a(2t1.4H)-dioxoisoquinoline-4-carboxamides are only known.
［発明が解決しようとする問題点］
一般に抗炎症剤は副作用として特に潰瘍形成等の胃腸障
害か問題とされており、又、上記の１．３（２Ｈ，４Ｈ
）−ジオキソイソキノリン−４−カルボキシアミド類も
この例外ではなかった。そこで、優れた抗炎症活性を有
し、なおかつ副作用の弱いもの若しくはないものが望ま
れていた。[Problems to be solved by the invention] In general, anti-inflammatory drugs are considered to have side effects, especially gastrointestinal disorders such as ulcer formation.
)-dioxoisoquinoline-4-carboxamides were no exception to this. Therefore, there has been a desire for something that has excellent anti-inflammatory activity and has weak or no side effects.
［問題点を解決するための手段］
本発明者らはかかる状況において新規な１．３−ジオキ
ソイソキノリン誘導体の研究を鋭意行なった結果、下記
−数式（Ｄで表わされる化合物が優れた抗炎症活性を示
し、しかも潰瘍形成を誘発しないことを知見して本発明
を完成した。[Means for Solving the Problems] Under such circumstances, the present inventors conducted intensive research on novel 1,3-dioxoisoquinoline derivatives and found that the compound represented by the following formula (D) has excellent anti-inflammatory properties. The present invention was completed based on the finding that it shows activity and does not induce ulcer formation.
すなわち、本発明は下記−数式（Ｄ
で表わされる１、３−ジオキソイソキノリン誘導体及び
その薬学的に許容される酸付加塩、その製造方法及びそ
れを含有する抗炎症剤にかかわるものである。That is, the present invention relates to a 1,3-dioxoisoquinoline derivative represented by the following formula (D), a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, a method for producing the same, and an anti-inflammatory agent containing the same.
本発明の化合物は前記一般式（Ｄで表わされるが、この
式中の定義に使用される語句の意味と例を以下に説明す
る。The compound of the present invention is represented by the general formula (D), and the meanings and examples of words used in the definition in this formula will be explained below.
「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子及びヨ
ウ素原子が挙げられるが、塩素原子か好ましい。Examples of the "halogen atom" include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, with a chlorine atom being preferred.
「低級」とは特に限定がなければ炭素数１〜６個を有す
る基を意味する。"Lower" means a group having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１Ｓｏ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖又は分
枝鎖状のアルキル基が挙げられる。Examples of "lower alkyl groups" include methyl, ethyl,
n-propyl, 1so-propyl, n-butyl, 1So
- Straight chain or branched chain alkyl groups such as -butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like can be mentioned.
「低級アルキレン基」としては、例えばメチレン、エチ
レン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、メ
チルトリメチレン、ジメチルエチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン等の直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン
基が挙げられるが、直鎖状の低級アルキレン基が好まし
で表わされる基中のＲ４としては、水素原子、又はシア
ノ基で置換されていてもよい低級アルキル基が好ましく
、これらの中でも水素原子、又はシアノ基で置換されて
いてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル
、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖状の低級アルキ
ル基がより好ましく、更には水素原子、メチル基又はエ
チル基が特に好ましい。Ｒ５としては、シアノ基で置換
されていてもよい低級アルキル基が好ましく、これらの
中でもシアノ基で置換されていてもよいメチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル等の直鎖状の低級アルキル基がより好ましい。二の
で表われされる基としては、例えばピリジル基又はピペ
リジノ、ピペリジル、モルホリノ、モルホリニル、ピペ
ラジニル、ベルヒドロピリダジニル、ベルヒドロピリミ
ジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジ
ニル等の５又は６員の飽和含窒素へテロ環基が好ましい
。Examples of the "lower alkylene group" include linear or branched alkylene groups such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, methyltrimethylene, dimethylethylene, pentamethylene, hexamethylene, etc. A linear lower alkylene group is preferred, and R4 in the group represented by the group is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group optionally substituted with a cyano group, and among these, those substituted with a hydrogen atom or a cyano group are preferred. Straight-chain lower alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc., which may be . R5 is preferably a lower alkyl group which may be substituted with a cyano group, and among these, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl which may be substituted with a cyano group. More preferred are linear lower alkyl groups such as . Examples of the group represented by 2 include a pyridyl group or a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing group such as piperidino, piperidyl, morpholino, morpholinyl, piperazinyl, perhydropyridazinyl, perhydropyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, etc. A heterocyclic group is preferred.
又、本発明の化合物（Ｄは、イソキノリン骨格の３位に
結合している酸素原子の特異性から互変異性体であるエ
ノール体となることができ、更に側鎖の種類によっては
その構造工種々の立体異性体の形状をとり得ることがで
きるが、そのいずれであってもよい。言い換えれば、一
般式（Ｄで表わされる化合物はケト及びエノールの互変
異性体及び考えられ得る立体異性体の全てを含むもので
ある。In addition, the compound of the present invention (D) can be a tautomer enol form due to the specificity of the oxygen atom bonded to the 3rd position of the isoquinoline skeleton, and furthermore, depending on the type of side chain, its structural engineering may change. It can take the form of various stereoisomers, which may be any of them. In other words, the compound represented by the general formula This includes all of the above.
本発明の化合物としては、例えば以下に記載する化合物
を挙げることができる。Examples of the compounds of the present invention include the compounds described below.
０２−（２−アミノエチル）−４−エトキシカルボニル
−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−
ジオキソイソキノリン
−２−＜３−アミノプロピル）−４−エトキシカルボニ
ル−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２１１，４Ｈ
）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−２１（２−メチルアミノエ
チル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−２−（２−メチルアミノエ
チル）−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ，４
Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０２−（２−シアノメチルアミノエチル）−４−エトキ
シカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２
Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−２−（２−エチルアミノエ
チル）−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ，４
１）−ジオキソイソキノリン
−２−［２−（２−シアノエチルアミノ）エチルツー４
−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−１
゜３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリシロ４−エト
キシカルボニル−２−（２−イソプロピルアミノエチル
）−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ。02-(2-aminoethyl)-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(2H,4H)-
Dioxoisoquinoline-2-<3-aminopropyl)-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(211,4H
)-Dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-21(2-methylaminoethyl)-1,3(2H,4H)-dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-2-(2-methylaminoethyl)-6,7- Methylenedioxy-1,3(2H,4
H)-Dioxoisoquinoline 02-(2-cyanomethylaminoethyl)-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(2
H,4H)-dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-2-(2-ethylaminoethyl)-6,7-methylenedioxy-1,3(2H,4
1)-Dioxoisoquinoline-2-[2-(2-cyanoethylamino)ethyl2-4
-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1
゜3(2H,4H)-dioxoisoquinolishlo4-ethoxycarbonyl-2-(2-isopropylaminoethyl)-6,7-methylenedioxy-1,3(2H.
４１１）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−２−（３−メチルアミノプ
ロピル）−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２１１
，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０２−（３−シアノメチルアミノプロビル）−４−エト
キシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−１，３（
２１１，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン０４−エトキシ
カルボニル−２−（３−エチルアミノプロピル）−８，
７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキ
ソイソキノリン
−２−［３−（２−シアノエチルアミノ）プロピル］−
４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−
１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン０４−エ
トキシカルボニル−２−（４−メチルアミノブチル）−
６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジ
オキソイソキノリン
０７−クロロ−４−エトキシカルボニル−２−（４−メ
チルアミノブチル）−１，３（２８，４１（）−ジオキ
ソイソキノリン
−２−（４−シアノメチルアミノブチル）−４−エトキ
シカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２
１１，４＋１）−ジオキソイソキノリンＱ７−クロロ−
２−（４−シアノメチルアミノブチル）−４−エトキシ
カルボニル−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノ
リン
０４−エトキシカルボニル−２−（４−エチルアミノブ
チル）−８，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ，４
８）−ジオキソイソキノリン
ｏ７−クロロ−４−工トキシカルボニル−２−（４−エ
チルアミノブチル）−１，３（２１（，４）１）−ジオ
キソイソキノリン
０２−［４−Ｃ２−シアノエチルアミノ）ブチル〕−４
−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−１
゜３（２１１，４１１）−ジオキソイソキノリン０７−
クロロ−２−［４−（２−シアノエチルアミノ）ブチル
］−４−エトキシカルボニル−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−
ジオキソイソキノリン
０２−（４−（２−シアノエチルアミノ）ブチル］−８
．７−ジクロロー４−エトキシカルボニル−１，３（２
１（，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−２−（５−メチルアミノペ
ンチル）−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ，
４Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０２−［６−（２−シアノエチルアミノ）へキシル］−
４−エトキシカルボニル−８，７−メチレンジオキシ−
１，３（２８，４１４）−ジオキソイソキノリン０２−
（２−ジメチルアミノエチル）−４−エトキシカルボニ
ル−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ，４Ｈ）
−ジオキソイソキノリン
０２−（２−ジエチルアミノエチル）−４−エトキシカ
ルボニル−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ，
４Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−メチルエ
チルアミノ）エチル］−６．７−メチレンジオキシ−１
゜３（２Ｈ，４）−ジオキソイソキノリン０２−［２−
（Ｎ−エチルシアノメチルアミノ）エチル］−４−エト
キシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−１、３（
２１１，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン−２−［２−（
Ｉｌ！−メチル−２−シアノエチルアミノ）エチル］−
４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−
１，３（２１１、４１０−ジオキソイソキノリン０２−
（３−ジメチルアミノプロピル）−４−エトキシカルボ
ニル−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ。411)-Dioxoisoquinoline 04-Ethoxycarbonyl-2-(3-methylaminopropyl)-6,7-methylenedioxy-1,3(211
,4H)-dioxoisoquinoline 02-(3-cyanomethylaminopropyl)-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(
211,4H)-dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-2-(3-ethylaminopropyl)-8,
7-methylenedioxy-1,3(2H,4H)-dioxoisoquinoline-2-[3-(2-cyanoethylamino)propyl]-
4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-
1,3(2H,4H)-dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-2-(4-methylaminobutyl)-
6,7-methylenedioxy-1,3(2H,4H)-dioxoisoquinoline 07-chloro-4-ethoxycarbonyl-2-(4-methylaminobutyl)-1,3(28,41()-di Oxoisoquinoline-2-(4-cyanomethylaminobutyl)-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(2
11,4+1)-dioxoisoquinoline Q7-chloro-
2-(4-cyanomethylaminobutyl)-4-ethoxycarbonyl-1,3(2H,4H)-dioxoisoquinoline 04-Ethoxycarbonyl-2-(4-ethylaminobutyl)-8,7-methylenedioxy -1,3(2H,4
8)-Dioxoisoquinoline o7-chloro-4-ethoxycarbonyl-2-(4-ethylaminobutyl)-1,3(21(,4)1)-dioxoisoquinoline 02-[4-C2-cyanoethylamino )butyl]-4
-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1
゜3(211,411)-dioxoisoquinoline 07-
Chloro-2-[4-(2-cyanoethylamino)butyl]-4-ethoxycarbonyl-1,3(2H,4H)-
Dioxoisoquinoline 02-(4-(2-cyanoethylamino)butyl]-8
．． 7-dichloro4-ethoxycarbonyl-1,3(2
1(,4H)-Dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-2-(5-methylaminopentyl)-6,7-methylenedioxy-1,3(2H,
4H)-Dioxoisoquinoline 02-[6-(2-cyanoethylamino)hexyl]-
4-ethoxycarbonyl-8,7-methylenedioxy-
1,3(28,414)-dioxoisoquinoline 02-
(2-dimethylaminoethyl)-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(2H,4H)
-Dioxoisoquinoline 02-(2-diethylaminoethyl)-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(2H,
4H)-Dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-2-[2-(N-methylethylamino)ethyl]-6.7-methylenedioxy-1
゜3(2H,4)-dioxoisoquinoline 02-[2-
(N-ethylcyanomethylamino)ethyl]-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(
211,4H)-dioxoisoquinoline-2-[2-(
Il! -methyl-2-cyanoethylamino)ethyl]-
4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-
1,3(211,410-dioxoisoquinoline 02-
(3-dimethylaminopropyl)-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(2H.
４１１）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−２−［３−（Ｎ−メチルエ
チルアミノ）プロビルト８，７−メチレンジオキシ−ｔ
、ａ（２Ｈ，４１１−ジオキソイソキノリン０２−［３
−（Ｎ−エチルシアノメチルアミノ）プロピル］−４−
エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−１，
３（２Ｈ，４１１）−ジオキソイソキノリンＱ２−［３
−（Ｎ−メチル−２−シアノエチルアミノ）ブロピルコ
ー４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−１、３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン
Ｑ４−エトキシカルボニル−２−［４−（Ｎ−メチルエ
チルアミノ）ブチル］−６．７−メチレンジオキシ−１
゜３（２Ｈ，４１１）−ジオキソイソキノリンＯ７−ク
ロロ−４−エトキシカルボニル−２−［４−（Ｎ−メチ
ルエチルアミノ）ブチル］−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジ
オキソイソキノリン
’ ２−［４−（Ｎ−エチルシアノメチルアミノ）ブチ
ルコー４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオ
キシ−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン０
７−りロロー２−［４−（Ｎ−エチルシアノメチルアミ
ノ）ブチル］−４−エトキシカルボニル−１，３（２Ｈ
。411)-Dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-2-[3-(N-methylethylamino)probylto8,7-methylenedioxy-t
, a(2H,411-dioxoisoquinoline 02-[3
-(N-ethylcyanomethylamino)propyl]-4-
ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,
3(2H,411)-dioxoisoquinoline Q2-[3
-(N-Methyl-2-cyanoethylamino)bropyl-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(2H,4H)-dioxoisoquinoline Q4-Ethoxycarbonyl-2-[4-(N- methylethylamino)butyl]-6,7-methylenedioxy-1
゜3(2H,411)-Dioxoisoquinoline O7-chloro-4-ethoxycarbonyl-2-[4-(N-methylethylamino)butyl]-1,3(2H,4H)-dioxoisoquinoline' 2- [4-(N-Ethylcyanomethylamino)butyl-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(2H,4H)-dioxoisoquinoline 0
7-Rerolow 2-[4-(N-ethylcyanomethylamino)butyl]-4-ethoxycarbonyl-1,3(2H
.
４Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０２−［４−（Ｎ−メチル−２−シアノエチルアミノ）
ブチル］−４−エトキシカルボニル−６，７−メチレン
ジオキシ−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリ
ン０７−りロロー２−［４−（Ｎ−メチル−２−シアノ
エチルアミノ）ブチル］−４−エトキシカルボニル−１
，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン０２−（２
，２−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピル）−４−
エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−１，
３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリシロ４−エトキ
シカルボニル−８，７−メチレンジオキシ−２−（２−
ピリジルメチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイ
ソキノリン
０４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−２−（４−ピリジルメチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）
−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−２−（３−ピリジルメチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）
−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−２−（４−ピペリジルメチル）−１，３（２Ｈ，４１
１）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−２−（２−ピペリジノエチル）−ｔ、ａ（２１１，４
Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０６−ブロモ−４−エトキシカルボニル−２−（２−ピ
ペリジノエチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイ
ソキノリン
０４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−２−（２−モルホリノエチル）−１，３（２１１，４
Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−２−［２−（２−ピリジル）エチル］−１，３（２Ｈ
，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン
Ｏ４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−２−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−１，３（
２１１゜４１１）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１，３（
２１（。4H)-dioxoisoquinoline 02-[4-(N-methyl-2-cyanoethylamino)
Butyl]-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(2H,4H)-dioxoisoquinoline 4-ethoxycarbonyl-1
,3(2H,4H)-dioxoisoquinoline 02-(2
,2-dimethyl-3-dimethylaminopropyl)-4-
ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,
3(2H,4H)-dioxoisoquinolishlo4-ethoxycarbonyl-8,7-methylenedioxy-2-(2-
pyridylmethyl)-1,3(2H,4H)-dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2-(4-pyridylmethyl)-1,3(2H,4H)
-Dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2-(3-pyridylmethyl)-1,3(2H,4H)
-Dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2-(4-piperidylmethyl)-1,3(2H,41
1)-Dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2-(2-piperidinoethyl)-t,a(211,4
H)-Dioxoisoquinoline 06-bromo-4-ethoxycarbonyl-2-(2-piperidinoethyl)-1,3(2H,4H)-dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2- (2-morpholinoethyl)-1,3(211,4
H)-Dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2-[2-(2-pyridyl)ethyl]-1,3(2H
,4H)-dioxoisoquinoline O4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-1,3(
211°411)-Dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1,3(
21(.
４Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−８，７−メチレンジオキシ
−２−（３−ピペリジノプロビル）−１，３（２Ｈ，４
Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−２−（３−モルホリノプロピル）−１，３（２Ｈ，４
Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−７，８−メチレンジオキシ
−２−（３−モルホリノプロピル）−１，３（２Ｈ，４
Ｈ）−ジオキソイソキノリン
０４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−２−（４−ピペリジノブチル）−１，３（２８，４）
１）−ジオキソイソキノリン
Ｏ４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−２−（４−モルホリノブチル）−１，３（２１１，４
１１）−ジオキソイソキノリン
本発明の化合物（Ｄは、以下に示す方法により製造する
ことができる。すなわち、本発明の製造方法は下記一般
式＜ｎ＞
［式中ＲＩ 、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ］で表わされ
る化合物と下記一般式［相］ＮＨ２−Ｘ−Ｙ
・・・［相］［式中Ｘ及びＹは前記に同じ
］
で表わされる化合物を反応させた後、縮合環化させるこ
とを特徴とする１、３−ジオキソイソキノリン誘導体の
製造方法である。4H)-Dioxoisoquinoline 04-Ethoxycarbonyl-8,7-methylenedioxy-2-(3-piperidinoprovir)-1,3(2H,4
H)-Dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2-(3-morpholinopropyl)-1,3(2H,4
H)-Dioxoisoquinoline 04-Ethoxycarbonyl-7,8-methylenedioxy-2-(3-morpholinopropyl)-1,3(2H,4
H)-Dioxoisoquinoline 04-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2-(4-piperidinobutyl)-1,3(28,4)
1)-Dioxoisoquinoline O4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2-(4-morpholinobutyl)-1,3(211,4
11)-Dioxoisoquinoline The compound of the present invention (D) can be produced by the method shown below. That is, the production method of the present invention can be produced by the following general formula <n> [wherein RI, R2 and R3 are as defined above] the same] and the following general formula [phase] NH2-X-Y
This is a method for producing a 1,3-dioxoisoquinoline derivative, which comprises reacting a compound represented by [phase] [wherein X and Y are the same as above] and then condensing and cyclizing the compound.
本発明の製法における縮合環化反応は一般に、有機溶媒
中で一般式（ｎ）で表わされる化合物を一般式［相］で
表わされる化合物と反応させることによって行なわれる
。The condensation cyclization reaction in the production method of the present invention is generally carried out by reacting a compound represented by general formula (n) with a compound represented by general formula [phase] in an organic solvent.
有機溶媒としては反応を妨げない限りいかなるものでも
よく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツー
ル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ベン
ゼン、トルエン、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
、ピリジン、トリエチルアミン等を単独で或いはそれら
の混合物として用いることができるが、メタノール、エ
タノール、インプロパツール等の低級アルコールが好ま
しい。Any organic solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction, such as methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, benzene, toluene, ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, pyridine, triethylamine, etc. can be used alone or as a mixture thereof, but lower alcohols such as methanol, ethanol, and impropatol are preferred.
又、本反応は加熱することによって促進されるが、反応
温度は用いられる溶媒、−管式（ＩＤ及び−管式［相］
で表わされ化合物の種類によって異なり、通常θ〜１０
０℃、好ましくは１０〜５０℃の範囲で有利に行なわれ
る。In addition, this reaction is promoted by heating, but the reaction temperature depends on the solvent used, -tubular type (ID) and -tubular type [phase]
It varies depending on the type of compound, and usually θ ~ 10
It is advantageously carried out at a temperature of 0°C, preferably in the range of 10 to 50°C.
このようにして生成される目的化合物（Ｄは反応混合物
中から通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中和、
−過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段を用
いることによって単離することができる。The target compound thus produced (D is extracted from the reaction mixture by conventional separation and purification means, such as extraction, concentration, neutralization,
- It can be isolated by using means such as filtration, recrystallization, column chromatography, etc.
目的化合物（Ｄは公知の手段によって例えば無機塩（例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩等）、有機
塩（例えばマレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒
石酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩等）等の薬学的に許容される酸
付加塩とすることができる。又、目的化合物（Ｄを前記
の分離精製手段を経る前に、公知の手段によって前記し
た薬学的に許容される酸付加塩とし、その後前記の分離
精製手段によって単離することもできる。The target compound (D) is prepared by known means such as inorganic salts (e.g. hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, etc.), organic salts (e.g. maleate, fumarate, malate, tartrate, toluene). sulfonate, naphthalene sulfonate, methanesulfonate, etc.).Also, before the target compound (D is subjected to the above-mentioned separation and purification means, known The above-mentioned pharmaceutically acceptable acid addition salt can be prepared by the above-mentioned means, and then isolated by the above-mentioned separation and purification means.
前記製造方法の出発原料である一般式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物は新規化合物であり、下記−管式■
［式中Ｒ＋ 、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ］で表わされ
る化合物にハロゲン化剤を作用させ、環化反応させるこ
とにより容易に製造することができる。The compound represented by the general formula (II), which is the starting material for the production method, is a new compound, and a halogenating agent is added to the compound represented by the following formula (wherein R+, R2, and R3 are the same as above). It can be easily produced by causing a cyclization reaction.
本環化反応は一般に、有機溶媒中で一数式■で表わされ
る化合物にハロゲン化剤を作用させることによって行な
われる。This cyclization reaction is generally carried out by allowing a halogenating agent to act on a compound represented by the formula (2) in an organic solvent.
有機溶媒としては反応を妨げない限りいかなるものでも
よく、例えばクロロホルム、ベンゼン、トルエン、エー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド等を単独で或いはそれらの混合物として用いる
ことができる。Any organic solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction; for example, chloroform, benzene, toluene, ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc. can be used alone or as a mixture thereof.
ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル、ホ
スゲン、ジクロロトリフェニルホスフィン、三塩化リン
、ジブロモトリフェニルホスフィン、三臭化リン等が挙
げられるが、塩化チオニルが好ましい。Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, thionyl bromide, phosgene, dichlorotriphenylphosphine, phosphorus trichloride, dibromotriphenylphosphine, and phosphorus tribromide, with thionyl chloride being preferred.
又、本反応は加熱することによって促進されるが、反応
温度は用いられる溶媒、−管式■で表わされる化合物及
びハロゲン化剤の種類によって異なり、通常２０〜１５
０℃、好ましくは５０〜１００℃の範囲で有利に行なわ
れる。In addition, this reaction is promoted by heating, but the reaction temperature varies depending on the solvent used, the compound represented by the -tubular formula (■), and the type of halogenating agent, and is usually 20 to 15
It is advantageously carried out at a temperature of 0°C, preferably in the range of 50 to 100°C.
次に、本発明の化合物＜Ｄを抗炎症剤として人体に適用
する場合の投与方法、剤型及び投与量について説明する
。Next, the administration method, dosage form, and dosage when the compound <D of the present invention is applied to the human body as an anti-inflammatory agent will be explained.
本発明の化合物（Ｄは経口的又は非経口的に投与可能で
あり、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング錠剤
、散剤、顆粒剤、カプセル剤及びシロップ剤等が、又非
経口投与の剤型としては液剤、軟膏、クリーム剤、ゲル
剤、パップ剤、注射剤（用時溶解して用いる注射用の凍
結乾燥品を含む）及び半割等が使用できる。投与量は患
者の症状、年齢及び体重等に応じて異なるが、成人患者
に投与する場合、１回５０〜２０００ｍｇ、好ましくは
１５０〜８００ｍｇを、１日１〜３回投与することが好
ましい。The compound (D) of the present invention can be administered orally or parenterally, and dosage forms for oral administration include tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, syrups, etc. The types that can be used include liquid, ointment, cream, gel, poultice, injection (including freeze-dried products for injection that are dissolved before use), and half-split.The dosage depends on the patient's symptoms and age. When administered to adult patients, it is preferable to administer 50 to 2000 mg, preferably 150 to 800 mg, 1 to 3 times a day, although this varies depending on the patient's body weight and other factors.
［作 用］
次に本発明の化合物の抗炎症作用及び毒性について説明
する。[Effect] Next, the anti-inflammatory action and toxicity of the compound of the present invention will be explained.
本発明の化合物の抗炎症作用はカラゲニン浮腫抑制法［
鶴見介登ら、日本薬理学雑誌、６９、２９（１９７３）
に記載〕により確認した。The anti-inflammatory effect of the compounds of the present invention is demonstrated by the carrageenan edema suppression method [
Suketo Tsurumi et al., Japanese Journal of Pharmacology, 69, 29 (1973)
[described in]].
すなわち、１群５匹の雄性ウィスター系ラット（生後６
週齢、体重１５０ｇ前後）に本発明の化合物をｔｏｏｍ
ｇ／ｋｇ経口投与した場合の浮腫率を下記式により算出
し、
Ｅ：浮腫率（Ｘ）
Ａ：実験開始時の平均フットバット厚（ｍａｄ）Ｂ：測
定時の平均フットパット厚（ＩＩＩＩｌｌ）次に、浮腫
率から浮腫抑制率 （Ｅ、 １． ） を下記式によ
り算出し確認した。結果は以下の表１の通りである。That is, 5 male Wistar rats (6 years old) per group.
The compound of the present invention was administered to children (age and body weight of around 150 g).
The edema rate when g/kg was orally administered was calculated using the following formula: E: Edema rate (X) A: Average foot pad thickness at the start of the experiment (mad) B: Average foot pad thickness at the time of measurement (IIIll) Then, the edema suppression rate (E, 1.) was calculated and confirmed from the edema rate using the following formula. The results are shown in Table 1 below.
Ｅ、１．ニア＄腫抑制率（％）
Ｃ：対照群の浮腫率
Ｔ ：投与群の浮腫率
表 １ カラゲニン浮腫抑制試験結果
本発明の化合物はいずれもカラゲニン浮腫抑制効果を示
し、抗炎症作用が認められた。E.1. Near $ tumor suppression rate (%) C: Edema rate of control group T: Edema rate of administration group Table 1 Results of carrageenan edema suppression test All compounds of the present invention showed carrageenan edema suppression effect and anti-inflammatory effect was observed. .
本発明の化合物の投与による潰瘍形成の有無は以下の方
法により確認した。The presence or absence of ulcer formation due to administration of the compound of the present invention was confirmed by the following method.
すなわち、１群５匹の雄性ウィスター系ラット（生後６
週齢、体重１５０ｇ前後）に本発明の化合物を１日１回
１ｏｏＨ／ｋｇの投与量で５日間連続して経口投与し、
６日目に屠殺して胃を摘出、切開し潰瘍形成のを無を調
べた。結果は以下の表２の通りである。That is, 5 male Wistar rats (6 years old) per group.
The compound of the present invention was orally administered once a day at a dose of 1ooH/kg for 5 consecutive days at a age of 150 g,
On the 6th day, the animals were sacrificed, and their stomachs were removed and incised to check for ulcer formation. The results are shown in Table 2 below.
表 ２ 潰瘍形成確認試験結果
本発明の化合物はいずれも経口投与において潰瘍形成が
認められなかった。Table 2 Results of Ulcer Formation Confirmation Test No ulcer formation was observed in any of the compounds of the present invention upon oral administration.
本発明の化合物の急性毒性は以下の方法により確認した
。Acute toxicity of the compounds of the present invention was confirmed by the following method.
すなわち、１群５匹の雄性ＩＣＲ系マウス（生後５週齢
、２７ｇ前後）に本発明の化合物を経口投与し、ｌＯ日
間観察することにより行なった。結果は以下の表３の通
りである。That is, the compound of the present invention was orally administered to a group of 5 male ICR mice (5 weeks old, approximately 27 g) and observed for 10 days. The results are shown in Table 3 below.
表 ３ 急性毒性試験結果
本発明の化合物はいずれも毒性が低く、安全であること
が確認された。Table 3 Acute toxicity test results It was confirmed that all the compounds of the present invention had low toxicity and were safe.
［実 施 例］
本発明をより詳細に説明するために、製造例及び実施例
を以下に記すが、本発明はこれらによって限定されるも
のではない。[Examples] In order to explain the present invention in more detail, production examples and examples are described below, but the present invention is not limited thereto.
製造例１
中間化合物：３−二トキシ−４−エトキシカルボニル−
６，７−メチレンジオキシ−１
Ｈ−２−ベンゾビラン−■−オンの製
造
２−カルボキシ−４，５−メチレンジオキシフェニルマ
ロン酸ジエチル１４３ｇをＤＭ１１″１５１！とベンゼ
ン３００１１の混合溶液に懸濁させ、室温下１時間かけ
て塩化チオニル１２２ ｘｉを滴下し、次いで４時間加
熱還流に付した。放冷後、過剰の塩化チオニルをベンゼ
ンと共に減圧留去し、残渣に水を加え、析出した結晶を
ｐ取した。得られた結晶をジクロロメタンに溶解し、１
０％炭酸カリウム水溶液次いで水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、結晶性残渣を得
た。これをベンゼンより再結晶し、淡黄色結晶の標記化
合物９５．３ｇ （収率７１％）を得た。Production Example 1 Intermediate compound: 3-nitoxy-4-ethoxycarbonyl-
Production of 6,7-methylenedioxy-1H-2-benzobilan-■-one Suspend 143 g of diethyl 2-carboxy-4,5-methylenedioxyphenylmalonate in a mixed solution of DM11''151! and benzene 30011. Then, 122 xi of thionyl chloride was added dropwise at room temperature over 1 hour, and then heated under reflux for 4 hours. After cooling, excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure together with benzene, water was added to the residue, and the precipitated crystals The obtained crystals were dissolved in dichloromethane, and 1
After washing with a 0% aqueous potassium carbonate solution and then with water, it was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crystalline residue. This was recrystallized from benzene to obtain 95.3 g (yield 71%) of the title compound as pale yellow crystals.
１７４０、１６９０
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｆ ３ 、 ＴＭＳ）δ
ｐｐｍ ：１．３９ （３ｔＬ ｔ、 Ｊ−７，２Ｈｚ
）１．４４ （３Ｈ，ｉｔ Ｊ−７，２Ｈｚ）４．３７
（２Ｈ，Ｑ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．４８ （２Ｈ，
ｑ、 Ｊ−７，２Ｈｚ＞６．０８ （２Ｈ，ｓ）
７．５０ （ＬＨ，ｓ）７．５１ （ＩＨ，ｓ）
製造例２
中間化合物＝７−クロロ−３−エトキシ−４−エトキシ
カルボニル−ＩＨ−２−ベンゾビ
ラン−１−オンの製造
製造例１と同様の処理を行ない２−カルボキシ−４−ク
ロロフェニルマロン酸ジエチル１１．９ｇと塩化チオニ
ル１００口！を反応させ、エタノールより再結晶し、無
色結晶の標記化合物３．８４ｇ （収率３４％）を得た
。1740, 1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCf3, TMS) δ
ppm: 1.39 (3tLt, J-7, 2Hz
) 1.44 (3H, it J-7, 2Hz) 4.37
(2H, Q, J=7.2Hz) 4.48 (2H,
q, J-7,2Hz>6.08 (2H,s)
7.50 (LH,s) 7.51 (IH,s) Production Example 2 Production of intermediate compound = 7-chloro-3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-IH-2-benzobilan-1-one Production Example 1 and After the same treatment, 11.9 g of diethyl 2-carboxy-4-chlorophenylmalonate and 100 mouths of thionyl chloride were obtained! were reacted and recrystallized from ethanol to obtain 3.84 g (yield 34%) of the title compound as colorless crystals.
１７５０、１６９０
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｆ ３ 、 ＴＭＳ）δ
ｐｐｍ ：１．３９ （３１１，ｔ、 Ｊ−７，１１１
ｚ）１．４６ （３Ｈ，ｊ＋ Ｊ−７，１Ｈｚ）４．３
８ （２Ｈ，ｑ、 Ｊ−７，１Ｈｚ＞４．５１ （２Ｂ
、 Ｑ、 Ｊ−７，１Ｈ２）７．６２ （ｉｌｌ、 ｄ
ｄ、 Ｊ＝８．９．２．３１１ｚ）８．０６ （ＩＨ，
ｄ、 Ｊ−８，９）１２）８．１６ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ
＝２．３Ｈｚ）実施例１
４−エトキシカルボニル−２−（２−メチルアミノエチ
ル）−６，７−メチレンジオキシ−１，３＜２Ｈ，４Ｈ
）−ジオキソイソキノリンの製造
３−二トキシ−４−エトキシカルボニル−８，７−メチ
レンジオキシ−ＬＨ−２−ベンゾビラン−１−オン１．
５ｇを無水エタノール７５１１に懸濁し、Ｎ−メチルエ
チレンジアミン０．４７’ｌｌを加え、室温で一日攪拌
した。−旦、均一溶液となった後に析出した結晶を戸数
し、無水エタノールで洗浄し、淡黄色結晶の標記化合物
０．７３ｇ （収率４５％）を得た。1750, 1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCf3, TMS) δ
ppm: 1.39 (311,t, J-7,111
z) 1.46 (3H, j+ J-7, 1Hz) 4.3
8 (2H, q, J-7, 1Hz>4.51 (2B
, Q, J-7, 1H2) 7.62 (ill, d
d, J=8.9.2.311z)8.06 (IH,
d, J-8,9)12)8.16 (LH,d, J
=2.3Hz) Example 1 4-ethoxycarbonyl-2-(2-methylaminoethyl)-6,7-methylenedioxy-1,3<2H,4H
)-Preparation of dioxoisoquinoline 3-nitoxy-4-ethoxycarbonyl-8,7-methylenedioxy-LH-2-benzobilan-1-one1.
5 g was suspended in absolute ethanol 7511, 0.47'll of N-methylethylenediamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for one day. After the solution became a homogeneous solution, the precipitated crystals were collected and washed with anhydrous ethanol to obtain 0.73 g (yield: 45%) of the title compound as pale yellow crystals.
ｔｅａｏ、 １Ｂ４０
核磁気共鳴スペクトルＣＤＭＳＯ−ｄ６ 、 ＴＭＳ）
δｐｐｍ ：１．１５ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．９Ｈｚ
）２．４４ （３１（、ｓ） ３．０４ （
２Ｈ，ｂｒ ｔ）４．０２ （２Ｈ１ｑ、Ｊ−６，９Ｈ
ｚ）４．２０ （２Ｈ，ｂｒ ｔ） ５．８８
（２Ｈ，ｓ）７．２３ （ＩＨ，ｓ） ７．
７１ （ＩＨ，ｓ）８．５５ （ＬＨ，ｂｒ）
以下、実施例１と同様の処理を行ない、実施例２〜２０
の化合物を製造した。teao, 1B40 nuclear magnetic resonance spectrum CDMSO-d6, TMS)
δppm: 1.15 (3H, t, J=6.9Hz
) 2.44 (31(,s) 3.04 (
2H,br t)4.02 (2H1q,J-6,9H
z) 4.20 (2H,br t) 5.88
(2H, s) 7.23 (IH, s) 7.
71 (IH, s) 8.55 (LH, br) Hereinafter, the same treatment as in Example 1 was performed, and Examples 2 to 20
The compound was prepared.
実施例２
４−エトキシカルボニル−２−（２−エチルアミノエチ
ル）−８，７−メチレンジオキシ−１，３（２１１，４
１１）−ジオキソイソキノリンの製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシー１１１−２−ベンゾピラン−１−オン１
．０ｇ１１！：Ｎ−エチルエチレンジアミン０ 、３８
１１１を反応させ、淡黄色結晶の標記化合物０．９７ｇ
（収率８５％）を得た。Example 2 4-ethoxycarbonyl-2-(2-ethylaminoethyl)-8,7-methylenedioxy-1,3(211,4
11) Production of -dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-111-2-benzopyran-1-one 1
．． 0g11! :N-ethylethylenediamine 0,38
111 was reacted to obtain 0.97 g of the title compound as pale yellow crystals.
(yield 85%).
１６９０、１６２０
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６． ＴＭＳ）δ
ｐｐｒＡ：１．１５ （３Ｈ，ｊ＋ Ｊ＝７．３Ｈｚ）
１．２３ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，３Ｈ２）２．９５
（２１（、Ｑ、 Ｊ＝７．３Ｈｚ）ａ、２３ （２Ｈ，
ｂｒ ｔ）
４．１１ （２Ｈ，Ｑ、 Ｊ＝７．３Ｈｚ）４．２８
（２Ｈ，ｂｒ ｔ） ５．９５ （２Ｈ，Ｓ）７
．３０ （ＩＨ，ｓ） ７．８３ （ＩＨ，
ｓ）８、［ｉ５ （ＬＨ，ｂｒ）
マススペクトル： ｍｊｚ−３４８（Ｍ” ）実施例３
４−エトキシカルボニル−２−（２−イソプロピルアミ
ノエチル）−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ
，４１１）−ジオキソイソキノリンの製造３−エトキシ
−４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ
−１１１−２−ベンゾピラン−１−オン１．０ｇとＮ−
イソプロピルエチレンジアミン０ 、４５ ｘｉを反応
させ、淡黄色結晶の標記化合物１．１８ｇ（収率９８％
）を得た。1690, 1620 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d6.TMS) δ
pprA: 1.15 (3H, j+J=7.3Hz)
1.23 (3H, t, J-7, 3H2) 2.95
(21(,Q, J=7.3Hz)a, 23(2H,
br t) 4.11 (2H, Q, J=7.3Hz) 4.28
(2H,br t) 5.95 (2H,S)7
．． 30 (IH,s) 7.83 (IH,
s) 8, [i5 (LH,br) Mass spectrum: mjz-348 (M'') Example 3 4-Ethoxycarbonyl-2-(2-isopropylaminoethyl)-6,7-methylenedioxy-1,3 (2H
, 411)-Preparation of dioxoisoquinoline 1.0 g of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-111-2-benzopyran-1-one and N-
Isopropyl ethylene diamine 0,45 xi was reacted to give 1.18 g of the title compound as pale yellow crystals (yield 98%).
) was obtained.
１７００、１６２０
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６． ＴＭＳ）δ
ｐｐｍ ：１．１９ （６Ｈ，ｄ、 Ｊ−６，６Ｈｚ）
１．２４ （３Ｈ，ｊ＋ Ｊ−７，ＩＨ２）３．１
０ （２Ｈ，ｂｒ ｔ、 Ｊ−５，５Ｈｚ＞３．３２
（ＬＨ，ｍ）
４．１２ （２Ｈ，Ｑ、 Ｊ−７，１Ｈ２）４．３０
（２Ｈ，ｂｒ ｔ、 Ｊ＝５．５Ｈｚ）５．９５ （２
Ｈ，ｓ） ７．３１ （ＩＨ，ｓ）７．８３
（１Ｂ、 ｓ） ８．７０ （ＩＨ，ｂｒ
）マススペクトル： ｍ／ｚ−３６３（Ｍ” ＋１）実
施例４
４−エトキシカルボニル−２−（３−メチルアミノプロ
ピル）−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ，４
Ｂ）−ジオキソイソキノリンの製造
３−工］・キシ−４−二トキシカルボニル−６，７−メ
チレンジオキシ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−１−オン１
．０ｇとＮ−メチル−１，３−プロパンジアミン０．３
８’ｌｌを反応させ、淡黄色結晶の標記化合物０．３７
ｇ（収率３３％）を得た。1700, 1620 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d6.TMS) δ
ppm: 1.19 (6H, d, J-6, 6Hz)
1.24 (3H,j+ J-7,IH2)3.1
0 (2H,br t, J-5,5Hz>3.32
(LH, m) 4.12 (2H, Q, J-7, 1H2) 4.30
(2H, br t, J=5.5Hz)5.95 (2
H, s) 7.31 (IH, s) 7.83
(1B, s) 8.70 (IH, br
) Mass spectrum: m/z-363 (M” +1) Example 4 4-ethoxycarbonyl-2-(3-methylaminopropyl)-6,7-methylenedioxy-1,3(2H,4
B) Preparation of -dioxoisoquinoline 3-]・xy-4-nitoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-IH-2-benzopyran-1-one 1
．． 0g and N-methyl-1,3-propanediamine 0.3
8'll was reacted to give 0.37% of the title compound as pale yellow crystals.
g (yield 33%) was obtained.
１６８０、１６００
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ（Ｊ ３ 、 ＴＭＳ）δ
ｐｐｆｆｌ：１．４０ （３Ｈ，ｊ＋ Ｊ−７，１Ｈｚ
）２．２４ （２Ｈ，ｍ） ２．６８ （３
Ｈ，ｓ）２．８９ （２Ｈ，ｂｒ ｔ、 Ｊ−５，６Ｈ
ｚ＞４．２０〜４．４０ （４Ｈ，ｏ＋）
５．９ｆ３ （ＬＨ，ｓ） ７．５８ （１
［１，ｓ）７、ｌ１ｉ２ （ＬＨ，ｓ）
マススペクトル： ｍ／ｚ−３４８（Ｍ” ）実施例５
２−［４−（２−シアノエチルアミノ）ブチル］−４−
エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−１゜
３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリンの製造３−エ
トキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジ
オキシ−１１１−２−ベンゾピラン−１−オン０．８５
ｇとＮ−（２−シアノエチル）−１，４−ブタンジアミ
ン０．４３ｇを反応させ、生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、クロロホル
ム：メタノール：エタノール−９０：５：５、Ｒｆ’−
０，５）にて精製し、黄色結晶の標記化合物０．６５ｇ
（収率５８％）を得た。1680, 1600 Nuclear magnetic resonance spectrum (CD (J 3 , TMS) δ
ppffl: 1.40 (3H, j+ J-7, 1Hz
)2.24 (2H,m) 2.68 (3
H,s)2.89 (2H,br t, J-5,6H
z>4.20~4.40 (4H, o+) 5.9f3 (LH, s) 7.58 (1
[1,s)7,l1i2 (LH,s) Mass spectrum: m/z-348 (M”) Example 5 2-[4-(2-cyanoethylamino)butyl]-4-
Production of ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1゜3(2H,4H)-dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-111-2-benzopyran-1- On 0.85
g and 0.43 g of N-(2-cyanoethyl)-1,4-butanediamine were reacted, and the product was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200, chloroform:methanol:ethanol-90:5:5, Rf' −
0,5) to obtain 0.65 g of the title compound as yellow crystals.
(yield 58%).
１６９０、１６００
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｆ ３ 、 ＴＭＳ）δ
ｐｐ匝：１．５１ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，１Ｈｚ）１
．５８ （２Ｈ，ｌｌ１） １．７８ （２
Ｈ，ａ）２．５２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ’６．８１１ｚ）
２．７０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−８，９Ｈ２）２．９３
（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ）４．２０ （２Ｈ，ｊ
ｔ Ｊ−７，４ｔ（ｚ）４．５２ （２Ｈ，ｑ、
Ｊ−７，１Ｈ２）６．０８ （２Ｈ，ｓ）
７．７０ （Ｉｌｌ、 ｓ）７．９２ （ＩＨ，ｓ
）
マススペクトル：ＩＩｌノｚ−４０１（Ｍ” ）実施例
６
ツークロロ−２−［４−（２−シアノエチルアミノ）ブ
チル］−４−エトキシカルボニル−１，３（２Ｈ，４Ｈ
）−ジオキソイソキノリンの製造
７−クロロ−３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−
１１１−２−ベンゾピラン−１−オン１．０ｇとＮ−（
２〜シアノエチル）−１，４−ブタンジアミン０．５２
ｇを反応させ、白色結晶の標記化合物０．７０ｇ （収
率５３％）を得た。1690, 1600 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCf3, TMS) δ
pp: 1.51 (3H, t, J-7, 1Hz) 1
．． 58 (2H,ll1) 1.78 (2
H,a)2.52 (2H,t, J'6.811z)
2.70 (2H, t, J-8,9H2) 2.93
(2H, t, J=6.6Hz) 4.20 (2H, j
t J-7,4t(z)4.52 (2H,q,
J-7,1H2)6.08 (2H,s)
7.70 (Ill, s) 7.92 (IH, s
) Mass spectrum: IIl no z-401 (M'') Example 6 Two-chloro-2-[4-(2-cyanoethylamino)butyl]-4-ethoxycarbonyl-1,3(2H,4H
)-Production of dioxoisoquinoline 7-chloro-3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-
1.0 g of 111-2-benzopyran-1-one and N-(
2-cyanoethyl)-1,4-butanediamine 0.52
g was reacted to obtain 0.70 g (yield 53%) of the title compound as white crystals.
１６９Ｇ、 ｉｅｔ。169G, iet.
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ 、 ＴＭＳ）
δｐｐｍ Ｆｌ、２３ （３）１． ｔ、 Ｊ−７，１
）１２）１．６０ （４Ｈ，ｂｒ）
２．９２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−８，９Ｈｚ）２．９
９ （２Ｈ，ｂｒ）
ａ、２４ （２１Ｌ Ｌ、 Ｊ−Ｅｌ、９Ｈｚ）３．
９８ （２Ｈ，ｂｒ）
４．１１ （２Ｈ，ｑ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）７．２４
（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝９．２．２．５Ｈｚ）７Ｊ２ （
Ｉｌ、 ｄ、 Ｊ−２，５Ｈｚ）８．２８ （ＩＨ，ｄ
、 Ｊ＠９．２Ｈ２）実施例７
２−（２−ジメチルアミノエチル）−４−工トキシカル
ボニル−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ，４
Ｈ）−ジオキソイソキノリンの製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−１１１−２−ベンゾピラン−１−オン０
．５ｇとＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．２ν！
を反応させ、淡緑色結晶の標記化合物０．４８ｇ （収
率８５％）を得た。Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-ds, TMS)
δppm Fl, 23 (3)1. t, J-7,1
)12) 1.60 (4H, br) 2.92 (2H, t, J-8,9Hz) 2.9
9 (2H, br) a, 24 (21L L, J-El, 9Hz) 3.
98 (2H, br) 4.11 (2H, q, J=7.1Hz) 7.24
(IH, dd, J=9.2.2.5Hz)7J2 (
Il, d, J-2,5Hz) 8.28 (IH, d
, J@9.2H2) Example 7 2-(2-dimethylaminoethyl)-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(2H,4
H)-Preparation of dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-111-2-benzopyran-1-one 0
．． 5g and 0.2ν of N,N-dimethylethylenediamine!
were reacted to obtain 0.48 g (yield: 85%) of the title compound as pale green crystals.
１８８０、１８１０
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、 ＴＭＳ）
δｐｐ１１１．２３ （３１１，ｔ、 Ｊ−７，０Ｉｌ
ｚ）２．８［ｉ （６Ｈ，ｓ）
３．２Ｇ （２Ｈ，ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．６１１ｚ）４．
１１ （２１１，Ｑ、 Ｊ−７，０Ｈ２）４．３２ （
２Ｈ，ｂｒ ｔ、 Ｊ−５，６Ｈｚ）５．９５ （２Ｈ
，ｓ） ７．３０ （１１１，ｓ）７．７５
（ＩＩＩ、 Ｓ）
マススペクトル： ｆｆｌ／Ｚ−３４８（Ｍ” ）実施
例８
２−（２−ジエチルアミノエチル）−４−エトキシカル
ボニル−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ，４
Ｈ）−ジオキソイソキノリンの製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−ＩＩ−２−ベンゾピラン−１−オン１．
０ｇとＮ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミン０ 、５０１
１を反応させ、淡緑色結晶の標記化合物１．０７ｇ （
収率８７％）を得た。1880, 1810 nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d6, TMS)
δpp111.23 (311,t, J-7,0Il
z) 2.8[i (6H,s) 3.2G (2H,br t, J=5.611z)4.
11 (211,Q, J-7,0H2)4.32 (
2H, br t, J-5,6Hz) 5.95 (2H
,s) 7.30 (111,s) 7.75
(III, S) Mass spectrum: ffl/Z-348 (M”) Example 8 2-(2-diethylaminoethyl)-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(2H,4
H)-Preparation of dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-II-2-benzopyran-1-one1.
0g and N,N-diethylethylenediamine 0,501
1 to give 1.07 g of the title compound as light green crystals (
A yield of 87% was obtained.
１８９０．１６１０
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＭＳ）δｐ
ｐｍ ：１．２０ （６Ｈ，ｊｔ Ｊ−７，３Ｈ２）１
．２５ （３Ｈ，ｊｔ Ｊ−７，Ｉｌ２）３．２０ （
６Ｈ，ａ＋）
４．１４ （２Ｈ，Ｑ、 Ｊ−７，１）１２）４．３７
（２Ｈ，ｂｒ ｔ） ５．９６ （２Ｈ，５）
７Ｊ１ （Ｉｌｌ、 Ｓ”） ７．７１ （
１１（、Ｓ）マススペクトル： ｍ／ｚ＝３７８ （Ｍ
” ）実施例９
２−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−エトキシカ
ルボニル−６，７−メチレンジオキシ−１，３（２Ｈ。1890.1610 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d6.TMS) δp
pm: 1.20 (6H, jt J-7, 3H2) 1
．． 25 (3H, jt J-7, Il2) 3.20 (
6H, a+) 4.14 (2H, Q, J-7, 1) 12) 4.37
(2H, br t) 5.96 (2H, 5)
7J1 (Ill, S”) 7.71 (
11(,S) mass spectrum: m/z=378 (M
”) Example 9 2-(3-dimethylaminopropyl)-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(2H.
４Ｈ）−ジオキソイソキノリンの製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−１−オン１．
０ｇとＮ、Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン０
、４５１１１を反応させ、淡緑色結晶の標記化合物１
、Ｏｌｇ （収率８５％）を得た。Preparation of 4H)-dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-IH-2-benzopyran-1-one1.
0g and N,N-dimethyl-1,3-propanediamine 0
, 45111 to give the title compound 1 as pale green crystals.
, Olg (yield 85%).
１６８０．１６００
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｆ ３ 、 ＴＭＳ）δ
ｐｐｍ ：１．４２ （３Ｈ，ｊ＋ Ｊ−７，１ＩＩｚ
）２．１２ （３１１，ｂｒ ｔ）
２、［ｉｏ （Ｏｌｌ、 ｓ） ２．８２
（２１Ｌ ｍ）４．２４ （２ｆｌ、 ｂｒ ｔ、 Ｊ
＝７．ＬＩＩｚ）４．３７ （２１１，４，Ｊ−７，１
１１２）５．９８ （２１１，Ｓ） ７．［
ｉ２ （ＩＨ，Ｓ）”１．７４ （１！Ｉ、 ｓ）
マススペクトル： ｍ／ｚ−３６２（Ｍ” ）実施例１
０
２−（２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピル
）−４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキ
シ−１，３（２１１，４１１）−ジオキソイソキノリン
の製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−１−オン１．
０ｇとＮ、Ｎ、２．２−テトラメチル−１，３−プロパ
ンジアミン０．５７１１を反応させ、生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、
クロロホルム：メタノール−９：１． Ｒｆ−０，６）
にて精製し、淡黄色結晶の標記化合物１．０６ｇ （収
率８３％）を得た。1680.1600 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCf3, TMS) δ
ppm: 1.42 (3H,j+ J-7,1IIz
)2.12 (311,br t) 2,[io (Oll, s) 2.82
(21L m)4.24 (2fl, br t, J
=7. LIIz) 4.37 (211,4,J-7,1
112) 5.98 (211,S) 7. [
i2 (IH,S)"1.74 (1!I,s) Mass spectrum: m/z-362 (M") Example 1
0 Preparation of 2-(2,2-dimethyl-3-dimethylaminopropyl)-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,3(211,411)-dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4- Ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-IH-2-benzopyran-1-one1.
0g and 0.5711 of N,N,2,2-tetramethyl-1,3-propanediamine were reacted, and the product was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200,
Chloroform:methanol-9:1. Rf-0,6)
Purification was performed to obtain 1.06 g (yield: 83%) of the title compound as pale yellow crystals.
ｔｅｅｏ、 １Ｂ２０
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ７３，ＴＭＳ）δｐｐ＋
ｌｌ：１．０７ （６Ｈ，ｓ）
１．４４ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ）２．４６
（２Ｈ，ｓ） ２．５９ （８Ｈ，ｓ）４．
２５ （２Ｈ，ｂｒ）
４．４０ （２Ｈ，ｑ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ）５．９９
（２Ｈ，ｓ） ７．６５ （ＩＩＬ ｓ）７
．７１ （ＬＨ，ｓ）
マススペクトル： ｍ／ｚ＝３９０ （Ｍ” ”）実施
例１１
４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−
２−（２−ピリジルメチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−
ジオキソイソキノリンの製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−１１１−２−ベンゾピラン−１−オン１
．５ｇと２−アミノメチルピリジン０．５６シ！を反応
させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ワコーゲルＣ−２００、クロロホルム、Ｒｆ−０，３）
にて精製し、白色結晶の標記化合物０．７６ｇ （収
率４２％）を得た。teeo, 1B20 nuclear magnetic resonance spectrum (CDC73, TMS) δpp+
ll: 1.07 (6H, s) 1.44 (3H, t, J=7.2Hz) 2.46
(2H,s) 2.59 (8H,s)4.
25 (2H, br) 4.40 (2H, q, J=7.2Hz) 5.99
(2H,s) 7.65 (IIL s)7
．． 71 (LH, s) Mass spectrum: m/z=390 (M'''') Example 11 4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-
2-(2-pyridylmethyl)-1,3(2H,4H)-
Preparation of dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-111-2-benzopyran-1-one 1
．． 5g and 0.56 sh of 2-aminomethylpyridine! The product was subjected to silica gel column chromatography (
Wakogel C-200, chloroform, Rf-0,3)
Purification was performed to obtain 0.76 g (yield: 42%) of the title compound as white crystals.
１１３６０、１６３０
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ（Ｊ ３ 、 ＴＭＳ）δ
ｐｐｍ ：１．５０ （３）１． ｔ、 Ｊ−７，１Ｈ
ｚ）４．５２ （２Ｈ，ｑ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）５．５
４ （２Ｈ，Ｓ）８．０８ （２Ｈ，Ｓ”）７．１０〜
７．２０ （２１１，ｍ）
７．６１ （ＬＨ，ｌｌ１） ７．９６ （
ＩＨ，ｓ）７．７５ （１１１，８）
８．５３ （Ｉｌｌ、 ｄ、 Ｊ−５，０Ｈｚ）実施例
１２
４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−
２−（４−ピリジルメチル）、−ｔ、ａ（２１１，４Ｈ
）−ジオキソイソキノリンの製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−１１１−２−ベンゾピラン−１−オン１
．５ｇと４−アミノメチルピリジン０．５５ｆｆｆを反
応させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−２００、クロロホルム：メタノール−
９５：５ 、Ｒ［’−０，５）にて精製し、白色結晶の
標記化合物０．３９ｇ （収率２２％）を得た。11360, 1630 Nuclear magnetic resonance spectrum (CD (J 3 , TMS) δ
ppm: 1.50 (3)1. t, J-7,1H
z) 4.52 (2H, q, J=7.1Hz) 5.5
4 (2H, S) 8.08 (2H, S”) 7.10~
7.20 (211,m) 7.61 (LH,ll1) 7.96 (
IH,s) 7.75 (111,8) 8.53 (Ill, d, J-5,0Hz) Example 12 4-Ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-
2-(4-pyridylmethyl), -t, a(211,4H
)-Production of dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-111-2-benzopyran-1-one 1
．． 5g and 0.55fff of 4-aminomethylpyridine were reacted, and the product was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200, chloroform:methanol-
95:5, R['-0,5) to obtain 0.39 g (yield 22%) of the title compound as white crystals.
１６７０、１８３０
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｊ ３ 、 ＴＭＳ）δ
ｐｐｍ ：１．５１ （３Ｈ，ｊ＋ Ｊ−７，１Ｈｚ）
４．５３ （２Ｈ，Ｑ、 Ｊ−７，１Ｈｚ）５．３８
（２Ｈ，Ｓ） ６．０７ （２Ｈ，Ｓ）７．
２９ （２Ｈ，ｌ１１） ７．７４ （ＩＨ
，ｓ）７．９５ （ＬＨ，ｓ）
８．５４ （２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ−４，５，１，５Ｈｚ）
実施例１３
４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオギシー
２−（３−ピリジルメチル）−１，３（２Ｈ，４１＋）
−ジオキソイソキノリンの製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−１−オン１．
５ｇと３−アミノメチルピリジン０ 、５５ ’ＩＩを
反応させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−２００、クロロホルム：メタノール
−９５：５ 、Ｒｆ’−０，１３）にて精製し、白色結
晶の標記化合物０．２６ｇ （収率１４％）を得た。1670, 1830 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCj 3 , TMS) δ
ppm: 1.51 (3H, j+ J-7, 1Hz)
4.53 (2H, Q, J-7, 1Hz) 5.38
(2H,S) 6.07 (2H,S)7.
29 (2H, l11) 7.74 (IH
,s) 7.95 (LH,s) 8.54 (2H, dd, J-4,5,1,5Hz)
Example 13 4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenediogycin 2-(3-pyridylmethyl)-1,3(2H,41+)
-Preparation of dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-IH-2-benzopyran-1-one1.
5g and 3-aminomethylpyridine 0,55'II, and the product was purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200, chloroform:methanol-95:5, Rf'-0,13) to give a white 0.26 g (yield 14%) of the title compound in the form of crystals was obtained.
１６６０、１８２０
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ第３ 、 ＴＭＳ）δｐ
ｐｍ ：１．５０ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，１ｔｌｚ）
４．５２ （２１１，４，Ｊ−７，１１２）５、’３９
（２Ｈ，ｓ） ８．０６ （２１１，ｓ）
７．２〜７．３ （ＩＨ，：ｍ） ７．７３ （Ｌ
Ｈ，ｓ）７．８２ （ＩＨ，ｍ） ７．９２
（ＩＩｌ、 ｓ）８．５１ （ＩＨ，ｍ）
８．７７ （ＩＨ，ｂｒ ｄ）実施例１４
４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−
２−（４−ピペリジルメチル）−１，３（２１＋、４Ｈ
）−ジオキソイソキノリンの製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−１１１−２−ベンゾビラン−１−オン１
．０ｇと４−アミノメチルピペリジン０．４１ｇを反応
させ、淡黄色結晶の標記化合物０．５７ｇ （収率４７
％）を得た。1660, 1820 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 3rd, TMS) δp
pm: 1.50 (3H, t, J-7, 1tlz)
4.52 (211,4,J-7,112)5,'39
(2H,s) 8.06 (211,s)
7.2~7.3 (IH, :m) 7.73 (L
H, s) 7.82 (IH, m) 7.92
(IIl, s) 8.51 (IH, m)
8.77 (IH,br d) Example 14 4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-
2-(4-piperidylmethyl)-1,3(21+, 4H
)-Production of dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-111-2-benzobilan-1-one 1
．． 0g and 0.41g of 4-aminomethylpiperidine were reacted to give 0.57g of the title compound as pale yellow crystals (yield: 47g).
%) was obtained.
ｔｅｓｏ、 ｔｅｏ。Teso, Teo.
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６． ＴＭＳ）δ
ｐｐｍ ：１．２Ｂ （３Ｈ，ｔ＋ Ｊ”６．９Ｈｚ）
１．６５ （４Ｈ，ｂｒ） ２．１３ （ＬＨ
，ｂｒ）２．７７ （２１，ｂｒ） ３．２５
（２ｔＬ ｂｒ）３．９５ （４Ｈ，ｂｒ ｄ）
４．１５ （２Ｈ，Ｑ、 Ｊ−６，９Ｈ２）５．９４
（２Ｈ，ｓ） ７．３１ （ＬＨ，ｓ）７．
７２ （１１１，Ｓ）
マススペクトル： ｍ／Ｚ−３７４（Ｍ” ）実施例１
５
４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−
２−（２−ピペリジノエチル）−１，３（２Ｈ，４１（
）−ジオキソイソキノリンの製造
３−工トキシ−４−二トキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−！−オン１．
５ｇと１−（２−アミノエチル）ピペリジン０ 、７７
１１を反応させ、淡緑色結晶の標記化合物１．６７ｇ（
収率８８％）を得た。Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d6.TMS) δ
ppm: 1.2B (3H, t+J”6.9Hz)
1.65 (4H,br) 2.13 (LH
,br) 2.77 (21,br) 3.25
(2tL br) 3.95 (4H, br d) 4.15 (2H, Q, J-6, 9H2) 5.94
(2H,s) 7.31 (LH,s)7.
72 (111,S) Mass spectrum: m/Z-374 (M”) Example 1
5 4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-
2-(2-piperidinoethyl)-1,3(2H,41(
)-Preparation of dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-nitoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-IH-2-benzopyran-! -On 1.
5g and 1-(2-aminoethyl)piperidine 0,77
11 was reacted to obtain 1.67 g of the title compound as pale green crystals (
A yield of 88%) was obtained.
ｔｅｇｏ、 １６２０
核磁気共鳴スペクトル
（ピリジン−ｄｓ 、 ＴＭＳ）δｐＩ）ｆｆｌ ：
１．３１ （３８，１＋ Ｊ−Ｅｆ、９Ｈｚ）１．３６
（２１，ｂｒ） １．６５ （４８，ｂｒ
ｔ）２．９６ （４１１，ｂｒ） ３．１８
（２Ｈ，ｂｒ）４．４０ （２１１，ｑ、Ｊ−６，９Ｈ
ｚ）５．９９ （２Ｈ，ｓ） ８．０３ （
ＩＨ，ｓ）８．１７ （ｉｌｌ、 ’ｓ）
マススペクトル： ｍ／ｚ＝３８８ （Ｍ” ’を実施
例１６
４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−
２−（２−モルホリノエチル）−１，３（２１１，４Ｈ
）−ジオキソイソキノリンの製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−１１１−２−ベンゾピラン−１−オン１
．５ｇと４−（２−アミノエチル）モルホリン０ 、７
１１１を反応させ、淡黄色結晶の標記化合物１．３５ｇ
（収率７１％）を得た。tego, 1620 nuclear magnetic resonance spectrum (pyridine-ds, TMS) δpI) ffl:
1.31 (38,1+ J-Ef, 9Hz) 1.36
(21,br) 1.65 (48,br
t) 2.96 (411,br) 3.18
(2H,br)4.40 (211,q,J-6,9H
z) 5.99 (2H, s) 8.03 (
IH, s) 8.17 (ill, 's) Mass spectrum: m/z = 388 (M"'Example 16 4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-
2-(2-morpholinoethyl)-1,3(211,4H
)-Production of dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-111-2-benzopyran-1-one 1
．． 5g and 4-(2-aminoethyl)morpholine 0,7
111 was reacted to obtain 1.35 g of the title compound as pale yellow crystals.
(yield 71%).
１６６０、１８２０
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｆ ３． ＴＭＳ）δｐ
ｐｍ ：１．５１ （３Ｈ，ｔ＋ Ｊ−７，１Ｈｚ）２
．５８ （４Ｈ，ｂｒ ｔ、 Ｊ−４，６Ｈｚ）２．８
８ （２Ｈ，ｊ＋ Ｊ−７，０Ｈｚ）３．６９ （４Ｈ
，ｂｒ ｔ、 Ｊ＝４．６１１ｚ）４．３４ （２１１
，ｊ＋ Ｊ−７，０１１ｚ）４．５３ （２１１，ｑ、
Ｊ＝７．１ｔｌｚ）６．０５ （２！（、ｓ）
７．７１ （ｉｌｌ、 ｓ）７．９３
（ＩＩＩ、 ｓ）
実施例１７
４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−
２−［２−（２−ピリジル）エチル］−１，３（２Ｈ，
４Ｈ）−ジオキソイソキノリンの製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−１１１−２−ベンゾピラン−１−オン１
．５ｇと２−（２−アミノエチル）ピリジン０．６４シ
！を反応させ、白色結晶の標記化合物１．５８ｇ （収
率８５％）を得た。1660, 1820 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCf 3. TMS) δp
pm: 1.51 (3H, t+ J-7, 1Hz)2
．． 58 (4H, br t, J-4, 6Hz) 2.8
8 (2H,j+ J-7,0Hz)3.69 (4H
,br t, J=4.611z)4.34 (211
,j+ J-7,011z)4.53 (211,q,
J=7.1tlz)6.05 (2!(,s)
7.71 (ill, s) 7.93
(III, s) Example 17 4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-
2-[2-(2-pyridyl)ethyl]-1,3(2H,
Preparation of 4H)-dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-111-2-benzopyran-1-one 1
．． 5g and 0.64 sh of 2-(2-aminoethyl)pyridine! were reacted to obtain 1.58 g (yield: 85%) of the title compound as white crystals.
１１３６０、１６３０
核磁気共鳴スペク！・ル（ＣＤＣｆ ３ 、 ＴＭＳ）
δｐｐｍ ：１．５１ （３１（、ｔ、 Ｊ−７，１１
（Ｚ）３．２１ （２Ｉｌ、 ｔ、 Ｊ＝、７．９１１
ｚ）４．５２ ＜２１１． ｑ、 Ｊ＝７．１ｔ（ｚ）
４．５８ （２１１，ｔ、 Ｊ−７，９１１ｚ）６．０
６ （２１１，ｓ） ７．１５ （ｉｌｌ、
ｍ）７．２３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−７，６Ｈｚ）
７．６０ （ＩＨ，ｍ） ７．７２ （１
８，ｓ）７．９４ （ＩＨ，ｓ）
８．５ｆ３ （ＩＨ，ｂｒ ｄ、 Ｊ−４，０Ｈｚ）
実施例１８
４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−
２−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−１，３（２
Ｈ。11360, 1630 Nuclear magnetic resonance spec!・Le (CDCf3, TMS)
δppm: 1.51 (31(,t, J-7,11
(Z) 3.21 (2Il, t, J=, 7.911
z) 4.52 <211. q, J=7.1t(z)
4.58 (211,t, J-7,911z)6.0
6 (211,s) 7.15 (ill,
m) 7.23 (IH, d, J-7, 6Hz)
7.60 (IH, m) 7.72 (1
8,s) 7.94 (IH,s) 8.5f3 (IH,br d, J-4,0Hz)
Example 18 4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-
2-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-1,3(2
H.
４Ｈ）−ジオキソイソキノリンの製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−ＩＪｊ−２−ベンゾピラン−１−オン１
．０ｇと１−（２−アミノエチル）ピペラジン０．４７
１Ｆを反応させ、淡黄色結晶の標記化合物１．ｌｏｇ（
収率８７％）を得た。Preparation of 4H)-dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-IJj-2-benzopyran-1-one 1
．． 0g and 1-(2-aminoethyl)piperazine 0.47
1F was reacted to give the title compound 1. as pale yellow crystals. log(
A yield of 87% was obtained.
１６８０、１６１０
核磁気共鳴スペクトル
（ＣＤ３Ｃｏ２Ｄ、 ＴＭＳ）δｐｐｍ ：１．５３
（３Ｈ，ｊ＋ Ｊ−６，９１（ｚ）３．６８ （ＢＨ，
ｂｒ ｍ） ３．７３ （４Ｈ，ｂｒ）４．５９
（４１１，ｍ） ８．１０ （２１１，
ｓ）７．１０ （ｌｆｔ、 ｓ） ７．
９８ （１１１，ｓ）マススペクトル： ＩＩｌ／ｚ−
３８９（Ｍ” ）実施例１９
４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−
２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１，３（２
１１゜４１１）−ジオキソイソキノリンの製造３−エト
キシ−４−工トキシカルボニル−８，７−メチレンジオ
キシ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−１−オン１．０ｇと１
−（２−アミノエチル）ピロリジン０．４０１１を反応
させ、淡黄色結晶の標記化合物０．９２ｇ（収率７５％
）を得た。1680, 1610 Nuclear magnetic resonance spectrum (CD3Co2D, TMS) δppm: 1.53
(3H,j+ J-6,91(z)3.68 (BH,
br m) 3.73 (4H, br) 4.59
(411, m) 8.10 (211,
s) 7.10 (lft, s) 7.
98 (111,s) mass spectrum: IIl/z-
389 (M”) Example 19 4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-
2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1,3(2
11゜411)-Preparation of dioxoisoquinoline 1.0 g of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-8,7-methylenedioxy-IH-2-benzopyran-1-one and 1
-(2-Aminoethyl)pyrrolidine 0.4011 was reacted to give 0.92 g of the title compound as pale yellow crystals (yield 75%).
) was obtained.
１６８０、１６２０
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、 ＴＭＳ）
δｐｐｍ＋ ：１．２２ （３１１，ｔ、 Ｊ−６，９
１１ｚ）１．９２ （４Ｈ，ｂｒ） ３．３４
（２１１，ｂｒ）ａ、４０ （４１１，ｂｒ）
４．０９ （２Ｈ，Ｑ、Ｊ−６，９Ｈｚ）４．２８ （
２１１，ｂｒ） ５．９４ （２１１，ｓ
）７．２９ （ＬＨ，ｓ） ７４Ｏ（ＩＨ
，ｓ）マススペクトル： ｍ／ｚ＝３７４ （Ｍ” ）
実施例２０
４−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−
２−（３−モルホリノプロピル）−Ｌ３（２１Ｌ４１１
）−ジオキソイソキノリンの製造
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，７−メチ
レンジオキシ−１１１−２−ベンゾピラン−１−オン１
．０ｇと４−（３−アミノプロピル）モルホリン０．５
２＋１を反応させ、白色結晶の標記化合物０．９３ｇ
（収率７１％）を得た。1680, 1620 nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d6, TMS)
δppm+: 1.22 (311,t, J-6,9
11z) 1.92 (4H,br) 3.34
(211,br)a, 40 (411,br) 4.09 (2H,Q,J-6,9Hz)4.28 (
211,br) 5.94 (211,s
)7.29 (LH,s) 74O(IH
, s) Mass spectrum: m/z=374 (M”)
Example 20 4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-
2-(3-morpholinopropyl)-L3(21L411
)-Production of dioxoisoquinoline 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-111-2-benzopyran-1-one 1
．． 0g and 4-(3-aminopropyl)morpholine 0.5
2+1 was reacted to obtain 0.93 g of the title compound as white crystals.
(yield 71%).
融 点＝１２５〜１２７．５℃（分解）核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＤ（Ｊ ３． ＴＭＳ）δｐｐＩｌｌ：１．
５１ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）１．９３ （２
Ｈ，ｍ） ２．３５〜２．５５ （６Ｈ，ａ＋）３．
６４ （４ｔＬ ｂｒ ｔ、 Ｊ−４，８Ｈｚ）４．２
８ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，４Ｈｚ）４．５２ （２Ｈ
，ｑ、 Ｊ−７，１■２）６．０５ （２Ｈ，ｓ）
７．７１ （ＬＨ，ｓ＞７
．９２ （ＩＩＩ、 Ｓ）
マススペクトル： ＩＩｌ／ｚ−４０４（Ｍ” ）実施
例２１
酸付加塩： ２−［４−（２−シアノエチルアミノ）−
ブチル］−４−エトキシカルボニル−６，７−メチレン
シオシキー１．３（２１１，４Ｈ）−ジオキソイソキノ
リン塩酸塩の製造
実施例５で製造した化合物をクロロホルム中において塩
化水素ガスで処理し、エタノールより再結晶して標記の
化合物を得た。Melting point = 125-127.5°C (decomposed) nuclear magnetic resonance spectrum (CD (J 3. TMS) δppIll: 1.
51 (3H, t, J=7.1Hz) 1.93 (2
H, m) 2.35-2.55 (6H, a+)3.
64 (4tL br t, J-4,8Hz) 4.2
8 (2H,t, J-7,4Hz)4.52 (2H
,q, J-7,1■2)6.05 (2H,s)
7.71 (LH,s>7
．． 92 (III, S) Mass spectrum: IIl/z-404 (M”) Example 21 Acid addition salt: 2-[4-(2-cyanoethylamino)-
butyl]-4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenesioshiki 1.3(211,4H)-dioxoisoquinoline hydrochloride The compound produced in Example 5 was treated with hydrogen chloride gas in chloroform, Recrystallization from ethanol gave the title compound.
融 点：１５４〜１５６℃（分解）
以下、実施例２１と同様の処理を行ない、実施例２２〜
２４の化合物を製造した。Melting point: 154-156°C (decomposition) Hereinafter, the same treatment as in Example 21 was carried out, and Examples 22-
24 compounds were prepared.
実施例２２
酸付加塩： ２−（２−ジメチルアミノエチル）−４−
エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシ−１，
３（２１１，４ｌ−１）−ジオキソイソキノリン塩酸塩
の製造
実施例７で製造した化合物より標記の化合物を得た。Example 22 Acid addition salt: 2-(2-dimethylaminoethyl)-4-
ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-1,
Preparation of 3(211,4l-1)-dioxoisoquinoline hydrochloride The title compound was obtained from the compound prepared in Example 7.
融 点：１７０〜１８０℃（分解）
実施例２３
酸付加塩：４−エトキシカルボニル−６，７−メチレン
ジオキシ−２−（２−ピペリジノエチル）−１，３（２
Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン塩酸塩の製造実施例
１５て製造した化合物より標記の化合物を得た。Melting point: 170-180°C (decomposition) Example 23 Acid addition salt: 4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2-(2-piperidinoethyl)-1,3(2
Preparation of H,4H)-dioxoisoquinoline hydrochloride The title compound was obtained from the compound prepared in Example 15.
融 点＝１６２〜１７２℃（分解）
実施例２４
酸付加塩：４−エトキシカルボニル−６，７−メチレン
ジオキシ−２−（２−モルホリノエチル）−１，３（２
１Ｌ４１１）−ジオキソイソキノリン塩酸塩の製造実施
例１Ｂで製造した化合物より標記の化合物を得た。Melting point = 162-172°C (decomposed) Example 24 Acid addition salt: 4-ethoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy-2-(2-morpholinoethyl)-1,3(2
Preparation of 1L411)-dioxoisoquinoline hydrochloride The title compound was obtained from the compound prepared in Example 1B.
融 点：１７８〜１８８℃（分解）
［発明の効果コ
以上述べた如く、本発明の化合物（Ｄは抗炎症活性を有
する新規な化合物であり、本発明の化合物（Ｄの製造方
法は比較的簡単な操作で高収率に目的化合物を製造でき
るので工業的製造方法として好適である。更に、本発明
の抗炎症剤は低毒性で、優れた抗炎症活性を有し、しか
も潰瘍形成を誘発しないので、副作用の軽減された抗炎
症剤として極めて有用である。Melting point: 178-188°C (decomposed) [Effects of the invention] As stated above, the compound of the present invention (D) is a novel compound having anti-inflammatory activity, and the method for producing the compound of the present invention (D) is relatively simple. Since the target compound can be produced in high yield with simple operations, it is suitable as an industrial production method.Furthermore, the anti-inflammatory agent of the present invention has low toxicity, excellent anti-inflammatory activity, and does not induce ulcer formation. Therefore, it is extremely useful as an anti-inflammatory agent with reduced side effects.
Claims (1)
はハロゲン原子を示すか或いは それぞれ隣接結合してメチレンジオキシ 基を形成することを示し、Ｒ＿３は低級ア ルキル基を示し、Ｘは低級アルキレン基 を示し、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼（式中
Ｒ＿４及び Ｒ＿５は水素原子、又はシアノ基で置換さ れていてもよい低級アルキル基を示す） で表わされる基或いは−（Ａ）（（Ａ）はピリジル基或
いは環構成原子として炭素原子及 び１個の窒素原子を含み、更に環構成原 子である炭素原子の中の１個が窒素原子 又は酸素原子に置き換わっていてもよい ５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基を示 す）で表わされる基を示す］ で表わされる１，３−ジオキソイソキノリン誘導体及び
その薬学的に許容される酸付加塩。 ２）下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼…（II） ［式中Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立して水素原子又
はハロゲン原子を示すか或いは それぞれ隣接結合してメチレンジオキシ 基を形成することを示し、Ｒ＿３は低級ア ルキル基を示す］ で表わされる化合物と下記一般式（III） ＮＨ＿２−Ｘ−Ｙ…（III） ［式中Ｘは低級アルキレン基を示し、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿４及びＲ
＿５は水素原 子、又はシアノ基で置換されていてもよ い低級アルキル基を示す）で表わされる 基或いは−（Ａ）（（Ａ）はピリジル基或いは環構成原
子として炭素原子及び１個の窒素 原子を含み、更に環構成原子である炭素 原子の中の１個が窒素原子又は酸素原子 に置き換わっていてもよい５又は６員の 飽和含窒素ヘテロ環基を示す）で表わさ れる基を示す］ で表わされる化合物を反応させることを特徴とする下記
一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ及びＹは前記に同じ
］ で表わされる１，３−ジオキソイソキノリン誘導体の製
造方法。 ３）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） ［式中Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立して水素原子又
はハロゲン原子を示すか或いは それぞれ隣接結合してメチレンジオキシ 基を形成することを示し、Ｒ＿３は低級ア ルキル基を示し、Ｘは低級アルキレン基 を示し、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼（式中
Ｒ＿４及び Ｒ＿５は水素原子、又はシアノ基で置換さ れていてもよい低級アルキル基を示す） で表わされる基或いは−（Ａ）（（Ａ）はピリジル基或
いは環構成原子として炭素原子及 び１個の窒素原子を含み、更に環構成原 子である炭素原子の中の１個が窒素原子 又は酸素原子に置き換わっていてもよい ５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基を示 す）で表わされる基を示す］ で表わされる１，３−ジオキソイソキノリン誘導体を有
効成分として含有する抗炎症剤。[Claims] 1) The following general formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼...(I) [In the formula, R_1 and R_2 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom, or each is adjacent to Indicates that they combine to form a methylenedioxy group, R_3 represents a lower alkyl group, X represents a lower alkylene group, and Y has a numerical formula, chemical formula, table, etc. or a group represented by -(A) ((A) is a pyridyl group or a ring-constituting atom containing a carbon atom and one nitrogen atom, Furthermore, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group in which one of the ring-constituting carbon atoms may be replaced with a nitrogen atom or an oxygen atom] is represented by 1 , 3-dioxoisoquinoline derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 2) The following general formula (II) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼...(II) [In the formula, R_1 and R_2 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom, or each adjointly bonds to methylenedioxy NH_2-X-Y...(III) [In the formula, X represents a lower alkylene group, and Y represents ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (R_4 and R
_5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group optionally substituted with a cyano group) or -(A) ((A) is a pyridyl group or a carbon atom and one nitrogen atom as ring constituent atoms) 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group in which one of the ring-constituting carbon atoms may be replaced with a nitrogen atom or an oxygen atom] Represented by the following general formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼...(I) [In the formula, R_1, R_2, R_3, X and Y are the same as above] A method for producing a 1,3-dioxoisoquinoline derivative. 3) The following general formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼...(I) [In the formula, R_1 and R_2 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom, or each adjointly bonds to methylenedioxy R_3 represents a lower alkyl group, X represents a lower alkylene group, Y represents a ▲numeric formula, chemical formula, table, etc.▼(In the formula, R_4 and R_5 are hydrogen atoms or cyano groups. (represents a lower alkyl group that may be substituted) or -(A) ((A) is a pyridyl group or a ring-constituting atom containing a carbon atom and one nitrogen atom, and is a ring-constituting atom) A 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group in which one of the carbon atoms may be replaced with a nitrogen atom or an oxygen atom] An anti-inflammatory agent containing a derivative as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62293351A JP2558299B2 (en) | 1987-11-20 | 1987-11-20 | 1,3-dioxoisoquinoline derivative, method for producing the same, and anti-inflammatory agent containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62293351A JP2558299B2 (en) | 1987-11-20 | 1987-11-20 | 1,3-dioxoisoquinoline derivative, method for producing the same, and anti-inflammatory agent containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01135771A true JPH01135771A (en) | 1989-05-29 |
| JP2558299B2 JP2558299B2 (en) | 1996-11-27 |
Family
ID=17793671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62293351A Expired - Lifetime JP2558299B2 (en) | 1987-11-20 | 1987-11-20 | 1,3-dioxoisoquinoline derivative, method for producing the same, and anti-inflammatory agent containing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2558299B2 (en) |
-
1987
- 1987-11-20 JP JP62293351A patent/JP2558299B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2558299B2 (en) | 1996-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Romero et al. | Discovery, synthesis, and bioactivity of bis (heteroaryl) piperazines. 1. A novel class of non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors | |
| US4879293A (en) | Pyrrols [3,4-8]pyrazine derivatives, their production and use as anti-anxiety agents | |
| JP2016523922A (en) | Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as ROCK inhibitors | |
| KR20070083906A (en) | Novel anthranilamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (vegf) receptor kinase inhibitors | |
| JPH0687856A (en) | 8-chloro-11-(1-((5-methyl-3-pyridyl)methyl)-4- piperidylidene)-6,11-dihydro-5h-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b) pyridine | |
| EP0719765A2 (en) | Phenylbenzimidazole derivatives | |
| JPH01316363A (en) | Piperazine derivative and salt thereof | |
| KR100190732B1 (en) | Condensed-indan derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JPS61155358A (en) | Diallylbutyric acid derivative and production thereof | |
| JP2012517465A (en) | Azaindole derivatives as inhibitors of protein kinases ABL and SRC | |
| JPH04139173A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivative, preparation thereof, and medicine containing same | |
| JP3068875B2 (en) | Amine derivatives, methods for producing the same, and medicaments for treating cardiovascular diseases and conditions | |
| JPS62149662A (en) | N-containing heterocyclic compound | |
| CS276785B6 (en) | PROCESS FOR PREPARING NOVEL DERIVATIVES OF 1H,3H-PYRROLO-(1,2-c)THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE | |
| JPS63135381A (en) | Sensitivity enhancer for multidrug-resistant cancerous cell and production thereof | |
| PL151696B1 (en) | Method of obtaining derivatives of quinolone | |
| JPH03118380A (en) | Compound having condensed hetero ring | |
| EA003941B1 (en) | 2-aminopyridines containing fused ring substituents | |
| JPH03106875A (en) | 1-(3-pyridylmethyl)phthalazine derivative | |
| EP1655297A1 (en) | Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors | |
| AU641960B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| WO1998039300A1 (en) | CYCLOALKA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND DRUGS CONTAINING THE SAME | |
| JPH01135771A (en) | 1,3-dioxoisoquinoline derivative, production thereof and anti-inflammatory containing the same | |
| JPH0733743A (en) | 2-aryl-4-quinolinol derivative | |
| WO1993003031A1 (en) | Pyrroloazepine derivative |