JPH01100133A - 包外摘出後の後水晶体包の混濁化を防止する有糸分裂抑制剤及び方法 - Google Patents

包外摘出後の後水晶体包の混濁化を防止する有糸分裂抑制剤及び方法

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JPH01100133A
JPH01100133A JP63175259A JP17525988A JPH01100133A JP H01100133 A JPH01100133 A JP H01100133A JP 63175259 A JP63175259 A JP 63175259A JP 17525988 A JP17525988 A JP 17525988A JP H01100133 A JPH01100133 A JP H01100133A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、色性白内障手術後の復色の混濁化（続発性白
内障）を防止する改良された方法及び物質に関する。よ
り詳細には、本発明は水晶体上皮細胞及び／又は水晶体
包土の線維芽細胞或はその他の細胞の成長を抑制する細
胞毒性薬剤を目標にする方法及び手段に関する。
灸米至退１ 色性水晶体開田　（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）は白内障を
取り去る選り抜きの方法となっている。この技法が包内
副出よりも医学上有利な主要点は、無水晶体癌類嚢胞黄
斑浮腫及び網膜剥離が起る率が低いことである。色性開
山は、また、今、はとんどの場合において選り抜きの水
晶体であると考えられている後房夕゛イブの眼内水晶体
を移植するためにも必要とする。
色性白内障割出の不利な点は、後水晶体包混濁化（しば
しば、続発性白内障と呼ばれる）が起る率が高いことで
あり、手術後３年以内で５０％までの症例で起き得る。
続発性白内障は、追加の外科処置（例λば、復色切開、
後水晶体包の再磨き、或はネオジムＹＡＧレーザーから
の赤外線エネルギーによる包の破壊）によって治療して
良好な視力を得ることができる。全てのタイプの切開に
合併症が伴う、これらは類嚢胞黄斑浮腫、網膜剥離、−
次的或は永久的繰向症を含む。
続発性白内障は、色性水晶体制出後に残る赤道及び前色
水晶体上皮細胞の増殖によって引き起される。これらの
細胞は増殖してシンマーリング（Ｓｏｍｍｅｒ　ｌ　ｉ
ｎｇ）輪を引き起し及びまた復色上に付着して生じる線
維芽細胞と共に復色の混濁化を引き起し、これが視力を
妨げる。続発性白内障の予防は治療するのが好ましく、
及び元の白内障開田の際に水晶体細胞を物理的或は化学
的に破壊することによって達成し得る。
動物実験で、手術或は入植する間に投与する細胞毒性薬
剤は水晶体上皮細胞の成長を抑制する手段として検討さ
れてきた。このような薬剤の例は、米国特許４，５１５
．７９４号に記載する通りのメトトレキセート（ＭＴＸ
）である、ＭＴＸは分裂細胞を優先的に殺すが、排他的
には殺さず、及び癌化学療法として用いられる。
上記の特許に記載されている通りに、特定濃度のメトト
レキセートを含有する溶液を、水晶体を取り出した後の
前眼房に滴注することによって、ＭＴＸは有糸分裂性抑
制剤として用いられた。その上、ＭＴＸを含有する溶液
を浸透バランスさせて前眼房に滴注する際に最少の有効
な投薬となるようにし、それで包丁　（ｓｕｂｓｃａｐ
ｓｕ　ｆａｒ）上皮成長を抑制する。
しかしながら、ＭＴＸはそれが殺す細胞のタイプに関し
て特異性でないために、ひどい副作用が起り得る。その
上、ＭＴＸが細胞毒作用を発揮するためには、上皮細胞
は分裂しなければならない、よって、薬剤は、少なくと
も水晶体上皮細胞の世代時間中限の中に残留すべきであ
る。これらの細胞の分裂は非常に遅く及び赤道において
のみ起きるのが普通であるが、分裂は手術の間に生じる
ような損傷によって刺激され、４８時間以内で起きる。
有糸分裂性抑制剤は単にメトトレキセート或はその他の
細胞毒の溶液から成るものであった。該溶液を、約３時
間の半交換時間（ｈａｌｆｔｉｍｅ）で入れ変る水性液
の流入によって連続して希釈される眼の水性液に滴注す
る。この希釈は、立ち代わって、水晶体割出後に残る上
皮細胞の成長を抑制する薬剤の能力を低下させる。
ｌ豆ΩＪ滅 本発明は、白内障手術中或は直後に前眼房或は後眼房に
、細胞毒性剤に特定の細胞タイプを細胞毒性剤の目標に
させる手段を結合させて滴注することによって、水晶体
上皮細胞の成長及び線維芽細胞の増殖を抑制するのに有
効な有糸分裂抑制剤に関する。これは、メトトレキセー
トとアンチコラーゲンのような抗体とを結合させ、こう
して、メトトレキセートとアンチコラーゲンとのモル比
が約１＝１〜約１ｏｌｌである接合体を生じることによ
って達成するのが好ましい。
ＭＴＸのターゲッチングは、（米国特許４，５１５．７
９４号の如くフリーなＭＴＸを用いる場合に比べて）Ｍ
ＴＸをずっと低い濃度で目の前房或は後戻に滴注するこ
とを可能にし、こうして患者が有害な副作用を経験する
可能性を低減させる。その上、ＭＴＸの標的を特異的に
水晶体上皮細胞に向けることにより、また、ＭＴＸを必
要どする通りに一層大きい濃度で用いても、副作用が起
きる見込みを低減させることができる。
々ましい　　熊　の言Ｈ 本発明に従えば、続発性白内障の予防を、細胞毒の標的
を目の所望の特定の領域に向けさせ及び細胞毒を目のこ
の領域内に水晶体包混濁を引き起す分裂細胞を有効に殺
す程の時間保留させる抗体を、水晶体包細胞及び線維芽
細胞を破壊する細胞毒性剤に結合させることによって、
向上させる。
最も好ましい細胞毒は米国特許４，５１５，７９４号に
おいて、白内障の手術後に残る水晶体包の上皮細胞を破
壊するのに有効であることが立証されたメトトレキセー
トであるが、その他の細胞毒を本発明の教示内容に従っ
て用いてよい。メトトレキセートは当分野でよく知られ
ており、及び例えばシグマコーポレーションから市販さ
れている。
細胞毒の標的を、細胞毒が所望の上皮細胞、線維芽細胞
或はその他の望ましくない細胞を殺す部位に向けさせる
ために、細胞毒を目の特定領域に付着する抗体に結合或
は接合させる。抗体は破壊することが求められる細胞に
特異的なものにすることができ、或は水晶体包に対し特
異性の抗体を用いることができる。
本発明に従えば、目の中の最も一般的なコラーゲンであ
るヒト基底膜コラーゲンに対する抗体（アンチコラ−ケ
ン）が、細胞毒の標的を水晶体包に向けさせて水晶体上
皮細胞を破壊するのに有効であることがわかった。アン
チコラーゲンは当分野で知られており、及び例えばオー
ストラリア、Ｎ、Ｓ、Ｗ、、オーストラリアンモノクロ
ーナルディベロップメントオブアーターモン（Ａｒｔａ
ｒｍｏｎ）から市販されている。これは、例えば、ハン
コック、ダブリュ、ダブリュ　（Ｈａｎｃｏｃｋ。
Ｗ、Ｗ、）　、クラフト、エヌ、（にｒａｆｔ、Ｎ）　
、アドキンス、アール、シー、　　（Ａｔｋｉｎｓ、　
Ｒ，Ｃ，）　、　　ｒプロダクションオブモノクローナ
ルアンチボディーズツーフィブロネクチン、タイプ■コ
ラーゲンアンドアザーアンチゲンズオブザヒューマング
ロメルラス」、パソロジ−１６：１９７　（１９８４年
）に記載されている通りのマウスモノクローナルＩｇＧ
である。　抗体と細胞毒とは数多くの方法によって結合
或は接合させることができるが、好ましくは水溶性カル
ボジイミドＥＤＣＩを縮合剤として用いて共有結合によ
って結合させるのが好ましい。この方法は当分野で知ら
れており、下記の製法例１に挙げて紹介する通りである
。
細胞毒対抗体のモル比は、約１：１〜１０：１の範囲が
満足すべき結果を与えるようである。接合体における細
胞毒及び抗体の最適濃度は求めなかったが、今迄の試験
で、メトトレキセート対アンチコラーゲンのモル比的２
．５：１が満足すべき結果をもたらすことがわかった。
その他のモル比、その他の細胞毒を用いることによって
、或は水晶体包のほかの他の水晶体細胞に特異性の抗体
を用いることによって、有効な接合体を作り得るものと
考える。
発明の方法に従えば、米国特許４，５１５．７９４号に
記載する通りに、メトトレキセート或はその他の細胞毒
を単独で滴注する同じ方法で、色性開田中或は後に接合
体を前眼房或は後眼房に滴注することができる。しかし
ながら、有意な相違は、メトトレキセート或はその他の
細胞毒単独では目の中の水性液の流入によって絶えず希
釈され及び非常に短い時間だけ残留するのに対し、本発
明の接合体を用いた標的細胞毒は、細胞毒が眼の中にず
っと長い期間残留するのを可能にして手術後水晶体上皮
細胞が発生されるとすぐに該細胞を連続して破壊するこ
とができるということである。
発明に従うＭＴＸ−アンチコラーゲン接合体は、代謝拮
抗活性及び抗体活性の両方を、生化学測定値によって示
す通りに保持する。該接合体は水晶体上皮細胞のインビ
トロでの自然的な成長の有効な抑制剤であり及び初期の
動物実験は、接合体がインビボで有効になる可能性を支
持する。フリーのＭＴＸ、フリーのアンチコラーゲン、
非特異的接合体或は緩衝液は所望の結果をもたらすこと
ができなかったので、認められる効果は特異的に接合体
によるものであった。インビトロでＭＴＸの標的を癌細
胞に向ける抗体（上記クルカ一二（Ｋｕｌｋａｒｎｉ）
等参照）の場合のように、フリーのＭＴＸ及びフリーの
アンチコラーゲンは細胞の自然の成長を幾分抑制したが
、接合体のようには完全には抑制しなかった。
本発明に従う代りの方法は、細胞毒／抗体接合体を人工
水晶体、例えば眼内水晶体に付着させることを含む、接
合体を水晶体に付着させた後に、手術する間に水晶体を
装入する。細胞毒は、次いで手術した後の上皮水晶体細
胞を殺すのに利用しつる。
例えば、下記に一層完全に説明する通りに、グルタルア
ルデヒド　（ＧＡ）を用いてエチレンジアミンでプラズ
マ処理しておいたポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ
）に、ＭＴＸと牛血清アルブミンとの共有接合体を付着
させて処理したＰＭＭＡ水晶体に接合体を付着させるこ
とができる。その他のコーティング及び付着方法は当業
者にとって明らかであると思う、なお更に、発明の方法
を用いて細胞毒／抗体接合体を体の他の領域における他
の人工物質に付着させることができ、例えばシャントに
付着させて血管を詰まらせ得る線維芽細胞の蓄積と戦わ
せることができる。
発明を、今、下記の特定の非制限例によって一層詳細に
説明する： 瓦汰且ユ 水溶性１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド（ＥＣＤＩ）を縮合剤として用いて抗
体（アンチコラーゲン及びアンチアルブミン）とメトト
レキセートとを共有結合させることによって接合体を調
製した。未標識及び’ＨＭＴＸ標識接合体を調製した。
標識した物質はアマ−ジャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）から
得た３°−５°−７−３１（ＭＴＸで、比活性３３．７
　ｍｃｉ／ｍｇ　（１５，３Ｃｉ／ｍモル）を有してい
た０手順はタル力一二２、ビー、エヌ１．ブレア、ニー
、エッチ、　　（Ｂｌａｉｒ、Ａ、Ｈ，）、ゴース、テ
ィ、アイ、　　（Ｇｈｏｓｅ、Ｔ、１．）、　　ｒコー
バレントパインディングオブメトトレキセートツーイミ
ュノグロブリンズアンドジイフェクトオブアンチボディ
ー−リンクトドラッグオンチューモーグロウスインビボ
Ｊ　、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４１　：　２７００
　（１９８１年）の手順に従った。ＭＴＸｌｏｍｇとＥ
ＣＤｌ　　２ｍｇとを緩衝液（０，ＯＩＭのリン酸ナト
リウム緩衝液、・ｐ　Ｈ７，５、緩衝液と言う場合は全
てこれを言う）１．５ｍ１２中で混合した。１０分した
後、混合物を遠心分離し；ＭＴＸｌｍｇを含有する上澄
み液１５０μ２を取り去って、容積０．５　ｍ　ＪＺ中
の抗体０．５　ｍ　ｇと混合した。　ＭＴＸとＥＣＤ　
Ｉとを予備混合して、３つの試薬を全て一緒に混合する
場合よりもずっと良好なタンパク質の回収率となった。
これを暗がりで４時間振盪し、及び緩衝液を用いてＢｉ
ｏＧｅｌＰ６の１ｃｍＸ２５ｃｍカラムでゲル濾過して
溶離することによつて接合体を未結合ＭＴＸから分離し
た。カラムフラクションを酵素ジヒドロ葉酸リダクター
ゼの抑制による２８０ｎｍ及び３７０ｎｍにおける吸光
度によって、及びトリチウム標識ＭＴＸを使用する場合
、シンチレーションカウンチングによって分析した。
接合体における抗体活性は、酵素結合イムノソルベント
アセイ（ＥＬＩＳＡ）によって測定した。接合体の抗体
活性を評価するために、コラーゲン５μｇ及び０．１　
Ｍの炭酸ナトリウム１００μ℃をマイクロタイターウェ
ルの中に入れた後に、１％の牛血清アルブミン、０．２
５μｇの接合体或はアンチコラーゲン、ＴＡＧＯからの
酵素結合アンチＩｇＧ（アルカリホスファターゼで標識
したヤギアンチマウスＩｇＧ　）及び酸素基質（ｐ−ニ
トロフェニルホスフェート）を逐次入れた０色の定性評
価は酵素、従って接合体の存在する（黄色）或は存在し
ない（透明）証拠となった。検出の限界は調べなかった
。
区監亘ユ 本例では、牛の抜色をインビトロで用いることによって
、接合体が抜色に結合し及び水晶体上皮細胞の成長を抑
制する有効性を求めた。赤道部分を含む牛の復色は、地
方の屠殺場から得た牛の目から切り離した。屠殺後１時
間以内で目を取り出し、その後２時間より短い期間、水
晶体包を取り出すまで氷の上に保った。抗体が適当に牛
の後水晶体包に結合するかどうかを求める際に、包をマ
イクロタイターウェルの中に入れて接合体１２．５μｇ
（或は等量のアンチコラーゲン或はアンチアルブミン或
は緩衝液）を含有する溶液５０μβで処理した。処理し
た後に、組織を減圧（５０ミリトル）下室温で３時間乾
燥し及びエタノール中で１５分間固定させた。このよう
にして固定することにより、接合体処理した包の抗体活
性を保持しながら、未処理の包から偽陽性を排除した０
次いで、ＥＬＩＳＡによるアセイが上述した通りにして
続いた。
’）ＩＭＴＸ接合体の牛復色への付着をマイクロタイタ
ーウェル中でＥＬＩＳＡの第１段階と同様にして研究し
た。３Ｈ接合体（１５００ｄｐｍ或は８３０ｄｐｍのア
ンチアルブミン接合体、或は３９００ｄｐｍの’ｌ！Ｍ
ＴＸ或は緩衝液）を包と共に室温で６０分間インキュベ
ートした。包をすすぎ、次いでオムニフルーア（Ｏｍｎ
ｉｆｌｕｏｒ）　　５　ｍ　Ｒ，中でホモジネートし及
び数えた。
トリチウム（３Ｈ）の加入は、抗体１モル当りＭＴＸ２
．５モルが結合されることを示した。これは抗体０．５
　ｍ　ｇにＭＴＸ３．９μｇが結合されることに相当す
る。ＭＴＸ活性を有するプールしたフラクションはフリ
ーＭＴＸ０．３４μｇと同等の０ＨＦＲ抑制を有してい
た。
有糸分裂性抑制剤の残余上皮細胞に及ぼす作用を求める
ために、上皮細胞を含有する赤道部分を含む牛の後水晶
体包をスライドガラスの上に置き及び結合ＭＴＸ　０．
１５％ｇ　（或は２．５　μｇ　（７）ＭＴＸ或は緩衝
液）を含有する接合体５０μ２で処理した。これらを加
湿室内で３７°において２時間インキュベートし、次い
ですすがないで細胞培地に移した。包を直ちに検査して
細胞の存在することを確認し、３７＠において７日間イ
ンキュベートし、次いで自然の成長を再検査した。
牛の復色を接合体で及びフリーのアンチコラーゲンでイ
ンビトロ処理した後に、陽のＥＬＩＳＡ結果が得られた
。アンチアルブミン及び緩衝液からは予期された負の応
答が得られた。
牛の復色を３Ｈ接合体処理して５９％の標識付着を示し
た。３ＨＭＴＸ及び３Ｈアンチアルブミン接合体の標識
付着は１％よりも少なかった。全ての場合において、残
留活性をすすぎ液で回収した。
接合体で処理した牛の復色からの水晶体上皮細胞は成長
しなかった。フリーのＭＴＸで処理した細胞は、緩衝液
処理した細胞（よく成長した）に比べて、わずかたけ抑
制された。
成腋皿ユ 本インビトロ例では、５匹のラビット（重さ４．５〜６
．５ｋｇの６力月齢のニューシーラント白色ラビット）
が普通の麻酔薬の下で左右の色性水晶体を取り出す手術
を受けた。水晶体物質を目からＢＳＳ　　（アルコン１
ａｂｓから得たバランストソールトソルーション）で吸
い出し／潅注したが、水晶体赤道の上皮細胞を取り去る
特別の努力はしなかった。各々の目は、後戻眼内水晶体
を受は入れた。閉鎖する直前に、ＭＴＸ　　（或は適当
な対照）０．１５μｇが存在する接合体１２．５μｇを
含有する溶液５０μ℃を表１にまとめる通りにして前房
に注入した。目の外部を手術後１日２回広域抗生物質軟
膏で処置した。４８時間後に、動物にナトリウムベンド
パルビタールな注射で多く投薬して犠牲に供した。試験
例１のインビトロ実験の場合の通りにして、赤道部分を
含む復色を取り出してＥＬＩＳＡ　、シンチレーション
カウンチング或は細胞の自然成長によって評価した。
六−−１ インビボ処理した後のラビット抜色を直接細胞培地に入
れて上皮細胞の自然成長を求めた。包を直ちに検査して
細胞の存在することを確認し、３７°において７日間イ
ンキュベートし、次いで自然の成長の再検査をした。
ＥＬＩＳＡを用いて、接合体及び非接合アンチコラーゲ
ンは両方共４８時間後に復色に付着されていることがわ
かり、他方、アンチアルブミン及び緩衝液対照は負の応
答を与えた。
’ＩＩＭＴＸ−アンチコラーゲン接合体から３０％の放
射能を後戻において回収した。このことは接合体付着の
定量的尺度を与えるだけでなく、またＭＴＸがインビボ
で抗体に依然接合されていることを示す、追加の８％は
角膜において認められた。
’ＨＭＴＸ−アンチアルブミン接合体で処置した目では
、バックグランドより上の放射能は認められなかった。
復色を組織培地に入れた場合、アンチコラーゲン接合体
は細胞の自然成長を完全に抑制した。フリーのＭＴＸ　
　（接合体中２０倍の量）及びフリーのアンチコラーゲ
ンは各々細胞の自然成長を低下させたが防止しなかった
。緩衝液で処理した包からは良好な自然成長が見られた
。
１遣Ｉ ＰＭＭＡスライドをエチレンジアミン（ＥＤＡＭ）でプ
ラズマ処理して、表面で利用可能な化学的に反応性のア
ミノ基を生じた。これらのスライドを更にグルタルアデ
ヒド（ＧＡ）で処理し、過剰のＧＡをすすぎ落し、次い
でＭＴＸ−タンパク質接合体で処理した。接合体は、上
に挙げたクルカー二等のＭＴＸ　−抗体接合体を作る手
順によってＥＣＤＩを縮合剤として用いて作ったＭＴＸ
と牛血清アルブミンとの共有接合体であった。対照のス
ライドは、それぞれ非接合のタンパク質或はＭＴＸで処
理した。
弐鼓■１ 上記製法例２で調製した処理スライドを、牛の前色から
の水晶体上皮細胞の自然成長を支持／抑制する能力につ
いて評価した。自然成長を６日間追った。　ＭＴＸの共
有接合体で処理したスライドは細胞の自然成長を抑制し
た。これらのスライドをすすいで再び評価した際に、ス
ライドは第２組の水晶体包について自然成長を抑制した
。第３組の細胞は幾分抑制されたが、完全ではなかった
。タンパク質処理したスライドは良好な自然成長をもた
らしたので、この抑制はグルタルアルデヒドによるもの
でなかった。ＭＴＸ処理したスライドは初めの評価期間
の間自然成長を抑制したが、後の評価の間自然成長を抑
制しなかった。
本発明は発明の精神或は中心の特質から逸脱しないでそ
の他の特定の形で具体化することができる。よって、前
述した明細書よりもむしろ発明の範囲を示す通りの特許
請求の範囲を参照すべきである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、包外剔出中或は後に前眼房或は後眼房に滴注する際
    に後水晶体包の混濁化を防止する有糸分裂性抑制剤であ
    って、抗体と水晶体上皮細胞及び線維芽細胞に対する細
    胞毒との接合体を含む有糸分裂性抑制剤。 ２、前記抗体及び細胞毒を共有結合させた特許請求の範
    囲第１項記載の有糸分裂性抑制剤。 ３、前記細胞毒がメトトレキセートを含む特許請求の範
    囲第１項記載の有糸分裂性抑制剤。 ４、前記抗体が水晶体包に対して特異的である特許請求
    の範囲第１項記載の有糸分裂性抑制剤。 ５、前記抗体がアンチコラーゲンを含む特許請求の範囲
    第４項記載の有糸分裂性抑制剤。 ６、前記抗体が水晶体細胞に対して特異的である特許請
    求の範囲第１項記載の有糸分裂性抑制剤。 ７、前記接合体がメトトレキセート及びアンチコラーゲ
    ンをモル比１：１〜１０：１で含む特許請求の範囲第１
    項記載の有糸分裂性抑制剤。 ８、包外白内症剔出後の外水晶体包混濁化を防止する方
    法であって、包外剔出中或は後の前眼房或は後眼房に特
    許請求の範囲第１項記載の有糸分裂性抑制剤を滴注する
    ことを含む方法。 ９、包外白内症剔出後の外水晶体包混濁化を防止する方
    法であって、白内症剔出直後に特許請求の範囲第１項記
    載の有糸分裂性抑制剤を滴注することを含む方法。 １０、包外白内症剔出後の外水晶体包混濁化を防止する
    方法であって、眼内水晶体に特許請求の範囲第１項記載
    の有糸分裂性抑制剤を塗被することを含む方法。 １１、動物体の人工物質を移植した領域における線維芽
    細胞の増殖を抑制する方法であって、人工物質に、抗体
    及び該線維芽細胞及び／又はその他の望ましくない細胞
    に対する細胞毒を付着させることを含む方法。
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