JP7874741B2 - ＬｐｘＣ類似体の調製に有用な中間体、及びそれらの調製のためのプロセス - Google Patents

Description

本発明は、式（１）のＬｐｘＣヒドロキサム酸阻害剤である（Ｒ）－４－（４－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタンアミドを調製するための新たなプロセスを提供する。

ＬｐｘＣ阻害剤である（Ｒ）－４－（４－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタンアミド（１）は、様々なグラム陰性菌に対して生物学的活性を有する獣医学的ヒドロキサム酸抗生物質である。グラム陰性細菌は、尿路、血流、消化管、及び気道関連感染症を含む広範囲の疾患を引き起こす。グラム陰性細菌は、細菌の外膜を構成する糖脂質リポ多糖及びグリセロールリン脂質から構成される非対称二重層を有する。グラム陰性外膜は、抗生物質に対する保護を提供し、カチオン性抗菌ペプチドなどの宿主先天性免疫分子を提供する重要なバリアであり、抗菌耐性を助ける重要な構築物である。最近、キノロン、コリスチン（ポリミキシン）、カルバペネム、セファロスポリン、及び他のβ－ラクタム抗生物質を含む一般的に使用される抗生物質に対する耐性を有するグラム陰性細菌が動物から単離される頻度が増加している。グラム陰性菌を標的とした新たな抗生物質の開発は減少しており、臨床的に有用な抗菌薬の全て又は大半に耐性がある生物が既に単離されているため、グラム陰性菌による薬剤耐性感染症は、将来における重大な医療上の懸念事項である。したがって、感受性及び耐性の両方を有するグラム陰性細菌に対する新たな抗生物質が必要とされている。

グラム陰性菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｓｕｉｓなど）は、長年にわたりブタ業界で重大な問題となっている。これらの細菌によって生成される病原体は、炎症を引き起こすだけでなく、様々な疾患も引き起こし、ブタのウイルス感染症に対する感受性がより高くなる。異なるＥ．ｃｏｌｉ株は、子ブタの下痢及び腸毒血症を引き起こし、体重増加の減少又は更には突然死をもたらす可能性がある。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａは、ブタにおける肺炎及び下痢の両方、並びにヒトの食品媒介性胃腸炎を引き起こす可能性がある。もう１つの重要な有害なブタ細菌であるＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｓｕｉｓは、線維性多発性漿膜炎、髄膜炎、及び関節炎（グレーサー病（Ｇｌａｓｓｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）と呼ばれる）を引き起こす可能性のある病原体である。

近年では、多くの属及び種の細菌がグラム陰性抗生物質に対してある一定の耐性を示し始めた。したがって、これらの細菌、特に耐性グラム陰性細菌と戦うための新たな抗菌剤に対する必要性が継続して存在する。式（１）のＬｐｘＣ阻害剤は、グラム陰性菌に対して抗菌効果を有することが示されている。先行文献、すなわち、米国特許第８，６６４，４０１号には、この分子及びその調製が記載されている。しかしながら、記載されたプロセスは、約１３％の収率の主要な鏡像異性体的に純粋な中間体である（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタン酸（Ｒ２）しか生じないため、拡張可能ではない。更に、このプロセスは、高価な（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）及び危険な（例えば、ＮａＨ）試薬の使用を説明し、追加の合成ステップを必要とし、不安定な中間体であるエチル４－ブロモ－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタノエートを含む。本明細書に記載のプロセスは、ステップがより少なく、中間体が安定しており、危険又は高価な試薬がなく、（Ｒ２）中間体の全収率が３１％である、新規の拡張可能なプロセスを提供する。

当該技術分野で説明されるように、手順ステップの数、及びより低収率の式（１）を調製するための高価で危険な試薬の使用を考慮して、より高く安価な収率の式（１）化合物を調製するためのより堅牢で効率的なプロセスが開発された。

本発明の一態様では、ラセミ中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）である。

別の態様では、３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）中間化合物を、以下のｒｘｎ－１手順に従って調製するためのプロセスであって、
ａ）３－ブロモテトラヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ａ）を、溶媒Ａ、相間移動触媒、及び任意選択的に脱水剤の存在下、約４０～１００℃の温度で約１～２４時間、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させて、中間体３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）を調製することと、
ｂ）混合物を周囲温度で一晩冷却し、固形物を濾過し、溶媒Ａで洗浄することと、
ｃ）固形物を、相間移動触媒、メチル化剤、溶媒Ｂ、及び任意選択的に脱水剤の存在下、約４０～１００℃の温度で約４～４８時間の期間、塩基と反応させることと、
ｄ）更に４時間加熱しながら、反応器に追加のメチル化剤及び塩基を充填することと、
ｅ）溶媒濾液を保持しながら、固形物を濾過することと、
ｆ）溶媒濾液を再び保持しながら、固形物を溶媒Ｂで洗浄し、次いで、合わせた濾液を、約１．５体積を除く全てを留去しながら、約６５℃に加熱することと、
ｇ）溶媒を溶媒Ａと交換し、冷却及び播種することと、
ｈ）更に冷却して結晶化を誘発し、結晶を濾過し、溶媒Ａで洗浄して、最終生成物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を得ることと、を含む、プロセスである。

別の態様では、中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を調製するためのｒｘｎ－１プロセスであって、
ａ）３－ブロモテトラヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを、イソプロパノール、相間移動触媒、及び任意選択的に脱水剤の存在下、約５０～８０℃の温度で約１～１１時間、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させて、３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを調製することと、
ｂ）混合物を周囲温度で一晩冷却し、固形物を濾過し、イソプロパノールで洗浄することと、
ｃ）固形物を、相間移動触媒、硫酸ジメチル、アセトン、及び任意選択的に脱水剤の存在下、約５０～８０℃の温度で約１６～２４時間の期間、炭酸カリウムと反応させることと、
ｄ）更に４時間加熱しながら、反応器に追加の硫酸ジメチル及び炭酸カリウムを充填することと、
ｅ）アセトン濾液を保持しながら、固形物を濾過することと、
ｆ）アセトン濾液を再び保持しながら、固形物をアセトンで洗浄し、約１．５体積を除く全てを留去しながら、約６５℃に加熱することと、
ｇ）アセトンをイソプロパノールと交換し、約３５℃に冷却し、播種することと、
ｈ）更に約２５℃に冷却して結晶化を誘発し、結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄して、３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを得ることと、を含む、ｒｘｎ－１プロセスである。

別の態様では、中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を調製するためのｒｘｎ－１プロセスであって、
ａ）３－ブロモテトラヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを、イソプロパノール、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、及び任意選択的に脱水剤である硫酸マグネシウムの存在下、約８０℃の温度で約３時間、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させて、３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを調製することと、
ｂ）混合物を周囲温度で一晩冷却し、固形物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、固形物を濃縮することと、
ｃ）固形物を、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、硫酸ジメチル及び硫酸マグネシウム、並びにイソプロパノールの存在下、約６０℃の温度で約７時間、炭酸カリウムと反応させることと、
ｄ）更に４時間加熱しながら、反応器に追加の硫酸ジメチル及び炭酸カリウムを充填することと、
ｅ）反応混合物を濾過して、無機塩を除去することと、
ｆ）固形物をアセトンで洗浄し、約１．５体積を除く全てを留去しながら、約６５℃に加熱することと、
ｇ）アセトンをイソプロパノールと交換し、混合物を約３５℃に冷却し、混合物を播種することと、
ｈ）更に約２５℃に冷却して結晶化を誘発し、結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄して、３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを得ることと、を含む、ｒｘｎ－１プロセスである。

別の態様では、中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を調製するためのｒｘｎ－１プロセスであって、
ａ）３－ブロモテトラヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを、イソプロパノール、塩化メチトリオクチルアンモニウム、及び硫酸マグネシウムの存在下、約８０℃の温度で約３時間、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させて、中間体３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを調製することと、
ｂ）混合物を周囲温度で一晩冷却し、イソプロパノールに溶解することによって固形物を単離し、固形物を濾過し、イソプロパノールで洗浄することと、
ｃ）固形物を、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、硫酸ジメチル、及び硫酸マグネシウムの存在下、アセトン中で約６０℃の温度で約７時間、炭酸カリウムと反応させることと、
ｄ）更に４時間加熱しながら、反応器に追加の硫酸ジメチル及び炭酸カリウムを充填することと、
ｅ）アセトン濾液を保持しながら、固形物を濾過することと、
ｆ）アセトン濾液を再び保持しながら、固形物をアセトンで洗浄し、次いで、合わせた濾液を、約１．５体積を除く全てを留去しながら、約６５℃に加熱することと、
ｇ）アセトンをイソプロパノールと交換し、混合物を約３５℃に冷却し、播種することと、
ｈ）更に約２５℃に冷却して結晶化を誘発し、結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄して、３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを得ることと、を含む、ｒｘｎ－１プロセスである。

別の態様では、中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を、以下の伸縮（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅｄ）手順に従って調製するための伸縮プロセス（ｒｘｎ－ｔ）であって、
ａ）３－ブロモジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ａ）を、相間移動触媒、溶媒Ｂ、及び任意選択的に脱水剤の存在下、ジャケット式反応器中で約７～１１時間、５０～８０℃でメタンスルフィン酸ナトリウムと反応させることと、
ｂ）約１２時間一晩撹拌しながら混合物を室温に冷却し、反応混合物を濾過し、濾液を保持し、濾液を保持しながら、固形物を溶媒Ｂで洗浄することと、
ｃ）合わせた濾液と、メチル化剤、塩基、及び任意選択的に脱水剤とを、反応物を約５０～８０℃に約１５～２０時間ゆっくりと加熱しながら、反応させることと、
ｄ）より多くの塩基及びメチル化剤を混合物に添加し、更に約３～６時間加熱することと、
ｅ）混合物を周囲温度に冷却し、濾過して、濾液を保持しながら、固形物を除去することと、
ｆ）再び濾液を保持しながら、固形物を溶媒Ｂで洗浄し、合わせた濾液を約６０～７０℃に加熱し、次いで、約１．５体積を保持しながら、溶媒を留去することと、
ｇ）約３０～４０℃に冷却しながら溶媒Ｂを溶媒Ａと交換し、播種し、次いで更に約２０～２５℃に冷却して、３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを得ることと、を含む、伸縮プロセス（ｒｘｎ－ｔ）である。

別の態様では、中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を調製するためのｒｘｎ－ｔプロセスであって、
ａ）３－ブロモジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを、相間移動触媒、脱水剤、及びアセトンの存在下、ジャケット式反応器中で約７～１１時間、５０～８０℃でメタンスルフィン酸ナトリウムと反応させることと、
ｂ）約１２時間一晩撹拌しながら混合物を室温に冷却し、反応混合物を濾過し、濾液を保持し、固形物をアセトンで洗浄し、濾液を再び保持することと、
ｃ）濾液と、硫酸ジメチル、塩基、及び脱水剤とを、反応物を約５０～８０℃に約１５～２０時間ゆっくりと加熱しながら、反応させることと、
ｄ）より多くの塩基及びメチル化剤を混合物に添加し、更に約３～６時間加熱することと、
ｅ）混合物を周囲温度に冷却し、濾過して、濾液を保持しながら固形物を除去することと、
ｆ）固形物をアセトンで洗浄し、再び濾液を保持し、合わせた濾液を約６０～７０℃に加熱し、次いで、再び約１．５体積を保持しながら、アセトンを留去することと、
ｇ）約３０～４０℃に冷却しながら、アセトンをイソプロパノールと交換し、播種し、次いで更に約２０～２５℃に冷却して、３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを得ることと、を含む、ｒｘｎ－ｔプロセスである。

別の態様では、中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を調製するためのｒｘｎ－ｔプロセスであって、
ａ）３－ブロモジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、硫酸マグネシウム、及びアセトンの存在下、ジャケット式反応器中で約９時間メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させて、約５６℃で還流させることと、
ｂ）約１２時間一晩撹拌しながら混合物を室温に冷却し、濾液を保持しながら反応混合物を濾過し、固形物をアセトンで洗浄し、濾液を再び保持することと、
ｃ）合わせた濾液と、ジメチル硫酸、無水炭酸カリウム、及び無水硫酸マグネシウムとを、反応物をゆっくりと加熱しながら、反応させて、約５６℃で約１５時間還流させることと、
ｄ）より多くの炭酸カリウム及び硫酸ジメチルを混合物に添加し、更に約４時間加熱することと、
ｅ）混合物を周囲温度に冷却し、濾過して、濾液を保持しながら固形物を除去することと、
ｆ）固形物をアセトンで洗浄し、再び濾液を保持し、合わせた濾液を約６５℃に加熱し、次いで、再び約１．５体積を保持しながら、アセトンを留去することと、
ｇ）約３５℃に冷却しながら、アセトンをイソプロパノールと交換し、播種し、次いで更に約２０℃に冷却して、３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを得ることと、を含む、ｒｘｎ－ｔプロセスである。

別の態様では、３－ブロモジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンから中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を調製するために使用される反応物は、以下を含む：好ましい塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、及び炭酸セシウムからなる群から選択され、好ましいメチル化剤は、ヨードメタン、ブロモメタン、クロロメタン、硫酸ジメチル、及び炭酸ジメチルからなる群から選択され、好ましい相間移動触媒は、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００からなる群から選択され、好ましい脱水剤は、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、及び塩化カルシウムからなる群から選択され、好ましい溶媒Ａは、イソプロパノール、エタノール、メタノール、及びアセトニトリウムからなる群から選択され、好ましい溶媒Ｂは、アセトン又は２－ブタノンである。

別の態様では、３－ブロモジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンから中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を調製するために使用される反応物は、以下を含む：より好ましい塩基は、炭酸カリウムであり、より好ましいメチル化剤は、硫酸ジメチルであり、より好ましい相間移動触媒は、塩化メチルトリオクチルアンモニウムであり、より好ましい脱水剤は、硫酸マグネシウムであり、より好ましい溶媒Ａは、イソプロパノールであり、より好ましい溶媒Ｂは、アセトンである。

別の態様では塩基として炭酸カリウム、メチル化剤として硫酸ジメチル、及び溶媒Ｂとしてアセトンを使用して、脱水剤を用いて、３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。別の態様では、塩基として炭酸ナトリウム、メチル化剤としてヨードメタン、溶媒Ｂとしてアセトニトリルを使用して、脱水剤を用いて、３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。別の態様では、塩基として炭酸カリウム、メチル化剤としてトシル酸メチル、及び溶媒Ｂとしてアセトンを使用して、脱水剤を用いて、３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。別の態様では、塩基として炭酸カリウム、メチル化剤としてヨードメタン、及び溶媒Ｂとしてアセトンを使用して、脱水剤を用いて、３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。別の態様では、塩基として炭酸ナトリウム、メチル化剤としてヨードメタン、及び溶媒Ｂとしてアセトンを使用して、脱水剤を用いて、３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。別の態様では、塩基としてリン酸カリウム、メチル化剤としてヨードメタン、及び溶媒Ｂとしてアセトンを使用して、脱水剤を用いて、３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。別の態様では、塩基として炭酸ナトリウム、メチル化剤としてヨードメタン、及び溶媒Ｂとして２－ブタノンを使用して、脱水剤を用いて、３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。

別の態様では、塩基として炭酸カリウム、メチル化剤として硫酸ジメチル、及び溶媒Ｂとしてアセトンを使用して、脱水剤を用いずに、３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。別の態様では、塩基として炭酸ナトリウム、メチル化剤としてヨードメタン、及び溶媒Ｂとしてアセトニトリルを使用して、脱水剤を用いずに、３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。別の態様では、塩基として炭酸カリウム、メチル化剤としてトシル酸メチル、及び溶媒Ｂとしてアセトンを用いて、脱水剤を用いずに、３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。別の態様では、塩基として炭酸カリウム、メチル化剤としてヨードメタン、及び溶媒Ｂとしてアセトンを用いて、脱水剤を用いずに、３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。別の態様では、塩基として炭酸ナトリウム、メチル化剤としてヨードメタン、及び溶媒Ｂとしてアセトンを用いて、脱水剤を用いずに、３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。別の態様では、塩基としてリン酸カリウム、メチル化剤としてヨードメタン、及び溶媒Ｂとしてアセトンを使用して、脱水剤を用いずに、３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。別の態様では、塩基として炭酸ナトリウム、メチル化剤としてヨードメタン、及び溶媒Ｂとして２－ブタノンを使用して、脱水剤を用いずに、３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）から中間化合物３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を作製するためのプロセスである。

本発明の別の態様では、鏡像異性体的に純粋な中間化合物（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（Ｒ１）である。

別の態様では、キラルクロマトグラフィーを使用して、以下の手順に従って、ラセミ（ｒｃ１）基質から鏡像異性体的に純粋な中間化合物（Ｒ１）を調製するためのプロセスである。

別の態様では、ラセミ基質（ｒｃ１）からの鏡像異性体的に純粋な中間化合物（Ｒ１）のキラル分離は、キラルクロマトグラフィーによって達成され得る。別の態様では、キラルクロマトグラフィーは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）又はＣｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）カラムを使用する。別の態様では、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）クロマトグラフィーカラムは、ＡＤ、ＡＳ、ＡＹ、ＡＺ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、又はＩＧカラムである。別の態様では、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）クロマトグラフィーカラムは、ＡＤ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）カラムである。別の態様では、鏡像異性体的に純粋な中間化合物（Ｒ１）は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤクロマトグラフィーカラムを用いてラセミ（ｒｃ１）基質から分離され得る。別の態様では、Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）クロマトグラフィーカラムは、ＯＤ又はＯＪ Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）カラムである。別の態様では、鏡像異性体的に純粋な中間化合物（Ｒ１）は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ又はＯＪクロマトグラフィーカラムを用いてラセミ（ｒｃ１）基質から分離され得る。別の態様では、鏡像異性体的に純粋な中間化合物（Ｒ１）は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤクロマトグラフィーカラムを用いてラセミ（ｒｃ１）基質から分離され得る。別の態様では、鏡像異性体的に純粋な中間化合物（Ｒ１）は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪクロマトグラフィーカラムを用いてラセミ（ｒｃ１）基質から分離され得る。

別の態様では、以下の手順に従って、塩基及び溶媒の存在下でピリジノンと（ｒｃ１）を反応させて中間化合物（ｒｃ２）を調製することによって、（ｒｃ１）から（ｒｃ２）を調製するためのプロセスである。

別の態様では、３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）から中間化合物４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ｒｃ２）を調製するためのプロセスであって、
ａ）カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを無水ＤＭＳＯに溶解し、次いで約１８～２７℃の温度を維持しながら４－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンを添加することと、
ｂ）（ｒｃ１）及び臭化ベンジルトリエチルアンモニウムの混合物に添加し、約８５℃に約２時間加熱することと、
ｃ）反応物を約８５℃で約１７～２０時間熟成させることと、
ｄ）酢酸イソプロピルを添加し、約６０℃で約１時間撹拌することと、
ｅ）１時間にわたって約２０℃に冷却し、１時間熟成させ、固形物を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、約５０℃で一晩乾燥させて、（ｒｃ２）のカリウム塩を生成することと、
ｆ）乾燥させた固形物を水に溶解し、メタノール及びメチルテトラヒドロフランで処理し、濃ＨＣｌを充填することと、
ｇ）スラリーを室温で約２時間撹拌し、更に１時間撹拌しながら、約０～５℃に冷却することと、
ｈ）スラリーを濾過し、水：ＭｅＯＨ（８：２）で洗浄し、次いで窒素下で真空中で乾燥させて、（ｒｃ２）を得ることと、を含む、プロセスである。

別の態様では、３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）から中間化合物４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ｒｃ２）を調製するためのプロセスであって、
ａ）ＰＥＧ、２－メチル－２－ブタノール、及び４－クロロ－２－ヒドロキシピリジンを窒素下で反応器に充填することと、
ｂ）反応器温度を約１８～２５℃に調整し、撹拌しながらカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを添加することと、
ｃ）反応混合物を、約４０～５０℃で約３０～６０分間熟成させることと、
ｄ）（ｒｃ１）を反応器に添加し、約１５～３０分間にわたって約１００℃に加熱することと、
ｅ）温度を約９５～１００℃で約１２～２４時間維持することと、
ｆ）反応物を約５０～６０℃に冷却し、水で希釈し、ＨＣｌでｐＨを約１～２に調整することと、
ｇ）反応物を約１～３時間にわたって約０～５℃に冷却し、約１～２時間熟成させ、得られた固形物を濾過することと、
ｈ）固形物を水で洗浄し、乾燥させて、（ｒｃ２）を得ることと、を含む、プロセスである。

別の態様では、３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）から中間化合物４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ｒｃ２）を調製するためのプロセスであって、
ａ）ＰＥＧ４００、２－メチル－２－ブタノール、及び４－クロロ－２－ヒドロキシピリジンを窒素下で反応器に充填することと、
ｂ）反応器温度を約２０℃に調整し、撹拌しながらカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを少しずつ添加することと、
ｃ）反応混合物を、約４０～４５℃で約３０～４５分間熟成させることと、
ｄ）（ｒｃ１）を反応器に添加し、約２０分間にわたって約１００℃に加熱することと、
ｅ）温度を約９５～１００℃で約１６～２０時間維持することと、
ｆ）反応物を約５０～６０℃に冷却し、水で希釈し、ＨＣｌでｐＨを約１～２に調整することと、
ｇ）反応物を約２時間にわたって０℃に冷却し、約１時間熟成させ、得られた固形物を濾過することと、
ｈ）固形物を脱イオン水で洗浄し、約７０℃で乾燥させて、（ｒｃ２）を得ることと、を含む、プロセスである。

別の態様では、中間化合物４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸、（ｒｃ２）である。

別の態様では、溶媒中でピリジノンと鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（Ｒ１）を反応させて中間化合物（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ２）を調製することによって、以下の手順に従って、（Ｒ１）から（Ｒ２）を調製するためのプロセスであって、
式中、Ｒ’が、Ｈ又はＫである、プロセスである。

別の態様では、（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（Ｒ１）から中間化合物（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン（Ｒ２）酸を調製するためのプロセスであって、
ａ）カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを無水ＤＭＳＯ又はスルホランに溶解し、次いで約１８～２７℃の温度を維持しながら４－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンを添加することと、
ｂ）（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（Ｒ１）及び臭化ベンジルトリエチルアンモニウムの混合物に添加し、約８５℃に２時間加熱することと、
ｃ）反応物を約８５℃で約１７～２０時間熟成させることと、
ｄ）酢酸イソプロピルを添加し、約６０℃で約１時間撹拌することと、
ｅ）１時間にわたって約２０℃に冷却し、１時間熟成させ、固形物を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、約５０℃で一晩乾燥させて、（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸のカリウム塩を生成することと、
ｆ）乾燥させた固形物を水に溶解し、メタノール及びメチルテトラヒドロフランで処理し、濃ＨＣｌを充填することと、
ｇ）スラリーを室温で約２時間撹拌し、更に１時間撹拌しながら、約０～５℃に冷却することと、
ｈ）スラリーを濾過し、水：ＭｅＯＨ（８：２）で洗浄し、次いで窒素下で真空中で乾燥させて、（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸を得ることと、を含む、プロセスである。

別の態様では、中間化合物（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸、（Ｒ２）である。

別の態様では、（Ｓ）－鏡像異性体的に純粋な中間化合物（Ｓ１）である３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンである。
本発明の態様には、以下の態様も含まれる。
態様１
３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンである、式（ｒｃ１）化合物
及びその立体異性体。
態様２
（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンである、式（Ｒ１）化合物
である、態様１に記載の化合物。
態様３
態様１に記載の式（ｒｃ１）化合物
及びその立体異性体を、以下のｒｘｎ－１手順に従って調製するためのプロセスであって、
ａ）３－ブロモテトラヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ａ）を、溶媒Ａ、相間移動触媒、及び任意選択的に脱水剤の存在下、約４０～１００℃の温度で約１～２４時間、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させて、中間体３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）を調製することと、
ｂ）混合物を周囲温度で一晩冷却し、固形物を濾過し、溶媒Ａで洗浄することと、
ｃ）前記固形物を、相間移動触媒、メチル化剤、溶媒Ｂ、及び任意選択的に脱水剤の存在下、約４０～１００℃の温度で約４～４８時間の期間、塩基と反応させることと、
ｄ）更に４時間加熱しながら、反応器に追加のメチル化剤及び塩基を充填することと、
ｅ）溶媒濾液を保持しながら、前記固形物を濾過することと、
ｆ）前記溶媒濾液を再び保持しながら、前記固形物を溶媒Ｂで洗浄し、次いで、合わせた前記濾液を、約１．５体積を除く全てを留去しながら、約６５℃に加熱することと、
ｇ）前記溶媒を溶媒Ａと交換し、冷却及び播種することと、
ｈ）更に冷却して結晶化を誘発し、結晶を濾過し、溶媒Ａで洗浄して、最終生成物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を得ることと、を含む、プロセス。
態様４
硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、及び硫酸マグネシウムからなる群から選択される脱水剤を更に含む、態様３に記載のプロセス。
態様５
溶媒Ａが、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールであり、溶媒Ｂが、アセトン又はｎ－ブタノールであり、前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及びリン酸三カリウムからなる群から選択され、前記相間移動触媒が、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、ＰＥＧ４００、又はＰＥＧ３００から選択され、前記メチル化剤が、ヨードメタン、ブロモメタン、クロロメタン、トシル酸メチル、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、及びジアゾメタンからなる群から選択される、態様３又は４に記載のプロセス。
態様６
溶媒Ａが、イソプロパノールであり、溶媒Ｂが、アセトンであり、前記相間移動触媒が、塩化メチルトリオクチルアンモニウム又はＰＥＧ４００であり、前記メチル化剤が、硫酸ジメチルであり、前記塩基が、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである、態様５に記載のプロセス。
態様７
ａ）３－ブロモテトラヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを、イソプロパノール、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、及び硫酸マグネシウムの存在下、約８０℃の温度で約３時間、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させて、中間体３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを調製することと、
ｂ）混合物を周囲温度で一晩冷却し、イソプロパノールに溶解することによって固形物を単離し、前記固形物を濾過し、イソプロパノールで洗浄することと、
ｃ）前記固形物を、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、硫酸ジメチル、及び硫酸マグネシウムの存在下、アセトン中で約６０℃の温度で約７時間、炭酸カリウムと反応させることと、
ｄ）更に４時間加熱しながら、前記反応器に追加の硫酸ジメチル及び炭酸カリウムを充填することと、
ｅ）アセトン濾液を保持しながら、前記固形物を濾過することと、
ｆ）前記アセトン濾液を再び保持しながら、前記固形物をアセトンで洗浄し、次いで、合わせた前記濾液を、約１．５体積を除く全てを留去しながら、約６５℃に加熱することと、
ｇ）前記アセトンをイソプロパノールと交換し、混合物を約３５℃に冷却し、播種することと、
ｈ）更に約２５℃に冷却して結晶化を誘発し、結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄して、３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を得ることと、を含む、態様６に記載のプロセス。
態様８
態様１に記載の式（ｒｃ１）化合物
及びその立体異性体を、以下のｒｘｎ－ｔ手順に従って調製するためのプロセスであって、
ａ）３－ブロモジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ａ）を、相間移動触媒、溶媒Ｂ、及び任意選択的に脱水剤の存在下、ジャケット式反応器中で約７～１１時間、５０～８０℃でメタンスルフィン酸ナトリウムと反応させることと、
ｂ）約１２時間一晩撹拌しながら混合物を室温に冷却し、反応混合物を濾過し、濾液を保持し、前記濾液を保持しながら、固形物を溶媒Ｂで洗浄することと、
ｃ）合わせた前記濾液と、メチル化剤、塩基、及び任意選択的に脱水剤とを、反応物を約５０～８０℃に約１５～２０時間ゆっくりと加熱しながら、反応させることと、
ｄ）より多くの塩基及びメチル化剤を混合物に添加し、更に約３～６時間加熱することと、
ｅ）混合物を周囲温度に冷却し、濾過して、濾液を保持しながら、固形物を除去することと、
ｆ）再び前記濾液を保持しながら、前記固形物を溶媒Ｂで洗浄し、合わせた前記濾液を約６０～７０℃に加熱し、次いで、約１．５体積を除く全てを留去することと、
ｇ）約３０～４０℃に冷却しながら溶媒Ｂを溶媒Ａと交換し、播種し、次いで更に約２０～２５℃に冷却して、３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を得ることと、を含む、プロセス。
態様９
硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、及び硫酸マグネシウムからなる群から選択される脱水剤を更に含む、態様８に記載のプロセス。
態様１０
溶媒Ｂが、アセトンであり、前記相間移動触媒が、塩化メチルトリオクチルアンモニウム又はＰＥＧ４００であり、前記メチル化剤が、ヨードメタン、ブロモメタン、クロロメタン、トシル酸メチル、及び硫酸ジメチルからなる群から選択され、前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及びリン酸三カリウムからなる群から選択される、態様８又は９に記載のプロセス。
態様１１
ａ）３－ブロモジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、硫酸マグネシウム、及びアセトンの存在下、ジャケット式反応器中で約９時間メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させて、約５６℃で還流させることと、
ｂ）約１２時間一晩撹拌しながら混合物を室温に冷却し、濾液を保持しながら反応混合物を濾過し、固形物をアセトンで洗浄し、前記濾液を再び保持することと、
ｃ）合わせた前記濾液と、ジメチル硫酸、無水炭酸カリウム、及び無水硫酸マグネシウムとを、反応物をゆっくりと加熱しながら、反応させて、約５６℃で約１５時間還流させることと、
ｄ）より多くの炭酸カリウム及び硫酸ジメチルを混合物に添加し、更に約４時間加熱することと、
ｅ）混合物を周囲温度に冷却し、濾過して、濾液を保持しながら固形物を除去することと、
ｆ）前記濾液を再び保持しながら、前記固形物をアセトンで洗浄し、合わせた前記濾液を約６５℃に加熱し、次いで、約１．５体積を除く前記アセトンの全てを留去することと、
ｇ）約３５℃に冷却しながら、前記アセトンをイソプロパノールと交換し、播種し、次いで更に約２０℃に冷却して、３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを得ることと、を含む、態様７に記載のプロセス。
態様１２
３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）から４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ｒｃ２）を調製するためのプロセスであって、
ａ）カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを無水ＤＭＳＯに溶解し、次いで約１８～２７℃の温度を維持しながら４－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンを添加することと、
ｂ）３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）及び臭化ベンジルトリエチルアンモニウムの混合物に添加し、約８５℃に２時間加熱することと、
ｃ）反応物を約８５℃で約１７～２０時間熟成させることと、
ｄ）酢酸イソプロピルを添加し、約６０℃で約１時間撹拌することと、
ｅ）１時間にわたって約２０℃に冷却し、１時間熟成させ、固形物を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、約５０℃で一晩乾燥させて、４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸のカリウム塩を生成することと、
ｆ）乾燥させた前記固形物を水に溶解し、メタノール及びメチルテトラヒドロフランで処理し、濃ＨＣｌを充填することと、
ｇ）スラリーを室温で約２時間撹拌し、更に１時間撹拌しながら、約０～５℃に冷却することと、
ｈ）前記スラリーを濾過し、水：ＭｅＯＨ（８：２）で洗浄し、次いで窒素下で真空中で乾燥させて、４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸を得ることと、を含む、プロセス。
態様１３
３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）から４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ｒｃ２）を調製するためのプロセスであって、
ａ）ＰＥＧ４００、２－メチル－２－ブタノール、及び４－クロロ－２－ヒドロキシピリジンを窒素下で反応器に充填することと、
ｂ）反応器温度を約１８～２５℃に調整し、撹拌しながらカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを添加することと、
ｃ）反応混合物を、約４０～５０℃で約３０～６０分間熟成させることと、
ｄ）３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を前記反応器に添加し、約１５～３０分間にわたって約１００℃に加熱することと、
ｅ）前記温度を約９５～１００℃で約１２～２４時間維持することと
ｆ）反応物を約５０～６０℃に冷却し、水で希釈し、ＨＣｌでｐＨを約１～２に調整することと、
ｇ）前記反応物を約１～３時間にわたって約０～５℃に冷却し、約１～２時間熟成させ、得られた固形物を濾過することと、
ｈ）前記固形物を水で洗浄し、乾燥させて、４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ｒｃ２）を得ることと、を含む、プロセス。
態様１４
（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（Ｒ１）から（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタン酸（Ｒ２）を調製するためのプロセスであって、
ａ）カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを無水ＤＭＳＯに溶解し、次いで約１８～２７℃の温度を維持しながら４－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンを添加することと、
ｂ）（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン及び臭化ベンジルトリエチルアンモニウムの混合物に添加し、約８５℃に２時間加熱することと、
ｃ）反応物を約８５℃で約１７～２０時間熟成させることと、
ｄ）酢酸イソプロピルを添加し、約６０℃で約１時間撹拌することと、
ｅ）１時間にわたって約２０℃に冷却し、１時間熟成させ、固形物を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、約５０℃で一晩乾燥させて、（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタン酸のカリウム塩を生成することと、
ｆ）乾燥させた前記固形物を水に溶解し、メタノール及びメチルテトラヒドロフランで処理し、濃ＨＣｌを充填することと、
ｇ）スラリーを室温で約２時間撹拌し、更に１時間撹拌しながら、約０～５℃に冷却することと、
ｈ）前記スラリーを濾過し、水：ＭｅＯＨ（８：２）で洗浄し、次いで窒素下で真空中で乾燥させて、（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタン酸を得ることと、を含む、プロセス。
態様１５
４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸又は（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸である、化合物。

式（１）の化合物（Ｒ）－４－（４－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタンアミドの形態１、形態２及び形態３の粉末Ｘ線回折図。

本明細書に記載され、かつ特許請求されている本発明の目的のために、以下の用語及び語句を、以下のように定義する。
「約」は、測定可能な数値変数に関連して使用される場合、変数の示された値、及び示された値の実験誤差内（例えば、平均値の９５％信頼区間以内）又は示された値の１０パーセント以内にある変数の全ての値のいずれか大きい方を指す。この用語は、記述子として容易に削除することができる。

本明細書で使用する場合、「動物（複数可）」は、別段の指示がない限り、哺乳動物である個体動物を指す。具体的には、哺乳動物は、非ヒトである脊椎動物を指し、分類学上は哺乳綱のメンバーである。非ヒト哺乳動物の例としては、伴侶動物（すなわち、ネコ、イヌ及びウマ）並びに家畜（すなわち、ブタ、ウシ、ヒツジ及びヤギ）が挙げられる。好ましい家畜は、ブタ及びウシであり、より好ましいのは、ブタである。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容され得る」は、別段の指示がない限り、物質又は組成物が、組成物（製剤）を含む他の成分と、及び／又はそれにより治療される動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなくてはならないことを指す。語句「及び薬学的に許容され得る塩（複数可）」の使用は、「又は薬学的に許容され得る塩（複数可）」と置き換えることができる。

本明細書で使用する場合、「播種すること」は、別段の指示がない限り、反応から得られる最終中間体又は生成物のための結晶又は多結晶材料の少量の試料（例えば、参照標準品）を過飽和反応混合物に添加して、所望の結晶の成長を促進し、それによって、溶液中の別個の分子間の分子間力を増強して、結晶格子の基礎を形成し、ランダムな分子衝突又は相互作用の必要性を排除することを示す。

本明細書に記載されるように、以下の中間体（化合物）及びそれぞれの名称は、同義である：
（ａ）＝３－ブロモジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、
（ｂ）＝３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、
（ｒｃ１）＝３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ラセミ）、
（ｒｃ２）＝４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ラセミ）、
（Ｒ１）＝（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、
（Ｒ２）＝（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタン酸、及び
（Ｓ１）＝（Ｓ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン。

ＬｐｘＣ阻害剤である式（１）（Ｒ）－４－（４－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタンアミドは、様々なグラム陰性菌に対して生物学的活性を有する獣医学的ヒドロキサム酸抗生物質である。化合物は、少なくとも１つの他の薬学的に許容され得る賦形剤とともに遊離塩基として、又は少なくとも１つの他の薬学的に許容され得る賦形剤とともに塩として製剤化することができる。このプロセスの目的のために、ヒドロキサム酸式（１）化合物は、家畜、すなわち、ウシ及びブタ、並びに好ましくはブタにおけるグラム陰性細菌を処理するために使用するために製剤化することができる。

ラセミ中間化合物（ｒｃ１）は、キラル中心を有し、したがって、２つの鏡像異性体のラセミ混合物を含む。各鏡像異性体は、平面偏光（＋／－）を等量で反対方向に回転させる能力を除いて、同一の化学的及び物理的特性を有する。鏡像異性体は、光学異性体とも呼ばれる。光学活性異性体及びその鏡像異性体の等しい部分の混合物は、各（＋）形態の正の回転が各（－）形態の負の回転によって正確に相殺されるため、平面偏光のゼロネット回転を有する。ラセミ混合物からの（Ｒ１）鏡像異性体の分離は、キラル吸着剤上の標準的なクロマトグラフィー方法によって達成することができる。代替的に、ラセミ体を、反応物（ｃ）とカップリングさせて（ｒｃ２）を調製することができ、（ｒｃ２）を、光学的に純粋な（Ｓ）－（＋）－Α－メチルベンジルアミンと（ｒｃ２）を反応させることによって、従来の分解技法により（Ｒ２）に分解することができる。

薬学的な塩
式（１）化合物は、その天然型（塩基）で使用され得るか、又は塩として使用され得る。式（１）化合物は、塩基性官能基を有し、酸と付加塩を形成することができる。そのような塩は、獣医学的使用のために許容される範囲で、本発明の範囲内に含まれる。好適な酸添加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例としては、アセテート、アジペート、アスパルテート、ベンゾエート、ベシレート、バイカーボネート／カーボネート、バイスルフェート／スルフェート、ボレート、カンシレート、シトレート、シクラメート、エジシレート、エシレート、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンゼート、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロミド／ブロミド、ヒドロヨード／ヨード、イセチオネート、ラクテート、マレート、マレエート、マロネート、メシレート、メチルスルフェート、ナフチレート、２－ナプシレート、イコチネート（ｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、ニトレート、オロテート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ホスフェート／ハイドロゲンホスフェート／ジハイドロゲンホスフェート、ピログルタメート、サッカレート、ステアレート、スクシネート、タンネート、タルトレート、トシレート、トリフルオロアセテート、及びキシノホエート塩が挙げられる。

組成物／製剤
式（１）化合物を含む薬学的組成物は、当該技術分野において周知のプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、微粒子化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、凍結乾燥プロセス、又は噴霧乾燥により製造することができる。

式（１）化合物に従って使用するための薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を使用して従来の方法で製剤化することができ、これは、活性化合物の、それを必要とする動物への薬学的投与のために使用できる調製物への処理を容易にする。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。薬学的に許容され得る賦形剤は、当業者には一般に知られており、したがって、本発明に含まれる。そのような賦形剤は、一般に、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている一態様では、式（１）化合物を含む組成物は、経口、非経口（静脈内、筋肉内及び皮下）又は局所組成物として調製される。好ましい投与経路は、経口投与であり、特に、飲料水中での投与のためである。組成物を受容する好ましい動物は、家畜、好ましくはウシ及びブタである。最も好ましいのは、ブタである。経口組成物は、他の賦形剤とともに製剤化することができる。薬学的組成物を調製するための他の一般的に使用される賦形剤としては、例えば、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピルなど）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、クエン酸、アルキルパラベン、フェノール、メタクレゾールなど）、消泡剤（例えば、セトステアリルアルコール、ヒマシ油、ステアリン酸塩、ポリジメチル－シロキサン、グリコールなど）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルジメチルアミンオキシド、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、ポリオキシルヒマシ油、シクロデキストリン、レシチンなど）、及び式（１）化合物の水溶性を増加させることができる向水性剤（例えば、ニコチンアミド、ベンズアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルニコチンアミド、ニコチン酸、安息香酸ナトリウム、尿素、サリチル酸カリウム又はナトリウムなど）のうちのいずれか１つ以上を挙げることができる。式（１）化合物は、例えば、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ及びそれ以上の濃縮量で調製することができる。式（１）化合物は、それを必要とする動物に、約０．２５～約２．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量、又は約０．５～約２ｍｇ／ｋｇの投薬量、又は約０．７５～約１．５ｍｇ／ｋｇの投薬量、又は約１～約１．２５ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与することができる。式（１）化合物は、それを必要とする動物に、０．２５～２．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量、又は０．５～２ｍｇ／ｋｇの投薬量、又は０．７５～１．５ｍｇ／ｋｇの投薬量、又は１～１．２５ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与することができる。

獣医学的使用
式（１）化合物は、感染性障害、特に、動物における感受性及び多剤耐性のグラム陰性細菌によって引き起こされる感染性障害の治療又は予防のために使用され得る。そのようなグラム陰性細菌の非限定的な例としては、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ（ｋｏｓｅｒｉ）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｓｕｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ（β－ラクタマーゼ陽性及び陰性）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ）Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ｖｉｂｒｉｏ ｓｐｐ．、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｐｐ．、及びＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍｕｌｏｐｈｉｌｉａが挙げられる。

式（１）化合物で治療され得る感染症の例としては、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症及び敗血症）、皮膚及び軟組織感染症、肺感染症、外科的感染症、腹腔内感染症などが挙げられる。式（１）化合物の好ましい使用は、グラム陰性細菌に対して動物、好ましくは家畜（例えば、ウシ及びブタ）、及びより好ましくはブタを治療することである。

本明細書に記載される以下の頭字語は、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、塩酸（ＨＣｌ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ、ＣＨ_３ＣＮ、Ａｃｎ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、塩化オキサリル（ＣｓＯ_２Ｃｌ_２）、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、メチルトリフレート（ＭｅＯＴｆ）、トシル酸メチル（ＭｅＯＴｓ）、硫酸ジメチル（（ＣＨ_３）_２ＳＯ_４）、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、三フッ化酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、酸化アルミニウム（Ａｌ_２Ｏ_３）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）、ヨードメタン（ＭｅＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ブロモメタン（ＭｅＢｒ）、クロロメタン（ＭｅＣｌ）、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジブロモエタン（ＤＢＥ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、第２世代（ＸＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ２）、テトラヒドロキシジボロン（Ｂ_２（ＯＨ）_４）、ナトリウムメタンスルフィネート（ＭｅＳＯ_２Ｎａ）、水溶液（ａｑ）、当量（ｅｑ）、以下（ＮＭＴ）、以上（ＮＬＴ）、触媒（ｃａｔ）、検出限界（ＬＯＤ）、体積（ｖｏｌ）、分（複数可）（ｍｉｎ）、融点（ｍｐ）、及び室温（ＲＴ）を含む。

スキーム１～３は、中間化合物（ｂ）、（ｒｃ１）、（Ｒ１）、（ｒｃ２）、（Ｒ２）及び式（１）化合物の調製及び単離（又はそうでない（すなわち、伸縮））のための一般的手順の概要を示す。しかしながら、本明細書で十分に説明され、特許請求の範囲に記載されている本発明は、以下のスキーム又は調製様式の詳細によって限定されることが意図されていないことを、理解されたい。出発物質及び様々な反応物は、当業者に周知の方法を使用して、市販の供給源から得ることができるか、又は市販の有機化合物から容易に調製される。

代替的に、中間化合物（Ｒ２）及び式（１）化合物は、米国特許第８，６６４，４０１号及びＰＣＴ公開第２０１９／１７８３０５号に記載されている方法によって調製することができる。本明細書に記載のプロセスを使用して中間化合物（Ｒ２）を調製するための方法は、従来の方法よりも多くの利点を有する。例えば、
１）（Ｒ２）までのステップ数は、キラル分離経路では４、従来の分離経路では６であるのに対し、７ステップである、
２）新規ラクトン中間体（ｒｃ１）により、不安定な中間体４－ブロモ－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタノエートが排除される、
３）収率が１３％から３１％（最大５０％）へと２倍を超えて増加する、
４）高価な（Ｃｓ_２ＣＯ_３）及び危険な（ＮａＨ）試薬を排除することによって、拡張可能性が向上する、及び
５）伸縮（非単離）反応ステップ（複数可）の可能性、である。

スキーム１．中間体（Ｒ２）の調製
スキーム１に示すように、市販のａ－ブロモ－ｇ－ブチロラクトン（ａ）をメタンスルフィン酸ナトリウムで処理すると、スルホン（ｂ）が得られ、これは、使用される溶媒に応じて、単離されるか、又は［伸縮されて］次のステップに進むことができる。（ｂ）の、メチル化剤（例えば、ヨウ化メチル、硫酸ジメチルなど）の存在下での塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）への曝露により、（ｒｃ１）が生じた。カルボン酸（Ｒ２）は、従来の分解に依存する経路とキラルクロマトグラフィー分解に依存する経路の２つの異なる経路によって実現された。塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレートなど）の存在下、ラクトン（ｒｃ１）をピリジノン（ｃ）［式中、Ｒ’は、Ｈ又はＫである］でアルキル化することにより、（ｒｃ２）を得た。（ｒｃ２）の従来の分解は、キラルアミン（例えば、α－メチルベンジルアミン、エフェドリン、フェニルグリシノールなど）を使用して達成され、単一の鏡像異性体として（Ｒ２）を得た。

代替的に、（ｒｃ１）のクロマトグラフィー分解により、（Ｒ１）を単一の鏡像異性体として得た。クロマトグラフィーは、当該技術分野で既知の方法に従って（Ｇｅｏｆｆｒｅｙ Ｂ．Ｃｏｘ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｔｄ：Ａｍｅｓ，ＩＡ；２００５）、キラル固定相（例えば、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪなど）、及び適切なＨＰＬＣ溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルなど）からなる移動相を使用して実施した。塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレートなど）の存在下、ラクトン（Ｒ１）をピリジノン（ｃ）でアルキル化することにより、（Ｒ２）を得た。

スキーム２．（Ｒ２）からの式（１）化合物の調製
スキーム２に記載されるように、類似体（２．１）を、塩化ピリジノン（Ｒ２）とボロラン（ｄ）のパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉ交差カップリングによって得た。代替的に、（ｄ）の代わりに、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを使用することができる。カルボン酸（２．１）を、当該技術分野で既知の典型的な試薬、例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルなどを使用して、対応する酸塩化物（２．２）に変換した。酸塩化物（２．２）をテトラヒドロピラニルで保護されたヒドロキシルアミンに供することにより、中間体（２．３）を得た。典型的な試薬を使用したテトラヒドロピラニル基の、当該技術分野で既知のもの、例えば、水性酸（例えば、塩酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウムなど）への切断により、式（１）化合物を得た。好ましい切断試薬は、硫酸又はマレイン酸である。このプロセスに関する追加の化学的説明は、米国特許第８，６６４，４０１号及びＰＣＴ公開第２０１９／１７８３０５号に見出すことができる。

スキーム３－（Ｒ２）のための従来の調製方法
スキーム３によれば、２－クロロプロピオン酸エチルをメタンスルフィン酸ナトリウムで処理し、続いて水素化ナトリウム及びジブロモエタンへの後続曝露により、臭化物を得た。文献手順に従って調製されたクロロピリジノン（Ｈｏｎｒａｅｄｔ ａｎｄ Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ＳｙｎＬｅｔｔ，２０１６，２７，６７）を、炭酸セシウムの存在下、臭化物でアルキル化し、続いて水酸化リチウムでエステルを後続鹸化することにより、（ｒｃ２）が生じた。（－）－エフェドリンを使用した（ｒｃ２）の従来の分解を、単一の鏡像異性体として（Ｒ２）を得ることが知られている既知の手順（すなわち、Ｂｒｏｗｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２１，５５，９１４）に従って実施した。

本明細書に記載されるように、鏡像異性体的に純粋な鏡像異性体（Ｒ１）は、キラルクロマトグラフィー技法によってラセミ混合物（ｒｃ１）又は基質から分解することができる。例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ、ＡＳ、ＡＹ、ＡＺ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧカラム、又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ若しくはＯＪカラム：両方とも、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭＴＢＥ及びヘプタン、又はそれらの混合物のうちのいずれか１つから選択される溶媒移動相を有する。好ましいＨＰＬＣ溶媒は、メタノール、エタノール及びヘプタンから選択される。最も好ましいＨＰＬＣ溶媒は、メタノールである。

ラセミ体（ｒｃ１）から（Ｒ１）鏡像異性体を分離するための好ましいカラムは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤである。カラムは、多糖誘導体をシリカマトリクス上に物理的にコーティングすることによって製造されるコーティングされた多糖ベースのキラル固定相で満たされている。クロマトグラフィー分離は、約２０～４０℃、好ましくは約２０～３５℃、及びより好ましくは約２５℃の温度で実施した。

中間体（ｂ）からの（Ｒ２）の調製に使用することができる非限定的な塩基としては、例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、アルカリ金属ｔｅｒｔ－ブトキシド（例えば、カリウム－、リチウム－、ナトリウム－、及びルビジウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド）、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレートなどが挙げられる。好ましい塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３又はＫ_３ＰＯ_４であり、より好ましい塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３である。

メチル化は、基質上のメチル基の付加、すなわち、アルキル化の形態、Ｈ原子のメチル基による置換を示す。非排他的なメチル化剤としては、例えば、ヨードメタン（ＣＨ_３Ｉ）、ブロモメタン（ＣＨ_３Ｂｒ）、クロロメタン（ＣＨ_３Ｃｌ）、メチルリチウム（ＣＨ_３Ｌｉ）、ジアゾメタン、炭酸ジメチル、二炭酸ジメチル、硫酸ジメチル、１，２－ジメチルヒドラジン、ジメチル亜鉛、フルオロスルフィン酸メチル、メチルコバラミン、塩化メチルマグネシウム、リン酸トリメチル、トシル酸メチル、メタンスルホネート、Ｎ－メチル－Ｎ’－ニトロソグアニジンなどが挙げられる。好ましいメチル化剤は、硫酸ジメチル、ブロモメタン及びヨードメタンから選択される。最も好ましいメチル化剤は、硫酸ジメチルである。

有機溶媒（溶媒）の非排他的な例としては、例えば、Ｒが１～８個の炭素原子を有する直鎖、分岐又は環状アルキルであるアルコール（ＲＯＨ）（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、２－ブタノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、イソブタノール、シロペンタノール、フェノール、ベンジルアルコールなど）；ニトレン（例えば、アセトニトリル、プロプリオノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、２－メチルブタンニトリル、ペンタニトリルなど）；ケトン（例えば、アセトン、ブタノン、ペンタノン、２－メチルペンタノンなど）；エーテル（例えば、メトキシメタン、メトキシエタン、エトキシエタン、エチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メトキシベンゼンなど）；エステル（例えば、酢酸エチル、ギ酸メチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸イソプロピル、安息香酸エチルなど）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、３－メチルスルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレングリコール、ピリジン、トルエン、ジオキサンなどが挙げられる。好ましい溶媒としては、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、２－ブタノール、スルホラン、ｔ－ブタノール、及びＤＭＳＯが挙げられる。より好ましい溶媒は、イソプロパノール、アセトン、２－ブタノール、アセトニトリル、及びスルホランである。好ましい溶媒Ａは、イソプロパノール、エタノール、メタノール、及びアセトニトリルである。より好ましい溶媒Ａは、イソプロパノールである。好ましい溶媒Ｂは、アセトン又は２－ブタノンである。より好ましい溶媒Ｂは、アセトンである。

相間移動触媒は、有機溶媒（溶媒）に可溶な有機化合物と、無機塩などの水に可溶な化合物との間の異種系での反応を可能にするために使用される。相間移動触媒は、両方の溶媒に可溶性であり、無機塩の陰イオンを有機溶媒（溶媒）に運び、それらを水相に戻す。反応は通常、簡単な作業（ｗｏｒｋ－ｕｐ）手順で穏やかな条件下で進行する。このため、それらの反応は、工業的にも使用されている。典型的な相間移動触媒
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、四級アンモニウム塩、クラウンエーテル、及びホスホニウム化合物を含む。相間移動触媒のいくつかの非排他的な例としては、例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリカプリルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム、チオシアン酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６）、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化メチルトリオクチルアンモニウムなどが挙げられる。好ましい相間移動触媒は、ＰＥＧ４００及びＡｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６である。Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６は、Ｃ８及びＣ１０アルキル基［（Ｃ（８及び１０）３ＮＭｅ］を有するメチルトリアルキル－アンモニウム塩である。Ａｌｉｑｕａｔ商標は、Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡの登録商標である。

脱水剤はまた、水を乾燥させ除去するために、本明細書に記載の反応に使用され得る。脱水剤の非排他的な例としては、以下のものが挙げられる：ＭｇＳＯ_４、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＣａＣＬ_２、塩化亜鉛、ＮａＢＨ_４、Ａｌ_２Ｏ_３、酸化カルシウム（ＣａＯ）、シリカゲル、及びふるい。好ましい脱水剤は、ＭｇＳＯ_４である。

分解剤の使用は、分解剤として知られるキラル剤の単一の鏡像異性体と化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーの混合物の成分を分離し、各ジアステレオマーを対応する鏡像異性体に化学的に変換することによって、化合物のラセミ混合物をジアステレオマーの混合物に変換する一般的な分解方法である。（ｒｃ２）～（Ｒ２）の従来の分解のための非排他的な分解剤としては、例えば、（Ｓ）－メチルベンジルアミン、フェニルグリシノール、エフェドリン、シンコニジン、２－アミノ－１，２－ジフェニルエタノール、キニン、キニジンなどが挙げられる。好ましい分解剤は、（Ｓ）－メチルベンジルアミン及びフェニルグリシノールである。最も好ましい分解剤は、（Ｓ）－メチルベンジルアミンである。

プロトン（^１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、周囲温度で、各々が５ｍｍのブロードバンドプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ６００ＭＨｚ分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚで収集した。化学シフトは、テトラメチルシラン（δ＝０．０）に対して百万分率（δ）で報告され、残留溶媒共鳴（ＣＤＣｌ_３δ＝７．２７、及びＤＭＳＯ－ｄ_６δ＝２．５０）を基準としている。

以下の逆相ＨＰＬＣ法により、ラクトン開環（Ｌａｃｔｏｎｅ Ｏｐｅｎｉｎｇ）反応を監視した。
Ａ）逆相ＨＰＬＣ条件：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ、１ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃カラム温度、２３０ｎｍ ＵＶ検出、移動相：溶媒ｘ（０．１％ＴＦＡ水溶液）、及び溶媒ｙ（Ａｃｎ／ＭｅＯＨ（１：１ｖ／ｖ））。方法：勾配：溶媒ｘ ５０分間で５％～５０％、次いで５分間で５０％～１００％。カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ １５０×４．６ ２．７μｍ、注入量５μＬ。試料は、反応混合物／母液１０μＬを、クエン酸を含有する水／アセトニトリル１ｍＬ、又は固形物試料については溶媒ｙ中０．５ｍｇ／ｍＬで希釈することによって調製した。保持時間：クロロピリドン（４．５分）、Ｏ－アルキル化ピリジン（１２．７分）、Ｎ－アルキル化ピリジン（Ｒ２；７．７分）、化合物２．１（１３．６分）、化合物２．３（１８．４分）、及び式（１）化合物（１１．８分）。
Ｂ）逆相キラルＨＰＬＣ条件：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ、０．７ｍＬ／ｍｉｎ、１５℃カラム温度、２１８及び２３０ｎｍ ＵＶ検出、移動相：溶媒ｘ（０．１％ＴＦＡ水溶液）及び溶媒ｚ（Ａｃｎ）。方法：アイソクラティック：溶媒ｚ ２０％を２５分間、及びカラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－０１ Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）２５０ｘ４．６ｍｍ ５μｍ Ｃａｔ＃７８０１０１、１：１Ａｃｎ／水中の０．１ｍｇ／ｍＬの濃度での（ｒｃ１）試料の注入量２０μＬ。４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ｒｃ２）の保持時間：Ｒ－鏡像異性体（Ｒ２、８．９８分）、及びＳ－鏡像異性体については９．５８分。

反応物、中間体（化合物）、及び式（１）の調製
カリウム４－クロロ－２－オキソ－２Ｈ－ピリジン－１－イド
化合物は、トルエン／エタノール／水の溶媒混合物中で、ＫＯＨの存在下、開始温度約５℃、終了温度約２０℃で４－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンを反応させることによって調製した。代替的に、４－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンをカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）と反応させることによって、ピリジン－イドをインサイチュで調製することができる。

（ｒｃ１）を調製するためのプロセス（ｒｘｎ－１）：３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン：

中間体（ｂ）：３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
オーバーヘッド撹拌、加熱マントル、及び温度調節器を装備した４口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、３－ブロモテトラヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（（ａ）、１００．０ｇ、０．５７６ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を窒素下で充填した。メタンスルフィン酸ナトリウム（９０．０ｇ、８５％効力、０．７５０ｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ、０．００６４ｅｑ）、硫酸マグネシウム（６．０ｇ）、及びイソプロパノール（２５０ｍＬ）。得られた混合物を８０℃に加熱した。３時間後、^１Ｈ－ＮＭＲにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、氷浴冷却を使用して、室温に冷却した。得られた固形物を濾過によって単離し、イソプロパノール（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、中間体（ｂ）及び無機塩の混合物１７６ｇを得た。代替的に、所望の生成物（ｂ）は、アセトン中に溶解し、ＮａＢｒを濾過し、アセトン濾液を溶媒蒸発させることによって、きれいに分離することができる。上からの乾燥させた固形物を次のステップで使用して、（ｒｃ１）を調製した。

中間体（ｒｃ１）：３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
上記固形物混合物からの中間体（ｂ）（９４ｇ、０．５７６ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、アセトン（２×１００ｍＬ）で４５℃で抽出した（完全抽出を重量分析（総重量損失９４ｇ）及びＨＰＬＣ（第二抽出後にケーキ中に生成物が検出されなかった）によって検証した）。次いで、アセトン抽出物に、窒素下で、炭酸カリウム（３２５メッシュ１００ｇ、０．７２４ｍｏｌ、１．２６ｅｑ）、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ、０．００６４ｅｑ）、硫酸ジメチル（６８ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）、及び硫酸マグネシウム（６．０ｇ）を充填した。反応混合物を６０℃に７時間加熱し、^１Ｈ ＮＭＲ分析により、（ｂ）が３％残っていることが示された。追加の７ｇの硫酸ジメチル、１０ｇの炭酸カリウムを反応器に充填し、更に４時間加熱を維持した。反応混合物を濾過して、無機塩を除去した。固形物をアセトン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を６５℃に加熱し、２００ｍＬ又は約１．５体積の液体が残るまで反応釜からアセトンを蒸留した。この時点で、イソプロパノール（２００ｍＬ）への溶媒交換を、ある一定の反応器体積で行った。イソプロパノール溶液を３５℃に冷却し、播種した。更に２５℃に冷却し、結晶化を誘発した。結晶を濾過し、１００ｍＬのイソプロパノールで洗浄した。９３ｇの（ｒｃ１）をオフホワイトの結晶性固形物（９１％）として単離した。ｍｐ ７４℃、^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ４．４９－４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３５－４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１６－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄｔ，Ｊ＝１４．６３，８．８３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）。

代替的に、以下に示すように、反応を伸縮させる（ｒｘｎ－ｔ）ことによって、中間体（ｂ）を単離することなく、（ｒｃ１）を調製することができる。

オーバーヘッド撹拌、温度調節器、及び還流冷却器を装備した３０Ｌのジャケット式反応器に、３－ブロモテトラヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ａ）（２．５ｋｇ、９６％効力、１４．４ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を窒素下で充填した。メタンスルフィン酸ナトリウム（２．０ｋｇ、８５％効力、１６．７ｍｏｌ、１．１６ｅｑ）、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（３０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、０．００５ｅｑ）、硫酸マグネシウム（１２０ｇ、０．０７ｅｑ）、及びアセトン（７．５Ｌ、３ｖｏｌ）。得られた混合物を加熱して還流させた（５６℃）。９時間後、ＨＰＬＣにより、１％未満の出発材料が示された。反応混合物を周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を２００ｍＬのアセトンで洗浄した。アセトン濾液の２ｍＬ試料を真空中で濃縮して、固形物（ｂ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ ４．７５（ｄｄ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）。

オーバーヘッド撹拌、温度調節器、及び還流冷却器を装備した３０Ｌのジャケット式反応器に、上からのアセトン濾液（８．３ｋｇ）を添加した。この溶液に、無水炭酸カリウム（２．７３ｋｇ、３２５メッシュ、１．３７ｅｑ）、硫酸ジメチル（２．２７ｋｇ、１．２５ｅｑ）及び無水硫酸マグネシウム（１２０ｇ、０．０７ｅｑ）を添加した。混合物をゆっくりと加熱還流（５６℃）した。還流温度で１５時間後、追加の炭酸カリウム（２００ｇ、０．１ｅｑ）及び硫酸ジメチル（２００ｇ、０．１１ｅｑ）を添加し、更に４時間還流を継続した。混合物を周囲温度に冷却し、反応混合物を濾過して、無機塩を除去した。固形物をアセトン（２Ｌ、０．８ｖｏｌ）で洗浄した。母液を６５℃に加熱し、３Ｌの液体が残るまで反応釜からアセトンを蒸留した。この時点で、アセトンからイソプロパノール（４Ｌ）への溶媒交換を、ある一定の反応器体積で行った。全てのイソプロパノールを反応器に滴下したら、溶液を３５℃に冷却し、播種した。更に２５℃に冷却し、結晶化を誘発した。混合物を更に２０℃に冷却し、その温度で１時間保持した。結晶を濾過し、２Ｌのイソプロパノールで洗浄した。湿ったケーキを４０℃で一晩真空乾燥させて、オフホワイトの結晶性固形物（７８％）として２．０ｋｇの（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを得た。ｍｐ ７４℃、^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ４．４９－４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３５－４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１６－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄｔ，Ｊ＝１４．６３，８．８３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）。

スルホニル化及びメチル化反応中に、上記の手順を使用するが、脱水剤である硫酸マグネシウムを使用せずに、中間体（ａ）から（ｒｃ１）を調製するための別個の合成により、得られた（ｒｃ１）の収率は６４％であった。

硫酸マグネシウムを用いずに、アセトンをイソプロパノールに置き換えて、中間体（ａ）から中間体（ｂ）を調製するための別個の合成により、得られた中間体（ｂ）の収率は８３％であった。磁気撹拌棒、加熱マントル、及び温度調節器を備えた２口丸底フラスコに、３－ブロモテトラヒドロフラン－２－オン（（ａ）、４．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（３．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、１．２ｅｑ）、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、イソプロパノール（１２ｍＬ）を窒素下で充填した。得られた混合物を８０℃に加熱した。３時間後、^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を、氷浴を使用して周囲温度に冷却した。得られた固形物を濾過によって単離し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、白色の固形物を得た。固形物をアセトン（２０ｍＬ）中で再スラリー化し、濾過して臭化ナトリウムを除去した。母液を真空中で濃縮し、白色固形物３．３ｇ（８３％）、表１を得た。

硫酸マグネシウムを使用しない中間体（ａ）からのスルホニルラクトン（ｂ）の同様の調製を、表１に示される異なる溶媒を使用して実行した。

表１．中間体（ｂ）を調製するための様々な溶媒。

上記のような中間体（ｂ）からのメチルスルホニルラクトン（ｒｃ１）の小規模調製を、塩基、メチル化剤及び／又は溶媒を変更しながら、脱水剤硫酸マグネシウムを使用せずに実施した。これらの反応の各々からの（ｒｃ１）収率を表２に示す。

表２．（ｒｃ１）を調製するための様々な反応物及び／又は溶媒。

ラクトン開環の一般的な手順：中間体４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ｒｃ２）の合成
反応を、窒素下で、１２５ｍＬのＭｅｔｔｌｅｒ Ｅａｓｙ Ｍａｘ（登録商標）反応器（撹拌速度４００ＲＰＭ）又は磁気撹拌器を備えた４０ｍＬシンチレーションバイアルで実行した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９．８９ｇ、８７．３ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を無水ジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）に溶解し、１８～２７℃の内部温度を維持しながら、無水ジメチルスルホキシド（１１ｍＬ）中の４－クロロ－２－ヒドロキシピリジン（すなわち、４－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オン（互変異性体））（１１．２ｇ、８６．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に添加した。１５分後、（ｒｃ１）１６．５ｇ、９２．６ｍｍｏｌ、１．０７ｅｑ）及び臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．２１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、０．０５１４ｅｑ）の混合物を一度に添加した。反応混合物を２時間８５℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。ＨＰＬＣクロマトグラムは、３０．７％のクロロピリドン、６５．２％の（ｒｃ２）及び４．１％のＯ－アルキル化生成物、５－（（４－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ペンタン酸を示した。反応混合物を８５℃で１７時間熟成させ（合計反応時間１９時間）、再サンプリングした。ＨＰＬＣは、５％のクロロピリドン、８８．１％の（ｒｃ２）、及び２．４％のＯ－アルキル化化合物を示した。高温の間、反応混合物を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で処理し、４００ｍＬの反応器に移した。混合物を、追加の酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で処理し、６０℃のジャケット温度で１時間撹拌した。ジャケットを１時間にわたって２０℃に冷却し、１時間熟成させた。得られた固形物を濾過によって単離し、酢酸イソプロピル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で一晩乾燥させて、オフホワイト固形物として２５．７５ｇ（８６％）の（ｒｃ２）（カリウム塩）を得た。

遊離カルボン酸（ｒｃ２）の合成
上記カリウム塩５．０ｇに水（１５ｍＬ）中に溶解し、メチルアルコール（１０ｍＬ）及びＭｅ－ＴＨＦ（４ｍＬ）で処理した。次いで、１．８ｍＬの濃ＨＣｌを充填した。スラリーのｐＨは、約１であった。スラリーを室温で２時間撹拌した後、０～５℃に冷却し、その温度で１時間撹拌した。スラリーを濾過し、水：メタノール（８：２）で洗浄し、次いで、窒素を流しながら真空内で乾燥させて、４．０４ｇの（ｒｃ２）（９０．８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ）２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３９，１０．１８，４．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３４，１０．２２，５．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８４，１０．１８，５．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８８，１０．２２，４．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）１３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ １４．７０，３１．６５，３６．９１，４４．２０，６９．３６，１０６．８２，１１７．７４，１３９．９７，１４５．６６，１６０．３３及び１６９．１８。

代替的に、以下の反応スキームに従って（ｒｃ２）を調製した。４００ｍＬの反応器に、以下の窒素下で充填した：ＰＥＧ４００（１５．６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、２－メチル－２－ブタノール（１７５ｍＬ、７Ｖ）、及び４－クロロ－２－ヒドロキシピリジン（２５．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ、１．０当量）。ジャケット温度を２０℃に調整し、機械的撹拌（３００～６００ｒｐｍ）を使用して撹拌しながら、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２３．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ、１．０４１ｅｑ）を添加した。注：内部温度が１９℃から４２℃に上昇した。発熱を大規模に制御するために、ＫＯｔＢｕの添加を少しずつ添加した。反応混合物を４０～４５℃で３０～４５分間熟成させ、次いで３－メチル－３－メチルスルホニル－テトラヒドロフラン－２－オン（３８．６ｇ、２１２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を充填した（１回分）。反応器ジャケットを２０分間にわたって１００℃に加熱し、１６～２０時間維持した（内部温度は９５～９８℃であった）。４－クロロ－２－ヒドロキシピリジンが５％ａ／ａ未満となったら、反応が完了したとみなした（ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）。次いで、反応混合物を５０～６０℃に冷却し、水（６３ｍＬ、２．５Ｖ）で希釈し、濃ＨＣｌ（約２０ｍＬ）を使用してｐＨを１～２に調整した。次いで、反応混合物を２時間にわたって０℃に冷却し、１時間熟成させ、得られた固形物を濾過によって単離した。生成物を脱イオン水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、７０℃で高真空下である一定の重量に乾燥させて、４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸４６．５ｇ（７８．３％）をオフホワイトの結晶性固形物として得た。ＨＰＬＣ純度９８．４％ａ／ａ（２３０ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ）２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３９，１０．１８，４．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３４，１０．２２，５．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８４，１０．１８，５．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８８，１０．２２，４．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）１３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １４．７０，３１．６５，３６．９１，４４．２０，６９．３６，１０６．８２，１１７．７４，１３９．９７，１４５．６６，１６０．３３及び１６９．１８。

（ｒｃ２）から（Ｒ２）への従来の分解
メタノール（５ｍＬ／ｇ）中の（ｒｃ２）（１．０ｅｑ）のスラリーに、５５℃～６５℃の温度を維持しながら、メタノール（１ｖｏｌ）中の（Ｓ）－（＋）－α－メチルベンジルアミン（１．０５ｅｑ）の溶液をゆっくり（３０～６０分）添加した。反応物を６５℃で３０分間加熱し、続いて６０℃にゆっくり冷却した。混合物を播種し、５時間の期間にわたって０℃に冷却し、２時間熟成させた。スラリーを濾過し、ＩＰＡ（２×１ｖｏｌ）で洗浄し、真空下で５５℃で一晩乾燥させて、所望のジアステレオマー塩（１８．９５ｋｇ、収率４４％、純度９８．９３％）を得た。

（Ｒ１）からの（Ｒ２）の合成
４－クロロ－２－ヒドロキシピリジン（１．１４ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ１）である３－メチル－３－メチルスルホニル－テトラヒドロフラン－２－オン（１．６５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）から出発する（ｒｃ２）～（Ｒ２）について上述の一般的な手順を使用して、（Ｒ２）の試料を調製した。１．６３ｇの（Ｒ２）を単離した（６０％）。ＨＰＬＣ純度９６．４％（アキラル）；キラルＨＰＬＣ Ｒ_ｆ ８．９８分、純度９９．９％。

（ｒｃ１）である（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン及び（Ｓ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンから（Ｒ１）を分離するキラルクロマトグラフィー
合計５ｇのラセミ体（ｒｃ１）を、
２３０ｎｍでのＵＶ検出能を有する、３０×２５０ｍｍの５μ Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈカラムを装備した分取Ｓｅｐｉａｔｅｃ ＳＦＣ ２５０機器に通した。カラムを移動相Ａ（ＣＯ_２）及び移動相Ｂ（ＭｅＯＨ）、イソクラティック２５％Ｂ、９０／ｍＬ／分、１４０バールの背圧で溶出した。（Ｒ）鏡像異性体は、２．４分で第１の溶出ピークであり、第２の溶出ピーク（Ｓ）は、２．８分で溶出した。溶離液を回転蒸発器を使用して蒸発させ、残留物をアセトニトリル／水の混合物から凍結乾燥させた。第１のピーク（２．１５ｇ、４３％）は、９９％超のＨＰＬＣキラル純度を有し、第２のピーク（２．３２ｇ、４６％）は、９６．０％のＨＰＬＣキラル純度を有した。ピーク割り当ては、各ピークの保持時間とそのそれぞれの参照標準品の保持時間とを比較することによって実行した。参照標準品：
・（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン旋光
－０．１９８［α］^２０ _５８９＝－９．９６０°（２、０．５、ＭｅＯＨ）及び融点９４℃
・（Ｓ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン旋光＋０．１８４［α］^２０ _５８９＝＋９．２５０°（２、０．５、ＭｅＯＨ）及び９２℃の融点

（Ｓ）－１－フェニルエタン－１－アミニウム（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタノエートの合成
４００ｍＬの反応器に、４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ｒｃ２）、４９．９５ｇ、１６２．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、続いてメタノール（２００ｍＬ、４ｖｏｌ）を充填した。反応混合物（スラリー）を、０．５～１．５時間の期間にわたって５５～６０℃（目標６０℃の内部温度）に加熱した。別の反応器で、メタノール（２５ｍＬ、０．５ｖｏｌ）中の（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（２０．７６、１７１．３ｍｍｏｌ、１．０５６ｅｑ）の溶液を調製した。メタノール中の（Ｓ）－α－メチルベンジルアミンの溶液を、ラセミ体を含有する反応器に３０分間の期間にわたって移した。溶液の８０％を添加した後、スラリーは透明な溶液になる。反応器及び移送ラインを、メタノール（１２ｍＬ、０．２５ｖｏｌ）ですすぎ、反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を０．５～１時間の期間にわたって加熱して還流（６５℃）させ、６５℃で０．５～１時間熟成させ、３０分間にわたって６０℃に冷却した。反応混合物を、（Ｓ）－１－フェニルエタン－１－アミニウム（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタノエート（０．２５０ｇ、ラセミ入力の０．５％）で播種した。注：種子が溶解したら、３０分間にわたって５５℃に冷却し、混合物に（Ｓ）－１－フェニルエタン－１－アミニウム（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタノエート（０．２５０ｇ、ラセミ入力の０．５％）を再播種する。反応混合物を６０℃で１～３時間熟成させて結晶化を開始し、４～１０時間（目標５時間）にわたって－５～５℃（目標０℃）に冷却した。反応混合物を、－５℃で１時間熟成させ、得られた固形物を、濾過によって単離した。生成物をＩＰＡ（２×２５ｍＬ、各々０．５ｖｏｌ）で洗浄し、５５～６５℃で１０時間以上真空下で乾燥させて、３０．６ｇの（Ｓ）－１－フェニルエタン－１－アミニウム（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタノエートを白色結晶性固形物（４４％）として得た。

（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸、（Ｒ２）の合成

３０Ｌのガラス反応器に、（Ｓ）－１－フェニルエタン－１－アミニウム（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタノエート（２．６５５ｋｇ、５．７５７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び水（１５Ｌ、５．６ｖｏｌ）中２５％ＩＰＡを充填した。得られた混合物を、３０分間にわたって３５～４５℃（標的４０℃）に加熱し、温度を維持しながら、濃ＨＣｌ（０．２６４Ｌ／ｋｇ、１．２５ｅｑ、約１１Ｎ）を、ｐＨが１．０～２．０になるまでゆっくりと充填した。注：本実施例では、６６２ｍＬの濃ＨＣｌを添加して、ｐＨを１．４とした。混合物を、約４５℃で０．５時間熟成させ、次いで、２時間の期間にわたって０℃に冷却し、０℃で０．５時間熟成させた。得られた固形物を濾過によって単離し、水（２×２Ｌ、各々０．７５ｖｏｌ）で洗浄し、窒素を流しながら６５℃で真空下で乾燥させて、１．７８５ｋｇの（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ２）（１００％）を得た。旋光＝＋０．４２５［α］^２３ _５８９＝＋４２．５００^ｏ（２、０．５、ＭｅＯＨ）

ホウ素化：２－（４－（１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールの合成
機械的撹拌器及び温度インジケータを装備した好適な容器（１２Ｌフラスコ、容器１）において、テトラヒドロキシジボロン（０．３９８ｋｇ、４．３０６ｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、エチレングリコール（０．４８１ｋｇ、７．７５３ｍｏｌ、２．６９９ｅｑ）、及び２００プルーフエチルアルコール（４Ｌ、８ｖｏｌ）を混合することによって、エタノール中の２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）の溶液を調製した。スラリーを、透明な溶液が観察されるまで、約２０～２５℃で加熱せずに撹拌した（ＮＬＴ３時間）。溶液は、周囲温度で最長２４時間まで窒素パージ下で保存することができる。別の容器（容器２）に、エタノール（４．８Ｌ、９．５ｖｏｌ）、酢酸（８４．５ｇ １．４ｍｏｌ、０．４８９ｅｑ）を充填し、得られた溶液を、窒素を使用して約１０分間脱気した。次いで、２－（４－クロロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（０．５１６ｋｇ、２．８７２ｍｏｌ、１．０００ｅｑ）、予乾燥酢酸カリウム（０．６９１ｋｇ、６．９７ｍｏｌ、２．４３ｅｑ）、ＸＰｈｏｓＧ２（４．４３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、０．００２ｅｑ）、及びＸＰｈｏｓ（５．３７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、０．００４ｅｑ）を添加した。反応混合物を約５０～６０℃に加熱し、１５～３０分間熟成させ、次いで、約４０～５０℃の内部温度に到達するように冷却した。容器１内の溶液を窒素で約１０分間脱気し、次いで、約４５～６０℃の内部温度を維持しながら、窒素圧力を使用して容器２内の反応混合物に移した（注：反応は発熱性である）。移動ラインを脱気エタノール（１ｖｏｌ）ですすいだ。反応混合物を５０～６０℃の内部温度で約１時間熟成させ、サンプリングして反応変換を確認した。残留塩化アリールが０．５％（ａ／ａ）未満となったら、反応が完了したとみなした。残留塩化アリールが０．５％ａ．ａを超える場合、未反応の２－（４－クロロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールの％に対して追加のテトラヒドロキシジボロン（１．５ｅｑ）を添加してもよい。注：このステップの制限試薬は、２－（４－クロロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールである。代替的に、ホウ素化ステップは、ワンポットプロセスで実施することができる。

代替的に、２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、鈴木カップリング反応のために調製することができる。

複合体［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及びジクロロメタン（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３４０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を、セライト（約１インチ）を通して濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５－１２ｇカラム及びｎ－ヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色の固形物（２４０．６ｍｇ、７８％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

鈴木カップリング：（Ｒ）－４－（４－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（２．１）の合成
別の反応器（容器３）に、脱イオン水（６Ｌ、６．９ｖｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７４５ｇ、７．０３６ｍｏｌ ２．５ｅｑ）、（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（０．８６６ｋｇ、２．８１４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を充填し、溶液が観察されるまで約２０～３０℃で撹拌した。カルボン酸ナトリウム溶液を、窒素を使用して約１０分間脱気した。次いで、脱気した溶液を、約５０～６０℃の内部温度を維持しながら、２－（４－（１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを含有する容器２内の反応塊に添加した。添加が完了したら、元の容器及び移送ラインを脱気脱イオン水（１ｖｏｌ）ですすいだ。反応混合物を約７０～８０℃に加熱し、３時間熟成させ、ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。残留２－（４－（１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールが０．５％ａ／ａ未満であった場合、反応が完了したとみなした。残留２－（４－（１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールが０．５％ａ．ａを超える場合、追加の（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタン酸（０．０２５ｅｑ）を添加してもよい。反応混合物を約５０～６０℃に冷却し、内部温度を５０～６０℃に維持しながら、２－メチルテトラヒドロフラン（３．２Ｌ、３．７ｖｏｌ）を充填した。混合物を更に冷却して、約４０～５０℃の内部温度を達成した。次に、約４０～５０℃の内部温度を維持しながら、濃塩酸（９６１ｍＬ、１．１１ｖｏｌ）をゆっくりと充填した。固形物が観察されない場合は、追加の濃塩酸（０．１ｖｏｌ）を充填する。反応混合物を、約４０～５０℃の内部温度で約１時間熟成させ、次いで、約４０～５０℃の内部温度を維持しながら、濃ＨＣｌ（９６１ｍＬ、１．１ｖｏｌ）を使用してｐＨを１に調整した。注意：ｐＨは、ＮＭＴ１でなければならない。最後に、バッチを約０～１０℃に冷却し、１時間以上熟成させた。生成物を濾過によって単離し、湿ったケーキをエタノール／脱イオン水（４Ｌ）の混合物（１：１ｖ／ｖ）で洗浄し、続いて脱イオン水（１．６５Ｌ）で洗浄した。生成物を乾燥機に移し、ＬＯＤが０．５ｗ／ｗ％未満になるまで、６５℃以下のジャケット温度で真空下で乾燥させて、１．１５３ｇの（Ｒ）－４－（４－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（２．１）を明るいベージュ色の固形物（９８％）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５（ｓ，３Ｈ）２．１４（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｍ，１Ｈ）６．３７（ｄｄ，１Ｈ）６．５２（ｄ，１Ｈ）７．７６（ｄ，１Ｈ）１３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

酸塩化物形成：（Ｒ）－４－（４－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタノイルクロリド（２．２）の合成
塩基性スクラバに接続された乾燥した３０Ｌのジャケット式ガラス反応器（反応により、ガスＨＣｌ、ＣＯ_２、及びＣＯが除去される）に、窒素下、２０℃でジクロロメタン（１０Ｌ、１０ｖｏｌ）、続いて塩化オキサリル（０．９０８ｋｇ、７．１５０ｍｏｌ、２．９８０ｅｑ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ、０．０５３８ｅｑ）を充填した。次に、約２０～３５℃の内部ジャケット温度を維持しながら、（Ｒ）－４－（４－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸、２．１（１．０００ｋｇ、２．４０１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）（ＮＬＴ３０分）をゆっくりと充填する。注：ガスの発生が予想される。反応混合物を２０～４０℃（目標３０℃）で９０～１２０分間熟成させ、ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。カルボン酸が５％未満（標的３％未満）となったら、反応が完了したとみなした。注：変換は、２滴の原料を２ｍＬの無水メタノールでクエンチすることによって決定される。過剰な塩化オキサリル／ＤＣＭを大気圧下で留去して、厚いスラリー（最小体積１～２Ｌ）にし、次いでヘプタン（５Ｌ、５体積）を充填した）。ジャケット式内部温度が９６～９８℃（厚いスラリー）に達するまで蒸留を続けた。注：ヘプタン中の酸塩化物の混合物は、窒素下で室温で一晩保存してもよい。タンク内の最終容積は、約１～２Ｌであった。代替的に、過剰な塩化オキサリルは、一連のデカンテーション／ＤＣＭ希釈を介して、又は低温（－５～５℃）で制御された量の水を添加することによって除去することができる。

アミド結合形成－（２Ｒ）－４－（４－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタンアミド（２．３）の合成
上記反応物を２０～３０℃に冷却し、ジクロロメタン（７．３Ｌ、７．３ｖｏｌ）で希釈した後、－５～５℃に冷却した。冷たい反応混合物に、温度を１０℃未満に保ちながら、４－メチルモルホリン（０．７７７ｋｇ、７．６８２ｍｏｌ、３．１９９ｅｑ）をゆっくりと充填した。注：特に重要なのは、水分を制御することである。４－メチルモルヒネは、試薬グレード以上でなければならない。別個の反応器で、ジクロロメタン（３．４Ｌ、３．４ｖｏｌ）中のＯ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン（ＴＨＰ－ＯＮＨ_２、０．３３７ｇ、２．８８５ｍｏｌ、１．２０２ｅｑ）の溶液を調製した。５００ｐｐｍを超える共沸乾燥を次のように実行する必要がある場合、溶液の水分含有量は、５００ｐｐｍ未満でなければならない：バッチ体積の４０％を蒸留し、無水ＤＣＭ、カールフィッシャー滴定のための試料を添加し、水分が５００ｐｐｍ未満になるまで繰り返する。ＴＨＰ－ＯＮＨ２溶液を、温度を１０℃未満（標的－５～５℃）に保ちながら、４０分間にわたってゆっくりと酸塩化物に移した。次いで、移送ラインをジクロロメタン（１Ｌ、１ｖｏｌ）ですすいだ。反応混合物の見かけのｐＨを、ｐＨ紙を使用してチェックした。７～１０の間でない場合、見かけのｐＨが所望の範囲に調整されるまで、追加の４－メチル－モルホリンを充填する必要がある。次いで、反応混合物を－５～５℃で１～２時間熟成させ、１～３時間にわたって２０～３０℃に温め、２０～３０℃で３０分以上保持した。反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣを使用して変換を確認した。残留酸塩化物を、酸塩化物をメチルエステルに変換することによって測定した。酸塩化物が０．５％未満となったら、反応が完了したとみなした。その後、少量の水（３３０ｍＬ）を充填し、反応混合物を３０分以上熟成させた。生成物を以下の通り単離した。反応混合物を、大気圧での蒸留（反応器ジャケット温度６０℃）によって濃縮して、７ＬのＤＣＭを除去し、次いで、メタノール（８Ｌ、８ｖｏｌ）で希釈した。蒸留を大気圧で継続し、ジャケット温度を６０～８０℃にして７～８体積のＤＣＭ／ＭｅＯＨを除去した。最後に、メタノール（５Ｌ、５ｖｏｌ）を充填し、内部温度が６５～７０℃（目標６７℃）に達するまで、大気圧での蒸留を８０～９０℃のジャケット温度で継続した。約５Ｌの蒸留物を集めた。次いで、反応混合物を、２時間以上で－５～５℃（標的０℃）に冷却し、標的温度で１時間熟成させ、得られた固形物を濾過によって単離した。生成物をメタノール（３×１Ｌ）で洗浄し、プールし、３０分間乾燥させ、５０～６０℃で真空下で乾燥させて、１．２２３ｋｇの生成物（収率９８．８％）（ＨＰＬＣ純度９５．９％）を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５３（ｍ，３Ｈ）１．５９（ｄ，３Ｈ）１．６９（ｍ，３Ｈ）２．１４－２．２７（ｍ，１Ｈ）２．３７－２．４８（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｄ，３Ｈ）３．４４－３．６３（ｍ，１Ｈ）３．６５－３．９３（ｍ，１Ｈ）３．９６－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．１１－４．３２（ｍ，１Ｈ）４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．６１－６．７７（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，１Ｈ）７．９６（ｍ，２Ｈ）８．０４－８．１６（ｍ，２Ｈ）８．１８（ｓ，２Ｈ）１１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）

式（１）の合成：（Ｒ）－４－（４－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタンアミド
３０Ｌのガラス反応器に、（２Ｒ）－４－（４－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタンアミド、２．３（２１０４ｇ、４．０８ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２－プロパノール（２１Ｌ、１０ｖｏｌ）、及び水（６．３Ｌ、６．３０ｍｏｌ、１．５４ｅｑ）中ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を充填した。代替的に、反応溶媒中０．０２５～１当量の硫酸又は反応溶媒中約１当量のマレイン酸も使用できる。得られた混合物を、約２１０ｒｐｍの速度で撹拌しながら、６０～７０℃に加熱し、約４０～６０分間、６２～６３℃に熟成させた。次いで、反応をサンプリングして、反応完了（すなわち、＜０．５％）を確認した。そうでない場合は、最長約４時間反応を継続する。反応完了後、反応混合物を２～４時間にわたって２０℃（±５℃）に冷却し、２０℃で１～２時間熟成させた。最終生成物（式（１））を濾過によって単離し、２－プロプナオール（４Ｌ、２ｖｏｌ）、水（２×１．５Ｌ）で洗浄し、家庭用バキューム（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）を使用して５５～６５℃で乾燥させ、１．６６５ｋｇ（９５％）を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５９（ｓ，３Ｈ）２．１８－２．２１（ｍ，１Ｈ）２．４０－２．４８（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）３．７６－３．７９（ｍ，１Ｈ）４．１２－４．１６（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｄｄ，１Ｈ）６．７８（ｄ，１Ｈ）７．７９（ｄ，１Ｈ）７．８５－８．０４（ｍ，２Ｈ）８．０４－８．１５（ｍ，２Ｈ）８．１７（ｓ，２Ｈ）９．２４（ｓ，１Ｈ）１１．１５（ｓ，１Ｈ）。

代替的に、最終的なＴＨＰの除去は、強酸（例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ）の存在下、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸／テトラヒドロフランなどの溶媒中で達成することができる。又は、式（１）化合物は、ヨードピリジノンで、若しくはクロロピリジノンで置き換えて、ＰＣＴ公開第２０１９／１７８３０５号に記載の手順ステップに従って、又は米国特許第８，６６４，４０１号に記載の手順ステップに従って、調製することができる。

結晶形態
（Ｒ）－４－（４－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタンアミドのいくつかの多形形態を、いくつかのプロトン及び非プロトン溶媒中のＡＰＩスラリーとして調製した（形態１、２及び３）。アセトニトリル、メチルエチルケトン、及びテトラヒドロフランを除いて、酢酸エチル、酢酸ブチル、又は酢酸プロピルなどの非プロトン性溶媒の使用により、形態１が得られる。水を除いて、ブチルアルコール、プロピルアルコール及びエチルアルコールなどのプロトン性溶媒の使用により、形態２の形成が促進される。また、不安定な形態３も示された。アルコール中の水の存在により、溶液からの形態２の単離速度が増加した。初期の実験では主に形態１を生成した溶媒として純水を使用したが、スケールアップ実験では、純水から単離され、ＸＲＤによって迅速に分析された固形物が主に形態２であることがわかった。３つの形態は、構造的に関連し、溶媒和及び／又は水和された。このＡＰＩが溶媒和物を形成する傾向は、本明細書に記載されていない他の結晶性溶媒和物が、ＡＰＩを溶液中に溶解し、次いで、反溶媒添加、冷却、又は溶媒蒸発などの手段によって結晶化するときに形成され得ることを示す。

３つの単離された固形物形態の相対的安定性は、単離された固形物と比較して、懸濁液として異なるように見える。単離された固形物として、形態１は、最も安定な形態である可能性が高い。懸濁液として、これらの溶媒和物の相対的安定性は、存在する溶媒又は溶媒／水混合物に依存する。形態２は、特定の条件下では、溶液中で形態１よりも安定であり得るが、形態２は、単離された固形物として、形態１と比較して準安定である。形態３は、運動学的形態であるように見え、準安定的であり、形態２に変換される。形態３＋形態１のＸＲＤパターンは観察されず、形態３が形態２に変換され、形態２が形態１に変換されることを示唆している。

粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターン（図１（形態１、２、３））、及び形態１及び形態２の相対ピーク位置、強度及びｄ間隔（表３ａ及び３ｂ）は、非常に類似しており、これらの３相形態が実質的に類似した構造モチーフセットを共有していることを強く示唆している。これらの３つの溶媒和固形物は、ほぼ等構造であり、溶媒又は水で構造内の溶媒和部位内を満たす方法に関連する微妙な方法の点で異なる可能性が非常に高い。ＸＲＤパターンの複雑さが増しており、形態１が最も複雑（最もピークが多い）であり、形態３が最もピークが少ない。このパターンの複雑さ（Ｆ１＞Ｆ２＞Ｆ３）は、乾燥した単離試料の見かけの安定性と平行である。３８４個の溶媒混合物のうち、合計９０個の試料は、純粋な相形態ではなく混合物であった。

熟練した結晶学者によって理解されるように、本明細書の表（３ａ及びｂ）及び図（１）に報告される様々なピークの相対強度、位置及び間隔は、Ｘ線ビーム内の結晶の配向効果、又は分析される材料の純度、又は試料の結晶度などの多くの要因によって変化し得る。ＸＲＤピーク位置はまた、試料高さの変動に合わせてシフトしてもよいが、ピーク位置は、表に規定されるように、実質的に変化しないであろう。熟練した結晶学者はまた、異なる波長を使用した測定が、ブラッグ方程式－ｎＡ、＝２ｃｉ ｓｉｎθに従って異なるシフトをもたらすことを理解するであろう。代替波長の使用によって生成されるそのような更なるＸＲＤパターンは、本発明の結晶材料のＸＲＤパターンの代替表現であると考えられ、したがって、本発明の範囲内である。

Ｘ線回折図は、ペルチェ冷却固体検出器を備えたＳｃｉｎｔａｇ Ｘ１粉末回折計で得た。０．０３°ステップサイズを使用して、４～４０°２θでデータを収集し、試料特性評価のためのデータ取得時間は、４５～６０分であった。小規模予備実験の大部分から単離された固形物のデータ収集は、７～３７度２θで１５分間にわたって０．０４°ステップサイズであった。銅Ｋα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を利用し、チューブ電圧及びアンペア数を、それぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。機器の較正は、石英参照標準品を使用して実行した。

熱データでは、ＸＲＤパターンに基づいて容易に識別され得る形態を明確に区別することができない。熱データは、３つの固形物形態全てが溶媒和されているが、溶媒含有量は可変であることを示している。全ての試料は、形態に関係なく、１℃以内で同じＤＳＣ融点吸熱最大ピーク
を示した。これらの試料の熱分析（示差走査熱量測定（ＤＳＣ））を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９２０上で実行した。試料をアルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。蓋及びパンは一緒に取り付けられていたが、揮発性成分が逃げることができるように、圧着されていなかった。試料を、毎分１０℃で３００℃に加熱した。

Claims (14)

1. ３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンである、式（ｒｃ１）化合物
   及びその立体異性体。
2. （Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンである、式（Ｒ１）化合物
   である、請求項１に記載の化合物。
3. 請求項１に記載の式（ｒｃ１）化合物
   及びその立体異性体を、以下のｒｘｎ－１手順に従って調製するためのプロセスであって、
   ａ）３－ブロモテトラヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ａ）を、溶媒Ａ、相間移動触媒、及び任意選択的に脱水剤の存在下、４０～１００℃の温度で１～２４時間、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させて、中間体３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｂ）を調製することと、
   ｂ）混合物を一晩放冷し、固形物を濾過し、溶媒Ａで洗浄することと、
   ｃ）前記固形物を、相間移動触媒、メチル化剤、溶媒Ｂ、及び任意選択的に脱水剤の存在下、４０～１００℃の温度で４～４８時間の期間、塩基と反応させることと、
   ｄ）更に４時間加熱しながら、反応器に追加のメチル化剤及び塩基を充填することと、
   ｅ）溶媒濾液を保持しながら、前記固形物を濾過することと、
   ｆ）前記溶媒濾液を再び保持しながら、前記固形物を溶媒Ｂで洗浄し、次いで、合わせた前記濾液を、１．５体積を除く全てを留去しながら、６５℃に加熱することと、
   ｇ）前記溶媒を溶媒Ａと交換し、冷却及び播種することと、
   ｈ）更に冷却して結晶化を誘発し、結晶を濾過し、溶媒Ａで洗浄して、最終生成物３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を得ることと、を含む、プロセス。
4. 硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、及び硫酸マグネシウムからなる群から選択される脱水剤を更に含む、請求項３に記載のプロセス。
5. 溶媒Ａが、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールであり、溶媒Ｂが、アセトン又はｎ－ブタノールであり、前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及びリン酸三カリウムからなる群から選択され、前記相間移動触媒が、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、ＰＥＧ４００、又はＰＥＧ３００から選択され、前記メチル化剤が、ヨードメタン、ブロモメタン、クロロメタン、トシル酸メチル、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、及びジアゾメタンからなる群から選択される、請求項３又は４に記載のプロセス。
6. 溶媒Ａが、イソプロパノールであり、溶媒Ｂが、アセトンであり、前記相間移動触媒が、塩化メチルトリオクチルアンモニウム又はＰＥＧ４００であり、前記メチル化剤が、硫酸ジメチルであり、前記塩基が、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである、請求項５に記載のプロセス。
7. ａ）３－ブロモテトラヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを、イソプロパノール、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、及び硫酸マグネシウムの存在下、８０℃の温度で３時間、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させて、中間体３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを調製することと、
   ｂ）混合物を一晩放冷し、イソプロパノールに溶解することによって固形物を単離し、前記固形物を濾過し、イソプロパノールで洗浄することと、
   ｃ）前記固形物を、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、硫酸ジメチル、及び硫酸マグネシウムの存在下、アセトン中で６０℃の温度で７時間、炭酸カリウムと反応させることと、
   ｄ）更に４時間加熱しながら、前記反応器に追加の硫酸ジメチル及び炭酸カリウムを充填することと、
   ｅ）アセトン濾液を保持しながら、前記固形物を濾過することと、
   ｆ）前記アセトン濾液を再び保持しながら、前記固形物をアセトンで洗浄し、次いで、合わせた前記濾液を、１．５体積を除く全てを留去しながら、６５℃に加熱することと、
   ｇ）前記アセトンをイソプロパノールと交換し、混合物を３５℃に冷却し、播種することと、
   ｈ）更に２５℃に冷却して結晶化を誘発し、結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄して、３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を得ることと、を含む、請求項６に記載のプロセス。
8. 請求項１に記載の式（ｒｃ１）化合物
   及びその立体異性体を、以下のｒｘｎ－ｔ手順に従って調製するためのプロセスであって、
   ａ）３－ブロモジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ａ）を、相間移動触媒、溶媒Ｂ、及び任意選択的に脱水剤の存在下、ジャケット式反応器中で７～１１時間、５０～８０℃でメタンスルフィン酸ナトリウムと反応させることと、
   ｂ）１２時間一晩撹拌しながら混合物を室温に冷却し、反応混合物を濾過し、濾液を保持し、前記濾液を保持しながら、固形物を溶媒Ｂで洗浄することと、
   ｃ）合わせた前記濾液と、メチル化剤、塩基、及び任意選択的に脱水剤とを、反応物を５０～８０℃に１５～２０時間ゆっくりと加熱しながら、反応させることと、
   ｄ）より多くの塩基及びメチル化剤を混合物に添加し、更に３～６時間加熱することと、
   ｅ）混合物を放冷し、濾過して、濾液を保持しながら、固形物を除去することと、
   ｆ）再び前記濾液を保持しながら、前記固形物を溶媒Ｂで洗浄し、合わせた前記濾液を６０～７０℃に加熱し、次いで、１．５体積を除く全てを留去することと、
   ｇ）３０～４０℃に冷却しながら溶媒Ｂを溶媒Ａと交換し、播種し、次いで更に２０～２５℃に冷却して、３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を得ることと、を含む、プロセス。
9. 硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、及び硫酸マグネシウムからなる群から選択される脱水剤を更に含む、請求項８に記載のプロセス。
10. 溶媒Ｂが、アセトンであり、前記相間移動触媒が、塩化メチルトリオクチルアンモニウム又はＰＥＧ４００であり、前記メチル化剤が、ヨードメタン、ブロモメタン、クロロメタン、トシル酸メチル、及び硫酸ジメチルからなる群から選択され、前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及びリン酸三カリウムからなる群から選択される、請求項８又は９に記載のプロセス。
11. ａ）３－ブロモジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、硫酸マグネシウム、及びアセトンの存在下、ジャケット式反応器中で９時間メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させて、５６℃で還流させることと、
    ｂ）１２時間一晩撹拌しながら混合物を室温に冷却し、濾液を保持しながら反応混合物を濾過し、固形物をアセトンで洗浄し、前記濾液を再び保持することと、
    ｃ）合わせた前記濾液と、ジメチル硫酸、無水炭酸カリウム、及び無水硫酸マグネシウムとを、反応物をゆっくりと加熱しながら、反応させて、５６℃で１５時間還流させることと、
    ｄ）より多くの炭酸カリウム及び硫酸ジメチルを混合物に添加し、更に４時間加熱することと、
    ｅ）混合物を放冷し、濾過して、濾液を保持しながら固形物を除去することと、
    ｆ）前記濾液を再び保持しながら、前記固形物をアセトンで洗浄し、合わせた前記濾液を６５℃に加熱し、次いで、１．５体積を除く前記アセトンの全てを留去することと、
    ｇ）３５℃に冷却しながら、前記アセトンをイソプロパノールと交換し、播種し、次いで更に２０℃に冷却して、３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを得ることと、を含む、請求項７に記載のプロセス。
12. ３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）から４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ｒｃ２）を調製するためのプロセスであって、
    ａ）カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを無水ＤＭＳＯに溶解し、次いで１８～２７℃の温度を維持しながら４－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンを添加することと、
    ｂ）３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）及び臭化ベンジルトリエチルアンモニウムの混合物に添加し、８５℃に２時間加熱することと、
    ｃ）反応物を８５℃で１７～２０時間熟成させることと、
    ｄ）酢酸イソプロピルを添加し、６０℃で１時間撹拌することと、
    ｅ）１時間にわたって２０℃に冷却し、１時間熟成させ、固形物を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、５０℃で一晩乾燥させて、４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸のカリウム塩を生成することと、
    ｆ）乾燥させた前記固形物を水に溶解し、メタノール及びメチルテトラヒドロフランで処理し、濃ＨＣｌを充填することと、
    ｇ）スラリーを室温で２時間撹拌し、更に１時間撹拌しながら、０～５℃に冷却することと、
    ｈ）前記スラリーを濾過し、水：ＭｅＯＨ（８：２）で洗浄し、次いで窒素下で真空中で乾燥させて、４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸を得ることと、を含む、プロセス。
13. ３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）から４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ｒｃ２）を調製するためのプロセスであって、
    ａ）ＰＥＧ４００、２－メチル－２－ブタノール、及び４－クロロ－２－ヒドロキシピリジンを窒素下で反応器に充填することと、
    ｂ）反応器温度を１８～２５℃に調整し、撹拌しながらカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを添加することと、
    ｃ）反応混合物を、４０～５０℃で３０～６０分間熟成させることと、
    ｄ）３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ｒｃ１）を前記反応器に添加し、１５～３０分間にわたって１００℃に加熱することと、
    ｅ）前記温度を９５～１００℃で１２～２４時間維持することと
    ｆ）反応物を５０～６０℃に冷却し、水で希釈し、ＨＣｌでｐＨを１～２に調整することと、
    ｇ）前記反応物を１～３時間にわたって０～５℃に冷却し、１～２時間熟成させ、得られた固形物を濾過することと、
    ｈ）前記固形物を水で洗浄し、乾燥させて、４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）ブタン酸（ｒｃ２）を得ることと、を含む、プロセス。
14. （Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）－ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（Ｒ１）から（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタン酸（Ｒ２）を調製するためのプロセスであって、
    ａ）カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを無水ＤＭＳＯに溶解し、次いで１８～２７℃の温度を維持しながら４－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンを添加することと、
    ｂ）（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルスルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン及び臭化ベンジルトリエチルアンモニウムの混合物に添加し、８５℃に２時間加熱することと、
    ｃ）反応物を８５℃で１７～２０時間熟成させることと、
    ｄ）酢酸イソプロピルを添加し、６０℃で１時間撹拌することと、
    ｅ）１時間にわたって２０℃に冷却し、１時間熟成させ、固形物を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、５０℃で一晩乾燥させて、（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタン酸のカリウム塩を生成することと、
    ｆ）乾燥させた前記固形物を水に溶解し、メタノール及びメチルテトラヒドロフランで処理し、濃ＨＣｌを充填することと、
    ｇ）スラリーを室温で２時間撹拌し、更に１時間撹拌しながら、０～５℃に冷却することと、
    ｈ）前記スラリーを濾過し、水：ＭｅＯＨ（８：２）で洗浄し、次いで窒素下で真空中で乾燥させて、（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチル－２－（メチルスルホニル）－ブタン酸を得ることと、を含む、プロセス。