JP7846897B2 - 哺乳類の分娩予知方法 - Google Patents

Description

特許法第３０条第２項適用 東京農業大学生物産業学部網走寒冷地農場年報 トウフツ第二十四号 東京農業大学生物産業学部網走寒冷地農場

本発明は、組織内グルコース濃度を用いた哺乳類の分娩予知方法に関する。

分娩事故による子牛や母体の損耗は、畜産農家に大きな経済的損失を与える。ウシの分娩事故を減らすためには、生産者が分娩に立ち会う機会を増やし、適切な分娩介助を行うことが重要となる。

畜産農場では、膣温の変化を指標とした分娩予知器具がウシの分娩事故の低減に成果を挙げている。しかし、膣内貯留型の器具は炎症を引き起こして妊娠牛の発熱の原因となる場合や分娩前の膣温低下（０．３－０．４℃程度）が不明瞭で分娩予知に失敗することもある。また、古くから乳房の張り、外陰部の腫脹、尾根部の落ち込み、食欲の減退、落ち着きの無さなどの変化を分娩予知の指標としてきた。しかし、分娩牛の生理的変化には個体差があり、熟練の生産者でも外部兆候からの正確な分娩予知が難しい場合がある。

そこで、特定の指標を持ってウシの分娩を予測する技術が提案されている。例えば、特開２００３－７０８１５号公報には、血液成分の一つである血糖を指標として、ウシの血糖値の顕著な上昇が判別された場合、採血時より１２時間程度でまたは１２時間以内に分娩が起こると予測する分娩予測方法が開示されている（特許文献１）。

特開２００３－７０８１５号公報

従来の経験に基づく分娩予知方法では、数日から長ければ１週間以上も分娩に備えなければならず、生産者の負担が大きいばかりか、結果として分娩に立ち会えないことも多々あった。

血液成分の一つである血糖を指標としたウシの分娩予測方法は、血糖値による分娩予知のためには血液を複数回採取して血糖値の上昇率を算出する必要があり、測定者の負担が大きく、また、ウシに与えるストレスも大きい。さらに、分娩牛の生理的変化には個体差があり、熟練の生産者でも外部兆候からの正確な分娩予知が難しい場合がある。これらの問題はウシに限らず、哺乳類一般にも共通する課題である。

そこで、本発明は、非侵襲的に得られる間質液グルコース濃度による初期変化の察知という生体パラメーターを利用し、個体差にかかわらず哺乳類の分娩を省力的かつ正確に予知できる技術を提供することを目的とする。

本発明者らは、多細胞生物の組織において細胞を浸す液体、すなわち間質液にもグルコースが存在するため、この間質液中のグルコース濃度を指標にすれば、血管から血液を採取するまでもなく血糖値を指標とした哺乳類の分娩予知が可能であることを見出した。

本発明はかかる知見に基づきなされたものであり、哺乳類の間質液中のグルコース濃度を測定する第１ステップと、前記間質液中のグルコース濃度が基準値に達した時点から分娩のタイミングを予知する第２ステップと、を有する哺乳類の分娩予知方法を提供するものである。

本発明によれば、細胞間質液中のグルコースを採取できればよいため、従来のように血液を採取するための注射針よりも極めて哺乳類の負担の少ない極小針やマイクロニードル等を使用することができ、哺乳類の負担を強いることなく非侵襲的に生体パラメーターを利用することができる。また、間質液グルコース測定装置は哺乳類の体表面にウエアラブル器具として常時装着することができ、グルコース濃度データ送信機能により測定者がその都度採血しなくても哺乳類の細胞間質液中のグルコース濃度をモニタリングすることができるため、従来の血糖値に基づく分娩予知方法よりもより正確に哺乳類の分娩予知を行うことができる。測定者の採血作業及びグルコース濃度測定作業の負担も解消する。

本発明のシステムの概要を説明するための図である。 間質液グルコース測定装置が間質液グルコースを測定する様子を説明するための概念図である。 ウシの尾裏側に間質液グルコース測定装置を装着した様子を示す写真である。 分娩前後のウシの間質液グルコース濃度を経時的に測定した結果を示す図である。 分娩前後のウシの血糖値と間質液グルコース濃度との関係を示す図である。

本発明の実施形態に係る分娩予知方法を、図面を参照しつつ説明する。図１は本発明の哺乳類の分娩予知方法で使用されるシステム１の概要を説明するための図であり、図２は間質液グルコース測定装置が間質液グルコースを測定する様子を説明するための概念図である（そのため、実際の各部の縮尺率とは異なる）。

（第１ステップ）
本実施形態において使用されるシステム１は、間質液グルコース測定装置１０、読取装置２０、コンピュータシステム３０を基本構成とし、さらにクラウドクラウドコンピューティング４０も含め、相互に無線通信を行うことができる機能を有する。

間質液グルコース測定装置１０は、モニタリング回路および電源を含むハウジング１１、接着パッチ１２、グルコースセンサ１３を備え、グルコースセンサ１３は、接着パッチ１２を通ってモニタリング回路と電気的に接続されている。また、グルコースセンサ１３は、哺乳類（例としてウシを示す）１００の表皮１０２の真皮層または皮下層などの組織内に挿入できるように、先端部が針状に形成されている。

間質液１０４は、多細胞生物の組織において細胞を浸す液体であり、細胞外液のうち血液とリンパ管の中を流れるリンパ液を除く体液である。組織液、細胞間液ともいう。グルコース１１０は血管を通って体中に運ばれ、体の末端で毛細血管１０６から間質液１０４、間質液１０４から個々の細胞１０８へと運ばれ、利用される。

本実施形態では、この間質液１０４中に存在するグルコース１１０を、間質液グルコース測定装置１０で測定する。間質液グルコース測定装置１０がウシ１００の組織液からグルコース濃度データを収集した後、当該グルコース濃度データを後述する読取装置２０に送信するためにデジタル形式に変換し、図示しないデータ送信手段により無線通信する。無線通信の形式は特に限定されることはなく、本出願の出願時点で存在する通信プロトコルを使用することができる。

間質液グルコース測定装置１０は、ウシ１００の表皮に常駐させることができ、常時、間質液１０４のグルコース１１０濃度を測定することができる。そして、経時的に測定したグルコース濃度のデータを一時的に保存するメモリを備えることもできる。

間質液グルコース測定装置１０の装着場所は哺乳類の種類に応じて任意に決定することができるが、脱落を極力防止する観点から、例えば、ウシにおいては尾裏側、乳房に装着することが好ましい。装着手段は特に限定されないが、粘着テープを使用することが好ましい。

本実施形態では、間質液グルコース測定装置１０は皮膚上に装着した例を示したが、これに限定されることなく、皮下に埋め込むマイクロチップ形式であってもよい。

読取装置２０は、間質液グルコース測定装置１０から送信された情報を受信し、データを保存するとともに、デジタル表示のためにフォーマットまたはグラフィック処理し、ウシ１００の間質液中のグルコース濃度の測定結果をモニターに表示する機能を有する。

読取装置２０は、本システムの専用の読取り装置としてもよいが、アプリケーションを実行する携帯電話やタブレット端末などでもよい。

間質液グルコース測定装置１０および読取装置２０は、アルゴリズム処理および表示のために、デジタル生データを別のコンピュータシステム３０やクラウドクラウドコンピューティング４０に送信することができる。

また、間質液グルコース測定装置１０および読取装置２０は市販の持続グルコースモニタリング（CGM：Continuous Glucose Monitoring）システムやフラッシュグルコースモニタリング（ＦＧＭ：Flash Glucose Monitoring）システムを利用することができ、例えば、Abbott Laboratories社のフリースタイルリブレ（商標）、デクスコム社のDexcom G6 CGMシステム（商標）その他間質液グルコース測定装置１０および読取装置２０と同等の機能を備えたウエアラブル機器などを挙げることができる。

コンピュータシステム３０は、パーソナルコンピュータ、サーバ端末、ラップトップコンピュータ、タブレット、または他の適切なデータ処理デバイスを使用することができる。

（第２ステップ）
測定者は、読取装置２０のモニターに表示されたウシ１００のグルコース濃度データに基づきウシ１００の分娩のタイミングを予知する。具体的には、ウシ１００の間質液１０４中のグルコース濃度が６０ｍｇ／ｄＬ以上の値を絶対基準値とし、絶対基準値に達した時点から１５．２±８．４時間以内に分娩が起こると予知する。

通常、妊娠中のウシの間質液中のグルコース濃度は、個体差はあるものの、５０ｍｇ／ｄＬ以下で安定している。ところが、出産が近づくにつれ、間質液中のグルコース濃度が上昇し始め、分娩の前後２．２時間の間にピークを迎えることが発明者らの検討により明らかとなった。そして、この知見に基づき、間質液１０４中のグルコース濃度が６０ｍｇ／ｄＬ以上の値を絶対基準値として、この絶対基準値に達した時点平均１５．２±８．４時間以内にウシ１００が分娩を行う確率が高いことを見出した。

哺乳類の間質液１０４中のグルコース濃度の最高値は個体差があるため、絶対基準値に基づく分娩予知において絶対基準値に達する前に分娩する個体も存在する。そのような比較的間質液１０４中のグルコース濃度の最高値が低い個体に対しても的確に分娩予知方法を適用するため、別の方法を検討したところ、間質液中のグルコース濃度の３時間移動平均を算出し、６時間前の３時間移動平均値に比較して１０ｍｇ／ｄＬ以上上昇した値を相対基準値とし、相対基準値に達した時点から平均２４．０±２３．９時間以内にウシ１００が分娩を行う確率が高いことを見出した。

（第３ステップ）
絶対基準値と相対基準値の両方を満たした値に達した時点から分娩までの時間は平均１４．４±７．５時間であり、それぞれ単独の基準から分娩までの時間よりも標準偏差が小さかった。そのため、間質液１０４中のグルコース濃度が絶対基準値と相対基準値の両方を満たした値を総合基準値とし、総合基準値に達した時点から平均１４．４±７．５時間以内に分娩が起こると予知すれば、機を逸することなくウシの分娩に立ち会う機会を増やすことができる。

実際のイメージは、分娩予定日が近づいたウシ１００に間質液グルコース測定装置１０を装着し、朝晩一回程度、間質液グルコース値の上昇がないか読取装置２０でチェックする。もし間質間液中のグルコース値の上昇を察知した場合に、ほぼ半日から一日以内に分娩が始まると考え、ウシ１００の観察回数を増やす。遠出も控え、他の農作業の量も調整し、いつ分娩が始まってもよいように鑑視体制を整える。経験的な方法では、数日から長ければ１週間以上も分娩に備えなければならず、結果として分娩に立ち会えないということも生じたが、本実施形態によれば、そのような待機時間を極力減らすことができるというメリットがある。

上述の分娩予知方法は主にウシを例にして説明したが、本発明はこれに限定されることなく、ヒト、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコからなる群から選択された少なくとも１種の哺乳類に対しても適用可能である。

Ａ～Ｉの計９頭の妊娠中の雌牛について、分娩予知を以下の要領で実施した。

間質液グルコース測定装置１０および読取装置２０としてAbbott Laboratories社のフリースタイルリブレ（商標）を使用し、間質液グルコース測定装置１０を、ウシの尾裏側に粘着テープで固定した（図３）。そして、１５分間隔で間質簡液中のグルコース濃度を記録した。読取装置２０は、１日に１～２回間質液グルコース測定装置１０にかざし（センサーと数センチの距離まで近づければデータを読み取ることができる）、間質液グルコース測定装置１０内に記録されたデータを読み取った。その際、グルコース濃度の上昇が始まっているかを読取装置２０上に表示される折れ線グラフから確認した。なお、１５分ごとの実測値は、分娩後に読取装置２０をパソコンに接続してエクスポートした。

分娩予知基準値Ａ（絶対基準値）は、間質液グルコース濃度６０、７０、８０および９０ｍｇ／ｄＬとした。分娩予知基準値Ｂ（相対基準値）は、３時間毎の間質液グルコース濃度移動平均が６時間前の同移動平均に対して１０ｍｇ／ｄＬ以上上昇した値とした。

結果を表１、表２と図４に示す。表１は分娩タイミングと間質液グルコース値の関係を検討した結果である。表２は組織内グルコース濃度基準値から分娩までの時間である。図４は分娩前後のウシの間質液グルコース濃度を経時的に測定した結果（３時間移動平均と６時間前値の相対変化量）を示す図である。

図４に示すように、グルコース濃度は全供試牛で分娩前に上昇した。供試牛９頭で絶対基準値および相対基準値を用いた分娩予知が可能であった。絶対基準値から分娩までの時間は６０ｍｇ／ｄＬが１５．２±８．４時間（９頭）、７０ｍｇ／ｄＬが１０．６±６．６時間（８頭）、８０ｍｇ／ｄＬが７．０±６．５時間（８頭）、９０ｍｇ／ｄＬが３．３±２．７時間（７頭）であった。間質液グルコース濃度の最高値は個体差があった。

図５は分娩前後のウシの血糖値と間質液グルコース濃度との関係を示す図である。分娩前から分娩時の間の任意のタイミングで尾静脈より血液を採取し、血糖値を測定した。血糖値は、ヒト用の血糖自己測定器を用いて測定した。血糖値と同時点の間質液グルコース濃度の相関はｒ＝0.964となり、有意な高い相関関係が認められた。このことから、分娩前の血糖値の上昇を間質グルコース濃度の変化から検出できることが示された。

Claims (4)

1. 非ヒト哺乳類の間質液中のグルコース濃度を測定する第１ステップと、
   前記間質液中のグルコース濃度が基準値に達した時点から分娩のタイミングを予知する第２ステップと、
   を有する非ヒト哺乳類の分娩予知方法であって、
   前記第２ステップが、
   （２－１）前記間質液中のグルコース濃度６０ｍｇ／ｄＬ以上の値を絶対基準値とするステップと、前記絶対基準値に達した時点から１５．２±８．４時間以内に分娩が起こると予知するステップ
   又は
   （２－２）記間質液中のグルコース濃度の３時間移動平均を算出し、６時間前の３時間移動平均値に比較して１０ｍｇ／ｄＬ以上上昇した値を相対基準値とするステップと、前記相対基準値に達した時点から２４．０±２３．９時間以内に分娩が起こると予知するステップ
   である、非ヒト哺乳類の分娩予知方法。
2. さらに、第３ステップとして、
   前記絶対基準値と前記相対基準値の両方を満たした値を総合基準値とするステップと、
   前記総合基準値に達した時点から１４．４±７．５時間以内に分娩が起こると予知するステップと、
   を有する、請求項１に記載の非ヒト哺乳類の分娩予知方法。
3. 前記第１ステップが、
   非ヒト哺乳類の間質液中のグルコース濃度を測定するとともに当該グルコース濃度データを送信する手段を備えた間質液グルコース測定装置により、前記非ヒト哺乳類の間質液中のグルコース濃度を測定し、当該グルコース濃度データを無線送信するステップと、
   モニターを備えた読取装置により、前記グルコース濃度データを受信し、受信したグルコース濃度データに基づき、前記非ヒト哺乳類の間質液中のグルコース濃度をモニターに表示させるステップと、
   を有する、請求項１に記載の非ヒト哺乳類の分娩予知方法。
4. 前記非ヒト哺乳類が、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコからなる群から選択された少なくとも１種である、請求項１に記載の非ヒト哺乳類の分娩予知方法。