JP7783471B2 - 共同多層パーセプトロンモデルを利用した治療薬物モニタリングシステム - Google Patents

Description

本発明は治療薬物モニタリングシステムに関し、新規のアーキテクチャを有する共同多層パーセプトロンモデルを利用してバンコマイシンやアミノグリコシドなどの薬剤を投薬した患者の薬剤濃度を予測するか、個別患者の適正な薬剤投薬濃度及び時期を決定するための治療薬物モニタリングシステムに関する。

患者の治療を利用して使用される薬剤のうちには適正な使用量が非常に重要なものが多数存在する。このような適正な使用量が重要な薬剤は、投薬の際に治療薬物モニタリング（ＴＤＭ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）が必須的に行われる。

ＴＤＭが必要な代表的な薬剤としてはバンコマイシン（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）がある。バンコマイシンはグリコペプチド（Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ）系抗生剤であって、ペプチドの交差連結点のＤ－Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａアミノ酸に結合してペプチドグリカンの小単位のペプチド伝達を抑制して殺菌作用を有する薬剤である。バンコマイシンの主な用途は多剤耐性菌（Ｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂａｃｔｅｒｉａ）を殺菌するためであり、代表的にＭＲＳＡ（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）感染の適応症になる。ＭＲＳＡは病毒性（Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ）が強くて入院患者を死に致す恐ろしい菌であって、メチシリンという次世代ペニシリン系抗生剤に反応しない菌であり、それを治療するためにバンコマイシンを利用する。

ところが、上述したように、バンコマイシンの場合は治療範囲が狭く薬物動態学の媒介変数の個人差があるため、毒性を最小化し治療効能を向上させるために治療薬物モニタリングを利用する。

バンコマイシンを投与して薬剤が身体内で受容体の部位に到達し薬効を示すまでには薬物動態学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ、ＰＫ）段階（ｐｈａｓｅ）と薬力学（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ、ＰＤ）段階を経るべきである。この際、ＰＫ段階では薬剤に対する著しい個人差のため、個別患者で多様な薬剤濃度が発生するようになる。実際の薬剤濃度は患者要因（年齢、体重、肝機能、腎機能、疾病状態、特異体質、遺伝、栄養状態、代謝能力）、及び薬剤要因（薬剤の物理化学的性質、製品の薬剤学的性質、容量、耐性、相互作用、薬剤動態、剤形）に影響を受けるため、従来提案された方法で患者に合うバンコマイシンの投与量、投与間隔を決定するのは決して容易なことではない。また、薬剤濃度をモニタリングするために採血を数回繰り返すのも重症患者には負担になることである。

現在、ＴＤＭが必要な薬剤濃度の推定で最も多く利用されている方法としてはベイズ統計法がある。ベイズ統計法は、予め知られている集団薬物動態学の変数を使用して患者の基本情報（血清クレアチニン、体重など）と投与された薬剤の用量と用法から患者が属すべき集団の薬物動態学的変数（Ｖｄ、ｋｅなど）を推定し、シミュレーショングラフと定常状態のｐｅａｋ及びｔｒｏｕｇｈ予測値を作り、定常状態のｐｅａｋ及びｔｒｏｕｇｈ予測値と実際に測定された１～２個の実測値を比較して、臨床薬剤師などの専門家が適正な濃度であるのかを解析して知らせることである。

ベイズ統計法は統計的方式による接近であるため個別患者に対する正確度が低く、特に統計から逸脱した患者、例えば、重症患者のような異常状態の患者に対しては正確度が非常に落ちるという問題がある。また、ベイズ統計法は新しい変数を利用するためには統計の収集が更に行われなければならないため、新しい変数を利用することは事実上不可能であるという短所がある。

本発明の一目的は、新規のアーキテクチャを有する共同多層パーセプトロンモデルを利用して治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）が必要な薬剤を投薬した患者の薬剤濃度を予測するか、個別患者の適正な薬剤投薬濃度及び時期を決定するための治療薬物モニタリングシステムを提供することである。

一方、本発明の明示されていない他の目的は、下記詳細な説明及びその他の効果から容易に推論し得る範囲内で追加的に考慮されるはずである。

以上で提案した目的を達成するために、以下のような解決手段を提案する。

本発明の一実施例による治療薬物モニタリングシステムは、多層パーセプトロンが複数個並列で構成されるが、同時に訓練されるように構成される共同多層パーセプトロンモデルを学習させて生成されたディープラーニングモデルに、治療薬物モニタリングが必要な薬剤を投薬する患者の情報を入力して薬剤を投薬した患者の薬剤濃度を予測するか、個別患者の適正な薬剤投薬濃度及び時期を決定する。

一実施例において、前記多層パーセプトロンは複数個の隠匿層を有するが、複数個の隠匿層のうち少なくとも一つの前には重要な情報に更に集中し、相対的に意味が劣る情報の影響を減少させるマスク＿アテンションモジュールが配置されることを特徴とし得る。

一実施例において、前記共同多層パーセプトロンモデルを学習させる学習データの入力データは、薬剤の総投与量、薬剤の最初投与時の投与量、薬剤注入の総数、注入当たりの薬剤の投与量、薬剤の平均注入間隔、薬剤投与開始から血中薬剤濃度の測定までの間隔、年齢、性別、身長、体重、血中クレアチニンの数値、透析可否、及び薬剤投与開始から血中薬剤濃度の測定までの輸血量のうち少なくとも一つであり、学習データの出力データは血中薬剤濃度であることを特徴とし得る。

一実施例において、前記共同多層パーセプトロンモデルを学習させる学習データの入力データは、糸球体濾過率を含むことを特徴とし得る。

一実施例において、前記共同多層パーセプトロンモデルの学習過程は、前記共同多層パーセプトロンモデルを構成する複数個の多層パーセプトロンにそれぞれ学習データの入力データが同時に入力され、それぞれの多層パーセプトロンから出力データが出力され、それぞれの多層パーセプトロンから出力された出力データをまとめて最終出力データを出力し、最終出力データが出力されれば損失関数によってそれぞれの多層パーセプトロンのグラジエントを計算して重みを学習することを特徴とし得る。

本発明の一実施例による治療薬物モニタリングシステムは、多層パーセプトロンが複数個並列で構成されるが、同時に訓練されるように構成される共同多層パーセプトロンモデルを利用して薬剤濃度をモニタリングし、ベイズ統計法と他の人工知能モデルを利用した治療薬物モニタリングシステムより更に正確に薬剤濃度を予測し得る。

また、本発明の一実施例による治療薬物モニタリングシステムは、学習データの変数として薬剤の総投与量、薬剤の最初投与時の投与量、薬剤注入の総数、注入当たりの薬剤の投与量、薬剤の平均注入間隔、薬剤投与開始から血中薬剤濃度の測定までの間隔、年齢、性別、身長、体重、血中クレアチニンの数値、血中薬剤濃度、透析、薬剤投与開始から血中薬剤濃度の測定までの輸血量を利用しており、特に血中クレアチニン濃度から導出した糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を変数として利用することで、より正確に薬剤濃度を予測し得る。

一方、ここで明示的に言及されていない効果であっても、本発明の技術的特徴によって期待される以下の明細書に記載された効果及びその暫定的な効果は、本発明の明細書に記載されているように取り扱われることを付言する。

本発明の一実施例による治療薬物モニタリングシステムの強度多層パーセプトロンモデルの概略的なアーキテクチャを示す図である。添付した図面は本発明の技術思想に関する理解のために参照として例示されることを明らかにし、本発明の権利範囲がそれによって制限されない。

以下、図面を参照して、本発明の多様な実施例が案内する本発明の構成と、その構成による効果について説明する。本発明を説明するに当たって、関連する公知機能について、本分野の技術者に自明な事項であって本発明の要旨を不明確にする恐れがあると判断される場合は、その詳細な説明は省略する。

本文書で利用された用語「モジュール」は、ハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェアから具現されるユニットを含み得るが、例えば、ロジック、論理ブロック、部品、または回路などの用語と相互互換的に使用され得る。モジュールは、一体に構成される部品または一つまたはそれ以上の機能を行う、前記部品の最小単位またはその一部になり得る。

本文書において、「モジュール」や「ノード」はＣＰＵ、ＡＰなどのような演算装置を利用してデータの移動、保存、変換などの作業を行う。例えば、「モジュール」や「ノード」はサーバ、ＰＣ、タブレットＰＣ、スマートフォンなどのような装置で具現され得る。

本文書において、「ディープラーニングモデル」とは人の頭脳の作動方式を基盤にモデリングしたアルゴリズムである神経網を学習させて神経を構成させたものを意味し、当業界で広く使用される意味として広く解釈される。

図１は、本発明の一実施例による治療薬物モニタリングシステムの強度多層パーセプトロンモデルの概略的なアーキテクチャを示す図である。

本発明の一実施例による治療薬物モニタリングシステムは、薬剤を投薬した患者の薬剤濃度を予測するか、個別患者の適正な薬剤投薬濃度及び時期を決定するためのものであって、新規に提案する共同多層パーセプトロンモデルを学習させて生成されるディープラーニングモジュールを利用する。

ここで、薬剤は、抗てんかん剤（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ、ａｎｔｏｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）、不整脈治療剤（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃｓ）、気管支拡張剤（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｓ、ａｎｔｉａｓｈｍａｔｉｃ ｄｒｕｇ）、抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、抗精神病薬（ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ）、抗躁薬（ａｎｔｉｍａｎｉｃｓ、ｍｏｏｄ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ）、抗がん剤（ａｎｔｉｎｅｏｐｌｓｔｉｃｓ）、及び免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｓ）からなる群より選択される少なくともいずれか一つであり得る。より詳しくは、抗てんかん剤はＰｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ、Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ（ＤＩＬＡＮＴＩＮ）、ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ（ＴＥＧＲＥＴＯＬ）、Ｅｔｈｏｓｕｘｉｍｉｄｅ、Ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ、及びＶａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ（ＶＰＡ）からなる群より選択される少なくともいずれか一つであり、不整脈治療剤はＤｉｇｏｘｉｎ、Ｄｉｇｉｔｏｘｉｎ（強心剤）、Ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ、Ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄｅ、及びＬｉｄｏｃａｉｎｅからなる群より選択される少なくともいずれか一つであり、気管支拡張剤はＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ及びＣａｆｆｅｉｎｅからなる群より選択される少なくともいずれか一つであり、抗生物質はＡｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ（Ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ、Ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ、Ａｍｉｋａｃｉｎ）及びＶａｎｃｏｍｙｃｉｎからなる群より選択される少なくともいずれか一つであり、抗精神薬物はＩｍｉｐｒａｍｉｎｅ、Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ（抗うつ薬）、Ｐｉｍｏｚｉｄｅ、及びＣｌｏｚａｐｉｎｅからなる群より選択される少なくともいずれか一つであり、抗躁薬はＬｉｔｈｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅであり、抗がん剤はＭｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅであり、免疫抑制剤はＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ、Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ（ＣＥＬＬＣＥＰＴ、ＭＹＣＯＦＯＲＴＩＣ）、Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ（ＰＲＯＧＲＡＦ）、及びＳｉｒｏｌｉｍｕｓ （ＲＡＰＡＭＵＮＥ）からなる群より選択される少なくともいずれか一つであり得る。但し、本発明はこれに限らない。

本発明で提案する共同多層パーセプトロンモデルは、多層パーセプトロンが複数個並列で構成されるが、同時に訓練されるように構成される。例えば、多層パーセプトロンは、入力層から伝達される値が隠匿層の全てのノードに伝達され、隠匿層の全てのノードの出力値も出力層の全てのノードに伝達される順伝播（ｆｅｅｄｆｏｒｗａｒｄ）が行われるように構成される。本発明の共同多層パーセプトロンを構成する多層パーセプトロンは公知の構造を有するものを利用し得るが、本発明は特定構造の多層パーセプトロンによって制限されない。本発明で提案する共同多層パーセプトロンモデルで利用した多層パーセプトロン（ＭＬＰ）は隠匿ユニットのサイズが３２で、ｌｅａｋｙＲｅＬＵを活性化関数として使用する複数個（例えば、３つ）の隠匿階層で構成され、多層パーセプトロン（ＭＬＰ）は互いに異なる入力に集中して学習するように構成されるものを利用した。一方、本発明の共同多層パーセプトロンモデルは少なくとも２つ以上の多層パーセプトロンが並列で構成され得る。

なお、本発明で提案する共同多層パーセプトロンモデルは、多層パーセプトロンモデルを構成する複数個の隠匿層の少なくとも一つの前にマスク＿アテンション（Ｍａｓｋ＿ａｔｔｅｎｔｉｏｎ）モードを更に含み得る。マスク＿アテンションモジュールは、重量な情報に更に集中し、相対的に意味が劣る情報の影響を減少させるモジュールであって、学習によって重み（ｗｅｉｇｈｔ）を学習するモジュールである。マスク＿アテンションモジュールはそれぞれの隠匿層の前に配置され得るが、本特許文書では多層パーセプトロンの最初の隠匿層の前にマスク＿アテンションモジュールを配置した。

一方、従来のディープラーニングの技術分野ではアンサンブルバギングまたはアンサンブルブースティングのような技法が提案されてきた。アンサンブルバギング技法とは、数個の単一モデルを作り、ブーストストラップ（ｂｏｏｓｔｓｔｒａｐ）過程でデータをランダムに抽出してモデルを学習させ、そのモデルに最終的にボーティング（ｖｏｔｉｎｇ）過程によってデータを推測することである。アンサンブルブースティング技法は、バギングと類似して初期サンプルデータを抽出し、多数の分類器を生成するという点で類似しているが、学習過程で前のモデルが間違っていた部分に重みを付けて行うという点に差がある。アンサンブルバギングまたはアンサンブルブースティング技法は学習過程が順次に行われるということに共通点がある。しかし、本発明で提案する共同多層パーセプトロンモデルは、複数個の互いに異なる多層パーセプトロンでアーキテクチャを構築するが、互いに異なる多層パーセプトロンが入力される学習データを同時に学習するという点で従来のアンサンブル技法と差がある。

また、多層パーセプトロンモデルの層の深さを深くした場合（例えば、３００層の多層パーセプトロン）に比べ、深さが浅い共同多層パーセプトロン（例えば、３層の多層パーセプトロン１００個を並列で連結）を利用することが薬剤濃度の予測正確性が著しく向上される。

特に、本発明の治療薬物モニタリングシステムは、共同多層パーセプトロンモデルを利用することで、重症患者のように異質性が高い場合であっても著しく向上された薬剤濃度の予測正確性を示すという効果がある。

本発明の一実施例による治療薬物モニタリングシステムは、学習データの入力データとして薬剤の総投与量、薬剤の最初投与時の投与量、薬剤注入の総数、注入当たりの薬剤の投与量、薬剤の平均注入間隔、薬剤投与開始から血中薬剤濃度の測定までの間隔、年齢、性別、身長、体重、血中クレアチニンの数値、透析可否、及び薬剤投与開始から血中薬剤濃度の測定までの輸血量のうち少なくとも一つ以上の患者情報を利用した。また、学習データの出力データとして血中薬剤濃度を利用した。特に、本発明の一実施例による治療薬物モニタリングシステムは、学習データの入力データとして血中クレアチニン濃度から導出した糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を変数として利用することで、より正確に薬剤濃度を予測し得る。糸球体濾過率は、血中クレアチニン濃度を利用してＭＤＲＤ（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）方法及び／またはＣＫＤ－ＥＰＩ（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）公式を利用して求めたものを利用する。下記表１は、性能を評価するために本発明の一実施例による治療薬物モニタリングシステムで利用した入力データと出力データの項目をまとめたものである。

データ正規化のために学習データの入力データはｍｉｎ－ｍａｘスケーラを使用して［－１，１］の範囲でスケーリングしており、性別や透析可否は０または１で表現した。

共同多層パーセプトロンモデルを学習する過程は以下のようである。共同多層パーセプトロンモデルを構成する複数個の多層パーセプトロンにそれぞれ入力データが同時に入力（ｉｎｐｕｔ）され、それぞれの多層パーセプトロンから出力データが出力（ｏｕｔｐｕｔ）され、それぞれの多層パーセプトロンから出力された出力データをまとめて（ｓｕｍｍａｔｉｏｎ）最終出力データを出力する。最終出力データが出力されれば、損失関数（Ｌｏｓｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）によってそれぞれの多層パーセプトロンのグラジエント（ｇｒａｄｉｅｎｔ）を計算し、重みを学習するように行われる。それによって、共同多層パーセプトロンモデルはそれぞれの多層パーセプトロンが互いに異なる入力に集中するようになり、その結果、本発明の一実施例による治療薬物モニタリングシステムの血中薬剤濃度の予測正確性が向上される。

以下では本発明の一実施例による治療薬物モニタリングシステムの性能をバンコマイシンを投薬した重症患者のデータを利用して評価した。

学習データ及びテストデータは２０１０年１月１日から２０２２年２月２８日まで、東国大学一山病院（ＤＵＩＨ）と江原大学病院（ＫＮＵＨ）の集中治療室（ＩＣＵ：Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ,Ｃａｒｅ,Ｕｎｉｔ）に入院した２，４０６人の重症患者に関するデータを利用した。東国大学一山病院のデータは内部検証データセットで利用し、９７７人の患者が含まれており、江原大学病院のデータは外部検証データで利用し、１，４２９人の患者が含まれている。内部検証データセットは９０％の訓練データ（８７９件）と１０％のテストデータ（９８件）で構成した。患者はバンコマイシンの治療履歴があり、バンコマイシンの投薬に対する治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）を最小１回以上検査を受けた重症患者（＞１８歳）を対象にした。腎機能が正常の患者のうちバンコマイシンＴＤＭを数回行った場合は最初のＴＤＭ値のみを選択しデータとして利用しており、バンコマイシンの中断後再投与までの間隔が２週以上であれば独立したＴＤＭとみなして分析に使用した。経口用バンコマイシンを投与されたか１８歳未満の患者は除外しており、総血中バンコマイシン濃度は蛍光免疫測定法（ＶＡＮＣ３、Ｃｏｂａｓ ｃ ７０２、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＩＮ、ＵＳＡ）によって測定された。測定しようとする出力データはバンコマイシンの血中最低濃度である。

比較例のモデルとしてはＰＰＫモデル（比較例１：Ｍａｔｚｋｅ ＧＲ、ＭｃＧｏｒｙ ＲＷ、Ｈａｌｓｔｅｎｓｏｎ ＣＥ、Ｋｅａｎｅ ＷＦ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｖａｒｉｏｕｓ ｄｅｇｒｅｅｓ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８４ Ａｐｒ；２５（４）：４３３－７．ＰＭＩＤ：６７３２２１３．ｄｏｉ：１０．１１２８／ＡＡＣ．２５．４．４３３．）と、ＸＧＢｏｏｓｔ（ｅｘｔｒｅｍｅ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｂｏｏｓｔｉｎｇ）モデル（比較例２）、ＴａｂＮｅｔモデル（比較例３）を利用した。ＰＰＫモデルは伝統的な統計的方法である。ＸＧＢｏｏｓｔはＤｅｃｉｓｉｏｎ Ｔｒｅｅ基盤のＧｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇのためのオープンソースライブラリであり、テーブル形式のデータ学習でうまく作動すると知られており、分散教育または正規化のための重要なモデルである。ＴａｂＮｅｔのモデルはテーブルデータセットに特化したディープラーニングモデルのうち一つであって、入力変数を自動的に変換し、追加の検証データを使用して必要な変数を選択することでＴａｂＮｅｔを最適化し得る。

実施例と比較例のモデルの一般化及び予想エラー範囲を調査するために１０重交差検証を行った。

内部及び外部データセットの基本変数及び患者特性は、百分率がある頻度または標準偏差がある平均値で表された。データセット間の比較は、連続変数に対する対応のあるｔ検定または範疇型変数に対するカイ二乗検定を使用して行われた。測定された血清バンコマイシン数値は実際値として使用された。バンコマイシン最低濃度に対する実施例及び比較例のモデル予測能力とＭＡＥ（平均絶対誤差）、ＲＭＳＥ（二乗平均平方根誤差）、Ｒ二乗、及び調整されたＲ二乗を計算して偏向と精密度を評価した。モデル間予測性能の有意義な差を確認するために、ＲＭＳＥに対するｐａｉｒｅｄ ｔ－ｔｅｓｔを使用した［１５，１６］。Ｐ－値は≦０．０５または≦０．０１であって、統計的に有意義であるとみなされた。

下記表２は、内部データ（訓練データとテストデータ）と外部データの患者特性をまとめたものである。

基本的な特性は内部データと外部データとの間に大きな差はなかったが、但し、外部データには老人の患者が少し多くて背が小さく、ＣＫＤ－ＥＰＩ方法で計算した腎機能がもう少し悪かった。

下記表３は、比較例と実施例を利用してバンコマイシン濃度の治療薬物モニタリングを試みた結果である。

表３で見られるように、共同多層パーセプトロンモデルを利用した実施例１及び実施例２の性能が全てのデータで他の比較例に比べ著しく優れた性能を示した。特に、比較例４の場合は深さ３００層の多層パーセプトロンモデルを利用したものであって、実施例１及び２で深さ３層の多層パーセプトロン１００個を並列に利用した場合が比較例４より著しく優れた性能を示すことが分かる。

一方、共同多層パーセプトロンモデルを構成する複数個の多層パーセプトロンの最初の隠匿層の前にマスク＿アテンションモジュールを配置した実施例２の場合は最も優れた性能を示した。

このような実施例１及び２の性能は一部の重症患者で示された高いＴＤＭ値のような異常なパターンを有する場合まで含むものであって、実施例１及び２の共同多層パーセプトロンモデルが実際のバンコマイシンの治療薬物モニタリングにより適合していることを意味する。

結論的に、本発明の一実施例によるバンコマイシンの治療薬物モニタリングシステムは、多層パーセプトロンが複数個並列で構成されるが、同時に訓練されるように構成される共同多層パーセプトロンモデルを学習させて形成されたディープラーニングモデルを利用する。つまり、生成されたディープラーニングモデルに治療薬物モニタリングが必要な薬剤を投薬する患者の情報（例えば、上述した入力データ）を入力し、患者から数回血液を採取しなくても薬剤を投薬した患者の薬剤濃度を予測するか、個別患者の適正な薬剤投薬濃度及び時期を決定し得る。

上述したような治療薬物モニタリングシステムは、コンピュータで実行可能なアルゴリズムを含むプログラム（またはアプリケーション）またはウェブ（web）上で具現され得る。前記プログラムは、非一時的な読取可能媒体（ｎｏｎ－ｔｒａｎｓｉｔｏｒｙ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｒｅａｄａｂｌｅ ｍｅｄｉｕｍ）に保存されて提供され得る。ここで、非一時的な読取可能媒体とは、レジスタ、キャッシュ、メモリなどのような短い瞬間の間にデータを保存する媒体ではなく、半永久的にデータを保存し、機器によって読み取り（ｒｅａｄｉｎｇ）可能な媒体を意味する。詳しくは、上述した多様なアプリケーションまたはプログラムは、ＣＤ、ＤＶＤ、ハードディスク、ブルーレイディスク、ＵＳＢ、メモリカード、ＲＯＭなどのような非一時的な読取可能媒体に保存されて提供され得る。

本発明の保護範囲はこれまで明示的に説明した実施例の記載と表現に限らない。また、本発明の属する技術分野における自明な変更や置換によって本発明の保護範囲が制限されないことも再度付言する。

Claims (3)

1. 多層パーセプトロンが複数個並列で構成されるが同時に訓練されるように構成される共同多層パーセプトロンモデルを学習させて生成されたディープラーニングモデルに、治療薬物モニタリングが必要な薬剤を投薬する患者の情報を入力して薬剤を投薬した患者の薬剤濃度を予測し、
   前記共同多層パーセプトロンモデルの学習過程は、前記共同多層パーセプトロンモデルを構成する複数個の多層パーセプトロンにそれぞれ同じ学習データの入力データが同時に入力され、それぞれの多層パーセプトロンから出力データが出力され、それぞれの多層パーセプトロンから出力された出力データをまとめて最終出力データを出力し、最終出力データが出力されれば損失関数によってそれぞれの多層パーセプトロンのグラジエントを計算して重みを学習し、前記多層パーセプトロンのそれぞれが、異なる入力に集中することによって学習するように構成され、前記多層パーセプトロンは複数個の隠れ層を有するが、複数個の隠れ層のうち第１の隠れ層の前には、重要な情報に更に集中し、相対的に意味が劣る情報の影響を減少させるマスク＿アテンションモジュールが配置される、治療薬物モニタリングシステム。
2. 前記共同多層パーセプトロンモデルを学習させる学習データの入力データは、薬剤の総投与量、薬剤の最初投与時の投与量、薬剤注入の総数、注入当たりの薬剤の投与量、薬剤の平均注入間隔、薬剤投与開始から血中薬剤濃度の測定までの間隔、年齢、性別、身長、体重、血中クレアチニンの数値、透析可否、及び薬剤投与開始から血中薬剤濃度の測定までの輸血量のうち少なくとも一つであり、学習データの出力データは血中薬剤濃度である請求項１に記載の治療薬物モニタリングシステム。
3. 前記共同多層パーセプトロンモデルを学習させる学習データの入力データは、糸球体濾過率を含む請求項１に記載の治療薬物モニタリングシステム。