JP7731007B2 - ピラゾロピリミジン、それらを含む組成物、およびその使用 - Google Patents

ピラゾロピリミジン、それらを含む組成物、およびその使用

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Description

関連出願
本出願は、２０２２年２月１５日に出願された米国仮出願第６３／２６８，０２１号に対して、適用法に基づき優先権を主張するものであり、その内容は、その全体が全ての目的で参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、化合物、特にピラゾロピリミジン化合物、それらを含む医薬組成物、ならびに疾患および障害の治療および予防におけるそれらの使用および使用方法に関する。
カンナビノイドＣＢ１受容体の活性化は、食欲を増加させ、脂質の生合成および貯蔵を増加させ、インスリンおよびレプチンの作用を阻害し、炎症および線維症を促進することが一般的に知られている。したがって、研究は、代謝症候群と呼ばれる肥満およびそれと関連する代謝障害の潜在的な治療のためのＣＢ１受容体阻害剤の開発に焦点を当てた。リモナバントは、代謝症候群の治療に効果的であることが示されたが、神経精神病学的（すなわち、ＣＮＳ関連）副作用を引き起こしたため、市場からの撤退することになった。
ＣＢ１受容体を標的化する、それと関連付けられる障害の治療または予防のための代替化合物の開発が、依然として必要とされている。
一態様によれば、本技術は、化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩、それらの医薬組成物、その使用、ならびにそれらの投与を含む治療方法に関する。より具体的には、以下の実施形態が提供される。
実施例１．式Ｉの化合物：
（式中、
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールおよび任意選択で置換されたＣ５－１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ１－１２アルキル、任意選択で置換されたＣ１－１２アルコキシ、任意選択で置換されたアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換されたＣ５－１０ヘテロアリール、任意選択で置換された－Ｘ１－Ｃ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換された－Ｘ１－Ｃ３－１０ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換された－Ｘ１－Ｃ６－１０アリール、および任意選択で置換された－Ｘ１－Ｃ５－１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４が、任意選択で置換されたＮＨ２、Ｃ１－１２アルコキシ、任意選択で置換されたアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－１０シクロアルキル、および任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｘ１が、ＯおよびＮＲ５から選択され、Ｒ５が、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｘ２が、ＯおよびＮＲ６から選択され、Ｒ６が、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである）、
またはその異性体および／もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
実施例２．Ｒ４が、ＮＨ２である、実施形態１に記載の化合物。
実施例３．Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１－１２アルコキシ、任意選択で置換されたアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－１０シクロアルキル、および任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－１０ヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態１に記載の化合物。
実施例４．Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１－１２アルコキシ、好ましくは、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、より好ましくは、任意選択で置換されたＣ１－４アルコキシである、実施形態３に記載の化合物。
実施例５．Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１－１２アルキルアミノまたはＣ１－１２ジアルキルアミノ、好ましくは、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルアミノまたはＣ１－６ジアルキルアミノ、より好ましくは、任意選択で置換されたＣ１－４アルキルアミノまたはＣ１－４ジアルキルアミノである、実施形態３に記載の化合物。
実施例６．当該アルキルまたはアルコキシが、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＣ１－６アルキル、ＣＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、好ましくは、ＯＨから選択される少なくとも１つの基で置換されている、実施形態４または５に記載の化合物。
実施例７．Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキルまたは任意選択で置換されたＣ３－１０ヘテロシクロアルキル、好ましくは、任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルまたは任意選択で置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、より好ましくは、任意選択で置換されたＣ４－５シクロアルキルまたは任意選択で置換されたＣ４－５ヘテロシクロアルキルである、実施形態３に記載の化合物。
実施例８．当該ヘテロシクロアルキルが、ピラゾロピリミジンコアに、ヘテロシクロアルキルからの窒素原子を介して連結する、実施形態７に記載の化合物。
実施例９．当該ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニル基から選択される、実施形態７または８に記載の化合物。
実施例１０．Ｒ４が、任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－１０シクロアルキルまたは任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－１０ヘテロシクロアルキル、好ましくは、任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－６シクロアルキルまたは任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、より好ましくは、任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ４－５シクロアルキルまたは任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ４－５ヘテロシクロアルキルである、実施形態３に記載の化合物。
実施例１１．Ｘ２が、ＮＲ６であり、好ましくは、Ｒ６が、ＨまたはＣ１－３アルキル、好ましくは、メチルである、実施形態３～１０のいずれか１つに記載の化合物。
実施例１２．当該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で置換されたＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＣ１－６アルキル、ＣＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから選択される少なくとも１つの基で置換され、当該基が、任意選択で、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに、Ｃ１－６アルキルを介して連結し、好ましくは、ＯＨ、またはＣ１－６アルキルもしくはＣ１－３アルキルを介して連結したＯＨである、実施形態７～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施例１３．Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル基、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルアミノもしくはジＣ１－６アルキルアミノである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施例１４．Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ６アリール、Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ４－７シクロアルキル、もしくはＣ４－７ヘテロシクロアルキル基、またはピラゾロピリミジンコアにＸ１を介して連結したＣ６アリール、Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ４－７シクロアルキル、もしくはＣ４－７ヘテロシクロアルキルである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施例１５．アリール基が、以下の式：
（式中、
Ｒ７が、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ９、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｒ１０）＝ＮＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、Ｂ（ＯＲ８）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ４－１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ８が、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、およびＣ５－１０ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ８が、それらの隣接する原子と一緒になって、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ９が、各出現において独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、およびＣ５－６ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０が、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、およびＣ５－６ヘテロアリールから選択され、
ｃが、０、１、２、３、４、または５である）のものであり、
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が、任意選択でさらに置換されている、実施形態１４に記載の化合物。
実施例１６．Ｒ７が、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル基（例えば、ＣＨ３、ＣＦ３など）、およびＯＲ９から選択され、Ｒ９が、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル基である、実施形態１５に記載の化合物。
実施例１７．アリールまたはヘテロアリール基が、以下の式：
（式中、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７が、各々独立して、ＮおよびＣＲ１１から選択され、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの多くとも３つが、Ｎであるか、または２つの隣接するＸ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの一方が、存在せず、他方が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、実施形態１５に定義されるとおりであり、
Ｒ１１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ９、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｒ１０）＝ＮＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、Ｂ（ＯＲ８）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ４－１０ヘテロシクロアルキルから選択される）のものであり、
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が、任意選択でさらに置換されている、実施形態１４に記載の化合物。
実施例１８．Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つ、好ましくは、Ｘ４およびＸ６のうちの１つが、Ｎである、実施形態１７に記載の化合物。
実施例１９．Ｘ４が、Ｎであり、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７が、各々、ＣＨである、実施形態１８に記載の化合物。
実施例２０．Ｘ５が、ＣＲ１１であり、Ｒ１１が、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル基（例えば、ＣＨ３、ＣＦ３など）、およびＯＲ９から選択され、Ｒ９が、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル基である、実施形態１７～１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施例２１．シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、以下の式：
（式中、
Ｘ８が、ＮおよびＣＲ１１から選択され、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４が、各々独立して、Ｏ、ＮＲ１２、ＳＯ２、およびＣ（Ｒ１３）２から選択され、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうちの多くとも２つが、Ｏ、Ｎ、またはＳであるか、またはそれを含み、かつ／あるいはＸ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうちの最大３つが、存在せず、４、５、または６員環を形成し、かつ／またはＸ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうちの２つまたは３つが、一緒になって、１～３つの追加の架橋原子、例えば、炭素原子を介して、架橋を形成し、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、実施形態１５に定義されるとおりであり、Ｒ１１が、実施形態１７に定義されるとおりであり、
Ｒ１２が、各出現において独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、Ｂ（ＯＲ８）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ４－１０ヘテロシクロアルキルから選択され、から選択され、
Ｒ１３が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ９、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｒ１０）＝ＮＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、Ｂ（ＯＲ８）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ４－１０ヘテロシクロアルキルから選択されるか、または２つのＲ１３が、それらの隣接する原子と一緒になって、Ｃ４－１０シクロアルキルまたはＣ４－１０ヘテロシクロアルキル基を形成する）のものであり、
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が、任意選択でさらに置換されている、実施形態１４に記載の化合物。
実施例２２．Ｘ８が、Ｎである、実施形態２１に記載の化合物。
実施例２３．Ｘ１１が、ＮＲ１２である、実施形態２１または２２に記載の化合物。
実施例２４．Ｘ１１が、Ｃ（Ｒ１３）２である、実施形態２１または２２に記載の化合物。
実施例２５．少なくとも１つのＲ１３が、各出現において独立して、ＯＨ、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）２、および任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される、実施形態２１～２４のいずれか１つに記載の化合物。
実施例２６．Ｘ１２が、存在しない、実施形態２１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
実施例２７．Ｘ９およびＸ１４が、存在しない、実施形態２１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
実施例２８．Ｘ１が、存在しない、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物。
実施例２９．Ｘ１が、存在し、ＮＲ５であり、好ましくは、Ｒ５が、Ｈである、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物。
実施例３０．Ｒ２が、任意選択で置換されたＣ６アリールまたは任意選択で置換されたＣ５－６ヘテロアリールである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施例３１．Ｒ２が、以下の式：
（式中、
Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９が、各々独立して、ＮおよびＣＲ１１から選択され、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９のうちの多くとも３つが、Ｎであるか、あるいは２つの隣接するＸ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９のうちの一方が、存在せず、他方が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、
Ｒ１０が、実施形態１５に定義されるとおりであり、Ｒ１１が、実施形態１７に定義されるとおりである）のものであり、
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が、任意選択でさらに置換されている、実施形態３０に記載の化合物。
実施例３２．Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９が、各々、ＣＲ１１である、実施形態３１に記載の化合物。
実施例３３．Ｘ１５が、ＣＲ１１であり、Ｒ１１が、ハロゲンおよびＯＲ９から選択される、実施形態３１または３２に記載の化合物。
実施例３４．Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９が、各々、ＣＲ１１であり、Ｒ１１が、水素である、実施形態３１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施例３５．Ｒ２が、２－メトキシフェニルまたは２－クロロフェニル基である、実施形態３３または３４に記載の化合物。
実施例３６．Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９のうちの１つが、Ｎである、実施形態３１に記載の化合物。
実施例３７．Ｘ１６が、ＮまたはＣＨである、実施形態３１に記載の化合物。
実施例３８．Ｘ１７が、ＣＲ１１であり、Ｒ１１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、またはＯＲ９、好ましくは、シアノである、実施形態３１～３３および３７のいずれか１つに記載の化合物。
実施例３９．Ｒ２が、４－シアノフェニルまたは６－シアノ－３－ピリジル基である、実施形態３８に記載の化合物。
実施例４０．Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ６アリールである、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の化合物。
実施例４１．Ｒ１が、４－クロロフェニル基である、実施形態４０に記載の化合物。
実施例４２．化合物が、本明細書に定義される化合物１～７８、またはその異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態１に記載の化合物。
実施例４３．化合物が、本明細書に定義される化合物１～７７、またはその異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態４２に記載の化合物。
実施例４４．化合物が、化合物７８、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態４２に記載の化合物。
実施例４５．化合物が、本明細書に定義される化合物１～１８、２０～３１、３３～６１、６３～６８、および７０～７７、または化合物１～１８、２０～２９、３１、３６～６１、６３～６８、および７０～７７、またはその異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態４３に記載の化合物。
実施例４６．化合物が、本明細書に定義される化合物１～１７、２０～２２、２５～２７、３７、３８、４２～４６、４８～６１、６３～６８、７０～７７、またはその異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態４３に記載の化合物。
実施例４７．化合物が、本明細書に定義される化合物１～５、７～１１、１３～１５、２１、２２、２７、４２、４３、４５、５０～５８、６０、６１、６３、６４、７０（Ｒ）、７０（Ｓ）、７１（Ｓ）、７２（Ｒ）、７２（Ｓ）、またはその異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態４３に記載の化合物。
実施例４８．化合物が、本明細書に定義される化合物１、２、４、７～９、１１、１３、１５、２１、２７、４３、４５、５０～５３、５６～５８、６０、６１、６３、６４、７０（Ｒ）、７１（Ｓ）、７２（Ｒ）、７２（Ｓ）、またはその異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態４３に記載の化合物。
実施例４９．実施形態１～４８のいずれか１つに定義される化合物を、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
実施例５０．食欲に関連する障害もしくはその合併症のうちの１つ、グルコース調節に関連する障害もしくはその合併症のうちの１つ、線維症関連障害もしくはその合併症のうちの１つ、代謝に関連する障害もしくはその合併症のうちの１つ、皮膚および毛髪の成長および治癒に関連する障害、胃腸管に関連する障害、肥満に関連する障害もしくはその合併症のうちの１つ、またはそれらの組み合わせの治療のための、実施形態１～４８のいずれか１つに定義される化合物または実施形態４９に定義される医薬組成物の使用。
実施例５１．当該食欲に関連する障害またはその合併症のうちの１つが、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、視床下部性肥満、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損症（ＰＯＭＣ肥満、ヘテロ接合性ＰＯＭＣ欠損症肥満、ＰＯＭＣエピジェネティック障害を含む）、レプチン受容体（ＬｅｐＲ）欠損症、バルデー・ビードル（ＢＢ）症候群、およびアルストレーム症候群から選択される、実施形態５０に記載の使用。
実施例５２．当該グルコース調節に関連する障害またはその合併症のうちの１つが、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、前糖尿病、膵臓疾患（β細胞保護および／またはインスリン産生の増加による）、ならびに関連する腎症、神経障害、および網膜症から選択される、実施形態５０に記載の使用。
実施例５３．当該線維症関連障害またはその合併症のうちの１つが、間質性肺疾患に関連する進行性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ヘルマンスキー・パドラック症候群肺線維症（ＨＰＳ－ＰＦ）、肝硬変および他の肝臓線維症障害（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎など）、皮膚線維性障害（強皮症など）、線維性腎臓疾患、ならびに慢性腎臓疾患から選択される、実施形態５０に記載の使用。
実施例５４．当該代謝に関連する障害またはその合併症のうちの１つが、代謝症候群および高脂血症（例えば、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロールの状況での高トリグリセリド血症、ＬＤＬおよび／もしくは総コレステロールおよび／もしくはＶＬＤＬの上昇、ならびに／またはアポリポタンパク質Ｂの上昇、アテローム性動脈硬化性心血管疾患など）から選択される、実施形態５０に記載の使用。
実施例５５．当該肥満に関連する障害またはその合併症のうちの１つが、睡眠時無呼吸、いびき、喘息、肺低換気症候群、認知症、心疾患、高血圧、胆嚢疾患、胃腸障害、月経不順、変形性関節炎、静脈うっ滞性潰瘍、冠動脈疾患、動脈硬化症、偽脳腫瘍、変形性関節症、高コレステロール、および肝臓、卵巣、子宮頸部、子宮、乳房、前立腺、または胆嚢の悪性腫瘍の発生率の増加から選択される、実施形態５０に記載の使用。
実施例５６．当該皮膚および毛髪の障害が、脱毛症（代謝症候群に関連する男性型脱毛症および脱毛症）、過剰な瘢痕形成（瘢痕およびケロイド）、および強皮症から選択される、実施形態５０に記載の使用。
実施例５７．当該胃腸管に関連する障害が、便秘、過敏性腸症候群、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸症候群から選択される、実施形態５０に記載の使用。
実施例５８．食欲に関連する障害もしくはそれらの合併症、グルコース調節に関連する障害もしくはそれらの合併症、線維症関連障害もしくはそれらの合併症、代謝に関連する障害もしくはそれらの合併症、皮膚および毛髪の成長および治癒に関連する障害、胃腸管に関連する障害、肥満に関連する障害もしくはそれらの合併症、またはそれらの組み合わせから選択される障害の治療のための方法であって、実施形態１～４８のいずれか１つに定義される化合物または実施形態４９に定義される医薬組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、方法。
実施例５９．当該食欲に関連する障害またはそれらの合併症が、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、視床下部性肥満、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損症（ＰＯＭＣ肥満、ヘテロ接合性ＰＯＭＣ欠損症肥満、ＰＯＭＣエピジェネティック障害を含む）、レプチン受容体（ＬｅｐＲ）欠損症、バルデー・ビードル（ＢＢ）症候群、およびアルストレーム症候群から選択される、実施形態５８に記載の方法。
実施例６０．当該グルコース調節に関連する障害またはそれらの合併症が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、前糖尿病、膵臓疾患（β細胞保護および／またはインスリン産生の増加による）、ならびに関連する腎症、神経障害、および網膜症から選択される、実施形態５８に記載の方法。
実施例６１．当該線維症関連障害またはそれらの合併症が、間質性肺疾患に関連する進行性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ヘルマンスキー・パドラック症候群肺線維症（ＨＰＳ－ＰＦ）、肝硬変および他の肝臓線維症障害（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎など）、皮膚線維性障害（強皮症など）、線維性腎臓疾患、ならびに慢性腎臓疾患から選択される、実施形態５８に記載の方法。
実施例６２．当該代謝に関連する障害またはそれらの合併症が、代謝症候群および高脂血症（例えば、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロールの状況での高トリグリセリド血症、ＬＤＬおよび／または総コレステロールおよび／またはＶＬＤＬの上昇、および／またはアポリポタンパク質Ｂの上昇、アテローム性動脈硬化性心血管疾患など）から選択される、実施形態５８に記載の方法。
実施例６３．当該肥満に関連する障害またはそれらの合併症が、睡眠時無呼吸、いびき、喘息、肺低換気症候群、認知症、心疾患、高血圧、胆嚢疾患、胃腸障害、月経不順、変形性関節炎、静脈うっ滞性潰瘍、冠動脈疾患、動脈硬化症、偽脳腫瘍、変形性関節症、高コレステロール、および肝臓、卵巣、子宮頸部、子宮、乳房、前立腺、または胆嚢の悪性腫瘍の発生率の増加から選択される、実施形態５８に記載の方法。
実施例６４．当該皮膚および毛髪の障害が、脱毛症（代謝症候群に関連する男性型脱毛症および脱毛症）、過剰な瘢痕形成（瘢痕およびケロイド）、および強皮症から選択される、実施形態５８に記載の方法。
実施例６５．当該胃腸管に関連する障害が、便秘、過敏性腸症候群、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸症候群から選択される、実施形態５８に記載の方法。
本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない例示的な実施形態および実施例のセクションの以下の非制限的な説明を読むと、本化合物、組成物、方法、および使用のさらなる目的および特徴がより明らかになる。
本明細書で使用される全ての技術用語および表現は、本技術が関連する当業者によって一般的に理解されるものと同じ定義を有する。そうではあるが、使用するいくつかの用語および表現の定義を以下に提供する。参照により本明細書に組み込まれる刊行物、特許、および特許出願における用語の定義が、本明細書に記載される定義に反する場合には、本明細書における定義が優先される。本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成目的のためのみであり、開示される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書に記載の化学構造は、従来の基準に従って描かれる。また、描かれた炭素原子などの原子が不完全な原子価を含むように見える場合、原子価は、必ずしも明示的に描かれていないが、１つ以上の水素原子によって満たされていると想定される。水素原子は、化合物の一部であると推定されるべきである。
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的とし、限定することを意図していない。単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容が明確に指示しない限り、複数形も含む。したがって、例えば、「化合物」を含む組成物への言及はまた、２つ以上の化合物の混合物を企図する。また、文脈が別途明確に指示しない限り、用語「または」は、「および／または」を含むその意味で一般的に用いられることに留意されたい。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」、またはそれらの変形が、詳細な説明および／または特許請求の範囲のいずれかで使用される場合に、かかる用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と同様の様式で包括的であることが意図される。
用語「約」または「おおよそ」は、当業者が決定した特定の値に対して許容可能な誤差範囲内を意味し、これは、値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの制限に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野の慣行に従って、１または２つ以上の標準偏差以内を意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の最大２０％、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、およびさらにより好ましくは最大１％の範囲を意味し得る。あるいは、特に生物学的系またはプロセスに関して、この用語は、ある値の１０倍以内、好ましくは５倍以内、およびより好ましくは２倍以内を意味し得る。特定の値が本出願および特許請求の範囲に記載されている場合、別段の定めのない限り、特定の値に対する許容可能な誤差範囲内を意味する用語「約」が想定されるべきである。
本明細書で使用される場合、用語「化合物」、「本明細書に記載される化合物」、「本出願の化合物」、「ピラゾロピリミジン」、「ピラゾロピリミジン化合物」、および同等の表現は、本出願に記載される化合物、例えば、構造式Ｉによって、任意選択で、適用可能な実施形態のうちのいずれかを参照して包含されるものを指し、また、例示的な化合物、例えば、化合物１～７８、その薬学的に許容可能な塩、その互変異性体形態および異性体、ならびに適用可能な場合、その溶媒和物、エステル、およびプロドラッグが含まれる。両性イオン形態が可能である場合、化合物は、実用的な目的のためにその中性形態として描かれ得るが、化合物は、その両性イオン形態も含むと理解される。本明細書の実施形態はまた、化合物のうちの１つ以上を除外し得る。化合物は、それらの化学構造またはそれらの化学名のいずれかによって特定され得る。化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が優先される。
別段の定めのない限り、本明細書に示される構造はまた、該当する場合、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および幾何学的（または立体配座））形態、例えば、各非対称中心のＲおよびＳ配置を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および幾何（または立体配座）混合物は、本明細書の範囲内である。本化合物はまた、別段の記載がない限り、存在する場合、図示した化合物の全ての可能な互変異性体も包含する。この用語はまた、１つ以上の原子が自然界で最も豊富に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する同位体標識化合物を含む。本化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、これらに限定されないが、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、硫黄の同位体のうちのいずれか１つなどが挙げられる。化合物はまた、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。化合物は、複数の結晶形態で存在しても、非結晶形態で存在してもよい。概して、全ての物理的形態は、本明細書で企図される使用のために同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
特定のエナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供されてもよく、またエナンチオマー的に富んでいてもよい。「エナンチオマー的に富んでいる」とは、化合物が著しくより高い割合の１つのエナンチオマーから成ることを意味する。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーから成る。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の好ましいエナンチオマーから成る。好ましいエナンチオマーは、キラル支持体上の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を含む当業者に公知の任意の方法によって、またはキラル塩の形成および結晶化によって、ラセミ混合物から単離されても、非対称合成によって調製されてもよい。
表現「薬学的に許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答およびこれに類するものなしにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ合理的な利益／リスク比に匹敵する、本明細書の化合物の塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９（１９７７）において、詳細に薬学的に許容可能な塩を説明している。塩は、本明細書の化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで調製することも、化合物の遊離塩基機能を好適な有機酸もしくは無機酸（酸付加塩）と反応させることによって、または化合物の酸性機能を好適な有機塩基もしくは無機塩基（塩基付加塩）と反応させることによって別個に調製することもできる。
用語「溶媒和物」は、本化合物のうちの１つの、水および非水性溶媒分子を含む１つ以上の溶媒分子との物理的会合を指す。この物理的会合は、水素結合を含んでもよい。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるときに、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。例示的な溶媒和物としては、限定されないが、水和物、半水和物、エタノラート、ヘミエタノラート、ｎ－プロパノラート、イソ－プロパノラート、１－ブタノラート、２－ブタノラート、およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｑ３Ｃ Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ（１９９７）に記載されるクラス３の溶媒など、他の生理学的に許容可能な溶媒の溶媒和物が挙げられる。したがって、本明細書に記載の化合物はまた、その溶媒和物およびそれらの混合物の各々を含む。
本明細書で使用される場合、表現「薬学的に許容可能なエステル」は、本明細書のプロセスによって形成される化合物のエステルを指し、これはインビボで加水分解し、親化合物またはその塩を残すためにヒトの体内で容易に分解するものを含む。好適なエステル基としては、例えば、薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸に由来するものが挙げられ、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には６つ以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、これらに限定されないが、ヒドロキシル基のギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩、およびエチルコハク酸塩、ならびに酸性基のアルキルエステルが挙げられる。他のエステル基としては、スルホン酸エステルまたは硫酸エステルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、表現「薬学的に許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答およびこれに類するものとともにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ理的な利益／リスク比に見合い、かつそれらの意図される使用に効果的である、本明細書のプロセスによって形成される化合物のプロドラッグを指す。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、本説明の式によって描写される任意の化合物を得るために、インビボで代謝手段（例えば、加水分解）によって変換可能である化合物を意味する。
別段の記載がない限り、本出願全体を通して略語が使用されてもよく、かかる略語は、当該技術分野によって一般的に理解される意味を有することが意図される。かかる略語の例としては、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、Ｐｒ（プロピル）、ｉ－Ｐｒ（イソプロピル）、Ｂｕ（ブチル）、ｔ－Ｂｕ（ｔｅｒｔ－ブチル）、ｉ－Ｂｕ（イソ－ブチル）、ｓ－Ｂｕ（ｓｅｃ－ブチル）、ｃ－Ｂｕ（シクロブチル）、Ｐｈ（フェニル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ＣＢｚまたはＣｂｚまたはＺ（カルボベンジルオキシ）、ＢｏｃまたはＢＯＣ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、およびＳｕまたはＳｕｃ（スクシンイミド）が挙げられる。
炭化水素置換基中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ－Ｃｙ」または「Ｃｘ－ｙ」によって示され得る（式中、ｘは、置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、置換基中の炭素原子の最大数である）。しかしながら、接頭辞「Ｃｘ－Ｃｙ」または「Ｃｘ－ｙ」が、定義によって１つ以上のヘテロ原子を組み込む基（例えば、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなど）と関連付けられる場合、ｘおよびｙは、炭素原子およびヘテロ原子を含む、周期中の最小および最大原子数をそれぞれ定義する。
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子、例えば、これらに限定されないが、窒素、酸素、または硫黄を含み、任意の酸化形態の窒素または硫黄、置換形態の窒素、および任意の四級化形態の塩基性窒素を含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、典型的には１～２０個の炭素原子を含む飽和、直鎖、または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ１－８アルキル」は、１～８つの炭素原子を含む。アルキルラジカルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ヘプチル、オクチルラジカルおよびこれに類するものが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合および典型的には２～２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、「Ｃ２－８アルケニル」は、２～８つの炭素原子を含む。アルケニル基としては、これらに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ｌ－メチル－２－ブテン－ｌ－イル、ヘプテニル、オクテニルおよびこれに類するものが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合および典型的には２～２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、「Ｃ２－８アルキニル」は、２～８つの炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、これらに限定されないが、例えば、エチニル、１－プロピニル、１－ブチニル、ヘプチニル、オクチニルおよびこれに類するものが挙げられる。
用語「シクロアルキル」、「脂環式」、「炭素環式、」、および同等の表現は、３～１５個の環員を有する、スピロ（１つの原子を共有する）、縮合（少なくとも１つの結合を共有する）、または架橋（２つ以上の結合を共有する）炭素環式環系を含む、単環式または多環式環系における飽和または部分不飽和（非芳香族）炭素環式環を含む基を指す。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン－１－イル、シクロペンテン－２－イル、シクロペンテン－３－イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン－１－イル、シクロヘキセン－２－イル、シクロヘキセン－３－イル、シクロヘプチル、ビシクロ［４，３，０］ノナニル、ノルボルニルおよびこれに類するものが挙げられる。シクロアルキルという用語は、非置換シクロアルキル基および置換シクロアルキル基の両方を含む。用語「Ｃ３－ｎシクロアルキル」は、環構造中に３つ～示される「ｎ」の数の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。炭素数に別段の指定がない限り、本明細書で使用される場合、「低級シクロアルキル」基は、それらの環構造中に少なくとも３つおよび８つ以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」およびこれに類するものは、互換的に使用され、上で定義したように、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１つ以上、好ましくは１～４つのヘテロ原子を有する、化学的に安定な３～７員単環式または７～１０員二環式ヘテロシクロアルキル部分を指す。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される１～３つのヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルと同様）、ΝΗ（ピロリジニルと同様）、またはＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルと同様）であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、化学的に安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のうちのいずれかは任意選択で置換されることができる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、１，３－ジオキソラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロジチエニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリノ、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、３－アザビシクロ［３，１，０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４，１，０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニルおよびこれに類するものが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基はまた、ラジカルまたは結合点がヘテロシクロアルキル環上にある場合、ヘテロシクロアルキル環が、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、クロメニル、フェナンチリジニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合される基を含む。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して任意選択で置換されている。例えば、用語「Ｃ３－ｎヘテロシクロアルキル」は、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環構造中に３つ～示される「ｎ」の数の原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「部分不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むが芳香族ではない環部分を指す。用語「部分不飽和」は、不飽和の複数の部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書に定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことを意図していない。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、４ｎ＋２コンジュゲート化π（ｐｉ）電子を有する芳香族基を指す（式中、ｎは、単環式部分または合計６～１５個の環員を有する二環式もしくは三環式縮合環系において１～３の整数であり、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の各環は３～７つの環員を含む）。用語「アリール」は、表現「アリール環」と互換的に使用されてもよい。本明細書のある特定の実施形態では、「アリール」は、これらに限定されないが、１つ以上の置換基を担持し得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アズレニル、アントラシルおよびこれに類するものを含む、芳香族環または環系を指す。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール環に結合したアルキル残基を指す。アラルキルの例としては、これらに限定されないが、ベンジル、フェネチルおよびこれに類するものが挙げられる。また、用語「アリール」の範囲内には、本明細書で使用される場合、芳香族環が、インダニル、インデニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フルオレニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルおよびこれに類するものなどの１つ以上の非芳香族環に縮合される基も含まれる。用語「Ｃ６－ｎアリール」は、環構造中に６つ～示される「ｎ」の数の原子を有するアリール基を指す。
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、４ｎ＋２のコンジュゲート化π（ｐｉ）電子を有する芳香族基を指す（式中、ｎは、１～３の整数（例えば、５～１８個の環原子、好ましくは、５、６、または９つの環原子を有する；環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）であり、炭素原子に加えて、１～５つのヘテロ原子を有する）。用語「ヘテロ原子」は、上に定義したとおりである。ヘテロアリールは、単一の環であっても、２つ以上の縮合環であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環に縮合される基も含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、チエニル、フラニル（フリル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル（例えば、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニルまたはピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル）、ピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル）、フロピリジニル、プリニル、イミダゾピラジニル（例えば、イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジニル）、キノリル（キノリニル）、イソキノリル（イソキノリニル）、キノロニル、イソキノロニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、ナフチリジニル、ならびにプテリジニルカルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－ｌ，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても、二環式であってもよい。ヘテロアリール基は、任意選択で置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して任意選択で置換されている。例としては、これらに限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルおよびこれに類するものが挙げられる。例えば、用語「Ｃ５－ｎヘテロアリール」は、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環構造中に５つ～示される「ｎ」の数の原子を有するヘテロアリール基を指す。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、ハロゲン原子、すなわち、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素または塩素を示す。
本明細書に記載されるように、本明細書の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含んでもよい。概して、用語「置換された」は、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の示唆がない限り、「任意選択で置換された」基は、基のいずれかまたは各置換可能な位置に好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換されてもよい場合、置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。本明細書の下で構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、化学的に安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、用語「化学的に安定な」は、化合物が、それらの生成、検出、ならびにある特定の実施形態では、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上に対するそれらの回収、精製、および使用を可能にするための条件に供されたときに実質的に変化しない、化合物を指す。
置換基の例としては、これらに限定されないが、ハロゲン（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨアルキル、ＮＨアルケニル、ＮＨアルキニル、ＮＨシクロアルキル、ＮＨアリール、ＮＨヘテロアリール、ＮＨヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ジシクロアルキルアミノ、ジヘテロシクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキル－Ｎ－ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｏ－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、Ｏ－ハロアルキル、Ｏ－ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルケニル、Ｃ（Ｏ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２アルキル、ＣＯ２アルケニル、ＣＯ２アルキニル、ＣＯ２シクロアルキル、ＣＯ２アリール、ＣＯ２ヘテロアリール、ＣＯ２ヘテロシクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アルケニル、ＯＣ（Ｏ）アルキニル、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）アリール、ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＯＣＯ２アルキル、ＯＣＯ２アルケニル、ＯＣＯ２アルキニル、ＯＣＯ２シクロアルキル、ＯＣＯ２アリール、ＯＣＯ２ヘテロアリール、ＯＣＯ２ヘテロシクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨアルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨアルケニル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨアルキニル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨシクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨアリール、ＯＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＯＰ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（Ｏアルケニル）２、ＯＰ（Ｏ）（Ｏアルキニル）２、ＯＰ（Ｏ）（Ｏシクロアルキル）２、ＯＰ（Ｏ）（Ｏアリール）２、ＯＰ（Ｏ）（Ｏヘテロアリール）２、ＯＰ（Ｏ）（Ｏヘテロシクロアルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣＯ２アルキル、ＮＨＣＯ２アルケニル、ＮＨＣＯ２アルキニル、ＮＨＣＯ２シクロアルキル、ＮＨＣＯ２アリール、ＮＨＣＯ２ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアルキニル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアリール、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨシクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアリール、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）アルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）アルケニル、ＮＨＣ（ＮＨ）アルケニル、ＮＨＣ（ＮＨ）シクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）アリール、ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨアルキル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨアルケニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨアルキニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨシクロアルキル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨアリール、Ｃ（ＮＨ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）アルケニル、Ｓ（Ｏ）アルキニル、Ｓ（Ｏ）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）アリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルケニル、Ｓ（Ｏ）２アルキニル、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨアルキル、ＳＯ２ＮＨアルケニル、ＳＯ２ＮＨアルキニル、ＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨアリール、ＳＯ２ＮＨヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＳＯ２アルキル、ＮＨＳＯ２アルケニル、ＮＨＳＯ２アルキニル、ＮＨＳＯ２シクロアルキル、ＮＨＳＯ２アリール、ＮＨＳＯ２ヘテロアリール、ＮＨＳＯ２ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、炭素環式、ヘテロシクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、ＳＨ、Ｓ－アルキル、Ｓ－アルケニル、Ｓ－アルキニル、Ｓ－シクロアルキル、Ｓ－アリール、Ｓ－ヘテロアリール、Ｓ－ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチルが挙げられる。これらの置換基の各々はまた、可能な場合、さらに置換されてもよい。
したがって、本明細書および以下の段落で定義されるピラゾロピリミジン化合物に対する本文書。化学部分を指す場合、変数の任意の定義における化学基のリストの列挙は、リストされた基の任意の単一の基または組み合わせとしてのその変数の定義を含む。同様に、本明細書の変数に対する実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその部分と組み合わせて、その実施形態を含む。そのため、以下の実施形態は、単独で、または該当する場合には組み合わせて存在する。
本化合物は、定義された置換基に結合しているピラゾロピリミジンコア構造を示す。本明細書に定義される例示的な化合物は、一般式Ｉ：
（式中、
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールおよび任意選択で置換されたＣ５－１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ１－１２アルキル、任意選択で置換されたＣ１－１２アルコキシ、任意選択で置換されたアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換されたＣ５－１０ヘテロアリール、任意選択で置換された－Ｘ１－Ｃ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換された－Ｘ１－Ｃ３－１０ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換された－Ｘ１－Ｃ６－１０アリール、および任意選択で置換された－Ｘ１－Ｃ５－１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４が、ＮＨ２、任意選択で置換されたＣ１－１２アルコキシ、任意選択で置換されたアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－１０シクロアルキル、および任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｘ１が、ＯおよびＮＲ５から選択され、Ｒ５が、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｘ２が、ＯおよびＮＲ６から選択され、Ｒ６が、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである）、
またはその異性体および／もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、によって図解される。
例えば、Ｒ１は、４－クロロフェニル基などの任意選択で置換されたＣ６アリールであってもよい。
いくつかの例では、Ｒ４は、ＮＨ２である。あるいは、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１－１２アルコキシ、任意選択で置換されたアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－１０シクロアルキル、および任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－１０ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの例では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１－１２アルコキシ、好ましくは、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、より好ましくは、任意選択で置換されたＣ１－４アルコキシである。他の例では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１－１２アルキルアミノまたはＣ１－１２ジアルキルアミノ、好ましくは、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルアミノまたはＣ１－６ジアルキルアミノ、より好ましくは、任意選択で置換されたＣ１－４アルキルアミノまたはＣ１－４ジアルキルアミノである。例えば、アルキルまたはアルコキシは、好ましくは、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＣ１－６アルキル、ＣＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから選択される１つ以上の基、好ましくは、ＯＨで、置換されている。
さらに他の例では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキルまたは任意選択で置換されたＣ３－１０ヘテロシクロアルキル、好ましくは、任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルまたは任意選択で置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル、より好ましくは、任意選択で置換されたＣ４－５シクロアルキルまたは任意選択で置換されたＣ４－５ヘテロシクロアルキルである。例えば、ヘテロシクロアルキルは、ピラゾロピリミジンコアに、ヘテロシクロアルキルからの窒素原子を介して連結する。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニル基から選択される。
さらなる例では、Ｒ４は、任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－１０シクロアルキルまたは任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－１０ヘテロシクロアルキル、好ましくは、任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－６シクロアルキルまたは任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、より好ましくは、任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ４－５シクロアルキルまたは任意選択で置換された－Ｘ２－Ｃ４－５ヘテロシクロアルキルである。Ｘ２がＮＲ６である場合、好ましくは、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－３アルキル、好ましくは、メチルである。
Ｒ４に存在するシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、各々任意選択で置換されたＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＣ１－６アルキル、ＣＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、当該基は、任意選択で、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに、Ｃ１－６アルキルを介して連結し、好ましくは、ＯＨ、またはＣ１－６アルキルを介して、もしくはＣ１－４アルキルもしくはＣ１－３アルキルを介して連結したＯＨである。
いくつかの例では、Ｒ３は、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル基、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルアミノもしくはジＣ１－６アルキルアミノであってもよい。
他の例では、Ｒ３は、任意選択で置換されたＣ６アリール、Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ４－７シクロアルキル、もしくはＣ４－７ヘテロシクロアルキル基、またはピラゾロピリミジンコアにＸ１を介して連結したＣ６アリール、Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ４－７シクロアルキル、もしくはＣ４－７ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの例では、Ｒ３は、以下の式のアリール基：
（式中、
Ｒ７が、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ９、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｒ１０）＝ＮＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、Ｂ（ＯＲ８）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ４－１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ８が、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、およびＣ５－１０ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ８が、それらの隣接する原子と一緒になって、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ９が、各出現において独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、およびＣ５－６ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０が、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、およびＣ５－６ヘテロアリールから選択され、
ｃが、０、１、２、３、４、または５である）であるか、またはそれを含み、
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、任意選択でさらに置換されている。
好ましくは、Ｒ７は、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル基（例えば、ＣＨ３、ＣＦ３など）、およびＯＲ９から選択され、Ｒ９が、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル基である。
あるいは、Ｒ３は、以下の式のアリールまたはヘテロアリール基：
（式中、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７が、各々独立して、ＮおよびＣＲ１１から選択され、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの多くとも３つが、Ｎであるか、または２つの隣接するＸ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの一方が、存在せず、他方が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、本明細書に定義されるとおりであり、
Ｒ１１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ９、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｒ１０）＝ＮＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、Ｂ（ＯＲ８）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ４－１０ヘテロシクロアルキルから選択される）であるか、またはそれを含み、
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、任意選択でさらに置換されている。
いくつかの例では、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つ、好ましくは、Ｘ４およびＸ６のうちの一方は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｎであり、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７は、各々、ＣＨである。一実施形態では、Ｘ５は、ＣＲ１１であり、Ｒ１１は、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル基（例えば、ＣＨ３、ＣＦ３など）、およびＯＲ９から選択され、Ｒ９は、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル基である。
一方で、Ｒ３が、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であるか、またはそれを含む場合には、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、以下の式：
（式中、
Ｘ８が、ＮおよびＣＲ１１から選択され、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４が、各々独立して、Ｏ、ＮＲ１２、ＳＯ２、およびＣ（Ｒ１３）２から選択され、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうちの多くとも２つが、Ｏ、Ｎ、またはＳであるか、またはそれを含み、かつ／あるいはＸ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうちの最大３つが、存在せず、４、５、または６員環を形成し、かつ／またはＸ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうちの２つまたは３つが、一緒になって、１つ～３つの追加の架橋原子、例えば、炭素原子を介して、架橋を形成し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、本明細書に定義されるとおりであり、
Ｒ１２が、各出現において独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、Ｂ（ＯＲ８）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ４－１０ヘテロシクロアルキルから選択され、から選択され、
Ｒ１３が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ９、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｒ１０）＝ＮＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、Ｂ（ＯＲ８）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ４－１０ヘテロシクロアルキルから選択されるか、または２つのＲ１３が、それらの隣接する原子と一緒になって、Ｃ４－１０シクロアルキルまたはＣ４－１０ヘテロシクロアルキル基を形成する）のものであってもよく、
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、任意選択でさらに置換されている。
いくつかの好ましい例では、Ｘ８は、Ｎである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｘ１１は、ＮＲ１２であるか、またはＸ１１は、Ｃ（Ｒ１３）２である。他の例では、Ｘ１２は、存在せず、かつ／あるいはＸ９およびＸ１４は、存在しない。
本化合物のいくつかの例では、少なくとも１つのＲ１３は、各出現において独立して、ＯＨ、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）２、および任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
本基Ｒ３は、Ｘ１リンカーを含んでもよく、例えば、Ｘ１は、上で定義したようにＯであってもＮＲ５であってもよく、好ましくは、Ｘ１は、ＮＲ５であり、Ｒ５は、Ｈである。他の例では、Ｘ１は、存在しない。
式Ｉの化合物のいくつかは、Ｒ２基、任意選択で置換されたＣ６アリールまたは任意選択で置換されたＣ５－６ヘテロアリール。例えば、Ｒ２は、以下の式の官能基：
（式中、
Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９が、各々独立して、ＮおよびＣＲ１１から選択され、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９のうちの多くとも３つが、Ｎであるか、あるいは２つの隣接するＸ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９のうちの一方が、存在せず、他方が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、
Ｒ１０およびＲ１１が、本明細書に定義されるとおりである）であってもよく、
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、任意選択でさらに置換されている。
いくつかの例では、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９は、各々、ＣＲ１１である。例えば、Ｘ１５は、ＣＲ１１であり、Ｒ１１は、ハロゲンおよびＯＲ９から選択され、かつ／またはＸ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９は、各々、ＣＲ１１であり、Ｒ１１は、水素である。一実施形態では、Ｒ２は、２－メトキシフェニルまたは２－クロロフェニル基である。あるいは、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９のうちの少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの化合物では、Ｘ１６は、ＮであってもＣＨであってもよい。同じまたは他の化合物では、Ｘ１７は、ＣＲ１１であってもよく、Ｒ１１は、シアノ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、またはＯＲ９、好ましくは、シアノである。例えば、Ｒ２は、４－シアノフェニル基であっても、６－シアノ－３－ピリジル基であってもよい。
式Ｉの化合物の非限定的な例は、
またはその異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
例えば、化合物は、化合物７８、またはその異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。あるいは、化合物は、本明細書に定義される化合物１～７７、またはその異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩から選択されてもよい。例えば、好ましい例は、化合物１～１８、２０～３１、３３～６１、６３～６８、および７０～７７から、または好ましくは、化合物１～１８、２０～２９、３１、３６～６１、６３～６８、および７０～７７から、またはより好ましくは、化合物１～１７、２０～２２、２５～２７、３７、３８、４２～４６、４８～６１、６３～６８、７０～７７、またはその異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩から選択されてもよい。あるいは、化合物は、本明細書に定義される、化合物１～５、７～１１、１３～１５、２１、２２、２７、４２、４３、４５、５０～５８、６０、６１、６３、６４、７０（Ｒ）、７０（Ｓ）、７１（Ｓ）、７２（Ｒ）、７２（Ｓ）から、または化合物１、２、４、７～９、１１、１３、１５、２１、２７、４３、４５、５０～５３、５６～５８、６０、６１、６３、６４、７０（Ｒ）、７１（Ｓ）、７２（Ｒ）、７２（Ｓ）、またはその異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される。
これらの化合物は、従来の化学合成、例えば、以下の実施例のセクションに記載するものによって調製することができる。当業者であれば理解できるように、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法が当業者には明らかとなる。加えて、様々な合成工程は、所望の化合物を得るために、代替的なシーケンスまたは順序で行われ得る。
本明細書で定義される化合物は、対象者への投与のために医薬組成物中で製剤化することができ、化合物は通常、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と混合される。
表現「薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤」および同等の表現は、製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性担体、希釈剤、または賦形剤を指す。
本明細書に記載の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、または埋め込まれた貯蔵部を介して投与されてもよい。本明細書で使用される場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、および病変内注射または注入技術を含む。他の投与様式はまた、皮内投与または経皮投与を含む。
例えば、経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、および顆粒が含まれる。好ましい代替形態では、組成物は、本明細書に記載の化合物および前述の段落で定義した少なくとも１つの結合剤を含む固形剤形であり、結合剤は、好ましくは、微結晶性セルロースを含む。
本開示の経口組成物に使用され得る薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤としては、これらに限定されないが、結合剤、甘味料、崩壊剤、希釈剤、香味剤、コーティング剤、防腐剤、滑沢剤、および／またはポリマーが挙げられる。結合剤の例としては、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース系物質、ならびにアカシアゴム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの他の結合剤が挙げられる。甘味料の例としては、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテーム、またはサッカリンが挙げられる。崩壊剤としては、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸、または寒天が挙げられる。希釈剤の例としては、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、またはリン酸二カルシウムが挙げられる。香味剤としては、ペパーミントオイル、ウインターグリーンのオイル、チェリー、オレンジ、またはラズベリー香味剤が挙げられる。コーティング剤としては、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸および／もしくはそれらのエステルのポリマーもしくはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、シェラック、またはグルテンが挙げられる。好適な防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファ－トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、または重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、またはタルクが挙げられる。賦形剤の例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ－ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロース－アセテート－スクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、およびそれらの混合物から成る群から選択されるポリマーをさらに挙げることができる。
本組成物はまた、軟質および硬質充填カプセル中の充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固形剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは、任意選択で、乳化剤を含んでもよく、また、任意選択で、遅延様式で、腸管のある特定の部分においてのみ、または優先的に、活性成分を放出する組成物のものであり得る。使用され得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。組成物はまた、上述の１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。
経口投与用の液体剤形としては、これらに限定されないが、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤に加えて、これらの経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、界面活性剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などのアジュバントも含み得る。
注射可能な調製物、例えば、滅菌注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルションであってもよい。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル溶液（米国薬局方）、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
提供される化合物の効果を延長するために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または非結晶性材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、今度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。
他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射可能製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに化合物を閉じ込めることによって調製される。
本明細書の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および必要とされ得る場合に任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科製剤、点耳薬、および点眼薬もまた、本明細書の範囲内であると企図される。加えて、本明細書は、経皮パッチの使用を企図し、これは、化合物の体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分配することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚にわたる化合物の流動を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによって、制御することができる。
本明細書に提供される薬学的に許容可能な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は、医薬製剤分野で公知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
単一剤形で組成物を生成するために担体材料と組み合わせられ得る化合物の量は、治療される患者および特定の投与様式に応じて変化する。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する化合物の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、かかる量を受けていない対応する対象者と比較して、疾患、障害、もしくはその症状の治療、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を強化するのに効果的なその範囲内の量を含む。
本明細書で使用される場合、用語「治療」、「治療する」、および「治療すること」は、本明細書に記載される疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状の逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に投与され得る。他の実施形態では、治療は、症状の非存在下で投与されてもよい。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の既往歴に照らして、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）感受性個体に投与されてもよい。治療はまた、例えば、それらの再発を予防または遅延するために、症状が消失した後に継続され得る。
本明細書で使用される場合、用語「患者」または「対象者」は、哺乳動物などの動物を指す。したがって、対象者は、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、ヒトおよびこれに類するものを含む霊長類などを指す場合がある。好ましくは、対象者は、ヒトである。
本化合物は、カンナビノイド受容体ＣＢ１の阻害が示される疾患および障害の治療に有用である。したがって、ここで、本明細書に定義される疾患または障害の治療のための本化合物の使用、本明細書に定義される疾患または障害の治療のための医薬品の製造における本化合物の使用、本疾患または障害の治療において使用するための本明細書に定義される化合物、および本化合物のうちの１つを、それを必要とする対象者に投与することを含む、本明細書に定義される疾患または障害を治療するための方法が企図される。かかる疾患および障害は、概して、糖尿病および代謝障害（例えば、代謝症候群）に関連し得る。好ましくは、化合物は、脳組織内のＣＢ１受容体と相互作用しないか、または主に相互作用しない一方で、末梢組織（例えば、脂肪組織、肝臓、筋肉、肺、腎臓、マクロファージ、脾臓ベータ細胞、および胃腸管）内のＣＢ１受容体を選択的に標的化し、それによってＣＮＳ関連副作用を回避または低減する。
本化合物の効果は、食物摂取量の低減、体重の低減、インスリンおよびレプチン抵抗性の逆転、肝脂肪症（脂肪肝）の逆転、ならびに脂質異常症の改善を含み得る。治療される疾患および障害の例としては、肥満、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、非アルコール性およびアルコール性脂肪性肝疾患（インスリン抵抗性のリスク因子）、肥満の併存疾患、糖尿病の併存疾患、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損症肥満、レプチン受容体（ＬｅｐＲ）欠損症肥満、ＰＯＭＣヘテロ接合性欠損症肥満、ＰＯＭＣエピジェネティック障害、バルデー・ビードル（ＢＢ）症候群、アルストレーム症候群、動脈硬化性心疾患の素因がある脂質異常症、糖尿病性腎症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの皮膚、肝臓、肺、または腎臓の線維症および線維性疾患、進行性線維症間質性肺疾患、ヘルマンスキー・パドラック症候群肺線維症（ＨＰＳ－ＰＦ）、肝硬変、腎線維症、強皮症、ならびに痛風が挙げられる。加えて、皮膚の障害には、瘢痕形成（瘢痕、ケロイド）および脱毛症、特に男性型脱毛症および代謝症候群に関連するものを低減することが含まれる。例えば、肥満の併存疾患は、代謝症候群、認知症、心疾患、認知症、心疾患、高血圧、胆嚢疾患、胃腸障害、月経不順、変形性関節炎、静脈うっ滞性潰瘍、肺低換気症候群、睡眠時無呼吸、いびき、喘息、肥満喘息、冠動脈疾患、動脈硬化症、偽脳腫瘍、変形性関節症、高コレステロール、および肝臓、卵巣、子宮頸部、子宮、乳房、前立腺、または胆嚢の悪性腫瘍の発生率の増加から選択される。好ましい例では、疾患または障害には、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、肥満、および非アルコール性脂肪性肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎）が含まれる。糖尿病（例えば、Ｉ型）の併存疾患の例としては、糖尿病性腎症、慢性腎臓疾患、糖尿病性網膜症、ならびに末梢性および自律神経障害が挙げられる。
上記のものを含む、治療される疾患、障害、および状態は、様々な分類に分けられてもよく、また一方で、状態のいくつかは、所与の１対象者において共存していてもよい。分類の例としては、食欲に関連する障害およびそれらの合併症、グルコース調節に関連する障害およびそれらの合併症、線維症関連障害およびそれらの合併症、代謝に関連する障害およびそれらの合併症、皮膚および毛髪の成長および治癒に関連する障害、胃腸管に関連する障害、ならびに肥満に関連する障害およびそれらの合併症が挙げられる。
食欲に関連する障害およびそれらの合併症の例としては、限定されないが、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、視床下部性肥満、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損症（ＰＯＭＣ肥満、ヘテロ接合性ＰＯＭＣ欠損症肥満、ＰＯＭＣエピジェネティック障害を含む）、レプチン受容体（ＬｅｐＲ）欠損症、バルデー・ビードル（ＢＢ）症候群、およびアルストレーム症候群が挙げられる。
グルコース調節に関連する障害およびそれらの合併症の例としては、限定されないが、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、前糖尿病、膵臓疾患（β細胞保護および／またはインスリン産生の増加による）、および関連する腎症、神経障害、ならびに網膜症が挙げられる。
線維症関連障害またはそれらの合併症の例としては、限定されないが、間質性肺疾患に関連する進行性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ヘルマンスキー・パドラック症候群肺線維症（ＨＰＳ－ＰＦ）、肝硬変および他の肝臓線維症障害（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎など）、線維性腎臓疾患、皮膚線維性障害（強皮症など、ならびに慢性腎臓疾患が挙げられる。
代謝に関連する障害またはそれらの合併症の例としては、限定されないが、代謝症候群および高脂血症（例えば、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロールの状況での高トリグリセリド血症、ＬＤＬおよび／もしくは総コレステロールおよび／もしくはＶＬＤＬの上昇、ならびに／またはアポリポタンパク質Ｂの上昇、アテローム性動脈硬化性心血管疾患など）が挙げられる。
肥満に関連する障害またはそれらの合併症の例としては、限定されないが、睡眠時無呼吸、いびき、喘息、肺低換気症候群、認知症、心疾患、高血圧、胆嚢疾患、胃腸障害、月経不順、変形性関節炎、静脈うっ滞性潰瘍、冠動脈疾患、動脈硬化症、偽脳腫瘍、変形性関節症、高コレステロール、および肝臓、卵巣、子宮頸部、子宮、乳房、前立腺、または胆嚢の悪性腫瘍の発生率の増加が挙げられる。
皮膚および毛髪の障害の例としては、とりわけ、脱毛症（代謝症候群に関連する男性型脱毛症および脱毛症）、過剰な瘢痕形成（瘢痕およびケロイド）、および強皮症が挙げられる。
胃腸管に関連する障害の例としては、便秘、過敏性腸症候群、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸症候群などが挙げられる。
筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）など）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、脊髄性筋萎縮症、および他を含む筋消耗障害を含む、他の障害もまた本化合物から利益を得ることができる。
本固形化合物および組成物はまた、対象者における脂肪組織の堆積を予防または逆転させるための方法において使用されてもよく、これは肥満の発生率または重症度の低減に寄与することが予想され、これは結果として関連する併存疾患の発生率または重症度を低減することになる。
本明細書は、対象者における障害（本明細書に記載される）を治療する方法を提供し、本方法は、本明細書の化合物または組成物の投与を、それを必要とすると特定された対象者に行うことを含む。上述の障害の治療を必要とするそれらの患者の特定は、十分に当業者の能力および知識の範囲内である。主題の方法によって治療され得る上記の障害を発症するリスクがある患者を特定するためのある特定の方法は、家族歴、および主題の患者におけるその疾患状態の発症に関連するリスク因子の存在などの医療技術分野で理解される。当該技術分野の臨床医は、例えば、臨床検査、身体検査、病歴／家族歴、および遺伝子判定の使用によって、かかる候補患者を容易に特定することができる。
対象者における治療の有効性を評価する方法は、当該技術分野で公知の方法によって障害の治療前症状を決定し、次いで、治療有効量の本明細書の化合物を対象者に投与することを含む。化合物の投与後の適切な期間（例えば、１週間、２週間、１か月、６か月）の後、障害の症状を再評価する。障害の症状および／またはバイオマーカーの調節（例えば、減少）は、治療の有効性を示す。障害の症状および／またはバイオマーカーは、治療全体を通して定期的に決定してもよい。例えば、障害の症状および／またはバイオマーカーを、治療のさらなる有効性を評価するために、数日、数週間、または数か月毎に確認してもよい。障害の症状および／またはバイオマーカーの減少は、治療が有効であることを示す。
本明細書に提供される医薬組成物は、好ましくは、経口投与に適合される。かかる製剤は、食物とともに投与されても、食物なしで投与されてもよい。組成物は、投与の容易さおよび用量の均一性のために単位剤形で製剤化される。本明細書で使用される場合、表現「単位剤形」は、治療される患者に適した物理的に個別の薬剤単位を指す。しかしながら、本開示の固形分散剤および組成物の合計１日用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定されることが理解されよう。
単一剤形に含まれ得る組成物の量は、治療される患者（例えば、小児対成人など）および組成物に含まれる特定の化合物に応じて変化する。提供される組成物は、例えば、化合物の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日または０．０１～２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の合計１日用量が、これらの組成物を受けている患者に投与され得るように製剤化され得る。単回用量組成物は、かかる量を含んでもよいか、または合計１日用量は、例えば、１日１回、２回、もしくは３回摂取されるように、複数の剤形に分割されてもよい。例えば、単回用量は、５～５００ｍｇの活性成分、または２０～２００ｍｇを含み得る。治療レジメンは、患者に、１日当たりの約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの本明細書の化合物の総量を、単回用量で、または複数回用量に分割して投与することを含み得る。
化合物の合計１日用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定されることが理解されよう。例えば、任意の特定の患者に対する特定の用量または治療レジメンは、年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療する医師の判断、および疾患または障害に関連する症状の重症度を含む、様々な因子に依存する。
治療される疾患または障害に応じて、追加の治療剤も、本開示の組成物中に存在してもよいか、または別個に同時投与されてもよい。本固形分散剤および製剤と組み合わせて使用され得る追加の治療剤の非限定的な例としては、抗糖尿病薬、コレステロール低下薬、抗炎症剤、抗菌剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカイン拮抗薬、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、または抗血管過増殖化合物が挙げられる。治療はまた、手術、放射線療法（例えば、ガンマ放射線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、プロトン療法、小線源療法、および全身放射性同位体）、生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、および本化合物または同時投与される成分の有害作用を減弱するために使用される薬剤などの他の治療または介入によって補完され得る。
本明細書の変数に対する実施形態の列挙は、その実施形態を、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその部分と組み合わせて含む。本明細書の実施形態の列挙は、その実施形態を、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその部分と組み合わせて含む。
以下の非限定的な例は、例示的な実施形態であり、本発明の範囲をさらに限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、添付の図面を参照することでより十分に理解される。
別段の示唆がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分、反応条件、濃度、特性、安定性などの量を表現する全ての数は、全ての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解されるべきである。少なくとも、各数値パラメータは、報告された有効桁数を考慮して、かつ通常の四捨五入技術を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。したがって、逆のことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、取得しようとする特性に応じて変化し得る近似値である。実施形態の広範な範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値ではあるが、特定の実施例に示される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、実験、試験測定値、統計分析などにおける変動から生じるある特定の誤差を本質的に含む。
実施例１－出発材料の調製
（ｉ）１－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの調製
塩酸／ジオキサン（４Ｍ、６．０ｍＬ、３８．２当量）中の４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、６２８．３μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮して、白色固体状の１－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン（１３０ｍｇ、ＨＣｌ塩として）を得た。
（ｉｉ）４－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製
塩酸／ジオキサン（４Ｍ、６．０ｍＬ、３８．２当量）中の４－メチル－４－カルボキサミドピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、６２８．３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮して、白色固体状の生成物４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（１３０ｍｇ、ＨＣｌ塩として）を得た。
（ｉｉｉ）１－メチルスルホニルピペラジンの調製
工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メタンスルホン酸メチルスルホニル（１．５６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（６８１ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ、０．９４ｍＬ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水６０ｍＬ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色固体状の４－メチルスルホニルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．４８－３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．１４－３．００（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ジオキサン（２ｍＬ）中の工程１からの４－メチルスルホニルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、５．３当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、白色固体状の１－メチルスルホニルピペラジン（５３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２８（ｓ，２Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｓ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）。
（ｉｖ）２－（アゼチジン－３－イル）アセトアミドの調製
工程１：酢酸（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２．６５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１０ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ、３．５当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。塩化アンモニウム（５４７ｍｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、２．２当量）を混合物に加え、混合物を２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル１５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分の０～１００％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液による）によって精製し、切断画分を減圧濃縮して、黄色固体状の３－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４８－６．６９（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、２．７７－２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
工程２：塩酸／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、７．７９当量）中の工程１からの３－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、黄色油状の２－（アゼチジン－３－イル）アセトアミド（４００ｍｇ）を得た。
（ｖ）Ｎ－（４－メチル－４－ピペリジル）アセトアミドの調製
工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（７０８ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ、０．９７ｍＬ、１．５当量）の溶液に、塩化アセチル（４３９．５５ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ、３９９．５９μＬ、１．２当量）を０℃で滴加した。加えた後、混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分の０～１０％のメタノール／ジクロロメタンの溶離液による）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、薄黄色油状の４－アセトアミド－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１３ｇ）を得た。
工程２：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、１１．０８当量）中の工程１からの４－アセトアミド－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、白色固体状のＮ－（４－メチル－４－ピペリジル）アセトアミド（２７０ｍｇ、ＨＣｌ塩として）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
（ｖｉ）２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］アセトアミドの調製
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２－［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］酢酸（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２．４９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９７ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ、２．６６ｍＬ、３．５当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、塩化アンモニウム（５１３ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ、２．２当量）を混合物に加え、混合物を２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル１５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分の０～１００％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）によって精製し、溶液を減圧濃縮して、黄色固体状の（３Ｒ）－３－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５２－６．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２３－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５－２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１９－２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９７－１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ）。
工程２：塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、８ｍＬ、９．１３当量）中の工程１からの（３Ｒ）－３－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、黄色油状の２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］アセトアミド（５００ｍｇ、ＨＣｌ塩として）を得た。
（ｖｉｉ）２－［（２Ｒ）－アゼチジン－２－イル］酢酸の調製
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－２－イル］酢酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６．８ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、２９．０７当量）を加えた後、混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、無色油状の生成物２－［（２Ｒ）－アゼチジン－２－イル］酢酸（５３ｍｇ、ＴＦＡ塩として）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．０７－１２．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６４（ｍ，１Ｈ）、２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７８－２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２２－２．０９（ｍ，１Ｈ）。
（ｖｉｉｉ）Ｎ－エチル－２－（メチルアミノ）アセトアミドの調製
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］酢酸（３ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．１５ｇ、４７．５７ｍｍｏｌ、８．２９ｍＬ、３当量）、およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７．２３ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、２５℃で３０分間攪拌した後、塩酸エチルアミン（２．５９ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に加え、混合物を２５℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で０～６５％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、薄黄色固体状のＮ－［２－（エチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ）を得た。
工程２：塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ）中の工程１からのＮ－［２－（エチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、白色固体状のＮ－エチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（４０９ｍｇ、粗、ＨＣｌ塩）を得た。
（ｉｘ）（３Ｓ）－ピペリジン－３－カルボキサミドの調製
ジクロロメタン（９ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－カルバモイルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、９．２５当量）の混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、白色固体状の化合物（３Ｓ）－ピペリジン－３－カルボキサミド（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
（ｘ）４－エトキシピペリジン－４－カルボキサミドの調製
工程１：１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－ピペリジン－４－カルボン酸（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、３当量）および臭化ベンジル（３２．６ｍｍｏｌ、３．９ｍＬ、８当量）を加え、得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１：１）によって精製して、無色油状の４－ヒドロキシピペリジン－１，４－ジカルボン酸Ｏ－４－ベンジルＯ－１－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０－７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．０５－３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．２４－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程２：テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の工程１からの４－ヒドロキシピペリジン－１，４－ジカルボン酸Ｏ－４－ベンジルＯ－１－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２８６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を加え、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、ヨードエタン（１．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、０．８６ｍＬ、３当量）を滴加し、得られた混合物を６０℃で１５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１：１）によって精製して、無色油状の４－エトキシピペリジン－１，４－ジカルボン酸Ｏ－４－ベンジルＯ１－ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４４－７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．８７－３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３８－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２５－３．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９１－１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：エタノール（１０ｍＬ）中の工程２からの４－エトキシピペリジン－１，４－ジカルボン酸Ｏ－４－ベンジルＯ－１－ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）および１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）の混合物を脱気し、水素で３回パージした後、混合物を水素雰囲気下２５℃で１５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール３：１）によって精製して、白色固体状の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－エトキシ－ピペリジン－４－カルボン酸（４２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．７９－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５－１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．２２－０．９８（ｍ，３Ｈ）。
工程４：工程３からの１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－エトキシ－ピペリジン－４－カルボン酸（４２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、塩化アンモニウム（１８１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、２．２当量）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに加えた。固体混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４４２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．５９ｍＬ、２．２当量）を滴加した。得られた溶液を２５℃で３時間攪拌した。混合物を真空濃縮してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを除去した後、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３０ｍＬの１０％クエン酸、１５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、１５ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を真空濃縮して、黄色固体状の４－カルバモイル－４－エトキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３７－６．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７６－３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．１３－２．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７４－１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．１９－１．１２（ｍ，３Ｈ）。
工程５：ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４－カルバモイル－４－エトキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２７．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１９．３当量）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮して、黄色油状の生成物４－エトキシピペリジン－４－カルボキサミド（３９９ｍｇ、粗、ＴＦＡ塩）を得た。
（ｘｉ）２－アミノ－Ｎ－エチル－アセトアミドの調製
工程１：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（４ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ、１当量）、エタンアミン（４．１０ｇ、５０．２３ｍｍｏｌ、５．９４ｍＬ、２．２当量、ＨＣｌ塩）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．７０ｇ、２７．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５．２５ｇ、２７．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．０８ｇ、５４．７９ｍｍｏｌ、９．５５ｍＬ、２．４当量）を滴加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を追加のジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、１００ｍＬの１０％（ｗ／ｖ）水性クエン酸で洗浄した。有機層を分離させ、続いて、各１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、無色油状のＮ－［２－（エチルアミノ）－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２：塩酸／ジオキサン（６ｍＬ）中の工程１からのＮ－［２－（エチルアミノ）－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、白色固体状の２－アミノ－Ｎ－エチル－アセトアミド（１．６ｇ、ＨＣｌ塩）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２０－３．０６（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（ｘｉｉ）１－アミノ－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］チオ尿素の調製
エタノール（６５ｍＬ）中の１－（イソチオシアナトメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（６．５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．７ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、２．６ｍＬ、１．５当量）を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、白色固体状の１－アミノ－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］チオ尿素（６．４ｇ）を得た。
（ｘｉｉｉ）４－イソプロポキシピペリジン－４－カルボキサミドの調製
工程１：水素化ナトリウム（３．０１ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）を、イソプロパノール（１．９６ｍｏｌ、１５０ｍＬ、７８．１当量）を含むフラスコ中、２５℃で２０分間にわたって少量ずつ加えた。得られた混合物を２５℃で０．５時間攪拌した後、ブロモホルム（１００ｍｍｏｌ、８．７８ｍＬ、４．０当量）中の４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃でゆっくりと移し、混合物を同じ温度で１０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０％～約５０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配による）によって精製して、無色油状の４－イソプロポキシピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－イソプロピル（６２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．０４－４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６０－３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３４－３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２：エチルアルコール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の工程１からの４－イソプロポキシピペリジン－１，４－ジカルボン酸１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－イソプロピル（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム（２１８ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ、５当量）を加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。クエン酸を水相に加えてｐＨを３に調整し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、無色油状の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－イソプロポキシ－ピペリジン－４－カルボン酸（４８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．７９－３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５６－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２４－３．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の中の、工程２からの１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－イソプロポキシ－ピペリジン－４－カルボン酸（４４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）、飽和塩化アンモニウム溶液（１８０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、２．２当量）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４４０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、０．５９ｍＬ、２．２当量）の混合物を、２５℃で３時間攪拌した。混合物を真空濃縮してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを除去した後、１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１５０ｍＬの１０％クエン酸、８０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液、および食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色油状の４－カルバモイル－４－イソプロポキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３２－７．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，１Ｈ）、３．６０－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２４－３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．４３－１．３４（ｍ，９Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程４：ジオキサン（２ｍＬ）中の工程３からの４－カルバモイル－４－イソプロポキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン塩酸塩溶液（４Ｍ、２ｍＬ、５．５９当量）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、黄色固体状の４－イソプロポキシピペリジン－４－カルボキサミド（４００ｍｇ、粗、塩酸塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝３．８５－３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，４Ｈ）、２．１８－２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
（ｘｉｖ）アゼチジン－３－カルボキサミドの調製
工程１：１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－カルボン酸（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、塩化アンモニウム（１．７５ｇ、３２．８０ｍｍｏｌ、２．２当量）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに加えた。固体混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３．４３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２．８ｍｍｏｌ、５．７１ｍＬ、２．２当量）を滴加した。得られた溶液を２５℃で３時間攪拌させた。混合物を真空濃縮してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを除去した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、１０％クエン酸（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色固体状の３－カルバモイルアゼチジン－１－カルボンｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５７－７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１４－６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．０８－３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ジクロロエタン（９ｍＬ）中の工程１からの３－カルバモイルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、１６．２当量）を加え、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。混合物を真空濃縮して、黄色油状のアゼチジン－３－カルボキサミド（５３０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９２－８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１４－３．８８（ｍ，５Ｈ）、３．７１－３．３９（ｍ，１Ｈ）。
（ｘｖ）３－メチルアゼチジン－３－カルボキサミドの調製
工程１：ジクロロメタン（８ｍＬ）中の３－メチルアゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩（１．００ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（２．２９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、３．１５ｍＬ、３．０当量）および４－ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．２９ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ、３．４７ｍＬ、２．０当量）を混合物に滴加し、これを２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して、白色固体を得た。固体を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で０％～約５０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配による）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮して、白色固体状の３－シアノ－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程２：エタノール（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の工程１からの３－シアノ－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジメチルホスフィナイトジメチルホスフィン酸白金（２＋）（４３５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた濾液を減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で約５０％～約１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配による）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮して、白色固体状の３－カルバモイル－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４０－７．０１（ｍ，２Ｈ）、４．０６－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の工程２からの３－カルバモイル－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１４．５当量）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、薄黄色油状の３－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
（ｘｖｉ）（２Ｒ）－Ｎ－メチルアゼチジン－２－カルボキサミドの調製
工程１：（２Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－２－カルボン酸（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタンアミン塩酸塩（１．４８ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ、２．２当量）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０１ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに加えた。固体混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴加した。得られた溶液を２５℃で３時間攪拌させた。混合物を真空濃縮してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを除去した後、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、１０％クエン酸（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（８０ｍＬ）、および食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、１．８ｇ（８．４０ｍｍｏｌ）の黄色固体を得た。９００ｍｇ分量の黄色固体を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２５ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で約０％～約２０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配による）によって精製して、白色固体状の（２Ｒ）－２－（メチルカルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４５－４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．８９－３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．４３－２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０９－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。
工程２：丸底フラスコ中、工程１からの（２Ｒ）－２－（メチルカルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ、７．２当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、無色油状の（２Ｒ）－Ｎ－メチルアゼチジン－２－カルボキサミド（８５０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６３－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．２３（ｍ，１Ｈ）。
（ｘｖｉｉ）（２Ｓ）－３－（メチルアミノ）プロパン－１，２－ジオールの調製
工程１：メタノール（１００ｍＬ）中の［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メタノール（３．６７ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、３．２７ｍＬ、１．２当量）およびＮ－メチル－１－フェニル－メタンアミン（５．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、５．３２ｍＬ、１．０当量）の溶液を、７０℃で１５時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色油状の（２Ｓ）－３－［ベンジル（メチル）アミノ］プロパン－１，２－ジオール（３．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４３－７．１６（ｍ，５Ｈ）、４．７３－４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．７２－３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
工程２：メタノール（２０ｍＬ）中の工程１からの（２Ｓ）－３－［ベンジル（メチル）アミノ］プロパン－１，２－ジオール（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、パラジウム（１０％）炭素（１００ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、水素で３回パージした後、水素雰囲気下２５℃で１５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、無色油状の（２Ｓ）－３－（メチルアミノ）プロパン－１，２－ジオール（４００ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝４．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１－４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．６１－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ）。
（ｘｖｉｉｉ）（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミドの調製
工程１：（２Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸（２．００ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、塩化アンモニウム（１．１６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、２．２当量）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた。１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴加した。得られた溶液を２５℃で３時間攪拌させた。混合物を真空濃縮してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを除去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、１０％クエン酸（１００ｍＬ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色固体状のＮ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７１－４．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：丸底フラスコ中、ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ、１６．２当量）中の工程１からのＮ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩酸塩を加え、得られた混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、白色固体状の（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（４５０ｍｇ、塩酸塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７７－３．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．４４（ｍ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（ｘｉｘ）２－（アゼチジン－３－イルオキシ）アセトアミドの調製
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２３１ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、純度６０％、１．０当量）を加え、得られた混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、２－ブロモアセトアミド（８７６ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、得られた混合物を２５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で約８０％～約１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配による）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮して、白色固体状の化合物３－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．６６－５．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３６－４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９５－３．８４（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
工程２：塩酸塩／ジオキサン（４Ｍ、８ｍＬ、１４．７当量）中の工程１からの３－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、白色固体状の化合物２－（アゼチジン－３－イルオキシ）アセトアミド（０．３６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、塩酸塩）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
（ｘｘ）［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール－１５Ｎ－ｄ７の調製
工程１：プロリン－１５Ｎ－ｄ７（２５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させ、クロロトリメチルシランを加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、蒸発させて、固体状のプロリン－１５Ｎ－ｄ７メチルエステル（塩酸塩）を得た。
工程２：工程１からのプロリン－１５Ｎ－ｄ７メチルエステル（塩酸塩）、脱炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５５２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルに懸濁させ、一晩室温で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで５回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルプロリン－１５Ｎ－ｄ７メチルエステル得て、次の工程にそのまま使用した。
工程３：水素化アルミニウムリチウム（３８６ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランに懸濁させ、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の工程２からのＮ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルプロリン－１５Ｎ－ｄ７メチルエステルの溶液を滴加した。反応の進行を、薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。完了時に、０℃で、０．７ｍＬの水、１．４ｍＬの４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、エーテル、およびもう１．４ｍＬの水を加えることによって、反応を停止させた。固体を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を介して濾過し、酢酸エチルで３回洗浄した。溶媒を蒸発させて、油状のＮ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノールを生成した。
工程４：工程３からのＮ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノールを１，４－ジオキサンに溶解させ、４Ｍ塩化水素の最終濃度に達するように、１，４－ジオキサン中の１２Ｍ塩化水素を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、生成物をアセトニトリルとともに３回同時蒸発させて、［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール－１５Ｎ－ｄ７（塩酸塩）を得た。
（ｘｘｉ）１，１－（ｄ６）ジメチル－１，２－ジヒドロキシエタンの調製
工程１：０℃で、テトラヒドロフラン中の２－（ベンジルオキシ）酢酸エチル（１０００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液としてヨウ化メチル－ｄ３－マグネシウム（１５．４５ｍＬ、１５．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に到達させ、３時間攪拌した。０℃で、塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、ヘキサン中１０％～３０％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させて、１，１－（ｄ６）ジメチル－２－ベンジルオキシ－１－エタノールを得た。
工程２：工程１からの１，１－（ｄ６）ジメチル－２－ベンジルオキシ－１－エタノールをテトラヒドロフランに溶解させ、１０％パラジウム炭で２時間一晩水素化（バルーン）した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を介して濾過し、濾液を蒸発させて油を得て、これを乾燥テトラヒドロフランと２回同時蒸発させて、１，１－（ｄ６）ジメチル－１，２－ジヒドロキシエタンを得た。
実施例２－中間体Ｉ－１（ａ）～Ｉ－１（ｄ）の調製
（ｉ）中間体Ｉ－１（ａ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル）：
工程１：エタノール（３００ｍＬ）中の３－（２－クロロフェニル）－３－オキソ－プロパンニトリル（３０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（１６．７ｇ、３３４ｍｍｏｌ、１６ｍＬ、２当量）を加えた後、混合物を９０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、エタノールを除去した。次いで、２００ｍＬの水を加え、混合物を酢酸エチル６００ｍＬ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の３－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７４－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．２６（ｍ，２Ｈ）、５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１５－４．５５（ｍ，２Ｈ）。
工程２：アセトニトリル（２４０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の、工程１からの３－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３２ｇ、１６５．３ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ素（４６．１ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、および炭酸カリウム（２５．１ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル６００ｍＬ（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、暗褐色油状の３－（２－クロロフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ）。
工程３：ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の、工程２からの３－（２－クロロフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４０ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ、１当量）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８２ｇ、３７５．６ｍｍｏｌ、８６．３ｍＬ、３当量）、トリエチルアミン（４００．６ｍｍｏｌ、５５．８ｍＬ、３．２当量）、および４－ジメチルアミノピリジン（３．１ｇ、２５ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、２５℃で３時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、黄色固体状の５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２－クロロフェニル）－４－ヨード－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｇ）を得た。
工程４：ジオキサン（２４０ｍＬ）および水（４８ｍＬ）中の、工程３からの５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２－クロロフェニル）－４－ヨード－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１当量）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（１８．２ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ、３当量）、炭酸カリウム（１０．７ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、黄色油状の５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２－クロロフェニル）－４－（４－クロロフェニル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｇ）を得た。
工程５：メタノール（４Ｍ、４１０ｍＬ、２４当量）中の塩化水素中の工程４からの５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２－クロロフェニル）－４－（４－クロロフェニル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を減圧濃縮して、黄色固体状の３－（２－クロロフェニル）－４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３９ｇ、ＨＣｌ塩として）を得た。
工程６：エタノール（３９０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（３９ｇ、５７２．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、工程５からの３－（２－クロロフェニル）－４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３９ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩として）およびマロン酸ジメチル（３４３．５ｍｍｏｌ、３９．５ｍＬ、３当量）を加えた後、混合物を８０℃で２時間攪拌した。エタノールを除去し、ｐＨを１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）で５に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル６００ｍＬ（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で粉砕して、薄黄色固体状の２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５，７－ジオール（８．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４７－１２．０８（ｍ，１Ｈ）、１１．７３－１１．３１（ｍ，１Ｈ）、７．５２－７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
工程７：工程６からの２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５，７－ジオール（８．７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１当量）のオキシ塩化リン（３０３．９ｍｍｏｌ、２８．２ｍＬ、１３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（３５．１ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ、１．５当量）を０℃で加えた後、混合物を１００℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、混合物を酢酸エチル３００ｍＬ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、黄色固体状の５，７－ジクロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体Ｉ－１（ａ）、７．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）。
（ｉｉ）中間体Ｉ－１（ｂ）（Ｒ２：２－ＭｅＯ－フェニル）：
工程１：テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、１５．８ｍＬ、１．０５当量）の溶液に、アセトニトリル（３２．５ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、１．０８当量）を加え、混合物を－７８℃で１時間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－メトキシ安息香酸メチル（５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加え、混合物を－７８℃で１時間攪拌した。混合物を２５℃に加温し、２５℃で２時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加えることによって、混合物をクエンチした。水層を１Ｍ塩酸によってｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル１５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、白色固体状の３－（２－メトキシフェニル）－３－オキソ－プロパンニトリル（２．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２－７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．１１－６．９９（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。
工程２：エタノール（２１ｍＬ）中の工程１からの３－（２－メトキシフェニル）－３－オキソ－プロパンニトリル（２．１ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．１７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた後、混合物を９０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮してエタノールを除去し、２０ｍＬの水を混合物に加えた。次いで、混合物を酢酸エチル６０ｍＬ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して、黄色固体状の３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０３－６．８６（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
工程３：アセトニトリル（１４ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中の工程２からの３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）およびヨウ素（２．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた後、混合物を２５℃で３時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、混合物を酢酸エチル９０ｍＬ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、暗褐色油状の４－ヨード－３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）。
工程４：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、工程３からの４－ヨード－３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１当量）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、４．２ｍＬ、３当量）、トリエチルアミン（１９．３ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ、３．２当量）、および４－ジメチルアミノピリジン（１４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液に、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、黄色油状の５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－ヨード－３－（２－メトキシフェニル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９０－６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｓ，１８Ｈ）。
工程５：ジオキサン（１９ｍＬ）および水（３．８ｍＬ）中の、工程４からの５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－ヨード－３－（２－メトキシフェニル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ、３当量）、炭酸カリウム（８５３ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、２当量）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３０ｍｇ、１５４．４μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、黄色油状の５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（４－クロロフェニル）－３－（２－メトキシフェニル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４－６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｓ，１８Ｈ）。
工程６：塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１３．００ｍＬ、２４．００当量）中の工程５からの５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（４－クロロフェニル）－３－（２－メトキシフェニル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃で１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、黄色固体状の粗４－（４－クロロフェニル）－３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（８００ｍｇ、ＨＣｌ塩として）を得た。
工程７：エタノール（８ｍＬ）中の工程６からの４－（４－クロロフェニル）－３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩として）およびナトリウムエトキシド（８０９ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、プロパン二酸ジメチル（９４３ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ、０．８２ｍＬ、３当量）を加えた後、混合物を８０℃で２時間攪拌した。エタノールを除去し、ｐＨを１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で３に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル１５ｍＬ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で粉砕して、薄黄色固体状の３－（４－クロロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５，７－ジオール（２２５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．２９－１１．９５（ｍ，１Ｈ）、１１．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６－７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
工程８：オキシ塩化リン（６．２ｍｍｏｌ、０．５７ｍＬ、１３当量）中の工程７からの３－（４－クロロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５，７－ジオール（１７５ｍｇ、４７５．８２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（７１３．７μｍｏｌ、０．０９ｍＬ、１．５当量）を０℃で加えた後、混合物を１００℃で１時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、混合物を酢酸エチル３０ｍＬ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、黄色油状の５，７－ジクロロ－３－（４－クロロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体Ｉ－１（ｂ）、１９０ｍｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６－７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３０－７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２８－７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）。
（ｉｉｉ）中間体Ｉ－１（ｃ）（Ｒ２：４－ＣＮ－フェニル）：
工程１：テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、３２．６ｍＬ、１．０５当量）の溶液に、アセトニトリル（６７．０ｍｍｏｌ、３．５３ｍＬ、１．０８当量）を加え、混合物を窒素下－７８℃で２時間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４－シアノ安息香酸メチル（１０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加え、混合物を－７８℃で１時間攪拌した。混合物を２５℃に加温し、２５℃で２時間攪拌した。次いで、水（１５０ｍＬ）を加えることによって、混合物をクエンチした。水層を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル４５０ｍＬ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０％から１００％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液による）によって精製した。得られた画分を減圧濃縮して、黄色固体状の４－（２－シアノアセチル）ベンゾニトリル（５．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）。
工程２：エタノール（５０ｍＬ）中の工程１からの４－（２－シアノアセチル）ベンゾニトリル（５．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドラジン水和物（３．１２ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、３．０３ｍＬ、２．０当量）の混合物を、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温で冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０％～約１０％のメタノール／酢酸エチルの溶離液による）によって精製した。画分を減圧濃縮して、黄色固体状の４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル（４．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３９－１１．６５（ｍ，１Ｈ）、８．００－７．６７（ｍ，４Ｈ）、６．１１－５．６７（ｍ，１Ｈ）、５．３３－４．５７（ｍ，２Ｈ）。
工程３：アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の工程２からの４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル（３．７ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヨウ素（３．８０ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ、１．２当量）の溶液に、炭酸カリウム（３．３３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた後、混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で０％～約８５％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液による）によって精製した。得られた画分を減圧濃縮して、黒褐色固体状の４－（５－アミノ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル（５．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を得た。
工程４：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、工程３からの４－（５－アミノ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル（５．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（５．４８ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、７．５４ｍＬ、３．０当量）、および４－ジメチルアミノピリジン（４４１ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１．８２ｇ、５４．１８ｍｍｏｌ、１２．４５ｍＬ、３．０当量）を滴加し、混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０％～約８０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液による）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、黄色固体状の５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（４－シアノフェニル）－４－ヨード－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を得た。
工程５：ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、工程４からの５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（４－シアノフェニル）－４－ヨード－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（５．３８ｇ、３４．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）、炭酸二カリウム（３．１７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）、および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファンメタンスルホネート（４８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、窒素下８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０％～約１００％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液による）によって精製した。画分を減圧濃縮して、黄色固体状の５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（４－クロロフェニル）－３－（４－シアノフェニル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．００ｇ）を得た。
工程６：塩酸塩／ジオキサン（５０ｍＬ、４Ｍ）中の工程５からの５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（４－クロロフェニル）－３－（４－シアノフェニル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、２５℃で６時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）に滴加し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（アンモニア一水和物条件）によって精製した。画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、残渣を凍結乾燥させて、灰色固体状の４－［５－アミノ－４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ベンゾニトリル（２．２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４９－１１．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８７－７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５－７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．２３－４．３９（ｍ，２Ｈ）。
工程７：４－［５－アミノ－４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）およびプロパン二酸ジエチル（５．３０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、５ｍＬ、１９．５当量）の混合物を１２０℃で２時間攪拌して、３－［［４－（４－クロロフェニル）－３－（４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ］－３－オキソ－プロパン酸エチル（約６９３ｍｇ）を形成させた。室温に冷却した後、反応混合物をメタノール（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、および水（３ｍＬ）で直接希釈し、４－ジメチルアミノピリジン（１．０４ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で１５時間攪拌した。混合物に、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、濾過して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２５ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０％～約３０％のメタノール／ジクロロエタン勾配の溶離液による）によって精製して、白色固体状の４－［３－（４－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ベンゾニトリル（３３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４２－１２．０５（ｍ，１Ｈ）、１１．６８－１１．３０（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
工程８：塩化ホスホリル（１．８１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、１３当量）中の工程７からの４－［３－（４－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ベンゾニトリル（３３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（１．３６ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ、１．５当量）を０℃で加えた後、混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に加えた後、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２５ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０％～約５０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液による）によって精製して、黄色固体状の４－［５，７－ジクロロ－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ベンゾニトリル（中間体Ｉ－１（ｃ）、２９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
（ｉｖ）中間体Ｉ－１（ｄ）（Ｒ２：６－ＣＮ－ピリジン－３－イル）：
工程１：５－ホルミルピリジン－２－カルボニトリル（１０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアニリン（２１．２ｇ、２２７ｍｍｏｌ、２０．７ｍＬ、３．０当量）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。イソプロパノール（８０ｍＬ）を混合物に加え、次いでこれを濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、黄色固体状の生成物５－［（Ｅ）－フェニルイミノメチル］ピリジン－２－カルボニトリル（１３．６ｇ）を得た。生成物をエタノール（１３６ｍＬ）に溶解させ、これにエタノール（２０ｍＬ）中のフェノキシホスホノイルオキシベンゼン（４１．０ｇ、１３１．３ｍｍｏｌ、３３．６ｍＬ、純度７５％、２．０当量）の溶液を加え、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。次いで、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、薄黄色固体状の５－［アニリノ（ジフェノキシホスホリル）メチル］ピリジン－２－カルボニトリル（２１．３ｇ）を得た。
工程２：テトラヒドロフラン（２１３ｍＬ）およびイソプロパノール（５３ｍＬ）の中の、工程１からの５－［アニリノ（ジフェノキシホスホリル）メチル］ピリジン－２－カルボニトリル（２１．３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロベンズアルデヒド（７．５ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、および炭酸セシウム（２０．４ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。次いで、塩酸溶液（３Ｍ、４８．３ｍＬ、３．０当量）を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル６００ｍＬ（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、薄黄色固体状の５－［２－（４－クロロフェニル）アセチル］ピリジン－２－カルボニトリル（８．６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）。
工程３：テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中の工程２からの５－［２－（４－クロロフェニル）アセチル］ピリジン－２－カルボニトリル（８．６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（１３．８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル４５０ｍＬ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、ピンク色固体状の５－［２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）アセチル］ピリジン－２－カルボニトリル（６．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５２－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）。
工程４：エタノール（３８ｍＬ）中の、工程３からの５－［２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）アセチル］ピリジン－２－カルボニトリル（３．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、実施例１（ｘｉｉ）からの１－アミノ－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］チオ尿素（２．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、および酢酸（６６４．５ｍｍｏｌ、３８．０ｍＬ、５８当量）の混合物を、８０℃で４時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、黄色ガム状の５－［４－（４－クロロフェニル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を得た。
工程５：工程４からの５－［４－（４－クロロフェニル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（６．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびトリフルオロ酢酸（１．８ｍｏｌ、１３０．０ｍＬ、１１２当量）の混合物を、６０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル３００ｍＬ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の５－［５－アミノ－４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（４．６ｇ）を得た。
工程６：工程５からの５－［５－アミノ－４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（４．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびプロパン二酸ジエチル（４８．８ｇ、３０４ｍｍｏｌ、４６．０ｍＬ、１９．６当量）の混合物を、１２０℃で２時間攪拌した。次いで、４－ジメチルアミノピリジン（９．４ｇ、７６．９ｍｍｏｌ、５．０当量）、テトラヒドロフラン（６３ｍＬ）、メタノール（６３ｍＬ）、および水（６３ｍＬ）を混合物に加え、これを８０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノール（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。濾過ケーキをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（３％アンモニア一水和物）＝１０：１）によって精製して、黄色固体状の５－［３－（４－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）。
工程７：工程６からの５－［３－（４－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびオキシ塩化リン（６０．０ｍｍｏｌ、５．６ｍＬ、１３当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（６．９ｍｍｏｌ、０．８８ｍＬ、１．５当量）を加え、混合物を１００℃で１時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル１５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、黄色固体状の生成物５－［５，７－ジクロロ－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（中間体Ｉ－１（ｄ）、１．２８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を得た。
実施例３－中間体Ｉ－２（ａ）～Ｉ－２（ｙ）の調製
（ｉ）中間体Ｉ－２（ａ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：４－（エチルアミノ）－４－カルボキサミド－ピペリジン－１－イル）：
アセトン（１ｍＬ）中の実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（６０ｍｇ、１４６．７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１６１．３μｍｏｌ、０．０２２ｍＬ、１．１当量）を加えた後、水（０．２ｍＬ）中の４－（エチルアミノ）ピペリジン－４－カルボキサミド（２５．１ｍｇ、１４６．７μｍｏｌ、１当量）の溶液を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。次いで、０．８ｍＬの水を反応混合物に加え、混合物を濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、薄黄色固体状の１－［５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－（エチルアミノ）ピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｉ－２（ａ）、４０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６２－７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．４２－７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４１－２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（ｉｉ）中間体Ｉ－２（ｂ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）：
アセトン（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）中の実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（５０ｍｇ、１２２．２μｍｏｌ、１当量）および実施例１（ｉ）からの１－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン（３１．１ｍｇ、１２２．２μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、トリエチルアミン（３６６．７μｍｏｌ、０．０５ｍＬ、３当量）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。次いで、４ｍＬの水を混合物に加え、混合物を酢酸エチル９ｍＬ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカカラム（酢酸エチル：メタノール１０：１）によって精製して、黄色固体状の５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体Ｉ－２（ｂ）、４５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４７－７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．２０－７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｂｒ ｓ，８Ｈ）。
（ｉｉｉ）中間体Ｉ－２（ｃ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニルＲ３：４－メチル－４－カルボキサミド－ピペリジン－１－イル）：
アセトン（２ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）の中の実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（１００ｍｇ、２４４．４４μｍｏｌ、１当量）および実施例１（ｉｉ）からの４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（４３ｍｇ、２４４．４μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、トリエチルアミン（７３３．３μｍｏｌ、０．１ｍＬ、３当量）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、これをシリカカラム（酢酸エチル：メタノール１０：１）によって精製して、黄色油状の１－［５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｉ－２（ｃ）、１１０ｍｇ）を得た。
（ｉｖ）中間体Ｉ－２（ｄ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：１，１－ジオキソチアン－４－アミノ）：
アセトン（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の、実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（５０ｍｇ、１２２．２μｍｏｌ、１当量）および１，１－ジオキソチアン－４－アミン（２２．７ｍｇ、１２２．２μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、トリエチルアミン（３６６．７μｍｏｌ、０．０５ｍＬ、３当量）を加え、混合物を４０℃で１６時間攪拌した。水（４ｍＬ）を混合物に加え、混合物を酢酸エチル９ｍＬ（３×３ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカカラム（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して、黄色固体状の５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（中間体Ｉ－２（ｄ）、３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４－７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４６－３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０－２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
（ｖ）中間体Ｉ－２（ｅ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：イソプロポキシ）：
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（２９ｍｇ、４８８．９μｍｏｌ、０．０４ｍＬ、１当量）の溶液に、カリウムｔ－ブトキシド（６６ｍｇ、５８６．７μｍｏｌ、１．２当量）を加えた後、５，７－ジクロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、４８８．９μｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、薄黄色固体状の５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体Ｉ－２（ｅ）、１６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１－７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，４Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、５．４７－５．１５（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
（ｖｉ）中間体Ｉ－２（ｆ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：４－ヒドロキシ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）：
アセトン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（２００ｍｇ、４８８．８８μｍｏｌ、１当量）および４－メチルピペリジン－４－オール（５６ｍｇ、４８８．８８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１４８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、および１００ｍＬ／分で０～５５％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）によって精製して、黄色固体状の１－［５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－オール（中間体Ｉ－２（ｆ）、２１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６２－７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．４１－７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３－３．４６（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）。
（ｖｉｉ）中間体Ｉ－２（ｇ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）：
アセトン（１．２ｍＬ）および水（０．２４ｍＬ）中の実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（６０ｍｇ、１４６．６６μｍｏｌ、１当量）、実施例１（ｉｉｉ）からの１－メチルスルホニルピペラジン（５９ｍｇ、２９３．３３μｍｏｌ、２当量）、およびトリエチルアミン（７４ｍｇ、７３３．３２μｍｏｌ、０．１０ｍＬ、５当量）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水２０ｍＬ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色固体状の５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体Ｉ－２（ｇ）、６０ｍｇ）を得た。
（ｖｉｉｉ）中間体Ｉ－２（ｈ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：（３Ｒ）－カルボキサミド－ピペリジン－１－イル）：
アセトン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の、実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（１００ｍｇ、２４４．４４μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）－ピペリジン－３－カルボキサミド（３１ｍｇ、２４４．４４μｍｏｌ、１当量）、およびトリエチルアミン（７４ｍｇ、７３３．３２μｍｏｌ、０．１０ｍＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、薄黄色固体状の１－［５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド（中間体Ｉ－２（ｈ）、１３０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
（ｉｘ）中間体Ｉ－２（ｉ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：２－（アゼチジン－３－イル）アセトアミド）：
アセトン（４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（４００ｍｇ、９７７．７７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（４９５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、０．６８ｍＬ、５当量）および実施例１（ｉｖ）からの２－（アゼチジン－３－イル）アセトアミド（２９４．５２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～１００％のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製し、溶液を減圧濃縮して、黄色固体状の２－［１－［５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］アゼチジン－３－イル］アセトアミド（中間体Ｉ－２（ｉ）、４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６３－７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、５．０９－３．７６（ｍ，５Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９－２．９６（ｍ，１Ｈ）。
（ｘ）中間体Ｉ－２（ｊ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：４－メチル－４－ピペリジルアセトアミド）：
アセトン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合溶媒中の実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（５０ｍｇ、１２２．２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、実施例１（ｖ）からのＮ－（４－メチル－４－ピペリジル）アセトアミド（２４ｍｇ、１２２．２２μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）およびトリエチルアミン（３７ｍｇ、３６６．７μｍｏｌ、０．０５ｍＬ、３当量）を加え、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で５０～１００％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、薄黄色固体状のＮ－［１－［５－クロロ－２－－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド（中間体Ｉ－２（ｊ）、４０ｍｇ）を得た。
（ｘｉ）中間体Ｉ－２（ｋ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：（３Ｒ）－３－（アミノカルボキシメチル）ピロリジン－１－イル）：
アセトン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（１００ｍｇ、２４４．４４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ、５当量）および実施例１（ｖｉ）からの２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］アセトアミド（８０ｍｇ、４８８．８８μｍｏｌ、２当量、ＨＣｌ塩）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル６０ｍＬ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５７％～８７％、１０分）によって精製して、白色固体状の２－［（３Ｒ）－１－［５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－イル］アセトアミド（中間体Ｉ－２（ｋ）、１００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１－７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｓ，５Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．５３－３．４６（ｍ，４Ｈ）、２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２９－２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１５－２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．６２（ｍ，１Ｈ）。
（ｘｉｉ）中間体Ｉ－２（ｌ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：（３Ｓ）－カルボキサミド－ピペリジン－１－イル）：
アセトン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、実施例１（ｉｘ）からの（３Ｓ）－ピペリジン－３－カルボキサミド（３５５．２１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量、ＴＦＡ塩）、およびトリエチルアミン（３７１．０３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、５１０．３５μＬ、３当量）の混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で５０～１００％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、薄黄色固体状の化合物（３Ｓ）－１－［５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド（中間体Ｉ－２（ｌ）、５８０ｍｇ）を得た。
（ｘｉｉｉ）中間体Ｉ－２（ｍ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：４－カルボキサミド－４－エトキシピペリジン－１－イル）：
水（１ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）中の、実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（３．７ｍｍｏｌ、０．５１ｍＬ、３当量）、実施例１（ｘ）からの４－エトキシピペリジン－４－カルボキサミド（３４９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の混合物を、２５℃で２時間攪拌した。次いで、４ｍＬの水を混合物に加え、混合物を濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、薄黄色固体状の生成物１－［５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－エトキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｉ－２（ｍ）、６５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１－７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３９－７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９４－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（ｘｉｖ）中間体Ｉ－２（ｎ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル）：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、実施例４（ｉ）からの中間体Ｉ－３（ａ）（７０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１当量）、［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（６４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、２当量）、２－ヒドロキシ－３－メチル－安息香酸第１銅（１０７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、８．３２μｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物を６０℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル３：１）によって精製して、黄色固体状の５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体Ｉ－２（ｎ）、１００ｍｇ、粗）を得た。
（ｘｖ）中間体Ｉ－２（ｏ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：４－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル）：
アセトン（１ｍＬ）中の実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、および水（０．２ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）ピペリジン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。水（０．８ｍＬ）を混合物に加え、混合物を濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、黄色固体状の生成物５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－［４－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体Ｉ－２（ｏ）、５０ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６３－７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．４１－７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２－２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）。
（ｘｖｉ）中間体Ｉ－２（ｐ）（Ｒ２：６－ＣＮ－ピリジン－３－ｙｌ；Ｒ３：３－シアノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）：
アセトン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の実施例２（ｉｖ）からの中間体Ｉ－１（ｄ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メチルアゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびトリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ、３．０当量）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた濾過ケーキを減圧乾燥させて、黄色固体状の５－［５－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－７－（３－シアノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（中間体Ｉ－２（ｐ）、６０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．３４－４．１１（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）。
（ｘｖｉｉ）中間体Ｉ－２（ｑ）（Ｒ２：６－ＣＮ－ピリジン－３－イル；Ｒ３：３－メトキシ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）：
アセトン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の、実施例２（ｉｖ）からの中間体Ｉ－１（ｄ）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシ－３－メチルアゼチジン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびトリエチルアミン（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ、３．０当量）の混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた濾過ケーキを減圧乾燥させて、黄色固体状の５－［５－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－７－（３－メトキシ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（中間体Ｉ－２（ｑ）、５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９１－８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．１５－８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．５２－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０５－３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）。
（ｘｖｉｉｉ）中間体Ｉ－２（ｒ）（Ｒ２：６－ＣＮ－ピリジン－３－イル；Ｒ３：４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）：
アセトン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の実施例２（ｉｖ）からの中間体Ｉ－１（ｄ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および実施例１（ｉ）からの１－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン（６４ｍｇ、２４９．６μｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の混合物に、トリエチルアミン（０．７６ｍｇ、４８．８μｍｏｌ、０．１ｍＬ、３．０当量）を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。次いで、水（１．６ｍＬ）を混合物に加え、混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、薄黄色固体状の５－［５－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－７－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（中間体Ｉ－２（ｒ）、１１５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１－８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．３１－３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）。
（ｘｉｘ）中間体Ｉ－２（ｓ）（Ｒ２：６－ＣＮ－ピリジン－３－ｙｌ；Ｒ３：４－メチル－４－カルボキサミド－ピペリジン－１－イル）：
アセトン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の実施例２（ｉｖ）からの中間体Ｉ－１（ｄ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および実施例１（ｉｉ）からの４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（４５ｍｇ、２４９．６μｍｏｌ、１．０当量、塩酸塩）の混合物に、トリエチルアミン（７４８．８μｍｏｌ、０．１ｍＬ、３．０当量）を加えた後、混合物を２５℃で２時間攪拌した。次いで、水（１．６ｍＬ）を混合物に加え、混合物を濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、薄黄色固体状の１－［５－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－２－（６－シアノ－３－ピリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｉ－２（ｓ）、１１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，２Ｈ）、７．５３－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．２９－４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）。
（ｘｘ）中間体Ｉ－２（ｔ）（Ｒ２：６－ＣＮ－ピリジン－３－イル；Ｒ３：４－カルボキサミド－４－エトキシピペリジン－１－イル）：
アセトン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の実施例２（ｉｖ）からの中間体Ｉ－１（ｄ）（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリメチルアミン（０．６０ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ、３．０当量）および実施例１（ｘ）で調製した４－エトキシピペリジン－４－カルボキサミド（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０５当量、塩酸塩）を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）に加え、濾過して、黄色固体状の１－［５－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－２－（６－シアノ－３－ピリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－エトキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｉ－２（ｔ）、１０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１１－８．７１（ｍ，１Ｈ）、８．２６－８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．５８－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．６８－６．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４７－４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．６３－３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９８－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．１４（ｍ，３Ｈ）。
（ｘｘｉ）中間体Ｉ－２（ｕ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：４－カルボキサミド－４－イソプロポキシピペリジン－１－イル）：
アセトン（６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の中の、実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）、実施例１（ｘｉｉｉ）からの４－イソプロポキシピペリジン－４－カルボキサミド（３９２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびトリエチルアミン（７４２ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、５当量）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０％～約１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配による）によって精製し、有機相を減圧濃縮して、白色固体状の１－［５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－イソプロポキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（中間体Ｉ－２（ｕ）、６２３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６０－７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．４０－７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８－３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６７－３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．０７－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９６－１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
（ｘｘｉｉ）中間体Ｉ－２（ｖ）（Ｒ２：６－ＣＮ－ピリジン－３－イル；Ｒ３：３－カルバモイルアゼチジン－１－イル）：
アセトン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の、実施例２（ｉｖ）からの中間体Ｉ－１（ｄ）（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、実施例１（ｘｉｖ）からのアゼチジン－３－カルボキサミド（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量、トリフルオロ酢酸塩）、およびトリエチルアミン（８３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ、３．０当量）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた濾過ケーキを減圧乾燥させて、黄色固体状の化合物１－［５－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－２－（６－シアノ－３－ピリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド（中間体Ｉ－２（ｖ）、１３０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９０－８．８７（ｍ，１Ｈ）、８．１４－８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．８７－４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．６１－３．５０（ｍ，１Ｈ）。
（ｘｘｉｉｉ）中間体Ｉ－２（ｗ）（Ｒ２：６－ＣＮ－ピリジン－３－イル；Ｒ３：３－カルバモイル－３－メチルアゼチジン－１－イル）：
アセトン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の、実施例２（ｉｖ）からの中間体Ｉ－１（ｄ）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、実施例１（ｘｖ）からの３－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量、トリフルオロ酢酸塩）、およびトリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．０７ｍＬ、３．０当量）の混合物を、２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた濾過ケーキを減圧乾燥させて、薄黄色固体状の１－［５－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－２－（６－シアノ－３－ピリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－３－メチル－アゼチジン－３－カルボキサミド（中間体Ｉ－２（ｗ）、８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．８７－４．３９（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）。
（ｘｘｉｖ）中間体Ｉ－２（ｘ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル；Ｒ３：３－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）アゼチジン－１－イル）：
アセトン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の、実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、実施例１（ｘｉｘ）からの２－（アゼチジン－３－イルオキシ）アセトアミド（４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量、塩酸塩）、およびトリエチルアミン（０．７３ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ、３．０当量）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で３０％～約１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配による）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮して、薄黄色固体状の２－［１－［５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］アゼチジン－３－イル］オキシアセトアミド（中間体Ｉ－２（ｘ）、１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
（ｘｘｖ）中間体Ｉ－２（ｙ）（Ｒ２：６－ＣＮ－ピリジン－３－イル；Ｒ３：４－カルバモイル－４－イソプロポキシピペリジン－１－イル）：
アセトン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の実施例２（ｉｖ）からの中間体Ｉ－１（ｄ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリメチルアミン（０．７５ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ、３．０当量）および４－イソプロポキシピペリジン－４－カルボキサミド（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量、塩酸塩）を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に加え、濾過して、黄色固体状の１－［５－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－２－（６－シアノ－３－ピリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－イソプロポキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１－７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．４１－４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．８４－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７０－３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０９－１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４－中間体Ｉ－３（ａ）～Ｉ－３（ｄ）の調製
（ｉ）中間体Ｉ－３（ａ）（Ｒ２：２－Ｃｌ－フェニル）：
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例２（ｉ）からの中間体Ｉ－１（ａ）（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（４１１ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた後、混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、混合物を酢酸エチル４５ｍＬ（３×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、黄色固体状の５－クロロ－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－メチルスルファニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体Ｉ－３（ａ）、１．８ｇ）を得た。
（ｉｉ）中間体Ｉ－３（ｂ）（Ｒ２：２－ＭｅＯ－フェニル）：
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例２（ｉｉ）からの中間体Ｉ－１（ｂ）（１４０ｍｇ、３４５．９６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２２ｍｇ、３１１．４μｍｏｌ、０．９当量）を加えた後、混合物を０℃で３時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、混合物を酢酸エチル１５ｍＬ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。次いで、残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、黄色油状の５－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）－７－メチルスルファニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体Ｉ－３（ｂ）、８０ｍｇ）を得た。
（ｉｉｉ）中間体Ｉ－３（ｃ）（Ｒ２：４－ＣＮ－フェニル）：
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例２（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－１（ｃ）（２７６ｍｇ、６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で０％～約１００％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液による）によって精製した。画分を減圧濃縮して、黄色固体状の４－［５－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－７－メチルスルファニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ベンゾニトリル（中間体Ｉ－３（ｃ）、２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
（ｉｖ）中間体Ｉ－３（ｄ）（Ｒ２：６－ＣＮ－ピリジン－３－イル）：
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例２（ｉｖ）からの中間体Ｉ－１（ｄ）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（６３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（３×０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体状の５－［５－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－７－メチルスルファニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（中間体Ｉ－３（ｄ）、３００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例５－中間体Ｉ－４（ａ）～Ｉ－４（ｄ）の調製
（ｉ）中間体Ｉ－４（ａ）（Ｒ２：４－Ｃｌ－フェニル；Ｒ４：（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル））：
アセトニトリル（４ｍＬ）中の実施例４（ｉ）からの中間体Ｉ－３（ａ）（１７０ｍｇ、４０４．１μｍｏｌ、１当量）、［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（１２３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ、３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍｍｏｌ、０．６２ｍＬ、８．８当量）を加えた後、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル１：１）によって精製して、黄色固体状の［（２Ｓ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－メチルスルファニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－２－イル］メタノール（中間体Ｉ－４（ａ）、１６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６２－７．４８（ｍ，６Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．０６－４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．４２－４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．７７－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）。
（ｉｉ）中間体Ｉ－４（ｂ）（Ｒ２：４ＭｅＯ－フェニル；Ｒ４：（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル））：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の、実施例４（ｉｉ）からの中間体Ｉ－３（ｂ）（８０ｍｇ、１９２．２μｍｏｌ、１当量）、［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（５８ｍｇ、５７６．５μｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、８．８当量）を加えた後、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、残渣を得た。次いで、残渣を、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル１：１）によって精製して、薄黄色固体状の［（２Ｓ）－１－［３－（４－クロロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）－７－メチルスルファニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－２－イル］メタノール（中間体Ｉ－４（ｂ）、７２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１２－７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ）。
（ｉｉｉ）中間体Ｉ－４（ｃ）（Ｒ２：４－ＣＮ－フェニル；Ｒ４：（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル））：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の、実施例４（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－３（ｃ）（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（１５５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、３．０当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４９ｍｍｏｌ、０．７８ｍＬ、８．８当量）の混合物を、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた濾過ケーキをアセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄して、薄黄色固体状の化合物４－［３－（４－クロロフェニル）－５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－７－メチルスルファニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ベンゾニトリル（中間体Ｉ－４（ｃ）、１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．４０－６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．００－４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５４－３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．０７－１．９０（ｍ，４Ｈ）。
（ｉｖ）中間体Ｉ－４（ｄ）（Ｒ２：６－ＣＮ－ピリジン－３－イル；Ｒ４：Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－メチルアミノ）：
アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例４（ｉｖ）からの中間体Ｉ－３（ｄ）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－メチル－１－（メチルアミノ）プロパン－２－オール（５３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ、４．０当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）によって精製して、黄色固体状の５－［３－（４－クロロフェニル）－５－［（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－メチル－アミノ］－７－メチルスルファニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（中間体Ｉ－４（ｄ）、６０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１－７．３８（ｍ，４Ｈ）、６．７０－６．３１（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）。
実施例６－化合物１～７８の調製
（ｉ）化合物１：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の実施例３（ｉ）からの中間体Ｉ－２（ａ）（４０ｍｇ、７３．６μｍｏｌ、１当量）および［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（２２．３ｍｇ、２２０．６μｍｏｌ、０．０２１ｍＬ、３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４７．２μｍｏｌ、０．１１ｍＬ、８．８当量）を加えた後、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：５５％～８５％、１０分）によって２回精製して、灰白色固体状の生成物１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－（エチルアミノ）ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物１、１７．２１ｍｇ、純度９８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５４－７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８４－３．５２（ｍ，８Ｈ）、２．６０－２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３３－１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（ｉｉ）化合物２：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の、実施例３（ｘｖ）からの中間体Ｉ－２（ｏ）（５０ｍｇ、９５．１μｍｏｌ、１．０当量）、および［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、８．８当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：７０％～１００％、８分）によって精製した。次いで、画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の［（２Ｓ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－［４－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－２－イル］メタノール（化合物２、３２．０７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５５－７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．９４－３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１６－１．９８（ｍ，６Ｈ）、１．９７－１．８２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｉｉｉ）化合物３：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、実施例５（ｉｉ）からの中間体Ｉ－４（ｂ）（３６ｍｇ、７４．８μｍｏｌ、１当量）、（３－シアノフェニル）ボロン酸（２２ｍｇ、１４９．７μｍｏｌ、２当量）、および３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（４８ｍｇ、２２４．５μｍｏｌ、３当量）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ、７．５μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。次いで、混合物を６０℃で３時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得た。この残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：６４％～９４％、１０分）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：６９％～８９％、１０分）によって精製して、黄色固体状の３－［３－（４－クロロフェニル）－５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－２－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ベンゾニトリル（化合物３、９．８２ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１－７．００（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４２－４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１２－１．９４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｉｖ）化合物４：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、実施例５（ｉ）からの中間体Ｉ－４（ａ）（５０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１当量）、［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３９ｍｇ、２０６．０μｍｏｌ、２当量）、および３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（６６ｍｇ、３０９．０μｍｏｌ、３当量）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、１０．３μｍｏｌ、０．１当量）を加えた後、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：７０％～１００％、１０分）によって精製した後、画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、黄色固体状の［（２Ｓ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－２－イル］メタノール（化合物４、１９．８０ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８－７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９０－６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．０５－４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．４６－４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．１７－１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｖ）化合物５：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、実施例５（ｉ）からの中間体Ｉ－４（ａ）（５０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１当量）、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（３１ｍｇ、２０６．０μｍｏｌ、２当量）、および３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（６６ｍｇ、３０９．０μｍｏｌ、３当量）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、１０．３μｍｏｌ、０．１当量）を加えた後、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：６８％～９８％、１０分）によって精製した後、画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、黄色固体状の［（２Ｓ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－（４－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－２－イル］メタノール（化合物５、１８．９３ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８－７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９－６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．０７－４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．４６－４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７７－３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６２－３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２０－１．９５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５４５．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｖｉ）化合物６：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、実施例３（ｉｉ）からの中間体Ｉ－４（ｂ）（３６ｍｇ、７４．８μｍｏｌ、１当量）、［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２８ｍｇ、１４９．７μｍｏｌ、２当量）、および３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（４８ｍｇ、２２４．５μｍｏｌ、３当量）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ、７．５μｍｏｌ、０．１当量）を加えた後、混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：７０％～１００％、１０分）によって精製して、黄色固体状の［（２Ｓ）－１－［３－（４－クロロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－２－イル］メタノール（化合物６、１２．１３ｍｇ、純度９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０－６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８１－６．６４（ｍ，１Ｈ）、５．１３－４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４７－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６４－３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１０－１．９４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５７９．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｖｉｉ）化合物７：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の実施例３（ｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｂ）（４５ｍｇ、７６．２μｍｏｌ、１当量）および［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（２３ｍｇ、２２８．５μｍｏｌ、０．０２ｍＬ、３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、６７０．２μｍｏｌ、８．８当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：６７％～９７％、１０分）によって精製した後、画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の［（２Ｓ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－２－イル］メタノール（化合物７、２４．７６ｍｇ、純度％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５９－７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．０４－４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３４－４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８１－３．６０（ｍ，１２Ｈ）、２．１２－１．７２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｖｉｉｉ）化合物８：
テトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）中の実施例５（ｉ）からの中間体Ｉ－４（ａ）（１．３５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）、［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ、２当量）、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（１．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ、３当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２１ｍｇ、２７８μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、６０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した後、画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、黄色固体状の［（２Ｓ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－２－イル］メタノール（化合物８、７４７ｍｇ、純度９８．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．９０－８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５－６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．５２－４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．２１－１．８６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｉｘ）化合物９：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（５５ｍｇ、１０６．８μｍｏｌ、１当量）および［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（３２ｍｇ、３２０．５μｍｏｌ、０．０３ｍＬ、３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、９４０．１μｍｏｌ、８．８当量）を加えた後、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：５１％～８１％、８分）によって精製した後、画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の生成物１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物９、３５．２５ｍｇ、純度９９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５４－７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．９６－３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６－２．００（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５７９．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘ）化合物１０：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（５５ｍｇ、１０６．８μｍｏｌ、１当量）および２－（メチルアミノ）エタノール（２４ｍｇ、３２０．５μｍｏｌ、０．０３ｍＬ、３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、９４０．１μｍｏｌ、８．８当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：４７％～７７％、９分）によって精製した後、画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の生成物１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物１０、２７．６２ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５４－７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、３．９４－３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．８２－３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，５Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｉ）化合物１１：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の実施例３（ｉｖ）からの中間体Ｉ－２（ｄ）（３０ｍｇ、５７．５μｍｏｌ、１当量）および［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（１７ｍｇ、１７２．５μｍｏｌ、０．０２ｍＬ、３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０５．９μｍｏｌ、０．０９ｍＬ、８．８当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：５４％～８４％、１０分）によって精製した後、画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の［（２Ｓ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－［（１，１－ジオキソチアン－４－イル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－２－イル］メタノール（化合物１１、１９．０１ｍｇ、純度９８．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５５－７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、４．７４－４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８４－３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．５５－２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４０－２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．０２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８７．９（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｉｉ）化合物１２：
アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例３（ｖ）からの中間体Ｉ－２（ｅ）（８０ｍｇ、１８５μｍｏｌ、１当量）および２－（メチルアミノ）エタノール（４２ｍｇ、５５４．６μｍｏｌ、０．０５ｍＬ、３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ、８．８当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％による第１の精製：５５％～８５％、８分、Ｂ％による第２の精製：６７％～９７％、１０分）によって２回精製した後、画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、灰白色固体状の２－［［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－メチル－アミノ］エタノール（化合物１２、４４．５５ｍｇ、純度９８．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５９－７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３－３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｉｉｉ）化合物１３：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（７０ｍｇ、１３６μｍｏｌ、１当量）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール（６１ｍｇ、６７９．８３μｍｏｌ、５当量）、および２－メチルプロパン－２－オレイン酸カリウム（４６ｍｇ、４０７．９０μｍｏｌ、３当量）の混合物を、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５６％～８６％、１０分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物１３、４２．５８ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１－７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、４．０４－３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，１Ｈ）、２．１８－２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｉｖ）化合物１４：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例３（ｖｉ）からの中間体Ｉ－２（ｆ）（８０ｍｇ、１６４μｍｏｌ、１当量）および２－メチルプロパン－１，２－ジオール（４４ｍｇ、４９２．００μｍｏｌ、３当量）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５５ｍｇ、４９２．００μｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で希釈し、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６６％～８６％、１０分）によって精製して、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－オール（化合物１４、２４．４８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６３－７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、４．０７－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．３７（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５４１．４（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｖ）化合物１５：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（３７ｍｇ、４０６．２１μｍｏｌ、３当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１６ｍｇ、４０６．２１μｍｏｌ、純度６０％、３当量）を加え、溶液を２５℃で０．５時間攪拌した。実施例３（ｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｂ）（８０ｍｇ、１３５．４μｍｏｌ、１当量）を混合物に加え、これを２５℃で１２時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６５％から９５％、１０分）によって精製して、白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］オキシ－２－メチル－プロパン－２－オール（化合物１５、５２．８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｖｉ）化合物１６：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（３０ｍｇ、３３５μｍｏｌ、３当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、３３５μｍｏｌ、純度６０％、３当量）を加え、溶液を２５℃で０．５時間攪拌した。実施例３（ｖｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｇ）（６０ｍｇ、１１２μｍｏｌ、１当量）を混合物に加え、これを２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル２０ｍＬ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水２０ｍＬ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５６％～８６％、１０分によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］オキシ－２－メチル－プロパン－２－オール（化合物１６、２２．２１ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６０－７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，４Ｈ）、３．３２－３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｖｉｉ）化合物１７（Ｓ）：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（１９９．７５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、３当量）およびＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２．２２ｍＬ、３当量）の混合物を、８０℃で０．５時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例３（ｘｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｌ）（３７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を混合物に加え、混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５４％から８４％、８分）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾燥させて、白色固体状の（３Ｓ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１７（Ｓ）、７８．６８ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５９－７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０９－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．０１－１．５４（ｍ，５Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｖｉｉｉ）化合物１７（Ｒ）：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例３（ｖｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｈ）（１３０ｍｇ、２５９．６μｍｏｌ、１当量）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール（１１７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５当量）、および２－メチルプロパン－２－オレイン酸カリウム（８７ｍｇ、７７８．７４μｍｏｌ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５２％～８２％、１０分）によって精製して、白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１７（Ｒ）、９．１０ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１－７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．４７－７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．９５－６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．３４－４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｉｘ）化合物１８：
アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（８０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸（５４ｍｇ、４６６．２μｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ、８．８当量）を加えた後、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：２６％～５６％、８分）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：４８％～７８％、１０分）によって精製して、灰白色固体状の（２Ｓ）－１－［７－（４－カルバモイル－４－メチル－１－ピペリジル）－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－２－カルボン酸（化合物１８、１３．６９ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５６－７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６８－４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．８０－３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｄｔ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１－２．１２（ｍ，５Ｈ）、１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９３．３（Ｍ＋Ｈ）。ＳＦＣ：ｅｅ値＞９９％．
（ｘｘ）化合物１９：
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（５０ｍｇ、９７μｍｏｌ、１当量）および実施例１（ｖｉｉ）からの２－［（２Ｒ）－アゼチジン－２－イル］酢酸（４４ｍｇ、１９４．２μｍｏｌ、２当量、ＴＦＡ塩）の溶液に、カリウムｔ－ブトキシド（５４ｍｇ、４８５．６μｍｏｌ、５当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］、Ｂ％：１２％～４２％、９分）によって精製して、白色固体状の２－［（２Ｒ）－１－［７－（４－カルバモイル－４－メチル－１－ピペリジル）－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］アゼチジン－２－イル］酢酸（化合物１９、１４．７２ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５３－７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、４．８２－４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９５－３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．３１－３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３０－２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．８２－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｉ）化合物２０：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（５０ｍｇ、９７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、８５４．６５μｍｏｌ、０．１５ｍＬ、８．８当量）および２－メチル－１－（メチルアミノ）プロパン－２－オール（５０ｍｇ、４８５．６０μｍｏｌ、０．０４ｍＬ、５当量）を加えた。混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５６％～８６％、８分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物２０、３６．３８ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．１７（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、３．９３－３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｉｉ）化合物２１：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（５０ｍｇ、９７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、８５４．６５μｍｏｌ、０．１５ｍＬ、８．８当量）および（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（４２ｍｇ、４８５．５９μｍｏｌ、０．０４ｍＬ、５当量）を加えた。混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５７％～７７％、１０分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物２１、２９．１５ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．２９－７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３－３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．５５－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｉｉｉ）化合物２２：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の、実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（８０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１当量）、３－（メチルアミノ）プロパンアミド（４８ｍｇ、４６６．１７μｍｏｌ、３当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７６．７３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ、８．８当量）の混合物を、８０℃で４６時間攪拌した。反応混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％～７５％、１０分）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、白色固体状の１－［５－［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－メチル－アミノ］－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物２２、４２．４２ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５５－７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．４４－７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９８－６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６－３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｉｖ）化合物２３：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）中の、実施例３（ｖｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｈ）（１００ｍｇ、２００μｍｏｌ、１当量）、３－（メチルアミノ）プロパンアミド（６１．１８ｍｇ、５９９．０３μｍｏｌ、３当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２７．１０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、８．８当量）の混合物を、１００℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４２％～７２％、１０分）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾燥させて、白色固体状の（３Ｒ）－１－［５－［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－メチル－アミノ］－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物２３、４７．４４ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．５０（ｓ，１Ｈ）、７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４７－７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９－３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４９－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６０－２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．０９－１．００（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｖ）化合物２４：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｘ）からの中間体Ｉ－２（ｉ）（５０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１７ｍｇ、９０３．９０μｍｏｌ、０．１６ｍＬ、８．８当量）および３－（メチルアミノ）プロパンアミド（５２ｍｇ、５１３．５８μｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を１４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３３％～６３％、２分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、灰白色固体状の３－［［７－［３－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）アゼチジン－１－イル］－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－メチル－アミノ］プロパンアミド（化合物２４、２６．７１ｍｇ、純度９８．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５７－７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．３１－５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．５４－４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、３．０３－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｖｉ）化合物２５：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（５０ｍｇ、９７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、８５４．６６μｍｏｌ、０．１５ｍＬ、８．８当量）およびＮ，Ｎ－ジメチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（３４ｍｇ、２９１．３６μｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％～８０％、８分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４９％～７９％、１０分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物２５、１７．２６ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５８－７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７－７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．９５－３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｖｉｉ）化合物２６：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例１（ｖｉｉｉ）からのＮ－エチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（４４ｍｇ、２９１μｍｏｌ、５当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６６ｍｇ、５１３μｍｏｌ、０．０９ｍＬ、８．８当量）および実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（３０ｍｇ、５８μｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を１４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５１％～８１％、２分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、黄色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［［２－（エチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物２６、３４．１０ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４８－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．７０－５．３２（ｍ，３Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０８－３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８－３．１７（ｍ，５Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｖｉｉｉ）化合物２７：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の、実施例３（ｘ）からの中間体Ｉ－２（ｊ）（４０ｍｇ、７６μｍｏｌ、１当量）、３－（メチルアミノ）プロパンアミド（２３ｍｇ、２２６．９０μｍｏｌ、３当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８６ｍｇ、６６５．５８μｍｏｌ、０．１２ｍＬ、８．８当量）の混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（２ｍＬ）で希釈した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５１％～８１％、１０分）によって精製した。得られた液体を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の３－［［７－（４－アセトアミド－４－メチル－１－ピペリジル）－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－メチル－アミノ］プロパンアミド（化合物２７、１９．８８ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０－７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２－６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、５．２５－５．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９７－３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．４９－３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３７－２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９７－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｉｘ）化合物２８：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｘｉ）からの中間体Ｉ－２（ｋ）（４０ｍｇ、８０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１ｍｇ、７０２．８７μｍｏｌ、０．１２ｍＬ、８．８当量）および３－（メチルアミノ）プロパンアミド（４１ｍｇ、３９９．３５μｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を１４０℃で６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３４％～６４％、２分）により精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、白色固体状の３－［［７－［（３Ｒ）－３－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）ピロリジン－１－イル］－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－メチル－アミノ］プロパンアミド（化合物２８、１９．２４ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４８－７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．３９－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．６５－５．２９（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．１３－４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．０１－３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０－２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｘ）化合物２９：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）中の、実施例３（ｖｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｈ）（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（５６ｍｇ、４７９．２３μｍｏｌ、３当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、８．８当量）の混合物を、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４８％～７８％、１０分）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾燥させて、黄色固体状の（３Ｒ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物２９、３９．８７ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３－７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２１－３．１１（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｘｉ）化合物３０：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｘｉ）からの中間体Ｉ－２（ｋ）（４０ｍｇ、８０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１ｍｇ、７０２．８７μｍｏｌ、０．１２ｍＬ、８．８当量）および１－ジメチルホスホリル－Ｎ－メチル－メタンアミン（４８ｍｇ、３９９．３６μｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を１４０℃で６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４６％～７６％、１０分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、白色固体状の２－［（３Ｒ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［ジメチルホスホリルメチル（メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－イル］アセトアミド（化合物３０、２２．０２ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４８－７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．７４－５．３０（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，１Ｈ）、４．２９－４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９８－３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５１－２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｘｉｉ）化合物３１：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｘ）からの中間体Ｉ－２（ｉ）（５０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、８．８当量）および実施例１（ｖｉｉｉ）からのＮ－エチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５３％～７３％、１０分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、白色固体状の２－［１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［［２－（エチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］アゼチジン－３－イル］アセトアミド（化合物３１、９．１４ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５２－７．２９（ｍ，６Ｈ）、７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．１７－４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．２５－３．１７（ｍ，５Ｈ）、３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｘｉｉｉ）化合物３２：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｘ）からの中間体Ｉ－２（ｉ）（４０ｍｇ、８２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、８．８当量）およびＮ，Ｎ－ジメチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５１％～８１％、１０分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４３％～７３％、１０分）により精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、次いで凍結乾燥させて残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、８分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、白色固体状の２－［１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］アゼチジン－３－イル］アセトアミド（化合物３２、５．２５ｍｇ、純度９８．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．４９－７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１６－４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１３－３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｘｉｖ）化合物３３：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｘ）からの中間体Ｉ－２（ｉ）（５０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、８．８当量）および１－ジメチルホスホリル－Ｎ－メチル－メタンアミン（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を１４０℃で６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４８％～７８％、１０分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、灰白色固体状の２－［１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［ジメチルホスホリルメチル（メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］アゼチジン－３－イル］アセトアミド（化合物３３、１３．６６ｍｇ、純度９８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４６－７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．５５－５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１－４．１１（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｘｖ）化合物３４：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）中の、実施例３（ｖｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｈ）（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量）、１－ジメチルホスホリル－Ｎ－メチル－メタンアミン（５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ、８．８当量）の混合物を、８０℃で３２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３７％～６７％、１０分）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾燥させて、白色固体状の（３Ｒ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［ジメチルホスホリルメチル（メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物３４、３３．９２ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３５－７．２１（ｍ，５Ｈ）、７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２１－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５３－２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．３９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｘｖｉ）化合物３５：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｘ）からの中間体Ｉ－２（ｉ）（５０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、８．８当量）および（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を１４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４１％～７１％、２分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、灰白色固体状の（２Ｓ）－１－［７－［３－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）アゼチジン－１－イル］－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３５、１４．２１ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９－７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．３９－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．０５（ｍ，３Ｈ）、５．５６－５．２６（ｍ，３Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５－４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８－３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２６－１．９９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｘｖｉｉ）化合物３６：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｘｉ）からの中間体Ｉ－２（ｋ）（５０ｍｇ、１００μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、８．８当量）および実施例１（ｖｉｉｉ）からのＮ－エチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量、ＨＣｌ塩として）を加えた。混合物を８０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～７５％、１０分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、白色固体状の２－［（３Ｒ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［［２－（エチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－イル］アセトアミド（化合物３６、９．２５ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９－７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０４－３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８８－３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１３－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．２６－２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｘｖｉｉｉ）化合物３７：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（４０ｍｇ、７７．７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ、８．８当量）および（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を１４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５４％～７４％、２分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、灰白色固体状の１－［５－［（２Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル］－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物３７、２９．４１ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９－７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０－５．３２（ｍ，４Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２９－２．０４（ｍ，５Ｈ）、１．８９－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｘｘｉｘ）化合物３８：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（５０ｍｇ、９７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、８．８当量）およびＮ－メチル－３－（メチルアミノ）プロパンアミド（７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を１４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５１％～８１％、１０分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［メチル－［３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物３８、２３．２４ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９－７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７－６．４１（ｍ，１Ｈ）、５．７７－５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、５．４５－５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．４９－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．６９－２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６－２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｌ）化合物３９：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｘ）からの中間体Ｉ－２（ｉ）（５０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、８．８当量）およびＮ－メチル－３－（メチルアミノ）プロパンアミド（７８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３６％～６６％、１０分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、灰白色固体状の３－［［７－［３－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）アゼチジン－１－イル］－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－メチル－アミノ］－Ｎ－メチル－プロパンアミド（化合物３９、１９．８０ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０－７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０５－６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．５４－５．２４（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０－４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６－３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｌｉ）化合物４０：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（３０ｍｇ、５８．２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．０９ｍＬ、８．８当量）および１－ジメチルホスホリル－Ｎ－メチル－メタンアミン（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を１４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～７５％、２分）によって精製し、切断画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［ジメチルホスホリルメチル（メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物４０、２２．８８ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２１－７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．７７－５．３８（ｍ，３Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｌｉｉ）化合物４１：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）中の、実施例３（ｖｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｈ）（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－メチル－３－（メチルアミノ）プロパンアミド（１０７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．５当量、ＨＣｌ塩）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、０．４３ｍＬ、８．８当量）の混合物を、１００℃で２８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４７％～７７％、８分）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、白色固体状の（３Ｒ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［メチル－［３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物４１、１０９．７９ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５２－７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４９－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．５７（ｍ，５Ｈ）、２．５７－２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｌｉｉｉ）化合物４２：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（４９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を加え、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、実施例３（ｘｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｍ）（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル１５ｍＬ（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：６２％～９２％、１０分）によって精製して、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－エトキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物４２、３２．７５ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５９－７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．１８－４．１１（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．０６－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．２３－１．１７（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｌｉｖ）化合物４３：
Ｎ－メチルピロリドン（１ｍＬ）中の実施例３（ｘｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｍ）（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）および２－（メチルアミノ）エタノール（２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、８．８当量）を加え、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：５４％～８４％、８分）によって精製して、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－エトキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物４３、４２．１３ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５９－７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．８９－４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１－３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．２８－３．１６（ｍ，５Ｈ）、２．０９－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８３．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｌｖ）化合物４４：
Ｎ－メチルピロリドン（１ｍＬ）中の実施例３（ｘｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｍ）（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１当量）および２－メチル－１－（メチルアミノ）プロパン－２－オール（５７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ、８．８当量）を加え、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：５６％～８６％、８分）によって精製して、白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－エトキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物４４、４７．６５ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５８－７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．４０－３．３１（ｍ，５Ｈ）、３．２９－３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９４－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．２２－１．１４（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｌｖｉ）化合物４５：
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（３１ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、０．３５ｍＬ、３当量）を加え、混合物を窒素雰囲気下６０℃で０．５時間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の実施例３（ｘｉｖ）からの中間体Ｉ－２（ｎ）（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に加えた。混合物を窒素雰囲気下６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６２％～９２％、１０分）によって精製し、有機相を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した。液体を凍結乾燥させて、黄色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］オキシ－２－メチル－プロパン－２－オール（化合物４５、５１．４０ｍｇ、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．８３－８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２－７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｌｖｉｉ）化合物４６：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の、実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（３５ｍｇ、６７．９８μｍｏｌ、１当量）、Ｎ－エチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（３１．１３ｍｇ、２０３．９４μｍｏｌ、３当量、ＨＣｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７．３２ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、１０４．２０μＬ、８．８当量）の混合物を、１２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温で冷却し、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４６％～７６％、１０分）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾燥させて、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［［２－（エチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物４６、２５．８５ｍｇ、純度９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．６３－６．５３（ｍ，１Ｈ）、５．７３－５．３２（ｍ，３Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０４－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４９－３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２４－３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２７－２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｌｖｉｉｉ）化合物４７：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の、実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（３５ｍｇ、６７．９８μｍｏｌ、１当量）、実施例１（ｘｉ）からの２－アミノ－Ｎ－エチル－アセトアミド（２８．２７ｍｇ、２０４μｍｏｌ、３当量、ＨＣｌ塩）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７．３２ｍｇ、５９８μｍｏｌ、１０４．２μＬ、８．８当量）の混合物を、１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温で冷却し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４６％～７６％、１０分）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾燥させて、白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［［２－（エチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物４７、１５．９３ｍｇ、純度９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０５－７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．６０－７．４１（ｍ，７Ｈ）、７．３２－７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．１８－３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．０５－０．９６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｘｌｉｘ）化合物４８：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の、実施例３（ｘｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｍ）（５０ｍｇ、９１．８μｍｏｌ、１当量）、Ｎ－エチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（４２．０２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、３当量、ＨＣｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０４．３７ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、１４１μＬ、８．８当量）の混合物を、１２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温で冷却し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４９％～７９％、１０分）によって精製した。切断画分を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去した。残留物を凍結乾燥させて、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［［２－（エチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－エトキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物４８、２５．４０ｍｇ、純度９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１－７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．６７－６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９－４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７－０．９１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌ）化合物４９：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍＬ）中の、実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（５０ｍｇ、９７．１μｍｏｌ、１．０当量）、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オール（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、８．８当量）の混合物を、１２０℃で１５時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（２ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％～７５％、１０分）によって精製した。得られた液体を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物４９、２４．１６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５３－７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．２９－７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１７－７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、３．８４－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９－３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．１７－２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１２（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｉ）化合物５０：
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、実施例５（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－４（ｃ）（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（７３．４２ｍｇ、４８３．２０μｍｏｌ、２．０当量）、および２－ヒドロキシ－３－メチル－安息香酸第１銅（１５６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、パラジウムトリフェニルホスフィン（２８ｍｇ、２４．２μｍｏｌ、０．１当量）を加え、得られた混合物を窒素下６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液による）によって精製した。画分を減圧濃縮し、得られた残渣を、メタノール（２ｍＬ）により２５℃で粉砕することによってさらに精製して、黄色固体状の４－［３－（４－クロロフェニル）－５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－７－（４－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ベンゾニトリル（化合物５０、７９．１０ｍｇ、１４７．５７μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．９９－４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７２－３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５８－３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０９－１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｉｉ）化合物５１：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）を加え、得られた混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、実施例３（ｘｖｉ）からの中間体Ｉ－２（ｐ）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた濾過ケーキを減圧乾燥させて、黄色固体を得た。固体を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で約２０％～約８０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液による）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮し、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：５３％～８３％、１０分）によって精製した。画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、残渣を凍結乾燥させて、黄色固体状の５－［３－（４－クロロフェニル）－７－（３－シアノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（化合物５１、１４．４ｍｇ、２８．０μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９６－８．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８－７．３１（ｍ，４Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，１Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｉｉｉ）化合物５２：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）を加え、得られた混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、実施例３（ｘｖｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｑ）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加え、これを２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた濾過ケーキを減圧乾燥させて、黄色固体を得た。固体を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６１％～９１％、１０分）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥させて、黄色固体状の５－［３－（４－クロロフェニル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）－７－（３－メトキシ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（化合物５２、１１．０８ｍｇ、２１．３μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０４－８．９９（ｍ，１Ｈ）、８．０１－７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１－７．３４（ｍ，４Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．５７－４．２７（ｍ，４Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．００－２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｉｖ）化合物５３：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（５４ｍｇ、５９２．４μｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）を加え、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、実施例３（ｘｖｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｒ）（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル１５ｍＬ（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：６０％～９０％、８分）によって精製して、黄色固体状の５－［３－（４－クロロフェニル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）－７－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（化合物５３、２９．０５ｍｇ、４５．７μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１－７．４２（ｍ，４Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｖ）化合物５４：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（５９ｍｇ、６５１．７μｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２６ｍｇ、６５１．７μｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）を加え、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、実施例３（ｘｉｘ）からの中間体Ｉ－２（ｓ）（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル１５ｍＬ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：４４％～７４％、８分）によって精製して、黄色固体状の１－［３－（４－クロロフェニル）－２－（６－シアノ－３－ピリジル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物５４、２４．７０ｍｇ、４４．１μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３－７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、４．０５－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｖｉ）化合物５５：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２２．３７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）を加え、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、実施例３（ｘｘ）からの中間体Ｉ－２（ｔ）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた混合物を２５℃で１５時間攪拌した。混合物を水性塩化アンモニウム（１ｍＬ）に加え、水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して、黄色固体を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：５６％～８６％、１０分）によって精製して、黄色固体状の１－［３－（４－クロロフェニル）－２－（６－シアノ－３－ピリジル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－エトキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物５５、４１．７８ｍｇ、７０．８μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８８－８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．１７－８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．２４－４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９７－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．２３－１．１３（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｖｉｉ）化合物５６：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、実施例５（ｉ）からの中間体Ｉ－４（ａ）（５０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１．０当量）、（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸（２８ｍｇ、２０６μｍｏｌ、２当量）、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（６６ｍｇ、３０９μｍｏｌ、３．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６ｍｇ、５μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、８０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：５８％～８８％、８分）、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：５２％～８２％、１０分）、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）、および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：５３％～８３％、１０分）によって精製して、黄色固体状の［（２Ｓ）－１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－７－（６－メチル－３－ピリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－２－イル］メタノール（化合物５６、１０．００ｍｇ、１８．８５μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝８．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７－７．２０（ｍ，７Ｈ）、７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９１－３．４３（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．１７－１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．８４－１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｖｉｉｉ）化合物５７：
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）を加え、混合物を２５℃で１０分間攪拌した。次いで、実施例３（ｘｘｉ）からの中間体Ｉ－２（ｕ）（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加え、これを２５℃でさらに５０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：６２％～９２％、１０分）によって精製した。所望の画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、液体を凍結乾燥させて、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－イソプロポキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物５７、５８．７９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５９－７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、４．０５－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４－１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｉｘ）化合物５８：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（２．５ｍＬ）中の実施例３（ｘｘｉ）からの中間体Ｉ－２（ｕ）（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（２２６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ、５．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、０．６９ｍＬ、８．８当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：５８％～８８％、８分）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、液体を凍結乾燥させて、白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－イソプロポキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物５８、２１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２８－７．１７（ｍ，３Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０－４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９５－３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６８－３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４８－３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．０８－１．８７（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｘ）化合物５９：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）を加え、得られた混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、実施例３（ｘｘｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｖ）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを減圧乾燥させた。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で約５０％～約１００％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液による）、および逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：３９％～６９％、１０分）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、残りの溶液を凍結乾燥させて、黄色固体状の１－［３－（４－クロロフェニル）－２－（６－シアノ－３－ピリジル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド（化合物５９、７．１８ｍｇ、１３．８６μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝８．９９－８．９６（ｍ，１Ｈ）、７．９５－７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３８－７．３１（ｍ，４Ｈ）、５．６４－５．４８（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．７７－４．６１（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．６３－３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．８６－２．７２（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｘｉ）化合物６０：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（４５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）を加え、得られた混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、実施例３（ｘｘｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｗ）（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加え、次いでこれを２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを減圧乾燥させて、残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で約５０％～約１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配による）および逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：４８％～７８％、１０分）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去した。水性混合物を凍結乾燥させて、黄色固体状の１－［３－（４－クロロフェニル）－２－（６－シアノ－３－ピリジル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－３－メチル－アゼチジン－３－カルボキサミド（化合物６０、７．１ｍｇ、１３．３５μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７－７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８－７．３１（ｍ，４Ｈ）、５．７４－５．４１（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．８４－４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．３３－４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、２．９３－２．６１（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｘｉｉ）化合物６１：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の、実施例３（ｘｘｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｖ）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．０４ｍＬ、３．０当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．０９ｍＬ、４．０当量）の混合物を、８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを減圧乾燥させて、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で約５０％～約１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配による）および逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：２３％～５３％、１０分）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、黄色固体状の１－［３－（４－クロロフェニル）－２－（６－シアノ－３－ピリジル）－５－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド（化合物６１、１１．２３ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８７－８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．１２－８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、４．８７－４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６０－４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．４７－４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２０－４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６７－３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０２－１．８８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｘｉｉｉ）化合物６２：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）中の、実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ、８．８当量）の混合物を、１２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で約５０％～約１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配による）によって精製した。切断画分を減圧濃縮し、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水性水酸化アンモニウム中のアセトニトリルの勾配］、９分）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物６２、３２．７２ｍｇ、５１．３μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５３－７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．７１－５．２８（ｍ，２Ｈ）、４．１３－４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９９－３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８２－３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．４７－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．２６－２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｘｉｖ）化合物６３：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１，２－ジオール（６３．８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２８．３ｍｇ、０．７１ｎｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）を加え、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、中間体Ｉ－２（ｙ）（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた混合物を２５℃で１５時間攪拌した。混合物を水性塩化アンモニウム（１ｍＬ）に加えた後、水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、黄色固体を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：５６％～８６％、１０分）によって精製して、黄色固体状の１－［９－（４－クロロフェニル）－８－（６－シアノ－３－ピリジル）－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）プリン－６－イル］－４－イソプロポキシ－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物６３、１３．３７ｍｇ、２１．５μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．２２－８．００（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．２２－３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．８４－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１４－１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｘｖ）化合物６４：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、実施例５（ｉｖ）からの中間体Ｉ－４（ｄ）（６０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．０当量）、［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（４８ｍｇ、２５０μｍｏｌ、２．０当量）、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７ｍｇ、６．３μｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得た。この残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：５４％～８４％、１０分）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：５１％～８１％、８分）によって精製して、黄色固体状の５－［３－（４－クロロフェニル）－５－［（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－メチル－アミノ］－７－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物６４、１７．５１ｍｇ、２７．９７μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１１－８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、３．８３－３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｘｖｉ）化合物６５：
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）および実施例１（ｘｖｉ）からの（２Ｒ）－Ｎ－メチルアゼチジン－２－カルボキサミド（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０当量、トリフルオロ酢酸塩）の混合物に、カリウムｔ－ブトキシド（１３１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、７．５当量）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で約０％～約５０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配による）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：４７％～７７％、１０分）によって精製して、灰白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［（２Ｒ）－２－（メチルカルバモイル）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物６５、９．３８ｍｇ、１５．８３μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３２－８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．４９－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．８１－５．５１（ｍ，１Ｈ）、５．４１－５．３２（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７－３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．５５－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．０１－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２－２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２６－２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８８－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｘｖｉｉ）化合物６６：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）中の、実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エタノール（５６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ、８．８当量）の混合物を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：５１％～８１％、８分）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、黄色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物６６、４０．７８ｍｇ、６８．２μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５４－７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．７２－５．４４（ｍ，３Ｈ）、３．９８－３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８８－３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８１－３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６３－３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４１－３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．２４－２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｘｖｉｉｉ）化合物６７：
Ｎ－メチルピロリドン（１ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ、８．８当量）の混合物に、（２Ｓ）－３－（メチルアミノ）プロパン－１，２－ジオール（４９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を１２０℃で１５時間攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：４８％～７８％、７分）によって精製して、白色固体状の１－［２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－５－［［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物６７、７５．５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６０－７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０３－６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．９１－５．７２（ｍ，１Ｈ）、４．９３－４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．７７－４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９７－３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．４３－３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，５Ｈ）、２．２２－２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｘｉｘ）化合物６８：
Ｎ－メチルピロリドン（１ｍＬ）中の実施例３（ｉｉｉ）からの中間体Ｉ－２（ｃ）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７７、１．３７ｍｍｏｌ、８．８当量）の混合物に、実施例１（ｘｖｉｉｉ）からの（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（１２９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、６．０当量、塩酸塩）を加え、得られた混合物を１４０℃で２０時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、２０ｍＬ／分で約０％～約５０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配による）、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：４７％～７７％、１０分）、および分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、灰白色固体状の１－［５－［［（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物６８、１４．３２ｍｇ、２３．４μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２２－７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７５－５．５７（ｍ，２Ｈ）、５．５６－５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．４３－５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１７－３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５７－３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．３０－２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９８－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８０．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｘｘ）化合物６９：
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）中の、実施例３（ｘｘｉｖ）からの中間体Ｉ－２（ｘ）（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－エチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０当量、塩酸塩）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ、８．８当量）の混合物を、１２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた濾液を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：［水（アンモニア水酸化物）－アセトニトリル］、Ｂ％：４０％～７０％、９分）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の２－［［７－［３－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－（２－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－メチル－アミノ］－Ｎ－エチル－アセトアミド（化合物６９、２２．７９ｍｇ、３９．１３μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４７－７．３２（ｍ，６Ｈ）、７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．７２－６．３４（ｍ，２Ｈ）、５．６３－５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．７６－４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．５８－４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４２－４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．２７－３．１５（ｍ，５Ｈ）、０．９８－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｌｘｘｉ）化合物７０（Ｒ）および７１（Ｒ）：
室温で、（Ｒ）－（－）－１，２－プロパンジオール（１５２ｍｇ、１４６μＬ、２．００ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、窒素下で４ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに加え、混合物を３０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４．００ｍＬ）中の実施例３（ｘｉｖ）からの中間体Ｉ－２（ｎ）（８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を反応混合物に加え、これを４５～５０℃に加熱し、この温度で約１７時間、窒素下で攪拌した。次いで、反応混合物を２０～３０℃に冷却した。水（６０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣（２つのバッチの組み合わせ）を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮し、キラルＳＦＣ分離（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相として超臨界ＣＯ２中の４０％メタノール、流量１２０ｇ／分およびサイクル時間３．２分）によって精製して、残渣１（Ｒｔ：３．８１）および残渣２（Ｒｔ：５．３１）を得た。
水（４０ｍＬ）を、ＳＦＣ分離からの残渣１および２の各々に加え、混合物を、それぞれ９０℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を２５℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキを減圧乾燥させて、以下を得た。
黄色固体状の化合物７０（Ｒ）（３５９．９５ｍｇ、６４１μｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．６３（ｍ，８Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．００－４．１８（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６６．７３６．
黄色固体状の化合物７１（Ｒ）（１９１．１３ｍｇ、３３９μｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．６２（ｍ，８Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．２７－５．４４（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６６．７３６．
（ｌｘｘｉｉ）化合物７０（Ｓ）および７１（Ｓ）：
室温で、（Ｓ）－（－）－１，２－プロパンジオール（１５２ｍｇ、１４６μＬ、２．００ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で４ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解させ、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を１５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４．００ｍＬ）中の実施例３（ｘｉｖ）からの中間体Ｉ－２（ｎ）（８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を反応混合物に滴加し、これを窒素下２０～３０℃で約１２時間攪拌した。反応混合物を最高で４５～５０℃に加温し、窒素下で攪拌した。次いで、反応混合物を２０～３０℃に冷却し、減圧濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、懸濁液を２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製した。回収した画分を減圧濃縮し、同じスケールの第２のバッチと合わせ、実施例６（ｌｘｘｉ）のようにキラルＳＦＣ分離によって精製して、２つの残渣を得た。
水（３０ｍＬ）を、ＳＦＣ分離からの２つの残渣の各々に加え、混合物を、それぞれ８５～９０℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を２０～３０℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキを減圧乾燥させて、以下を得た。
黄色固体状の化合物７０（Ｓ）（２８８．７７ｍｇ、５１８μｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５－７．６１（ｍ，８Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００－４．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６６．７３６．
黄色固体状の化合物７１（Ｓ）（２９．３２ｍｇ、４９．５μｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４－７．６１（ｍ，８Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．３２－５．４４（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６６．７４０．
（ｌｘｘｉｉｉ）化合物７２（Ｒ）：
室温で、実施例３（ｘｉｖ）からの中間体Ｉ－２（ｎ）（７６５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８．００ｍＬ）に溶解させた。（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン（３８５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、３６７μＬ、３．００当量）および炭酸セシウム（５２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加え、混合物を窒素下２０～３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濾過し、濾液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、懸濁液を減圧濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、混合物を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、イソプロパノール（５ｍＬ）で各３０分間３回粉砕し、毎回濾過した。最後の濾過工程からの濾過ケーキに、水（１６ｍＬ）を加え、混合物を窒素下８５～９０℃で５時間攪拌した。次いで、懸濁液を２０～３０℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキを減圧乾燥させて、黄色固体状の化合物７２（Ｒ）（５４５．２ｍｇ、９１５μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２－７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．２７－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．００－５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、３．４９－３．８３（ｍ，４Ｈ）、１．８９－２．１９（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６６．６８０．
（ｌｘｘｉｖ）化合物７２（Ｓ）：
室温で、実施例３（ｘｉｖ）からの中間体Ｉ－２（ｎ）（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６．００ｍＬ）に溶解させた。（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン（３０２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、２８０μＬ、３．００当量）および炭酸セシウム（４１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加え、混合物を窒素下２０～２５℃で１時間攪拌した。水（９０ｍＬ）を反応混合物に加え、これを室温で２０分間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製した。回収した画分を真空濃縮した。得られた残渣に、５ｍＬのヘキサン／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０／１）混合物を加え、２０～２５℃で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧乾燥させた。濾過ケーキに水（４０ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で５時間攪拌した。次いで、懸濁液を２５℃に冷却し、濾過した。水および／またはアセトニトリルを数サイクルで加え、９０℃で加熱し、冷却し濾過した後、フィッターケーキを減圧乾燥させて、黄色固体状の化合物７２（Ｓ）（３６３．０４ｍｇ、６２２μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４－７．６２（ｍ，８Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．００－５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、３．４５－３．８８（ｍ，４Ｈ）、１．８９－２．２２（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６６．６８２．
（ｌｘｘｖ）化合物７３および７５：
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．００ｍＬ）を、窒素下２５～３５℃でフラスコに充填した。実施例３（ｘｉｖ）からの中間体Ｉ－２（ｎ）（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いて（Ｓ）－（＋）－２－アミノ－１－ブタノール（２５８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、２７５μＬ、３．０１当量）および炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を溶媒に加えた。次いで、混合物を窒素下２５～３５℃で２２時間攪拌した。モニタリングにより、不完全な反応が示された。反応混合物を５０～６０℃に加温し、この温度で窒素下８時間攪拌した。次いで、反応混合物を２０～３０℃に冷却し、減圧濾過した。濾液を精製し、２つの化合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ）によって分離させた。２つの画分の収集した溶離液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調整し、混合物を減圧濃縮してＡＣＮを除去した。水相をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。次いで、残渣を、２０～３０℃のエタノール（３ｍＬ）で１２時間、または２０～３０℃のエタノール／石油エーテル（１／５０、２ｍＬ）で３０分間、粉砕した。混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧乾燥させて、以下を得た。
黄色固体状の化合物７３（１３７ｍｇ、２３７μｍｏｌ）（５００ｍｇのバッチから）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０－７．５９（ｍ，６Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５－３．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．６６（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６６．６６７．
黄色固体状の化合物７５（７５ｍｇ、１３１μｍｏｌ）（３００ｍｇのバッチから）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４－７．６１（ｍ，８Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７－３．０９（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．２８－１．４３（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６６．７２８．
（ｌｘｘｖｉ）化合物７４：
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４．００ｍＬ）を、窒素下２０～３０℃でフラスコに充填した。実施例３（ｘｉｖ）からの中間体Ｉ－２（ｎ）（４００ｍｇ、７６９μｍｏｌ、１．００当量）、続いて４－アミノ－１－ブタノール（２０６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、２１５μＬ、３．００当量）および炭酸セシウム（２７５ｍｇ、８４４μｍｏｌ、１．１０当量）を溶媒に加え、混合物を窒素下２０～３０℃で４時間攪拌した。次いで、反応物を減圧濾過し、濾液をトリフルオロ酢酸でｐＨ＝７に調整した。濾液を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ）によって精製した。収集した溶離液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調整し、混合物を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、２０～３０℃のエタノール（３ｍＬ）で１時間粉砕した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを減圧乾燥させて、黄色固体状の化合物７４（２１６ｍｇ、３７６μｍｏｌ、純度９９．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４６－７．６４（ｍ，６Ｈ）、７．２８－７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４－３．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６８－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．６７（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６６．６７７．
（ｌｘｘｖｉｉ）化合物７６：
実施例１（ｘｘ）で調製した［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール－１５Ｎ－ｄ７（塩酸塩、５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および実施例３（ｘｉｖ）からの中間体Ｉ－２（ｎ）（２１０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、８０℃で一晩放置した。水を混合物に加え、次いでこれをジクロロメタンで５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、４０％ヘキサン／ジクロロメタン中１０％～４０％の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を収集し、減圧濃縮して、良好な純度の化合物７６（１１８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトル分析は、化合物８のものと一致したが、重水素原子に変換されたプロトンのシグナルの消失により、構造がさらに確認された。
（ｌｘｘｖｉｉｉ）化合物７７：
室温で、テトラヒドロフラン中の実施例１（ｘｘｉ）で調製した１，１－（ｄ６）ジメチル－１，２－ジヒドロキシエタン（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１．０Ｍ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。次いで、実施例３（ｘｉｖ）からの中間体Ｉ－２（ｎ）（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で一晩攪拌した。水を反応混合物に加え、次いでこれを酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。次いで、残渣を、４０％ヘキサン／ジクロロメタン中１０％～３０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を収集し、減圧濃縮し、高真空乾燥させて、化合物７７（１３２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトル分析は、化合物４５のものと一致したが、重水素原子に変換されたプロトンのシグナルの消失により、構造がさらに確認された。
（ｌｘｘｉｘ）化合物７８：
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中の４－メヘトキシベンジルアミン（１５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１４９μＬ、１．２０当量）の溶液に、炭酸セシウム（６２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）を２０～３０℃で加え、混合物を窒素下２０～３０℃で３０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中の実施例３（ｘｉｖ）からの中間体Ｉ－２（ｎ）（５００ｍｇ、９５８μｍｏｌ、１．００当量）の溶液を混合物に滴加し、次いでこれを窒素下で４時間攪拌した。反応混合物に、水（２０ｍＬ）およびジクロロエタン（３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離させ、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶離液を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調整し、減圧濃縮してアセトニトリルを除去した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を混合物に加え、抽出した。有機相を分離させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧濃縮して、黄色固体状のＰＭＢ保護化合物（５００ｍｇ、８０５μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１－７．６３（ｍ，１０Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６６．６８２．
工程２：トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）およびアニソール（３４８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、３４９μＬ、４．００当量）をフラスコ中で混合した。ＰＭＢ保護化合物（０．５０ｇ、８０５．８７μｍｏｌ、１．００当量）を加え、混合物を５０℃に加温し、窒素下で１２時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶離液を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調整し、減圧濃縮してアセトニトリルを除去した。次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を混合物に加えた。有機相を分離させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、異なるバッチからの生成物（４６ｍｇ）と組み合わせ、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、混合物を２０～３０℃で１５分間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄した。脱イオン水（１０ｍＬ）を濾過ケーキに加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキを減圧乾燥させて、黄色固体状の化合物７８（５８ｍｇ、１１２μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７－７．５９（ｍ，１０Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６６．６７４．
実施例７－生物学的特性
ａ）アッセイの設計
１日目：
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）トランスフェクション剤を使用して、ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＣＢ１またはＣＢ１ｂ受容体、および以下のｂｉｏＳｅｎｓＡｌｌ（登録商標）アッセイのうちの１つを用いて懸濁液中でトランスフェクトした：ＧＡＰＬ－Ｇｉ２、またはβ－アレスチン形質膜（ＰＭ）転座バイオセンサ（＋ＧＲＫ２）。トランスフェクションの直後に９６ウェルプレートに細胞を直接播種した。
４日目（トランスフェクション後約６５時間）：
細胞を、ＢＲＥＴシグナルの測定前に、セレンテラジン（ルシフェラーゼ基質）および異なる試験化合物とともにインキュベートした。
ｂ）ＢｉｏＳｅｎｓＡｌｌ（登録商標）プラットフォームの説明。
本プロジェクトでは、ｉ）Ｇα形質膜（ＧＡＰＬ）バイオセンサおよびｉｉ）β－アレスチン形質膜転座バイオセンサを使用する。
ｉ）ＧＡＰＬセンサを使用して、受容体刺激時の形質膜におけるヘテロ三量体Ｇタンパク質の活性化をモニターする。具体的には、これらの多分子ＢＲＥＴセンサは、Ｇタンパク質ファミリー選択的様式で活性Ｇαサブユニットと相互作用するタンパク質の形質膜動員を検出する。受容体刺激後のＧタンパク質活性化は概して、ＢＲＥＴシグナルの増加をもたらす。
ｉｉ）多分子β－アレスチン膜動員バイオセンサは、ＧＰＣＲ活性化後のβ－アレスチン１およびβ－アレスチン２のリアルタイム時空間的モニタリングを可能にする。具体的には、これらのβ－アレスチンセンサを、ＢＲＥＴシグナルの増加をもたらす区画への局在化により、形質膜（β－アレスチンＰＭ）へのタンパク質の動員を検出するように設計した。
ｃ）細胞培養条件
ＨＥＫ２９３細胞を、１％ペニシリンストレプトマイシン（Ｗｉｓｅｎｔ；カタログ番号４５０－２０１－ＥＬ）および２または１０％ウシ胎児血清（Ｗｉｓｅｎｔ、カタログ番号０９０１５０）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｗｉｓｅｎｔ；カタログ番号３１９－０３０－ＣＬ：ピルビン酸ナトリウムなし、４．５ｇ／Ｌグルコースあり、Ｌ－グルタミンなし）中で維持した。
ｄ）トランスフェクションおよび細胞プレーティング
ＨＥＫ２９３細胞を、ｈＣＢ１またはｈＣＢ１ｂおよび上にリストしたｂｉｏＳｅｎｓＡｌｌ（登録商標）アッセイのうちの１つを用いてトランスフェクトした。各トランスフェクション条件について：
－トランスフェクトされたＤＮＡの総量を、トランスフェクトされる細胞培養物１ｍＬ当たり１μｇで一定に維持し、必要な場合はいつでも、サケ精子ＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１５６３２０１１）を、プラスミドＤＮＡ（すなわち、バイオセンサおよび受容体）を補充するための「担体」ＤＮＡとして使用し、
－ＰＥＩ（ポリエチレンイミン２５ｋＤａ直鎖、ＰｏｌｙＳｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号２３９６６）対ＤＮＡ比（ｕｇ：ｕｇ）を３：１で固定した。
トランスフェクションを以下のように実施した：
－ＤＮＡおよびＰＥＩを、最初に１５０ｍＭ ＮａＣｌで別個に希釈した。各チューブ中の希釈剤の体積は、トランスフェクトされる細胞培養体積の５％に相当する。
－ＤＮＡおよびＰＥＩを希釈したら、ＰＥＩ含有溶液をＤＮＡ溶液に加え、ＤＮＡ／ＰＥＩ混合物を５秒間直ちにボルテックスした。
－ＤＮＡ／ＰＥＩ混合物を室温で少なくとも２０分間インキュベートして、ＤＮＡ／ＰＥＩ複合体の形成を可能にした。
－インキュベーション中、ＨＥＫ２９３細胞を剥離させ、計数し、培養培地（上で指定した組成物）中に再懸濁させた。
－インキュベーション期間の終了時に、ＤＮＡ／ＰＥＩ混合物を細胞に加えた。
－細胞を、最後に、９６ウェルプレート（Ｗｈｉｔｅ Ｏｐａｑｕｅ ９６ウェル／マイクロプレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号６５５０８３またはＣｕｌｔｕｒＰｌａｔｅ－９６、Ｗｈｉｔｅ Ｏｐａｑｕｅ ９６ウェルマイクロプレート、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００５６８８）中に、１ウェル当たり３００００個の細胞の密度で分散させた。
ｅ）ＢＲＥＴアッセイ
トランスフェクション後約４８時間：
－４５０－Ｓｅｌｅｃｔ ＴＳ Ｂｉｏｔｅｋプレートウォッシャーを使用して、培養培地を吸引し、１ウェル当たり１００μｌのハンクス平衡塩溶液緩衝液（ＨＢＳＳ）（Ｗｉｓｅｎｔ、カタログ番号３１９－０６７ＣＬ：赤色フェノールなし；重炭酸ナトリウムあり、カルシウムおよびマグネシウムあり、ＨＥＰＥＳあり）で置き換えた。このプロセスを合計２回（すなわち、２回の洗浄）行った。
－洗浄工程の後、ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサー（Ｔｅｃａｎ）を使用して、漸増用量（１２）の試験化合物（０～６００ｎＭの範囲）をウェルに注射した。３～５分後、ＣＰ－５５，９４０のＥＣ７５（ＧＡＰＬ－Ｇｉ２アッセイについては０．１ｎＭ、β－アレスチンＰＭ転位バイオセンサ（＋ＧＲＫ２）については１００ｎＭ）を、各９６ウェルプレートのカラム２～１２に加えた。各プレートのカラム１の８つのウェルを、対照のために一貫して確保した（すなわち、３つの未処理ウェル、ＣＰ－５５，９４０のＥＣ７５を注射された２つのウェル、およびＣＰ－５５，９４０のＥＣ１００を注射された３つのウェル）。
－次いで、プレートを、加湿雰囲気中で、摂氏３７度および５％ＣＯ２で一晩（１６～１８時間）インキュベートした。
－翌日、ＢＲＥＴ実験を以下のプロトコルに従って行った：
－１０μｌの２０μＭ ｅ－Ｃｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎｅ Ｐｒｏｌｕｍｅ Ｐｕｒｐｌｅ（Ｍｅｔｈｏｘｙ ｅ－ＣＴＺ）（Ｎａｎｏｌｉｇｈｔ、カタログ番号３６９）を各ウェルに加え、最終濃度を２μＭとした。
－プレートを、オービタル振盪装置上、室温で５分間インキュベートした。
－次いで、ＢＲＥＴ読み取り値を、Ｓｙｎｅｒｇｙ ＮＥＯプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ；フィルター：４００ｎｍ／７０ｎｍ、５１５ｎｍ／２０ｎｍ）上、０．４秒の積分時間で収集した。
ｆ）計算
ＢＲＥＴシグナルを、ＧＦＰ受容体（５１５ｎｍ）によって放出される光の、ルシフェラーゼ－ドナー（４００ｎｍ）によって放出される光に対する比を計算することによって決定した。全てのＢＲＥＴ比を、陽性対照および陰性対照について事前に確立されたＢＲＥＴ値を用いて、以下の式を使用して標準化した。標準化したＢＲＥＴ比は、ユニバーサルＢＲＥＴ（ｕＢＲＥＴ）と呼ばれる。
ｕＢＲＥＴ＝（（ＢＲＥＴ比－Ａ）／（Ｂ－Ａ））×１００００
式中：
Ａ＝陰性対照のトランスフェクションから得られたＢＲＥＴ比
Ｂ＝陽性対照のトランスフェクションから得られたＢＲＥＴ比
得られた用量応答曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９の４パラメータロジスティック非線形回帰モデルを使用して適合させた。
実施例６で調製した化合物１～７２のインビトロアッセイ結果を表１に表す。
本発明の範囲から逸脱することなく、上述の実施形態のうちのいずれかに多数の修正を行うことができる。本明細書に記載の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、または埋め込まれたリザーバーを介して投与されてもよい。

Claims (24)

  1. 式Ｉの化合物：
    式Ｉ
    （式中、
    Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ２が、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールおよび任意選択で置換されたＣ５－１０ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、任意選択で置換されたアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ４－７シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ４－７ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６アリール、および任意選択で置換されたＣ５－６ヘテロアリール、任意選択で置換された－Ｘ１－Ｃ３－１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｘ１が、ＮＲ５であり、Ｒ５が、Ｈであり、
    Ｒ４が、ＮＨ２、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、任意選択で置換されたアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキルから選択される）、
    またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび／もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシまたは任意選択で置換されたＣ１－６アルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルアミノが、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＣ１－６アルキル、ＣＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルアミノもしくはジＣ１－６アルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ６アリール、Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ４－７ヘテロシクロアルキル基、またはピラゾロピリミジンコアにＮを介して連結したＣ４－７ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、以下の式：
    （式中、
    Ｒ７が、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ９、ＣＮ、および任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ９が、各出現において独立して、任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択され、
    ｃが、０、１、または２である）のものである、
    請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、以下の式：
    （式中、
    Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７が、各々独立して、ＮおよびＣＲ１１から選択され、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの多くとも３つが、Ｎであり、
    Ｒ１１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１－６アルキルから選択される）のものである、
    請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、以下の式：
    （式中、
    Ｘ８が、ＮおよびＣＲ１１から選択され、
    Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４が、各々独立して、ＮＲ１２、ＳＯ２、およびＣ（Ｒ１３）２から選択され、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうちの多くとも２つが、Ｎ、またはＳであり、かつ／あるいはＸ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうちの最大３つが、存在せず、４、５、または６員環を形成し、
    Ｒ１２が、水素またはＳＯ２Ｒ９であり、
    Ｒ１３が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＳＯ２Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）２、任意にハロゲン化されたＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ８が、各出現において独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルから選択され、Ｒ９が、Ｃ１－６アルキルまたはハロゲン化されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ１０が、Ｈである）のものである、
    請求項１に記載の化合物。
  10. Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つが、Ｎである、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｘ４が、Ｎであり、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７が、各々、ＣＨである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｘ５が、ＣＲ１１であり、Ｒ１１が、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル基、およびＯＲ９から選択され、Ｒ９が、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル基である、請求項８に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、以下の式：
    （式中、
    Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９が、各々独立して、ＮおよびＣＲ１１から選択され、
    Ｒ１１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ９、ＣＮ、およびＮＯ２から選択され、
    Ｒ９が、Ｃ１－６アルキルまたはハロゲン化Ｃ１－６アルキルである）のものである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９の１つが、Ｎである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｘ１５が、ＣＲ１１であり、Ｒ１１が、ハロゲンおよびＯＲ９から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９が、各々、ＣＲ１１であり、Ｒ１１が、水素である、請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、２－メトキシフェニルまたは２－クロロフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、４－クロロフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、以下の化合物：
    、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、
    、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. 前記化合物が、
    、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
  23. 食欲に関連する障害もしくはその合併症のうちの１つ、グルコース調節に関連する障害もしくはその合併症のうちの１つ、線維症関連障害もしくはその合併症のうちの１つ、代謝に関連する障害もしくはその合併症のうちの１つ、皮膚および毛髪の成長および治癒に関連する障害、胃腸管に関連する障害、肥満に関連する障害もしくはその合併症のうちの１つ、またはそれらの組み合わせの治療のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記障害が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、および慢性腎臓疾患から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
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