JP7511596B2 - Rivaroxaban-containing tablets - Google Patents
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Description
本発明は、溶出性及び経口吸収性が改善されてなる、リバーロキサバン含有医薬錠剤に関する。The present invention relates to a pharmaceutical tablet containing rivaroxaban, which has improved dissolution properties and oral absorbability.
リバーロキサバンは選択的直接作用型第Ｘａ因子阻害剤であり、血栓塞栓性疾患の予防及び治療に有用である。Rivaroxaban is a selective direct-acting factor Xa inhibitor and is useful for the prevention and treatment of thromboembolic diseases.
リバーロキサバンを有効成分とし、「イグザレルト（登録商標）錠」、「イグザレルト（登録商標）ＯＤ錠」及び「イグザレルト（登録商標）細粒分包」とする医薬製剤として販売（バイエル薬品株式会社）されており、また、該錠剤に関する医薬添付文書には、同錠剤がヒプロメロースを含有するフィルムコーティング錠であることが記載されている（非特許文献１）。Rivaroxaban is an active ingredient and is sold as a pharmaceutical formulation under the names "Xarelto (registered trademark) Tablets," "Xarelto (registered trademark) OD Tablets," and "Xarelto (registered trademark) Fine Granule Sachets" (Bayer Yakuhin, Ltd.). Furthermore, the pharmaceutical package insert for these tablets states that the tablets are film-coated tablets containing hypromellose (Non-Patent Document 1).
他方、リバーロキサバンを有効成分とする製剤として「イグザレルト（登録商標）錠」、「イグザレルト（登録商標）ＯＤ錠」及び「イグザレルト（登録商標）細粒分包」に関連するであろう特許文献１には、リバーロキサバンは比較的水溶解性に乏しいこと（約７ｍｇ／Ｌ）、経口バイオアベイラビリティー（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；以下、ＢＡ）の低さ及び吸収速度の生物学的変動性の増加が生じることから、製剤化工程において、湿式造粒法（流動層造粒）の採用により、ＢＡが改善されてなる、リバーロキサバン含有医薬組成物に関する発明が記載されている。また、特定処方については、流動層造粒、或いは高速撹拌造粒により製造された、医薬組成物について記載されている。On the other hand, Patent Document 1, which may be related to "Xarelto (registered trademark) Tablets," "Xarelto (registered trademark) OD Tablets," and "Xarelto (registered trademark) Fine Granules Sachets" as preparations containing rivaroxaban as an active ingredient, describes an invention relating to a pharmaceutical composition containing rivaroxaban in which BA is improved by adopting a wet granulation method (fluidized bed granulation) in the formulation process, since rivaroxaban has relatively poor water solubility (about 7 mg/L), low oral bioavailability (hereinafter, BA), and increased biological variability in absorption rate. In addition, as for the specific formulation, a pharmaceutical composition manufactured by fluidized bed granulation or high-speed stirring granulation is described.
「イグザレルト（登録商標）錠」の医薬添付文書には、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、三二酸化鉄、マクロゴール４０００、酸化チタンを含有するフィルムコーティング錠剤であることが記載されている（非特許文献１）。「イグザレルト（登録商標）ＯＤ錠」の医薬添付文書には、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、軽質無水ケイ酸、Ｄ－マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムを含有する口腔内崩壊錠であることが記載されている（非特許文献２）。The pharmaceutical package insert for "Xarelto (registered trademark) Tablets" describes that the tablets are film-coated tablets containing crystalline cellulose, croscarmellose sodium, hypromellose, lactose hydrate, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, ferric oxide, macrogol 4000, and titanium oxide (Non-Patent Document 1). The pharmaceutical package insert for "Xarelto (registered trademark) OD Tablets" describes that the tablets are orally disintegrating tablets containing croscarmellose sodium, hypromellose, light anhydrous silicic acid, D-mannitol, sodium lauryl sulfate, crospovidone, crystalline cellulose, and sodium stearyl fumarate (Non-Patent Document 2).
特許文献２には、特許文献１とほとんど成分の変わらない特定処方について、高速撹拌造粒や流動層造粒により製造された、リバーロキサバン含有錠剤に関する発明が記載されている。Patent Document 2 describes an invention relating to a rivaroxaban-containing tablet produced by high-speed stirring granulation or fluidized bed granulation using a specific formulation with ingredients almost identical to those in Patent Document 1.
また、特許文献３には、溶出性が改善され、高い経口ＢＡを有している医薬組成物に関する発明が記載されている。実施例に具体的に開示された錠剤において、微結晶セルロースがリバーロキサバンの溶出性を低下させていること（課題）が見出されたこと、課題を解決するための手段について、結晶セルロースの配合量を５％以下とする医薬組成物に関する発明が記載されている。Patent Document 3 describes an invention relating to a pharmaceutical composition having improved dissolution and high oral BA. It describes the discovery that microcrystalline cellulose reduces the dissolution of rivaroxaban (problem) in the tablet specifically disclosed in the examples, and describes a means for solving the problem, relating to a pharmaceutical composition containing 5% or less crystalline cellulose.
しかしながら、リバーロキサバンの溶解性が改善され、良好なバイオアベイラビリティーが期待できる新たな技術開発が求められている。However, there is a need for the development of new technologies that can improve the solubility of rivaroxaban and result in good bioavailability.
リバーロキサバンは難水溶性薬物に該当するため、経口投与に際して溶出性及び経口吸収性を改善することが必要である。リバーロキサバンを有効成分として含有する医薬組成物であって、改善された溶出性を備えており、優れた経口バイオアベイラビリティーを有する医薬組成物を提供する。Rivaroxaban is a poorly water-soluble drug, and therefore it is necessary to improve its dissolution and oral absorbability when it is orally administered. The present invention provides a pharmaceutical composition containing rivaroxaban as an active ingredient, which has improved dissolution and excellent oral bioavailability.
したがって、本発明の目的は、溶出性及び経口吸収性が改善されてなる、リバーロキサバン含有医薬錠剤を提供することである。Therefore, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical tablet containing rivaroxaban having improved dissolution properties and oral absorbability.
本発明の発明者らは、各種ポリマーについて、溶液中におけるリバーロキサバンの溶出性の観点から、特定のセルロース系ポリマーが、本発明の効果を有することを確認して、本発明を完成するに至った。The present inventors have confirmed that, with respect to various polymers, a specific cellulose-based polymer has the effects of the present invention from the viewpoint of the dissolution property of rivaroxaban in a solution, and have thus completed the present invention.
すなわち、本発明は、以下の通りである：
（１）リバーロキサバン、並びに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びメチルセルロースからなる群より選択される１種又は２種以上のセルロース系ポリマーを含有してなる、錠剤、
（２）セルロース系ポリマーとして、少なくとも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる、前記（１）記載の錠剤、
（３）セルロース系ポリマーとして、更にその粘度が、１～１０ｍＰａ・ｓのセルロース系ポリマーを含有してなる前記（１）～（２）のいずれかに記載の錠剤、
（４）更に、医薬品添加物を含む、前記（１）～（３）のいずれかに記載の錠剤、
（５）医薬品添加物が、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、及び界面活性剤からなる群より選択される１種又は２種以上含む、前記（１）～（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）賦形剤が、Ｄ－マンニトール、乳糖水和物、Ｄ－ソルビトール、白糖、デンプン、α化デンプン、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種又は２種以上含む、前記（１）～（５）のいずれかに記載の錠剤、
（７）賦形剤が、Ｄ－マンニトールである前記（５）～（６）のいずれかに記載の錠剤、
（８）崩壊剤が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンからなる群より選択される１種又は２種以上含む、前記（１）～（７）のいずれかに記載の錠剤、
（９）滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、及びショ糖脂肪酸エステルからなる群より選択される１種又は２種以上含む、前記（１）～（８）のいずれかに記載の錠剤、
（１０）界面活性剤が、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選択される１種又は２種以上含む、前記（１）～（９）のいずれかに記載の錠剤、
（１１）セルロース系ポリマーの配合量が、錠剤全量に対して、０．１～１０重量％である、前記（１）～（１０）のいずれかに記載の錠剤、
（１２）フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠である前記（１）～（１１）のいずれかに記載の錠剤、
（１３）リバーロキサバン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む混合物に対して、その粘度が、１～１０ｍＰａ・ｓのセルロース系ポリマーを含む溶媒を加えて、撹拌造粒により製造されたリバーロキサバンを含む造粒物を含有してなる、錠剤の製造方法、に関する。 That is, the present invention is as follows:
(1) A tablet comprising rivaroxaban and one or more cellulose polymers selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropyl cellulose, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, and methylcellulose.
(2) The tablet according to (1) above, which contains at least low-substituted hydroxypropyl cellulose as a cellulose-based polymer.
(3) The tablet according to any one of (1) to (2), further comprising a cellulose-based polymer having a viscosity of 1 to 10 mPa·s as the cellulose-based polymer.
(4) The tablet according to any one of (1) to (3), further comprising a pharmaceutical additive.
(5) The tablet according to any one of (1) to (4), wherein the pharmaceutical additive comprises one or more selected from the group consisting of an excipient, a disintegrant, a lubricant, and a surfactant.
(6) The tablet according to any one of (1) to (5), wherein the excipient comprises one or more selected from the group consisting of D-mannitol, lactose hydrate, D-sorbitol, sucrose, starch, pregelatinized starch, crystalline cellulose, carmellose sodium, gum arabic, dextrin, pullulan, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminometasilicate.
(7) The tablet according to any one of (5) to (6), wherein the excipient is D-mannitol.
(8) The tablet according to any one of (1) to (7), wherein the disintegrant comprises one or more selected from the group consisting of corn starch, potato starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, and crospovidone.
(9) The tablet according to any one of (1) to (8), wherein the lubricant comprises one or more selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate, stearic acid, sodium stearate, magnesium stearate, calcium stearate, hardened oil, and sucrose fatty acid ester.
(10) The tablet according to any one of (1) to (9), wherein the surfactant comprises one or more selected from the group consisting of polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
(11) The tablet according to any one of (1) to (10), wherein the amount of the cellulose polymer is 0.1 to 10% by weight based on the total weight of the tablet.
(12) The tablet according to any one of (1) to (11), which is a film-coated tablet or an orally disintegrating tablet.
(13) A method for producing tablets, comprising adding a solvent containing a cellulose polymer having a viscosity of 1 to 10 mPa·s to a mixture containing rivaroxaban and low-substituted hydroxypropyl cellulose, and carrying out stirring granulation to produce a granulated product containing rivaroxaban.
本発明の構成を採用することにより、溶液中においてリバーロキサバンが過飽和状態にあってはその過飽和状態を維持することができる（後記試験例１参照）等、リバーロキサバンの溶解性を改善して、リバーロキサバンの溶出性を高め、その結果、リバーロキサバンの経口バイオアベイラビリティーを改善する効果が期待できる。By adopting the configuration of the present invention, when rivaroxaban is in a supersaturated state in a solution, the supersaturated state can be maintained (see Test Example 1 described below), and the solubility of rivaroxaban can be improved, thereby increasing the dissolution property of rivaroxaban, and as a result, it is expected to have the effect of improving the oral bioavailability of rivaroxaban.
以下に本発明のリバーロキサバン含有医薬組成物に関して説明する。The rivaroxaban-containing pharmaceutical composition of the present invention will be described below.
本発明に用いられるリバーロキサバンは、一般名５－クロロ－Ｎ－（［｛５Ｓ｝－２－オキソ－３－［４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－フェニル］－１、３－オキサゾリジン－５－イル］メチル）チオフェン－２－カルボキサミドと称し、当該有効成分を含有する医薬は既に臨床に使用されており、リバーロキサバンは容易に入手することができる。リバーロキサバンの形態は、結晶状態、非晶質状態のいずれでも使用することができる。The rivaroxaban used in the present invention has the generic name 5-chloro-N-([{5S}-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl)thiophene-2-carboxamide, and medicines containing this active ingredient are already in clinical use, so rivaroxaban is easily available. Rivaroxaban can be used in either a crystalline or amorphous form.
効能及び効果は、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制とする。用法及び用量は、前者の場合、通常、成人にはリバーロキサバンとして１５ｍｇを１日１回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて１０ｍｇ１日１回に減量する。次に後者の場合、通常、成人には深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期３週間はリバーロキサバンとして１５ｍｇを１日２回食後に経口投与し、その後は１５ｍｇを１日１回食後に経口投与する。The efficacy and effects are to suppress the onset of ischemic stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation, and to treat and suppress recurrence of deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism. Regarding the dosage and administration, in the former case, 15 mg of rivaroxaban is orally administered once a day after a meal to adults. For patients with renal impairment, the dosage is reduced to 10 mg once a day depending on the degree of renal function. In the latter case, 15 mg of rivaroxaban is orally administered twice a day after a meal to adults for the first three weeks after the onset of deep vein thrombosis or pulmonary thromboembolism, and 15 mg is orally administered once a day after a meal thereafter.
配合量は、医薬品製剤としての用量を構成する製剤中のリバーロキサバン量であれば、特に制限されない。例えば、ある態様として１～２０重量％、また、ある態様として５～１５重量％である。The amount of rivaroxaban blended is not particularly limited as long as it is the amount of rivaroxaban in the formulation that constitutes the dosage of the pharmaceutical formulation, for example, 1 to 20% by weight in one embodiment, and 5 to 15% by weight in another embodiment.
本発明に用いられるセルロース系ポリマーとしては、溶液中におけるリバーロキサバンの過飽和状態を維持し得るもの等、リバーロキサバンの溶解性を改善するものであれば、特に制限されない。また、セルロース系ポリマーとしては、製薬学的に許容され得るものであり、粘度として１～１０ｍＰａ・ｓを示すものであれば、特に制限されない。具体的には、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等が含まれる。ある態様として、ヒプロメロースでは、粘度が１～１０ｍＰａ・ｓ（約４．５ｍＰａ・ｓ）のグレード、例えば、ＴＣ－５Ｍ（商品名、信越化学工業製）；ヒドロキシプロピルセルロースでは、粘度が１～１０ｍＰａ・ｓ（約３～５．９ｍＰａ・ｓ）のグレード、例えば、ＨＰＣ－ＳＬ（商品名、日本曹達製）；メチルセルロースでは、粘度が１～１０ｍＰａ・ｓ（約４ｍＰａ・ｓ）のグレード、例えば、ＳＭ－４（商品名、信越化学工業製）等が含まれる。なお、粘度数値は、２０℃における２％水溶液濃度を意味する（日本薬局方）。粘度測定については、第１７改正日本薬局方 粘度測定法に従って行うこととする。具体的には、例えば、ウベローデ型による毛細管粘度計法が挙げられる。また、セルロース系ポリマーとしては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。具体的には、例えば、品番ＬＨ－１１、ＬＨ－２１、ＬＨ－２２、ＬＨ－Ｂ１、ＬＨ－３１、ＬＨ－３２、ＮＢＤ－０２２、ＮＢＤ－０２１、ＮＢＤ－０２０等が含まれる。本発明に用いられるセルロース系ポリマーとしては、ある態様としては、少なくとも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、適宜１種または２種以上のセルロース系ポリマーが更に含まれる。なお、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、崩壊剤としての機能を有する。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、溶出性を改善するものであれば、特に制限されないが、１錠剤あたり、ある態様として９重量％以上である。The cellulose-based polymer used in the present invention is not particularly limited as long as it improves the solubility of rivaroxaban, such as one that can maintain a supersaturated state of rivaroxaban in a solution. The cellulose-based polymer is not particularly limited as long as it is pharma- ceutical acceptable and has a viscosity of 1 to 10 mPa·s. Specific examples include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, and the like. In one embodiment, hypromellose includes a grade with a viscosity of 1 to 10 mPa·s (about 4.5 mPa·s), such as TC-5M (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.); hydroxypropyl cellulose includes a grade with a viscosity of 1 to 10 mPa·s (about 3 to 5.9 mPa·s), such as HPC-SL (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.); and methyl cellulose includes a grade with a viscosity of 1 to 10 mPa·s (about 4 mPa·s), such as SM-4 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). The viscosity value means a 2% aqueous solution concentration at 20°C (Japanese Pharmacopoeia). The viscosity measurement is performed according to the Viscosity Measurement Method of the Japanese Pharmacopoeia, 17th Edition. Specifically, for example, the Ubbelohde capillary viscometer method can be mentioned. In addition, the cellulose-based polymer can be low-substituted hydroxypropyl cellulose. Specifically, for example, product numbers LH-11, LH-21, LH-22, LH-B1, LH-31, LH-32, NBD-022, NBD-021, NBD-020, etc. are included. In one embodiment, the cellulose-based polymer used in the present invention contains at least low-substituted hydroxypropyl cellulose, and further contains one or more types of cellulose-based polymers as appropriate. In addition, the low-substituted hydroxypropyl cellulose functions as a disintegrant. The content of low-substituted hydroxypropyl cellulose is not particularly limited as long as it improves dissolution, but in one embodiment, it is 9% by weight or more per tablet.
セルロース系ポリマーの配合量は、溶液中におけるリバーロキサバンの過飽和状態を維持し得る等、リバーロキサバンの溶解性を改善する量であれば、特に制限されない。具体的には、例えば、０．１重量％以上、ある態様としては０．５重量％以上であり、２０重量％以下、ある態様としては１０重量％以下、５重量％以下である（参考例：３重量％相当）。下限値及び／又は上限値の数値は、適宜とり得る数値と組合せることができる。具体的には、例えば、０．１～２０重量％、０．１～１０重量％、０．５～５重量％、０．５～１０重量％、０．５～２０重量％、０．１～５重量％等が挙げられる。セルロース系ポリマーの一部分はコーティング剤としてコーティングされていてもよく、錠剤中に含まれる量として解釈される。The amount of the cellulose-based polymer is not particularly limited as long as it is an amount that improves the solubility of rivaroxaban, such as maintaining a supersaturated state of rivaroxaban in the solution. Specifically, for example, it is 0.1% by weight or more, in one embodiment it is 0.5% by weight or more, and 20% by weight or less, in one embodiment it is 10% by weight or less, and 5% by weight or less (reference example: equivalent to 3% by weight). The lower limit and/or upper limit values can be combined with appropriate values. Specifically, for example, 0.1 to 20% by weight, 0.1 to 10% by weight, 0.5 to 5% by weight, 0.5 to 10% by weight, 0.5 to 20% by weight, 0.1 to 5% by weight, etc. can be mentioned. A part of the cellulose-based polymer may be coated as a coating agent, and is interpreted as the amount contained in the tablet.
セルロース系ポリマーの配合については、本発明の錠剤に含まれる態様であれば、特に制限されない。具体的には、例えば、賦形剤、結合剤、コーティング剤等として含まれる態様を含む。The incorporation of the cellulose-based polymer is not particularly limited as long as it is contained in the tablet of the present invention. Specifically, the incorporation of the cellulose-based polymer includes, for example, an embodiment in which the cellulose-based polymer is contained as an excipient, a binder, a coating agent, or the like.
なお、本明細書において錠剤とは、素錠、口腔内崩壊錠、フィルムコーティング錠が含まれる錠剤を意味する。In this specification, the term "tablet" refers to tablets including plain tablets, orally disintegrating tablets, and film-coated tablets.
本発明のリバーロキサバンを含有する錠剤には、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、及び界面活性剤からなる群より選択される１種又は２種以上の医薬品添加物を含む。The rivaroxaban-containing tablet of the present invention contains one or more pharmaceutical additives selected from the group consisting of excipients, disintegrants, lubricants, and surfactants.
賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、乳糖水和物、白糖、デンプン、α化デンプン、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、Ｄ－マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール（完全けん化物）造粒物等が挙げられる。Examples of excipients include D-mannitol, D-sorbitol, lactose hydrate, sucrose, starch, pregelatinized starch, crystalline cellulose, carmellose sodium, gum arabic, dextrin, pullulan, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminometasilicate, and D-mannitol-low-substituted hydroxypropylcellulose-polyvinyl alcohol (completely saponified) granules.
崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。Examples of disintegrants include corn starch, potato starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, and crospovidone.
滑沢剤としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。Examples of lubricants include sodium stearyl fumarate, stearic acid, sodium stearate, magnesium stearate, calcium stearate, hardened oil, sucrose fatty acid esters, and the like.
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。Examples of the surfactant include polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
本発明のリバーロキサバンを含有する錠剤には、本発明の所望の効果が達成される範囲で更なる各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、結合剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤等が使用される。The tablet containing rivaroxaban of the present invention is formulated by appropriately using various other pharmaceutical additives within the scope of achieving the desired effect of the present invention. Such pharmaceutical additives are not particularly limited as long as they are pharmaceutical and pharmacologically acceptable. For example, binders, coating agents, acidulants, effervescent agents, sweeteners, flavorings, colorants, buffers, antioxidants, etc. may be used.
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。Examples of binders include gum arabic, hydroxyethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like.
コーティング剤としては、例えば、酸化チタン、タルク等が挙げられる。Examples of coating agents include titanium oxide and talc.
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。Examples of acidulants include citric acid, tartaric acid, malic acid, etc.
発泡剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。The foaming agent may, for example, be sodium bicarbonate.
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。Examples of sweeteners include sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, and thaumatin.
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等を挙げることができる。Examples of the flavoring include lemon, lemon-lime, orange, menthol, and the like.
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。Examples of coloring agents include ferric oxide, yellow ferric oxide, black ferric oxide, Food Yellow No. 4, Food Yellow No. 5, Food Red No. 3, Food Red No. 102, Food Blue No. 3, and the like.
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。Examples of the buffer include citric acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, ascorbic acid or a salt thereof, glutamic acid, glutamine, glycine, aspartic acid, alanine, arginine or a salt thereof, magnesium oxide, zinc oxide, magnesium hydroxide, phosphoric acid, boric acid or a salt thereof, and the like.
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。Examples of the antioxidant include ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene, and propyl gallate.
本発明の錠剤は、粉砕、混合、造粒、乾燥、成形（打錠）、コーティング等の工程を含む、自体公知の方法により、製造することができる。詳細には、本発明の錠剤は、（予め粉砕されてもよい）リバーロキサバン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、賦形剤（例えば、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース等）を混合後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース以外のセルロース系ポリマー（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等）及び界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）を溶媒（例えば、水等）に溶解及び／又は懸濁した溶液を結合液として撹拌造粒し、当該造粒物を乾燥・整粒後に、当該造粒物に、崩壊剤（例えば、クロスポビドン等）、滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム等）を混合して、当該混合物を圧縮成形（例えば、打錠）し、素錠（本発明の錠剤）が製造される。更に、該素錠に対して、コーティング剤（例えば、ヒプロメロース、マクロゴール６０００、酸化チタン、タルク等）が被覆されることにより、フィルムコーティング錠（本発明の錠剤）が製造される。なお、リバーロキサバンを配合する工程については、造粒工程では混合工程、結合剤溶液の調製工程、造粒物に崩壊剤、滑沢剤を添加・混合工程等、いずれでの工程であってよい。The tablet of the present invention can be manufactured by a method known per se, including steps of pulverization, mixing, granulation, drying, molding (tabletting), coating, etc. In detail, the tablet of the present invention is manufactured by mixing rivaroxaban (which may be pulverized in advance), low-substituted hydroxypropyl cellulose, and an excipient (e.g., D-mannitol, crystalline cellulose, etc.), stirring and granulating the mixture with a solution of a cellulose-based polymer other than low-substituted hydroxypropyl cellulose (e.g., hypromellose, hydroxypropyl cellulose, methylcellulose, etc.) and a surfactant (e.g., sodium lauryl sulfate, etc.) dissolved and/or suspended in a solvent (e.g., water, etc.) as a binding liquid, drying and sieving the granulated product, mixing a disintegrant (e.g., crospovidone, etc.) and a lubricant (e.g., sodium stearyl fumarate, etc.) with the granulated product, and compression molding (e.g., tableting) of the mixture to produce a plain tablet (the tablet of the present invention). Furthermore, the uncoated tablet is coated with a coating agent (e.g., hypromellose, macrogol 6000, titanium oxide, talc, etc.) to produce a film-coated tablet (the tablet of the present invention). The step of blending rivaroxaban may be any step in the granulation process, such as a mixing step, a step of preparing a binder solution, or a step of adding a disintegrant and a lubricant to the granules and mixing them.
以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。The present invention will be described in more detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to the following examples in any way.
《試験例１：過飽和維持検討》
リバーロキサバンに対して高い過飽和維持特性を示す結合剤を探索した。本検討で用いた結合剤は下記表１に示す。Test Example 1: Examination of maintaining supersaturation
We searched for a binder that exhibits high supersaturation maintenance properties for rivaroxaban. The binders used in this study are shown in Table 1 below.
結合剤３ｍｇを精製水９００ｍｌ中に溶解させ得た試験液に対し、リバーロキサバン２ｇをジメチルスルホキシド３０ｍｌ中に溶解させ得た原薬溶液を１．５ｍｌ滴下し、パドル法２００ｒｐｍにて溶出試験を行った。試験開始から３０分後まで経時的にサンプルを１０ｍＬ抜き取り、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、ろ液１ｍＬにアセトニトリル４ｍＬを加えた液について、ＵＶ測定法により波長２４８．０ｎｍにおける吸光度から溶出率を算出した。測定結果を図１に示す。A test solution was prepared by dissolving 3 mg of binder in 900 ml of purified water, and 1.5 ml of a drug substance solution prepared by dissolving 2 g of rivaroxaban in 30 ml of dimethyl sulfoxide was dropped into the test solution, and a dissolution test was performed using the paddle method at 200 rpm. 10 mL of samples were taken over time from the start of the test until 30 minutes after the start of the test, and filtered through a membrane filter with a pore size of 0.45 μm. For the solution in which 4 mL of acetonitrile was added to 1 mL of the filtrate, the dissolution rate was calculated from the absorbance at a wavelength of 248.0 nm by UV measurement. The measurement results are shown in Figure 1.
図１の結果から、ＴＣ－５Ｍ及びＳＭ－４、ＨＰＣ－ＳＬでは、他の結合剤より優れた過飽和維持特性を有することが明らかとなった。The results shown in FIG. 1 reveal that TC-5M, SM-4, and HPC-SL have superior supersaturation maintenance properties compared to other binders.
《参考例１》（結合剤：ＴＣ－５Ｍ）
リバーロキサバン２０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）１３５ｇ、カルメロース（五徳薬品製：ＮＳ３００）２０ｇ及び結晶セルロース（旭化成製：ＰＨ－１０１）１２ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ－０１）に投入して撹拌後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース；信越化学工業製：ＴＣ－５Ｍ）６ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製：ＳＬＳ－Ｐ）１ｇを精製水４３ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧し、造粒する。造粒終了後、目開き１．７ｍｍの篩にて篩過した後、流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＭＰ－０１）を用いて乾燥させ、再度目開き１．０ｍｍの篩にて篩過し、整粒末を得る。得られた整粒末にクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）３ｇを添加して混合後、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製：ＰＲＵＶ）３ｇを添加して混合し打錠末を得る。ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）を用いて、錠剤質量１００ｍｇ、φ６．５ｍｍの円形錠とし、本圧１１ｋｇで打錠を行い、参考例１の錠剤を得る。Reference Example 1 (Binder: TC-5M)
20 g of rivaroxaban, 135 g of D-mannitol (Mitsubishi Shoji Foodtech: Mannit P), 20 g of carmellose (Godo Pharmaceutical: NS300), and 12 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei: PH-101) are charged into a stirring granulator (Powrex: VG-01) and stirred, and then a binder solution in which 6 g of hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose; Shin-Etsu Chemical: TC-5M) and 1 g of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemicals: SLS-P) are dissolved in 43 g of purified water is sprayed and granulated. After completion of granulation, the mixture is sieved through a sieve with a mesh size of 1.7 mm, dried using a fluidized bed granulation dryer (Powrex: MP-01), and sieved again through a sieve with a mesh size of 1.0 mm to obtain a sized powder. The resulting sized powder was mixed with 3 g of crospovidone (Kollidon CL-F, manufactured by BASF Japan), and then mixed with 3 g of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS Pharma) to obtain a tablet powder. Using a rotary tablet press (VEL5, manufactured by Kikusui Seisakusho), the tablet mass was made into a circular tablet with a diameter of 6.5 mm and a tableting pressure of 11 kg to obtain the tablet of Reference Example 1.
《参考例２》（結合剤：ＨＰＣ－ＳＬ）
リバーロキサバン２０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）１３５ｇ、カルメロース（五徳薬品製：ＮＳ３００）２０ｇ及び結晶セルロース（旭化成製：ＰＨ－１０１）１２ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ－０１）に投入して撹拌後、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：ＨＰＣ－ＳＬ）６ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製：ＳＬＳ－Ｐ）１ｇを精製水４３ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧し、造粒する。造粒終了後、目開き１．７ｍｍの篩にて篩過した後、流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＭＰ－０１）を用いて乾燥させ、再度目開き１．０ｍｍの篩にて篩過し、整粒末を得る。得られた整粒末にクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）３ｇを添加して混合後、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製：ＰＲＵＶ）３ｇを添加して混合し打錠末を得る。ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）を用いて、錠剤質量１００ｍｇ、φ６．５ｍｍの円形錠とし、本圧１０ｋｇで打錠を行い、参考例２の錠剤を得る。Reference Example 2 (Binder: HPC-SL)
20 g of rivaroxaban, 135 g of D-mannitol (Mitsubishi Shoji Foodtech: Mannit P), 20 g of carmellose (Godo Pharmaceutical: NS300), and 12 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei: PH-101) are charged into a stirring granulator (Powrex: VG-01) and stirred, and then a binder solution in which 6 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda: HPC-SL) and 1 g of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemicals: SLS-P) are dissolved in 43 g of purified water is sprayed and granulated. After completion of granulation, the mixture is sieved through a sieve with a mesh size of 1.7 mm, dried using a fluidized bed granulation dryer (Powrex: MP-01), and sieved again through a sieve with a mesh size of 1.0 mm to obtain a sized powder. The resulting sized powder was mixed with 3 g of crospovidone (Kollidon CL-F, manufactured by BASF Japan), and then mixed with 3 g of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS Pharma) to obtain a tablet powder. Using a rotary tablet press (VEL5, manufactured by Kikusui Seisakusho), the tablet mass was made into a circular tablet with a diameter of 6.5 mm and a tableting pressure of 10 kg to obtain the tablet of Reference Example 2.
《参考例３》（結合剤：ＳＭ－４）
リバーロキサバン２０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）１３５ｇ、カルメロース（五徳薬品製：ＮＳ３００）２０ｇ及び結晶セルロース（旭化成製：ＰＨ－１０１）１２ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ－０１）に投入して撹拌後、メチルセルロース（信越化学工業製：ＳＭ－４）６ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製：ＳＬＳ－Ｐ）１ｇを精製水４３ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧し、造粒する。造粒終了後、目開き１．７ｍｍの篩にて篩過した後、流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＭＰ－０１）を用いて乾燥させ、再度目開き１．０ｍｍの篩にて篩過し、整粒末を得る。得られた整粒末にクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）３ｇを添加して混合後、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製：ＰＲＵＶ）３ｇを添加して混合し打錠末を得る。ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）を用いて、錠剤質量１００ｍｇ、φ６．５ｍｍの円形錠とし、本圧１１ｋｇで打錠を行い、参考例３の錠剤を得る。Reference Example 3 (Binder: SM-4)
20 g of rivaroxaban, 135 g of D-mannitol (Mitsubishi Shoji Foodtech: Mannit P), 20 g of carmellose (Godo Pharmaceutical: NS300), and 12 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei: PH-101) are charged into an agitation granulator (Powrex: VG-01) and agitated, and then a binder solution in which 6 g of methylcellulose (Shin-Etsu Chemical: SM-4) and 1 g of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemicals: SLS-P) are dissolved in 43 g of purified water is sprayed and granulated. After completion of granulation, the mixture is sieved through a sieve with a mesh size of 1.7 mm, dried using a fluidized bed granulation dryer (Powrex: MP-01), and sieved again through a sieve with a mesh size of 1.0 mm to obtain a sized powder. The resulting sized powder was mixed with 3 g of crospovidone (Kollidon CL-F, manufactured by BASF Japan), and then mixed with 3 g of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS Pharma) to obtain a tablet powder. Using a rotary tablet press (VEL5, manufactured by Kikusui Seisakusho), the tablet mass was made into a circular tablet with a diameter of 6.5 mm and a tableting pressure of 11 kg to obtain the tablet of Reference Example 3.
《参考例４》（結合剤：ＴＣ－５Ｍ）
Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）１３５ｇ、カルメロース（五徳薬品製：ＮＳ３００）２０ｇ及び結晶セルロース（旭化成製：ＰＨ－１０１）１２ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ－０１）に投入して撹拌し造粒用混合物とする。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース；信越化学工業製：ＴＣ－５Ｍ）６ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製：ＳＬＳ－Ｐ）１ｇを精製水４３ｇに溶解させ、さらにリバーロキサバン２０ｇをこの溶液に懸濁して結合剤溶液を得る。造粒用混合物を撹拌しつつ結合剤溶液を滴下し造粒する。造粒終了後、目開き１．７ｍｍの篩にて篩過した後、流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＭＰ－０１）を用いて乾燥させ、再度目開き１．０ｍｍの篩にて篩過し、整粒末を得る。得られた整粒末にクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）３ｇを添加して混合後、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製：ＰＲＵＶ）３ｇを添加して混合し打錠末を得る。ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）を用いて、錠剤質量１００ｍｇ、φ６．５ｍｍの円形錠とし、打錠を行い、参考例４の錠剤を得る。Reference Example 4 (Binder: TC-5M)
135 g of D-mannitol (Mitsubishi Shoji Foodtech: Mannit P), 20 g of carmellose (Godo Pharmaceutical: NS300), and 12 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei: PH-101) are charged into a stirring granulator (Powrex: VG-01) and stirred to prepare a mixture for granulation. 6 g of hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose; Shin-Etsu Chemical: TC-5M) and 1 g of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemicals: SLS-P) are dissolved in 43 g of purified water, and 20 g of rivaroxaban is further suspended in this solution to obtain a binder solution. The binder solution is added dropwise while stirring the mixture for granulation to granulate it. After the granulation is completed, the mixture is sieved through a sieve with a mesh size of 1.7 mm, dried using a fluidized bed granulation dryer (Powrex: MP-01), and then sieved again through a sieve with a mesh size of 1.0 mm to obtain a sized powder. 3 g of crospovidone (BASF Japan: Kollidon CL-F) is added to the obtained sized powder and mixed, and then 3 g of sodium stearyl fumarate (JRS Pharma: PRUV) is added and mixed to obtain a tablet powder. Using a rotary tablet press (Kikusui Seisakusho: VEL5), the mixture is made into a circular tablet with a tablet mass of 100 mg and a diameter of 6.5 mm, and tableted to obtain the tablet of Reference Example 4.
《参考例５》（結合剤：ＨＰＣ－ＳＬ）
Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）１３５ｇ、カルメロース（五徳薬品製：ＮＳ３００）２０ｇ及び結晶セルロース（旭化成製：ＰＨ－１０１）１２ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ－０１）に投入して撹拌し造粒用混合物とする。ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：ＨＰＣ－ＳＬ）６ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製：ＳＬＳ－Ｐ）１ｇを精製水４３ｇに溶解させ、さらにリバーロキサバン２０ｇをこの溶液に懸濁して結合剤溶液を得る。造粒用混合物を撹拌しつつ結合剤溶液を滴下し造粒する。造粒終了後、目開き１．７ｍｍの篩にて篩過した後、流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＭＰ－０１）を用いて乾燥させ、再度目開き１．０ｍｍの篩にて篩過し、整粒末を得る。得られた整粒末にクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）３ｇを添加して混合後、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製：ＰＲＵＶ）３ｇを添加して混合し打錠末を得る。ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）を用いて、錠剤質量１００ｍｇ、φ６．５ｍｍの円形錠とし、打錠を行い、参考例５の錠剤を得る。Reference Example 5 (Binder: HPC-SL)
135 g of D-mannitol (Mitsubishi Shoji Foodtech: Mannit P), 20 g of carmellose (Godo Pharmaceutical: NS300), and 12 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei: PH-101) are charged into an agitation granulator (Powrex: VG-01) and agitated to obtain a mixture for granulation. 6 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda: HPC-SL) and 1 g of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemicals: SLS-P) are dissolved in 43 g of purified water, and 20 g of rivaroxaban is suspended in this solution to obtain a binder solution. The binder solution is dropped while stirring the mixture for granulation to granulate. After completion of granulation, the mixture is sieved through a sieve with 1.7 mm openings, dried using a fluidized bed granulation dryer (Powrex: MP-01), and sieved again through a sieve with 1.0 mm openings to obtain a sized powder. The sized powder is mixed with 3 g of crospovidone (Kollidon CL-F, manufactured by BASF Japan), and then mixed with 3 g of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS Pharma) to obtain a tablet powder. Using a rotary tablet press (VEL5, manufactured by Kikusui Seisakusho), the tablet is formed into a circular tablet having a tablet mass of 100 mg and a diameter of 6.5 mm, and tableted to obtain the tablet of Reference Example 5.
《参考例６》（結合剤：ＳＭ－４）
Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）１３５ｇ、カルメロース（五徳薬品製：ＮＳ３００）２０ｇ及び結晶セルロース（旭化成製：ＰＨ－１０１）１２ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ－０１）に投入して撹拌し造粒用混合物とする。メチルセルロース（信越化学工業製：ＳＭ－４）６ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製：ＳＬＳ－Ｐ）１ｇを精製水４３ｇに溶解させ、さらにリバーロキサバン２０ｇをこの溶液に懸濁して結合剤溶液を得る。造粒用混合物を撹拌しつつ結合剤溶液を滴下し造粒する。造粒終了後、目開き１．７ｍｍの篩にて篩過した後、流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＭＰ－０１）を用いて乾燥させ、再度目開き１．０ｍｍの篩にて篩過し、整粒末を得る。得られた整粒末にクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）３ｇを添加して混合後、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製：ＰＲＵＶ）３ｇを添加して混合し打錠末を得る。ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）を用いて、錠剤質量１００ｍｇ、φ６．５ｍｍの円形錠とし、打錠を行い、参考例６の錠剤を得る。Reference Example 6 (Binder: SM-4)
135 g of D-mannitol (Mitsubishi Shoji Foodtech: Mannit P), 20 g of carmellose (Godo Pharmaceutical: NS300), and 12 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei: PH-101) are charged into an agitation granulator (Powrex: VG-01) and agitated to obtain a mixture for granulation. 6 g of methylcellulose (Shin-Etsu Chemical: SM-4) and 1 g of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemicals: SLS-P) are dissolved in 43 g of purified water, and 20 g of rivaroxaban is suspended in this solution to obtain a binder solution. The binder solution is dropped while stirring the mixture for granulation to granulate. After completion of granulation, the mixture is sieved through a sieve with 1.7 mm openings, dried using a fluidized bed granulation dryer (Powrex: MP-01), and sieved again through a sieve with 1.0 mm openings to obtain a sized powder. The resulting sized powder was mixed with 3 g of crospovidone (Kollidon CL-F, manufactured by BASF Japan), and then mixed with 3 g of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS Pharma) to obtain a tablet powder. Using a rotary tablet press (VEL5, manufactured by Kikusui Seisakusho), the mixture was made into circular tablets with a tablet mass of 100 mg and a diameter of 6.5 mm, and tableted to obtain the tablets of Reference Example 6.
（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０％）
リバーロキサバン４５ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）１７２．８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製：ＬＨ－２１）２４ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ－０１）に投入して撹拌後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース；信越化学工業製：ＴＣ－５Ｍ）９ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製：ＳＬＳ－Ｐ）１．５ｇを精製水６９ｇに溶解させた結合剤溶液を滴下し、造粒する。造粒終了後、コーミル（ＱＣ－Ｕ５丸穴、２．９７２ｍｍ）を用いて篩過した後、流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＭＰ－０１）を用いて乾燥させ、再度目開き１．０ｍｍの篩にて篩過し、整粒末を得る。得られた整粒末にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム 植物性）２．７ｇを添加して混合し打錠末を得る。ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）を用いて、錠剤質量８５ｍｇ、φ６．０ｍｍの円形錠とし、本圧７ｋｇで打錠を行い素錠を得る。得られた素錠に、ヒプロメロース６０ｇ、マクロゴール１２ｇ、酸化チタン６ｇ、タルク２２ｇ、三二酸化鉄２ｇを水７６０ｇに溶解、分散させたコーティング液を用いて、コーティング機（パウレック製：ＰＲＣ－ＧＴＸｍｉｎｉ）にて１錠当たり２．５ｍｇコーティングし、フィルムコーティング錠を得る。得られたフィルムコーティング錠をカルナウバロウ（日本ワックス製：ポリシングワックス－１０５）０．００１ｍｇと混合し、錠剤１（８７．５ｍｇ）を得る。(Low-substituted hydroxypropyl cellulose 10%)
45 g of rivaroxaban, 172.8 g of D-mannitol (Mitsubishi Shoji Foodtech: Mannit P) and 24 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.: LH-21) are charged into an agitation granulator (Powrex: VG-01) and agitated, and then a binder solution in which 9 g of hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.: TC-5M) and 1.5 g of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemicals: SLS-P) are dissolved in 69 g of purified water is dropped and granulated. After completion of granulation, the mixture is sieved using a Comil (QC-U5 round hole, 2.972 mm), dried using a fluidized bed granulation dryer (Powrex: MP-01), and sieved again using a sieve with 1.0 mm openings to obtain a sized powder. The obtained sized powder is mixed with 2.7 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry: magnesium stearate vegetable) to obtain tablet powder. Using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Seisakusho: VEL5), round tablets with a tablet mass of 85 mg and φ6.0 mm are formed, and tableted at a main pressure of 7 kg to obtain plain tablets. The obtained plain tablets are coated with a coating liquid prepared by dissolving and dispersing 60 g of hypromellose, 12 g of macrogol, 6 g of titanium oxide, 22 g of talc, and 2 g of ferric oxide in 760 g of water, at 2.5 mg per tablet using a coating machine (manufactured by Powrex: PRC-GTXmini), to obtain film-coated tablets. The obtained film-coated tablets are mixed with 0.001 mg of carnauba wax (manufactured by Nippon Wax: Polishing Wax-105) to obtain tablet 1 (87.5 mg).
（比較例２）
（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５％）
リバーロキサバン４５ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ ）１８４．８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製：ＬＨ－２１）１２ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ－０１）に投入して撹拌後、ヒプロメロース（信越化学工業製：ＴＣ－５Ｍ）９ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製 ：ＳＬＳ－Ｐ）１．５ｇを精製水５８ｇに溶解させた結合剤溶液を滴下し、造粒する。造粒終了後、コーミル（ＱＣ－Ｕ５丸穴、２．９７２ｍｍ）を用いて篩過した後、流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＭＰ－０１）を用いて乾燥させ、再度目開き１．０ｍｍの篩にて篩過し、整粒末を得る。得られた整粒末にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製 ：ステアリン酸マグネシウム 植物性）２．７ｇを添加して混合し打錠末を得る。ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）を用いて、錠剤質量８５ｍｇ、φ６．０ｍｍの円形錠とし、本圧７ｋｇで打錠を行い素錠を得る。得られた素錠に、ヒプロメロース６０ｇ、マクロゴール１２ｇ、酸化チタン６ｇ、タルク２２ｇ、三二酸化鉄２ｇを水７６０ｇに溶解、分散させたコーティング液を用いて、コーティング機（パウレック製：ＰＲＣ－ ＧＴＸｍｉｎｉ）にて１錠当たり２．５ｍｇコーティングし、フィルムコーティング錠を得る。得られたフィルムコーティング錠をカルナウバロウ（日本ワックス製：ポリシングワックス－１０５）０．００１ｇと混合し、錠剤２を得る。
(Comparative Example 2)
(Low-substituted hydroxypropyl cellulose 5%)
45 g of rivaroxaban, 184.8 g of D-mannitol (Mitsubishi Corporation Foodtech: Mannit P), and 12 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.: LH-21) are charged into an agitation granulator (Powrex: VG-01) and agitated, and then a binder solution prepared by dissolving 9 g of hypromellose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.: TC-5M) and 1.5 g of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemicals: SLS-P) in 58 g of purified water is added dropwise to granulate. After completion of granulation, the mixture is sieved using a Comil (QC-U5 round hole, 2.972 mm), dried using a fluidized bed granulation dryer (Powrex: MP-01), and sieved again using a sieve with 1.0 mm openings to obtain a sized powder. The obtained sized powder is mixed with 2.7 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry: magnesium stearate vegetable) to obtain tablet powder. Using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Seisakusho: VEL5), round tablets with a tablet mass of 85 mg and φ6.0 mm are formed, and tableted at a main pressure of 7 kg to obtain plain tablets. The obtained plain tablets are coated with a coating liquid prepared by dissolving and dispersing 60 g of hypromellose, 12 g of macrogol, 6 g of titanium oxide, 22 g of talc, and 2 g of ferric oxide in 760 g of water, at 2.5 mg per tablet, using a coating machine (manufactured by Powrex: PRC-GTXmini), to obtain film-coated tablets. The obtained film-coated tablets are mixed with 0.001 g of carnauba wax (manufactured by Nippon Wax: Polishing Wax-105) to obtain tablet 2.
（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５％）
リバーロキサバン４５ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）１５７．８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製：ＬＨ－２１）３９ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ－０１）に投入して撹拌後、ヒプロメロース（信越化学工業製：ＴＣ－５Ｍ）９ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製：ＳＬＳ－Ｐ）１．５ｇを精製水７８ｇに溶解させた結合剤溶液を滴下し、造粒する。造粒終了後、コーミル（ＱＣ－Ｕ５ 丸穴、２．９７２ｍｍ）を用いて篩過した後、流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＭＰ－０１）を用いて乾燥させ、再度目開き１．０ｍｍの篩にて篩過し、整粒末を得る。得られた整粒末にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム 植物性）２．７ｇを添加して混合し打錠末を得る。ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）を用いて、錠剤質量８５ｍｇ、φ６．０ｍｍの円形錠とし、本圧７ｋｇで打錠を行い素錠を得る。得られた素錠に、ヒプロメロース６０ｇ、マクロゴール１２ｇ、酸化チタン６ｇ、タルク２２ｇ、三二酸化鉄２ｇを水７６０ｇに溶解、分散させたコーティング液を用いて、コーティング機（パウレック製：ＰＲＣ－ＧＴＸｍｉｎｉ）にて１錠当たり２．５ｍｇコーティングし、フィルムコーティング錠を得る。得られたフィルムコーティング錠をカルナウバロウ（日本ワックス製：ポリシングワックス－１０５）０．００１ｇと混合し、錠剤３を得る。(Low-substituted hydroxypropyl cellulose 15%)
45 g of rivaroxaban, 157.8 g of D-mannitol (Mitsubishi Shoji Foodtech: Mannit P) and 39 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.: LH-21) are charged into an agitation granulator (Powrex: VG-01) and agitated, and then a binder solution prepared by dissolving 9 g of hypromellose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.: TC-5M) and 1.5 g of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemicals: SLS-P) in 78 g of purified water is added dropwise to granulate. After completion of granulation, the mixture is sieved using a Comil (QC-U5 round hole, 2.972 mm), dried using a fluidized bed granulation dryer (Powrex: MP-01), and sieved again using a sieve with 1.0 mm openings to obtain a sized powder. The obtained sized powder is mixed with 2.7 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry: magnesium stearate vegetable) to obtain tablet powder. Using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Seisakusho: VEL5), round tablets with a tablet mass of 85 mg and φ6.0 mm are formed, and tableted at a main pressure of 7 kg to obtain plain tablets. The obtained plain tablets are coated with a coating liquid prepared by dissolving and dispersing 60 g of hypromellose, 12 g of macrogol, 6 g of titanium oxide, 22 g of talc, and 2 g of ferric oxide in 760 g of water, at 2.5 mg per tablet, using a coating machine (manufactured by Powrex: PRC-GTXmini), to obtain film-coated tablets. The obtained film-coated tablets are mixed with 0.001 g of carnauba wax (manufactured by Nippon Wax: Polishing Wax-105) to obtain tablet 3.
（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０％、ＨＰＣ－ＳＬ）
リバーロキサバン４５ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）１７２．８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製：ＬＨ－２１）２４ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ－０１）に投入して撹拌後、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：ＨＰＣ－ＳＬ）９ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製：ＳＬＳ－Ｐ）１．５ｇを精製水６６ｇに溶解させた結合剤溶液を滴下し、造粒する。造粒終了後、コーミル（ＱＣ－Ｕ５ 丸穴、２．９７２ｍｍ）を用いて篩過した後、流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＭＰ－０１）を用いて乾燥させ、再度目開き１．０ｍｍの篩にて篩過し、整粒末を得る。得られた整粒末にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム 植物性）２．７ｇを添加して混合し打錠末を得る。ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）を用いて、錠剤質量８５ｍｇ、φ６．０ｍｍの円形錠とし、本圧７ｋｇで打錠を行い素錠を得る。得られた素錠に、ヒプロメロース６０ｇ、マクロゴール１２ｇ、酸化チタン６ｇ、タルク２２ｇ、三二酸化鉄２ｇを水７６０ｇに溶解、分散させたコーティング液を用いて、コーティング機（パウレック製：ＰＲＣ－ＧＴＸｍｉｎｉ）にて１錠当たり２．５ｍｇコーティングし、フィルムコーティング錠を得る。得られたフィルムコーティング錠をカルナウバロウ（日本ワックス製：ポリシングワックス－１０５）０．００１ｇと混合し、錠剤４を得る。
(Low -substituted hydroxypropyl cellulose 10%, HPC-SL)
45 g of rivaroxaban, 172.8 g of D-mannitol (Mitsubishi Shoji Foodtech: Mannit P) and 24 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.: LH-21) are charged into an agitation granulator (Powrex: VG-01) and agitated, and then a binder solution in which 9 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda: HPC-SL) and 1.5 g of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemicals: SLS-P) are dissolved in 66 g of purified water is dropped and granulated. After completion of granulation, the mixture is sieved using a Comil (QC-U5 round hole, 2.972 mm), dried using a fluidized bed granulation dryer (Powrex: MP-01), and sieved again using a sieve with 1.0 mm openings to obtain a sized powder. The obtained sized powder is mixed with 2.7 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry: magnesium stearate vegetable) to obtain tablet powder. Using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Seisakusho: VEL5), round tablets with a tablet mass of 85 mg and φ6.0 mm are formed, and tableted at a main pressure of 7 kg to obtain plain tablets. The obtained plain tablets are coated with a coating liquid prepared by dissolving and dispersing 60 g of hypromellose, 12 g of macrogol, 6 g of titanium oxide, 22 g of talc, and 2 g of ferric oxide in 760 g of water, at 2.5 mg per tablet, using a coating machine (manufactured by Powrex: PRC-GTXmini), to obtain film-coated tablets. The obtained film-coated tablets are mixed with 0.001 g of carnauba wax (manufactured by Nippon Wax: Polishing Wax-105) to obtain tablet 4.
（口腔内崩壊錠）
リバーロキサバン３７５ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２５Ｃ）１３７２．５ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製：ＬＨ－２１）２２５ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ－１０）に投入して撹拌後、ヒプロメロース（信越化学工業製：ＴＣ－５Ｅ）７５ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製：ＳＬＳ－Ｐ）９．７５ｇを精製水５２５ｇに溶解させた結合剤溶液を投入し、造粒する。造粒終了後、コーミル（ＱＣ－Ｕ５ 丸穴、２．９７２ｍｍ）にて篩過した後、流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＭＰ－０１）を用いて乾燥させ、パワーミル（Ｐ－０４Ｓメッシュ、０．５ｍｍ）にて篩過し、整粒末を得る。得られた整粒末８２．２９ｇにＤ－マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール（完全けん化物）造粒物（信越化学工業製：ＳｍａｒｔＥｘ ＱＤ－１００）５５．４１ｇ、結晶セルロース（旭化成製：セオラスＵＦ－７０２）１８ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１８ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）４．５ｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製：ＰＲＵＶ）１．８ｇを加えてポリ袋にて混合し打錠末を得る。ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）を用いて、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８ｍｍの円形錠とし、本圧５ｋｇでステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム 植物性）を外部滑沢装置（菊水製作所製：ＥＬＳ－Ｐ１ Ｔｙｐｅ３）にて噴霧しながら打錠を行い、本発明の錠剤（錠剤５）を得る。(orally disintegrating tablet)
375 g of rivaroxaban, 1372.5 g of D-mannitol (manufactured by Rocket Japan: PEARLITOL 25C), and 225 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.: LH-21) are charged into an agitation granulator (manufactured by Powrex: VG-10) and agitated, and then a binder solution in which 75 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.: TC-5E) and 9.75 g of sodium lauryl sulfate (manufactured by Nikko Chemicals: SLS-P) are dissolved in 525 g of purified water is charged and granulated. After completion of granulation, the mixture is sieved using a Comil (QC-U5 round hole, 2.972 mm), dried using a fluidized bed granulation dryer (manufactured by Powrex: MP-01), and sieved using a power mill (P-04S mesh, 0.5 mm) to obtain a sized powder. To the obtained sized powder (82.29 g), 55.41 g of D-mannitol-low-substituted hydroxypropylcellulose-polyvinyl alcohol (completely saponified) granules (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.: SmartEx QD-100), 18 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei: CEOLUS UF-702), 18 g of corn starch (Nippon Corn Starch: Pharmacopoeial Corn Starch White), 4.5 g of crospovidone (BASF Japan: Kollidon CL-F), and 1.8 g of sodium stearyl fumarate (JRS Pharma: PRUV) were added and mixed in a plastic bag to obtain a tablet powder. Using a rotary tablet press (Kikusui Seisakusho: VEL5), circular tablets with a tablet mass of 180 mg and a diameter of 8 mm are formed, and tableting is performed while spraying magnesium stearate (Taihei Chemical Industry: magnesium stearate vegetable-based, manufactured by Taihei Chemical Industry) with an external lubricating device (Kikusui Seisakusho: ELS-P1 Type 3) at a final pressure of 5 kg to obtain the tablet of the present invention (Tablet 5).
《試験例２：溶出試験》
実施例１、３～５並びに比較例１（バイエル薬品：イグザレルト（登録商標）錠１５ｍｇ）及び比較例２で得られた錠剤を用いて溶出試験を行った。錠剤の溶解は溶出試験器（富山産業製）においてパドル法にて５０ｒｐｍで、０．５％ポリソルベート８０（純正化学工業製）を含有する溶出試験第１液または０．５％ポリソルベート８０（純正化学工業製）を含有する溶出試験第２液９００ｍｌ中で行った。試験開始から１２０分後まで経時的にサンプルを１０ｍｌ抜き取り、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、ろ液についてＵＶ測定法により波長２４８．０ｎｍにおける吸光度から溶出率を算出した。０．５％ポリソルベート８０（純正化学工業製）を含有する溶出試験第１液での測定結果を表２に、０．５％ポリソルベート８０（純正化学工業製）を含有する溶出試験第２液での測定結果を表３に示す。
Test Example 2: Dissolution test
Dissolution tests were carried out using the tablets obtained in Examples 1 , 3 to 5 and Comparative Example 1 (Bayer Yakuhin: Xarelto (registered trademark) tablets 15 mg) and Comparative Example 2. Dissolution of the tablets was carried out in a dissolution tester (manufactured by Toyama Sangyo) by the paddle method at 50 rpm in 900 ml of dissolution test first fluid containing 0.5% polysorbate 80 (manufactured by Junsei Chemical Industry Co., Ltd.) or dissolution test second fluid containing 0.5% polysorbate 80 (manufactured by Junsei Chemical Industry Co., Ltd.). 10 ml of samples were withdrawn over time from the start of the test until 120 minutes had elapsed, and filtered through a membrane filter with a pore size of 0.45 μm. The dissolution rate of the filtrate was calculated from the absorbance at a wavelength of 248.0 nm by UV measurement. The measurement results for the dissolution test first fluid containing 0.5% polysorbate 80 (manufactured by Junsei Chemical Industry Co., Ltd.) are shown in Table 2, and the measurement results for the dissolution test second fluid containing 0.5% polysorbate 80 (manufactured by Junsei Chemical Industry Co., Ltd.) are shown in Table 3.
Claims (10)
当該錠剤は、フィルムコーティング錠又は口腔内崩壊錠であり、
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、
フィルムコーティング錠の場合に錠剤全量に対して９～１５重量％の割合で含むか、又は
口腔内崩壊錠の場合に錠剤全量に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして５．０重量％の割合で含み、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する「Ｄ－マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール（完全けん化物）造粒物」を３０．８重量％の割合で含むことを特徴とする、錠剤。 A tablet comprising rivaroxaban and, as a cellulose-based polymer, low-substituted hydroxypropyl cellulose and hypromellose,
The tablet is a film-coated tablet or an orally disintegrating tablet,
The low-substituted hydroxypropyl cellulose is
In the case of film-coated tablets, the content is 9 to 15% by weight based on the total weight of the tablet, or
The orally disintegrating tablet contains 5.0% by weight of low-substituted hydroxypropyl cellulose relative to the total weight of the tablet, and contains 30.8% by weight of "D-mannitol-low-substituted hydroxypropyl cellulose-polyvinyl alcohol (completely saponified) granules" containing low-substituted hydroxypropyl cellulose.
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Citations (3)
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| JP2007512274A (en) | 2003-11-27 | 2007-05-17 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | Method for producing solid orally administrable pharmaceutical composition |
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Patent Citations (3)
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|---|
| 医薬品添加物事典２０１６，第３４０頁，２０１６年２月１８日発行，株式会社 薬事日報社 |
| 添加剤の特性・選び方・使い方ノウハウ集，第３０～３８頁，２０１２年１月３１日発行、株式会社 技術情報協会 |
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