JP7498120B2 - Ｃｉｄｐの治療 - Google Patents
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Description
本発明は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の治療における使用のための免疫グロブリン製品に関する。提供される治療は、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴うＣＩＤＰを患う患者において、特に有効である。
慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）は、特に末梢神経の髄鞘を標的とし、進行性の脱力および感覚消失を引き起こす自己免疫疾患である。神経根の腫大も該疾患の特徴である。ＣＩＤＰは、いずれの年齢および性別においても生じ得るが、若年成人においてより一般的であり、また女性よりも男性においてより一般的である。
ＣＩＤＰは、上肢、下肢、または身体の他の部位における、感覚消失、脱力、もしくは疼痛単独またはその組合せによって明白となる、末梢性ニューロパチーを引き起こす。これは、対称性または多巣性のニューロパチーを引き起こし、近位筋または遠位筋に影響を及ぼす可能性がある。ＣＩＤＰは、特定の他の疾患と関連する場合がある。例えば、ＣＩＤＰは、末梢神経疾患のために紹介されたヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）－血清陽性患者の３分の１で診断されることが認められている。ＣＩＤＰは、狼瘡、パラプロテイン血症、リンパ腫、または糖尿病を患う対象にも生じる。ＣＩＤＰの経過は、個体間で大きく異なることがある。ＣＩＤＰの発作後に自然回復する患者もいれば、他の患者は、発作の回数が多く、再発の合間に部分的に回復するのみである。
ＣＩＤＰは、臨床像、電気診断試験または生検された神経の病理学的試験における脱髄の根拠、および遺伝的欠陥、骨硬化性骨髄腫、またはＩｇＭ単クローン性免疫グロブリン血症など、他の既知のニューロパチーの原因を除外することに基づいて診断される。
未治療の場合、ＣＩＤＰは、理学および作業療法、矯正器具、ならびに長期治療を必要とする障害が増え続けることを特徴とする。早期介入によって、永続的な損傷および障害を防ぐことができる。ＣＩＤＰに対する現行の治療法は、単独または免疫抑制薬と組み合わせて処方される、プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド剤の投与を含む。免疫抑制薬は、ステロイドを使用しない場合でも投与されることがある。個別に調整された静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）療法も有効であり、ＣＩＤＰを治療するために現在使用されている。
本発明は、免疫グロブリン療法が、軸索損傷を示さないＣＩＤＰに罹患している患者にとって、特に有益であるという予想外で、驚くべき発見に基づく。さらに、この治療は、軽度の軸索損傷に罹患している患者にとっても有益である。
本発明は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）を治療する方法における使用のための免疫グロブリン製品であって、該方法は、該免疫グロブリン製品を用いて治療するための、軸索損傷を伴わない患者を選択することを含む、前記免疫グロブリン製品を提供する。本発明は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）を治療する方法における使用のための免疫グロブリン製品であって、該方法は、該免疫グロブリン製品を用いて治療するための、軽度の軸索損傷を伴う患者を選択することを含む、前記免疫グロブリン製品も提供する。
一実施形態において、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴う患者の選択には、電気生理学的測定が含まれる。電気生理学的測定は、
（ｉ）刺激電極を使用した最大上神経刺激、および
（ｉｉ）記録電極を使用した複合筋活動電位の振幅の記録
の工程を含むことがある。
（ｉ）刺激電極を使用した最大上神経刺激、および
（ｉｉ）記録電極を使用した複合筋活動電位の振幅の記録
の工程を含むことがある。
一実施形態によると、選択は、複合筋活動電位の所定のカットオフ振幅に基づく場合がある。一実施形態において、電気生理学的測定は、手首において行われる。一実施形態において、電気生理学的測定は、足において行われる。一実施形態において、手首に対する所定のカットオフ振幅は、２ｍＶを上回る。一実施形態において、足に対する所定のカットオフ振幅は、１ｍＶを上回る。一実施形態において、所定のカットオフ振幅は、健常者において測定された平均振幅の少なくとも５０％である。測定可能な神経には、尺骨運動神経、正中運動神経、および／または腓骨運動神経が含まれる。代替方法として、軸索損傷を伴わないことまたは軽度の軸索損傷を伴うことは、神経生検によって判定し得る。
慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）
ＣＩＤＰは、病因が自己免疫介在性と想定される、末梢神経系における後天性多発ニューロパチーである。ＣＩＤＰは、次第に悪化する、近位筋および遠位筋の両方における対称性脱力を特徴とする。この状態は、常にではないが、通常、感覚障害、腱反射の欠如または低下、脳脊髄液のタンパク質レベル上昇、および電気生理学的パラメータの変化を伴う。神経生検標本は、脱髄の徴候を特徴とする。この臨床経過は、再発性または慢性および進行性であり（例えば、Ｍａｔｈｅｙ ＥＫ他、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１５；８６：９７３～９８５頁；Ｋｏｌｌｅｒ Ｈ他、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００５；３５２（１３）：１３４３～１３５６頁参照）、前者は若年成人においてはるかに一般的である。ＣＩＤＰは、推定有病率が成人１００，０００名当たり約１．６～８．９名および小児１００，０００名当たり約０．５名の稀な疾患である。ＣＩＤＰは、Ｊｏｉｎｔ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＥＦＮＳ ａｎｄ ｔｈｅ ＰＮＳ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ １５：１～９頁（２０１０））に記載されている通りに診断される場合がある。
ＣＩＤＰは、病因が自己免疫介在性と想定される、末梢神経系における後天性多発ニューロパチーである。ＣＩＤＰは、次第に悪化する、近位筋および遠位筋の両方における対称性脱力を特徴とする。この状態は、常にではないが、通常、感覚障害、腱反射の欠如または低下、脳脊髄液のタンパク質レベル上昇、および電気生理学的パラメータの変化を伴う。神経生検標本は、脱髄の徴候を特徴とする。この臨床経過は、再発性または慢性および進行性であり（例えば、Ｍａｔｈｅｙ ＥＫ他、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１５；８６：９７３～９８５頁；Ｋｏｌｌｅｒ Ｈ他、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００５；３５２（１３）：１３４３～１３５６頁参照）、前者は若年成人においてはるかに一般的である。ＣＩＤＰは、推定有病率が成人１００，０００名当たり約１．６～８．９名および小児１００，０００名当たり約０．５名の稀な疾患である。ＣＩＤＰは、Ｊｏｉｎｔ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＥＦＮＳ ａｎｄ ｔｈｅ ＰＮＳ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ １５：１～９頁（２０１０））に記載されている通りに診断される場合がある。
以下の状態は、ＣＩＤＰと同一であるか、または本質的に同一とみなされ、したがって特許請求の範囲に包含される：「慢性再発性多発ニューロパチー」、「慢性特発性脱髄性多発神経炎」、「慢性炎症性脱髄性多発根神経炎」、および「慢性後天性脱髄性多発神経炎」（「ＣＡＤＰ」）。
ＣＩＤＰ患者は、電気生理学的パラメータによって特定のグループに分類されることがある。このような電気生理学的パラメータは、潜時、伝導速度、および振幅パラメータを含む神経伝導パラメータの組合せを分析することによって決定されることがある。これらのパラメータは、遠位部位で測定されることがある。標準的な神経伝導試験は、手首、肘上、肘、足首、腓骨頭下、外側膝窩において行われることがある。測定される神経は、Ｃｏｕｎｔｅｒｐｏｉｎｔ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ、Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、Ｃａｎａｄａ）または同等の筋電図検査デバイスを使用することによって、利用しやすい神経、例えば、正中運動神経および感覚神経、尺骨運動神経、腓骨運動神経、ならびに腓腹感覚神経（特に、尺骨運動神経（尺骨神経）、正中運動神経（正中神経）、または腓骨運動神経（腓骨神経））であることがある。
記録は、温度管理（３２～３４℃）、慎重な距離測定、および明瞭でアーチファクトのない応答の記録と共に行われることがある。従来の神経伝導試験は、表面刺激技術および記録技術を用いて行われる。運動応答または複合筋活動電位（ＣＭＡＰ）の振幅は、ベースラインから負のピークまで測定され、遠位応答（例えば、手または足で得られる）の大きさは、生き残っている神経線維または軸索の数によって決まる。ＣＭＡＰ振幅が特定のレベルまで低下した場合、その神経は、多くの軸索を損失したと判断され、損傷は、主に「軸索」に生じていると思われる。あるいは、遠位ＣＭＡＰの振幅が維持されている場合、損傷は、本質的に、より脱髄性であると思われる。
一実施形態において、複合筋活動電位の振幅は、最大上刺激にて測定される。この測定は、例えば、手首または足において行われることがある。好ましい実施形態において、この測定は、足において行われる。
電気生理学的測定は、尺骨運動神経（尺骨神経）、正中運動神経（正中神経）、または腓骨運動神経（腓骨神経）において行われることがある。
ＣＩＤＰ患者は、足における振幅が１ｍＶを上回ることを示す場合、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴うと認定されることがある。同様に、ＣＩＤＰ患者は、手首における振幅が２ｍＶを上回ることを示す場合、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴うと認定されることがある。別の実施形態において、ＣＩＤＰ患者は、健常者において測定された平均振幅の少なくとも５０％である振幅を示す場合、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴うと認定されることがある。
電気生理学的パラメータは、患者のＣＩＤＰの状態によってのみではなく、患者の年齢のような他の要因によっても左右されることがある。
ＣＩＤＰは、軸索損傷を伴ってか、または軸索損傷を伴わずに（軸索損傷なし）発症することがある。軸索損傷を伴うＣＩＤＰでは、軸索が変性する。軸索損傷は、さらに軽度の軸索損傷または重度の軸索損傷として定義される。軸索損傷を伴わないＣＩＤＰでは、軸索の髄鞘形成に障害がある。
患者は、軸索損傷（軽度または重度）を伴うＣＩＤＰまたは軸索損傷を伴わないＣＩＤＰに罹患していると分類される。特定の電気生理学的パラメータは、軸索損傷（軽度または重度）を伴うことまたは軸索損傷を伴わないことの指標である場合がある。したがって、このような電気生理学的パラメータを示すＣＩＤＰ患者は、軸索損傷を伴わないと想定される患者または軸索損傷を伴うと想定される患者として分類されることがある。電気生理学的パラメータは、上記の潜時、伝導速度、および振幅パラメータを含む神経伝導パラメータの組合せを分析することによって決定されることがある。
例えば、足における振幅が１ｍＶを上回ることおよび／または手首における振幅が２ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者は、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴う患者と判断される。
代替方法として、またはさらに、患者は、神経生検を行って、それを分析することによって、軸索損傷を伴うＣＩＤＰまたは軸索損傷を伴わないＣＩＤＰに罹患していると分類されることがある。例えば、全層腓腹神経生検は、経験豊富でプロトコールの訓練を受けた外科医によって、外果後部の解剖学的部位で行われる。この生検は、局所麻酔薬（エピネフリン非含有の１％リドカイン）を使用して行われることがある。神経を引っ張らないよう注意して、７ｃｍの神経切片を得て、次に、それを薄片にし、分析のための準備を行う。グルタルアルデヒドで一片を固定することができる。この神経切片を、１％オスミウム［カコジル酸緩衝液中、４％スクロース、１．５％Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６］で後固定し、エタノール（５０～１００％）を通して脱水させ、プロピレンオキシドに静置した後、生検時に切開された神経の切断面がブロックの表面に向くように、Ｅｐｏｎ８１２に包埋する。硬化後、１μｍの薄切に切って、定量的なコンピュータ支援を受けた光学顕微鏡による形態計測的分析における、髄鞘のコントラストを強調するためにパラフェニレンジアミンを用いて染色する。光学顕微鏡による形態計測的分析のために、断面積（＞／＝１００，０００μｍ２）の基準を満たす最も大きな神経束、固定法、および機械的歪み（６％神経内膜面積）を選択する。選択された神経束を、４００Ｘでデジタル画像化し、半自動化画像分析システムによって、神経内膜面積の合計、有髄線維の数、および各有髄線維の軸索面積の合計を分析する。線維の数（該神経束中の全線維）および神経束面積（平方マイクロメートル）を求める。神経束の線維密度を、線維の数の合計を、神経束面積の合計で除して、１，０００，０００を乗じる標準的な方法で得ることがある。この値は、１平方ミリメートル当たりの線維として表記されることがある。
電気生理学的パラメータを求めること、および神経生検を得て分析することは、例えば、ＢｒｉｌおよびＰｅｒｋｉｎｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ、第２５巻、Ｎｏ．１１、２００２年１１月、２０４８～２０５２頁に記載されている。電気生理学的方法の標準として、Ｂｏｌｔｏｎ他、Ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０００；２７：２８８～２９１頁を参照する。
免疫グロブリン製品
「免疫グロブリン製品」という用語は、全てのポリクローナル抗体画分を意味することが意図される。この点に関して、「抗体」という用語は、「免疫グロブリン」という用語と互換的に使用される場合がある。免疫グロブリン製品は、哺乳動物、好ましくは、ヒトの血漿から得られる。特定の実施形態において、複数（概ね１０００以上）の健常ドナーの血漿をプールし、場合により、さらに処理する。「健常人」という用語は、血液を提供するための現行の（提供時点の）標準的適格基準を満たす個人を意味し、このような適格基準は、継続的な改善および変更の対象であることを念頭に置く。いくつかの実施形態において、免疫グロブリン画分は、プールした血漿から濃縮される。好ましくは、免疫グロブリンは、プールした血漿から精製される。より好ましくは、免疫グロブリンは、精製され、濃縮される。様々な実施形態において、精製され、濃縮された免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）が使用される。
「免疫グロブリン製品」という用語は、全てのポリクローナル抗体画分を意味することが意図される。この点に関して、「抗体」という用語は、「免疫グロブリン」という用語と互換的に使用される場合がある。免疫グロブリン製品は、哺乳動物、好ましくは、ヒトの血漿から得られる。特定の実施形態において、複数（概ね１０００以上）の健常ドナーの血漿をプールし、場合により、さらに処理する。「健常人」という用語は、血液を提供するための現行の（提供時点の）標準的適格基準を満たす個人を意味し、このような適格基準は、継続的な改善および変更の対象であることを念頭に置く。いくつかの実施形態において、免疫グロブリン画分は、プールした血漿から濃縮される。好ましくは、免疫グロブリンは、プールした血漿から精製される。より好ましくは、免疫グロブリンは、精製され、濃縮される。様々な実施形態において、精製され、濃縮された免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）が使用される。
特定の実施形態において、免疫グロブリン製品は、ＩｇＡまたはＩｇＭなど、異なるＩｇクラスの免疫グロブリンを微量に含むことがある。一実施形態において、ＩｇＡ濃度は、免疫グロブリン１００ｍｇ当たり５０μｇ以下である。好ましい実施形態において、ＩｇＡ濃度は、免疫グロブリン１００ｍｇ当たり２５μｇ以下である。少量のＩｇＡは、ＩｇＡ欠損症を有する患者における有害事象を避けるために望ましい。一実施形態において、ＩｇＭ濃度は、免疫グロブリン１００ｍｇ当たり１０μｇ以下である。好ましい実施形態において、ＩｇＭ濃度は、免疫グロブリン１００ｍｇ当たり５μｇ以下である。様々な実施形態において、免疫グロブリン製品は、ＩｇＧが９０％を上回る、より好ましくは、ＩｇＧが９５％を上回る、さらにより好ましくは、ＩｇＧが９８％を上回るタンパク質画分の純度を示す。様々な実施形態において、免疫グロブリン製品は、９０％を上回る、より好ましくは、９５％を上回る、さらにより好ましくは、９８％を上回る免疫グロブリン単量体および二量体の含有率を示す。提供される製品は、好ましくは、天然のＩｇＧサブクラス分布を示す。一実施形態において、免疫グロブリン製品の免疫グロブリンサブクラス分布は、ＩｇＧ１が６２～７４％、ＩｇＧ２が２２～３４％、ＩｇＧ３が２～５％、およびＩｇＧ４が１～３％である。免疫グロブリン製品は、安定剤などの追加の成分、例えば、プロリンもしくはグリシンなどのアミノ酸、またはスクロース、マルトース、ソルビトール、アルブミン、ニコチン酸アミド、ＰＥＧ、ポリソルベート８０、またはその他を含んでよい。好ましい安定剤は、アミノ酸、具体的には、プロリンである。様々な実施形態において、免疫グロブリン製品は、１０～３０％（ｗ／ｖ）の免疫グロブリンを含む。特定の実施形態において、免疫グロブリン製品は、少なくとも１０％（ｗ／ｖ）の免疫グロブリン、より好ましくは、少なくとも１５％（ｗ／ｖ）の免疫グロブリン、最も好ましくは、約２０％（ｗ／ｖ）の免疫グロブリンを含む溶液として提供される。免疫グロブリン製品は、約２５％または３０％（ｗ／ｖ）もの免疫グロブリンを含むこともある。免疫グロブリン製品は、エンベロープウイルス（例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶ、およびＨＣＶ）および非エンベロープウイルス（例えば、ＨＡＶおよびパルボウイルスＢ１９）のウイルスに対する安全性がある。
免疫グロブリン製品は、液体製品または凍結乾燥製品として提供されることがある。好ましい実施形態において、免疫グロブリン製品は、液体製品として提供される。このような液体製品は、すぐに使用できる、すなわち、投与前に製品を再構成する必要がない。液体製品は、再構成を必要としないため、使用するのに都合が良い。したがって、液体製品は、患者による自己投与に特に適している。
提供される免疫グロブリン製品は、長期間にわたる貯蔵安定性を示す。一実施形態において、免疫グロブリン製品は、最高温度２５℃で保存する場合、液体形態で、少なくとも１２ヵ月間の貯蔵安定性を示す。好ましい実施形態において、免疫グロブリン製品は、最高温度２５℃で保存する場合、液体形態で、少なくとも２４ヵ月間の貯蔵安定性を示す。追加の好ましい実施形態において、免疫グロブリン製品は、最高温度２５℃で保存する場合、液体形態で、少なくとも３０ヵ月間の貯蔵安定性を示す。本明細書で用いる場合、「貯蔵安定性」という用語は、貯蔵期間にわたり、免疫グロブリン製品の１つまたはそれ以上の特性を維持することを指す。例えば、貯蔵安定性は、免疫グロブリンの凝集がないことによって示される。一実施形態において、免疫グロブリン製品の免疫グロブリン単量体および二量体は、最高温度２５℃で保存する場合、少なくとも１２ヵ月間の貯蔵中に９５％を上回る含有率を保つ。追加の実施形態において、免疫グロブリン製品の免疫グロブリン単量体および二量体は、最高温度２５℃で保存する場合、少なくとも２４ヵ月間の貯蔵中に９５％を上回る含有率を保つ。一実施形態において、免疫グロブリン製品の免疫グロブリン単量体および二量体は、最高温度２５℃で保存する場合、少なくとも１２ヵ月間の貯蔵中に９８％を上回る含有率を保つ。追加の実施形態において、免疫グロブリン製品の免疫グロブリン単量体および二量体は、最高温度２５℃で保存する場合、少なくとも２４ヵ月間の貯蔵中に９８％を上回る含有率を保つ。
好ましい免疫グロブリン製品は、皮下投与のための製品（ＳＣＩＧ）である。「皮下免疫グロブリンＧ」、略してＳＣＩＧという用語は、皮下投与のために製剤化した、プールされた免疫グロブリンＧの治療用製剤を意味する。ＳＣＩＧは、製品に加えて、好ましい投与経路（皮下投与）も意味する。特定の実施形態において、ＳＣＩＧは、ＶＩＶＡＧＬＯＢＩＮ（登録商標）またはＨＩＺＥＮＴＲＡ（登録商標）（共にＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇで製造および販売されている）である。
免疫グロブリン製品は、静脈内投与のための製品（ＩＶＩＧ）であってもよい。ＩＶＩＧは、製品に加えて、好ましい投与経路（静脈内投与）も意味する。特定の実施形態において、ＩＶＩＧは、ＰＲＩＶＩＧＥＮ（登録商標）またはＳＡＮＤＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（登録商標）／ＣＡＲＩＭＵＮＥ（登録商標）（共にＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇで製造および販売されている）である。
医学的使用および投与スキーム
本発明は、患者における軸索損傷を伴わないＣＩＤＰを診断する方法を提供する。本発明は、患者における軽度の損傷を伴うＣＩＤＰを診断する方法をさらに提供する。本発明は、ＣＩＤＰを治療する方法における使用のための免疫グロブリン製品であって、該方法は、該免疫グロブリン製品を用いて治療するための、軸索損傷を伴わない患者を選択することを含む、前記免疫グロブリン製品をさらに提供する。本発明は、ＣＩＤＰを治療する方法における使用のための免疫グロブリン製品であって、該方法は、該免疫グロブリン製品を用いて治療するための、軽度の軸索損傷を伴う患者を選択することを含む、前記免疫グロブリン製品をさらに提供する。一実施形態において、患者の診断または選択には、電気生理学的測定が含まれる。電気生理学的測定は、
（ｉ）刺激電極を使用した最大上神経刺激、および
（ｉｉ）記録電極を使用した複合筋活動電位の振幅の記録
を含むことがある。
本発明は、患者における軸索損傷を伴わないＣＩＤＰを診断する方法を提供する。本発明は、患者における軽度の損傷を伴うＣＩＤＰを診断する方法をさらに提供する。本発明は、ＣＩＤＰを治療する方法における使用のための免疫グロブリン製品であって、該方法は、該免疫グロブリン製品を用いて治療するための、軸索損傷を伴わない患者を選択することを含む、前記免疫グロブリン製品をさらに提供する。本発明は、ＣＩＤＰを治療する方法における使用のための免疫グロブリン製品であって、該方法は、該免疫グロブリン製品を用いて治療するための、軽度の軸索損傷を伴う患者を選択することを含む、前記免疫グロブリン製品をさらに提供する。一実施形態において、患者の診断または選択には、電気生理学的測定が含まれる。電気生理学的測定は、
（ｉ）刺激電極を使用した最大上神経刺激、および
（ｉｉ）記録電極を使用した複合筋活動電位の振幅の記録
を含むことがある。
患者は、複合筋活動電位の所定のカットオフ振幅に基づいて選択されるか、または診断されることがある。電気生理学的測定は、手首または足において行われることがある。好ましい実施形態において、電気生理学的測定は、足において行われる。
電気生理学的測定は、尺骨運動神経、正中運動神経、および／または腓骨運動神経において行われることがある。一実施形態において、電気生理学的測定は、手首の尺骨運動神経において行われる。一実施形態において、電気生理学的測定は、手首の正中運動神経において行われる。好ましい実施形態において、電気生理学的測定は、足の腓骨運動神経において行われる。
尺骨運動神経における刺激電極と記録電極の間の距離は、５５～７５ｍｍの間であってよく、好ましくは、６５ｍｍである。正中運動神経における刺激電極と記録電極の間の距離は、６０～８０ｍｍの間であってよく、好ましくは、７０ｍｍである。腓骨運動神経における刺激電極と記録電極の間の距離は、８０～１００ｍｍの間であってよく、好ましくは、９０ｍｍである。
一実施形態において、電気生理学的測定は、温度が特定のレベルに維持されている間に行われる。例えば、電気生理学的測定は、３０～３６℃の間、好ましくは、３２～３４℃の間の温度で行われる。別の実施形態において、該測定の間の温度は、３０℃より高く維持される。追加の実施形態において、該測定の間の温度は、３１℃より高く維持される。さらに追加の実施形態において、該測定の間の温度は、３２℃より高く維持される。
本発明は、足における振幅が１ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品を提供する。本発明は、足における振幅が１．５ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品を提供する。本発明は、足における振幅が２ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品を提供する。
本発明は、手首における振幅が２ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品を提供する。本発明は、手首における振幅が３ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品を提供する。本発明は、手首における振幅が４ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品を提供する。
本発明は、足における振幅が１ｍＶを上回ることおよび手首における振幅が２ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品を提供する。本発明は、足における振幅が１．５ｍＶを上回ることおよび手首における振幅が３ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品を提供する。本発明は、足における振幅が２ｍＶを上回ることおよび手首における振幅が４ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品を提供する。
一実施形態において、足における振幅が１ｍＶを上回ることおよび／または手首における振幅が２ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者は、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴う患者と判断される。一実施形態において、足における振幅が１．５ｍＶを上回ることおよび／または手首における振幅が３ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者は、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴う患者と判断される。一実施形態において、足における振幅が２ｍＶを上回ることおよび／または手首における振幅が４ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者は、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴う患者と判断される。好ましい実施形態において、足における振幅が１ｍＶを上回ることおよび／または手首における振幅が２ｍＶを上回ることを示すＣＩＤＰ患者は、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴う患者と判断される。
上記の電気生理学的パラメータは、ＣＩＤＰ以外の要因によって変動することがある。例えば、それらは、患者の年齢によって変動することがある。特に、加齢に伴って、軸索損傷を判定するための振幅の閾値が低下することがある。一実施形態において、足における振幅が０．５ｍＶを上回ることおよび／または手首における振幅が１ｍＶを上回ることを示す、６０歳を超えるＣＩＤＰ患者は、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴う患者と判断される。一実施形態において、足における振幅が１ｍＶを上回ることおよび／または手首における振幅が２ｍＶを上回ることを示す、４０歳を超えるＣＩＤＰ患者は、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴う患者と判断される。一実施形態において、足における振幅が１．５ｍＶを上回ることおよび／または手首における振幅が３ｍＶを上回ることを示す、３０歳を超えるＣＩＤＰ患者は、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴う患者と判断される。一実施形態において、足における振幅が２ｍＶを上回ることおよび／または手首における振幅が４ｍＶを上回ることを示す、２０歳を超えるＣＩＤＰ患者は、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴う患者と判断される。
本発明は、健常者において測定された平均振幅の少なくとも５０％である振幅を示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品も提供する。本発明は、健常者において測定された平均振幅の少なくとも４０％である振幅を示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品も提供する。本発明は、健常者において測定された平均振幅の少なくとも３０％である振幅を示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品も提供する。本発明は、健常者において測定された平均振幅の少なくとも２０％である振幅を示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品も提供する。本発明は、健常者において測定された平均振幅の少なくとも１０％である振幅を示すＣＩＤＰ患者の治療における使用のための免疫グロブリン製品も提供する。
異なる健常者は、最大上刺激に対する振幅に、ある程度の変動を示すことがある。したがって、この平均振幅は、ある程度の標準偏差を示すことがある。一実施形態において、免疫グロブリン製品は、健常者において測定された平均振幅から標準偏差を差し引いた値の少なくとも５０％の振幅を示すＣＩＤＰ患者の治療に使用するためのものである。このため、カットオフ振幅は、健常者における平均振幅の下限の５０％である。一実施形態において、免疫グロブリン製品は、健常者において測定された平均振幅から標準偏差を差し引いた値の少なくとも４０％の振幅を示すＣＩＤＰ患者の治療に使用するためのものである。このため、カットオフ振幅は、健常者における平均振幅の下限の４０％である。
平均振幅は、分析される対象の年齢によっても変動することがある。したがって、年齢に関連する変動を最小限に抑えるため、ＣＩＤＰ患者は、前記患者において測定された振幅が、健常者において測定された平均振幅から標準偏差を差し引いた値の少なくとも５０％であって、該健常者が、該患者と同じ年齢群である場合に、免疫グロブリン製品を用いた治療に適格であると判断されることがある。別の実施形態において、前記患者において測定された振幅は、前記患者と同じ年齢群の健常者において測定された平均振幅から標準偏差を差し引いた値の少なくとも約４０％である。年齢群は、例えば、１０～２０歳、２０～３０歳、３０～４０歳、４０～５０歳、５０～６０歳、６０～７０歳、および７０～８０歳の年齢である患者／対象として定義されることがある。
患者は、神経生検を用いて患者を診断することによって、軸索損傷を伴わないＣＩＤＰに罹患していると認定されることもある。
同じく提供されるのは、軸索損傷を伴わないＣＩＤＰ患者を治療する方法であって、治療上有効な量の免疫グロブリン製品を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法である。さらに提供されるのは、軽度の軸索損傷を伴うＣＩＤＰ患者を治療する方法であって、治療上有効な量の免疫グロブリン製品を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法である。軸索損傷を伴わないＣＩＤＰ患者および軽度の軸索損傷を伴うＣＩＤＰ患者は、本明細書で提供される電気生理学的測定値およびカットオフ振幅に基づいて選択される／診断されることがある。代替方法として、前記患者は、神経生検によって選択される／診断されることがある。
下記の投与スキームは、本明細書で提供され、本明細書に記載される電気生理学的パラメータを示すＣＩＤＰ患者において、特に有効である。
下記の投与スキームは、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴うＣＩＤＰに罹患している患者においても、特に有効である。したがって、一実施形態において、これらの投与スキームは、軸索損傷を伴わないＣＩＤＰの治療を目的とする。別の実施形態において、これらの投与スキームは、軽度の軸索損傷を伴うＣＩＤＰの治療を目的とする。
本明細書で用いる場合、「固定用量」という用語は、全ての患者に投与可能な、体重に基づく特定の用量を指す。このような固定用量を使用することによって、個別の用量調整が不要となる。
一実施形態において、免疫グロブリン製品は、５～１０日当たり、６～８日当たり、または１週間当たり、０．１～１ｇ／ｋｇ患者体重の範囲から選択される固定用量、または０．２ｇ／ｋｇ患者体重の固定用量もしくは０．４ｇ／ｋｇ患者体重の固定用量で投与されるものである。
本明細書で提供されるのは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の治療における使用のための免疫グロブリン製品であって、５～１０日当たり、０．１～１ｇ／ｋｇ患者体重の範囲から選択される固定用量で投与するための前記免疫グロブリン製品である。さらに提供されるのは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の治療における使用のための免疫グロブリン製品であって、６～８日当たり、０．１～１ｇ／ｋｇ患者体重の範囲から選択される固定用量で投与するための前記免疫グロブリン製品である。さらに提供されるのは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の治療における使用のための免疫グロブリン製品であって、１週間当たり、０．１～１ｇ／ｋｇ患者体重の範囲から選択される固定用量で投与するための前記免疫グロブリン製品である。
本明細書で提供されるのは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の治療における使用のための免疫グロブリン製品であって、５～１０日当たり、０．２ｇ／ｋｇ患者体重の固定用量で投与するための前記免疫グロブリン製品である。さらに提供されるのは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の治療における使用のための免疫グロブリン製品であって、６～８日当たり、０．２ｇ／ｋｇ患者体重の固定用量で投与するための前記免疫グロブリン製品である。さらに提供されるのは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の治療における使用のための免疫グロブリン製品であって、１週間当たり、０．２ｇ／ｋｇ患者体重の固定用量で投与するための前記免疫グロブリン製品である。
本明細書で提供されるのは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の治療における使用のための免疫グロブリン製品であって、５～１０日当たり、０．４ｇ／ｋｇ患者体重の固定用量で投与するための前記免疫グロブリン製品である。さらに提供されるのは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の治療における使用のための免疫グロブリン製品であって、６～８日当たり、０．４ｇ／ｋｇ患者体重の固定用量で投与するための前記免疫グロブリン製品である。さらに提供されるのは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の治療における使用のための免疫グロブリン製品であって、１週間当たり、０．４ｇ／ｋｇ患者体重の固定用量で投与するための前記免疫グロブリン製品である。
記載の電気生理学的パラメータおよび／または神経生検によって本明細書で定義された患者群、すなわち、軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴う患者に対する、好ましい週毎の用量は０．４ｇ／ｋｇである。
さらに提供されるのは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）を治療する方法であって、免疫グロブリン製品を、それを必要とする患者に投与することを含み、該免疫グロブリン製品が、５～１０日当たり、０．１～１ｇ／ｋｇ患者体重の範囲から選択される固定用量で投与されるものである、前記方法である。慢性炎症性脱髄性多発神経炎の治療における使用のための免疫グロブリン製品に関する、本明細書に記載される個別の投与スキームは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎を治療するあらゆる方法に同様に適用される。
免疫グロブリン製品は、任意の適当な方法で投与されることがある。一実施形態において、免疫グロブリン製品は、静脈内投与される。好ましい実施形態において、免疫グロブリン製品は、皮下投与される。皮下投与は、皮下ボーラス注射または皮下注入で行われることがある。皮下注入は、注入ポンプを使用して行われることがある。免疫グロブリン製品の皮下投与は、これによって、患者におけるピーク対トラフ比が低くなるため、有利である。したがって、皮下投与によって投与されたＩｇＧは、患者において、比較的安定したレベルを保つ。このような安定したレベルによって、最適な治療効果が確保される。
追加の好ましい実施形態において、患者は、免疫グロブリン製品を自己投与する。自己投与によって、患者のコンプライアンスは向上する。治療施設への来院は不要である。さらに、この投与は、患者の都合に合わせて、患者の日常生活に組み込むことができる。
免疫グロブリン製品の固定用量の全てを、一度に、すなわち、いかなる投与の中断もなく、投与してよい。この用量を、複数の分量に分割し、これらの分量を、間に中断を入れつつ、個別に投与してもよい。このような段階的投与は、１日間の経過にわたって、または数日間の経過にわたって行われることがある。一実施形態において、免疫グロブリン製品の固定用量を、２つ以上の分量に分割し、これらの分量を、１～７日間の経過にわたって投与する。したがって、用量の全てを一度に投与されるか、またはこの用量を複数の分量で、１日間もしくは数日間の経過にわたって投与されるかのどちらを好むか、患者が個々に決定してよい。
一実施形態において、免疫グロブリン製品の固定用量は、１～７日間の経過にわたって投与されるものである。追加の実施形態において、免疫グロブリン製品の固定用量は、１日間の経過にわたって投与されるものである。追加の実施形態において、免疫グロブリン製品の固定用量は、２日間の経過にわたって投与されるものである。追加の実施形態において、免疫グロブリン製品の固定用量は、３日間の経過にわたって投与されるものである。追加の実施形態において、免疫グロブリン製品の固定用量は、４日間の経過にわたって投与されるものである。追加の実施形態において、免疫グロブリン製品の固定用量は、５日間の経過にわたって投与されるものである。追加の実施形態において、免疫グロブリン製品の固定用量は、６日間の経過にわたって投与されるものである。追加の実施形態において、免疫グロブリン製品の固定用量は、７日間の経過にわたって投与されるものである。別の実施形態において、２つ以上の固定用量を組み合わせ、それに応じて延長された間隔で投与する。このような組合せでは、時間当たりの総用量は、同様に維持される。例えば、週毎の総用量が０．２ｇ／ｋｇ患者体重の場合、０．４ｇ／ｋｇを隔週投与することができる。
一実施形態において、免疫グロブリン製品の固定用量を２倍にしており、これは、１４日毎に投与されるものである。追加の実施形態において、免疫グロブリン製品の固定用量を３倍にしており、これは、２１日毎に投与されるものである。追加の実施形態において、免疫グロブリン製品の固定用量を４倍にしており、これは、２８日毎に投与されるものである。
一実施形態において、免疫グロブリン製品は、柔軟な投与レジメンで投与されるものである。このような柔軟な投与レジメンでは、経時的に投与される免疫グロブリン製品の総用量を一定に保つ。したがって、投与回数が少なくても（投与間隔の延長）、多くても（投与間隔の短縮）関係なく、同量の免疫グロブリン製品が経時的に投与される。投与間隔は、１週間より長い場合も、短い場合もあるが、週毎の総用量は維持される。本発明は、以下の実施形態によってさらに説明される：
－ 推奨される皮下用量は、１週間当たり０．２～０．４ｇ／ｋｇ（１～２ｍＬ／ｋｇ）体重である。
－ 最後のＩＧＩＶ注入の１週間後に免疫グロブリン製品を用いた療法を開始する。
－ 週毎の総用量が維持されるという条件で、毎日から隔週（２週間毎）までの任意の投与間隔を用いることができ、これによって、週１回の免疫グロブリン製品による治療に相当する全身の血清ＩｇＧ曝露がもたらされるであろう。
－ 隔週：算出した免疫グロブリン製品の週毎の用量に２を乗じる。
－ 頻回投与（１週間当たり２～７回）：算出した週毎の用量を、１週間当たりの望ましい回数で除する（例えば、１週間当たり３回の投与の場合、週毎の用量を３で除する）。
－ 推奨される皮下用量は、１週間当たり０．２～０．４ｇ／ｋｇ（１～２ｍＬ／ｋｇ）体重である。
－ 最後のＩＧＩＶ注入の１週間後に免疫グロブリン製品を用いた療法を開始する。
－ 週毎の総用量が維持されるという条件で、毎日から隔週（２週間毎）までの任意の投与間隔を用いることができ、これによって、週１回の免疫グロブリン製品による治療に相当する全身の血清ＩｇＧ曝露がもたらされるであろう。
－ 隔週：算出した免疫グロブリン製品の週毎の用量に２を乗じる。
－ 頻回投与（１週間当たり２～７回）：算出した週毎の用量を、１週間当たりの望ましい回数で除する（例えば、１週間当たり３回の投与の場合、週毎の用量を３で除する）。
このため、提供される治療は、薬物の投与スケジュールに関し、患者にとって非常に融通が利く。
提供される治療は、数週間から数年に及ぶ長期間にわたって行われることがある。一実施形態において、治療は、少なくとも３ヵ月間行われる。追加の実施形態において、治療は、少なくとも６ヵ月間行われる。別の実施形態において、治療は、少なくとも１２ヵ月間行われる。さらに別の実施形態において、治療は、少なくとも２４ヵ月間行われる。
提供される治療は、忍容性が高い。低用量、例えば、０．２ｇ／ｋｇ患者体重の免疫グロブリンの皮下投与では、注射部位における局所反応は、低頻度でのみ生じる。
免疫グロブリン治療に対する応答のない患者には、治療効果を得るため、個別の用量調整を行ってよい。
治療効果
提供される治療は、軸索損傷を伴わないＣＩＤＰに罹患している患者において、様々な治療効果をもたらすことがある。これらの効果は：ＩＮＣＡＴスコア、Ｒ－ＯＤＳスコア、平均握力、ＭＲＣ合計スコア（８つの筋群）、および電気生理学的パラメータ：遠位および近位潜時、複合活動電位（ＣＭＡＰ）振幅、神経伝導速度、ならびに３つの運動神経における伝導ブロックを含む。これらの効果は、本明細書で提供される治療のいずれかで得られる。
提供される治療は、軸索損傷を伴わないＣＩＤＰに罹患している患者において、様々な治療効果をもたらすことがある。これらの効果は：ＩＮＣＡＴスコア、Ｒ－ＯＤＳスコア、平均握力、ＭＲＣ合計スコア（８つの筋群）、および電気生理学的パラメータ：遠位および近位潜時、複合活動電位（ＣＭＡＰ）振幅、神経伝導速度、ならびに３つの運動神経における伝導ブロックを含む。これらの効果は、本明細書で提供される治療のいずれかで得られる。
ＩＮＣＡＴスコアは、下肢および上肢の機能性を対象とする１０ポイントの評価尺度であり、様々なＣＩＤＰ試験において治療効果を評価するために首尾よく使用されてきた。上肢の障害に対するスコアは、０（「上肢に問題なし」）から５（「いずれの上肢も目的を持ったいかなる動きにも使用不能」）まで変動し、下肢の障害に対するスコアが、０（「歩行に影響なし」）から５（「車椅子に限定され、介助があっても立位および数歩の歩行が不可能」）まで変動する。ＩＮＣＡＴ（総）スコアは、これら２つのスコアの合計であり、０から１０まで変動する。「調整」ＩＮＣＡＴスコアにおいて、上肢機能の０（正常）から１（軽度の症状）または１から０への変化は、これらの変化は臨床的に意義がないとみなされるため、悪化または改善として記録されない（Ｈｕｇｈｅｓ Ｒ他、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００１；５０（２）：１９５～２０１頁；Ｈｕｇｈｅｓ ＲＡ他、Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；７（２）：１３６～１４４頁；Ｈｕｇｈｅｓ ＲＡ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ．２００９；９（６）：７８９～７９５頁）。
Ｒ－ＯＤＳパーセンタイルスコアは、ギラン・バレー症候群、ＣＩＤＰ、および多発ニューロパチーを関連付ける意義が不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳＰ）を有する対象における、活動および社会参加をとらえる転帰尺度である（ｖａｎ Ｎｅｓ ＳＩ他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１１；７６（４）：３３７～３４５頁）。このＲａｓｃｈ分析に基づく２４項目の質問票は、「新聞／本を読むこと」および「食べること」などの最も容易な作業から「走ること」または「数時間立っていること」などの最も困難な作業に及ぶ、日常生活における作業の広い範囲にわたるものであり、各作業は、「実行不可能」、「困難を伴って実行」、または「容易に実行」と評価されるものである。
平均握力は、Ｍａｒｔｉｎ Ｖｉｇｏｒｉｍｅｔｅｒによって測定されることがある。Ｍａｒｔｉｎ（Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の手持ち式Ｖｉｇｏｒｉｍｅｔｅｒは、手の小筋肉の力、すなわち、握力を測定するデバイスである。対象は、手掌と母指と示指の間に置いたゴム球を握る。圧力は、ゴム管を介して圧力計に記録され、キロパスカルで表示される。各評価において、対象は、各々の手で３回ずつ握る。各々の手の平均握力を決定する。
ＭＲＣ合計スコアの適合バージョン（Ｌｅｇｅｒ ＪＭ他、Ｂｒａｉｎ．２００１；１２４（Ｐｔ１）：１４５～１５３頁）を使用してよい。ＭＲＣ合計スコア段階は、０（「可視の収縮なし」）から５（「正常」）まで変動し得る。以下の８つ両側筋対を評価し、個別の筋スコアおよびその合計スコアを記録する：肩関節外転、肘関節屈曲、手関節伸展、示指外転、股関節屈曲、膝関節伸展、足関節背屈、母趾背屈。
電気生理学的パラメータを評価することがある。３つの運動神経（上肢に２つ、下肢に１つ）を測定する：正中、尺骨、および腓骨。刺激箇所は以下の通りである：尺骨神経：手首、肘上；正中神経：手首、肘；腓骨神経：足首、腓骨頭下、外側膝窩。
一実施形態において、提供される治療によって、ＩＮＣＡＴスコア、Ｒ－ＯＤＳスコア、平均握力、ＭＲＣ合計スコア、および電気生理学的パラメータのうちの１つまたはそれ以上が、プラセボ治療に対して、少なくとも１０％改善する結果となる。追加の実施形態において、提供される治療によって、ＩＮＣＡＴスコア、Ｒ－ＯＤＳスコア、平均握力、ＭＲＣ合計スコア、および電気生理学的パラメータのうちの１つまたはそれ以上が、プラセボ治療に対して、少なくとも２０％改善する結果となる。追加の実施形態において、提供される治療によって、ＩＮＣＡＴスコア、Ｒ－ＯＤＳスコア、平均握力、ＭＲＣ合計スコア、および電気生理学的パラメータのうちの１つまたはそれ以上が、プラセボ治療に対して、少なくとも３０％改善する結果となる。追加の実施形態において、提供される治療によって、ＩＮＣＡＴスコア、Ｒ－ＯＤＳスコア、平均握力、ＭＲＣ合計スコア、および電気生理学的パラメータのうちの１つまたはそれ以上が、プラセボ治療に対して、少なくとも４０％改善する結果となる。追加の実施形態において、提供される治療によって、ＩＮＣＡＴスコア、Ｒ－ＯＤＳスコア、平均握力、ＭＲＣ合計スコア、および電気生理学的パラメータのうちの１つまたはそれ以上が、プラセボ治療に対して、少なくとも５０％改善する結果となる。追加の実施形態において、提供される治療によって、ＩＮＣＡＴスコア、Ｒ－ＯＤＳスコア、平均握力、ＭＲＣ合計スコア、および電気生理学的パラメータのうちの１つまたはそれ以上が、プラセボ治療に対して、少なくとも６０％改善する結果となる。追加の実施形態において、提供される治療によって、ＩＮＣＡＴスコア、Ｒ－ＯＤＳスコア、平均握力、ＭＲＣ合計スコア、および電気生理学的パラメータのうちの１つまたはそれ以上が、プラセボ治療に対して、少なくとも７０％改善する結果となる。追加の実施形態において、提供される治療によって、ＩＮＣＡＴスコア、Ｒ－ＯＤＳスコア、平均握力、ＭＲＣ合計スコア、および電気生理学的パラメータのうちの１つまたはそれ以上が、プラセボ治療に対して、少なくとも８０％改善する結果となる。追加の実施形態において、提供される治療によって、ＩＮＣＡＴスコア、Ｒ－ＯＤＳスコア、平均握力、ＭＲＣ合計スコア、および電気生理学的パラメータのうちの１つまたはそれ以上が、プラセボ治療に対して、少なくとも９０％改善する結果となる。追加の実施形態において、提供される治療によって、ＩＮＣＡＴスコア、Ｒ－ＯＤＳスコア、平均握力、ＭＲＣ合計スコア、および電気生理学的パラメータのうちの１つまたはそれ以上が、プラセボ治療に対して、少なくとも１００％改善する結果となる。
提供される治療によって、ＣＩＤＰ患者におけるＣＩＤＰ再発率が低下する結果となる。一実施形態において、提供される治療によって、プラセボと比較した場合、この再発率の低下が、３０％を上回る、好ましくは、４０％を上回る、より好ましくは、５０％を上回る、または６０％をも上回るもしくは７０％をも上回る結果となる。
一実施形態において、週１回、０．４ｇ／ｋｇの固定用量を用いた、提供される治療によって、プラセボと比較した場合、再発率の低下が、３０％を上回る結果となる。一実施形態において、週１回、０．４ｇ／ｋｇの固定用量を用いた、提供される治療によって、プラセボと比較した場合、再発率の低下が、４０％を上回る結果となる。一実施形態において、週１回、０．４ｇ／ｋｇの固定用量を用いた、提供される治療によって、プラセボと比較した場合、再発率の低下が、５０％を上回る結果となる。一実施形態において、週１回、０．４ｇ／ｋｇの固定用量を用いた、提供される治療によって、プラセボと比較した場合、再発率の低下が、６０％を上回る結果となる。一実施形態において、週１回、０．４ｇ／ｋｇの固定用量を用いた、提供される治療によって、プラセボと比較した場合、再発率の低下が、７０％を上回る結果となる。
提供される治療によって、ＣＩＤＰ再発を経験しない患者が増加する結果となる。一実施形態において、提供される治療によって、プラセボと比較した場合、ＣＩＤＰ再発を経験しない患者の増加が、３０％を上回る、好ましくは、４０％を上回る、より好ましくは、６０％を上回る、または８０％をも上回る結果となる。
背景：
慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）は、機能障害および脱髄から始まる免疫介在性疾患であり、後期には、軸索変性が生じることもある。神経伝導測定は、標準的手順であり、当業者によって、当業者に共通の一般的知識に基づいて行われることがある。以下のプロトコールは、このような神経伝導測定プロトコールの例である。
慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）は、機能障害および脱髄から始まる免疫介在性疾患であり、後期には、軸索変性が生じることもある。神経伝導測定は、標準的手順であり、当業者によって、当業者に共通の一般的知識に基づいて行われることがある。以下のプロトコールは、このような神経伝導測定プロトコールの例である。
一般的プロトコール：
１． 一般的必要条件
以下の３つの神経は右側で試験されるべきである：
神経の名称 刺激部位
尺骨運動神経（尺骨神経） 手首
肘上
正中運動神経（正中神経） 手首
肘
腓骨運動神経（腓骨神経） 足首
腓骨頭下
外側膝窩
１． 一般的必要条件
以下の３つの神経は右側で試験されるべきである：
神経の名称 刺激部位
尺骨運動神経（尺骨神経） 手首
肘上
正中運動神経（正中神経） 手首
肘
腓骨運動神経（腓骨神経） 足首
腓骨頭下
外側膝窩
左右どちらの側を試験したかを、波形記録（ｔｒａｃｉｎｇ）に記録するべきである。測定されるパラメータは：遠位および近位の立ち上がり潜時、遠位および近位の振幅、分節の伝導速度であるべきである。
２． 神経伝導試験装置
以下の機能を有する市販の筋電図装置：定電流または定電圧を用いた電気刺激装置、較正信号出力－ＥＭＧ機器は、運動の較正信号を発生し、印刷するものでなければならない。同じ装置が、本試験全体を通して使用されるべきである。
以下の機能を有する市販の筋電図装置：定電流または定電圧を用いた電気刺激装置、較正信号出力－ＥＭＧ機器は、運動の較正信号を発生し、印刷するものでなければならない。同じ装置が、本試験全体を通して使用されるべきである。
２．１ 温度プローブ
皮膚温度を記録するための表面用サーミスタプローブまたは皮膚温度試験機。各試験の開始時および終了時に記録される温度が、波形記録に表示されるように、このサーミスタプローブを、前記ＥＭＧ機器に接続することは望ましい。別個のサーミスタを使用する場合は、温度を手作業で波形記録に記入しなければならない。
皮膚温度を記録するための表面用サーミスタプローブまたは皮膚温度試験機。各試験の開始時および終了時に記録される温度が、波形記録に表示されるように、このサーミスタプローブを、前記ＥＭＧ機器に接続することは望ましい。別個のサーミスタを使用する場合は、温度を手作業で波形記録に記入しなければならない。
２．２ 電極
例えば：運動神経伝導試験のための表面記録電極：９～１０ｍｍディスク電極；４×７ｍｍ（面積）粘着性記録電極（Ａｇ／ＡｇＣｌ）、表面刺激電極、またはストラップもしくはディスク接地電極。
例えば：運動神経伝導試験のための表面記録電極：９～１０ｍｍディスク電極；４×７ｍｍ（面積）粘着性記録電極（Ａｇ／ＡｇＣｌ）、表面刺激電極、またはストラップもしくはディスク接地電極。
使用される電極ゲルは、神経伝導試験のために適切な導電性を有する必要がある。超音波用ゲルおよび他の非電解質ゲルを使用するべきではない。
２．３ 温度管理装置
加温水浴槽、加熱パッド、加熱毛布、または放射ランプは、プロトコールに従って必要とされる皮膚温度の上昇および維持のために利用可能であるべきである。
加温水浴槽、加熱パッド、加熱毛布、または放射ランプは、プロトコールに従って必要とされる皮膚温度の上昇および維持のために利用可能であるべきである。
３． 検査手順
３．１ 運動神経伝導試験－パラメータ設定
フィルタ：低周波：２Ｈｚ；高周波：５ｋＨｚ～１０ｋＨｚ
利得：０．５ｍＶ～５ｍＶ／目盛
３．１ 運動神経伝導試験－パラメータ設定
フィルタ：低周波：２Ｈｚ；高周波：５ｋＨｚ～１０ｋＨｚ
利得：０．５ｍＶ～５ｍＶ／目盛
利得感度は、運動応答が印刷物の少なくとも２つの振幅目盛にわたって表示されるように、適切に設定されるべきである。
掃引速度：３～５ミリ秒／目盛（必要であれば増加）
同じ対象の次の来院時に、潜時測定に対する同じ掃引速度設定を使用するべきである。近位運動曲線全体が画面に表示されるように、掃引速度を適切に設定するべきである。
同じ対象の次の来院時に、潜時測定に対する同じ掃引速度設定を使用するべきである。近位運動曲線全体が画面に表示されるように、掃引速度を適切に設定するべきである。
３．２ 較正信号
各対象における神経伝導試験の各セットの開始時に、運動の較正信号を出力するべきである（図１）。
各対象における神経伝導試験の各セットの開始時に、運動の較正信号を出力するべきである（図１）。
３．３ 皮膚の準備
各神経伝導試験前に、記録および刺激部位の皮膚を、市販の研磨材で均一に軽く削り、アルコールで清拭するべきである。電極を装着する前に、皮膚が乾燥していることを確認すること。次の来院時に、同じ皮膚の準備を行うべきである。
各神経伝導試験前に、記録および刺激部位の皮膚を、市販の研磨材で均一に軽く削り、アルコールで清拭するべきである。電極を装着する前に、皮膚が乾燥していることを確認すること。次の来院時に、同じ皮膚の準備を行うべきである。
３．４ 温度測定
理想的には、四肢温度を、各神経伝導試験の開始時および終了時に測定する。開始時および終了時の温度は、各神経の波形記録のハードコピーに記録されるべきである。正中および尺骨神経伝導試験における温度は、右側の前腕中央で測定されるべきである。最低温度は３２℃より高い。腓骨神経伝導試験における温度は、理想的には右側の下腿で測定される。最低温度は３１℃より高い。
理想的には、四肢温度を、各神経伝導試験の開始時および終了時に測定する。開始時および終了時の温度は、各神経の波形記録のハードコピーに記録されるべきである。正中および尺骨神経伝導試験における温度は、右側の前腕中央で測定されるべきである。最低温度は３２℃より高い。腓骨神経伝導試験における温度は、理想的には右側の下腿で測定される。最低温度は３１℃より高い。
試験全体を通して、該温度を、モニターし、加温水浴槽、加熱パッド、加熱毛布、または放射ランプを用いて、特定の範囲内に調整し、維持するべきである。放射ランプは、四肢を徐々に芯から温めるように、低温設定で使用するべきである。
３．５ 距離測定
全ての距離を、１ｍｍ単位まで測定し、応答がなくても、波形記録に記録するべきである。距離は、刺激のために使用される同じ四肢の姿勢で、神経の走行に沿って測定されるべきである。遠位距離は、遠位部位の刺激陰極から記録活性電極までが測定されるべきである。近位距離は、遠位と近位部位の刺激陰極間が測定されるべきである。
全ての距離を、１ｍｍ単位まで測定し、応答がなくても、波形記録に記録するべきである。距離は、刺激のために使用される同じ四肢の姿勢で、神経の走行に沿って測定されるべきである。遠位距離は、遠位部位の刺激陰極から記録活性電極までが測定されるべきである。近位距離は、遠位と近位部位の刺激陰極間が測定されるべきである。
使用される遠位距離は、腓骨運動の場合、８０～１００ｍｍの間、好ましくは、９０ｍｍ；正中および尺骨運動の場合、それぞれ、６０～８０ｍｍの間、好ましくは、７０ｍｍおよび５５～７５ｍｍの間、好ましくは、６５ｍｍであってもよい。腓骨運動神経試験において、腓骨頭下と外側膝窩の間の距離は、少なくとも８０ｍｍであるべきである。
距離測定値は、電気生理学的試験における最も高い誤差の可能性を表す。振幅測定の一貫性を最大限にするために、次の来院時に使用される距離は、ほぼ同じにするべきである。
３．６ 神経刺激
全ての神経は、電気刺激装置を用いて刺激される。刺激電流の持続時間は、０．１～０．２ミリ秒であってよく、必要であれば延長してもよい。刺激頻度は１／秒であってよい。最大誘発応答が得られるまで、刺激の強度を段階的に増大するべきである。次に、この刺激強度を、最大刺激を上回って２０～３０％増大させ、明瞭な最大上運動応答を引き起こすため、持続時間と共に調整する。使用された刺激強度を、各刺激部位における各波形記録に、明確に表示するべきである。過度の刺激は避けるべきである。
全ての神経は、電気刺激装置を用いて刺激される。刺激電流の持続時間は、０．１～０．２ミリ秒であってよく、必要であれば延長してもよい。刺激頻度は１／秒であってよい。最大誘発応答が得られるまで、刺激の強度を段階的に増大するべきである。次に、この刺激強度を、最大刺激を上回って２０～３０％増大させ、明瞭な最大上運動応答を引き起こすため、持続時間と共に調整する。使用された刺激強度を、各刺激部位における各波形記録に、明確に表示するべきである。過度の刺激は避けるべきである。
３．７ 波形測定
曲線全体が印刷物に表示されるように、利得および掃引速度の設定を適切に選択するべきである。
曲線全体が印刷物に表示されるように、利得および掃引速度の設定を適切に選択するべきである。
３．７．１ 振幅測定
運動応答は、２つの目盛にわたって表示されるべきである（図２）。
運動応答は、２つの目盛にわたって表示されるべきである（図２）。
３．７．２ 潜時測定
運動潜時は、０．１ミリ秒単位に丸めるべきである。該潜時は、Ｍ波のピークをクリッピングする高利得設定を用いて、最大上刺激後に得られる同じＭ波の発現時に測定される。これによって、より鋭い立ち上がりおよびより明確な発現が得られた（図３；点線）。
運動潜時は、０．１ミリ秒単位に丸めるべきである。該潜時は、Ｍ波のピークをクリッピングする高利得設定を用いて、最大上刺激後に得られる同じＭ波の発現時に測定される。これによって、より鋭い立ち上がりおよびより明確な発現が得られた（図３；点線）。
クリッピングされた曲線に使用された高利得設定は、０．５ｍＶ／目盛であるべきである。非常に低い振幅の運動応答の場合、潜時は、１つまたは２つの目盛にわたって表示される波形の発現時に測定されるべきである。
各運動神経伝導試験には、２回の波形記録が含まれるべきである：１つは、振幅評価のために、波形全体を示し、もう１つは、同じＭ波形を示すが、立ち上がり潜時評価のために、Ｍ波のピークがクリッピングされている、少なくとも０．５ｍＶ／目盛の利得設定で表示される。
３．７．３ 伝導速度の算出
運動応答に対する分節の伝導速度が算出されるであろう。伝導速度は、０．１ｍ／秒単位まで記録されるべきである。
運動応答に対する分節の伝導速度が算出されるであろう。伝導速度は、０．１ｍ／秒単位まで記録されるべきである。
４． 神経伝導方法
４．１ 正中運動神経伝導試験
運動神経伝導試験のためのフィルタを設定する。掃引速度を、３～５ミリ秒／目盛に設定してもよく（必要であれば増加）、利得を、２～５ｍＶ／目盛に設定してもよい。記録および刺激部位の皮膚の位置を定め、その皮膚を軽く削り、清拭する。記録活性電極を、短母指外転筋（ＡＰＢ）の終板領域に配置する（図４）。基準電極を、母指の中手骨－指節骨関節に配置する。
４．１ 正中運動神経伝導試験
運動神経伝導試験のためのフィルタを設定する。掃引速度を、３～５ミリ秒／目盛に設定してもよく（必要であれば増加）、利得を、２～５ｍＶ／目盛に設定してもよい。記録および刺激部位の皮膚の位置を定め、その皮膚を軽く削り、清拭する。記録活性電極を、短母指外転筋（ＡＰＢ）の終板領域に配置する（図４）。基準電極を、母指の中手骨－指節骨関節に配置する。
接地電極を、記録電極と刺激電極の間に配置する。前腕中央の温度を記録する。温度は、指定された範囲内、すなわち３２℃より高く維持されるべきである。
Ｓ１手首：刺激陰極を、手首にあり、長掌筋腱と橈側手根屈筋腱の間の、記録活性電極より６０～８０ｍｍ、好ましくは、７０ｍｍ近位にある正中神経に配置する。手首の該神経を刺激し、最大上応答を得る（手首からのＭ波）。
Ｓ２肘：刺激陰極を、肘の屈曲線にあり、上腕二頭筋腱の内側の、触知可能な上腕動脈上にある正中神経に配置する。肘の屈曲線の該神経を刺激し、最大上応答を得る（肘からのＭ波）。
２つまたは３つの目盛にわたって展開する応答全体を示す、通常２～５ｍＶ／目盛の感度における振幅（ベースライン－負のピーク）に対してカーソルを配置し、確認する。利得を０．５ｍＶ／目盛に高め、各Ｍ波のクリッピングされたピークの発現時に、潜時に対してカーソルを調整する。距離（手首からＡＰＢ電極まで、肘から手首まで）を１ｍｍ単位まで測定し、記録する。前腕中央の温度を測定し、記録する。
４．２ 尺骨運動神経伝導試験
尺骨運動神経伝導を行う場合、水平面から９０度の屈曲位の肘を使用するべきであることが推奨される。前腕の姿勢が変わることによる矛盾を避けるために、距離測定にも同じ姿勢を使用するべきである。次の来院時に、同じ姿勢を使用するべきである（図５および６）。
尺骨運動神経伝導を行う場合、水平面から９０度の屈曲位の肘を使用するべきであることが推奨される。前腕の姿勢が変わることによる矛盾を避けるために、距離測定にも同じ姿勢を使用するべきである。次の来院時に、同じ姿勢を使用するべきである（図５および６）。
運動神経伝導試験のためのフィルタを設定する。掃引速度を、３～５ミリ秒／目盛に設定してもよく（必要であれば増加）、利得を、２～５ｍＶ／目盛に設定してもよい。記録および刺激部位の皮膚の位置を定め、その皮膚を軽く削り、清拭する。記録活性電極を、尺骨背側縁、第５指の中手骨の真下で、手首の屈曲線と第５指の中手指節関節の屈曲線の間の真ん中にある小指外転筋（ＡＤＭ）の終板領域に配置する。基準電極を、第５指の外側面、第５指の中手指節関節よりわずかに遠位に配置する。
接地電極を、記録電極と刺激電極の間に配置する。前腕中央の温度を記録する。温度は、指定された範囲内、すなわち３２℃より高く維持されるべきである。
Ｓ１手首：刺激陰極を、手首にあり、尺側手根屈筋腱に対してやや橈骨側の、記録活性電極より５５～７５ｍｍ、好ましくは、６５ｍｍ近位にある尺骨神経に配置する。手首の該神経を刺激し、最大上応答を得る（手首からのＭ波）。
Ｓ２肘上：前腕を回外させ、肘を水平面から９０度に屈曲させた状態で、刺激陰極を、尺骨神経に沿って配置し（内側上顆より３～４ｃｍ遠位）、肘上の該神経を刺激し、最大上応答を得る（肘上からのＭ波）。
２つまたは３つの目盛にわたって展開する応答全体を示す、通常２～５ｍＶ／目盛の感度における振幅（ベースライン－負のピーク）に対してカーソルを配置し、確認する。利得を０．５ｍＶ／目盛に高め、各Ｍ波のクリッピングされたピークの発現時に、潜時に対してカーソルを調整する。距離（手首からＡＤＭ電極まで、肘上から手首まで）を１ｍｍ単位まで測定し、記録する。距離は、肘を９０度に屈曲させた状態で測定されるべきである。前腕中央の温度を測定し、記録する。
４．３ 腓骨運動神経伝導試験
運動神経伝導試験のためのフィルタを設定する。掃引速度を、３～５ミリ秒／目盛に設定してもよく（必要であれば増加）、利得を、０．５～５ｍＶ／目盛に設定してもよい。記録および刺激部位の皮膚の位置を定め、その皮膚を軽く削り、清拭する。記録活性電極を、短趾伸筋（ＥＤＢ）の終板領域に配置する（図７）。
運動神経伝導試験のためのフィルタを設定する。掃引速度を、３～５ミリ秒／目盛に設定してもよく（必要であれば増加）、利得を、０．５～５ｍＶ／目盛に設定してもよい。記録および刺激部位の皮膚の位置を定め、その皮膚を軽く削り、清拭する。記録活性電極を、短趾伸筋（ＥＤＢ）の終板領域に配置する（図７）。
基準電極を、第５趾の付け根に配置する。接地電極を、記録電極と刺激電極の間に配置する。下腿の温度を記録する。温度は３１℃より高くあるべきである。
Ｓ１足首：刺激陰極を、足首にあり、足首の前面の記録電極より８０～１００ｍｍ、好ましくは、９０ｍｍ近位の、前脛骨筋腱に対してわずかに外側にある腓骨神経に配置する。足首の該神経を刺激し、最大上応答を得る（足首からのＭ波）。
Ｓ２腓骨頭下：刺激陰極を、腓骨頭の真下にある腓骨神経に配置する。腓骨頭下の該神経を刺激し、最大上応答を得る（腓骨頭下からのＭ波）。
Ｓ３外側膝窩：刺激陰極を、外側膝窩にあり、腓骨頭下まで少なくとも８０ｍｍで、大腿二頭筋長頭の腱に対してやや内側にある腓骨神経に配置する。やや内側の該神経を刺激し、最大上応答を得る（外側膝窩からのＭ波）。
２つまたは３つの目盛にわたって展開する応答全体を示す感度（通常２～５ｍＶ／目盛）における振幅（ベースライン－負のピーク）に対してカーソルを配置し、確認する。利得を０．５ｍＶ／目盛に高め、各Ｍ波のクリッピングされたピークの発現時に、潜時に対してカーソルを配置し、確認する。
距離（足首からＥＤＢ電極まで、腓骨頭下から足手首まで、および外側膝窩から腓骨頭下まで）を１ｍｍ単位まで測定し、記録する。下腿の温度を測定し、記録する。
膝の最大上刺激による筋活動電位の振幅が、足首のものより大きい場合は－また刺激および記録電極が適切に配置されている場合－副腓骨神経枝の存在が疑われるべきである。
この可能性を確認するために、ＥＤＢを記録し、足首の外果後方を刺激する；これによって、副腓骨枝からの応答が記録できるようになる。
５． 技術的懸念
ＣＩＤＰを有する対象では、応答が低振幅で、分散されており、応答を得るのが困難であることがあるため、神経伝導試験を行うことが特に難しい。予測される変化は、遠位潜時の不均衡な延長、伝導速度の顕著な減少、Ｆ応答の遅延または消失、および伝導ブロック／異常な時間的分散の組合せである。アーチファクトおよび技術的誤差は一般的であり、これらの要因を認識することに失敗すると、結果の精度に干渉し得る多くの技術的誤差を招く結果になることがある。以下の詳細に注意することは、誤差および分散を最小限に抑えるのに役立つことがある。
ＣＩＤＰを有する対象では、応答が低振幅で、分散されており、応答を得るのが困難であることがあるため、神経伝導試験を行うことが特に難しい。予測される変化は、遠位潜時の不均衡な延長、伝導速度の顕著な減少、Ｆ応答の遅延または消失、および伝導ブロック／異常な時間的分散の組合せである。アーチファクトおよび技術的誤差は一般的であり、これらの要因を認識することに失敗すると、結果の精度に干渉し得る多くの技術的誤差を招く結果になることがある。以下の詳細に注意することは、誤差および分散を最小限に抑えるのに役立つことがある。
５．１ 温度
温度の低下は、振幅の増大および潜時の延長ならびに伝導速度の減少のような、運動応答に対する顕著な影響を及ぼす。
温度の低下は、振幅の増大および潜時の延長ならびに伝導速度の減少のような、運動応答に対する顕著な影響を及ぼす。
各ＮＣＳの開始時に、四肢を適切に加温し、低い環境室温によって下肢の温度が急速に低下するため、試験中、プロトコールに従って必要とされる正しい温度に維持することは、重要である。温度を安定させるために、加温後の数分間、温度を記録するべきである。放射ランプは、四肢を徐々に芯から温めるように、低温設定で使用するべきである。開始温度と終了温度の間の数度の大きな差異は、避けるべきである。室温も適切に管理されるべきである。
５．２ 刺激
運動応答全てに対して使用される刺激強度は最大上でなければならない。しかし、慢性脱髄性ニューロパチーにおいて、電気的活性化が異常に増大することがある。ショックアーチファクトをできる限り抑えるために、刺激強度を、持続時間と共に調整する必要がある。
運動応答全てに対して使用される刺激強度は最大上でなければならない。しかし、慢性脱髄性ニューロパチーにおいて、電気的活性化が異常に増大することがある。ショックアーチファクトをできる限り抑えるために、刺激強度を、持続時間と共に調整する必要がある。
５．３ 距離測定
距離測定は、一般的な誤差の原因であり、慎重に確認するべきである。距離の正確な測定によって、信頼性が高く、再現性のある神経伝導結果が得られるであろう。
距離測定は、一般的な誤差の原因であり、慎重に確認するべきである。距離の正確な測定によって、信頼性が高く、再現性のある神経伝導結果が得られるであろう。
記録電極と刺激電極の間の距離が増加すると、潜時の延長および振幅の減少を招くことがあるため、遠位距離は、正中運動神経試験において７０ｍｍ、尺骨運動神経試験において６５ｍｍ、および腓骨運動神経試験において９０ｍｍであるべきである。
腓骨運動神経試験において、腓骨頭下と外側膝窩の間の距離は、少なくとも８０ｍｍであるべきである。
運動神経伝導において、記録活性電極は、筋腹に配置されるべきであり、基準電極は、電気的に不活性な、遠位箇所に配置されるべきである。基準電極の配置が異なると、振幅の低下および応答の形態における変化を招くことがある。
５．４ 機器の設定
増幅器およびフィルタの設定は、神経伝導データに対して影響を及ぼし、プロトコールに従って使用され、試験全体を通して維持されるべきである。正確な潜時測定および振幅測定を確かにするため、試験される同じ神経上の異なる刺激部位で、同じ利得および掃引速度の設定を使用することは、重要である。同じ対象の次の来院において、潜時測定のための同じ掃引速度設定を使用することも推奨される。フィルタ設定を変更した場合、潜時、振幅、および波形の形状も変わるであろう。不正確なフィルタを使用することで、信頼性に欠ける神経伝導データがもたらされるであろう；このため、ＥＭＧ機器がフィルタの事前設定に対応していない場合は、神経の試験開始前に、プロトコールに従った適切なフィルタ設定が使用されていることを確認する。増幅が増加すると、より早期に見かけのベースラインからの逸脱がもたらされるため、潜時の値は減少するであろう。運動応答潜時は、クリッピングされたＭ波（０．５ｍＶ／目盛の利得設定を使用）の発現時に測定されるべきである。極めて低い運動振幅応答の場合は、少なくとも２つの目盛にわたって表示させたＭ波の発現時に潜時を測定する。
増幅器およびフィルタの設定は、神経伝導データに対して影響を及ぼし、プロトコールに従って使用され、試験全体を通して維持されるべきである。正確な潜時測定および振幅測定を確かにするため、試験される同じ神経上の異なる刺激部位で、同じ利得および掃引速度の設定を使用することは、重要である。同じ対象の次の来院において、潜時測定のための同じ掃引速度設定を使用することも推奨される。フィルタ設定を変更した場合、潜時、振幅、および波形の形状も変わるであろう。不正確なフィルタを使用することで、信頼性に欠ける神経伝導データがもたらされるであろう；このため、ＥＭＧ機器がフィルタの事前設定に対応していない場合は、神経の試験開始前に、プロトコールに従った適切なフィルタ設定が使用されていることを確認する。増幅が増加すると、より早期に見かけのベースラインからの逸脱がもたらされるため、潜時の値は減少するであろう。運動応答潜時は、クリッピングされたＭ波（０．５ｍＶ／目盛の利得設定を使用）の発現時に測定されるべきである。極めて低い運動振幅応答の場合は、少なくとも２つの目盛にわたって表示させたＭ波の発現時に潜時を測定する。
デザイン／方法：
前記試験は、毎週の維持用量が０．２ｇ／ｋｇ（低用量）および０．４ｇ／ｋｇ（高用量）であるＳＣＩＧ ＩｇＰｒｏ２０（Ｈｉｚｅｎｔｒａ、ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ）とプラセボ（Ｎ＝１７２）とを比較検討する、無作為化、二重盲検試験であった。Ｉｇ依存性試験およびＩＶＩＧ再安定化後、患者を、２５週間または早期中止まで、ＳＣＩＧ群またはプラセボ群に無作為に割り付けた。
前記試験は、毎週の維持用量が０．２ｇ／ｋｇ（低用量）および０．４ｇ／ｋｇ（高用量）であるＳＣＩＧ ＩｇＰｒｏ２０（Ｈｉｚｅｎｔｒａ、ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ）とプラセボ（Ｎ＝１７２）とを比較検討する、無作為化、二重盲検試験であった。Ｉｇ依存性試験およびＩＶＩＧ再安定化後、患者を、２５週間または早期中止まで、ＳＣＩＧ群またはプラセボ群に無作為に割り付けた。
神経伝導試験（ＮＣＳ）は、被験薬の投与前に行われた。再発率（調整Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｃａｕｓｅ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔスコアによって１ポイント低下と定義された）の比較は、足における遠位刺激部位のカットオフ振幅が１ｍＶを上回ることに基づいて軸索損傷を伴わないと想定された患者と軸索損傷を伴うと想定された患者において行われた。
特に、腓骨運動神経の標準的な神経伝導試験は、全ての対象に対し、Ｃｏｕｎｔｅｒｐｏｉｎｔ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ、Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、Ｃａｎａｄａ）を使用して行われた。記録は、温度管理（３２～３４℃）、慎重な距離測定（腓骨運動神経において９０ｍｍ）、および明瞭でアーチファクトのない応答の記録と共に行われた。標準サイズ４×７ｍｍの表面が銀／塩化銀のディスクを、全ての神経応答を記録するために使用した。２～３週間以内に、３つの神経伝導試験を行った。潜時および振幅は自動的に決定され、距離の値がＣｏｕｎｔｅｒｐｏｉｎｔに入力され、伝導速度は自動的に算出された。
結果：
軸索損傷を伴わないと想定された患者であって、プラセボを投与された患者の再発率は７３％であったのに対して、低用量ＳＣＩＧでは３９％、高用量ＳＣＩＧでは１９％であった。軸索損傷を伴うと想定された患者の再発率は、プラセボ、低用量ＳＣＩＧ、および高用量ＳＣＩＧにおいて、それぞれ２５％、３０％、および１９％であった（以下の表）。
軸索損傷を伴わないと想定された患者であって、プラセボを投与された患者の再発率は７３％であったのに対して、低用量ＳＣＩＧでは３９％、高用量ＳＣＩＧでは１９％であった。軸索損傷を伴うと想定された患者の再発率は、プラセボ、低用量ＳＣＩＧ、および高用量ＳＣＩＧにおいて、それぞれ２５％、３０％、および１９％であった（以下の表）。
結論：
軸索損傷を伴わないと想定されたＣＩＤＰ患者は、ＩＶＩＧからプラセボに切り替えた場合、高い再発率を示し、ＳＣＩＧ療法に切り替えた患者では、再発率が著しく低下した。軸索損傷を伴うと想定された患者の再発率はより低く、ＳＣＩＧによる影響を受けなかった。これらの所見は、患者のＮＣＳ分類に基づいた維持レジメンを含む、将来的な治験の再設計に役立つ可能性がある。
軸索損傷を伴わないと想定されたＣＩＤＰ患者は、ＩＶＩＧからプラセボに切り替えた場合、高い再発率を示し、ＳＣＩＧ療法に切り替えた患者では、再発率が著しく低下した。軸索損傷を伴うと想定された患者の再発率はより低く、ＳＣＩＧによる影響を受けなかった。これらの所見は、患者のＮＣＳ分類に基づいた維持レジメンを含む、将来的な治験の再設計に役立つ可能性がある。
Claims (10)
- 慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）を治療する方法における使用のための免疫グロブリン製品を含む治療用組成物であって、治療を受ける患者は軸索損傷を伴わない患者または軽度の軸索損傷を伴う患者であり、免疫グロブリン製品はポリクローナル抗体画分であり、
軸索損傷を伴わないか、または軽度の軸索損傷を伴う患者は、電気生理学的測定により選択され、
電気生理学的測定は、
（ｉ）刺激電極を使用した最大上神経刺激、および
（ｉｉ）記録電極を使用した複合筋活動電位の振幅の記録、
の工程を含み、
患者は、複合筋活動電位の所定のカットオフ振幅に基づいて選択され、
電気生理学的測定は、手首および／または足において行われ、
所定の振幅は、手首において２ｍＶを上回り、かつ／または足において１ｍＶを上回る、前記治療用組成物。 - 電気生理学的測定は、足において行われる、請求項１に記載の治療用組成物。
- 所定の振幅は、足において１ｍＶを上回る、請求項２に記載の治療用組成物。
- 所定の振幅は、健常者において測定された平均振幅の少なくとも５０％である、請求項１に記載の治療用組成物。
- 電気生理学的測定は、尺骨運動神経、正中運動神経、および／または腓骨運動神経において行われる、請求項１～４のいずれか１項に記載の治療用組成物。
- 電気生理学的測定は、手首の尺骨運動神経、手首の正中運動神経、および／または足の腓骨運動神経において行われる、請求項１～５のいずれか１項に記載の治療用組成物。
- 刺激電極と記録電極の間の距離は、
（ｉ）尺骨運動神経において、５５～７５ｍｍの間、好ましくは、６５ｍｍであり、
（ｉｉ）正中運動神経において、６０～８０ｍｍの間、好ましくは、７０ｍｍであり、かつ／または
（ｉｉｉ）腓骨運動神経において、８０～１００ｍｍの間、好ましくは、９０ｍｍである、
請求項５または６に記載の治療用組成物。 - 電気生理学的測定は、３０～３６℃の間、好ましくは、３２～３４℃の間の温度で行われる、請求項１～７のいずれか１項に記載の治療用組成物。
- 免疫グロブリン製品は、５～１０日当たり、０．１～０．４ｇ／ｋｇ患者体重の範囲から選択される固定用量で投与されるものであり、好ましくは、該免疫グロブリン製品は、１週間当たり、０．４ｇ／ｋｇ患者重量の固定用量で皮下投与されるものである、請求項１～８のいずれか１項に記載の治療用組成物。
- ＣＩＰＤ再発率は、プラセボと比較した場合に、３０％を上回って低下するか、４０％を上回って低下するか、または５０％をも上回って低下する、請求項１～９のいずれか１項に記載の治療用組成物。
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