JP7482782B2 - 配列に基づくタンパク質の構造と特性の決定 - Google Patents

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関連出願とのクロスレファレンス

本出願は、２０１８年２月２６日に出願され、発明の名称が「配列に基づくタンパク質構造及び特性の決定」である米国仮出願第６２／６３５，５２９号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。

タンパク質は、化学結合を介して連結されたアミノ酸の配列から構成される。特定のタンパク質のアミノ酸配列は、そのタンパク質が発現されるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）中のヌクレオチド配列に基づく。タンパク質の機能及び構造は、そのタンパク質のアミノ酸配列に基づくことができる。タンパク質は、酵素活性又は細胞シグナル伝達の調節等の、生物体内で様々な機能を呈すことができる。ある種のタンパク質はまた、生物学的状態の処置に治療的に用いられうる。例えば、抗体等のタンパク質は、場合により病原体に結合して、当該病原体を標的とし、Ｔ細胞又はマクロファージ等の生物体内の他の物質により破壊される。他の例では、タンパク質は、分子に結合して、当該分子を生物体内の標的位置に輸送することで、生物学的条件の表現型を緩和することができる。

タンパク質の原子構造は、Ｘ線結晶解析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、又はクライオ電子顕微鏡法から得られたデータに関する複雑な計算を用いて決定されることが多い。多くのタンパク質の原子構造は、Protein Data Bankという公的に利用可能なデータベースに保存される。タンパク質の原子構造の決定は、時間がかかり、複雑で、コストのかかるプロセスであり、単一のタンパク質の構造的特徴の決定に数カ月から数年かかることが多い。タンパク質の特性は、各々の特性に応じた特異的な分析法を用いて決定することができる。例えば、タンパク質の安定性は、示差走査蛍光測定法により測定することができ、タンパク質の分子量は、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて測定することができる。タンパク質の特徴づけは、時間がかかり、複雑、かつコストもかかる。なぜなら、タンパク質の特徴づけは、特定のタンパク質の性質の決定に複数の検査を行うからである。単一タンパク質の性質を調べるのに、数週間から数カ月かかることがある。

タンパク質の配列に基づきタンパク質の構造及び特性を決定するアーキテクチャの実施図である。

タンパク質配列の変化に基づき、タンパク質の構造及び特性を決定するモデルを決定するアーキテクチャの実施図である。

タンパク質及びその変異体の構造的特徴の変化、並びに当該タンパク質及びその変異体の配列の変化に基づき、タンパク質の特性を決定する構造の実施図である。

アミノ酸配列に基づきタンパク質の構造的特徴を予測する第１モデルを生成し、かつタンパク質の構造的特徴に基づきタンパク質の生物物理的特性の値を予測する第２モデルを生成する第１例のプロセスのフロー図である。

複数のモデルを生成し、各モデルについてタンパク質の構造的特徴を決定し、タンパク質の生物物理的特性の値を決定する第２例のプロセスのフロー図である。

タンパク質の構造的特徴及び生物物理的特性の値を決定するモデルを生成及び実施に、１又はそれ以上の計算装置を含む、例示的なシステムのブロック図を示す。

基本タンパク質及び基本タンパク質の変異体をコードする例を示す。

タンパク質及びタンパク質の変性剤の様々な濃度（すなわち、変曲点）でタンパク質がどのように展開するかを示す、第１プロット、第２プロット、及び第３プロットを示す。

本明細書に記載される概念は、タンパク質配列に基づきタンパク質の構造及び特性を決定することを目的とする。実施形態では、本明細書に記載のシステム及び技術は、タンパク質の配列及びタンパク質の変異体の間の差異を利用して、タンパク質の構造的特徴を決定する。さらに、本明細書に記載のシステム及び技術は、タンパク質の生物物理学的特性の決定に、タンパク質と当該タンパク質の変異体の構造的特徴の差異を利用する。特定の実施形態では、機械学習を利用して、タンパク質配列の変化からタンパク質の構造的特徴を決定し、タンパク質の構造的特徴の変化からタンパク質の生物物理的特性を決定するモデルを生成することができる。

タンパク質の特定の構造的特徴は、通常、タンパク質の原子構造から決定される。例えば、タンパク質の原子構造は鋳型として機能し、タンパク質の構造的特徴は、鋳型の折りたたみに関連するエネルギーを最小化する集中的な計算プロセスを利用して決定することができる。タンパク質の原子構造の決定は長く複雑な過程であるため、当該原子構造を利用してタンパク質の構造的特徴を決定には限界がある。つまり、構造的特徴を決定することができるタンパク質の数は、分析可能なタンパク質の総数のうち極めて限定される。さらに、タンパク質の特徴付けはまた、長く複雑なプロセスであり得るので、従来の分析技術を利用して、より多数のタンパク質の生物物理的特性を決定することもまた限度がある。従って、タンパク質の構造的特徴及びタンパク質の生物物理的特性を決定する予測モデルを実行する機械学習技術を利用して、利用される物理的資源の数及びタンパク質の構造を決定し、タンパク質の特徴付けに必要な時間を最小化できる。

しかしながら、機械学習モデルの訓練に利用されるデータの量は限定される。特に、タンパク質の構造的特徴の決定及びタンパク質の生物物理的特性の決定における課題は、タンパク質の構造的特徴及びタンパク質の生物物理的特性の決定に機械学習モデルの訓練に利用できるデータが少ないことである。タンパク質の配列データはより容易に入手可能であり、タンパク質の配列決定に利用される技術は、タンパク質の構造的特徴及び生物物理的特性の決定に利用される技術より安価であるが時間がかかる。従って、タンパク質の配列とタンパク質の構造的特徴との関係を利用して、タンパク質の構造的特徴とタンパク質の配列に基づくタンパク質の生物物理的特性を決定することができる機械学習モデルを訓練することができる。本明細書に記載される様々な実施形態では、タンパク質の配列に基づきタンパク質の構造的特徴及び生物物理的特性を決定するモデルを生成する技術及びシステムが記載される。

しかし、タンパク質の構造的特徴がタンパク質の配列に直接対応しない場合もある。例えば、単一タンパク質は、結晶充填効果のために、タンパク質の配列中の同位置に異なる構造的特徴がありうる。すなわち、単一配列を備えるタンパク質であっても、様々な構造的特徴がありうる。当該シナリオでは、機械学習モデルは、タンパク質配列決定に基づき決定される構造的特徴及び生物物理学的特性の結果が不正確である場合がある。従って、本明細書では、単一のタンパク質が結晶充填効果のために異なる構造的特徴がありうる場合、タンパク質配列に基づきタンパク質の構造的特徴及び生物物理的特性の決定に用いられる機械学習モデルに関して生じうる不正確性を補正するさらなるシステム及び技術が記載される。

本明細書の様々な実施形態では、タンパク質の配列に基づきタンパク質の構造的特徴及び生物物理的特性の決定に相対モデルを実施する技術及びシステムが記載される。例えば、各タンパク質の多くの変異体に加えて、多くのタンパク質を発現させることができる。さらに、タンパク質及びタンパク質の変異体の構造的特徴、並びにタンパク質及びタンパク質の変異体の生物物理的特性を決定することができる。タンパク質とその変異体の配列の差異は、タンパク質とその変異体の間の構造的特徴の変化や生物物理的特性の変化と相関しる。配列の差異とタンパク質の構造的特徴の変化、及び複数のタンパク質とその変異体のタンパク質の生物物理的特性の相関関係は、さらなるタンパク質の配列に基づきさらなるタンパク質の構造的特徴及び生物物理学的特性を決定するモデルの訓練に利用することができる。

タンパク質配列の差異と、タンパク質の変異体の構造的特徴及び生物物理学的特性の変化との間の相関関係を決定することにより、相対的データを用いて、タンパク質の構造的特徴及び生物物理学的特性の決定にタンパク質配列を利用することができるモデルを作成することができる。タンパク質配列からタンパク質の構造的特徴及び生物物理的特性を決定するモデルの生成に相対的データを用いると、単に生の構造的特徴データ及び配列データと関連付けられた生物物理学的特性データを用いてタンパク質の配列からタンパク質の構造的特徴及び生物物理学的特性を決定するモデルを生成することから生じ得る不正確性が除去される。

図１は、タンパク質の配列に基づきタンパク質の構造及び特性を決定するアーキテクチャ１００の実施図である。アーキテクチャ１００では、訓練データ１０２を利用して、タンパク質の構造的特徴を決定することができるモデル及びタンパク質の特性を決定することができるモデルを生成することができる。訓練データ１０２は、第１タンパク質１０４及び第１タンパク質１０４の変異体から得ることができる。第１タンパク質１０４には、第１変異体１０６から第Ｎ番目変異体１０８までの多数の変異体がありうる。第１変異体１０６は、少なくとも１１０、１１２、１１４の位置で第１タンパク質１０４と異なることができ、第Ｎ番目変異体１０８は、少なくとも１１０、１１４、１１６の位置で第１タンパク質１０４と異なってよい。訓練データ１０２はまた、第２タンパク質１１８及び第２タンパク質１１８の変異体から誘導することもできる。第２タンパク質１１８には、第１変異体１２０から第Ｎ番目変異体１２２までの多数の変異体がありうる。第１変異体１２０は、少なくとも１２４、１２６、１２８の位置で第２タンパク質１１８と異なってよく、第２変異体１２２は、少なくとも１２４、１２６、１２８の位置で第２タンパク質１１８と異なってよい。例示的な例では、第１タンパク質１０４及びその変異体１０６～１０８は、第２タンパク質１１８及びその変異体１２０～１２２の生物物理学的特性と共に、抗体（Ｉｇ）を含んでよい。特に例示的な例では、第１タンパク質１０４及びその変異体１０６～１０８は、第２タンパク質１１８及びその変異体１２０～１２２の生物物理学的特性と共に、免疫グロビン型抗体を含んでよい。ある実施形態では、軽鎖はλ又はκに分類することができる。

特に実施形態では、訓練データ１０２は、第１タンパク質１０４及び第２タンパク質１１８のアミノ酸配列を含むことができる。第１タンパク質１０４及び第２タンパク質１１８のアミノ酸配列は、第１タンパク質１０４及び第２タンパク質１１８の個々の位置に位置する特定のアミノ酸を示すことができる。質量分析を用いてタンパク質配列を決定する特定の技術は、Hunt, D F et al. “Protein Sequencing by Tandem Mass Spectrometry.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 83.17 (1986): 6233－6237に見出すことができる。さらに、第１タンパク質１０４、第２タンパク質１１８、及びそれらの変異体の配列は、Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 5th edition. New York: W H Freeman; 2002. Section 4.2, Amino Acid Sequences Can Be Determined by Automated Edman Degradation. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22571/に記載されるように、Ｅｄｍａｎ分解を用いて決定することができる。さらに、第１タンパク質１０４、第２タンパク質１１８、及びそれらの変異体の配列は、Smith, A. (2008) Nucleic acids to amino acids: DNA specifies protein. Nature Education 1(1):126の記載のように、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）配列又は第１タンパク質１０４、第２タンパク質１１８、及びそれらの変異体に関連するリボ核酸（ＲＮＡ）配列等のヌクレオチド配列から決定することができる。

訓練データ１０２はまた、第２タンパク質１１８及びその変異体１２０～１２２の構造的特徴に加えて、第１タンパク質１０４及びその変異体１０６～１０８の構造的特徴を含むことができる。図２の例示的な例は、第１タンパク質１０４及び第２タンパク質１１８には２つの変異体があることを示すが、他の例では、第１タンパク質１０４及び第２タンパク質１１８には、数十の変異体、数百の変異体、又はそれ以上の変異体等の異なる数の変異体があってよい。第１タンパク質１０４、変異体１０６～１０８、第２タンパク質１１８、及び変異体１２０～１２２の構造的特徴は、αヘリックス、βターン、βシート、Ωループ、さらなる構造的特徴、又はそれらの組み合わせを含むことができる。第１タンパク質１０４、変異体１０６～１０８、第２タンパク質１１８、及び変異体１２０～１２２の構造的特徴は、第１タンパク質１０４、変異体１０６～１０８、第２タンパク質１１８、及び変異体１２０～１２２の疎水性領域、極性領域、荷電領域、さらなる構造的特徴、又はそれらの組み合わせを示してよい。当該構造的特徴は、第１タンパク質１０４、変異体１０６～１０８、第２タンパク質１１８、及び変異体１２０～１２２の一種の二次構造又は三次構造に関連するタンパク質の多数の位置又は１又はそれ以上の領域を示すことができる。第１タンパク質１０４、変異体１０６～１０８、第２タンパク質１１８、及び変異体１２０～１２２の二次構造は、レーザーラマン分光法によるタンパク質の二次構造の決定；J. L. Lippert, D. Tyminski, and P. J. Desmeules; Journal of the American Chemical Society 1976 98 (22), 7075-7080 DOI: 10.1021/ja00438a057及びAlberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition. New York: Garland Science; 2002. Analyzing Protein Structure and Function（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26820/から入手可能）に記載されているものを含む、多数の方法により決定することができる。タンパク質の原子構造が決定されている場合、タンパク質の折りたたみに関連するエネルギーを最小限に抑える計算技術により、原子構造に基づくタンパク質の構造的特徴を決定することもできる。

さらに、訓練データ１０２は、第２タンパク質１１８及びその変異体１２０～１２２の生物物理学的特性と共に、第１タンパク質１０４及びその変異体１０６～１０８の生物物理学的特性を含むことができる。第１タンパク質１０４及びその変異体１０６～１０８の生物物理学的特性、並びに第２タンパク質１１８及びその変異体１２０～１２２の生物物理学的特性は、第１タンパク質１０４及びその変異体１０６～１０８に関するデータを第２タンパク質１１８及びその変異体１２０～１２２の生物物理学的特性とともに生成する多数のアッセイを含むことができる分析試験から得ることができる。様々な実施形態では、第１タンパク質１０４及びその変異体１０６～１０８の生物物理学的特性、並びに第２タンパク質１１８及びその変異体１２０～１２２の生物物理学的特性は、サイズ排除クロマトグラフィー及び／又はＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計を用いて測定することができる濁度を用いて測定することができる分子量を含むことができる。さらなる実施形態では、第１タンパク質１０４及びその変異体１０６～１０８の生物物理学的特性、並びに第２タンパク質１１８及びその変異体１２０～１２２の生物物理学的特性は、示差走査蛍光分析法又は化学的アンフォールディングアッセイにより決定することができる安定性の測定を含むことができる。さらに、第１タンパク質１０４及びその変異体１０６～１０８の生物物理学的特性、並びに第２タンパク質１１８及びその変異体１２０～１２２の生物物理学的特性は、自己相互作用ナノ粒子分光法（ＳＩＮＳ）により決定されるように、これらの個々のタンパク質の領域間の相互作用の尺度を含むことができる。

アーキテクチャ１００は、訓練データ１０２を得ることができるタンパク質特性モデル生成システム１３０を含むことができる。タンパク質特性モデル生成システム１３０は、訓練データ１０２を利用して、タンパク質特性モデル１３４を含むことができるタンパク質特性モデルの群１３２を生成することができる。タンパク質特性モデルの群１３２は、タンパク質の構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、タンパク質の生物物理的特性を決定することができる。特定の実施形態では、タンパク質特性モデル生成システム１３０は、訓練データ１０２を分析して、訓練データ１０２と関連するタンパク質の構造的特徴と訓練データ１０２と関連するタンパク質の生物物理的特性との間の関係を決定することができる。訓練データ１０２に関連するタンパク質の構造的特徴と訓練データ１０２に関連するタンパク質の生物物理的特性との間の関係は、１又はそれ以上の変数及び１又はそれ以上の変数に対応する１又はそれ以上の重みを含む１又はそれ以上の方程式により表すことができる。１又はそれ以上の重みは、線形モデルの特定の構造的特徴による、又はタンパク質特性モデルの群内の各変数により表される非線形モデルの線形及び非線形構造的特徴の何らかの組み合わせによる、生物物理的特性の決定に対する影響の量を示すことができる。１３２。

アーキテクチャ１００はまた、訓練データ１０２を取得し、訓練データ１０２を利用して、構造的特徴モデル１４０を含むことができる構造的特徴モデルの群１３８を生成することができる構造的特徴モデル生成システム１３６を含むことができる。構造的特徴モデルの群１３８は、タンパク質の配列に少なくとも部分的に基づきタンパク質の構造的特徴を決定することができる。特定の実施形態では、タンパク質特性モデル生成システム１３６は、訓練データ１０２を分析して、訓練データ１０２と関連するタンパク質の配列と訓練データ１０２と関連するタンパク質の構造的特徴との間の関係を決定することができる。訓練データ１０２に関連するタンパク質の配列と訓練データ１０２に関連するタンパク質の構造的特徴との間の関係は、１又はそれ以上の変数及び１又はそれ以上の変数に対応する１又はそれ以上の重みを含む１又はそれ以上の方程式により表すことができる。１又はそれ以上の重みは、線形モデルについては配列若しくは配列の特定の部分により、又は非線形モデルについては線形及び／若しくは非線形の構造的特徴の何らかの組み合わせにより、構造的特徴に対する影響の量を示すことができ、これらは、構造的特徴モデルの群１３８内の各変数により表される。

様々な実施形態では、構造的特徴モデルの群１３８は、決定される各構造的特徴用の単一モデルを含むことができる。例示のため、構造的特徴モデルの群１３８は、タンパク質の領域の疎水性を決定する構造的特徴モデルを含むことができる。別の例示的な実施例では、構造的特徴モデルの群１３８は、タンパク質の極性領域を決定する構造的特徴モデルを含むことができる。さらなる場合、構造的特徴モデルの群１３８は、タンパク質の荷電領域を決定する構造的特徴モデルを含むことができる。さらに、構造的特徴モデルの群１３８は、抗体の重鎖の構造的特徴を決定する１又はそれ以上の第１モデル、及び抗体の軽鎖の構造的特徴を決定する１又はそれ以上の第２モデルを含むことができる。特定の実施形態では、構造的特徴モデルの群１３８の個々のモデルは、ランダム森林モデルを含むことができる。さらなる実施形態では、構造的特徴モデルの群１３８の個々のモデルは、ニューラルネットワーク又は畳み込みニューラルネットワークを含むことができる。例示的な実施形態では、構造的特徴モデルの群１３８の個々のモデルは、モデルの組み合わせを含むことができる。例えば、構造的特徴モデルの群１３８の個々のモデルは、ニューラルネットワークと結合されたｋ－近傍モデルの組み合わせを含むことができる。

様々な実施形態では、タンパク質特性モデルの群１３２の個々のモデルは、構造的特徴モデルの群１３８のうちの１又はそれ以上からの入力を得ることができる。特定の実施形態では、特定のタンパク質特性モデル１３２を用いて決定される個々の生物物理的特性は各々、１又はそれ以上の構造的特徴モデル１３８の各々の数に関連付けることができる。例えば、タンパク質の展開が始まる温度の決定に関するタンパク質特性モデル１３２は、タンパク質の疎水性の決定に関する第１構造的特徴モデル１３８、タンパク質の極性領域の決定に関する第２構造的特徴モデル１３８、及びタンパク質の荷電領域の決定に関する第３構造的特徴モデル１３８からの入力を利用することができる。様々な実施形態では、タンパク質特性モデルの群１３２は、ランダム森林モデルを含むことができる。さらなる実施形態では、タンパク質特性モデルの群１３２は、パラファックモデル、部分最小二乗モデル、又はノンパラメトリック連鎖スコアモデル等の因子系モデルを含むことができる。

タンパク質特性モデルの群１３２は、実施形態では、少なくとも部分的に、個々の生物物理的特性に関して第１タンパク質１０４とその変異体１０６～１０８との間の構造的特徴の差異を分析し、個々の生物物理的特性に関して第２タンパク質１１８とその変異体１２０～１２２との間の構造的特徴の差異を分析することに基づき決定することができる。特定の例では、タンパク質特性モデル生成システム１３０は、第１タンパク質１０４とその変異体１０６～１０８との間の疎水性の差異、及び第２タンパク質１１８とその変異体１２０～１２２との間の疎水性の差異を分析して、タンパク質が展開する温度を決定するモデルを生成することができる。さらなる実施形態では、構造的特徴モデルの群１３８は、構造的特徴に関して第１タンパク質１０４及びその変異体１０６～１０８の配列における差異、並びに構造的特徴に関して第２タンパク質１１８及びその変異体１２０～１２２の配列における差異を分析することにより決定することができる。例示的な実施例では、構造的特徴モデル生成システム１３６は、第１タンパク質１０４とその変異体１０６～１０８の配列間の差異、及び第２タンパク質１１８とその変異体１２０～１２２の配列間の差異を分析して、タンパク質の極性領域の変化を決定することができる。

また、アーキテクチャ１００は、タンパク質特性モデルの群１３２及び構造的特徴モデルの群１３８を利用して、さらなるタンパク質１４４などのタンパク質の配列に基づきタンパク質の生物物理的特性を決定できるタンパク質分析システム１４２を含むことができる。特に、１４６では、タンパク質分析システム１４２は、１又はそれ以上の構造的特徴モデル及びさらなるタンパク質１４４の配列データに基づき、さらなるタンパク質１４４の構造的特徴を決定することができる。タンパク質分析システム１４２はまた、さらなるタンパク質１４４の配列と、少なくとも１４８位でさらなるタンパク質１４４のアミノ酸配列から変化するアミノ酸配列を有する変異体タンパク質１４６等の、さらなるタンパク質の少なくとも１つの変異体の配列との間の入力差として利用することもできる。さらに、１５０では、タンパク質分析システム１４２は、動作１４６で決定されるさらなるタンパク質１４４の構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、さらなるタンパク質１４４の生物物理的特性を決定することができる。タンパク質分析システム１４２はまた、少なくとも部分的には、さらなるタンパク質１４４の構造的特徴と、変異体１４６等のさらなるタンパク質１４４の少なくとも１つの変異体との間の差異に基づき、さらなるタンパク質１４４の生物物理的特性を決定することができる。

例示的な実施例では、さらなるタンパク質１４４の配列及び変異体１４６の配列は、タンパク質分析システム１４２により得ることができる。さらに、さらなるタンパク質１４４の１又はそれ以上の生物物理的特性を決定する要件は、タンパク質分析システム１４２によっても得ることができる。入力に関連する１又はそれ以上の生物物理的特性に少なくとも部分的に基づき、タンパク質分析システム１４２は、１又はそれ以上の生物物理的特性を決定するために利用することができる構造的特徴を同定することができる。その後、タンパク質分析システム１４２は、１又はそれ以上の生物物理的特性に対応する構造的特徴モデルの群１３８から選択された構造的特徴モデルを利用することができる。タンパク質分析システム１４２は、さらなるタンパク質１４４の配列と変異体１４６の配列との間の差異に少なくとも部分的に基づき、構造的特徴モデルの群１３８から選択された構造的特徴モデルから構造的特徴を決定するために進むことができる。続いて、タンパク質分析システム１４２は、決定される生物物理的特性に対応するタンパク質特性モデル１３２への入力として、構造的特徴モデルの群を用いて得られた構造的特徴を利用することができる。特定の実施形態では、タンパク質分析システム１４２は、決定される生物物理的特性に対応するタンパク質特性モデル１３２への入力として、さらなるタンパク質１４４とその変異体１４６との間の構造的特徴の差異を決定することができる。次いで、タンパク質分析システム１４２は、決定される生物物理的特性に対応するタンパク質特性モデル１３２及び動作１４６において決定される構造的特徴又は構造的特徴の差異に少なくとも部分的に基づき、さらなるタンパク質１４４の生物物理的特性の値又は変化を決定することができる。

図２は、タンパク質配列の変化に基づきタンパク質の構造及び特性を決定するモデルを決定するアーキテクチャ２００の実施図である。アーキテクチャ２００は、構造的特徴モデル２０４等の、タンパク質の配列に基づきタンパク質の構造的特徴を決定するモデルの訓練及び試験に用いられうる参照タンパク質２０２を含むことができる。参照タンパク質２０２はまた、参照タンパク質２０２から決定された構造的特徴のモデル、例えばタンパク質特性モデル２０６に基づき、タンパク質の生物物理的特性を決定するモデルを訓練し、試験に用いることができる。構造的特徴モデル２０４は、少なくとも第１構造的特徴モデル２０８、第２構造的特徴モデル２１０、第３構造的特徴モデル２１２、及び第４構造的特徴モデル２１４を含むことができる。さらに、タンパク質特性モデル２０６は、少なくとも第１タンパク質特性モデル２１６、第２タンパク質特性モデル２１８、及び第３タンパク質特性モデル２２０を含むことができる。

個々のタンパク質特性モデル２０６は、様々な実施形態では、特定の構造的特徴モデル２０４と関連付けることができる。すなわち、特定の構造的特徴は、タンパク質の特定の生物物理的特性を示すことができる。従って、特定の生物物理的特性を示す構造的特徴に対応する構造的特徴モデル２０４は、その特定の生物物理的特性に関連するタンパク質特性モデル２０６と関連する。ある例では、タンパク質の極性領域の多くは、タンパク質の折り畳み温度に対応する。この例の後、タンパク質の極性領域の数を決定する構造的特徴モデル２０４は、次に、タンパク質の展開温度の決定に関連するタンパク質特性モデル２０６と関連付けることができる。図２の例示的な例では、第１タンパク質特性モデル２１６は、第２構造的特徴モデル２１０及び第４構造的特徴モデル２１４に関連付けられる。さらに、第２タンパク質特性モデル２１８は、第１構造的特徴モデル２０８に関連し、第３タンパク質特性モデル２２０は、第２構造的特徴モデル２１０、第３構造的特徴モデル２１２、及び第４構造的特徴モデル２１４に関連する。

参照タンパク質２０２は、第１群２２２及び第２群２２４を含むことができる。第１群２２２は、タンパク質の構造的特徴を同定する構造的特徴モデル２０４の訓練のために、及びタンパク質の生物物理的特性を決定するタンパク質特性モデル２０６の訓練のために、用いられる多数のタンパク質を含むことができる。第２群２２４は、正確性について構造的特徴モデル２０４及び生物物理的特性モデル２０８の試験に用いられる多数のタンパク質を含むことができる。

様々な実施形態では、参照タンパク質２０２の異なる群を反復的に選択して、構造的特徴モデル２０４及びタンパク質特性モデル２０６を訓練し、試験することができる。例えば、第１群２２２は、構造的特徴モデル２０４を訓練するために選択することができ、タンパク質特性モデル２０６及び第２群２２４は、構造的特徴モデル２０４及びタンパク質特性モデル２０６を正確に試験するために利用することができる。第１群２２２及び第２群２２４を用いた第１反復の後、訓練及び試験の第２反復は、構造的特徴モデル２０４及びタンパク質特性モデル２０６を訓練するために参照タンパク質２０２の第３群２２６を用い、第３群２２６に基づき生成された構造的特徴モデル２０４及びタンパク質特性モデル２０６を試験するために第４群２２８を用いて行うことができる。訓練及び試験の第２反復を実施した後、構造的特徴モデル２０４及びタンパク質特性モデル２０６は、訓練及び試験の第１反復の結果と第２反復の結果との間の差異に基づき、精度を調整することができる。参照タンパク質２０２の異なる組み合わせによる試験及び訓練のその後の反復は、構造的特徴モデル２０４及びタンパク質特性モデル２０６の誤差が最小化されるまで、構造的特徴モデル２０４及びタンパク質特性モデル２０６の精度さらなる精緻化に利用することができる。さらなる実施形態では、構造的特徴モデル２０４及びタンパク質特性モデル２０６は、異なる群のタンパク質を用いて訓練され、試験され得る。したがって、構造的特徴モデル２０４は、第１タンパク質セット群を用いて訓練され、試験され、タンパク質特性モデル２０６は、第１タンパク質セット群とは異なる第２タンパク質セット群を用いて訓練され、試験され得る。

図２の例示的な例は、参照タンパク質２０２が１０のタンパク質を含み、第１群２２２及び第３群２２６が３つのタンパク質を含み、第２群２２４及び第４群２２８が２つのタンパク質を含むことを示すが、他の実施形態では、参照タンパク質２０２、第１群２２２、第２群２２４、第３群２２６、及び第４群２２８のタンパク質の数は異なってよい。ある場合、参照タンパク質２０２の変異体を利用して、タンパク質配列から構造的特徴モデル２０４を生成し、構造的特徴モデル２０４から生物物理的特性を決定するためにタンパク質特性モデル２０６を生成することができる。

アーキテクチャ２００は、構造的特徴モデル２０４を、参照タンパク質２０２を用いて構造的特徴モデル２０４の訓練及び試験により評価できる構造的特徴モデル評価システム２３０を含むことができる。特定の実施形態では、構造的特徴モデル評価システム２３０は、タンパク質の配列及びタンパク質の変異体間の差異を得ることで、１又はそれ以上の構造的特徴モデル２３４を訓練及び試験することができる。例えば、構造的特徴モデル評価システム２３０は、参照タンパク質２０２の第１群２２２の配列と第１群２２２の変異体との間の差を決定し、参照タンパク質２０２の第２群２２４の構造的特徴と第２群２２４の変異体との試験に基づき、構造的特徴モデル２３４の精度を決定することができる。参照タンパク質２０２の異なる組み合わせを用いて、１又はそれ以上の構造的特徴モデル２３４を反復的に訓練及び試験した後、構造的特徴モデル評価システム２３０を、１又はそれ以上の構造的特徴モデル２３４について誤差が最小化されたことを判定することができる。

さらに、アーキテクチャ２００は、タンパク質特性モデル２３４に関するエラーを最小限にするために、タンパク質特性モデル２０６のタンパク質特性モデル２３４を評価することができるタンパク質特性モデル評価システム２３２を含むことができる。例えば、タンパク質特性モデル評価システム２３２は、タンパク質特性モデル２３４を訓練し、試験するために、参照タンパク質２０２及び参照タンパク質２０２の変異体に関して、構造的特徴モデル２０４からの出力を得ることができる。例示的な実施形態では、タンパク質特性モデル２３４は、少なくとも第２構造的特徴モデル２１０に対応することができ、タンパク質特性モデル評価システム２３２は、参照タンパク質２０２の様々な群について第２構造的特徴モデル２１０からの出力を反復的に得て、タンパク質特性モデル２３４を訓練し、試験することができる。例示のため、タンパク質特性モデル評価システム２３２は、タンパク質特性モデル２３４を訓練するため、第１群２２２の第２構造的特徴と第１群２２２の変形との間の差異を得て、第２群２２４の第２構造的特徴と第２群２２４の変形との間の差異を得て、タンパク質特性モデル２３４を試験することができる。他の反復では、タンパク質特性モデル評価システム２３２は、タンパク質特性モデル２３４を訓練するため、第３群２２６の第２構造的特徴と第３群２２６の変形との間の差異を得ることができ、第４群２２８の第２構造的特徴と第４群２２８の変形との間の差異を得ることにより、タンパク質特性モデル２３４を試験することができる。次に、タンパク質特性モデル評価システム２３２は、タンパク質特性モデル２３４の誤差を最小化するため、第１群２２２及び第２群２２４に関するタンパク質特性モデル２３４の評価と第３群２２６及び第４群２２８の間の誤差の量との間の誤差の量を評価することができる。参照タンパク質２０２からさらなる群を選択して、タンパク質特性モデル２３４に関連する誤差が最小化されるまで、タンパク質特性モデル２３４を訓練し、試験することができる。

さらに、構造的特徴モデル２０４の訓練及び評価に用いられる参照タンパク質２０２の変異体は、特定のタンパク質特性モデルに関連する生物物理的特性の決定に用いられる構造的特徴に関連する様々な確率マップを用いて決定することができる。例えば、親タンパク質の単一変異体を、個々のアミノ酸置換のための親タンパク質の個々の位置で決定することができる。すなわち、特定の例では、親タンパク質の各親タンパク質の位置でアミノ酸を異なるアミノ酸で置換する各位置について変異体を決定することができる。ある実施形態では、各親タンパク質の位置を、元の位置に含まれないすべてのアミノ酸で置換することができる。従って、様々な実施形態では、親タンパク質のグリシンの位置は、ロイシン、イソロイシン、バリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、グルタミン、プロリン、セリン、アラニン、アスパラギン、及びセレノシステインで置換され得る。親タンパク質の各位置のアミノ酸が異なるアミノ酸に置換されているので、構造的特徴の変化を決定することができる。例えば、特定の位置のアミノ酸の変化により生じる疎水性の変化を決定することができる。親アミノ酸の位置の様々な変化に基づき、変異体の異なる構造変化が決定され、異なる位置間の相互作用も決定することができる。例としては、親タンパク質の１つの位置が変化すると、別の位置の構造が変化することがある。

親タンパク質の配列の位置間の相互作用が同定されると、特定の位置の変化が異なる位置の構造的性質の変化を誘発する確率を示す確率マップが作成される。確率マップは、親タンパク質の位置の変化の間のより複雑な相互作用の予測に利用することができる。例えば、単一の位置と他の２つの位置との相互作用、単一の位置と他の３つの位置との相互作用、単一の相互作用と他の４つの位置との相互作用等、複数の位置にあるアミノ酸間の相互作用は確率マップに基づき決定することができる。次に、構造的特徴モデル２０４の生成に用いられる変形例は、ある位置での変化が構造的特徴に関して影響を及ぼし得る確率に基づき選択され得る。このようにして、その位置で置換され得る各アミノ酸についての親タンパク質の各位置の変化が、２、３、４、又はそれ以上の他の位置に関して明示的に決定しなくてよい場合、計算技術を利用しなくてよい。従って、構造的特徴モデル２０４の決定に利用できる参照タンパク質２０２の変異体の決定に利用される計算リソースは、他の位置の数が増加するにつれて指数関数的に増加するので、参照タンパク質２０２の複数の他の位置の様々な組み合わせに関して参照タンパク質２０２の各位置の変化の試験に従来の技術を用いて、大幅に減少される。

図３は、タンパク質及びその変異体の構造的特徴の変化、並びにタンパク質及びその変異体の配列の変化に基づきタンパク質の特性を決定する構造３００の実施図である。構造３００は、タンパク質３０４とタンパク質３０４の変異体３０６との間の差異を示すコード３０２を含むことができる。タンパク質３０４及び変異体３０６は、第３０８位で変化することができる。すなわち、第３０８位のタンパク質３０４のアミノ酸は、第３０８位の変異体３０６のアミノ酸と異なってよい。コード化３０２は、タンパク質３０４及び変異体３０６の各位置に関連し得るアミノ酸を分類することができる。実施形態では、コード化３０２は、タンパク質３０４及び変異体３０６の位置に含まれ得る各アミノ酸の値を含むことができる。当該実施形態では、コード化３０２は、タンパク質３０４及び変異体３０６の各位置について２１個の値を含むことができる。他の実施形態では、コード化３０２は、タンパク質３０４及び変異体３０６の各位置に関連し得るアミノ酸の群に対する値を含むことができる。特に実施形態では、アミノ酸は、酸性、塩基性、疎水性、芳香族、中性、及び欠失等の分類により群化することができる。これらの実施形態では、コード化３０２は、タンパク質３０４及び変異体３０６の各位置に６つの値を含むことができる。さらなる実施形態では、アミノ酸は、疎水性、極性、荷電、又は欠失等の分類により群化することができる。当該シナリオでは、コード化は、タンパク質及び変異体３０６の各位置についての４つの値を含むことができる。

図３の例示的な例では、タンパク質３０４及び変異体３０６のアミノ酸は、６つの分類に関連し、コード化３０２は、タンパク質３０４及び変異体３０６の位置３０８に対応する。位置３０８におけるタンパク質３０４及び変異体３０６のコード化３０２は、第１値３１０、第２値３１２、第３値３１４、第４値３１６、第５値３１８、及び第６値３２０を含むことができる。図３の例示的な例では、符号化３０２は、タンパク質３０４の位置３０８が、第１値３１０に対して値が１であり、第１値３１０に対応する分類に関連するアミノ酸があることを示す値３１２、３１４、３１６、３１８及び３２０に対して値が０であることを示す。さらに、符号化は、位置３０８が変異体３０６に関して改変されたことを示す。特に、符号化３０２は、変形３０６の第１値３１０が－１であり、変形３０６の第３値３１４が１であり、値３１２、３１６、３１８、３２０が０であることを示す。したがって、この実施例では、変異体３０６は、第１値３１０で示される分類に関連する３０８位のアミノ酸を含まず、第３値３１４で示される分類に関連する３０８位のアミノ酸を含む。さらに、値－１は、第１値３１０に対応する分類に関連するアミノ酸が、変異体３０６に関して修飾されたことを示す。

タンパク質３０４及び変異体３０６の各位置に対する個々のコード化を用いて、タンパク質配列変化マトリクス３２２を生成することができる。タンパク質配列変化マトリクス３２２は、構造的特徴モデル生成システム１３６に提供され得る。構造的特徴モデル生成システム１３６は、タンパク質３０４のさらなる変異体及びさらなるタンパク質及び当該変異体について、タンパク質配列変化マトリクス３２２及び多くの他のタンパク質配列変化マトリクスを利用して、多数の構造的特徴モデルを生成することができる。例えば、構造的特徴モデル生成システム１３６は、タンパク質配列変化マトリクス３２２を利用して、第１構造的特徴モデル３２４、第２構造的特徴モデル３２６、第３構造的特徴モデル３２８、第４構造的特徴モデル３３０、第５構造的特徴モデル３３２、及び第６構造的特徴モデル３３４を生成することができる。

構造的特徴モデル３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４により生成された出力は、タンパク質特性モデル生成システム１３０に提供され、タンパク質特性モデルモデル３３６を生成することができる。タンパク質特性モデル３３６は、タンパク質の変異体の生物物理的特性に関して、タンパク質の生物物理的特性の値又はタンパク質の生物物理的特性への変化を決定することができる。図３の例示的な例では、タンパク質特性モデル３３６に関連する生物物理学的特性は、各構造的特徴モデル３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４に対応する構造的特徴に関連する。すなわち、構造的特徴モデル３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４に関連する構造的特徴を利用して、タンパク質特性モデル３３８に関連する生物物理的特性を決定することができる。構造的特徴モデル３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４により提供される出力は、タンパク質及びタンパク質の変異体、例えばタンパク質３０４及び変異体３０６の間の構造的特徴の差を示すことができる。場合により、タンパク質とタンパク質の変異体の構造的特徴の間の差異は、親タンパク質の疎水性アミノ酸位置の数に関して疎水性である変異体タンパク質の多数の位置等の、特定の構造的特徴があるタンパク質とその変異体の多数の位置の差異として表すことができる。他の例では、タンパク質の構造的特徴とタンパク質の変異体との間の差は、親に関する変異体タンパク質のターン又はシートのシフト、又は親に関する変異体タンパク質の疎水性基の位置のシフト等の特定の構造的特徴の位置の差異として表すことができる。様々な実施形態では、タンパク質特性モデル３３８は、タンパク質の構造的特徴の変化及び構造的特徴モデル３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４により提供される変異体に基づき、タンパク質及びその変異体の生物物理的特性の差異を決定することができる。

例示的な実施例では、第１構造的特徴モデル３２４は、疎水性アミノ酸を含む抗体の重鎖の多数の位置により測定されるか、又は抗体の重鎖の多数の疎水性領域により測定される抗体の重鎖中のタンパク質の疎水性に対応し得る。さらに、第２構造的特徴モデル３２６は、極性アミノ酸を含む抗体の重鎖の多数の位置、又は抗体の重鎖の多数の極性領域に対応し得る。さらに、第３構造的特徴モデル３２８は、荷電アミノ酸を含む抗体の重鎖の多数の位置、又は抗体の重鎖の多数の荷電領域に対応し得る。第４構造的特徴モデル３３０は、疎水性アミノ酸を含むタンパク質の多数の位置により測定されるか、又は抗体のタンパク質軽鎖の多数の疎水性領域により測定される、抗体の軽鎖におけるタンパク質の疎水性に対応し得る。さらに、第５の構造的特徴モデル３３２は、極性アミノ酸を含む抗体の軽鎖の多数の位置、又は抗体の軽鎖の多数の極性領域に対応し得る。また、第６の構造的特徴モデル３３４は、荷電アミノ酸を含む抗体の軽鎖の多数の位置、又は抗体の軽鎖の多数の荷電領域に対応し得る。さらに、タンパク質特性モデル３３６は、タンパク質が展開する温度に対応することができ、これは、構造的特徴モデル３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４に関連する構造的特徴に基づき決定することができる。

図４及び図５は、タンパク質の構造的特徴及び生物物理的特性の値を決定するモデルを生成する例示的なプロセスを示す。当該プロセス（及び本明細書に記載される各プロセス）は、論理フローグラフとして示され、その各動作は、少なくとも部分的には、ハードウェア、ソフトウェア、又はそれらの組み合わせにおいて実施可能な一連の動作を表す。ソフトウェアの文脈では、動作は、１又はそれ以上のプロセッサにより実行された場合に列挙される動作を実行する、１又はそれ以上のコンピュータ可読記憶媒体に記憶されたコンピュータ実行可能命令を表す。一般に、コンピュータ実行可能命令は、ルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造などを含み、特定の機能を実行し、又は特定の抽象データ型を実装する。演算が記述される順序は、それに限定されると解釈されることを意図するものではなく、記述される演算はいかなる数で、いかなる順序及び／又は並列に組み合わされて、プロセスを実行することができる。

図４は、アミノ酸配列に基づきタンパク質の構造的特徴を予測する第１モデルを生成し、かつタンパク質の構造的特徴に基づきタンパク質の生物物理的特性の値を予測する第２モデルを生成する第１例のプロセス４００のフロー図である。４０２では、方法４００は、タンパク質のアミノ酸配列の少なくとも部分に基づき、タンパク質の少なくとも１つの構造的特徴を決定する第１モデルを生成することを含む。

４０４では、方法４００は、タンパク質の少なくとも１つの構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、タンパク質の少なくとも１つの生物物理的特性を決定する第２モデルを生成することを含む。さらに、４０６では、方法４００は、タンパク質のアミノ酸配列を得ることを含む。

４０８では、方法４００は、タンパク質のアミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき、かつ第１モデルを利用して、タンパク質の構造的特徴を決定することを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質のアミノ酸配列とタンパク質の変異体のアミノ酸配列との間の差異を決定することができ、その差異を最初のモデルにより用いて、タンパク質及びタンパク質の変異体に関する構造的特徴の間のさらなる差異を決定することができる。

工程４００は、構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、第２モデルを利用して、タンパク質の生物物理的特性の値を決定することを含む。様々な実施形態では、タンパク質及びタンパク質の変異体に関する構造的特徴の間のさらなる差異を第２モデルに提供することができ、第２モデルを用いて、タンパク質に関する構造的特徴とタンパク質の変異体との間のさらなる差異に少なくとも部分的に基づき、タンパク質及びタンパク質の変異体の間の生物物理的特性の差異を決定することができる。

第１モデルと第２モデルは、訓練データに少なくとも部分的に基づき生成される。訓練データは、複数のタンパク質及び複数のタンパク質の個々のタンパク質の変異体の構造的特徴、並びに複数のタンパク質及び複数のタンパク質の個々のタンパク質の変異体の生物物理的特性を含むことができる。さらに、訓練データを分析して、複数の構造的特徴と生物物理的特性との間の関係を決定することができる。特に実施形態では、複数の構造的特徴の個々の構造的特徴に対応する複数モデルの個々のモデルからの出力に基づき、生物物理的特性の値を決定することができる。例示的な例では、タンパク質の構造的特徴は、ニューラルネットワークと結合したｋ－近傍モデルの組み合わせを用いて決定することができ、タンパク質の生物物理的特性の値は、因子系モデルを用いて決定することができる。

図５は、複数のモデルを生成し、各モデルについてタンパク質の構造的特徴を決定し、タンパク質の生物物理的特性の値を決定する第２例のプロセス５００のフロー図である。５０２では、プロセス５００は、多数のタンパク質の生物物理的特性の値を示す第１データ、及びタンパク質の数の構造的特徴を示す第２データの取得を含むことができる。様々な実施形態では、第１データ及び第２データは、１又はそれ以上のデータストアから取得することができる。当該データストアは、場合により、１又はそれ以上の公開データベースを含むことができる。さらに、第１データ及び第２データは、タンパク質の数に関して様々な分析試験及び／又はアッセイを実施することにより得ることができる。

５０４では、プロセス５００は、複数の構造的特徴が、生物物理的特性の生物物理的特性に対応することを決定することを含むことができる。様々な実施形態では、複数の構造的特徴と生物物理的特性との間の関係は、既存の研究を通して同定することができる。他の状況では、１又はそれ以上の機械学習技術を用いた第１データ及び第２データの分析を用いて、複数の構造的特徴と生物物理的特性との間の関係を決定することができる。さらに、異なる生物物理学的特性は、構造的特徴の異なる群と関連し得る。様々な実施形態では、さらなる複数の構造的特徴は、複数の構造的特徴とは異なる少なくとも１つの構造的特徴を含むさらなる複数の構造的特徴を有する生物物理的特性のさらなる生物物理的特性に対応するように決定することができ、さらなる生物物理的特性は生物物理的特性とは異なる。例示的な実施例では、生物物理的特性は、タンパク質が展開する温度であり得、複数の構造的特徴は、タンパク質の多数の極性領域及びタンパク質の多数の疎水性領域を含むことができる。

５０６では、プロセス５００は、複数の構造的特徴の個々の構造的特徴に対応する複数のモデルを生成することを含んでよく、複数のモデルは、タンパク質に関して個々の構造的特徴の存在又は非存在を予測する。５０８では、プロセス５００は、生物物理的特性に対応するモデル、すなわち、タンパク質に関する生物物理的特性の値を予測するモデルの生成を含むことができる。

様々なモデルは、異なるタンパク質群を選択し、異なるタンパク質群の構造的特徴及び生物物理的特性の値を利用して、モデルの誤差を最小限に抑える反復プロセスを用いて訓練され、試験され得る。特定の実施形態では、モデルを訓練及び試験する手順は、第１モデルを訓練してタンパク質のさらなる生物物理的特性を予測するため、及び第２モデルを訓練してタンパク質の構造的特徴を予測するため、タンパク質群の中から第１タンパク質セットを決定することを含むことができる。さらに、訓練及び試験モデルは、第１タンパク質セットの第１アミノ酸配列及び生物物理学的特性に少なくとも部分的に基づき、第１複数の重み及び訓練を含む１以上の第１方程式を決定することによる、第１モデルの訓練、及び、第１複数の変数及び第１タンパク質セットの第１アミノ酸配列及び構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、第２複数の変数及び第２複数の重みを含む１以上の第２方程式を決定することにより、第２モデルの訓練を含むことができる。

さらに、タンパク質群から第２タンパク質セットを決定して、第１モデルを試験し、第２モデルを試験することができ、第２タンパク質セットは第２アミノ酸配列を有する。第１モデルを試験する工程は、第２アミノ酸配列に基づき、第１モデルを利用して、第２タンパク質セットの生物物理的特性の第１値を決定する工程と、第２タンパク質セットに対応するデータに含まれる生物物理的特性の第１値と生物物理的特性の第２値との間の第１差異を決定する工程とを含むことができる。第２モデルの試験は、第２アミノ酸配列に基づき、及び第２モデルを利用して、第２タンパク質セットの第１構造的特徴を決定する工程；及び第１構造的特徴と第２タンパク質セットに対応するデータに含まれる第２構造的特徴との間の第２差異を決定する工程を含むことができる。さらに、第１モデルに関する第１誤差量は、第１差異に基づき決定することができ、第２モデルに関する第２誤差量は、第２差異に基づき決定することができる。

モデルを訓練し、試験する手順のさらなる繰り返しは、タンパク質のさらなる生物物理的特性を予測するために最初のモデルを訓練するため、及びタンパク質の構造的特徴を予測するために第２モデルを訓練するため、タンパク質群から第３タンパク質セットを決定することを含むことができる。ここで、第３タンパク質セットは、第１タンパク質セット及び第２タンパク質セットとは異なる。さらに、モデルの訓練及び試験は、第３タンパク質セットの第３アミノ酸配列及びさらなる生物物理学的特性に少なくとも部分的に基づき、改変第２モデルを生成するための第１モデルを、第１複数の変数又は第１複数の重みのうちの少なくとも１つを改変して改変し、第３タンパク質セットの第３アミノ酸配列及びさらなる構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、改変第２モデルを作成するための第２モデルを、第２複数の変数又は第２複数の重みのうちの少なくとも１つを改変して改変することを含むことができる。さらに、第４タンパク質セットは、改変第１モデルを試験し、改変第２モデルを試験するため、タンパク質群から決定することができる。第４タンパク質セットは、第４アミノ酸配列を備え、第１タンパク質セット、第２タンパク質セット、及び第３タンパク質セットとは異なる。

改変第１モデルを試験することは、第４アミノ酸配列に基づき、及び改変第１モデルを利用して、第４タンパク質セットの生物物理的特性の第３値を決定すること、及び第４タンパク質セットに対応するデータに含まれる生物物理的特性の第３値と第４値との間の第３差異を決定することを含むことができる。また、改変第２モデルの試験は、第４アミノ酸配列に基づき、改変第２モデルを利用して、第４タンパク質セットの第３構造的特徴を決定し、第３構造的特徴と第４タンパク質セットに対応するデータに含まれる第４構造的特徴との間の第４差異を決定することを含むことができる。試験及び訓練手順は、第３誤差量が第１誤差量よりも小さいことに基づき、第３差異が第１差異よりも小さいこと、及び第４誤差量が第２差異よりも小さいことに少なくとも部分的に基づき、第４誤差量が第２誤差量よりも小さいことを決定することにより、継続することができる。

方法５００は、タンパク質のアミノ酸配列を取得する工程を含んでもよく、方法５００は、アミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき、複数のモデルを利用して、タンパク質の１又はそれ以上の構造的特徴を決定する工程を含んでもよく、１又はそれ以上の構造的特徴の少なくとも１つの構造的特徴は、複数の構造的特徴に含まれる。さらに、５１４では、プロセス５００は、少なくとも１つの構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、モデルを利用して、タンパク質の生物物理的特性の値を決定することを含むことができる。

図６は、タンパク質の構造的特徴及び生物物理的特性の値を決定するモデルを生成及び実施する１又はそれ以上の計算装置６０２を含む例示的なシステム６００のブロック図を示す。計算装置６０２は、１又はそれ以上の処理ユニット６０４及びメモリ６０６で実施することができ、それらはともに１又はそれ以上の物理的又は論理的位置に分散することができる。例えば、いくつかの実施形態では、計算装置６０２により実行されると記述された動作は、複数の計算装置により実行され得る。場合によっては、計算装置６０２により実行されると記述された動作は、クラウドコンピューティングアーキテクチャにおいて実行され得る。

処理ユニット６０４は、中央処理ユニット、グラフィカル処理ユニット、シングルコアプロセッサ、マルチコアプロセッサ、特定用途向け集積回路、Ｆｉｅｌｄ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｇａｔｅ Ａｒｒａｙｓ等のプログラマブル回路のいかなる組み合わせを含むことができる。一実施形態では、処理ユニット６０４のうちの１又はそれ以上は、単一命令多重データ並列アーキテクチャを用いることができる。例えば、処理ユニット６０４は、ＳＩＭＤを実装する１又はそれ以上のＧＰＵを含むことができる。処理ユニット６０４のうちの１又はそれ以上は、ハードウェアデバイスとして実装され得る。いくつかの実施形態では、処理ユニット６０４のうちの１又はそれ以上は、ハードウェア実装に加えて、ソフトウェア及び／又はファームウェアで実装することができる。処理ユニット６０４のソフトウェア又はファームウェアの実装は、説明した様々な機能を実行するため、いかなる適当なプログラミング言語で書かれたコンピュータ又は機械実行可能な命令を含むことができる。処理ユニット６０４のソフトウェア実装は、全体又は部分的にメモリ６０６に記憶されてもよい。

あるいは、又は加えて、計算装置６０２の機能性は、少なくとも部分的に、１又はそれ以上のハードウェア論理コンポーネントにより実行することができる。例えば、限定されるものではないが、使用可能なハードウェア論理コンポーネントの例示的なタイプとしては、フィールドプログラマブルゲートアレイ、特定用途向け集積回路、特定用途向け標準製品、システムオンチップシステム、複雑なプログラマブル論理デバイスなどが挙げられる。

コンピュータ装置６０２のメモリ６０６は、コンピュータ読取可能な命令、データ構造、プログラムモジュール、及び他のデータの記憶装置を提供するために、リムーバブル記憶装置、非リムーバブル記憶装置、ローカル記憶装置、及び／又は遠隔記憶装置を含むことができる。メモリ６０６は、コンピュータ読取可能媒体として実装することができる。コンピュータ可読媒体は、少なくとも２つのタイプの媒体、すなわち、コンピュータ可読記憶媒体及び通信媒体を含む。コンピュータ読取可能な記憶媒体は、コンピュータ読取可能な命令、データ構造、プログラムモジュール、又は他のデータ等の情報の記憶のための任意の方法又は技術で実施される揮発性及び不揮発性、取り外し可能及び非取り外し可能な媒体を含む。コンピュータ読取可能記憶媒体には、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ又は他のメモリ技術、ＣＤ－ＲＯＭ、デジタル多用途ディスク又は他の光記憶装置、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスク記憶装置又は他の磁気記憶装置、又はコンピュータ装置によるアクセスのための情報を記憶するために使用できる他の非伝送媒体が含まれるが、これらに限定されない。

対照的に、通信媒体は、コンピュータ読取可能な命令、データ構造、プログラムモジュール、又は搬送波等の変調されたデータ信号における他のデータ、又は他の伝送機構を具現化することができる。本明細書に定義されるように、コンピュータ読取可能記憶媒体及び通信媒体は、相互に排他的である。

計算装置６０２は、キーボード、ポインティング・デバイス、タッチスクリーン、マイクロホン、カメラ、ディスプレイ、スピーカ、プリンタなどの１又はそれ以上の入力／出力装置６０８を含むことができ、及び／又は、これらに結合されることができる。処理ユニット６０４及びメモリ６０６から物理的に離れた入出力装置７０８は、入出力装置６０８の範囲内に含めることもできる。

また、計算装置６０２は、ネットワークインターフェース６１０を含むことができる。ネットワークインターフェース６１０は、計算装置６０２と１又はそれ以上のネットワーク６１２との間の相互接続点とすることができる。ネットワークインターフェース６１０は、例えば、ネットワークインターフェースカード、ネットワークアダプタ、ＬＡＮアダプタ又は物理的ネットワークインターフェースとして、ハードウェアで実装することができる。ネットワークインターフェース６１０は、ソフトウェアで実装することができる。ネットワークインターフェース６１０は、拡張カードとして、又はマザーボードの部分として実装することができる。ネットワークインターフェース６１０は、イーサネット又はＷｉ－Ｆｉなどの特定の物理層及びデータ・リンク層標準を使用して通信するための電子回路を実装することができる。ネットワークインターフェース６１０は、有線及び／又は無線通信をサポートすることができる。ネットワークインターフェース６１０は、完全なネットワークプロトコルスタックのためのベースを提供することができ、同じローカルエリアネットワーク上のコンピュータの群間の通信及びインターネット・プロトコル等のルーティング可能なプロトコルを介する大規模なネットワーク通信を可能にする。

１又はそれ以上のネットワーク６１２は、ローカルエリアネットワーク、ワイドエリアネットワーク、メッシュネットワーク、アドホックネットワーク、ピアツーピアネットワーク、インターネット、ケーブルネットワーク、電話ネットワーク、有線ネットワーク、ワイヤレスネットワーク、それらの組み合わせなど、任意のタイプの通信ネットワークを含むことができる。

装置インターフェース６１４は、他の装置への通信接続を確立するハードウェアを提供する計算装置６０２の部分とすることができる。装置インターフェース６１４は又はドウェアをサポートするソフトウェアを含むことができる。装置インターフェース６１４は、ネットワークを横断しない有線又は無線接続として実装することができる。有線接続は、計算装置６０２を別の装置に物理的に接続する１又はそれ以上のワイヤ又はケーブルを含んでもよい。有線接続は、ヘッドフォンケーブル、電話ケーブル、ＳＣＳＩケーブル、ＵＳＢケーブル、イーサネットケーブル、ＦｉｒｅＷｉｒｅ等により形成することができる。無線接続は、電波（例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、ＡＮＴ、Ｗｉ－Ｆｉ ＩＥＥＥ ８０２．１１などのいかなるバージョン）、赤外線などにより作成することができる。

演算装置６０２は、処理ユニット６０４により実行されるためにメモリ６０６に記憶される命令として、及び／又は全体的にもしくは部分的に、１又はそれ以上のハードウェア論理コンポーネント又はファームウェアにより実行され得る複数のシステム及び／又はモジュールを含むことができる。メモリ６０６は、１又はそれ以上のプロセッサ処理ユニット６０４により実行可能な任意の数の機能コンポーネントを記憶するために用いることができる。多くの実装では、当該機能コンポーネントは、１又はそれ以上の処理ユニット６０４により実行可能であり、実行されると、計算装置６０２に帰属された動作を実行するための動作ロジックを実装する命令又はプログラムを含む。本明細書に記載されているように、生物物理的特性の構造的特徴及び値を決定するためのモデルの生成及び実施に関連する様々な機能及び特徴を実施するために、１又はそれ以上の処理ユニット６０４上で実行することができる計算装置６０２の機能構成要素は、タンパク質特性モデル生成システム１３０、構造的特徴モデル生成システム１３６、及びタンパク質分析システム１４２を含む。図１、図２、図３、図４、及び図５のアーキテクチャ１００、２００、３００、及びプロセス４００及び５００を実装するために、１又はそれ以上のシステム１３０、１３６、及び１４２を用いることができる。

特定の実施形態では、タンパク質特性モデル生成システム１３０は、１又はそれ以上のプロセッシングユニット６０４により実行可能であるコンピュータ読取可能な命令を含み、タンパク質の生物物理的特性の値を予測するためのモデルを生成することができる。モデルは、多くのタンパク質の生物物理的特性の値及びタンパク質の数の変異体を含む訓練データを用いて作成することができる。さらに、構造的特徴モデル生成システム１３６は、１又はそれ以上のプロセッシングユニット６０４により実行可能であるコンピュータ読取可能な命令を含むことができ、訓練データを分析して、タンパク質のアミノ酸配列に基づきタンパク質の構造的特徴を予測するモデルを生成する。また、訓練データは、訓練データに含まれるタンパク質及びそれらの変異体の構造的特徴を含むことができる。タンパク質特性モデル生成システム１３０及び構造的特徴モデル生成システム１３６は、別々に、又は互いに関連して、モデルを訓練及び試験して、タンパク質の生物物理的特性及びタンパク質の構造的特徴の値を予測することができる。訓練データは、訓練データセットに含まれるタンパク質について実施されるアッセイ及び／又は分析試験から導き出すことができる。

様々な実施形態では、タンパク質分析システム１４２は、タンパク質特性モデル生成システム１３０及び構造的特徴モデル生成システム１３６により生成されたモデルを実装して、１又はそれ以上のアッセイ又は分析技術に従って発現及び分析されなかったタンパク質の生物物理的特性及び構造的特徴の値を予測することができる。タンパク質分析システム１４２は、構造的特徴モデル生成システム１３６により生成されたモデルを利用して、タンパク質のアミノ酸配列に基づきタンパク質の構造的特徴を予測することができる。さらに、タンパク質分析システム１４２は、タンパク質特性モデル生成システム１３０により生成されたモデルを利用して、タンパク質の構造的特徴及び／又はタンパク質のアミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき、タンパク質の生物物理的特性の値を予測することができる。

さらなる実施形態では、構造的特徴モデル生成システム１３６は、タンパク質のアミノ酸配列中の個々のアミノ酸のモデルを生成することができる。例えば、構造的特徴モデル生成システム１３６は、タンパク質の特定の位置にあるアミノ酸が、タンパク質の１又はそれ以上の構造的特徴を有するか、及び／又は、それに関与するかを予測するためのモデルを生成することができる。アミノ酸に関連する構造的特徴は、とりわけ、疎水性、極性、芳香族、酸性、塩基性、欠失、及び／又は中性を含むことができる。特定の実施形態では、構造的特徴モデル生成システム１３６は、タンパク質の個々のアミノ酸についてのモデルを生成することができる。さらに、構造的特徴モデル生成システム１３６は、個々のアミノ酸が１又はそれ以上の構造的特徴を有するか、及び／又はそれに関与するかを予測するため、タンパク質のアミノ酸配列中のすべてのアミノ酸についてモデルを生成することができる。特定の実施形態では、タンパク質の個々のアミノ酸の個々の構造的特徴について個々のモデルを作成することができる。例示のため、タンパク質のアミノ酸の電荷を予測するモデルを決定することができる。

様々な実施形態では、訓練データセットは、タンパク質の個々のアミノ酸の変異体のサブセットを含み得る。変異体のサブセットは、モデルが作成されている候補アミノ酸とタンパク質の他のアミノ酸との間の相互作用の可能性に基づき決定することができる。候補アミノ酸と他のアミノ酸との相互作用の可能性は、タンパク質のアミノ酸及び他のアミノ酸に関連するデータを分析して決定することができる。いくつかの例では、分析されるデータは、候補アミノ酸に関するアミノ酸、候補アミノ酸に含まれる原子及びタンパク質の付加アミノ酸に含まれる原子、及び／又はタンパク質に含まれる付加アミノ酸（例えば、芳香族アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸等）に関する候補アミノ酸の他の特性に関連付けることができる。例示的な例では、候補アミノ酸がタンパク質の付加アミノ酸と相互作用する可能性は、候補アミノ酸の少なくとも１つの原子がタンパク質の付加アミノ酸の別の原子と相互作用する閾値確率を超える確率に基づくことができる。

候補アミノ酸と相互作用する閾値確率を少なくとも有するタンパク質の１又はそれ以上のさらなるアミノ酸を決定した後、構造的特徴モデル生成システム１３６は、１又はそれ以上のさらなるアミノ酸の突然変異を決定することができる。次いで、構造的特徴モデル生成システム１３６は、突然変異が候補アミノ酸に関連する１又はそれ以上の構造的特徴に影響を及ぼすか否かを決定することができる。いくつかの場合では、構造的特徴モデル生成システム１３６は、候補アミノ酸に対応するデータ及び様々な突然変異アミノ酸に対応するデータを分析することにより、突然変異が効果を有するか否かを決定することができる。データは、突然変異アミノ酸の原子に関して候補アミノ酸に含まれる原子のタイプに関連することができる。分析されたデータはまた、非突然変異体タンパク質に関連するタンパク質の突然変異に関して実施された分析試験及び／又はアッセイから得られた情報を含み得る。候補アミノ酸と少なくとも相互作用する閾値確率を有するアミノ酸を含むデータセット上のタンパク質の個々のアミノ酸に関するモデルを訓練することにより、そのモデルは、そのデータセットが、候補アミノ酸がタンパク質のすべての可能なアミノ酸のすべての突然変異に関して分析された場合のように疎らではないこと、特に、その突然変異が候補アミノ酸の構造的特徴に影響を及ぼしたかどうかを決定するためにタンパク質のすべてのアミノ酸のすべての突然変異が分析された場合、候補アミノ酸と相互作用する閾値確率よりも大きい閾値効果を有するさらなるアミノ酸の数及び突然変異の数は、候補アミノ酸と相互作用する閾値確率を有するアミノ酸の数及びその構造的特徴に対して少なくとも閾値効果を有するそれらの突然変異の群から選択された場合、アミノ酸の数及びそれらの突然変異の数に関して比較的小さいであろうことから、より正確であり得る。

さらに、構造的特徴モデル生成システム１３６は、特定の符号化を利用して、候補アミノ酸の構造的特徴を予測するモデルを生成することができる。特定の例では、各アミノ酸は、疎水性、極性、荷電、及び／又は欠失等の様々な構造的特徴についてコード化することができる。候補アミノ酸の突然変異も同様にコード化することができる。構造的特徴モデル生成システム１３６が、アミノ酸とアミノ酸の変異体との間の構造的特徴の差異の形で入力を得る場合、候補アミノ酸を含むタンパク質のアミノ酸配列の差異及び変異体を含むアミノ酸配列の符号化は、変異の構造的特徴の変化のみを示し、他のアミノ酸の残りの符号化の変化を示すものではないため、情報が失われる可能性がある。この情報の喪失を補填するため、構造的特徴モデル生成システム１３６は、タンパク質のアミノ酸配列の差異を候補アミノ酸とし、同じ位置に突然変異を有するタンパク質のアミノ酸配列を２倍し、その後、変異体のアミノ酸配列を差し引くことができる。このようにして、他の位置でのアミノ酸のコード化は保存され、変異体の変異位置での改変も捕捉しうる。このようにして、構造的特徴モデル生成システム１３６により生成されるモデルの精度を改善することができる。

上記の符号化の一例を図７に示す。具体的には、図７の例示的な例は、親タンパク質アミノ酸配列７０２の部分と、親タンパク質アミノ酸配列７０２のバリンがアスパラギンに変化する変異体タンパク質アミノ酸配列７０４の部分とを含む。「親コード化」という第１コード化は、親タンパク質アミノ酸配列７０２のコード化に対応し、そして「変異体コード化」という第２コード化７０８は、変異体タンパク質アミノ酸配列７０４のコード化に対応する。第３符号化７１０は、第１符号化と第２符号化との間の差異を取ることにより生成される。さらに、構造的特徴モデル生成システム１３６により利用される符号化に対応する第４符号化７１２は、第３符号化７１０に２を掛け、次に変形符号化７０８を加えることにより生成することができる。

〔実施形態例〕
（１）以下の：タンパク質のアミノ酸配列に少なくとも部分的に基づく、前記タンパク質の少なくとも１つの構造的特徴を決定する第１モデルを作成する工程；前記タンパク質の少なくとも１つの構造的特徴に少なくとも部分的に基づく、前記タンパク質の少なくとも１つの生物物理的特性を決定する第２モデルを生成する工程；タンパク質のアミノ酸配列を取得する工程；前記タンパク質のアミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき、かつ前記第１モデルを利用して、前記タンパク質の１の構造的特徴を決定する工程；前記タンパク質の少なくとも１つの前記構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、かつ前記第２モデルを利用して、前記タンパク質の生物物理的特性の値を決定する工程；
を含む方法。

（２）さらに以下の：前記タンパク質の前記アミノ酸配列と前記タンパク質変異体の前記アミノ酸配列との差異を決定する工程；及び、前記アミノ酸配列の前記差異を前記第１モデルに提供して、前記タンパク質及び前記タンパク質変異体の前記構造的特徴のさらなる差異を決定する工程；を含む、（１）に記載の方法。

（３）さらに以下の：前記タンパク質と前記タンパク質変異体の前記構造的特徴のさらなる差異を前記第２モデルに提供する工程；及び、前記タンパク質と前記タンパク質変異体の前記構造的特徴の前記さらなる差異に少なくとも部分的に基づき、前記タンパク質と前記タンパク質変異体の前記生物物理的特性の差異を決定する工程；を含む、（２）に記載の方法。

（４）前記第１モデル及び前記第２モデルが、訓練データに少なくとも部分的に基づき生成され、前記訓練データは、複数のタンパク質及び前記複数のタンパク質の個々のタンパク質の変異体の構造的特徴並びに前記複数のタンパク質及び前記複数のタンパク質の個々のタンパク質の前記変異体の生物物理的特性を含む、（１）～（３）のいずれか一項に記載の方法。

（５）前記タンパク質の前記構造的特徴が、ニューラルネットワークと結合したｋ－近傍モデルの組み合わせを用いて決定され、かつ、前記タンパク質の前記生物物理的特性の前記値が、因子系モデルを用いて決定される、（１）～（４）のいずれか一項に記載の方法。

（６）さらに、前記訓練データを分析して、複数の構造的特徴と生物物理的特性の関係を決定する工程を含み、ここで、前記生物物理的特性値の前記値は、複数のモデルからの出力に基づき決定され、前記複数のモデルの個々のモデルは、前記複数の構造的特徴の個々の構造的特徴に対応する、（１）～（５）のいずれか一項に記載の方法。

（７） 以下の：多数のタンパク質の生物物理的特性の値を示す第１データ、及び前記多数のタンパク質の構造的特徴を示す第２データを取得する工程；複数の構造的特徴が前記生物物理的特性の１の生物物理的特性に対応することを決定する工程；前記複数の構造的特徴の個々の構造的特徴に対応する複数モデルを生成する工程であって、前記複数モデルは、タンパク質に関する前記個々の構造的特徴の存在又は不存在を予測する；前記生物物理学的特性に対応するモデルを作成する工程であって、前記モデルは、タンパク質に関する前記生物物理学的特性の値を予測する；タンパク質のアミノ酸配列を取得する工程；前記アミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき、かつ前記複数モデルを利用して、前記タンパク質の１又はそれ以上の構造的特徴を決定する工程であって、前記１又はそれ以上の構造的特徴の少なくとも１つの構造的特徴が、前記複数の構造的特徴に含まれる；前記少なくとも１つの構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、かつ前記モデルを利用して、前記タンパク質の前記生物物理的特性の値を決定する工程；を含む、方法。

（８）さらに以下の：さらなる複数の構造的特徴が、前記生物物理的特性のさらなる生物物理的特性に対応することを決定する工程であって、前記さらなる複数の構造的特徴が、前記複数の構造的特徴とは異なる、少なくとも１つの構造的特徴を含み、前記さらなる生物物理的特性が、前記生物物理的特性とは異なる；を含む、（７）に記載の方法。

（９）前記生物物理的特性が、前記タンパク質が拡張する（ｕｎｆｏｌｄ）温度であり、前記複数の構造的特徴が、前記タンパク質の多数の極性領域及び前記タンパク質の多数の疎水性領域を含む、（８）に記載の方法。

（１０）さらに以下の：タンパク質群から、タンパク質のさらなる生物物理的特性を予測する第１モデル及びタンパク質の構造的特徴を予測する第２モデルを訓練する、第１タンパク質セットを決定する工程；第１タンパク質セットの第１アミノ酸配列及び生物物理学的特性に少なくとも部分的に基づき、第１複数の変数及び第１複数の重みを含む１又はそれ以上の第１方程式を決定することにより、第１モデルを訓練する工程；第１タンパク質セットの第１アミノ酸配列及び構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、第２複数の変数及び第２複数の重みを含む１又はそれ以上の第２方程式を決定することにより、第２モデルを訓練する工程；及び、前記タンパク質群から、前記第１モデルを試験し及び第２アミノ酸配列を備える第２モデルを試験する第２タンパク質セットを決定する工程；を含む、（７）記載の方法。

（１１）さらに以下の：第１モデルを試験する工程であって、以下の：前記第２アミノ酸配列に基づき、かつ前記第１モデルを用いて、前記第２タンパク質セットの生物物理的特性の第１値を決定する工程；及び、前記生物物理的特性の第１値と前記第２タンパク質セットに対応するデータに含まれる前記生物物理的特性の第２値の第１差異を決定する工程；並びに、第２モデルを試験する工程であって、以下の：前記第２アミノ酸配列に基づき、かつ前記第２モデルを用いて、前記第２タンパク質セットの第１構造的特徴を決定する工程；及び、前記第１構造的特徴と、第１構造的特徴と前記第２タンパク質セットに対応するデータに含まれる第２構造的特徴の第２差異を決定する工程；を含む、（１０）に記載の方法。

（１２）さらに以下の：前記第１差異に基づき、前記第１モデルに関する第１誤差量を決定する工程；及び、前記第２差異に基づき、前記第２モデルに関する第２誤差量を決定する工程；を含む、（１１）に記載の方法。

（１３）さらに以下の：前記タンパク質群から、タンパク質のさらなる生物物理的特性を予測する前記第１モデルを訓練する及びタンパク質の構造的特徴を予測する前記第２モデルを訓練する、第３タンパク質セットを決定する工程であって、前記第３タンパク質セットは、前記第１タンパク質セット及び前記第２タンパク質セットとは異なる；前記第３タンパク質セットの第３アミノ酸配列及びさらなる生物物理学的特性に少なくとも部分的に基づき、第１複数の変数又は第１複数の重みのうちの少なくとも１つを改変して、改変第２モデルを生成する、前記第１モデルを改変する工程；及び、前記第３タンパク質セットの前記第３アミノ酸配列及びさらなる構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、第２複数の変数又は第２複数の重みのうちの少なくとも１つを改変して、改変第２モデルを生成する、前記第２モデルを改変する工程；を含む、（１２）記載の方法。

（１４）さらに、以下の：前記タンパク質群から、前記改変第１モデルを訓練する及び前記改変第２モデルを訓練する、第４タンパク質セットを決定する工程であって、前記第４タンパク質セットは、第４アミノ酸配列を備え、かつ、前記第１タンパク質セット、前記第２タンパク質セット及び前記第３タンパク質セットとは異なる；前記改変第１モデルを試験する工程であって、以下の：前記第４アミノ酸配列に基づき、かつ前記改変第１モデルを用いて、前記第４タンパク質セットの生物物理的特性の第３値を決定する工程；及び、前記生物物理的特性の第３値と前記第４タンパク質セットに対応するデータに含まれる前記生物物理的特性の第４値の第３差異を決定する工程；並びに、前記改変第２モデルを試験する工程であって、以下の：前記第４アミノ酸配列に基づき、かつ前記改変第２モデルを用いて、前記第４タンパク質セットの第３構造的特徴を決定する工程；及び、前記第３構造的特徴と、第３構造的特徴と前記第４タンパク質セットに対応するデータに含まれる第４構造的特徴の第４差異を決定する工程；を含む、（１３）に記載の方法。

（１５）さらに、以下の：第３誤差量が、前記第１差異よりも小さい前記第３差異に少なくとも部分的には基づく前記第１誤差量よりも小さいことを決定する工程；及び、第４誤差量が、前記第２差異よりも小さい第４差異に少なくとも部分的には基づく前記第２誤差量よりも小さいことを決定する工程；を含む、（１４）に記載の方法。

（１６）前記第１タンパク質セットが、少なくとも第１タンパク質及び前記第１タンパク質の１又はそれ以上の変異体を含み、並びに前記第２タンパク質セットが、少なくとも第２タンパク質及び１又はそれ以上の前記第２タンパク質の変異体を含む、（１０）に記載の方法。

（１７）以下の：基本タンパク質及び前記基本タンパク質の変異体との差異の提示のコード化を決定する工程；前記コード化に少なくとも部分的に基づき、タンパク質配列変化マトリクスを生成する工程であって、前記タンパク質配列変化マトリクスは、前記基本タンパク質のアミノ酸配列の個々の位置及び前記変異体のアミノ酸配列の対応する個々の位置について、（ｉ）基本タンパク質の第１アミノ酸配列及び変異体の第２アミノ酸配列の少なくとも１つの差異、又は（ｉｉ）基本タンパク質の第１構造的特徴及び変異体の第２構造的特徴の少なくとも１つの差異を示す；複数のさらなる基本タンパク質及び前記複数のさらなる基本タンパク質各々の１又はそれ以上の変異体について、複数のさらなるタンパク質配列変化マトリクスを生成する工程；前記タンパク質配列変化マトリクス及び前記複数のタンパク質配列変化マトリクスに少なくとも部分的に基づき、複数の構造的特徴モデルを生成する工程であって、前記複数の構造的特徴モデルの個々の構造的特徴モデルは、タンパク質の個々の構造的特徴に対応する；前記基本タンパク質に関する前記複数の構造的特徴モデルからの出力に少なくとも部分的に基づき、前記複数のさらなる基本タンパク質、その変異体、及び前記複数の変異体、タンパク質特性モデルを作成する工程；タンパク質のアミノ酸配列を取得する工程；前記アミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき、かつ前記複数の構造的特徴モデルを利用して、前記タンパク質の１又はそれ以上の構造的特徴を示すさらなる出力を決定する工程；及び、前記１又はそれ以上の構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、かつ前記タンパク質特性モデルを利用して、前記タンパク質の生物物理的特性の値を決定する工程；を含む、方法。

（１８）さらに以下の：前記タンパク質の変異体のさらなるアミノ酸配列を取得する工程；前記タンパク質のアミノ酸配列及び前記タンパク質の変異体の前記さらなるアミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき、かつ前記複数の構造的特徴モデルを利用して、前記タンパク質の１又はそれ以上の構造的特徴と前記タンパク質の前記変異体の差異を決定する工程；を含む、（１７）に記載の方法。

（１９）さらに以下の：前記タンパク質の前記アミノ酸配列の個々の位置にあるアミノ酸が変化すると、前記タンパク質の構造的特徴が変化する確率を示す確率マップを作成する工程、を含む、（１７）又は（１８）に記載の方法。

（２０）さらに以下の：前記確率マップに少なくとも部分的に基づき、前記複数の変異体の少なくとも部分を決定する工程、を含む、（１９）に記載の方法。

（２１）１又はそれ以上のプロセッサと、１又はそれ以上のプロセッサにより実行される場合に、以下の：タンパク質のアミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき前記タンパク質の少なくとも１つの構造的特徴を決定する第１モデルを生成する工程；前記タンパク質の少なくとも１つの構造的特徴に少なくとも部分的に基づき前記タンパク質の少なくとも１つの生物物理的特性を決定する第２モデルを生成する工程；タンパク質のアミノ酸配列を取得する工程；前記タンパク質の前記アミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき、かつ前記第１モデルを利用して、前記タンパク質の構造的特徴を決定する工程；前記タンパク質の構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、かつ前記第２モデルを利用して、前記タンパク質の生物物理的特性の値を決定する工程；と、を含む動作を実行する、１又はそれ以上の非一時コンピュータ読取可能な媒体とを含む、システム。

（２２）前記動作が、前記タンパク質のアミノ酸配列と前記タンパク質の変異体のアミノ酸配列との間の差異を決定し、前記アミノ酸配列間の差異を前記第１モデルに提供して、前記タンパク質に関する前記構造的特徴と前記タンパク質の変異体との間のさらなる差異を決定することをさらに含む、（２１）に記載のシステム。

（２３）前記動作が、前記タンパク質に関する前記構造的特徴と前記タンパク質の前記変異体との間のさらなる差異を前記第２モデルに提供する工程と、前記タンパク質に関する前記構造的特徴と前記タンパク質の前記変異体との間のさらなる差異に少なくとも部分的に基づき、前記タンパク質の前記生物物理的特性と前記タンパク質の前記変異体との間の差異を決定する工程とをさらに含む、（２２）に記載のシステム。

（２４）前記第１モデル及び前記第２モデルは、訓練データに少なくとも部分的に基づき生成されており、前記訓練データは、複数のタンパク質及び前記複数のタンパク質の個々のタンパク質の変異体の構造的特徴、並びに前記複数のタンパク質及び前記複数のタンパク質の個々のタンパク質の変異体の生物物理的特性を含む、（２１）～（２３）のいずれか一項に記載のシステム。

（２５）前記タンパク質の構造的特徴は、ニューラルネットワークと結合したｋ－近傍モデルの組み合わせを用いて決定され、前記タンパク質の生物物理的特性の値は、因子系モデルを用いて決定される、（２１）～（２４）のいずれか一項に記載のシステム。

（２６）前記動作は、複数の構造的特徴と生物物理的特性との間の関係の決定のために前記訓練データを分析する工程をさらに含み、前記生物物理的特性の値の値は、複数のモデルからの出力に基づき決定され、前記複数のモデルの個々のモデルは、前記複数の構造的特徴の個々の構造的特徴に対応する、（２１）～（２５）のいずれかに記載のシステム。

（２７）１又はそれ以上のプロセッサと、１又はそれ以上のプロセッサにより実行される場合に、以下の：多数のタンパク質の生物物理的特性の値を示す第１データ、及び前記多数のタンパク質の構造的特徴を示す第２データを取得する工程；複数の構造的特徴が前記生物物理的特性の１の生物物理的特性に対応することを決定する工程；前記複数の構造的特徴の個々の構造的特徴に対応する複数モデルを生成する工程であって、前記複数モデルは、タンパク質に関する前記個々の構造的特徴の存在又は不存在を予測する；前記生物物理学的特性に対応するモデルを作成する工程であって、前記モデルは、タンパク質に関する前記生物物理学的特性の値を予測する；タンパク質のアミノ酸配列を取得する工程；前記アミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき、かつ前記複数モデルを利用して、前記タンパク質の１又はそれ以上の構造的特徴を決定する工程であって、前記１又はそれ以上の構造的特徴の少なくとも１つの構造的特徴が、前記複数の構造的特徴に含まれる；前記少なくとも１つの構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、かつ前記モデルを利用して、前記タンパク質の前記生物物理的特性の値を決定する工程；と、を含む動作を実行する、１又はそれ以上の非一時コンピュータ読取可能な媒体とを含む、システム。

（２８）前記動作はさらに以下の：さらなる複数の構造的特徴が、前記生物物理的特性のさらなる生物物理的特性に対応することを決定する工程であって、前記さらなる複数の構造的特徴が、前記複数の構造的特徴とは異なる、少なくとも１つの構造的特徴を含み、前記さらなる生物物理的特性が、前記生物物理的特性とは異なる；を含む、（２７）に記載のシステム。

（２９）前記生物物理的特性が、前記タンパク質が拡張する（ｕｎｆｏｌｄ）温度であり、前記複数の構造的特徴が、前記タンパク質の多数の極性領域及び前記タンパク質の多数の疎水性領域を含む、（２８）に記載のシステム。

（３０）前記動作はさらに以下の：タンパク質群から、タンパク質のさらなる生物物理的特性を予測する第１モデル及びタンパク質の構造的特徴を予測する第２モデルを訓練する、第１タンパク質セットを決定する工程；第１タンパク質セットの第１アミノ酸配列及び生物物理学的特性に少なくとも部分的に基づき、第１複数の変数及び第１複数の重みを含む１又はそれ以上の第１方程式を決定することにより、第１モデルを訓練する工程；第１タンパク質セットの第１アミノ酸配列及び構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、第２複数の変数及び第２複数の重みを含む１又はそれ以上の第２方程式を決定することにより、第２モデルを訓練する工程；及び、前記タンパク質群から、前記第１モデルを試験し及び第２アミノ酸配列を備える第２モデルを試験する第２タンパク質セットを決定する工程；を含む、（２７）記載のシステム。

（３１）前記動作が、さらに以下の：第１モデルを試験する工程であって、以下の：前記第２アミノ酸配列に基づき、かつ前記第１モデルを用いて、前記第２タンパク質セットの生物物理的特性の第１値を決定する工程；及び、前記生物物理的特性の第１値と前記第２タンパク質セットに対応するデータに含まれる前記生物物理的特性の第２値の第１差異を決定する工程；並びに、第２モデルを試験する工程であって、以下の：前記第２アミノ酸配列に基づき、かつ前記第２モデルを用いて、前記第２タンパク質セットの第１構造的特徴を決定する工程；及び、前記第１構造的特徴と、第１構造的特徴と前記第２タンパク質セットに対応するデータに含まれる第２構造的特徴の第２差異を決定する工程；を含む、（３０）に記載のシステム。

（３２）前記動作は、さらに以下の：前記第１差異に基づき、前記第１モデルに関する第１誤差量を決定する工程；及び、前記第２差異に基づき、前記第２モデルに関する第２誤差量を決定する工程；を含む、（３１）に記載のシステム。

（３３）前記動作が、さらに以下の：前記タンパク質群から、タンパク質のさらなる生物物理的特性を予測する前記第１モデルを訓練する及びタンパク質の構造的特徴を予測する前記第２モデルを訓練する、第３タンパク質セットを決定する工程であって、前記第３タンパク質セットは、前記第１タンパク質セット及び前記第２タンパク質セットとは異なる；前記第３タンパク質セットの第３アミノ酸配列及びさらなる生物物理学的特性に少なくとも部分的に基づき、第１複数の変数又は第１複数の重みのうちの少なくとも１つを改変して、改変第２モデルを生成する、前記第１モデルを改変する工程；及び、前記第３タンパク質セットの前記第３アミノ酸配列及びさらなる構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、第２複数の変数又は第２複数の重みのうちの少なくとも１つを改変して、改変第２モデルを生成する、前記第２モデルを改変する工程；を含む、（３２）に記載のシステム。

（３４）前記動作が、さらに、以下の：前記タンパク質群から、前記改変第１モデルを訓練する及び前記改変第２モデルを訓練する、第４タンパク質セットを決定する工程であって、前記第４タンパク質セットは、第４アミノ酸配列を備え、かつ、前記第１タンパク質セット、前記第２タンパク質セット及び前記第３タンパク質セットとは異なる；前記改変第１モデルを試験する工程であって、以下の：前記第４アミノ酸配列に基づき、かつ前記改変第１モデルを用いて、前記第４タンパク質セットの生物物理的特性の第３値を決定する工程；及び、前記生物物理的特性の第３値と前記第４タンパク質セットに対応するデータに含まれる前記生物物理的特性の第４値の第３差異を決定する工程；並びに、前記改変第２モデルを試験する工程であって、以下の：前記第４アミノ酸配列に基づき、かつ前記改変第２モデルを用いて、前記第４タンパク質セットの第３構造的特徴を決定する工程；及び、前記第３構造的特徴と、第３構造的特徴と前記第４タンパク質セットに対応するデータに含まれる第４構造的特徴の第４差異を決定する工程；を含む、（３３）に記載のシステム。

（３５）前記動作は、さらに、以下の：第３誤差量が、前記第１差異よりも小さい前記第３差異に少なくとも部分的には基づく前記第１誤差量よりも小さいことを決定する工程；及び、第４誤差量が、前記第２差異よりも小さい第４差異に少なくとも部分的には基づく前記第２誤差量よりも小さいことを決定する工程；を含む、（３４）に記載のシステム。

（３６）前記第１タンパク質セットが、少なくとも第１タンパク質及び前記第１タンパク質の１又はそれ以上の変異体を含み、並びに前記第２タンパク質セットが、少なくとも第２タンパク質及び１又はそれ以上の前記第２タンパク質の変異体を含む、（３０）に記載のシステム。

（３７）１又はそれ以上のプロセッサと、１又はそれ以上のプロセッサにより実行される場合に、以下の：基本タンパク質及び前記基本タンパク質の変異体との差異の提示のコード化を決定する工程；前記コード化に少なくとも部分的に基づき、タンパク質配列変化マトリクスを生成する工程であって、前記タンパク質配列変化マトリクスは、前記基本タンパク質のアミノ酸配列の個々の位置及び前記変異体のアミノ酸配列の対応する個々の位置について、（ｉ）基本タンパク質の第１アミノ酸配列及び変異体の第２アミノ酸配列の少なくとも１つの差異、又は（ｉｉ）基本タンパク質の第１構造的特徴及び変異体の第２構造的特徴の少なくとも１つの差異を示す；複数のさらなる基本タンパク質及び前記複数のさらなる基本タンパク質各々の１又はそれ以上の変異体について、複数のさらなるタンパク質配列変化マトリクスを生成する工程；前記タンパク質配列変化マトリクス及び前記複数のタンパク質配列変化マトリクスに少なくとも部分的に基づき、複数の構造的特徴モデルを生成する工程であって、前記複数の構造的特徴モデルの個々の構造的特徴モデルは、タンパク質の個々の構造的特徴に対応する；前記基本タンパク質に関する前記複数の構造的特徴モデルからの出力に少なくとも部分的に基づき、前記複数のさらなる基本タンパク質、その変異体、及び前記複数の変異体、タンパク質特性モデルを作成する工程；タンパク質のアミノ酸配列を取得する工程；前記アミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき、かつ前記複数の構造的特徴モデルを利用して、前記タンパク質の１又はそれ以上の構造的特徴を示すさらなる出力を決定する工程；及び、前記１又はそれ以上の構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、かつ前記タンパク質特性モデルを利用して、前記タンパク質の生物物理的特性の値を決定する工程；を含む、動作を実行する、１又はそれ以上の非一時コンピュータ読取可能な媒体と、を含む、システム。

（３８）前記動作が、さらに以下の：前記タンパク質の変異体のさらなるアミノ酸配列を取得する工程；前記タンパク質のアミノ酸配列及び前記タンパク質の変異体の前記さらなるアミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき、かつ前記複数の構造的特徴モデルを利用して、前記タンパク質の１又はそれ以上の構造的特徴と前記タンパク質の前記変異体の差異を決定する工程；を含む、（３７）に記載のシステム。

（３９）前記動作が、さらに以下の：前記タンパク質の前記アミノ酸配列の個々の位置にあるアミノ酸が変化すると、前記タンパク質の構造的特徴が変化する確率を示す確率マップを作成する工程、を含む、（３７）又は（３８）に記載のシステム。

（４０）前記動作は、少なくとも部分的に前記確率マップに基づき前記複数の変形の少なくとも部分を決定することをさらに含む、（３９）に記載のシステム。

図８は、第１プロット８００、第２プロット８０２、及び第３プロット８０４を示し、タンパク質及びタンパク質の変性剤の様々な濃度（すなわち、変曲点）におけるタンパク質の展開の変化を示す。プロット８００、８０２、８０４のｘ軸は、タンパク質の原子構造及びタンパク質の折り畳みに関連するエネルギーを最小化する従来の計算技術を用いて、生物物理学的特性モデルへの入力が決定される場合、生物物理学的特性モデルを用いて、変曲点における予測される変化を示す。プロット８００、８０２、８０４のｙ軸は、本明細書に記載される実施形態に従って生成される入力を用いて決定される同一の生物物理学的特性モデルを用いて、変曲点変化を示す。ここで、配列に対する相対的変化を用いて、構造的特徴モデルが決定される。

上記主題は、例示としてのみ提供され、限定するものと解釈されるべきではない。さらに、クレームされた主題は、本開示のいずれかの部分に記載されたいずれかの又はすべての課題を解決する実施形態に限定されない。図示及び説明される例示的な構成及び用途に従うことなく、また、以下の特許請求の範囲に記載される本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される主題に対して様々な修正及び変更を行うことができる。

Claims (14)

1. 以下の：
   １つ以上の計算装置により、多数のタンパク質の複数の生物物理的特性の値を示す第１データ、及び前記多数のタンパク質の複数の構造的特徴を示す第２データを取得する工程；
   前記１つ以上の計算装置により、前記第１データを解析して、複数の生物物理的特性のうちの第１の生物物理的特性に影響を及ぼす１以上の第１の構造的特徴及び前記複数の生物物理的特性のうちの第２の生物物理的特性に影響を及ぼす１以上の第２の構造的特徴を決定する工程であって、前記１以上の第２の構造的特徴のうち、少なくとも１つの第２の構造的特徴は、前記１以上の第１の構造的特徴のうち、少なくとも１つの第１の構造的特徴とは異なり、
   前記１つ以上の計算装置により、前記複数の構造的特徴の個々の構造的特徴に対応する複数の構造的特徴計算モデルを生成する工程であって、かつ、前記複数の構造的特徴の個々の計算モデルは、タンパク質に関する前記個々の構造的特徴の存在又は不存在を予測する；
   前記１つ以上の計算装置により、前記第１の生物物理的特性に対応する第１の生物物理的特性計算モデルを作成する工程であって、前記第１の生物物理的特性計算モデルは、前記１以上の第１の構造的特徴に基づいて、タンパク質に関する前記第１の生物物理的特性の値を予測する；
   前記１つ以上の計算装置により、前記第２の生物物理的特性に対応する第２の生物物理的特性計算モデルを作成する工程であって、前記第２の生物物理的特性計算モデルは、前記１以上の第２の構造的特徴に基づいて、タンパク質に関する前記第２の生物物理的特性の値を予測する；
   前記１つ以上の計算装置により、タンパク質のアミノ酸配列を取得する工程；
   前記１つ以上の計算装置により、前記アミノ酸配列に少なくとも部分的に基づき、かつ前記構造的特徴計算モデルを部分的に利用して、前記タンパク質の１又はそれ以上の第１の構造的特徴を決定する工程；
   前記１つ以上の計算装置により、前記１又はそれ以上の第１の構造的特徴を前記第１の生物物理的特性計算モデルへの入力として提供する工程；かつ、
   前記１つ以上の計算装置により、少なくとも１つの前記構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、かつ前記第１の生物物理的特性計算モデルを利用して、前記タンパク質の前記生物物理的特性の値を決定する工程；
   を含む、方法。
2. さらに、以下の：
   さらなる複数の構造的特徴が、前記生物物理的特性のさらなる生物物理的特性に対応することを決定する工程を含む、請求項１に記載の方法であって、前記さらなる複数の構造的特徴は、前記複数の構造的特徴とは異なる、少なくとも１つの構造的特徴を含み、前記さらなる生物物理的特性は、前記第１の生物物理的特性とは異なる、方法。。
3. 前記第１の生物物理的特性は、前記タンパク質が展開する（ｕｎｆｏｌｄ）温度であり、前記少なくとも１つの第１の構造的特徴は、前記タンパク質の多数の極性領域及び前記タンパク質の多数の疎水性領域を含む、請求項２に記載の方法。
4. さらに以下の：
   タンパク質群から、第１のタンパク質セットを決定して、タンパク質のさらなる生物物理的特性を予測するための第１のさらなる計算モデルを訓練し、かつ、タンパク質のさらなる構造的特徴を予測するための第２のさらなる計算モデルを訓練する、工程；
   前記第１のタンパク質セットの第１アミノ酸配列及び生物物理的特性に少なくとも部分的に基づき、第１の複数の変数及び第１の複数の重みを含む１以上の第１の方程式を決定することにより、前記第１のさらなる計算モデルを訓練する工程；
   前記第１のタンパク質セットの第１アミノ酸配列及び構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、第２の複数の変数及び第２の複数の重みを含む１以上の第２の方程式を決定することにより、前記第２のさらなる計算モデルを訓練する工程；及び、
   前記タンパク質群から、第２のタンパク質セットを決定して、前記第１のさらなる計算モデルを試験し、かつ、前記第２のさらなる計算モデルを試験する工程、を含む、請求項１に記載の方法であって、ここで、前記第２のタンパク質セットは第２アミノ酸配列を備える、方法。
5. さらに以下の：
   前記第１のさらなる計算モデルを試験する工程であって、以下の：
   第２アミノ酸配列に基づき、かつ前記第１のさらなる計算モデルを用いて、前記第２のタンパク質セットの生物物理的特性の第１の値を決定する工程；及び、
   前記生物物理的特性の第１の値と、前記第２のタンパク質セットに対応するデータに含まれる生物物理的特性の第２の値の間の第１の差異を決定する工程；並びに、
   前記第２のさらなる計算モデルを試験する工程であって、以下の：
   前記第２アミノ酸配列に基づき、かつ前記第２のさらなる計算モデルを用いて、前記第２のタンパク質セットの第１の構造的特徴を決定する工程；及び、
   前記第１の構造的特徴と、前記第２のタンパク質セットに対応するデータに含まれる第２の構造的特徴の間の第２の差異を決定する工程；
   を含む、請求項４に記載の方法。
6. さらに以下の：
   前記第１の差異に基づき、前記第１のさらなる計算モデルに関する第１の誤差量を決定する工程；及び、
   前記第２の差異に基づき、前記第２のさらなる計算モデルに関する第２の誤差量を決定する工程；
   を含む、請求項５に記載の方法。
7. さらに以下の：
   前記タンパク質群から、第３のタンパク質セットを決定して、前記第１のさらなる計算モデルを訓練して前記タンパク質のさらなる生物物理的特性を予測し、かつ、前記第２のさらなる計算モデルを訓練して前記タンパク質の構造的特徴を予測する、工程であって、ここで、前記第３のタンパク質セットは、前記第１のタンパク質セット及び前記第２のタンパク質セットとは異なる；
   前記第３のタンパク質セットの第３アミノ酸配列及びさらなる生物物理的特性に少なくとも部分的に基づき、前記第１の複数の変数又は前記第１の複数の重みのうちの少なくとも１つを改変して、前記第１のさらなる計算モデルを改変し、改変された前記第１のさらなる計算モデルを生成する、工程；及び、
   前記第３のタンパク質セットの前記第３アミノ酸配列及びさらなる構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、前記第２の複数の変数又は前記第２の複数の重みのうちの少なくとも１つを改変して、前記第２のさらなる計算モデルを改変し、改変された前記第２のさらなる計算モデルを生成する工程；
   を含む、請求項６に記載の方法。
8. さらに、以下の：
   前記タンパク質群から、第４のタンパク質セットを決定して、前記改変された第１のさらなる計算モデルを訓練し、かつ、前記改変された第２のさらなる計算モデルを訓練する工程であって、前記第４のタンパク質セットは、第４アミノ酸配列を備え、かつ、前記第１のタンパク質セット、前記第２のタンパク質セット及び前記第３のタンパク質セットとは異なる；
   前記改変された第１のさらなる計算モデルを試験する工程であって、以下の：
   前記第４アミノ酸配列に基づき、かつ前記改変された第１のさらなる計算モデルを用いて、前記第４のタンパク質セットの生物物理的特性の第３の値を決定する工程；及び、
   前記生物物理的特性の第３の値と、前記第４のタンパク質セットに対応するデータに含まれる生物物理的特性の第４の値の第３の差異を決定する工程；並びに、
   前記改変された第２のさらなるモデルを試験する工程であって、以下の：
   前記第４アミノ酸配列に基づき、かつ前記改変された第２のさらなるモデルを用いて、前記第４のタンパク質セットの第３の構造的特徴を決定する工程；及び、
   前記第３の構造的特徴と、前記第４のタンパク質セットに対応するデータに含まれる第４の構造的特徴の第４の差異を決定する工程；
   を含む、請求項７に記載の方法。
9. さらに、以下の：
   前記第１の差異よりも小さい前記第３の差異に少なくとも部分的に基づいて、第３の誤差量は、前記第１の誤差量よりも小さいと決定する工程；及び、
   前記第２の差異よりも小さい第４の差異に少なくとも部分的に基づいて、第４の誤差量は、前記第２の誤差量よりも小さいと決定する工程；
   を含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記第１のタンパク質セットは、少なくとも第１のタンパク質及び前記第１のタンパク質の１以上の変異体を含み、かつ、前記第２のタンパク質セットは、少なくとも第２のタンパク質及び１以上の前記第２のタンパク質の変異体を含む、請求項４に記載の方法。
11. １つ以上のプロセッサ；並びに
    前記１つ以上のプロセッサによって実行されると、以下の：
    多数のタンパク質の複数の生物物理的特性の値を示す第１データ、及び前記多数のタンパク質の複数の構造的特徴を示す第２データを取得すること；
    １つ以上の計算装置により、前記第１データを解析して、複数の生物物理的特性のうちの第１の生物物理的特性に影響を及ぼす１以上の第１の構造的特徴及び前記複数の生物物理的特性のうちの第２の生物物理的特性に影響を及ぼす１以上の第２の構造的特徴を決定することであって、前記１以上の第２の構造的特徴のうち、少なくとも１つの第２の構造的特徴は、前記１以上の第１の構造的特徴のうち、少なくとも１つの第１の構造的特徴とは異なり、
    前記複数の構造的特徴の個々の構造的特徴に対応する複数の構造的特徴計算モデルを生成することであって、かつ、前記複数の構造的特徴の個々の計算モデルは、タンパク質に関する前記個々の構造的特徴の存在又は不存在を予測する、
    前記第１の生物物理的特性に対応する第１の生物物理的特性計算モデルを作成することであって、前記第１の生物物理的特性計算モデルは、前記１以上の第１の構造的特徴に基づいて、タンパク質に関する前記第１の生物物理的特性の値を予測する、
    前記第２の生物物理的特性に対応する第２の生物物理的特性計算モデルを作成することであって、前記第２の生物物理的特性計算モデルは、前記１以上の第２の構造的特徴に基づいて、タンパク質に関する前記第２の生物物理的特性の値を予測する、
    タンパク質のアミノ酸配列を取得すること；
    前記アミノ酸配列の少なくとも部分的に基づき、かつ前記構造的特徴計算モデルを部分的に利用して、前記タンパク質の１又はそれ以上の第１の構造的特徴を決定すること、
    前記１又はそれ以上の第１の構造的特徴を前記第１の生物物理的特性計算モデルへの入力として提供すること、かつ、
    少なくとも１つの前記構造的特徴に少なくとも部分的に基づき、かつ前記第１の生物物理的特性計算モデルを利用して、前記タンパク質の前記生物物理的特性の値を決定すること、
    を含む動作を実行するコンピュータ可読命令を格納した１つ以上の非一時的なコンピュータ可読媒体、
    を含む、システム。
12. １つ以上のプロセッサによって実行されると、以下の：
    前記タンパク質のアミノ酸配列と、前記タンパク質の変異体のさらなるアミノ酸配列との間の差異を決定すること；及び
    前記差異を前記構造的特徴計算モデルに提供し、前記タンパク質と前記タンパク質の変異体に関する１つ以上の第１の構造的特徴の間のさらなる差異を決定すること；
    を含むさらなる動作を実行するさらなるコンピュータ可読命令を格納する１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体を備える、請求項１１に記載のシステム。
13. １つ以上のプロセッサによって実行されると、以下の：
    前記構造的特徴計算モデル、前記第１の生物物理的特性計算モデル及び前記第２の生物物理的特性計算モデルは、少なくとも部分的に訓練データに基づいて生成され、ここで、前記訓練データは、複数のタンパク質の構造的特徴、前記複数のタンパク質の個々のタンパク質の変異体の構造的特徴、前記複数のタンパク質の生物物理的特性、及び前記複数のタンパク質の個々のタンパク質の変異体の生物物理的特性を含み；かつ、
    前記１つ以上のプロセッサによって実行されると、前記訓練データを分析して、前記複数の構造的特徴、前記第１の生物物理的特性及び前記第２の生物物理的特性との間の関係を決定すること；
    を含む、さらなる動作を実行するさらなるコンピュータ可読命令を格納する１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体を備える、請求項１１に記載のシステム。
14. １つ以上のプロセッサによって実行されると、以下の：
    ニューラルネットワークと結合されたｋ－近傍モデルの組み合わせを用いて、前記多数のタンパク質の構造的特徴を決定すること；及び
    １つ以上の因子系モデルを用いて、前記タンパク質の前記第１の生物物理的特性又は前記第２の生物物理的特性の少なくともどちらか一方の値を決定すること；
    を含むさらなる動作を実行するさらなるコンピュータ可読命令を格納する１つ以上の非一時的コンピュータ可読媒体を備える、請求項１１に記載のシステム。

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