JP7464918B2 - Skin gas analysis method - Google Patents
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特許法第３０条第２項適用 平成３１年３月３１日に東海大学先進生命科学研究所から発行された刊行物「東海大学先進生命科学研究所紀要 第３巻 ２０１８」の第１３～１７頁に「線虫及び質量分析計を用いた癌の匂い物質の解明と早期診断法の開発」を掲載
特許法第３０条第２項適用 平成３１年４月４日に学校法人東海大学のウェブサイトに「線虫及び質量分析計を用いた癌の匂い物質の解明と早期診断法の開発」を掲載
特許法第３０条第２項適用 令和１年１０月１日に地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所のウェブサイトに「発がん患者の皮膚から放散する微量生体ガスに関する研究」を掲載
特許法第３０条第２項適用 令和１年１０月３０日に開催された研究発表会「ＫＩＳＴＥＣ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｈｕｂ ２０１９」においてポスターにより「発がん患者の皮膚から放散する微量生体ガスに関する研究」を発表
本発明は、皮膚ガス解析方法に関する。 The present invention relates to a method for analyzing skin gases.
がんは、主に血液検査、各種画像検査、組織細胞検査などにより評価されている。がんの早期発見は患者予後につながるが、膵がんのように早期発見の困難な腫瘍も少なくない。また、血液検査、画像検査、組織細胞検査には少なからず患者への侵襲を伴う。理想的ながんの評価方法は、早期診断可能な高い感度・特異度を有し、評価対象者へ侵襲も少なく、簡便な方法である。 Cancer is primarily evaluated through blood tests, various imaging tests, tissue and cell tests, etc. Early detection of cancer leads to improved patient prognosis, but there are many tumors, such as pancreatic cancer, that are difficult to detect early. Furthermore, blood tests, imaging tests, and tissue and cell tests involve some degree of invasion of the patient. The ideal cancer evaluation method would be one that has high sensitivity and specificity to enable early diagnosis, is minimally invasive, and simple to use for the person being evaluated.
非侵襲な生体サンプルとして、尿、呼気、皮膚などから発せられる皮膚ガスがあげられる。特許文献１には、尿を生体サンプルとし、尿中代謝物を液体クロマトグラフ質量分析計で分析してがんを評価する方法が開示されている。また、特許文献２には、呼気を生体サンプルとして、呼気中の複数のマーカー物質を測定してがんを評価する方法が開示されている。尿は間欠的にしか採取できない生体サンプルであり、また排尿機能に障害を有する評価対象者からは採取が困難な場合がある。呼気は大量に繰り返しサンプリングできるメリットがあるが、排出する呼気の量は常に一定ではなく、口腔内の臭気物質が混ざることによって正確に測定できない可能性が指摘されている。
Non-invasive biological samples include urine, exhaled breath, and skin gases emitted from the skin.
一方で、皮膚ガスは、ヒトが放散量を意識的に変えることができない点で、測定法の標準化には有利である。特許文献３には、皮膚ガスを生体サンプルとして、ガス成分濃度からがんを評価する方法が開示されている。そして、ガス成分濃度の測定には、中赤外領域の波長の光強度が用いられている。
On the other hand, skin gases are advantageous for standardizing measurement methods because humans cannot consciously change the amount of gas emitted.
しかしながら、特許文献３に記載されたがんの評価方法では、早期診断可能な高い感度・特異度を持つ方法であるとはいえず、簡便な方法であるともいえない。
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、評価対象者への侵襲の少ない皮膚ガスを用いてがんの有無を評価するために、早期診断可能な高い感度・特異度を有し、かつ、簡便な皮膚ガス解析方法を提供することを課題とする。
However, the cancer evaluation method described in
The present invention has been made in consideration of the above circumstances, and has an objective of providing a simple skin gas analysis method that has high sensitivity and specificity allowing for early diagnosis, in order to assess the presence or absence of cancer using skin gases that are minimally invasive to the subject.
前記課題を解決するため、本発明に係る皮膚ガス解析方法は、大腸がん、胃がん、膵がん、及び舌がんの少なくとも１つの有無を評価するために、評価対象者から採取された皮膚ガスを解析する方法であって、評価対象者の体表面から皮膚ガスを採取する採取ステップと、採取された前記皮膚ガスの放散量を分析して、皮膚ガス成分毎の放散パターンを表す皮膚ガスパターンを取得する取得ステップと、取得された前記皮膚ガスパターンを、予め設定された判別アルゴリズムに基づいて解析する解析ステップと、を含み、前記判別アルゴリズムが、がん患者の前記皮膚ガスパターンと健常者の前記皮膚ガスパターンとから求めた、前記皮膚ガスパターンの皮膚ガス成分で構成された判別関数を用いる判別分析であり、前記判別関数は、前記皮膚ガス成分が、吉草酸アルデヒド、スチレン、ｏ－，ｍ－キシレン、１－ヘプタノール、ヘプタナール、及びノナナールを含み、前記皮膚ガスパターンを入力されて算出される判別得点ががんの有無を判別するように構成され、前記解析ステップは、前記取得ステップで取得された前記皮膚ガスパターンを前記判別関数に入力して判別得点を算出することとする。 In order to solve the above-mentioned problems, the present invention provides a skin gas analysis method for analyzing skin gas collected from a subject to be evaluated in order to evaluate the presence or absence of at least one of colon cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, and tongue cancer, the method comprising: a collection step of collecting skin gas from a body surface of the subject to be evaluated; an acquisition step of analyzing an emission amount of the collected skin gas to obtain a skin gas pattern representing an emission pattern for each skin gas component; and an analysis step of analyzing the obtained skin gas pattern based on a preset discrimination algorithm, wherein the discrimination algorithm is a discriminant analysis using a discriminant function constituted of skin gas components of the skin gas pattern obtained from the skin gas pattern of a cancer patient and the skin gas pattern of a healthy subject, the discriminant function is configured such that the skin gas components include valeric aldehyde, styrene, o-, m-xylene, 1-heptanol, heptanal, and nonanal, and a discriminant score calculated by inputting the skin gas pattern is configured to discriminate the presence or absence of cancer, and the analysis step includes inputting the skin gas pattern acquired in the acquisition step into the discriminant function to calculate a discriminant score .
本発明に係る皮膚ガス解析方法は、前記判別アルゴリズムが機械学習に基づく人工知能による解析であることが好ましい。 In the skin gas analysis method according to the present invention, it is preferable that the discrimination algorithm is an analysis using artificial intelligence based on machine learning.
本発明に係る皮膚ガス解析方法は、前記判別関数の皮膚ガス成分が、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、酢酸エチル、エタノール、アセトン、ジアセチル、トルエン、エチルベンゼン、２－エチル－１－ヘキサノール、ヘキサナール、ｐ－キシレン、１－ペンタノール、３－ヘプタノン、１－ヘキサノール、２－ヘキサナール、オクタナール、アセトイン、６－メチル－５－ヘプテン－２－オン、酪酸、１－ノナノール、及びイソ吉草酸をさらに含むことが好ましい。 In the skin gas analysis method according to the present invention , it is preferable that the skin gas components of the discriminant function further include acetaldehyde, propionaldehyde, ethyl acetate, ethanol, acetone, diacetyl, toluene, ethylbenzene, 2-ethyl-1-hexanol, hexanal, p-xylene, 1-pentanol, 3-heptanone, 1-hexanol, 2-hexanal, octanal, acetoin, 6-methyl-5-hepten-2-one, butyric acid, 1-nonanol, and isovaleric acid .
本発明に係る皮膚ガス解析方法は、前記採取ステップが、前記評価対象者の前記皮膚ガスを、固体状の捕集材に吸着させて捕集し、熱的または化学的に前記捕集材から前記皮膚ガスを脱離させることが好ましい。 In the skin gas analysis method according to the present invention, it is preferable that the collection step comprises adsorbing and collecting the skin gas of the subject onto a solid collection material, and thermally or chemically desorbing the skin gas from the collection material.
本発明に係る皮膚ガス解析方法は、前記取得ステップが、採取された前記皮膚ガスをガスクロマトグラフィー質量分析法により分析して前記皮膚ガスパターンを取得することが好ましい。 In the skin gas analysis method according to the present invention, it is preferable that the obtaining step obtains the skin gas pattern by analyzing the collected skin gas by gas chromatography mass spectrometry.
本発明に係る皮膚ガス解析方法は、前記皮膚ガス成分が、代謝生成物、皮脂の分解物、汗中成分、汗中成分の分解物、腸内細菌による分解生成物及び外因性化学物質の少なくとも１つに由来するガス成分であることが好ましい。 In the skin gas analysis method according to the present invention, it is preferable that the skin gas components are gas components derived from at least one of metabolic products, decomposition products of sebum, components in sweat, decomposition products of components in sweat, decomposition products by intestinal bacteria, and exogenous chemicals.
本発明に係る皮膚ガス解析方法によれば、早期診断可能な高い感度・特異度を有し、評価対象者への侵襲も少ない、簡便にがんの有無を評価するための方法を提供することができる。 The skin gas analysis method of the present invention can provide a method for easily assessing the presence or absence of cancer, which has high sensitivity and specificity allowing for early diagnosis and is minimally invasive to the subject.
本発明に係る皮膚ガス解析方法を用いたがんの評価方法（本発明に係るがんの評価方法と称する）について、図面を参照して説明する。
図１に示すように、本発明に係るがんの評価方法は、採取ステップＳ１と、取得ステップＳ２と、評価ステップＳ３と、を含む。以下、各工程について説明する。
A cancer evaluation method using the skin gas analysis method according to the present invention (hereinafter referred to as the cancer evaluation method according to the present invention) will be described with reference to the drawings.
1, the cancer evaluation method according to the present invention includes a sampling step S1, an acquisition step S2, and an evaluation step S3. Each step will be described below.
＜採取ステップ＞
採取ステップＳ１は、評価対象者の体表面から皮膚ガスを採取するステップである。
ここで、皮膚ガスは、ヒトの体表面から放散される微量な生体ガスである。また、皮膚ガスは、エネルギー基質（炭水化物、タンパク質、脂質）などの代謝生成物、腸内細菌による分解生成物、吸入・経口摂取された外因性化学物質、皮膚表面における生物的・化学的な反応生成物である皮脂の分解物、汗中成分、汗中成分の分解物などから構成される混合ガスである（関根，臨床環境医学２５（２），６９－７５，（２０１６））。
<Collection step>
The sampling step S1 is a step of sampling skin gas from the body surface of the subject to be evaluated.
Here, skin gas is a trace amount of biological gas emitted from the surface of the human body. In addition, skin gas is a mixed gas composed of metabolic products such as energy substrates (carbohydrates, proteins, lipids), decomposition products by intestinal bacteria, exogenous chemicals inhaled or orally ingested, decomposition products of sebum, which is a biological and chemical reaction product on the skin surface, components in sweat, and decomposition products of components in sweat (Sekine, Clinical Environmental Medicine 25 (2), 69-75, (2016)).
この皮膚ガスは、嗅覚閾値を超えた濃度レベルでヒトの嗅覚に到達したときに「体臭」として認知される。また、皮膚ガスを放散経路で分類すると、表面反応由来、皮膚腺（汗腺・脂腺）由来、血液由来に大別できる。皮膚ガスには３００種類以上あり、その放散量は皮膚１cm２、１時間当たり数ｐｇ～μｇまで広範囲にわたること、放散される皮膚ガスの種類・放散量は、ヒトの生理的・身体的状態、疾病の有無、生活環境や生活行為に関係することが明らかになってきた。 These skin gases are recognized as "body odor" when they reach the human olfactory sense at a concentration level that exceeds the olfactory threshold. Skin gases can be broadly classified according to the route of emission: surface reaction-derived, skin gland-derived (sweat gland/sebaceous gland)-derived, and blood-derived. There are more than 300 types of skin gases, and their emission amounts range widely from a few pg to μg per hour per cm2 of skin. It has become clear that the type and amount of skin gas emitted are related to a person's physiological and physical state, the presence or absence of disease, and the living environment and activities of daily living.
具体的には、エネルギー基質などの代謝生成物としては、アセトン、エタノール、アセトアルデヒドなどが挙げられる。例えばアセトンは脂質の代謝生成物である。絶食、減食（ダイエット）、飢餓などにより糖質の供給やその利用が不十分になると脂質の分解が促進され、肝臓においてケトン体（アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸およびアセトン）が生成し血中に移行する。ケトン体の中で揮発性の高いアセトンは、血中から直接揮発して体表面から放散される。 Specific examples of metabolic products such as energy substrates include acetone, ethanol, and acetaldehyde. For example, acetone is a metabolic product of lipids. When the supply and utilization of carbohydrates is insufficient due to fasting, dieting, starvation, etc., lipid breakdown is promoted, and ketone bodies (acetoacetic acid, β-hydroxybutyric acid, and acetone) are produced in the liver and migrate into the blood. Acetone, which is the most volatile of the ketone bodies, volatilizes directly from the blood and dissipates from the body surface.
外因性化学物質としては、通常体内では産出されない化学物質であって、経口・吸入曝露により体内に侵入した化学物質が血中に移行し、体内を循環する過程で血液から直接揮発して体表面から放散された化学物質である。外因性化学物質としては、例えば、トルエン、スチレン、キシレンなどが挙げられる。また、酢酸エチルは、化粧品の成分に含まれていることから、外因性化学物質の一つとして挙げられる。 Exogenous chemicals are chemicals that are not normally produced in the body, but enter the body through oral or inhalation exposure, migrate into the blood, and volatilize directly from the blood as they circulate through the body and are dispersed from the body surface. Examples of exogenous chemicals include toluene, styrene, and xylene. Ethyl acetate is also included as an exogenous chemical because it is an ingredient in cosmetics.
腸内細菌による分解生成物としては、インドール、スカトール、メルカプタン類などが挙げられる。ジアセチルは、皮膚常在菌による乳酸の代謝生成物であり、加齢臭の一つである。皮脂の分解物としては、加齢臭の一つであるノナン酸などが挙げられ、汗中成分、汗中成分の分解物としては、酢酸、イソ吉草酸、吉草酸アルデヒドなどが挙げられる。 Examples of decomposition products produced by intestinal bacteria include indole, skatole, and mercaptans. Diacetyl is a metabolic product of lactic acid produced by resident skin bacteria, and is one of the substances that cause body odor associated with aging. Examples of decomposition products of sebum include nonanoic acid, which is also a cause of body odor associated with aging, and examples of components in sweat and decomposition products of components in sweat include acetic acid, isovaleric acid, and valeric aldehyde.
皮膚ガスの採取部位については、皮膚ガスの採取が可能な体表面であれば特に限定されないが、前腕部の体表面が好ましく、頭頂部、胸部、腋下部、首部、背中部または下肢部の体表面であってもよい。なお、皮膚ガスの放散量は、身体の部位によって異なる。したがって、皮膚ガスの採取部位については、身体の部位によって放散量が異なることや、評価対象者の病態など考慮して、適宜選択する。 The site from which skin gas is collected is not particularly limited as long as it is a body surface from which skin gas can be collected, but the body surface of the forearm is preferable, and the body surface of the top of the head, chest, armpits, neck, back, or lower limbs may also be used. The amount of skin gas emitted varies depending on the part of the body. Therefore, the site from which skin gas is collected should be appropriately selected taking into consideration the difference in the amount of emission depending on the part of the body and the pathological condition of the person being evaluated.
皮膚ガスの採取方法については、皮膚ガスが採取可能であれば特に限定されないが、皮膚ガスの分子拡散を利用した採取方法が好ましい。分子拡散を利用した採取方法としては、評価対象者の皮膚ガスを固体状の捕集材に吸着させて捕集し、熱的または化学的に捕集材から皮膚ガスを脱離させる小型ディバイスを用いる方法が好ましい。このような小形ディバイスとして、例えば、ジーエルサイエンス社製の皮膚ガスサンプラー（ＭｏｎｏＴｒａｐ（登録商標）ＳＧ ＤＣＣ１８）がある。 There are no particular limitations on the method of collecting skin gas as long as it is possible to collect skin gas, but a collection method that utilizes the molecular diffusion of skin gas is preferred. A preferred collection method that utilizes molecular diffusion is a method that uses a small device that collects the skin gas of the subject by adsorbing it onto a solid collection material and then thermally or chemically desorbs the skin gas from the collection material. An example of such a small device is the skin gas sampler (MonoTrap (registered trademark) SG DCC18) manufactured by GL Sciences.
図２、図３に示すように、小形ディバイス３０は、皮膚ガスを捕集する捕集具１０と、捕集された皮膚ガスを抽出する抽出容器２０と、を備える。捕集具１０は、一端側が開口した円筒状の本体部１と、本体部１の他端側の内部に支持部３によって支持された多孔質体などからなる捕集材２と、を備える。そして、本体部１の一端側には抽出容器２０と嵌合するネジ部１ａが形成されている。抽出容器２０は、一端側で開口し、捕集具１０と嵌合するネジ部１１ａが形成された円筒状の本体部１１を備えている。このような小形ディバイス３０を用いて、皮膚ガスを採取する方法は、以下のとおりである。
2 and 3, the
図４に示すように、捕集具１０の開口部側を評価対象者の皮膚表面ＳＫにのせて固定する。捕集具１０と皮膚表面ＳＫとの間にヘッドスペースＨＳが生じ、このヘッドスペースＨＳ内を皮膚ガスが分子拡散する。分子拡散した皮膚ガスは、捕集材２に吸着され、捕集される。捕集時間は、次ステップＳ２での皮膚ガスパターンが取得可能な皮膚ガスが捕集できるように、皮膚表面ＳＫの場所によって適宜調整される。前腕部の皮膚表面ＳＫでは、捕集時間は１～４時間が好ましい。
その後、捕集材２からの皮膚ガスの脱離方法として熱的な方法を用いる際には、捕集具１０から捕集材２を取り出し、加熱する。加熱によって皮膚ガスは捕集材２から蒸散する。この蒸散したガスを次ステップである取得ステップＳ２での測定検体とする。
As shown in Fig. 4, the opening side of the
Thereafter, when a thermal method is used as a method for desorbing the skin gas from the trapping
捕集材２からの皮膚ガスの脱離方法として化学的な方法を用いる際には、以下のとおりである。図５Ａに示すように、溶媒１２を加えた抽出容器２０に捕集具１０をネジ嵌合して密閉する。そして、図５Ｂに示すように、捕集具１０を下方にして静置して、捕集材２を溶媒１２中に浸漬させる。この状態で、超音波照射などで捕集材２を振動させ、捕集材２に捕集された皮膚ガスを溶媒１２に溶出させて抽出する。抽出時間は１０～６０分が好ましい。抽出後の溶媒１２を次ステップである取得ステップＳ２での測定検体とする。
When a chemical method is used to remove skin gas from the
＜取得ステップ＞
取得ステップＳ２は、前ステップＳ１で採取された皮膚ガスの放散量を分析して、皮膚ガス成分毎の放散パターンを表す皮膚ガスパターン（図９参照）を取得するステップである。分析方法は、皮膚ガスパターンが取得できれば特に限定されないが、ガスクロマトグラフィー質量分析法による分析が好ましい。皮膚ガスの放散量は、ガスクロマトグラフィー質量分析計における各成分のピーク強度、これを標準物質のピーク強度と比較して捕集量（ｎｇ）で表したもの、あるいはより厳密には、単位時間（ｈ）、単位面積（ｃｍ２）あたりの捕集量として放散フラックス（ｎｇｃｍ－２ｈ－１）に換算したものを用いることができる。なお、ここで分析対象とする皮膚ガス成分数は、一例として、図６、図７、図９に示すように、アセトアルデヒドからデカン酸までの４０成分とし、少なくとも２０成分以上を分析することが好ましい。
<Acquisition steps>
The acquisition step S2 is a step of analyzing the amount of skin gas emitted from the skin collected in the previous step S1 to obtain a skin gas pattern (see FIG. 9) that represents the emission pattern of each skin gas component. The analysis method is not particularly limited as long as the skin gas pattern can be obtained, but analysis by gas chromatography mass spectrometry is preferable. The amount of skin gas emitted can be expressed as the peak intensity of each component in a gas chromatography mass spectrometer, which is compared with the peak intensity of a standard substance and expressed as the amount collected (ng), or more strictly, the amount collected per unit time (h) and unit area (cm 2 ) converted into an emission flux (ngcm −2 h −1 ). The number of skin gas components to be analyzed here is, for example, 40 components from acetaldehyde to decanoic acid, as shown in FIG. 6, FIG. 7, and FIG. 9, and it is preferable to analyze at least 20 components.
＜評価ステップ＞
評価ステップＳ３は、前工程Ｓ２で取得された皮膚ガスパターンを、予め設定された判別アルゴリズムに基づいて解析し、評価対象者のがんの状態を評価するステップである。そして、判別アルゴリズムは、がん患者の皮膚ガスパターン（図６参照）と健常者の皮膚ガスパターン（図７参照）との非類似性を判別するアルゴリズムである。
<Evaluation steps>
The evaluation step S3 is a step of analyzing the skin gas pattern acquired in the previous step S2 based on a preset discrimination algorithm to evaluate the cancer state of the subject. The discrimination algorithm is an algorithm for discriminating dissimilarity between the skin gas pattern of a cancer patient (see FIG. 6) and the skin gas pattern of a healthy subject (see FIG. 7).
このステップＳ３における判別アルゴリズムは、多変量解析、及び／又は、機械学習に基づく人工知能による解析の少なくとも１つであることが好ましい。多変量解析は、多くの変数が関わる事象の構造を解き明かす手法であり、因子分析、主成分分析、回帰分析、判別分析、又は、クラスター分析であることが好ましい。 The discrimination algorithm in step S3 is preferably at least one of multivariate analysis and/or analysis by artificial intelligence based on machine learning. Multivariate analysis is a method for elucidating the structure of a phenomenon involving many variables, and is preferably factor analysis, principal component analysis, regression analysis, discriminant analysis, or cluster analysis.
因子分析は、観測した多くの変数の背後に潜んでいる未知の共通因子を探し出す手法である。因子分析では、予め取得した健常者群とがん患者群の皮膚ガスパターンと評価対象者の皮膚ガスパターンを解析ソフトに入力し、計算によって得られた二つ以上の因子に対する各検体の因子負荷量を用いて健常者群の皮膚ガスパターンに寄与する因子、がん患者群の皮膚ガスパターンに寄与する因子のそれぞれを特定する。健常者群の皮膚ガスパターンとがん患者群の皮膚ガスパターンとの非類似性は、因子得点のパターンの違いによって判別できる。がん患者群は病態またはステージ毎にさらに分類しても良い。そして、評価対象者の因子負荷量が、各因子のどちらに高い値（より１に近い値）を示すか、さらに必要であれば各因子の因子得点のパターンとの類似性（相関係数、ユークリッド距離など）から、どちらの因子に分類されるかを判断して、評価対象者のがんの状態を評価する。 Factor analysis is a method to find unknown common factors hidden behind many observed variables. In factor analysis, the previously obtained skin gas patterns of the healthy and cancer patient groups and the skin gas pattern of the subject are input into analysis software, and factors contributing to the skin gas pattern of the healthy and cancer patient groups are identified using the factor loadings of each sample for two or more factors obtained by calculation. The dissimilarity between the skin gas patterns of the healthy and cancer patient groups can be determined by the difference in the factor score patterns. The cancer patient group may be further classified by disease state or stage. The cancer condition of the subject is then evaluated by determining which factor the subject is classified into based on which of the factors the factor loadings of the subject show a higher value (a value closer to 1) and, if necessary, the similarity with the factor score patterns of each factor (correlation coefficient, Euclidean distance, etc.).
主成分分析は、観測した多くの変数をいくつかの主成分に集約する手法である。主成分分析では、予め取得した健常者群とがん患者群の皮膚ガスパターンと評価対象者の皮膚ガスパターンを解析ソフトに入力し、計算によって得られた二つ以上の因子に対する各検体の主成分負荷量を用いて健常者群の皮膚ガスパターンに寄与する主成分、がん患者群の皮膚ガスパターンに寄与する主成分のそれぞれを特定する。健常者群の皮膚ガスパターンとがん患者群の皮膚ガスパターンとの非類似性は、主成分得点のパターンの違いによって判別できる。がん患者群は病態またはステージ毎にさらに分類しても良い。そして、評価対象者の主成分負荷量が、各主成分のどちらに高い値（より１に近い値）を示すか、さらに必要であれば各主成分の主成分得点のパターンとの類似性（相関係数、ユークリッド距離など）から、どちらの主成分に分類されるかを判断して、評価対象者のがんの状態を評価する。 Principal component analysis is a method of aggregating many observed variables into several principal components. In principal component analysis, the previously obtained skin gas patterns of the healthy and cancer patient groups and the skin gas pattern of the subject are input into analysis software, and the principal components that contribute to the skin gas pattern of the healthy and cancer patient groups are identified using the principal component loadings of each sample for two or more factors obtained by calculation. The dissimilarity between the skin gas patterns of the healthy and cancer patient groups can be determined by the difference in the patterns of the principal component scores. The cancer patient group may be further classified by disease state or stage. The cancer condition of the subject is then evaluated by determining which principal component the subject is classified into based on which of the principal components the principal component loadings show a higher value (a value closer to 1) and, if necessary, the similarity to the patterns of the principal component scores of each principal component (correlation coefficient, Euclidean distance, etc.).
回帰分析は、変数間の関係を明らかにするものであり、目的変数ｙに対して説明変数ｘが二つ以上ある場合を重回帰と呼び、一般に下記の式（１）で表される。 Regression analysis clarifies the relationship between variables. When there are two or more explanatory variables x for a target variable y, it is called multiple regression and is generally expressed by the following formula (1).
予め、健常者群とがん患者群の皮膚ガスパターンを取得する。がんの有無（例えばダミー変数で０と１）、がんの種類（ダミー変数で０，１，２・・など）あるいは進行ステージ（ダミー変数で０、１、２、３、４）を目的変数ｙ、各皮膚ガスの放散量を説明変数ｘ１、ｘ２、ｘ３…ｘｎとして入力し、有意な重回帰式を作成する。そして、評価対象者のがんの状態の評価においては、評価対象者の皮膚ガスパターンを入力し、得られたｙの値から評価対象者のがんの状態を評価する。
Skin gas patterns of a group of healthy subjects and a group of cancer patients are obtained in advance. The presence or absence of cancer (e.g.,
判別分析は、個体群をある基準によって二つの集団に分ける手法である。判別分析では、予め、健常者群とがん患者群の皮膚ガスパターンを解析ソフトに入力し、両群を有意に分けることができる判別関数を求める。判別関数に各群の皮膚ガスパターンを入力すると判別得点が得られる。得られた判別得点の違い（例えば正・負）によって、健常者群の皮膚ガスパターンとがん患者群の皮膚ガスパターンとの非類似性を判別する。そして、評価対象者のがんの状態の評価においては、評価対象者の皮膚ガスパターンを判別関数に入力して、得られた判別得点から評価対象者のがんの状態を評価する。 Discriminant analysis is a method for dividing a population into two groups based on certain criteria. In discriminant analysis, the skin gas patterns of a group of healthy subjects and a group of cancer patients are input into analysis software in advance, and a discriminant function that can significantly separate the two groups is determined. A discriminant score is obtained by inputting the skin gas patterns of each group into the discriminant function. The dissimilarity between the skin gas patterns of the healthy subjects and the skin gas patterns of the cancer patients is determined based on the difference in the obtained discriminant scores (e.g. positive/negative). Then, in assessing the cancer condition of the subject, the skin gas pattern of the subject is input into the discriminant function, and the cancer condition of the subject is evaluated from the obtained discriminant score.
クラスター分析は、2つ以上の変数を持つ多数の個体をいくつかのグループ（クラスターと呼ぶ）に分類する方法である。クラスター分析では、予め取得した健常者群とがん患者群の皮膚ガスパターンと評価対象者の皮膚ガスパターンを解析ソフトに入力し、健常者群を表すクラスターとがん患者群を表すクラスターをそれぞれ特定する。がん患者群は病態またはステージ毎にさらに分類しても良い。特定されたクラスターの違いによって、健常者群の皮膚ガスパターンとがん患者群の皮膚ガスパターンとの非類似性を判別する。そして、評価対象者の皮膚ガスパターンがどのクラスターに分類されるかを判断し、評価対象者のがんの状態を評価する。 Cluster analysis is a method for classifying a large number of individuals with two or more variables into several groups (called clusters). In cluster analysis, the previously obtained skin gas patterns of a group of healthy individuals and a group of cancer patients, and the skin gas pattern of the subject are input into analysis software, and a cluster representing the group of healthy individuals and a cluster representing the group of cancer patients are identified. The group of cancer patients may be further classified by disease state or stage. Based on the differences in the identified clusters, the dissimilarity between the skin gas patterns of the group of healthy individuals and the skin gas patterns of the group of cancer patients is determined. Then, a determination is made as to which cluster the skin gas pattern of the subject falls into, and the cancer condition of the subject is evaluated.
機械学習に基づく人工知能による解析では、予め、人工知能に健常者群とがん患者群の皮膚ガスパターンを機械学習させる。機械学習によって、健常者群の皮膚ガスパターンとがん患者群の皮膚ガスパターンとの非類似性を判別するアルゴリズムが、人工知能内に構築される。そして、評価対象者のがんの状態の評価においては、評価対象者の皮膚ガスパターンを人工知能に入力して、構築されたアルゴリズムで評価対象者のがんの状態を評価する。 In analysis using artificial intelligence based on machine learning, the artificial intelligence is first trained to learn the skin gas patterns of a group of healthy subjects and a group of cancer patients. Through machine learning, an algorithm is constructed within the artificial intelligence to determine the dissimilarity between the skin gas patterns of the healthy subjects and the skin gas patterns of the cancer patients. Then, in assessing the cancer condition of the subject, the skin gas pattern of the subject is input into the artificial intelligence, and the cancer condition of the subject is evaluated using the constructed algorithm.
このステップＳ３におけるがんの状態の評価では、評価対象者におけるがんの有無、評価対象者におけるがんのリスク予測における度合、評価対象者におけるがんのステージ判定、評価対象者におけるがんの予後判定、又は、評価対象者におけるがんに対する治療の効果の評価を示すことができる。 The evaluation of the cancer condition in step S3 can indicate the presence or absence of cancer in the subject, the degree of cancer risk prediction in the subject, the stage of cancer in the subject, the prognosis of cancer in the subject, or an evaluation of the effectiveness of treatment for cancer in the subject.
例えば、がんの状態の評価を前記判別得点で行う場合には、がんの検出は、評価対象者の判別得点が、がん患者群の判別得点の範囲内にあるかどうかで評価する。がんのリスク予測は、評価対象者の判別得点が、がん患者群の判別得点の範囲にどれだけ近いかで評価する。がんのステージ判定は、がん患者群の判別得点の範囲を四分割し、評価対象者の判別得点が、どの分割範囲に含まれるかで評価する。がんの予後判定、がんに対する治療の効果の評価は、評価対象者の判別得点の取得を定期的に行い、取得された判別得点の推移で評価する。 For example, when the cancer state is evaluated using the discriminant score, cancer detection is evaluated based on whether the discriminant score of the subject is within the range of the discriminant score of the cancer patient group. Cancer risk prediction is evaluated based on how close the discriminant score of the subject is to the range of the discriminant scores of the cancer patient group. Cancer stage determination is evaluated by dividing the range of the discriminant scores of the cancer patient group into four, and determining which divided range the discriminant score of the subject falls within. Cancer prognosis determination and evaluation of the effect of cancer treatment are evaluated by periodically obtaining the discriminant score of the subject, and evaluating the progress of the obtained discriminant score.
本発明に係るがんの評価方法において、がんの種類は特に限定されず、皮膚がんだけでなく、消化器など、内臓発生の悪性腫瘍も含まれる。好ましくは、大腸がん、胃がん、膵がん及び舌がんの少なくとも１つである。 In the cancer evaluation method according to the present invention, the type of cancer is not particularly limited, and includes not only skin cancer but also malignant tumors occurring in internal organs such as the digestive system. Preferably, the type of cancer is at least one of colon cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, and tongue cancer.
本発明に係る実施例について説明する。
まず、がん患者１３名（膵がん：７名、大腸がん：３名、胃がん：２名、舌がん：１名）及び健常者２５名を対象に、皮膚ガスの測定を行った。皮膚ガスの捕集には、図２に示す捕集具１０（ジーエルサイエンス社製、ＭｏｎｏTｒａｐ ＳＧ ＤＣＣ１８）を使用した。捕集具１０の開口部側を前腕部の皮膚表面にのせて固定し、皮膚ガスを捕集した。捕集時間は１時間とした。捕集後、捕集具１０から捕集材２を取り出し、加熱脱離後、ガスクロマトグラフ質量分析計（ガスクロ装置：アジレント・テクノロジー社製６８９０Ｎ、質量分析装置：日本電子社製Ｑ１０００ＧＣＭＫＩＩ）により皮膚ガスの放散フラックスを測定した。その結果、がん患者群の皮膚ガスパターンとして図６に示す皮膚ガスパターンを、健常者群の皮膚ガスパターンとして図７に示す皮膚ガスパターンを得た。がん患者群の場合、エタノール＞アセトン＞ジアセチルの順で高い放散フラックスが認められたが、健常者群の放散量に比べて全般に放散フラックスが少ない傾向が見られた。がん患者群と健常者群との間に皮膚ガスパターンに相違があることがわかった。
An embodiment of the present invention will now be described.
First, the skin gas was measured on 13 cancer patients (7 with pancreatic cancer, 3 with colon cancer, 2 with stomach cancer, and 1 with tongue cancer) and 25 healthy subjects. The collection tool 10 (MonoTrap SG DCC18, manufactured by GL Sciences) shown in FIG. 2 was used to collect the skin gas. The opening side of the
そこで、がん患者群および健常者群の皮膚ガスパターンをもとに判別分析を行った。解析ソフトにはＩＢＭ製ＳＰＳＳｖｅｒ．２３を使用し、皮膚ガス成分としてアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、酢酸エチル、エタノール、アセトン、ジアセチル、トルエン、吉草酸アルデヒド、エチルベンゼン、スチレン、２－エチル－１－ヘキサノール、ｏ－，ｍ－キシレン、ヘキサナール、ｐ－キシレン、１－ペンタノール、ヘプタナール、３－ヘプタノン、１－ヘキサノール、２－ヘキセナール、オクタナール、アセトイン、１－ヘプタノール、６－メチル－５－へプテン－２－オン、ノナナール、酪酸、１－ノナノール、デカナール、イソ吉草酸、２－ノネナール、１－デカノール、ジブチルヒドロキシトルエン、吉草酸、ヘキサン酸、フェノール、ヘプタン酸、２－トリデカノン、オクタン酸、ジェオスミン、ノナン酸およびデカン酸の放散量を入力した。その結果、がん患者群及び健常者群の皮膚ガスパターンの判別得点（Ｚ）は、下式（２）で表される線形判別関数によって表すことが出来た。式中の（物質名）は、各物質の放散フラックス（ｎｇｃｍ－２h－１）を表す。 Therefore, a discriminant analysis was performed based on the skin gas patterns of the cancer patient group and the healthy control group. The analysis software used was IBM's SPSS ver. Using a computer-operated monitor 23, the emission amounts of acetaldehyde, propionaldehyde, ethyl acetate, ethanol, acetone, diacetyl, toluene, valeric aldehyde, ethylbenzene, styrene, 2-ethyl-1-hexanol, o-, m-xylene, hexanal, p-xylene, 1-pentanol, heptanal, 3-heptanone, 1-hexanol, 2-hexenal, octanal, acetoin, 1-heptanol, 6-methyl-5-hepten-2-one, nonanal, butyric acid, 1-nonanol, decanal, isovaleric acid, 2-nonenal, 1-decanol, dibutylhydroxytoluene, valeric acid, hexanoic acid, phenol, heptanoic acid, 2-tridecanone, octanoic acid, geosmin, nonanoic acid, and decanoic acid were input as skin gas components. As a result, the discrimination score (Z) of the skin gas patterns of the cancer patient group and the healthy control group could be expressed by the linear discriminant function shown in the following formula (2), where (substance name) represents the emission flux (ngcm -2 h -1 ) of each substance.
上式（２）より、入力した皮膚ガス成分の中で、判別に強く寄与したのは吉草酸アルデヒド、スチレン、ｏ－，ｍ－キシレン、１－ヘプタノール、ヘプタナール、ノナナールであり、デカナール、２－ノネナール、１－デカノール、ジブチルヒドロキシトルエン、吉草酸、ヘキサン酸、フェノール、ヘプタン酸、２－トリデカノン、オクタン酸、ジェオスミン、ノナン酸、デカン酸は寄与しなかった。 From the above formula (2), among the input skin gas components, those that contributed strongly to the discrimination were valeric aldehyde, styrene, o-, m-xylene, 1-heptanol, heptanal, and nonanal, while decanal, 2-nonenal, 1-decanol, dibutylhydroxytoluene, valeric acid, hexanoic acid, phenol, heptanoic acid, 2-tridecanone, octanoic acid, geosmin, nonanoic acid , and decanoic acid did not contribute.
図８に判別得点（Ｚ）のヒストグラムを示す。がん患者群の判別得点（Ｚ）は、－８．１３±１．０５（ｎ＝１３）、健常者群の判別得点（Ｚ）は４．２４±０．９７２（ｎ＝２５）となり、がん患者群と健常者群の判別得点（Ｚ）は、判別得点（Ｚ）の正負により有意に判別できた（有意水準α＝０．０１）。 Figure 8 shows a histogram of the discrimination scores (Z). The discrimination score (Z) for the cancer patient group was -8.13 ± 1.05 (n = 13), and the discrimination score (Z) for the healthy control group was 4.24 ± 0.972 (n = 25). The discrimination score (Z) for the cancer patient group and the healthy control group was significantly distinguishable by the positive or negative discrimination score (Z) (significance level α = 0.01).
次に、評価対象者1名についても、同様に捕集具１０で皮膚ガスを捕集し、捕集後、捕集材２を加熱し、ガスクロマトグラフィー質量分析法で分析した。その結果、図９に示す皮膚ガスパターンが得られた。この皮膚ガスパターンを上式（２）に代入したところ、判別得点は－５．２の負の値を示したことから、評価対象者は、がん患者であると評価できた。
Next, skin gas was similarly collected from one of the subjects using the
１ 本体部
１ａ ネジ部
２ 捕集材
３ 支持部
１０ 捕集具
１１ 本体部
１１ａ ネジ部
１２ 溶媒
２０ 抽出容器
３０ 小形ディバイス
ＨＳ ヘッドスペース
ＳＫ 皮膚表面
Ｓ１ 採取ステップ
Ｓ２ 取得ステップ
Ｓ３ 評価ステップ
REFERENCE SIGNS
Claims (6)
評価対象者の体表面から皮膚ガスを採取する採取ステップと、
採取された前記皮膚ガスの放散量を分析して、皮膚ガス成分毎の放散パターンを表す皮膚ガスパターンを取得する取得ステップと、
取得された前記皮膚ガスパターンを、予め設定された判別アルゴリズムに基づいて解析する解析ステップと、を含み、
前記判別アルゴリズムが、がん患者の前記皮膚ガスパターンと健常者の前記皮膚ガスパターンとから求めた、前記皮膚ガスパターンの皮膚ガス成分で構成された判別関数を用いる判別分析であり、
前記判別関数は、前記皮膚ガス成分が、吉草酸アルデヒド、スチレン、ｏ－，ｍ－キシレン、１－ヘプタノール、ヘプタナール、及びノナナールを含み、前記皮膚ガスパターンを入力されて算出される判別得点ががんの有無を判別するように構成され、
前記解析ステップは、前記取得ステップで取得された前記皮膚ガスパターンを前記判別関数に入力して判別得点を算出することを特徴とする皮膚ガス解析方法。 A skin gas analysis method for analyzing skin gas collected from a subject to evaluate the presence or absence of at least one of colorectal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, and tongue cancer, comprising:
A collection step of collecting skin gas from a body surface of a subject to be evaluated;
an acquisition step of analyzing the collected skin gas emission amount to acquire a skin gas pattern representing an emission pattern of each skin gas component;
and analyzing the acquired skin gas pattern based on a preset discrimination algorithm;
the discrimination algorithm is a discriminant analysis using a discriminant function obtained from the skin gas pattern of a cancer patient and the skin gas pattern of a healthy subject, the discriminant function being composed of skin gas components of the skin gas pattern;
the discriminant function is configured such that the skin gas components include valeric aldehyde, styrene, o-, m-xylene, 1-heptanol, heptanal, and nonanal, and a discriminant score calculated by inputting the skin gas pattern is used to discriminate the presence or absence of cancer;
The skin gas analysis method is characterized in that the analysis step inputs the skin gas pattern acquired in the acquisition step into the discriminant function to calculate a discriminant score .
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