JP7461010B2 - Preventive or therapeutic agent for disorders associated with ischemic cerebrovascular disease - Google Patents
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Description
本発明は、虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療に関する。 The present invention relates to the prevention or treatment of disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders.
虚血性脳血管障害は、脳の血管が閉塞することや、血管の狭窄によって血流が悪くなって神経細胞死が起こる疾患である。意識障害、言語障害、手足麻痺、歩行障害及びめまい等の重篤な症状が生じる。虚血性脳血管障害には、脳梗塞や一過性脳虚血発作などが含まれる。神経細胞の再生は困難であるため、発症すると重度の後遺症が残ることが多い。虚血性脳血管障害は、脳血管の動脈硬化によるアテローム血栓性脳梗塞、不整脈に起因する血栓により脳血管が閉塞する心原性脳塞栓症、脳内の微細血管が閉塞するラクナ梗塞等に分類される。急性期には血栓溶解療法やカテーテル治療を施すが、副作用として脳出血や再灌流障害等が生じることがある。再灌流障害は、自然にもしくは治療により血栓が除去され、脳に血液が再灌流した際に脳内の微小循環において種々の有害物質の産生が惹起されて起こる障害であり、血管内皮細胞障害、微小循環障害をきたし脳障害に進展することもある。 Ischemic cerebrovascular disease is a disease in which blood flow deteriorates due to occlusion or narrowing of blood vessels in the brain, resulting in death of nerve cells. Serious symptoms such as consciousness disorder, speech disorder, limb paralysis, gait disturbance, and dizziness occur. Ischemic cerebrovascular disorders include cerebral infarction, transient ischemic attack, and the like. Because nerve cells are difficult to regenerate, severe aftereffects often remain after the disease develops. Ischemic cerebrovascular disorders are classified into atherothrombotic cerebral infarction caused by arteriosclerosis in cerebral blood vessels, cardiogenic cerebral embolism in which cerebral blood vessels are occluded by blood clots caused by arrhythmia, and lacunar infarction in which microvessels in the brain are occluded. be done. During the acute phase, thrombolytic therapy and catheter treatment are performed, but side effects such as cerebral hemorrhage and reperfusion injury may occur. Reperfusion injury is a disorder that occurs when a blood clot is removed naturally or through treatment, and when blood is reperfused into the brain, the production of various harmful substances is induced in the microcirculation within the brain, including vascular endothelial cell damage, It may cause microcirculation disorder and progress to brain damage.
活性酸素は、生命維持に必要である一方、生体を構成する細胞を酸化して損傷させることが知られている。活性酸素は、スーパーオキシドアニオンラジカル、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、一重項酸素を含むが、ヒドロキシルラジカルはきわめて酸化力が高いラジカルであり、生体内で発生すると近接する物質、例えば、ＤＮＡ、脂質、タンパク質等を酸化し、臓器に損傷を与えることが知られている。ヒドロキシルラジカルは、このような作用により、癌、生活習慣病等のさまざまな病気、及び老化を引き起こすとされている。 While active oxygen is necessary for life maintenance, it is known to oxidize and damage the cells that make up the living body. Active oxygen includes superoxide anion radicals, hydroxyl radicals, hydrogen peroxide, and singlet oxygen. Hydroxyl radicals are radicals with extremely high oxidizing power, and when they are generated in the body, they are known to oxidize nearby substances such as DNA, lipids, and proteins, causing damage to organs. Through these actions, hydroxyl radicals are believed to cause various diseases such as cancer and lifestyle-related diseases, as well as aging.
体内で生成したヒドロキシルラジカルを消滅させる物質として水素が知られている。水素がヒドロキシルラジカルと反応して生成するのは水であり、生体に有害な物質を生成しない。そこで、体内のヒドロキシルラジカルを消滅させる水素を含有する水素水については多くの報告がある。 Hydrogen is known as a substance that annihilates hydroxyl radicals generated in the body. Hydrogen reacts with hydroxyl radicals to produce water, which does not produce substances harmful to living organisms. Therefore, there are many reports on hydrogen water containing hydrogen that eliminates hydroxyl radicals in the body.
ところが、飽和水素濃度は室温で１．６ｐｐｍであり、１リットルの水素水中に含まれる水素量は飽和状態でも気体換算で１８ｍｌ（ミリリットル）にすぎない。また、水素は分子サイズが小さく水素水中の水素は容器を通過して空気中に拡散し、水素水中の溶存水素量を維持することは難しい。また、たとえ高濃度の水素水を摂取したとしても、胃等の上部消化管において水素水中の水素の多くがガス化してしまい、呑気症状（いわゆる「げっぷ」）を引き起こすこともある。したがって、水素水を摂取するという方法では、体内のヒドロキシルラジカルと反応させるために十分な量の水素を体内に取り込むことは容易ではない。さらに、水素が吸収され各器官に輸送されても、その濃度は1時間程度で水素水摂取前の濃度に戻る。また、日常生活の中で気体の水素を吸引することは難しい。 However, the saturated hydrogen concentration is 1.6 ppm at room temperature, and the amount of hydrogen contained in 1 liter of hydrogen water is only 18 ml (milliliter) in terms of gas even in the saturated state. Furthermore, hydrogen has a small molecular size, and the hydrogen in hydrogen water passes through the container and diffuses into the air, making it difficult to maintain the amount of dissolved hydrogen in hydrogen water. Furthermore, even if a person ingests highly concentrated hydrogen water, much of the hydrogen in the hydrogen water may gasify in the upper gastrointestinal tract such as the stomach, causing symptoms of swallowing (so-called "belching"). Therefore, by ingesting hydrogen water, it is not easy to take enough hydrogen into the body to react with hydroxyl radicals in the body. Furthermore, even if hydrogen is absorbed and transported to each organ, its concentration returns to the concentration before ingesting hydrogen water in about an hour. Furthermore, it is difficult to inhale gaseous hydrogen in daily life.
シリコン（ケイ素、Ｓｉ）は半導体材料等、幅広い分野で使用されているものである。本願発明者等は、シリコン微粒子と水との反応性を種々検討してきた。 Silicon (Si) is used in a wide range of fields, including as a semiconductor material. The inventors of the present application have conducted various studies on the reactivity of silicon particles with water.
本願発明者等は、シリコン微粒子は水と接して水素を発生し得えることを見いだした。反応は、以下の式で示される。
Ｓｉ＋２Ｈ２Ｏ→ＳｉＯ２＋２Ｈ２
また、ｐＨが５未満の水との接触ではこの反応はほとんど進行せず、ｐＨ７以上の水に接したときは、反応が進行し、ｐＨ８以上で反応がより速く進行することを見いだした。また、シリコン微粒子を表面処理することにより、上記反応が好適に進むことを見いだした。さらに、シリコン微粒子は水と接触している間、持続的に２０時間以上にわたり水素を発生し続け、条件によっては、シリコン微粒子１ｇで水素を４００ｍｌ以上発生することを見いだした（特許文献１～６、非特許文献１）。水素４００ｍｌは飽和水素水２２リットルに含まれる水素に相当する。
The inventors of the present invention have found that silicon particles can generate hydrogen when in contact with water. The reaction is shown in the following formula:
Si+ 2H2O → SiO2 + 2H2
They also found that this reaction hardly progresses when in contact with water with a pH of less than 5, but progresses when in contact with water with a pH of 7 or more, and progresses more quickly at pH 8 or more. They also found that the above reaction can be favorably promoted by surface-treating the silicon microparticles. They also found that the silicon microparticles continue to generate hydrogen for 20 hours or more while in contact with water, and that under certain conditions, 1 g of silicon microparticles can generate 400 ml or more of hydrogen (Patent Documents 1 to 6, Non-Patent Document 1). 400 ml of hydrogen is equivalent to the hydrogen contained in 22 liters of saturated hydrogen water.
本発明は、虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療のための医薬、医療機器、食品、又は飲料等を提供することを課題とする。 The objective of the present invention is to provide medicines, medical devices, foods, beverages, etc. for the prevention or treatment of disorders associated with ischemic cerebrovascular disease.
本発明者等は、シリコン微粒子が虚血性脳血管障害に伴う障害を予防及び／又は治療することができることを見出し、本発明を完成した。
１．シリコン微粒子を含有する虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療剤。
２．前記障害が運動機能障害、感覚機能障害、認知機能障害及び脳虚血再灌流障害からなる群から選択される少なくとも1つの障害である、前項１に記載の予防又は治療剤。
３．前記障害が、脳虚血再灌流障害である、前項１に記載の予防又は治療剤。
４．前記シリコン微粒子が、水と接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子である、前項１～３のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
５．前記シリコン微粒子が、シリコン微細粒子及び／又は該シリコン微細粒子の凝集体である、前項１～４のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
６．前記シリコン微細粒子が、シリコン単体からなる微細粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている微細粒子である、前項５に記載の予防又は治療剤。
７．前記シリコン微細粒子が、シリコン単体の塊もしくは粒子が粉砕された微細粒子である、前項５又は６に記載の予防又は治療剤。
８．前記シリコン微細粒子の凝集体の粒子径が、１０ｎｍ以上５００μｍ以下である、前項５～７のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
９．前記シリコン微粒子が多孔質シリコン粒子である、前項1～４のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
１０．前記シリコン微粒子が、親水化処理されたシリコン微粒子である、前項１～９のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
１１．前記親水化処理が、過酸化水素水処理である、前項１０に記載の予防又は治療剤。
１２．経口投与用である、前項１～１１のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
１３．シリコン微粒子を含有する虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療用医薬組成物。
１４．前項１～１２のいずれか１に記載の予防又は治療剤を含有する医療機器。
１５．前項１～１２のいずれか１に記載の予防又は治療剤を含有する食品又は飲料。
The present inventors have discovered that silicon microparticles are capable of preventing and/or treating disorders associated with ischemic cerebrovascular disease, and have completed the present invention.
1. A preventive or therapeutic agent for disorders associated with ischemic cerebrovascular disease, comprising silicon microparticles.
2. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 1, wherein the disorder is at least one disorder selected from the group consisting of motor dysfunction, sensory dysfunction, cognitive dysfunction, and cerebral ischemia-reperfusion injury.
3. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 1, wherein the injury is cerebral ischemia-reperfusion injury.
4. The preventive or therapeutic agent according to any one of items 1 to 3 above, wherein the silicon microparticles are silicon-containing microparticles capable of generating hydrogen upon contact with water.
5. The preventive or therapeutic agent according to any one of items 1 to 4 above, wherein the silicon microparticles are silicon fine particles and/or aggregates of the silicon fine particles.
6. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 5, wherein the silicon microparticles are microparticles made of simple silicon and have a silicon oxide film formed on the surface thereof.
7. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 5 or 6, wherein the silicon fine particles are fine particles obtained by pulverizing lumps or particles of simple silicon.
8. The preventive or therapeutic agent according to any one of items 5 to 7 above, wherein the particle diameter of the aggregates of the silicon fine particles is 10 nm or more and 500 μm or less.
9. The preventive or therapeutic agent according to any one of items 1 to 4 above, wherein the silicon microparticles are porous silicon particles.
10. The preventive or therapeutic agent according to any one of items 1 to 9 above, wherein the silicon microparticles are silicon microparticles that have been subjected to a hydrophilization treatment.
11. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 10, wherein the hydrophilization treatment is a hydrogen peroxide solution treatment.
12. The preventive or therapeutic agent according to any one of the preceding items 1 to 11, which is for oral administration.
13. A pharmaceutical composition for preventing or treating disorders associated with ischemic cerebrovascular disease, comprising silicon microparticles.
14. A medical device comprising the preventive or therapeutic agent according to any one of the preceding items 1 to 12.
15. A food or drink comprising the preventive or therapeutic agent according to any one of the preceding items 1 to 12.
本発明の予防又は治療剤は、虚血性脳血管障害に伴う障害を予防及び／又は治療することができる。その予防効果及び治療効果は非常に優れている。 The preventive or therapeutic agent of the present invention can prevent and/or treat disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders. Its preventive and therapeutic effects are very good.
本発明の予防又は治療剤が含有するシリコン微粒子は、水素を発生することができる微粒子である。水素発生反応にはＯＨ－イオンが触媒的に働くため、アルカリ性下で水素が効率的に２０時間以上持続して水素を発生する。一方、通常ヒトの腸内の食物の滞留時間は２０時間以上である。 The silicon microparticles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention are microparticles capable of generating hydrogen. Since OH- ions act as a catalyst in the hydrogen generating reaction, hydrogen is efficiently generated continuously for 20 hours or more under alkaline conditions. Meanwhile, food usually remains in the human intestine for 20 hours or more.
経口投与された本発明の予防又は治療剤は、腸内で長時間にわたって水素を発生し続け、体内に水素を配給し続けることができる。また、皮膚上もしくは粘膜上に本発明の予防又は治療剤を長時間留置すると、長時間にわたって体内に水素を配給し続けることができると考えられる。このように水素を配給し続けることにより体内の抗酸化力が向上し、その向上した抗酸化力が維持されると考えられる。 When orally administered, the preventive or therapeutic agent of the present invention continues to generate hydrogen in the intestines for a long period of time, allowing hydrogen to be continuously distributed throughout the body. It is also believed that leaving the preventive or therapeutic agent of the present invention on the skin or mucous membrane for an extended period of time allows hydrogen to be continuously distributed throughout the body for a long period of time. It is believed that the continued distribution of hydrogen in this way improves the antioxidant power of the body, and that this improved antioxidant power is maintained.
水素水や気体の水素では、長時間にわたり連続的に体内に水素を配給し続けることができなかったが、本発明の予防又は治療剤は長時間にわたり連続的に体内に水素を配給し続けることができる。さらに本発明の予防又は治療剤には顕著な効果があることから、水素水にはない作用があるとも考えられる。 With hydrogen water or gaseous hydrogen, it has not been possible to continuously distribute hydrogen into the body over a long period of time, but the preventive or therapeutic agent of the present invention can continue to continuously distribute hydrogen into the body over a long period of time. I can do it. Furthermore, since the preventive or therapeutic agent of the present invention has a remarkable effect, it is thought that it has an effect that hydrogen water does not have.
本発明の予防又は治療剤による予防及び治療は、虚血性脳血管障害に伴う障害の原因療法の１つになり得る。原因療法は効果に優れ安全性にも優れている。また、本発明の予防又は治療剤は、ヒドロキシルラジカルと反応して生成する生成物が水であることからも安全性に優れている。高齢化に伴い、虚血性脳血管障害に伴う障害（痴呆や運動機能障害等）に苦しむ患者は増加しており、虚血性脳血管障害に伴う障害の原因療法を見いだしたことは、今後の医療や健康増進に大いに貢献するものである。 Prevention and treatment using the preventive or therapeutic agent of the present invention can be one of the causal therapies for disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders. Causal therapies are highly effective and safe. In addition, the preventive or therapeutic agent of the present invention is also safe because the product generated by reaction with hydroxyl radicals is water. As the population ages, the number of patients suffering from disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders (dementia, motor function disorders, etc.) is increasing, and the discovery of a causal therapy for disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders will greatly contribute to future medical care and health promotion.
また、本発明の予防又は治療剤は、水素水のように投与前に水素が拡散してしまうことがない。この性質は製品の品質保持に貢献し、製造者、販売者及び利用者の利便性に貢献する。 Further, in the prophylactic or therapeutic agent of the present invention, hydrogen does not diffuse before administration, unlike hydrogen water. This property contributes to maintaining the quality of the product and contributes to convenience for manufacturers, sellers, and users.
本発明の予防又は治療剤に含まれるシリコン微粒子は、シリコンを含有する微粒子であって、水と接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子であればよい。 The silicon microparticles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention are silicon-containing microparticles that can generate hydrogen when in contact with water.
前記の「水と接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子」（水素発生能を有するシリコン微粒子）とは、３６℃、ｐＨ８．２の水に接したときに、持続的に水素を発生し、２４時間でシリコン微粒子１グラムあたり１０ｍｌ以上の水素を発生することができるシリコン微粒子を意味する。好ましくは、２０ｍｌ以上、４０ｍｌ以上、８０ｍｌ以上、１５０ｍｌ以上、２００ｍｌ以上、３００ｍｌ以上である。 The above-mentioned "silicon-containing fine particles that can generate hydrogen when in contact with water" (silicon fine particles that have hydrogen-generating ability) are those that continuously generate hydrogen when they come in contact with water at 36°C and pH 8.2. It means silicon fine particles that can generate 10 ml or more of hydrogen per gram of silicon fine particles in 24 hours. Preferably, the volume is 20 ml or more, 40 ml or more, 80 ml or more, 150 ml or more, 200 ml or more, or 300 ml or more.
本発明の予防又は治療剤に含まれるシリコン微粒子は、好ましくはシリコン微細粒子、該シリコン微細粒子の凝集体、及び／又は、多孔質シリコン粒子（ポーラスシリコン粒子）である。 The silicon microparticles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention are preferably silicon microparticles, aggregates of the silicon microparticles, and/or porous silicon particles.
本発明の予防又は治療剤の有効成分は、好ましくは、シリコン微細粒子、該シリコン微細粒子の凝集体、及び、多孔質シリコン粒子からなる群から選択される少なくとも１種の粒子である。すなわち、好ましい有効成分としては、シリコン微細粒子単独でもよく、シリコン微細粒子の凝集体単独でもよく、多孔質シリコン粒子単独でもよい。また有効成分として２種以上のシリコン微粒子を含んでいてもよい。本発明の予防剤又は治療剤は、好ましくは、シリコン微細粒子及び／又は該シリコン微細粒子の凝集体を含有する。より好ましくは、シリコン微細粒子の凝集体を主成分とする。 The active ingredient of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is preferably at least one type of particle selected from the group consisting of silicon fine particles, aggregates of the silicon fine particles, and porous silicon particles. That is, the preferred active ingredient may be silicon fine particles alone, silicon fine particle aggregates alone, or porous silicon particles alone. Moreover, two or more types of silicon fine particles may be included as active ingredients. The preventive or therapeutic agent of the present invention preferably contains silicon fine particles and/or aggregates of the silicon fine particles. More preferably, the main component is an aggregate of silicon fine particles.
本発明におけるシリコン微粒子は、シリコン単体からなる微粒子であることが好ましいが、シリコン単体は、大気に曝露した場合、表面が酸化され酸化シリコン膜が生成する。よって、本発明におけるシリコン微粒子は、表面に酸化シリコン膜が形成されている微粒子であることが好ましい。本発明における好ましいシリコン微粒子は、シリコン単体からなる微細粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成さているシリコン微細粒子、該シリコン微細粒子の凝集体、及び多孔質のシリコン単体からなる粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている多孔質シリコン粒子からなる群から選択される少なくとも１種の粒子である。 The silicon fine particles in the present invention are preferably fine particles made of simple silicon, but when exposed to the atmosphere, the surface of simple silicon is oxidized to form a silicon oxide film. Therefore, the silicon fine particles in the present invention are preferably fine particles having a silicon oxide film formed on their surfaces. Preferred silicon fine particles in the present invention are fine particles made of simple silicon and having a silicon oxide film formed on the surface thereof, aggregates of the silicon fine particles, and particles made of porous simple silicon. At least one type of particle selected from the group consisting of porous silicon particles having a silicon oxide film formed on the surface thereof.
シリコン微粒子中のシリコンの含有量は、好ましくは１０重量％以上、さらに好ましくは２０％重量以上、さらに好ましくは５０％重量以上、最も好ましくは７０重量％以上である。 The silicon content in the silicon microparticles is preferably 10% by weight or more, more preferably 20% by weight or more, even more preferably 50% by weight or more, and most preferably 70% by weight or more.
前記シリコン単体とは、高純度シリコンある。本明細書において、高純度シリコンとは、シリコンの純度が９９％以上、好ましくは９９．９％以上、より好ましくは９９．９９％以上のシリコンである。 The silicon element is high-purity silicon. In this specification, high-purity silicon is silicon with a purity of 99% or more, preferably 99.9% or more, more preferably 99.99% or more.
シリコン微粒子の形に制限はない。不定形、多角形、球、楕円形、円柱状等が挙げられる。 There are no restrictions on the shape of the silicon microparticles. Examples include irregular, polygonal, spherical, elliptical, cylindrical, etc.
前記シリコン微粒子は、結晶性を有する結晶シリコン微粒子であり得る。また、結晶性を有しないアモルファスシリコン微粒子であり得る。結晶性を有している場合、単結晶でも多結晶でもよい。好ましくは、結晶シリコン微粒子であり、より好ましくは単結晶シリコン微粒子である。 The silicon fine particles may be crystalline silicon fine particles having crystallinity. Alternatively, the particles may be amorphous silicon fine particles that do not have crystallinity. When it has crystallinity, it may be single crystal or polycrystal. Preferably, they are crystalline silicon fine particles, and more preferably single crystal silicon fine particles.
前記アモルファスシリコン微粒子は、プラズマＣＶＤ法やレーザーアブレーション法等で形成されるアモルファスシリコン微粒子であり得る。 The amorphous silicon particles may be amorphous silicon particles formed by a plasma CVD method, a laser ablation method, or the like.
本発明におけるシリコン微粒子の表面に形成される前記酸化シリコン膜は、大気に曝され自然に酸化されて形成された酸化シリコン膜であり得る。また、硝酸等の酸化剤による化学酸化等の公知の方法により、人為的に形成された酸化シリコン膜であり得る。 The silicon oxide film formed on the surface of the silicon microparticles in the present invention may be a silicon oxide film formed by natural oxidation upon exposure to the atmosphere. It may also be a silicon oxide film formed artificially by a known method such as chemical oxidation using an oxidizing agent such as nitric acid.
前記酸化シリコン膜の厚さは、シリコン単体からなる微粒子が安定し、効率的な水素発生を可能にする厚さであればよい。例えば０．３ｎｍ～３ｎｍ、０．５ｎｍ～２．５ｎｍ、０．７～２ｎｍ、０．８ｎｍ～１．８ｎｍ、１．０～１．７ｎｍである。酸化シリコン膜は、シリコン単体からなる微粒子の表面のシリコンが酸素と結合して、Ｓｉ２Ｏ、ＳｉＯ、Ｓｉ２Ｏ３、ＳｉＯ２等の酸化物を含む膜である。Ｓｉ２Ｏ、ＳｉＯ、Ｓｉ２Ｏ３等は水素発生反応を促進する。 The thickness of the silicon oxide film may be any thickness that allows the particles made of simple silicon to be stable and allows efficient hydrogen generation, for example, 0.3 nm to 3 nm, 0.5 nm to 2.5 nm, 0.7 to 2 nm, 0.8 nm to 1.8 nm, or 1.0 to 1.7 nm. The silicon oxide film is a film in which silicon on the surface of the particles made of simple silicon is bonded with oxygen and contains oxides such as SiO , SiO, SiO3 , and SiO2 . SiO , SiO , and SiO3 promote the hydrogen generation reaction.
前記シリコン微細粒子は、結晶性を有する結晶シリコン微細粒子であり得る。また、結晶性を有しないアモルファスシリコン微細粒子であり得る。結晶性を有している場合、単結晶でも多結晶でもよい。好ましいシリコン微細粒子は、結晶シリコン微細粒子であり、より好ましくは単結晶シリコン微細粒子（以下、シリコン結晶子ともいう）である。 The silicon fine particles may be crystalline silicon fine particles having crystallinity. Alternatively, the particles may be amorphous silicon fine particles that do not have crystallinity. When it has crystallinity, it may be single crystal or polycrystal. Preferred silicon fine particles are crystalline silicon fine particles, more preferably single crystal silicon fine particles (hereinafter also referred to as silicon crystallites).
前記シリコン微細粒子は、単結晶シリコン微細粒子、多結晶シリコン微細粒子及びアモルファスシリコン微細粒子からなる群から選択される少なくとも２つが混合された微細粒子であり得る。 The silicon microparticles may be a mixture of at least two selected from the group consisting of single crystal silicon microparticles, polycrystalline silicon microparticles, and amorphous silicon microparticles.
本発明におけるシリコン微細粒子は、シリコン微細粒子が製造された後に自然に又は人為的に酸化シリコン膜が形成されたシリコン微細粒子であり得る。より好ましいシリコン微細粒子は、シリコン結晶子の表面に酸化シリコン膜が形成されている微細粒子である。 The silicon fine particles in the present invention may be silicon fine particles on which a silicon oxide film is naturally or artificially formed after the silicon fine particles are manufactured. More preferable silicon fine particles are fine particles in which a silicon oxide film is formed on the surface of a silicon crystallite.
本発明におけるシリコン微細粒子は、シリコン単体（高純度シリコン）の塊が粉砕された粒子又はシリコン単体の粒子が粉砕された粒子であり得る。シリコン単体の塊もしくは粒子が粉砕されてシリコン微細粒子が製造されると、そのシリコン微細粒子の表面が自然酸化されて酸化シリコン膜が形成される。 The silicon microparticles in the present invention may be particles obtained by crushing lumps of silicon (high purity silicon) or particles of silicon. When silicon microparticles are produced by crushing lumps or particles of silicon, the surfaces of the silicon microparticles are naturally oxidized to form a silicon oxide film.
本発明におけるシリコン微細粒子の粒子径（微細粒子がシリコン結晶子である場合は結晶子径）は、好ましくは、０．５ｎｍ以上１００μｍ以下であり、より好ましくは１ｎｍ以上５０μｍ以下、より好ましくは１．５ｎｍ以上１０μｍ以下、より好ましくは、２ｎｍ以上５μｍ以下、より好ましくは、２．５ｎｍ以上１μｍ以下、５ｎｍ以上５００ｎｍ以下、７．５ｎｍ以上２００ｎｍ以下、１０ｎｍ以上１００ｎｍ以下である。粒子経が５００ｎｍ以下であれば、好適な水素の発生速度及び水素発生量が得られ、２００ｎｍ以下であればさらに好適な水素の発生速度及び水素発生量が得られる。 The particle diameter of the silicon microparticles in the present invention (crystallite diameter when the microparticles are silicon crystallites) is preferably 0.5 nm or more and 100 μm or less, more preferably 1 nm or more and 50 μm or less, more preferably 1.5 nm or more and 10 μm or less, more preferably 2 nm or more and 5 μm or less, more preferably 2.5 nm or more and 1 μm or less, 5 nm or more and 500 nm or less, 7.5 nm or more and 200 nm or less, or 10 nm or more and 100 nm or less. If the particle diameter is 500 nm or less, a suitable hydrogen generation rate and hydrogen generation amount can be obtained, and if it is 200 nm or less, an even more suitable hydrogen generation rate and hydrogen generation amount can be obtained.
本発明におけるシリコン微細粒子の凝集体は、前記シリコン微細粒子の凝集体である。自然に形成されたものでも、人為的に形成されたものでもよい。好ましくは、酸化シリコン膜が形成されたシリコン微細粒子が凝集した凝集体である。自然に形成された凝集体は、消化管内で凝集したままであると考えられる。好ましい凝集体は、内部に空隙を有し水分子が凝集体に浸入して内部の微細粒子と反応できる構造を有する。自然に形成された凝集体の水素発生速度は、凝集体サイズに依存しないことより、該凝集体は、内部に空隙を有し水分子が凝集体に浸入して内部の微細粒子と反応できる構造を有する。 The aggregate of silicon fine particles in the present invention is an aggregate of the silicon fine particles. It may be formed naturally or artificially. Preferably, it is an aggregate in which fine silicon particles on which a silicon oxide film is formed are aggregated. Naturally formed aggregates are believed to remain aggregated within the gastrointestinal tract. Preferred aggregates have a structure with internal voids that allow water molecules to enter the aggregate and react with the fine particles inside. Since the hydrogen generation rate of naturally formed aggregates does not depend on the aggregate size, the aggregates have a structure with internal voids that allow water molecules to enter the aggregate and react with the fine particles inside. has.
シリコン微細粒子の凝集体の大きさに特に制限はない。好ましいシリコン微細粒子の凝集体の粒子径は、１０ｎｍ以上５００μｍ以下である。より好ましくは、５０ｎｍ以上１００μｍ以下である、さらに好ましくは１００ｎｍ以上５０μｍ以下である。凝集体は微細粒子の表面積を保持するように形成され得、高い水素発生能を実現するために十分な表面積を有し得る。 There is no particular limit to the size of the silicon microparticle agglomerates. The particle size of the silicon microparticle agglomerates is preferably 10 nm or more and 500 μm or less. More preferably, it is 50 nm or more and 100 μm or less, and even more preferably, it is 100 nm or more and 50 μm or less. The agglomerates can be formed so as to retain the surface area of the microparticles, and can have a sufficient surface area to achieve high hydrogen generation capacity.
本発明におけるシリコン微細粒子の凝集体を構成するシリコン微細粒子の粒子径は、好ましくは、０．５ｎｍ以上１００μｍ以下であり、より好ましくは１ｎｍ以上５０μｍ以下、より好ましくは１．５ｎｍ以上１０μｍ以下、より好ましくは、２ｎｍ以上５μｍ以下、より好ましくは、２．５ｎｍ以上１μｍ以下、５ｎｍ以上５００ｎｍ以下、７．５ｎｍ以上２００ｎｍ以下、１０ｎｍ以上１００ｎｍ以下である。シリコン凝集体を構成するシリコン微細粒子は、結晶シリコン微細粒子であってもアモルファスシリコン微細粒子であってもよい。好ましい凝集体は、結晶子径１ｎｍ以上１０μｍ以下のシリコン結晶子の凝集体である。好ましくは、表面に酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子が凝集した凝集体である。 The particle size of the silicon fine particles constituting the aggregate of silicon fine particles in the present invention is preferably 0.5 nm or more and 100 μm or less, more preferably 1 nm or more and 50 μm or less, more preferably 1.5 nm or more and 10 μm or less, More preferably, it is 2 nm or more and 5 μm or less, more preferably 2.5 nm or more and 1 μm or less, 5 nm or more and 500 nm or less, 7.5 nm or more and 200 nm or less, and 10 nm or more and 100 nm or less. The silicon fine particles constituting the silicon aggregate may be crystalline silicon fine particles or amorphous silicon fine particles. A preferable aggregate is an aggregate of silicon crystallites having a crystallite diameter of 1 nm or more and 10 μm or less. Preferably, it is an aggregate of silicon crystallites having a silicon oxide film formed on the surface thereof.
本発明の予防又は治療剤は、好ましくは結晶子径１ｎｍ～１μｍ、より好ましくは結晶子径１ｎｍ以上１００ｎｍ以下のシリコン結晶子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている結晶子、及び／又はその凝集体を含有する。好ましくは、表面に酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子の凝集体を主成分として含有する。 The prophylactic or therapeutic agent of the present invention preferably includes silicon crystallites with a crystallite diameter of 1 nm to 1 μm, more preferably 1 nm to 100 nm, and a silicon oxide film is formed on the surface of the silicon crystallite, and/or contain aggregates thereof. Preferably, the main component is an aggregate of silicon crystallites on which a silicon oxide film is formed.
多孔質シリコン粒子（ポーラスシリコン粒子）は、シリコン粒子の多孔質体であり得る。またシリコン微細粒子が凝集され加工された多孔質体であってもよい。前記多孔質シリコン粒子は、好ましくは、多孔質のシリコン単体からなる粒子であって、表面に酸化シリコン膜が形成されている粒子である。 Porous silicon particles (porous silicon particles) may be a porous body of silicon particles. Alternatively, it may be a porous body in which fine silicon particles are agglomerated and processed. The porous silicon particles are preferably particles made of porous silicon and have a silicon oxide film formed on their surfaces.
前記多孔質シリコン粒子は、結晶性を有する多孔質シリコン粒子であり得る。また、結晶性を有しないアモルファス多孔質シリコン粒子であり得る。結晶性を有している場合、単結晶でも、多結晶でもよい。 The porous silicon particles may be crystalline porous silicon particles. Alternatively, the particles may be amorphous porous silicon particles that do not have crystallinity. When it has crystallinity, it may be single crystal or polycrystal.
多孔質シリコン粒子に存在する空隙の大きさに制限はないが、通常は１ｎｍ～１μｍであり得、多孔質シリコン粒子は高い水素発生能を実現するために十分な表面積を有する。多孔質シリコン粒子の大きさに特に制限はない。好ましくは２００ｎｍ～４００μｍであり得る。 There is no limit to the size of the voids present in the porous silicon particles, but they can typically be from 1 nm to 1 μm, and the porous silicon particles have sufficient surface area to achieve high hydrogen generation capacity. There is no particular restriction on the size of the porous silicon particles. Preferably, it may be 200 nm to 400 μm.
シリコン微細粒子の凝集体及び多孔質シリコン粒子は、全体としての粒子径が大きく、かつ表面積が大きい粒子であるため、経口投与用には好適な粒子である。粒子が大きければ消化管、特に腸管の細胞膜及び細胞間を通過せず、体内にシリコン微粒子が吸収されず安全性の観点から優れている。 Agglomerates of silicon microparticles and porous silicon particles have a large overall particle size and a large surface area, making them ideal particles for oral administration. Larger particles do not pass through the cell membranes and spaces between cells in the digestive tract, particularly the intestinal tract, and silicon microparticles are not absorbed into the body, making them superior from the standpoint of safety.
本発明におけるシリコン微粒子は、親水化処理されたシリコン微粒子が好ましい。親水化処理されたシリコン微粒子は、表面と水の接触効率がよくなり、水素発生反応が促進され、多くの水素を発生することができる。親水化処理の方法は、特に限定されず、公知の親水化処理方法を用いればよい。例えば、過酸化水素水処理、硝酸処理が挙げられる。好ましくは過酸化水処理である。親水化処理は、粒子表面の酸化シリコン膜のＳｉＨ基を除去して水酸基を粒子表面に付加する処理が好ましい。該粒子表面とは、シリコン微細粒子の表面、多孔質シリコン粒子の表面、及びシリコン微細粒子の凝集体を形成するシリコン微細粒子の表面である。 The silicon microparticles in the present invention are preferably silicon microparticles that have been hydrophilized. Hydrophilized silicon microparticles have a good contact efficiency between the surface and water, which promotes the hydrogen generation reaction and allows a large amount of hydrogen to be generated. The method of hydrophilization is not particularly limited, and any known hydrophilization method may be used. Examples include hydrogen peroxide treatment and nitric acid treatment. Preferred is water peroxide treatment. The hydrophilization treatment is preferably a treatment that removes SiH groups from the silicon oxide film on the particle surface and adds hydroxyl groups to the particle surface. The particle surface refers to the surfaces of silicon microparticles, porous silicon particles, and silicon microparticles that form aggregates of silicon microparticles.
過酸化水素水処理の具体的方法は、例えば、シリコン微粒子を過酸化水素水中に浸漬して撹拌する。過酸化水素の濃度は１～３０％が好ましく、より好ましくは１．５～２０％であり、さらに好ましくは２～１５％、２．５～１０％、最も好ましくは３～５％である。浸漬して撹拌する時間は、５～９０分が好ましく、より好ましくは１０～８０分、さらに好ましくは、２０～７０分である。最も好ましくは３０～６０分である過酸化水素水処理することによりシリコン微粒子の親水性を向上させることができるが、処理時間が長くなるとシリコン微粒子からの水素発生反応が進行してシリコン微粒子の酸化膜の厚みに影響を与える。過酸化水素水処理時の過酸化水素水の温度は２０～６０℃が好ましく、より好ましくは、２５～５０℃、より好ましくは３０～４０℃、最も好ましくは３５℃である。 A specific method of hydrogen peroxide treatment is, for example, immersing silicon microparticles in hydrogen peroxide and stirring them. The concentration of hydrogen peroxide is preferably 1 to 30%, more preferably 1.5 to 20%, even more preferably 2 to 15%, 2.5 to 10%, and most preferably 3 to 5%. The time for immersion and stirring is preferably 5 to 90 minutes, more preferably 10 to 80 minutes, and even more preferably 20 to 70 minutes. The most preferred time is 30 to 60 minutes. Hydrophilicity of silicon microparticles can be improved by treating with hydrogen peroxide, but if the treatment time is long, hydrogen generation reaction from silicon microparticles will progress, affecting the thickness of the oxide film of silicon microparticles. The temperature of hydrogen peroxide during hydrogen peroxide treatment is preferably 20 to 60°C, more preferably 25 to 50°C, more preferably 30 to 40°C, and most preferably 35°C.
本発明の予防又は治療剤に含まれるシリコン微細粒子の粒子サイズ分布、シリコン単体からなる微細粒子の粒子サイズ分布もしくは結晶子サイズ分布に特に制限はない。多分散であってもよい。特定範囲の粒子サイズもしくは結晶子サイズを持つシリコン微細粒子を含有する製剤であってもよい。また、シリコン微細粒子の凝集体のサイズ分布に特に制限はない。 There are no particular limitations on the particle size distribution of the silicon fine particles, the particle size distribution of the fine particles consisting of simple silicon, or the crystallite size distribution contained in the prophylactic or therapeutic agent of the present invention. It may be polydisperse. The formulation may contain silicon microparticles with a particular range of particle or crystallite sizes. Further, there is no particular restriction on the size distribution of the aggregates of silicon fine particles.
本発明のシリコン微粒子の製造方法に特に制限はないが、シリコン含有粒子を目的とする粒子径まで物理的に粉砕することによって製造することができる。物理的粉砕法の好適な例は、ビーズミル粉砕法、遊星ボールミル粉砕法、衝撃波粉砕法、高圧衝突法、ジェットミル粉砕法、又はこれらを２種以上組み合わせた粉砕法である。また、公知の化学的方法を採用することも可能である。製造コスト又は、製造管理の容易性の観点から、好適な粉砕法は、物理的粉砕法である。シリコン単体の微細粒子からなる微粒子は、大気に曝露することにより、表面が酸化され酸化シリコン膜が形成される。また、粉砕した後に過酸化水素水や硝酸等の酸化剤による化学酸化等の公知の方法により、人為的に酸化シリコン膜を形成させてもよい。 Although there are no particular limitations on the method for producing silicon fine particles of the present invention, they can be produced by physically grinding silicon-containing particles to a desired particle size. Suitable examples of the physical pulverization method include a bead mill pulverization method, a planetary ball mill pulverization method, a shock wave pulverization method, a high pressure collision method, a jet mill pulverization method, or a pulverization method that combines two or more of these. It is also possible to employ known chemical methods. From the viewpoint of production cost or ease of production control, a suitable pulverization method is a physical pulverization method. When fine particles made of simple silicon particles are exposed to the atmosphere, their surfaces are oxidized to form a silicon oxide film. Further, after pulverization, a silicon oxide film may be artificially formed by a known method such as chemical oxidation using an oxidizing agent such as hydrogen peroxide solution or nitric acid.
シリコン含有粒子をビーズミル装置を用いて目的とする粒子径にまで粉砕して製造する場合、適宜、ビーズの大きさ及び／又は種類を変えることにより、目的とする粒子の大きさ又は粒度分布を得ることができる。 When manufacturing silicon-containing particles by pulverizing them to the desired particle size using a bead mill device, the desired particle size or particle size distribution can be obtained by appropriately changing the size and/or type of beads. be able to.
出発材料のシリコン含有粒子は、高純度シリコン粒子であれば制限はない。例えば、市販の高純度シリコン粒子粉末が挙げられる。出発材料のシリコン含有粒子は単結晶でも多結晶でも、アモルファスでもよい。 There are no limitations on the silicon-containing particles used as the starting material, so long as they are high-purity silicon particles. For example, commercially available high-purity silicon particle powders can be used. The silicon-containing particles used as the starting material can be single crystal, polycrystalline, or amorphous.
本発明は、虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療剤である。虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療剤には、虚血性脳血管障害に伴う障害を予防する剤、虚血性脳血管障害に伴う障害を治療する剤、及び虚血性脳血管障害に伴う障害を予防及び治療する剤が含まれる。 The present invention is a preventive or therapeutic agent for disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders. The preventive or therapeutic agent for disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders includes an agent for preventing disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders, an agent for treating disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders, and an agent for preventing and treating disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders.
本発明の予防又は治療剤は、虚血性脳血管障害に伴う障害に係る１つ以上の症状について、発症の予防、症状の改善、症状の増悪の抑制、症状の再発防止、症状の早期回復等の効果を奏する。 The preventive or therapeutic agent of the present invention has effects such as preventing the onset of, ameliorating, inhibiting the worsening of, preventing the recurrence of, and quickly resolving one or more symptoms associated with ischemic cerebrovascular disease.
脳梗塞等の虚血性脳血管障害では、虚血により神経細胞は障害され壊死に至る。本明細書における虚血性脳血管障害に伴う障害には、運動機能障害（手足の麻痺、歩行障害等）、感覚機能障害、認知機能障害等の様々な障害、及び、血液の再灌流により生じる脳虚血再灌流障害を含む。脳虚血再灌流障害は、脳虚血後に血液が再灌流した際に有害物質が惹起されて神経細胞が障害されて生じる障害であり、運動機能障害、感覚機能障害、認知機能障害等の様々な障害を含む。 In ischemic cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, nerve cells are damaged and die due to ischemia. In this specification, disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders include various disorders such as motor dysfunction (paralysis of the limbs, walking disorder, etc.), sensory dysfunction, and cognitive dysfunction, as well as cerebral ischemia-reperfusion injury caused by blood reperfusion. Cerebral ischemia-reperfusion injury is an injury caused by nerve cells being damaged by harmful substances induced when blood is reperfused after cerebral ischemia, and includes various disorders such as motor dysfunction, sensory dysfunction, and cognitive dysfunction.
本発明の予防又は治療剤は、好適には、虚血性脳血管障害に伴う運動機能障害、感覚機能障害、認知機能障害、及び脳虚血再灌流障害からなる群から選択される少なくとも1つの障害の予防又は治療剤であり得る。本発明の予防又は治療剤は、好適には脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤であり得る。また、本発明の予防又は治療剤は好適には虚血性脳血管障害に伴う運動機能障害の予防又は治療剤であり得る。また、好適には脳虚血再灌流による運動機能障害の予防又は治療剤であり得る。 The preventive or therapeutic agent of the present invention may preferably be a preventive or therapeutic agent for at least one disorder selected from the group consisting of motor dysfunction, sensory dysfunction, cognitive dysfunction, and cerebral ischemia-reperfusion injury associated with ischemic cerebrovascular disease. The preventive or therapeutic agent of the present invention may preferably be a preventive or therapeutic agent for cerebral ischemia-reperfusion injury. Furthermore, the preventive or therapeutic agent of the present invention may preferably be a preventive or therapeutic agent for motor dysfunction associated with ischemic cerebrovascular disease. Furthermore, the preventive or therapeutic agent of the present invention may preferably be a preventive or therapeutic agent for motor dysfunction due to cerebral ischemia-reperfusion.
本発明におけるシリコン微粒子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、長時間（２０時間以上）にわたり水素を発生し続ける性質を持つ。本発明の一実施形態の製剤では、シリコン微粒子がｐＨ７以上の水と接触すると水素を発生し、ｐＨ８以上でより多くの水素を発生する。一方、ｐＨ５以下では水素をほとんど発生しない性質を有する。 The silicon fine particles in the present invention have the property of continuously generating hydrogen for a long time (20 hours or more) in vitro. In the formulation of one embodiment of the present invention, silicon fine particles generate hydrogen when they come into contact with water having a pH of 7 or higher, and generate more hydrogen at pH 8 or higher. On the other hand, it has the property of generating almost no hydrogen at pH 5 or lower.
本発明におけるシリコン微粒子を経口投与した場合には、上記のような性質により、胃では水素をほとんど発生しないと考えらえるが、腸内で水素を発生する。正常マウスに本発明におけるシリコン微粒子を投与すると大腸の一部である盲腸において水素発生が確認され、同条件で正常マウスに通常食を与えても、水素は検出限界以下であった。腸内の食物の滞留時間は、通常ヒトでは２０時間以上であることより、本発明の予防又は治療剤は、経口投与されることにより腸内で長時間にわたって水素を発生し続け、体内に水素を配給することができると考えられる。 When the silicon microparticles of the present invention are orally administered, due to the above-mentioned properties, it is believed that almost no hydrogen is generated in the stomach, but hydrogen is generated in the intestines. When the silicon microparticles of the present invention were administered to normal mice, hydrogen generation was confirmed in the cecum, which is part of the large intestine, and even when normal mice were fed a normal diet under the same conditions, hydrogen was below the detection limit. Since the retention time of food in the intestines is usually 20 hours or more in humans, it is believed that the preventive or therapeutic agent of the present invention, when administered orally, continues to generate hydrogen in the intestines for a long period of time, and can distribute hydrogen throughout the body.
また皮膚又は粘膜上にシリコン微粒子を長時間留置することにより経皮又は経粘膜で体内に水素を長時間にわたって配給することができると考えられる。 It is also believed that hydrogen can be delivered transdermally or transmucosally into the body over a long period of time by leaving silicon fine particles on the skin or mucous membrane for a long period of time.
また、ラットにシリコン微粒子を投与した後に、血漿の抗酸化力を評価（ＢＡＰテスト）したところ、シリコン微粒子投与群で抗酸化力が有意に高くなったことが確認されている。 Furthermore, when the antioxidant power of plasma was evaluated (BAP test) after administering silicon fine particles to rats, it was confirmed that the antioxidant power was significantly higher in the silicon fine particle administration group.
虚血性脳血管障害に伴う障害が予防及び／又は治療される作用機序の一つは、本発明におけるシリコン微粒子が長時間にわたり水素を発生し続け、発生した水素が、血中や各器官に輸送され、水素がヒドロキシルラジカルと選択的に反応することによると考えられる。また、血液中の抗酸化力が向上していることから、血液中で生成された抗酸化物質によるものと考えられる。さらに、酸化ストレスが関与する疾患モデル動物を用いた研究において水素水と比較して顕著な効果を示すことから、水素水にはない別の作用があることが考えられる。例えば、シリコン微粒子と水との反応によって腸内で生じる発生初期状態の水素を、コバルト等の金属元素を含むタンパク質が捕獲するまたは水素原子が電子を供与する結果還元力が強くなったタンパク質が各器官に輸送され、ヒドロキシラジカルと反応し、それを消滅させる機序が考えられる。 One of the mechanisms of action for preventing and/or treating disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders is that the silicon fine particles of the present invention continue to generate hydrogen over a long period of time, and the generated hydrogen is transmitted to the blood and various organs. This is thought to be due to hydrogen being transported and selectively reacting with hydroxyl radicals. Furthermore, since the antioxidant power in the blood has improved, it is thought that this is due to antioxidant substances produced in the blood. Furthermore, in research using animal models of diseases involving oxidative stress, it has shown remarkable effects compared to hydrogen water, so it is thought that it has other effects that hydrogen water does not have. For example, a protein containing a metal element such as cobalt captures the initial state of hydrogen produced in the intestines by the reaction between silicon particles and water, or a protein with stronger reducing power as a result of hydrogen atoms donating electrons. A possible mechanism is that it is transported to organs, reacts with hydroxyl radicals, and annihilates them.
本発明の予防又は治療剤の予防又は治療対象は、ヒト及び非ヒト動物である。好ましい非ヒト動物として、ペットや家畜等が挙げられる。 The subjects of prevention or treatment with the preventive or therapeutic agent of the present invention are humans and non-human animals. Preferred non-human animals include pets and livestock.
本発明におけるシリコン微粒子は、その１種又は２種以上がそのままヒトや非ヒト動物に投与されてもよいが、必要に応じて、許容される添加剤又は担体と混合され、当業者に周知の形態に製剤化されて投与され得る。そのような添加剤又は担体としては、例えば、ｐＨ調整剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、クエン酸等）、賦形剤（例えば、マンニトール、ソルビトールの如き糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンの如きデンプン誘導体；又は、結晶セルロースの如きセルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムの如きステアリン酸金属塩；又はタルク等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムの如きセルロース誘導体等）、防腐剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンの如きパラオキシ安息香酸エステル類；又はクロロブタノール、ベンジルアルコールの如きアルコール類等）が挙げられる。これら添加剤及び担体は、単独又は２種以上を混合してシリコン微粒子に配合され得る。好ましい添加剤としては、ｐＨを８以上に調整可能なｐＨ調整剤が挙げられる。好ましいｐＨ調整剤としては、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。 The silicon microparticles of the present invention may be administered to humans or non-human animals as is, or may be mixed with an acceptable additive or carrier and formulated into a form known to those skilled in the art, if necessary. Examples of such additives or carriers include pH adjusters (e.g., sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, citric acid, etc.), excipients (e.g., sugar derivatives such as mannitol and sorbitol; starch derivatives such as corn starch and potato starch; or cellulose derivatives such as crystalline cellulose), lubricants (e.g., stearic acid metal salts such as magnesium stearate; or talc, etc.), binders (e.g., hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, or polyvinylpyrrolidone, etc.), disintegrants (e.g., cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose and carboxymethylcellulose calcium, etc.), and preservatives (e.g., paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; or alcohols such as chlorobutanol and benzyl alcohol, etc.). These additives and carriers can be blended into the silicon microparticles either alone or in combination of two or more. A preferred additive is a pH adjuster capable of adjusting the pH to 8 or higher. A preferred pH adjuster is sodium bicarbonate.
本発明の予防又は治療剤の投与経路に特に制限はないが、好ましい投与経路として、経口、経皮、経粘膜（口腔、直腸、膣等）が挙げられる。 Although there is no particular restriction on the route of administration of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention, preferred routes of administration include oral, transdermal, and transmucosal (oral cavity, rectum, vagina, etc.).
経口投与用製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤（ドライシロップ剤）、経口ゼリー剤などが挙げられる。経皮投与用又は経粘膜投与用製剤としては、貼付剤、軟膏剤等が挙げられる。 Formulations for oral administration include tablets, capsules, granules, powders, syrups (dry syrups), and oral jellies. Formulations for transdermal or transmucosal administration include patches and ointments.
錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤等は、腸溶性製剤とすることができる。例えば、錠剤、顆粒剤、散剤に腸溶性のコーティングを施す。腸溶性コーティング剤としては、胃難溶性腸溶性コーティング剤を用いることができる。カプセル剤は腸溶性カプセルに、本発明のシリコン微粒子を充填することにより、腸溶性にすることができる。また、水素の発生速度は、シリコン微粒子の粒子径や粒度分布の調整により調整することができる。 Tablets, capsules, granules, powders, etc. can be made into enteric preparations. For example, tablets, granules, powders, etc. can be coated with an enteric coating. As the enteric coating agent, a gastric insoluble enteric coating agent can be used. Capsules can be made enteric by filling an enteric capsule with the silicon microparticles of the present invention. The rate of hydrogen generation can be adjusted by adjusting the particle size and particle size distribution of the silicon microparticles.
本発明の予防又は治療剤は、上記の剤形に製剤化した後、ヒト又は非ヒト動物に投与され得る。 The preventive or therapeutic agent of the present invention can be administered to humans or non-human animals after being formulated into the above dosage forms.
本発明の予防又は治療剤中のシリコン微粒子の含有量は特に制限はないが、例えば、０．１～１００重量％、１～９９重量％、５～９５％が挙げられる。 The content of silicon microparticles in the preventive or therapeutic agent of the present invention is not particularly limited, but examples include 0.1 to 100% by weight, 1 to 99% by weight, and 5 to 95%.
本発明におけるシリコン微粒子の投与量及び投与回数は、投与対象、その年齢、体重、性別、目的（予防用か治療用か等）、症状の重篤度、剤形、投与経路等の条件によって適宜変化しうる。ヒトに投与する場合、シリコン微粒子の好ましい投与量は、例えば、１日当たり、約０．１ｍｇ～１０ｇ、好ましくは約１ｍｇ～５ｇ、より好ましくは約１ｍｇ～２ｇ投与される。また、投与回数は、１日当たり１回又は複数回、又は数日に1回であってもよい。例えば、１日当たり１～３回、１～２回、又は１回であってよい。 The dosage and frequency of administration of silicon microparticles in the present invention may vary as appropriate depending on the subject, their age, weight, sex, purpose (e.g., prevention or treatment), severity of symptoms, dosage form, administration route, and other conditions. When administered to humans, the preferred dosage of silicon microparticles is, for example, about 0.1 mg to 10 g, preferably about 1 mg to 5 g, more preferably about 1 mg to 2 g per day. The frequency of administration may be once or multiple times per day, or once every few days. For example, it may be 1 to 3 times, 1 to 2 times, or once per day.
本発明のシリコン微粒子を含有する虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療剤は、医薬品、医薬部外品、医療機器、衛生用品、食品、飲料に利用することができる。 The agent for preventing or treating disorders associated with ischemic cerebrovascular disease containing the silicon microparticles of the present invention can be used in medicines, quasi-drugs, medical devices, sanitary products, foods, and beverages.
本願はまた、シリコン微粒子を含有する虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療用医薬組成物の発明に係るものである。本願はまた、前記シリコン微粒子を含有する虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療剤を含有する医薬組成物の発明に係るものである。本発明における医薬組成物は、医薬部外品に該当するような作用が緩やかな組成物も含む。本発明の医薬組成物の実施形態は、上述の予防又は治療剤に係る発明の実施形態を挙げることができる。 The present application also relates to the invention of a pharmaceutical composition for preventing or treating disorders associated with ischemic cerebrovascular disease, which contains silicon fine particles. The present application also relates to the invention of a pharmaceutical composition containing the silicon fine particles and an agent for preventing or treating disorders associated with ischemic cerebrovascular disorder. The pharmaceutical compositions of the present invention also include compositions with mild effects that fall under the category of quasi-drugs. Embodiments of the pharmaceutical composition of the present invention include the embodiments of the invention related to the above-mentioned preventive or therapeutic agent.
本願はまた、前記シリコン微粒子を含有する虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療剤を含有する医療機器の発明に係るものである。また、前記シリコン微粒子を含有する虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療用医療機器の発明に係るものである。本発明における医療機器とは、ヒト若しくは非ヒト動物の疾病の治療もしくは予防に使用されることが目的とされている用具や器具等である。医療機器として、例えばマスクが挙げられる。本発明のマスクを装着することにより、気管又は肺に直接水素を供給することができる。また、他の例として、絆創膏が挙げられる。 The present application also relates to an invention of a medical device containing an agent for preventing or treating disorders associated with ischemic cerebrovascular disorder, which contains the silicon fine particles. The invention also relates to a medical device for preventing or treating disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders, which contains the silicon fine particles. The medical device in the present invention refers to tools, instruments, etc. that are intended to be used for the treatment or prevention of diseases in humans or non-human animals. An example of the medical device is a mask. By wearing the mask of the present invention, hydrogen can be supplied directly to the trachea or lungs. Another example is a bandage.
本願はまた、前記シリコン微粒子を含有する虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療剤を含有する食品又は飲料の発明に係るものである。また、前記シリコン微粒子を含有する虚血性脳血管障害に伴う障害の予防又は治療用食品又は飲料の発明に係るものである。本発明の食品又は飲料の好ましい例としては、健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品等が挙げられる。食品又は飲料の形態に制限はない。例えば、既存の食品や飲料に混合した混合物の形態や製剤化した形態が挙げられる。例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ゼリー等が挙げられる。 The present application also relates to an invention of a food or drink containing an agent for preventing or treating disorders associated with ischemic cerebrovascular disorder, which contains the silicon fine particles. The invention also relates to a food or drink for preventing or treating disorders associated with ischemic cerebrovascular disorders, which contains the silicon fine particles. Preferred examples of the food or drink of the present invention include health foods, foods with functional claims, foods for specified health uses, and the like. There are no restrictions on the form of the food or beverage. For example, it may be in the form of a mixture mixed with existing foods or drinks or in the form of a formulation. Examples include tablets, capsules, powders, granules, and jelly.
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 The present invention will be explained in more detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these.
＜実施例１＞
高純度シリコン粉末（高純度化学研究所社製、粒度分布＜φ５μｍ（但し、結晶粒子径が１μｍ超のシリコン粒子）、純度９９．９％）２００ｇを、９９．５ｗｔ％のエタノール溶液４Ｌ（リットル）中に分散させ、φ０．５μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）を加えて、ビーズミル装置（アイメックス株式会社製、横型連続式レディーミル（型式、ＲＨＭ－０８））を用いて、４時間、回転数２５００ｒｐｍで粉砕（一段階粉砕）を行って微細化した。
Example 1
200 g of high-purity silicon powder (manufactured by Kojundo Chemical Laboratory, particle size distribution <φ5 μm (however, silicon particles with a crystal particle diameter of more than 1 μm), purity 99.9%) was dispersed in 4 L (liters) of 99.5 wt % ethanol solution, and φ0.5 μm zirconia beads (volume 750 ml) were added. The mixture was then pulverized (single-stage pulverization) for 4 hours at a rotation speed of 2500 rpm using a bead mill device (manufactured by Imex Co., Ltd., horizontal continuous ready mill (model, RHM-08)).
微細化されたシリコン粒子を含むエタノール溶液は、ビーズミル装置の粉砕室内部に設けられたセパレーションスリットにより、ビーズと分離された後、減圧蒸発装置を用いて３０℃～３５℃に加熱された。エタノール溶液を蒸発させることによって、微細化されたシリコン粒子（結晶子）が得られた。 The ethanol solution containing the fine silicon particles was separated from the beads by a separation slit installed inside the grinding chamber of the bead mill device, and then heated to 30°C to 35°C using a reduced pressure evaporator. By evaporating the ethanol solution, fine silicon particles (crystallites) were obtained.
上記方法により得られた、微細化されたシリコン粒子（結晶子）は、主として、結晶子径が１ｎｍ以上１００ｎｍ以下であり、ほとんどの結晶子が凝集体を形成していた。また、結晶子は酸化シリコン膜に被覆されており、酸化シリコン膜の厚さは約１ｎｍであった。このシリコン結晶子をＸ線回折装置（リガク電機製スマートラボ）によって測定した結果、体積分布において、モード径が６．６ｎｍ、メジアン径が１４．０ｎｍ、平均結晶子径が２０．３ｎｍであった。得られた酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。 The miniaturized silicon particles (crystallite) obtained by the above method mainly had a crystallite diameter of 1 nm or more and 100 nm or less, and most of the crystallites formed aggregates. Further, the crystallites were covered with a silicon oxide film, and the thickness of the silicon oxide film was about 1 nm. As a result of measuring this silicon crystallite with an X-ray diffractometer (Rigaku Denki Smart Lab), the volume distribution showed that the mode diameter was 6.6 nm, the median diameter was 14.0 nm, and the average crystallite diameter was 20.3 nm. . The mixture of silicon crystallites and their aggregates in which the obtained silicon oxide film is formed is one embodiment of the silicon fine particles that are the active ingredient of the present invention.
＜実施例２＞
実施例１で得られたシリコン結晶子及びその凝集体を、ガラス容器中で、過酸化水素水（３ｗｔ％）と混合し、３５℃で３０分間撹拌した。過酸化水素水で処理されたシリコン結晶子及びその凝集体を、公知の遠心分離処理装置を用いて、固液分離処理によって過酸化水素水を除いた。さらにその後、得られたシリコン結晶子及びその凝集体とエタノール溶液（９９．５ｗｔ％）とを混合し、十分に撹拌した。エタノール溶液と混合されたシリコン結晶子及びその凝集体を、公知の遠心分離処理装置を用いて、固液分離処理によって揮発性の高いエタノール溶液を除いてから十分に乾燥させた。得られた過酸化水素水処理された、酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。得られたシリコン微粒子の電子走査顕微鏡（ＳＥＭ）写真を図１に示す。なお、得られたシリコン結晶子の凝集体の水素発生速度は、凝集体サイズに依存しなかった。
Example 2
The silicon crystallites and their aggregates obtained in Example 1 were mixed with hydrogen peroxide water (3 wt%) in a glass container and stirred at 35 ° C for 30 minutes. The silicon crystallites and their aggregates treated with hydrogen peroxide water were subjected to solid-liquid separation treatment to remove hydrogen peroxide water using a known centrifugal treatment device. The obtained silicon crystallites and their aggregates were then mixed with an ethanol solution (99.5 wt%) and thoroughly stirred. The silicon crystallites and their aggregates mixed with the ethanol solution were subjected to solid-liquid separation treatment to remove the highly volatile ethanol solution using a known centrifugal treatment device and then thoroughly dried. The obtained mixture of silicon crystallites and their aggregates treated with hydrogen peroxide water and having a silicon oxide film formed thereon is one embodiment of the silicon microparticles that are the active ingredient of the present invention. A scanning electron microscope (SEM) photograph of the obtained silicon microparticles is shown in FIG. 1. The hydrogen generation rate of the obtained silicon crystallite aggregates did not depend on the aggregate size.
実施例２で得られたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）の水素発生量を測定した。シリコン微粒子１０ｍｇを容量１００ｍｌのガラス瓶（硼ケイ酸ガラス厚さ１ｍｍ程度、ＡＳＯＮＥ社製ラボランスクリュー管瓶）に入れた。炭酸水素ナトリウムでｐＨ８．２に調整した水をこのガラス瓶に入れて、液温を３６℃の温度条件において密閉し、該ガラス瓶内の液中の水素濃度を測定した。水素濃度の測定には、ポータブル溶存水素計（東亜ＤＫＫ株式会社製、型式ＤＨ－３５Ａ）を用いた。シリコン微粒子１ｇあたりの水素発生量を図２に示す。 The amount of hydrogen generated from the silicon microparticles (silicon crystallites and their aggregates) obtained in Example 2 was measured. 10 mg of silicon microparticles were placed in a 100 ml glass bottle (borosilicate glass approximately 1 mm thick, ASONE's Lablan screw vial). Water adjusted to pH 8.2 with sodium bicarbonate was placed in the glass bottle, which was then sealed at a temperature of 36°C, and the hydrogen concentration in the liquid in the glass bottle was measured. A portable dissolved hydrogen meter (DH-35A, Toa DKK Corporation) was used to measure the hydrogen concentration. The amount of hydrogen generated per 1 g of silicon microparticles is shown in Figure 2.
＜実施例３＞
実施例２と同様の方法で、実施例１で得られたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）を過酸化水素水で処理しエタノール溶液と混合し撹拌した。エタノール溶液と混合されたシリコン微粒子をスプレードライヤ（ＡＤＬ３１１Ｓ‐Ａ、ヤマト科学製）を用いて乾燥させた。得られたシリコン結晶子の凝集体は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。得られたシリコン微粒子（シリコン結晶子の凝集体）の電子走査顕微鏡（ＳＥＭ）写真を図３に示す。
Example 3
In the same manner as in Example 2, the silicon microparticles (silicon crystallites and their aggregates) obtained in Example 1 were treated with hydrogen peroxide water, mixed with an ethanol solution, and stirred. The silicon microparticles mixed with the ethanol solution were dried using a spray dryer (ADL311S-A, manufactured by Yamato Scientific). The obtained silicon crystallite aggregates are one embodiment of the silicon microparticles that are the active ingredient of the present invention. A scanning electron microscope (SEM) photograph of the obtained silicon microparticles (silicon crystallite aggregates) is shown in FIG. 3.
＜実施例４＞
実施例１と同様に一段階粉砕を行った。一段階粉砕に用いたφ０．５μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）は、ビーズミル粉砕室内部において、自動的にシリコン結晶子を含む溶液から分離された。得られたシリコン結晶子を含む溶液に、０．３μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）を加えて４時間、回転数２５００ｒｐｍでシリコン結晶子をさらに粉砕（二段階粉砕）して微細化した。
Example 4
The single-stage pulverization was carried out in the same manner as in Example 1. The φ0.5 μm zirconia beads (volume 750 ml) used in the single-stage pulverization were automatically separated from the solution containing silicon crystallites in the bead mill pulverization chamber. The obtained solution containing silicon crystallites was added with 0.3 μm zirconia beads (volume 750 ml), and the silicon crystallites were further pulverized (two-stage pulverization) at a rotation speed of 2500 rpm for 4 hours to make them finer.
ビーズは、上述のとおりシリコン結晶子を含む溶液から分離され、得られたシリコン結晶子を含むエタノール溶液は、実施例１と同様に減圧蒸発装置を用いて４０℃に加熱された。エタノールは蒸発し、二段階粉砕されたシリコン結晶子が得られた。このように二段階粉砕された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子も本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。 The beads were separated from the solution containing silicon crystallites as described above, and the resulting ethanol solution containing silicon crystallites was heated to 40° C. using a vacuum evaporator as in Example 1. The ethanol was evaporated and two-stage crushed silicon crystallites were obtained. The silicon crystallites in which the silicon oxide film formed by the two-stage pulverization as described above is also an embodiment of the silicon fine particles which are the active ingredient of the present invention.
＜実施例５＞
実施例２で得られた過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物を、市販のカプセル３号に充填し、カプセル製剤を得た。本カプセル製剤は過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子の凝集体を主成分とし、さらに過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子を含有する。
<Example 5>
The mixture of silicon crystallites and aggregates thereof having a silicon oxide film treated with hydrogen peroxide solution obtained in Example 2 was filled into a commercially available capsule No. 3 to obtain a capsule formulation. This capsule formulation is mainly composed of aggregates of silicon crystallites on which a silicon oxide film has been formed after being treated with hydrogen peroxide solution, and further contains silicon crystallites on which a silicon oxide film has been formed after being treated with hydrogen peroxide solution. contains.
＜試験例＞
Ｉ．シリコン微粒子含有食の調製
通常飼料（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）に、実施例２で製造されたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）を２．５ｗｔ％になるように混合した。さらにクエン酸水溶液（ｐＨ４）を、該シリコン微粒子と該飼料との総量に対して約０．５ｗｔ％の量で加え、公知の混錬装置を用いて混錬し、シリコン微粒子含有食を得た。
<Test example>
I. Preparation of food containing silicon fine particles The silicon fine particles (silicon crystallites and their aggregates) produced in Example 2 were mixed into a regular feed (manufactured by Oriental Yeast Industry Co., Ltd., model number AIN93M) at a concentration of 2.5 wt%. . Further, an aqueous citric acid solution (pH 4) was added in an amount of about 0.5 wt% based on the total amount of the silicon fine particles and the feed, and the mixture was kneaded using a known kneading device to obtain a food containing silicon fine particles. .
ＩＩ．シリコン微粒子の薬理作用 II. Pharmacological effects of silicon microparticles
Ａ．抗酸化力の向上
ＳＤラット（６週齢）を入手した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を与え、コントロール群には、通常の飼料（通常食）（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）を与えた。８週間投与後に採血し、血漿の抗酸化力の評価（ＢＡＰテスト）（フリーラジカル解析装置 FREE Carrio Duo）を行った。結果を図４に示す。シリコン微粒子投与群で有意に抗酸化力が高くなったことが示された。
A. Improvement of Antioxidant Power SD rats (6 weeks old) were obtained. The silicon fine particle administration group was given the above-mentioned silicon fine particle-containing food, and the control group was given normal feed (regular food) (manufactured by Oriental Yeast Industry Co., Ltd., model number AIN93M). Blood was collected after 8 weeks of administration, and the antioxidant power of plasma was evaluated (BAP test) (free radical analyzer FREE Carrio Duo). The results are shown in Figure 4. It was shown that the antioxidant power was significantly higher in the silicon fine particle administration group.
Ｂ．脳虚血再灌流障害モデルラットにおける薬理試験
脳虚血再灌流障害モデルラットの作製は、日本ＳＬＣに委託した。ＳＤラット（雄、９週齢、日本ＳＬＣ)の右側中大脳動脈に糸付き塞栓を用いて閉塞し、９０分後に塞栓を取ることにより再還流する手術を行い、虚血再灌流障害モデルラット（小泉モデル）を作製した。脳虚血再灌流障害モデルラットに通常食（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）（コントロール群、Ｎ＝１０）又は上記シリコン微粒子含有食（シリコン微粒子投与群、Ｎ＝１０）を手術２日前から与えた。経過観察（神経症状、生存率）と行動評価（Elevated Body Swing 試験（改変））を行った。
B. Pharmacological tests in cerebral ischemia-reperfusion injury model rats The production of cerebral ischemia-reperfusion injury model rats was outsourced to Japan SLC. The right middle cerebral artery of an SD rat (male, 9 weeks old, Japan SLC) was occluded using an embolus with a thread, and 90 minutes later, the embolus was removed to repermeate the artery. Koizumi model) was created. Cerebral ischemia-reperfusion injury model rats were fed a normal diet (manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd., model number AIN93M) (control group, N = 10) or the above silicone microparticle-containing diet (silicon microparticle administration group, N = 10) two days before surgery. Given from. Progress observation (neurological symptoms, survival rate) and behavioral evaluation (Elevated Body Swing test (modified)) were performed.
Ｂ－１．神経症状
９０分間の虚血中モデルラットの神経症状を観察し、各ラットについて下記の項目について０～３の４段階で評価した。神経症状の点数が高いと重症である（Bederson法（Stroke Vol 17, No 3, 1986）変法）。結果を図５に示す（コントロール群、Ｎ＝８；シリコン微粒子投与群、Ｎ＝９）。図５のグラフ縦軸は各群の評価点の平均値である。シリコン微粒子投与によって虚血による神経症状が緩和される傾向が示された。
B-1. Neurological symptoms The neurological symptoms of the model rats were observed during 90 minutes of ischemia, and each rat was scored on a four-point scale from 0 to 3 for the following items. The higher the score for the neurological symptoms, the more severe the condition (modified Bederson method (Stroke Vol 17, No 3, 1986)). The results are shown in Figure 5 (control group, N=8; silicon microparticle-administered group, N=9). The vertical axis of the graph in Figure 5 is the average score for each group. There was a tendency for the administration of silicon microparticles to alleviate neurological symptoms caused by ischemia.
前肢麻痺：ラットの尾をもって、床から１０ｃｍ程度持ち上げた際、左前肢の屈曲を観察する。
0：左右差なし
1：差あり
2：９０°程度の屈曲
3：左前肢の運動不可能
Forelimb paralysis: When the rat is held by the tail and raised about 10 cm from the floor, bending of the left forelimb is observed.
0: No difference between left and right
1: There is a difference
2: Bend at about 90 degrees
3: Left forelimb movement impossible
後肢麻痺：ラットを安静時に後肢を引っ張った際に生じる元に戻す力の差を観察する。
0：左右差なし
1：筋力に差あり
2：不自然な状態になるが、刺激により元に戻す
3：不自然な状態になり、刺激に無反応
Hind limb paralysis: When the rat is at rest, the difference in the force required to return the hind limb to its original position is observed.
0: No difference between left and right
1: Differences in muscle strength
2: It becomes unnatural, but can be restored by stimulation
3: Becomes unnatural and unresponsive to stimuli
回転運動：ラットの尾を持ち、前肢を床面に付けた状態で運動させる。
0：前方に移動する
1：主として前方に移動するが、左回りにも回転する
2：主として左回りに回転し、前方にも移動する
3：左回りの回転のみ
Rotational exercise: The rat is held by the tail and exercised with its forelimbs in contact with the floor.
0: Move forward
1: Mainly moves forward, but also rotates counterclockwise
2: Rotates primarily counterclockwise and also moves forward
3: Counterclockwise rotation only
Lateral push：安静時に片側よりラット脇腹を押した場合の抵抗性を観察する。
0：左右差なし
1：体勢は崩れないが、右からの刺激に弱い
2：右からの刺激により後肢の維持が困難
3：右からの刺激により崩れる
Lateral push: Observe the resistance when the flank of the rat is pushed from one side while at rest.
0: No difference between left and right
1: Does not collapse, but is susceptible to stimulation from the right side
2: Difficulty maintaining hind limbs due to stimulation from the right side
3: Collapses due to stimulation from the right side
一般状態：安静状態でのラットの体勢を観察する。
0：正常動物と差なし
1：右肢が体の外に出ている
2：左側に傾いている
3：左側にかなり傾いている
General condition: Observe the rat's posture in a resting state.
0: No difference from normal animals
1: Right limb is outside the body
2: leaning to the left
3: Leaning considerably to the left
Ｂ－２．生存率
手術３日後の生存率を図６に示す（Ｎ＝１０）。生存率は、シリコン微粒子投与により大いに改善された。
B-2. Survival rate The survival rate 3 days after surgery is shown in Fig. 6 (N = 10). The survival rate was greatly improved by administration of silicon microparticles.
Ｂ－３．行動評価（運動調節機能を反映する行動テスト）
手術３日後にElevated Body Swing 試験（The Journal of Neuroscience, July 1995, 15(7): 5372-5378）（改変）を行った（コントロール群 Ｎ＝４；シリコン微粒子投与群 Ｎ＝７）。Elevated Body Swing 試験は運動調節機能を反映する行動テストである。ラットの尻尾を掴んで逆さまに吊した状態にすると、健常ラットでは、前肢を地面に伸ばし姿勢を垂直に保持するが、脳機能障害を持つラットでは、体をひねる（スウィングする)。今回の試験では、スウィングの有無のみで評価した。コントロール群では４匹中４匹がスウィングした。シリコン微粒子投与群では７匹中３匹がスウィングした。全評価個体におけるスウィングした個体の割合を図７に示す。脳虚血もしくは再灌流による脳への障害が、シリコン微粒子投与により大きく軽減された。
B-3. Behavioral assessment (behavioral tests reflecting motor control function)
Three days after the surgery, the Elevated Body Swing test (The Journal of Neuroscience, July 1995, 15(7): 5372-5378) (modified) was conducted (control group N=4; silicone microparticle administration group N=7). The Elevated Body Swing test is a behavioral test that reflects motor control. When a rat is held upside down by its tail, healthy rats extend their forelimbs to the ground and maintain a vertical posture, but rats with brain dysfunction twist their bodies (swing). In this test, only the presence or absence of swing was evaluated. In the control group, 4 out of 4 mice swung. In the silicon fine particle administration group, 3 out of 7 mice swung. Figure 7 shows the percentage of individuals that swung among all evaluated individuals. Damage to the brain due to cerebral ischemia or reperfusion was greatly reduced by administration of silicon microparticles.
Ｃ．硫黄関連化合物に基づいた多変量解析
Ｃ－１ サンプル調製
C57BL/６Jマウス（雄、７週齢)を日本SLCより入手した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を、コントロール群には、通常の飼料（通常食）（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）を各群5匹ずつ1週間与えた。各々のマウスについて、深麻酔下で大腸を摘出し、盲腸、結腸及び直腸の3つに分けた。腸管内包物を取り出した各部位の一部(約2cm)をまとめて、重量を計測した。計測後、粉末状ドライアイスにて急速凍結し、マウス１匹の大腸サンプルとする。1群5匹の総計10匹の凍結大腸サンプルは、サルファーインデックス分析(株式会社ユーグレナ)に用いた。後日同様にサンプル調製を行い、1群5匹の総計10匹の凍結大腸サンプルを調製し、同様にサルファーインデックス分析(株式会社ユーグレナ)に用いた。
C. Multivariate analysis based on sulfur-related compounds C-1 Sample preparation
C57BL/6J mice (male, 7 weeks old) were obtained from Japan SLC. The silicon microparticle-administered group was fed the silicon microparticle-containing diet, and the control group was fed normal feed (normal diet) (Oriental Yeast Co., Ltd., model number AIN93M) for one week, with five mice in each group. The large intestine was removed from each mouse under deep anesthesia and divided into three parts: the cecum, colon, and rectum. A portion (about 2 cm) of each part from which the intestinal inclusions were extracted was collected and weighed. After the measurement, the samples were quickly frozen with powdered dry ice to prepare a colon sample for one mouse. A total of 10 frozen colon samples from one group of five mice were used for sulfur index analysis (Euglena Co., Ltd.). Samples were prepared in the same manner at a later date, and a total of 10 frozen colon samples from one group of five mice were prepared and similarly used for sulfur index analysis (Euglena Co., Ltd.).
Ｃ－２ 分析前処理
１回目のサンプル調製で得られた同群の凍結マウス大腸サンプル(5つ)を合わせ、内部標準化合物を含むメタノール抽出液を添加し（1 ml /g（臓器））、ペッスルですり潰した。その後、遠心分離を行い、上清100μlをサンプルとした。遠心後のサンプル上清100μlに対して硫黄化合物標識試薬等を添加し（計130μl）、懸濁した。遠心分離した上清（87μl）を遠心型エバポレーターで乾固した。水60μlに再懸濁後遠心分離した上清5μlをサルファーインデックス分析用サンプルとした。２回目のサンプル調製で得られたサンプルも同様に処理しサルファーインデックス分析用サンプルを得た。サルファーインデックス分析に用いたサンプルは、シリコン微粒子投与群は２サンプル（５匹からの混合サンプルが２つ）、コントロール群も２サンプル（５匹からの混合サンプルが２つ）である。
C-2 Pre-analysis treatment Combine the frozen mouse colon samples (5) from the same group obtained in the first sample preparation, add a methanol extract containing an internal standard compound (1 ml/g (organ)), Grind it with a pestle. Thereafter, centrifugation was performed, and 100 μl of the supernatant was used as a sample. A sulfur compound labeling reagent and the like were added to 100 μl of the sample supernatant after centrifugation (130 μl in total) and suspended. The centrifuged supernatant (87 μl) was dried using a centrifugal evaporator. After resuspending in 60 μl of water and centrifuging, 5 μl of the supernatant was used as a sample for sulfur index analysis. The sample obtained in the second sample preparation was similarly treated to obtain a sample for sulfur index analysis. The samples used for the sulfur index analysis were 2 samples for the silicon fine particle administration group (2 mixed samples from 5 animals) and 2 samples for the control group (2 mixed samples from 5 animals).
Ｃ－３ サルファーインデックス分析
調製したサンプルに含まれる硫黄化合物は、サルファーインデックスメソッドを用いてLC MSMS 8040(島津製作所製)で分析を行った。具体的には、表１及び表２の測定対象化合物種うち、内部標準化合物（No. 53; Camphorsulfonate）およびチオール基修飾剤（No. 40; Monobromobimane）を除く、全61種の硫黄関連化合物種で相対定量を実施した。相対定量には、得られたマスクロマトグラムのピーク面積（内標化合物で標準化）を用いた。大腸サンプルにおいて計35種の化合物が検出された。検出された硫黄関連化合物データに基づく多変量解析に基づく、サンプル間の類似度のマッピング解析（Rソフトveganパッケージを活用）を行った。
C-3 Sulfur Index Analysis Sulfur compounds contained in the prepared samples were analyzed using LC MSMS 8040 (manufactured by Shimadzu Corporation) using the sulfur index method. Specifically, a total of 61 sulfur-related compound species, excluding the internal standard compound (No. 53; Camphorsulfonate) and the thiol group modifier (No. 40; Monobromobimane), were included among the target compound species in Tables 1 and 2. Relative quantification was performed. For relative quantification, the peak area of the obtained mass chromatogram (standardized with the internal standard compound) was used. A total of 35 compounds were detected in the colon samples. A mapping analysis of the similarity between samples (utilizing the R software vegan package) was performed based on multivariate analysis based on the detected sulfur-related compound data.
Ｃ－４ 多変量解析
上記Ｃ-３で検出された35種類の硫黄関連化合物に基づき各サンプルについて多変量解析を行った結果、シリコン微粒子投与群とコントロール群は下記の１０の化合物によって区別することができた。シリコン微粒子投与群及びコントロール群の下記１０化合物による多変量解析結果（各２つのサンプルの解析結果の平均値）を図８に示す。
グルタチオンモノスルフィド(ラベル化)
システニルグリシン(ラベル化)
チオ硫酸イオン(ラベル化)
ヒポタウリン
5-グルタミルシステイン(ラベル化)
システインモノスルフィド(ラベル化)
S-スルホシステイン
亜硫酸イオン(ラベル化)
セリン
タウリン
C-4 Multivariate analysis As a result of performing multivariate analysis on each sample based on the 35 types of sulfur-related compounds detected in C-3 above, the silicon fine particle administration group and the control group were distinguished by the following 10 compounds. was completed. FIG. 8 shows the multivariate analysis results (average values of the analysis results of two samples each) using the following 10 compounds for the silicon fine particle administration group and the control group.
Glutathione monosulfide (labeled)
Cystenylglycine (labeled)
Thiosulfate ion (labeled)
hypotaurine
5-Glutamylcysteine (labeled)
Cysteine monosulfide (labeled)
S-sulfocysteine sulfite ion (labeled)
serine taurine
上記化合物の中には、生体内で抗酸化作用に関わるグルタチオンモノスルフィドやシステインモノスルフィドなどが含まれており、シリコン製剤の抗酸化作用の一端を担っていると考えられる。水素ではその様な報告がされていないので、本発明の予防又は治療剤特有の抗酸化作用の一つである可能性がある。 The above compounds include glutathione monosulfide and cysteine monosulfide, which are involved in antioxidant effects in the body, and are thought to play a part in the antioxidant effects of the silicon preparation. As no such reports have been made about hydrogen, this may be one of the antioxidant effects unique to the preventive or therapeutic agent of the present invention.
以上の結果より、本発明におけるシリコン微粒子は虚血性脳血管障害に伴う障害に対して高い予防効果及び高い治療効果を発揮することが明かになった。 These results demonstrate that the silicon microparticles of the present invention have a high preventive and therapeutic effect against disorders associated with ischemic cerebrovascular disease.
本発明は、虚血性脳血管障害に伴う障害の原因療法の１つになり得、今後の医療や健康増進に大いに貢献する。 This invention could become one of the causal therapies for disorders associated with ischemic cerebrovascular disease, and will make a great contribution to future medical care and health promotion.
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