JP7459616B2 - Copolymers, medical coatings and medical devices - Google Patents
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Description
本発明は、共重合体、この共重合体を用いた医療用コーティング剤及び医療機器に関する。 The present invention relates to a copolymer, a medical coating agent, and a medical device using this copolymer.
近年、医療器具、生化学分析やタンパクの分離精製の分野では、各種ポリマー材料（ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ナイロン）、ガラス、ステンレス等の金属が、各種反応容器、遠心管、チューブ、シリンジ、ピペット、フィルター、分離用カラム等の種々の部品、容器等に使用されているが、いずれの材料においてもタンパク質付着がおき、タンパク質付着が検出感度の低下や再現性の低下、精製不良を引き起こす原因となっている。 In recent years, in the fields of medical instruments, biochemical analysis, and protein separation and purification, various polymer materials (polystyrene, polypropylene, polyethylene, polyurethane, polyvinyl chloride, nylon), glass, stainless steel, and other metals have been used in various reaction vessels and centrifuge tubes. are used in various parts and containers such as tubes, syringes, pipettes, filters, and separation columns, but protein adhesion occurs on all materials, and protein adhesion can reduce detection sensitivity and reproducibility. This causes refining defects.
また、カテーテル、カニューレ、ステント、血漿分離用膜、人工心肺等の人工臓器等は、循環血液や体内の代謝物質との接触があり、タンパク質付着やタンパク質付着によって引き起こされる血栓等の形成を抑制する生体適合性が必要とされている。 In addition, catheters, cannulas, stents, membranes for plasma separation, artificial organs such as heart-lung machines, etc. come into contact with circulating blood and metabolic substances in the body, and therefore require biocompatibility to suppress protein adhesion and the formation of blood clots caused by protein adhesion.
特許文献１には、ポリメトキシエチルアクリレート（ＰＭＥＡ）が、抗血栓性、低タンパク質付着能といった生体適合性を有することが記載されている。しかし、ＰＭＥＡは室温でゴム状態であるため形態安定性が低く、実用性に劣るという問題があった。 Patent Document 1 describes that polymethoxyethyl acrylate (PMEA) has biocompatibility such as antithrombotic properties and low protein adhesion ability. However, since PMEA is in a rubber state at room temperature, it has low morphological stability and is inferior in practicality.
特許文献２には、カルボキシメチルベタイン（ＣＭＢ）モノマーと、ブチルメタアクリレート（ＢＭＡ）とのランダム共重合体が生体適合性を有することが記載されている。しかし、ＣＭＢとＢＭＡのランダム共重合体は基材との密着性が弱いという問題があった。 Patent Document 2 describes that a random copolymer of carboxymethyl betaine (CMB) monomer and butyl methacrylate (BMA) has biocompatibility. However, the random copolymer of CMB and BMA has a problem of weak adhesion to the substrate.
特許文献３には、ブロック共重合体で基材密着性と抗血栓性が両立できることが記載されている。しかし、特許文献３のブロック共重合体はリビングラジカル重合で合成されており、重合時間が長く、生産性に劣るという問題があった。 Patent Document 3 describes that a block copolymer can achieve both substrate adhesion and antithrombogenicity. However, the block copolymer in Patent Document 3 is synthesized by living radical polymerization, which requires a long polymerization time and has poor productivity.
本発明の目的は、得られる塗膜が基材との密着性に優れ、且つ、タンパク質付着抑制機能を有し、しかも生産性にも優れる共重合体と、この共重合体を含む医療用コーティング剤、及びこの医療用コーティング剤を用いた医療機器を提供することにある。 The object of the present invention is to provide a copolymer whose resulting coating film has excellent adhesion to a substrate, has a protein adhesion inhibiting function, and is also excellent in productivity, and a medical coating containing this copolymer. An object of the present invention is to provide a medical coating agent and a medical device using this medical coating agent.
本発明者は、上記課題を解決すべく検討を重ねた結果、特定のマクロモノマー（ａ）と、ベタイン構造を含まないアクリレートモノマー（ｂ）と、ベタイン構造を含むアクリレートモノマー（ｃ）のモノマー単位を所定の割合で含むポリマー（Ａ）が、上記課題を解決し得ることを見出した。 As a result of repeated studies to solve the above problems, the present inventors discovered monomer units of a specific macromonomer (a), an acrylate monomer (b) that does not contain a betaine structure, and an acrylate monomer (c) that contains a betaine structure. It has been found that a polymer (A) containing a predetermined proportion of the above problems can be solved.
即ち、本発明は以下を要旨とする。 That is, the gist of the present invention is as follows.
［１］ 以下の（ａ）～（ｃ）のモノマー単位を以下の含有率で含むポリマー（Ａ）。
下記式（１）で表されるマクロモノマー（ａ）：２０～８０質量％
ベタイン構造を含まないアクリレートモノマー（ｂ）：５～７５質量％
ベタイン構造を含むアクリレートモノマー（ｃ）：０．１～２０質量％
[1] A polymer (A) containing the following monomer units (a) to (c) in the following contents:
Macromonomer (a) represented by the following formula (1): 20 to 80% by mass
Acrylate monomer (b) not containing a betaine structure: 5 to 75% by mass
Acrylate monomer (c) containing a betaine structure: 0.1 to 20% by mass
（下記式（１）において、Ｒ及びＲ１～Ｒｎは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基である。
Ｘ１～Ｘｎは、それぞれ独立に、水素原子又はメチル基である。
Ｚは、末端基である。
ｎは、２～１０，０００の自然数である。）
In the following formula (1), R and R 1 to R n each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group.
X 1 to X n each independently represents a hydrogen atom or a methyl group.
Z is a terminal group.
n is a natural number from 2 to 10,000.
［２］ 前記ベタイン構造を含むアクリレートモノマー（ｃ）がメチルカルボキシベタイン構造を持つアクリレートモノマーである［１］に記載のポリマー（Ａ）。 [2] Polymer (A) according to [1], in which the acrylate monomer (c) containing a betaine structure is an acrylate monomer having a methylcarboxybetaine structure.
［３］ 前記ベタイン構造を含まないアクリレートモノマー（ｂ）がアクリル酸メチルである［１］又は［２］に記載のポリマー（Ａ）。 [3] Polymer (A) according to [1] or [2], in which the acrylate monomer (b) not containing a betaine structure is methyl acrylate.
［４］ 重量平均分子量が２０，０００以上３００，０００以下である［１］ないし［３］のいずれかに記載のポリマー（Ａ）。 [4] Polymer (A) according to any one of [1] to [3], having a weight average molecular weight of 20,000 or more and 300,000 or less.
［５］ ［１］～［４］のいずれかに記載のポリマー（Ａ）を含む医療用コーティング剤。 [5] A medical coating agent comprising the polymer (A) according to any one of [1] to [4].
［６］ ［５］に記載の医療用コーティング剤が基材にコーティングされてなる医療機器。 [6] A medical device comprising a base material coated with the medical coating agent according to [5].
本発明のポリマー（Ａ）によれば、基材との密着性に優れ、且つ、タンパク質付着抑制樹脂を有する塗膜を形成することができる。
しかも、本発明のポリマー（Ａ）は一般的なラジカル重合により、容易かつ効率的に優れた生産性のもとに製造することができる。
本発明のポリマー（Ａ）を含む医療用コーティング剤を基材にコーティングして形成された塗膜を有する本発明の医療機器は、基材と塗膜との密着性に優れかつ生体適合性にも優れることから医療分野で用いられる様々な機器に有用である。
According to the polymer (A) of the present invention, it is possible to form a coating film that has excellent adhesion to a base material and contains a protein adhesion-inhibiting resin.
Moreover, the polymer (A) of the present invention can be easily and efficiently produced with excellent productivity by general radical polymerization.
The medical device of the present invention having a coating film formed by coating a base material with a medical coating agent containing the polymer (A) of the present invention has excellent adhesion between the base material and the coating film and is biocompatible. Since it has excellent properties, it is useful for various devices used in the medical field.
以下に本発明について詳細に説明するが、以下の説明は、本発明の実施の形態の一例であり、本発明はその要旨を超えない限り、以下の記載内容に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、任意に変形して実施することができる。 The present invention is described in detail below, but the following description is an example of an embodiment of the present invention, and the present invention is not limited to the contents of the following description as long as it does not exceed the gist of the invention. The present invention can be modified and implemented as desired without departing from the gist of the invention.
［ポリマー（Ａ）］
本発明のポリマー（Ａ）は、以下の（ａ）～（ｃ）のモノマー単位を以下の含有率で含むものである。
下記式（１）で表されるマクロモノマー（ａ）：２０～８０質量％
ベタイン構造を含まないアクリレートモノマー（ｂ）：５～７５質量％
ベタイン構造を含むアクリレートモノマー（ｃ）：０．１～２０質量％
[Polymer (A)]
The polymer (A) of the present invention contains the following monomer units (a) to (c) in the following content.
Macromonomer (a) represented by the following formula (1): 20 to 80% by mass
Acrylate monomer (b) not containing betaine structure: 5 to 75% by mass
Acrylate monomer (c) containing betaine structure: 0.1 to 20% by mass
（式（１）において、Ｒ及びＲ１～Ｒｎは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基である。
Ｘ１～Ｘｎは、それぞれ独立に、水素原子又はメチル基である。
Ｚは、末端基である。
ｎは、２～１０，０００の自然数である。）
In formula (1), R and R 1 to R n each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group.
X 1 to X n each independently represents a hydrogen atom or a methyl group.
Z is a terminal group.
n is a natural number from 2 to 10,000.
以下において、上記式（１）で表されるマクロモノマー（ａ）を単に「マクロモノマー（ａ）」と称し、ベタイン構造を含まないアクリレートモノマー（ｂ）を単に「モノマー（ｂ）」と称し、ベタイン構造を含むアクリレートモノマー（ｃ）を単に「モノマー（ｃ）」と称す場合がある。
「マクロモノマー」とは、重合可能な官能基を持ったポリマーであり、別名「マクロマー」とも呼ばれるものである。
尚、本発明において、「（メタ）アクリル酸」は「アクリル酸」又は「メタクリル酸」を示す。
Hereinafter, the macromonomer (a) represented by the above formula (1) may be simply referred to as "macromonomer (a)", the acrylate monomer (b) not containing a betaine structure may be simply referred to as "monomer (b)", and the acrylate monomer (c) containing a betaine structure may be simply referred to as "monomer (c)".
A "macromonomer" is a polymer having a polymerizable functional group, and is also known as a "macromer."
In the present invention, "(meth)acrylic acid" refers to "acrylic acid" or "methacrylic acid".
＜マクロモノマー（ａ）＞
マクロモノマー（ａ）は、上記式（１）で表されるものである。
式（１）において、Ｒ及びＲ１～Ｒｎは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基である。アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基は、置換基を有することができる。
<Macromonomer (a)>
The macromonomer (a) is represented by the above formula (1).
In formula (1), R and R 1 to R n are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group. The alkyl group, the cycloalkyl group, the aryl group, or the heterocyclic group may have a substituent.
Ｒ又はＲ１～Ｒｎのアルキル基としては、例えば、炭素数１～２０の分岐又は直鎖アルキル基が挙げられる。Ｒ又はＲ１～Ｒｎのアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基及びｉ－プロピル基が挙げられる。
Ｒ又はＲ１～Ｒｎのシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３～２０のシクロアルキル基が挙げられる。Ｒ又はＲ１～Ｒｎのシクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基及びアダマンチル基が挙げられる。
Ｒ又はＲ１～Ｒｎのアリール基としては、例えば、炭素数６～１８のアリール基が挙げられる。Ｒ又はＲ１～Ｒｎのアリール基の具体例としては、フェニル基及びナフチル基が挙げられる。
Ｒ又はＲ１～Ｒｎの複素環基としては、例えば、炭素数５～１８の複素環基が挙げられる。Ｒ又はＲ１～Ｒｎの複素環基の具体例としては、γ－ラクトン基及びε－カプロラクトン基が挙げられる。
Examples of the alkyl group for R or R 1 to R n include branched or straight-chain alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms. Specific examples of the alkyl group for R or R 1 to R n include methyl group, ethyl group, n-propyl group and i-propyl group.
Examples of the cycloalkyl group for R or R 1 to R n include cycloalkyl groups having 3 to 20 carbon atoms. Specific examples of the cycloalkyl group for R or R 1 to R n include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and an adamantyl group.
Examples of the aryl group for R or R 1 to R n include aryl groups having 6 to 18 carbon atoms. Specific examples of the aryl group for R or R 1 to R n include phenyl group and naphthyl group.
Examples of the heterocyclic group for R or R 1 to R n include heterocyclic groups having 5 to 18 carbon atoms. Specific examples of the heterocyclic group for R or R 1 to R n include a γ-lactone group and an ε-caprolactone group.
Ｒ又はＲ１～Ｒｎのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基が置換基を有する場合、その置換基としては、それぞれ独立して、アルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアリーロキシカルボニル基（－ＣＯＯＲ’）、カルバモイル基（－ＣＯＮＲ’Ｒ”）、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、置換アミノ基（－ＮＲ’Ｒ”）、ハロゲン原子、アリル基、エポキシ基、アルコキシ基又はアリーロキシ基（－ＯＲ’）又は親水性若しくはイオン性を示す基からなる群から選択される基又は原子が挙げられる。尚、Ｒ’又はＲ”は、それぞれ独立して、複素環基を除いてＲと同様の基が挙げられる。 When the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group of R or R 1 to R n has a substituent, the substituent is each independently an alkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group. group or aryloxycarbonyl group (-COOR'), carbamoyl group (-CONR'R"), cyano group, hydroxyl group, amino group, substituted amino group (-NR'R"), halogen atom, allyl group, epoxy group , an alkoxy group, an aryloxy group (-OR'), or a group exhibiting hydrophilicity or ionicity. Note that R' and R'' each independently include the same groups as R except for the heterocyclic group.
Ｒ又はＲ１～Ｒｎの置換基のアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基が挙げられる。
Ｒ又はＲ１～Ｒｎの置換基のカルバモイル基としては、例えば、Ｎ－メチルカルバモイル基及びＮ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基が挙げられる。
Ｒ又はＲ１～Ｒｎの置換基の置換アミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基が挙げられる。
Ｒ又はＲ１～Ｒｎの置換基のハロゲン原子としては、例えば、ふっ素原子、塩素原子、臭素原子及びよう素原子が挙げられる。
Ｒ又はＲ１～Ｒｎの置換基のアルコキシ基としては、例えば、炭素数１～１２のアルコキシ基が挙げられ、具体例としてはメトキシ基が挙げられる。
Ｒ又はＲ１～Ｒｎの置換基の親水性又はイオン性を示す基としては、例えば、カルボキシル基のアルカリ塩又はスルホキシル基のアルカリ塩、ポリエチレンオキシド基、ポリプロピレンオキシド基等のポリ（アルキレンオキシド）基及び四級アンモニウム塩基等のカチオン性置換基が挙げられる。
Examples of the alkoxycarbonyl group as a substituent for R or R 1 to R n include a methoxycarbonyl group.
Examples of the carbamoyl group as a substituent for R or R 1 to R n include an N-methylcarbamoyl group and an N,N-dimethylcarbamoyl group.
Examples of the substituted amino group for R or R 1 to R n include a dimethylamino group.
Examples of the halogen atom as a substituent for R or R 1 to R n include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
Examples of the alkoxy group as a substituent for R or R 1 to R n include an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, and a specific example is a methoxy group.
Examples of the hydrophilic or ionic substituents of R or R 1 to R n include alkali salts of carboxyl groups or alkali salts of sulfoxyl groups, poly(alkylene oxides) such as polyethylene oxide groups and polypropylene oxide groups. and cationic substituents such as quaternary ammonium bases.
Ｒ及びＲ１～Ｒｎは、それぞれ独立して、アルキル基及びシクロアルキル基から選ばれる少なくとも１種が好ましく、アルキル基がより好ましい。
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はｉ－プロピル基が好ましく、入手のしやすさの観点から、メチル基がより好ましい。
R and R 1 to R n are each independently preferably at least one selected from an alkyl group and a cycloalkyl group, more preferably an alkyl group.
The alkyl group is preferably a methyl group, ethyl group, n-propyl group or i-propyl group, and from the viewpoint of easy availability, a methyl group is more preferable.
Ｘ１～Ｘｎは、それぞれ独立して、水素原子及びメチル基から選ばれる少なくとも１種であり、メチル基が好ましい。
Ｘ１～Ｘｎは、マクロモノマー（ａ）の合成し易さの観点から、Ｘ１～Ｘｎの半数以上がメチル基であることが好ましい。
X 1 to X n are each independently at least one selected from a hydrogen atom and a methyl group, preferably a methyl group.
From the viewpoint of ease of synthesizing the macromonomer (a), it is preferable that half or more of X 1 to X n are methyl groups.
Ｚは、マクロモノマー（ａ）の末端基である。マクロモノマー（ａ）の末端基としては、例えば、公知のラジカル重合で得られるポリマーの末端基と同様に、水素原子及びラジカル重合開始剤に由来する基が挙げられる。 Z is the terminal group of macromonomer (a). Examples of the terminal group of the macromonomer (a) include a hydrogen atom and a group derived from a radical polymerization initiator, similar to the terminal group of a polymer obtained by known radical polymerization.
ｎは、２～１０，０００の自然数である。 n is a natural number from 2 to 10,000.
マクロモノマー（ａ）を得るための単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ－プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ｎ－ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ｔ－ブチル、（メタ）アクリル酸イソアミル、（メタ）アクリル酸ｔ－アミル、（メタ）アクリル酸ジプロピルメチル、（メタ）アクリル酸ジイソプロピルメチル、（メタ）アクリル酸ジブチルメチル、（メタ）アクリル酸ジイソブチルメチル、メタ）アクリル酸ジｔ－ブチルメチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸フェニル、（メタ）アクリル酸ベンジル、（メタ）アクリル酸グリシジル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸２－ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸２－ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸２－ヒドロキシブチル、（メタ）アクリル酸３－ヒドロキシブチル、（メタ）アクリル酸４－ヒドロキシブチル、（メタ）アクリル酸ポリエチレングリコール、（メタ）アクリル酸ポリプロピレングリコール、（メタ）アクリル酸メトキシエチル、（メタ）アクリル酸エトキシエチル、（メタ）アクリル酸ｎ－ブトキシエチル、（メタ）アクリル酸イソブトキシエチル、（メタ）アクリル酸ｔ－ブトキシエチル、（メタ）アクリル酸フェノキシエチル、（メタ）アクリル酸ノニルフェノキシエチル、（メタ）アクリル酸３－メトキシブチル、（メタ）アクリル酸シクロペンチル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸シクロペプチル、（メタ）アクリル酸シクロオクチル、（メタ）アクリル酸４－ｔ－ブチルシクロヘキシル、（メタ）アクリル酸３，３，５－トリメチルシクロヘキシル、（メタ）アクリル酸トリシクロデカニル、（メタ）アクリル酸ジシクロペンタジエニル、（メタ）アクリル酸イソボルニル、（メタ）アクリル酸アダマンチル、（メタ）アクリル酸ジフェニルメチル、（メタ）アクリル酸トリフェニルメチル、プラクセルＦＭ（ダイセル化学（株）製カプロラクトン付加モノマー、商品名）、ブレンマーＰＭＥ－１００（日油（株）製メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（エチレングリコールの連鎖が２であるもの）、商品名）、ブレンマーＰＭＥ－２００（日油（株）製メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（エチレングリコールの連鎖が４であるもの）、商品名）、ブレンマーＰＭＥ－４００（日油（株）製メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（エチレングリコールの連鎖が９であるもの）、商品名）、ブレンマー５０ＰＯＥＰ－８００Ｂ（日油（株）製オクトキシポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコール－メタクリレート（エチレングリコールの連鎖が８であり、プロピレングリコールの連鎖が６であるもの）、商品名）及びブレンマー２０ＡＮＥＰ－６００（日油（株）製ノニルフェノキシ（エチレングリコール－ポリプロピレングリコール）モノアクリレート、商品名）、ブレンマーＡＭＥ－１００（日油（株）製、商品名）、ブレンマーＡＭＥ－２００（日油（株）製、商品名）及びブレンマー５０ＡＯＥＰ－８００Ｂ（日油（株）製、商品名）が挙げられる。 Examples of monomers for obtaining the macromonomer (a) include methyl (meth)acrylate, ethyl (meth)acrylate, n-propyl (meth)acrylate, isopropyl (meth)acrylate, and (meth)acrylate. n-butyl acrylate, isobutyl (meth)acrylate, t-butyl (meth)acrylate, isoamyl (meth)acrylate, t-amyl (meth)acrylate, dipropylmethyl (meth)acrylate, (meth)acrylate Diisopropylmethyl acrylate, dibutylmethyl (meth)acrylate, diisobutylmethyl (meth)acrylate, di-t-butylmethyl meth)acrylate, hexyl (meth)acrylate, octyl (meth)acrylate, lauryl (meth)acrylate , dodecyl (meth)acrylate, stearyl (meth)acrylate, phenyl (meth)acrylate, benzyl (meth)acrylate, glycidyl (meth)acrylate, 2-ethylhexyl (meth)acrylate, (meth)acrylic acid 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl (meth)acrylate, 2-hydroxybutyl (meth)acrylate, 3-hydroxybutyl (meth)acrylate, 4-hydroxybutyl (meth)acrylate, (meth)acrylic acid Polyethylene glycol, polypropylene glycol (meth)acrylate, methoxyethyl (meth)acrylate, ethoxyethyl (meth)acrylate, n-butoxyethyl (meth)acrylate, isobutoxyethyl (meth)acrylate, (meth)acrylic t-Butoxyethyl acid, phenoxyethyl (meth)acrylate, nonylphenoxyethyl (meth)acrylate, 3-methoxybutyl (meth)acrylate, cyclopentyl (meth)acrylate, cyclohexyl (meth)acrylate, (meth) Cyclopeptyl acrylate, cyclooctyl (meth)acrylate, 4-t-butylcyclohexyl (meth)acrylate, 3,3,5-trimethylcyclohexyl (meth)acrylate, tricyclodecanyl (meth)acrylate, (meth)acrylate ) dicyclopentadienyl acrylate, isobornyl (meth)acrylate, adamantyl (meth)acrylate, diphenylmethyl (meth)acrylate, triphenylmethyl (meth)acrylate, Plaxel FM (caprolactone manufactured by Daicel Chemical Co., Ltd.) Addition monomer, trade name), Blenmar PME-100 (methoxypolyethylene glycol methacrylate (having 2 ethylene glycol chains), trade name), manufactured by NOF Corporation Polyethylene glycol methacrylate (ethylene glycol chain is 4), trade name), Blenmar PME-400 (NOF Corporation methoxypolyethylene glycol methacrylate (ethylene glycol chain is 9), trade name), Blenmar 50POEP-800B (Octoxypolyethylene glycol-polypropylene glycol-methacrylate (ethylene glycol chain is 8 and propylene glycol chain is 6), trade name, manufactured by NOF Corporation) and Blenmar 20ANEP-600 (trade name) Nonylphenoxy (ethylene glycol-polypropylene glycol) monoacrylate, manufactured by NOF Corporation (trade name), Blenmar AME-100 (trade name, manufactured by NOF Corporation), Blenmar AME-200 (manufactured by NOF Corporation), (trade name) and Blenmar 50AOEP-800B (manufactured by NOF Corporation, trade name).
これらの中で、単量体の入手のし易さの点で、（メタ）アクリル酸エステルが好ましい。 Among these, (meth)acrylic acid esters are preferred in terms of monomer availability.
マクロモノマー（ａ）の製造に用いる単量体としては、耐熱分解性向上の観点からアクリル酸メチル、アクリル酸エチル等のアクリル酸エステルの１種又は２種以上と、メタクリル酸メチル、メタクリル酸イソボルニル等のメタクリル酸エステルの１種又は２種以上との単量体混合物を用いることが塗膜の弾性率維持の観点から好ましい。
このアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの単量体混合物中のメタクリル酸エステルの含有量は、マクロモノマーの合成しやすさの観点から、８０質量％以上９９．５質量％以下が好ましい。メタクリル酸エステルの含有量の下限値は８２質量％以上がより好ましく、８４質量％以上が更に好ましい。メタクリル酸エステルの含有量の上限値は９９質量％以下がより好ましく、９８質量％以下が更に好ましい。
The monomers used in the production of macromonomer (a) include one or more acrylic esters such as methyl acrylate and ethyl acrylate, and methyl methacrylate and isobornyl methacrylate from the viewpoint of improving heat decomposition resistance. From the viewpoint of maintaining the elastic modulus of the coating film, it is preferable to use a monomer mixture with one or more methacrylic acid esters such as the following.
The content of methacrylic ester in the monomer mixture of acrylic ester and methacrylic ester is preferably 80% by mass or more and 99.5% by mass or less from the viewpoint of ease of synthesizing the macromonomer. The lower limit of the content of methacrylic acid ester is more preferably 82% by mass or more, and even more preferably 84% by mass or more. The upper limit of the content of methacrylic acid ester is more preferably 99% by mass or less, and even more preferably 98% by mass or less.
マクロモノマー（ａ）の原料単量体としては、目的に応じて、（メタ）アクリル酸等の不飽和カルボン酸を用いることができる。
不飽和カルボン酸としては、例えば、（メタ）アクリル酸、マレイン酸及び無水マレイン酸が挙げられる。これらの不飽和カルボン酸を用いる場合、マクロモノマー（ａ）の原料単量体中における不飽和カルボン酸の含有量は１０質量％以下、特に５質量％以下であることが好ましい。
As the raw material monomer for the macromonomer (a), an unsaturated carboxylic acid such as (meth)acrylic acid can be used depending on the purpose.
Examples of the unsaturated carboxylic acid include (meth)acrylic acid, maleic acid, and maleic anhydride. When using these unsaturated carboxylic acids, the content of the unsaturated carboxylic acid in the raw material monomer of the macromonomer (a) is preferably 10% by mass or less, particularly preferably 5% by mass or less.
マクロモノマー（ａ）を得るための単量体は、上述の単量体を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。 As the monomer for obtaining the macromonomer (a), the above-mentioned monomers can be used alone or in combination of two or more.
マクロモノマー（ａ）の数平均分子量（Ｍｎ）は、５００以上１，００，０００以下が好ましい。
マクロモノマー（ａ）のＭｎが５００以上の場合に、モノマー（ｂ），（ｃ）と共重合して得られるポリマー（Ａ）の溶液粘度が低く、形成される塗膜の外観が良好となる傾向にある。
マクロモノマー（ａ）のＭｎが１，００，０００以下の場合に、モノマー（ｂ），（ｃ）と共重合して得られるポリマー（Ａ）を用いて形成した塗膜と基材との密着性が良好となる傾向にある。
マクロモノマー（ａ）のＭｎの下限値は１，０００以上がより好ましく、５，０００以上が更に好ましい。マクロモノマー（ａ）のＭｎの上限値は８０，０００以下がより好ましく、５０，０００以下が更に好ましい。
The number average molecular weight (Mn) of the macromonomer (a) is preferably 500 or more and 1,00,000 or less.
When the Mn of the macromonomer (a) is 500 or more, the solution viscosity of the polymer (A) obtained by copolymerizing the macromonomer (a) with the monomers (b) and (c) tends to be low, and the appearance of the coating film formed tends to be good.
When the Mn of the macromonomer (a) is 1,000,000 or less, the adhesion between the coating film formed using the polymer (A) obtained by copolymerizing the macromonomer (a) with the monomers (b) and (c) and the substrate tends to be good.
The lower limit value of Mn of the macromonomer (a) is more preferably 1,000 or more, and even more preferably 5,000 or more. The upper limit value of Mn of the macromonomer (a) is more preferably 80,000 or less, and even more preferably 50,000 or less.
また、マクロモノマー（ａ）の分子量分布（重量平均分子量（Ｍｗ）／数平均分子量（Ｍｎ））は、１．１以上１０以下が好ましい。
マクロモノマー（ａ）のＭｗ／Ｍｎが１．１以上、１０．０以下の場合に末端に不飽和結合を導入された重合体が得られる傾向にある。
マクロモノマー（ａ）のＭｗ／Ｍｎの下限値は１．２以上がより好ましく、１．５以上が更に好ましい。マクロモノマー（ａ）のＭｗ／Ｍｎの上限値は９．０以下がより好ましく、６．０以下が更に好ましい。
ここで、マクロモノマー（ａ）のＭｗ及びＭｎは、後述の実施例の項に記載の方法で測定される。
The molecular weight distribution (weight average molecular weight (Mw)/number average molecular weight (Mn)) of the macromonomer (a) is preferably 1.1 or more and 10 or less.
When the Mw/Mn of the macromonomer (a) is 1.1 or more and 10.0 or less, a polymer having an unsaturated bond introduced at the terminal tends to be obtained.
The lower limit value of Mw/Mn of the macromonomer (a) is more preferably 1.2 or more, and even more preferably 1.5 or more. The upper limit value of Mw/Mn of the macromonomer (a) is more preferably 9.0 or less, and even more preferably 6.0 or less.
Here, the Mw and Mn of the macromonomer (a) are measured by the method described in the Examples section below.
マクロモノマー（ａ）の製造方法としては、例えば、コバルト連鎖移動剤を用いて製造する方法（米国特許４６８０３５２号明細書）、α－ブロモメチルスチレン等のα置換不飽和化合物を連鎖移動剤として用いる方法（国際公開第１９８８／０４３０４号）、重合性基を化学的に結合させる方法（特開昭６０－１３３００７号公報及び米国特許５１４７９５２号明細書）及び熱分解による方法（特開平１１－２４０８５４号公報）が挙げられる。
これらの中で、マクロモノマー（ａ）の製造方法としては、製造工程数が少なく、連鎖移動定数の高い触媒を使用する点でコバルト連鎖移動剤を用いて製造する方法が好ましい。
Examples of the method for producing the macromonomer (a) include a method using a cobalt chain transfer agent (US Pat. No. 4,680,352), and a method using an α-substituted unsaturated compound such as α-bromomethylstyrene as a chain transfer agent. method (WO 1988/04304), method of chemically bonding polymerizable groups (JP-A-60-133007 and US Pat. No. 5,147,952), and thermal decomposition method (JP-A-11-240854) (Government).
Among these, the method for producing the macromonomer (a) using a cobalt chain transfer agent is preferable because it requires fewer production steps and uses a catalyst with a high chain transfer constant.
コバルト連鎖移動剤を用いてマクロモノマー（ａ）を製造する方法としては、例えば、塊状重合法、溶液重合法、懸濁重合法、乳化重合法等の水系分散重合法が挙げられる。
これらの中で、マクロモノマー（ａ）の回収工程の簡略化の点から、懸濁重合法が好ましい。
Examples of the method for producing the macromonomer (a) using a cobalt chain transfer agent include aqueous dispersion polymerization methods such as bulk polymerization, solution polymerization, suspension polymerization, and emulsion polymerization.
Among these, the suspension polymerization method is preferred from the viewpoint of simplifying the recovery process of the macromonomer (a).
マクロモノマー（ａ）を溶液重合法で得る際に使用される溶剤としては、例えば、トルエン等の炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；アセトン等のケトン；メタノール等のアルコール；アセトニトリル等のニトリル；酢酸エチル等のビニルエステル；エチレンカーボネート等のカーボネート；及び超臨界二酸化炭素が挙げられる。これらは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。 Solvents used when obtaining the macromonomer (a) by solution polymerization include, for example, hydrocarbons such as toluene; ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ketones such as acetone; Alcohols such as methanol; Nitriles such as acetonitrile; Vinyl esters such as ethyl acetate; Carbonates such as ethylene carbonate; and supercritical carbon dioxide. These can be used alone or in combination of two or more.
本発明のポリマー（Ａ）の製造には、合成したマクロモノマー（ａ）を回収、精製した粉体状物として使用しても、懸濁重合で合成したマクロモノマー（ａ）の懸濁液をそのまま使用してもよい。 To produce the polymer (A) of the present invention, the synthesized macromonomer (a) may be recovered and purified and used as a powder, or a suspension of the macromonomer (a) synthesized by suspension polymerization may be used as is.
マクロモノマー（ａ）は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。 The macromonomer (a) can be used alone or in combination of two or more types.
＜ベタイン構造を含まないアクリレートモノマー（ｂ）＞
ベタイン構造を含まないアクリレートモノマー（ｂ）として、例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ－プロピル、アクリル酸ｎ－ブチル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ドデシル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸グリシジル、アクリル酸２－メトキシエチル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸２－ヒドロキシエチル及びアクリル酸４－ヒドロキシブチルなどが挙げられる。上記の中で、得られるポリマー（Ａ）の基材密着性の観点からアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ－ブチル、アクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸グリシジル、アクリル酸２－メトキシエチル、アクリル酸ジメチルアミノエチルが好ましく、基材密着性の観点からアクリル酸メチルが最も好ましい。
<Acrylate monomer (b) not containing betaine structure>
Examples of the acrylate monomer (b) not containing a betaine structure include methyl acrylate, ethyl acrylate, n-propyl acrylate, n-butyl acrylate, lauryl acrylate, dodecyl acrylate, stearyl acrylate, and 2-acrylate. Examples include ethylhexyl, glycidyl acrylate, 2-methoxyethyl acrylate, dimethylaminoethyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, and 4-hydroxybutyl acrylate. Among the above, methyl acrylate, ethyl acrylate, n-butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, glycidyl acrylate, 2-methoxyethyl acrylate, Dimethylaminoethyl acrylate is preferred, and methyl acrylate is most preferred from the viewpoint of adhesion to the substrate.
ベタイン構造を含まないアクリレートモノマー（ｂ）は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。 The acrylate monomer (b) not containing a betaine structure can be used alone or in combination of two or more.
＜ベタイン構造を含むアクリレートモノマー（ｃ）＞
ベタイン構造とは、正電荷と負電荷を同一分子内の隣り合わない位置に持ち、正電荷を持つ原子には解離しうる水素が結合していない四級アンモニウム、スルホニウム、ホスホニウムなどのカチオン構造をとる両性イオン型の構造を指す。ベタイン構造を含むアクリレートモノマー（ｃ）として、メチルカルボキシベタイン構造を有するものが好ましく、具体的には、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシメチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－アクリロイルオキシプロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－アクリロイノレオキシメチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－アクリロイルオキシプロピル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタインなどが挙げられる。これらのうち、タンパク質吸着抑制機能や合成しやすさの観点からＮ－アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタインが好ましい。
<Acrylate Monomer (c) Containing a Betaine Structure>
The betaine structure refers to an amphoteric ion type structure having a cationic structure such as a quaternary ammonium, sulfonium, or phosphonium having a positive charge and a negative charge at non-adjacent positions in the same molecule, and a hydrogen atom that can dissociate is not bonded to the positively charged atom. As the acrylate monomer (c) containing a betaine structure, those having a methyl carboxybetaine structure are preferable, and specific examples thereof include N-(meth)acryloyloxymethyl-N,N-dimethylammonium-α-N-methylcarboxybetaine, N-(meth)acryloyloxyethyl-N,N-dimethylammonium-α-N-methylcarboxybetaine, N-acryloyloxypropyl-N,N-dimethylammonium-α-N-methylcarboxybetaine, N-acryloyloxymethyl-N,N-diethylammonium-α-N-methylcarboxybetaine, N-acryloyloxyethyl-N,N-diethylammonium-α-N-methylcarboxybetaine, and N-acryloyloxypropyl-N,N-diethylammonium-α-N-methylcarboxybetaine. Among these, N-acryloyloxyethyl-N,N-dimethylammonium-α-N-methylcarboxybetaine is preferred from the viewpoints of protein adsorption suppression function and ease of synthesis.
なお、これらのメチルカルボキシベタイン類は、ポリマー（Ａ）の合成にはその前駆体を用い、マクロモノマー（ａ）とモノマー（ｂ）とモノマー（ｃ）前駆体との共重合でポリマー（Ａ）前駆体を合成し、これをカルボキシベタイン化して本発明のポリマー（Ａ）とする方法が共重合反応性の観点から好ましい。 The precursors of these methylcarboxybetaines are used to synthesize the polymer (A), and the polymer (A) is obtained by copolymerizing the macromonomer (a), monomer (b), and monomer (c) precursor. A method of synthesizing a precursor and converting it into carboxybetaine to obtain the polymer (A) of the present invention is preferred from the viewpoint of copolymerization reactivity.
ベタイン構造を含むのアクリレートモノマー（ｃ）は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。 The acrylate monomer (c) containing a betaine structure can be used alone or in combination of two or more.
＜各構成単位の含有量＞
本発明のポリマー（Ａ）は、マクロモノマー（ａ）単位を２０～８０質量％、モノマー（ｂ）単位を５～７５質量％、モノマー（ｃ）単位を０．１～２０質量％の含有割合で含有する。
<Content of each constituent unit>
The polymer (A) of the present invention contains 20 to 80% by mass of macromonomer (a) units, 5 to 75% by mass of monomer (b) units, and 0.1 to 20% by mass of monomer (c) units.
マクロモノマー（ａ）は本発明のポリマー（Ａ）に基材密着性や弾性率維持の機能を付与するためのものであり、ポリマー（Ａ）に含まれるマクロモノマー（ａ）単位の割合が上記下限以上であれば弾性率を維持でき、上記上限以下であれば共重合成分の機能を損なわない。ポリマー（Ａ）中のマクロモノマー（ａ）単位の含有量は好ましくは３０～７８質量％、より好ましくは３５～７５質量％である。 The macromonomer (a) is for imparting functions to the polymer (A) of the present invention to maintain adhesion to a substrate and elastic modulus, and the proportion of macromonomer (a) units contained in the polymer (A) is as described above. If it is above the lower limit, the elastic modulus can be maintained, and if it is below the above upper limit, the function of the copolymer component will not be impaired. The content of macromonomer (a) units in polymer (A) is preferably 30 to 78% by weight, more preferably 35 to 75% by weight.
モノマー（ｂ）は本発明のポリマー（Ａ）に基材密着性の機能を付与するためのものであり、ポリマー（Ａ）に含まれるモノマー（ｂ）単位の割合が上記下限以上であれば基材密着性が良好であり、上記上限以下であればタンパク質吸着抑制効果に影響を与えない。ポリマー（Ａ）中のモノマー（ｂ）単位の含有量は好ましくは１０～６５質量％、より好ましくは１５～５５質量％である。 Monomer (b) is for imparting the function of adhesion to a substrate to the polymer (A) of the present invention, and if the proportion of monomer (b) units contained in the polymer (A) is at least the above lower limit, it is a group. If the adhesion to the material is good and is below the above upper limit, it will not affect the effect of suppressing protein adsorption. The content of monomer (b) units in the polymer (A) is preferably 10 to 65% by weight, more preferably 15 to 55% by weight.
モノマー（ｃ）は本発明のポリマー（Ａ）にタンパク質吸着抑制の機能を付与するためのものであり、ポリマー（Ａ）に含まれるモノマー（ｃ）単位の割合が上記下限以上であればタンパク質低吸着性であり、上記上限以下であれば塗膜と基材との密着性が良好である。ポリマー（Ａ）中のモノマー（ｃ）単位の含有量は好ましくは０．５～１５質量％である。 Monomer (c) is intended to impart the function of inhibiting protein adsorption to polymer (A) of the present invention. If the proportion of monomer (c) units contained in polymer (A) is equal to or greater than the above lower limit, the polymer has low protein adsorption properties, and if it is equal to or less than the above upper limit, the coating film has good adhesion to the substrate. The content of monomer (c) units in polymer (A) is preferably 0.5 to 15% by mass.
なお、ポリマー（Ａ）は、マクロモノマー（ａ）単位、モノマー（ｂ）単位、及びモノマー（ｃ）単位以外のその他の単量体単位を含むものであってもよい。マクロモノマー（ａ）単位、モノマー（ｂ）単位及びモノマー（ｃ）単位で構成されることによる本発明の効果をより有効に得る上で、本発明のポリマー（Ａ）に含まれるその他の単量体単位は２０質量％以下、特に１０質量％以下であることが好ましい。 The polymer (A) may contain other monomer units other than the macromonomer (a) units, the monomer (b) units, and the monomer (c) units. In order to more effectively obtain the effects of the present invention by being composed of the macromonomer (a) units, the monomer (b) units, and the monomer (c) units, it is preferable that the other monomer units contained in the polymer (A) of the present invention are 20% by mass or less, and particularly 10% by mass or less.
＜ポリマー（Ａ）＞
ポリマー（Ａ）は、少なくともマクロモノマー（ａ）とモノマー（ｂ）とモノマー（ｃ）に由来する構成単位を含む共重合体である。
本発明のポリマー（Ａ）中には、マクロモノマー（ａ）単位のみからなる重合体、モノマー（ｂ）又はモノマー（ｃ）のみからなる重合体、マクロモノマー（ａ）、モノマー（ｂ）及びモノマー（ｃ）のうちの２種からなる共重合体、未反応のマクロモノマー（ａ）及び未反応のモノマー（ｂ）、モノマー（ｃ）から選ばれる少なくとも１種を含有することができる。
ポリマー（Ａ）は、マクロモノマー（ａ）単位、モノマー（ｂ）単位及びモノマー（ｃ）単位を有するブロック共重合体、モノマー（ｂ）及びモノマー（ｃ）のランダム又はブロック共重合体の側鎖にマクロモノマー（ａ）単位を有するグラフト共重合体、マクロモノマー（ａ）単位、モノマー（ｂ）単位及びモノマー（ｃ）単位を有するランダム共重合体から選ばれる少なくとも一種を含む。
<Polymer (A)>
Polymer (A) is a copolymer containing structural units derived from at least macromonomer (a), monomer (b), and monomer (c).
The polymer (A) of the present invention includes a polymer consisting only of macromonomer (a) units, a polymer consisting only of monomer (b) or monomer (c), a polymer consisting only of macromonomer (a), monomer (b), and monomer It can contain at least one type selected from a copolymer consisting of two types of (c), an unreacted macromonomer (a), an unreacted monomer (b), and a monomer (c).
Polymer (A) is a block copolymer having macromonomer (a) units, monomer (b) units, and monomer (c) units, or a side chain of a random or block copolymer of monomer (b) and monomer (c). contains at least one selected from a graft copolymer having macromonomer (a) units, a random copolymer having macromonomer (a) units, monomer (b) units, and monomer (c) units.
ポリマー（Ａ）の製造方法は、特に限定されず、溶液重合、懸濁重合、乳化重合、塊状重合等の各種の方法を用いることができる。ポリマー（Ａ）の生産性、得られるポリマー（Ａ）を用いて形成される塗膜の塗膜性能の点で、溶液重合が好ましい。 The method for producing the polymer (A) is not particularly limited, and various methods such as solution polymerization, suspension polymerization, emulsion polymerization, and bulk polymerization can be used. Solution polymerization is preferred in terms of productivity of the polymer (A) and coating performance of the coating film formed using the resulting polymer (A).
以下に本発明のポリマー（Ａ）の製造方法の一例を示すが、本発明のポリマー（Ａ）の製造方法は、何ら以下の方法に限定されるものではない。
前述の方法で製造されたマクロモノマー（ａ）及びモノマー（ｂ）と、メチルカルボキシベタインとなるモノマー（ｃ）の前駆体とを原料モノマーとして所定の割合で用い、これらを溶媒に溶解させて単量体組成物を調製し、ここにラジカル重合開始剤を添加して重合を行う。
An example of the method for producing the polymer (A) of the present invention will be shown below, but the method for producing the polymer (A) of the present invention is not limited to the following method in any way.
The macromonomer (a) and monomer (b) produced by the above-mentioned method and a precursor of monomer (c) which becomes methyl carboxybetaine are used as raw material monomers in a predetermined ratio, and these are dissolved in a solvent to prepare a monomer composition, to which a radical polymerization initiator is added to carry out polymerization.
重合は、公知のラジカル重合開始剤を用いて、公知の方法で行うことができる。例え
ば、前述の方法で製造されたマクロモノマー（ａ）及びモノマー（ｂ）と、メチルカルボキシベタインとなるモノマー（ｃ）の前駆体とを原料モノマーをラジカル開始剤の存在下に不活性雰囲気下、６０～１２０℃の反応温度で４～１４時間反応させる方法が挙げられる。重合の際、必要に応じて、連鎖移動剤を用いてもよい。
Polymerization can be carried out by a known method using a known radical polymerization initiator. For example, the macromonomer (a) and monomer (b) produced by the above-mentioned method and the precursor of the monomer (c) that becomes methylcarboxybetaine are mixed as raw material monomers in the presence of a radical initiator in an inert atmosphere, Examples include a method of reacting at a reaction temperature of 60 to 120°C for 4 to 14 hours. During polymerization, a chain transfer agent may be used if necessary.
溶液重合で用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、プロピレングリコー
ルモノメチルエーテルアセテート、メチルイソブチルケトン、酢酸ｎ－ブチル、エチル３
－エトキシプロピオネート等の一般の有機溶剤を使用することができる。
Examples of solvents used in solution polymerization include toluene, xylene, propylene glycol monomethyl ether acetate, methyl isobutyl ketone, n-butyl acetate, and ethyl 3
- Common organic solvents such as ethoxypropionate can be used.
ラジカル重合開始剤としては、公知のものを使用でき、例えば、２，２－アゾビスイソ
ブチロニトリル、２，２－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）、２，２－アゾ
ビス（２－メチルブチロニトリル）等のアゾ化合物；過酸化ベンゾイル、クメンヒドロペ
ルオキシド、ラウリルパーオキシド、ジ－ｔ－ブチルパーオキシド、ｔ－ブチルパーオキ
－２－エチルヘキサノエート、１，１，３，３－テトラメチルブチルパーオキシ－２－エ
チルヘキサノエート等の有機過酸化物；等が挙げられる。
As the radical polymerization initiator, known ones can be used, such as 2,2-azobisisobutyronitrile, 2,2-azobis(2,4-dimethylvaleronitrile), 2,2-azobis(2- azo compounds such as methylbutyronitrile); benzoyl peroxide, cumene hydroperoxide, lauryl peroxide, di-t-butyl peroxide, t-butyl peroxy-2-ethylhexanoate, 1,1,3,3-tetra Organic peroxides such as methylbutylperoxy-2-ethylhexanoate; and the like.
連鎖移動剤としては、公知のものを使用でき、例えば、ｎ－ドデシルメルカプタン等の
メルカプタン類、チオグリコール酸オクチル等のチオグリコール酸エステル類、α－メチ
ルスチレンダイマー、ターピノーレン等が挙げられる。
As the chain transfer agent, known ones can be used, for example, mercaptans such as n-dodecyl mercaptan, thioglycolic acid esters such as octyl thioglycolate, α-methylstyrene dimer, terpinolene, and the like.
モノマー（ｃ）の前駆体としては、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノエチルアクリルアミド、ジエチルアミノプロピルアクリルアミドが挙げられる。カルボキシメチルベタイン化のしやすさから、ジメチルアミノエチルアクリレートが好ましい。 Precursors of monomer (c) include dimethylaminoethyl acrylate, diethylaminoethyl acrylate, dimethylaminopropyl acrylate, dimethylaminoethyl acrylamide, and diethylaminopropyl acrylamide. Dimethylaminoethyl acrylate is preferred because it is easy to convert to carboxymethyl betaine.
このようにして得られるポリマー（Ａ）の前駆体を常法に従って以下の通りカルボキシベタイン化することで、本発明のポリマー（Ａ）を得ることができる。
マクロモノマー（ａ）及びモノマー（ｂ）と、メチルカルボキシベタインとなるモノマー（ｃ）の前駆体とを原料モノマーとして単量体組成物として調製し、ラジカル重合して得られた少なくとも3成分を含む共重合体をハロ酢酸ナトリウムもしくはハロ酢酸カリウムと反応させる。この反応はモノマー（ｃ）の前駆体に含まれるアミノ基に酢酸基を導入する反応である。この反応の結果、使用したハロ酢酸ナトリウムもしくはハロ酢酸カリウム由来のハロゲン化ナトリウムもしくはカリウムが生成する。
The precursor of polymer (A) thus obtained can be converted into a carboxybetaine according to a conventional method as described below to obtain polymer (A) of the present invention.
A monomer composition is prepared using macromonomer (a), monomer (b), and a precursor of monomer (c) that becomes methylcarboxybetaine as raw monomers, and the copolymer containing at least three components obtained by radical polymerization is reacted with sodium haloacetate or potassium haloacetate. This reaction is a reaction to introduce an acetate group to the amino group contained in the precursor of monomer (c). As a result of this reaction, sodium or potassium haloacetate is produced from the sodium or potassium haloacetate used.
カルボキシベタイン化の反応は、ポリマー（Ａ）の前駆体の重合用溶媒と同様の溶媒が用いられる。反応時のポリマー（Ａ）の前駆体の固形分は、反応性の観点から５０質量％以下が好ましく、ポリマー（Ａ）の生産性の観点から５質量％以上が好ましい。 The carboxybetaine reaction uses a solvent similar to that used for polymerization of the precursor of polymer (A). The solid content of the precursor of polymer (A) during the reaction is preferably 50% by mass or less from the viewpoint of reactivity, and is preferably 5% by mass or more from the viewpoint of productivity of polymer (A).
ハロ酢酸ナトリウムもしくはカリウムのハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素であるが、塩素が反応性の観点で好ましい。 The halogens in sodium or potassium haloacetates are chlorine, bromine, and iodine, with chlorine being preferred from the standpoint of reactivity.
カルボキシメチルベタイン化の反応は、ハロ酢酸ナトリウムまたはカリウムをそのまま、あるいは溶液または懸濁液としてポリマー（Ａ）の前駆体溶液に一括または分割添加し、不活性雰囲気下、攪拌を行いながら、７０～８０℃程度の温度で４～８時間程度加熱することによって実施できる。 In the carboxymethyl betaaination reaction, sodium or potassium haloacetate is added as it is or as a solution or suspension to the precursor solution of polymer (A) all at once or in portions, and the mixture is stirred under an inert atmosphere for 70 to 70 minutes. This can be carried out by heating at a temperature of about 80° C. for about 4 to 8 hours.
ハロ酢酸ナトリウムまたはカリウムの使用量はモノマー（ｃ）の前駆体のアミノ基に対して等モルの７０～１３０％、好ましくは８０～１２０％である。 The amount of sodium or potassium haloacetate used is 70 to 130%, preferably 80 to 120%, of the molar equivalent of the amino groups in the precursor of monomer (c).
このようにして得られた反応溶液のハロゲン化ナトリウムもしくはハロゲン化カリウムを除去するために、遠心分離、濾過などの固液分離、イオン交換樹脂を反応液と接触させる工程を含んでもよい。 To remove the sodium halide or potassium halide from the reaction solution thus obtained, a step of solid-liquid separation such as centrifugation or filtration, or a step of contacting the reaction solution with an ion exchange resin may be included.
本発明に好適なポリマー（Ａ）を製造するためのカルボキシベタイン化前のポリマー（Ａ）前駆体の重量平均分子量（Ｍｗ）は１０，０００以上５００，０００以下が好ましい。ポリマー（Ａ）前駆体のＭｗが１０，０００以上の場合、得られるポリマー（Ａ）の塗膜の密着性が良好となる。ポリマー（Ａ）前駆体のＭｗが５００，０００以下の場合、得られるポリマー（Ａ）の塗装性が良好となる。
ポリマー（Ａ）前駆体のＭｗの下限値は１５，０００以上がより好ましく、２０，０００以上が更に好ましい。また、ポリマー（Ａ）前駆体のＭｗの上限値は４００，０００以下がより好ましく、３００，０００以下が更に好ましい。
The weight average molecular weight (Mw) of the polymer (A) precursor before carboxybetaine formation for producing the polymer (A) suitable for the present invention is preferably 10,000 or more and 500,000 or less. When the Mw of the polymer (A) precursor is 10,000 or more, the resulting coating film of the polymer (A) has good adhesion. When the Mw of the polymer (A) precursor is 500,000 or less, the resulting polymer (A) has good paintability.
The lower limit of Mw of the polymer (A) precursor is more preferably 15,000 or more, and even more preferably 20,000 or more. Moreover, the upper limit of Mw of the polymer (A) precursor is more preferably 400,000 or less, and even more preferably 300,000 or less.
また、ポリマー（Ａ）前駆体の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は、１．５以上１５以下が好ましく、１．８以上１０以下がより好ましい。Ｍｗ／Ｍｎが上記範囲内であれば塗膜性能が良好である。 Moreover, the molecular weight distribution (Mw/Mn) of the polymer (A) precursor is preferably 1.5 or more and 15 or less, more preferably 1.8 or more and 10 or less. If Mw/Mn is within the above range, the coating film performance is good.
このようなポリマー（Ａ）前駆体をカルボキシベタイン化して得られる本発明のポリマー（Ａ）の重量平均分子量は１０，０００以上５００，０００以下であることが好ましい。ポリマー（Ａ）のＭｗが１０，０００以上の場合、形成される塗膜の基材に対する密着性が良好となる。ポリマー（Ａ）のＭｗが５００，０００以下の場合、ポリマー（Ａ）の塗装性が良好となる。ポリマー（Ａ）のＭｗの下限値は１５，０００以上がより好ましく、２０，０００以上が更に好ましく、また、ポリマー（Ａ）のＭｗの上限値は４００，０００以下が好ましく、３００，０００以下が更に好ましい。 The weight average molecular weight of the polymer (A) of the present invention obtained by carboxybetaining such a polymer (A) precursor is preferably 10,000 or more and 500,000 or less. When the Mw of the polymer (A) is 10,000 or more, the adhesion of the coating film formed to the substrate is good. When the Mw of the polymer (A) is 500,000 or less, the paintability of the polymer (A) is good. The lower limit of the Mw of the polymer (A) is more preferably 15,000 or more, and even more preferably 20,000 or more, and the upper limit of the Mw of the polymer (A) is preferably 400,000 or less, and even more preferably 300,000 or less.
また、ポリマー（Ａ）の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は、１．５以上１５以下が好ましく、１．８以上１０以下がより好ましい。Ｍｗ／Ｍｎが上記範囲内であれば塗膜性能が良好である。 The molecular weight distribution (Mw/Mn) of polymer (A) is preferably 1.5 to 15, more preferably 1.8 to 10. If Mw/Mn is within the above range, the coating film performance is good.
ここで、ポリマー（Ａ）前駆体及びポリマー（Ａ）のＭｗ及びＭｎは、後述の実施例の項に記載の方法で測定される。 Here, Mw and Mn of the polymer (A) precursor and polymer (A) are measured by the method described in the Examples section below.
［医療用コーティング剤］
本発明のポリマー（Ａ）は、医療用コーティング剤として使用することができる。
本発明の医療用コーティング剤は、本発明のポリマー（Ａ）を含有するものであり、本発明のポリマー（Ａ）を必要に応じて溶剤に混合、分散又は溶解して用いられる。
[Medical coating agent]
The polymer (A) of the present invention can be used as a medical coating agent.
The medical coating agent of the present invention contains the polymer (A) of the present invention, and the polymer (A) of the present invention is used by mixing, dispersing or dissolving it in a solvent as necessary.
医療用コーティング剤に用いる溶剤としては、水、有機溶剤又はそれらの混合溶媒が用いられる。用いる溶剤の種類及びポリマー（Ａ）の濃度は、ポリマー（Ａ）の組成及び分子量、コーティング対象となる基材の種類、その表面性状等によって異なり、適宜選択することができる。通常、本発明の医療用コーティング剤中のポリマー（Ａ）濃度は、０．１～９５質量％程度である。 The solvent used in the medical coating agent is water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof. The type of solvent used and the concentration of the polymer (A) vary depending on the composition and molecular weight of the polymer (A), the type of substrate to be coated, its surface properties, etc., and can be selected as appropriate. Usually, the concentration of polymer (A) in the medical coating agent of the present invention is about 0.1 to 95% by mass.
本発明において、コーティングを行う医療機器の基材としては、特に制限はなく、多種の材質を用いることができる。例えば、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、熱可塑性ポリウレタン、熱硬化性ポリウレタン、架橋部を有するポリジメチルシロキサン等のシリコーンゴム、ポリメチルメタクリレート、ポリフッ化ビニリデン、四フッ化ポリエチレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアセタール、ポリスチレン、ＡＢＳ等の樹脂及びこれらの樹脂の混合物；ステンレス、チタニウム、アルミニウム等の金属；ガラス；セラミック；等が挙げられる。 In the present invention, the substrate of the medical device to be coated is not particularly limited, and a wide variety of materials can be used. Examples include polyvinyl chloride, polycarbonate, polyethylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polymethylpentene, thermoplastic polyurethane, thermosetting polyurethane, silicone rubber such as polydimethylsiloxane having a crosslinked portion, polymethyl methacrylate, polyvinylidene fluoride, polyethylene tetrafluoride, polysulfone, polyethersulfone, polyacetal, polystyrene, ABS, and other resins and mixtures of these resins; metals such as stainless steel, titanium, and aluminum; glass; ceramics; and the like.
基材の形状としては、板、シート、ストロー、パイプ、繊維、球、不織布、多孔質等の任意の形状、又は形態が挙げられる。 The shape of the substrate can be any shape or form, such as a plate, sheet, straw, pipe, fiber, sphere, nonwoven fabric, porous material, etc.
本発明の医療用コーティング剤によれば、これらの基材に均一な塗膜を密着性よく形成することができる。 The medical coating agent of the present invention can form a uniform coating film with good adhesion on these substrates.
本発明の医療用コーティング剤を上記の医療機器等の基材にコーティングする方法としては、特に制限はない。 There are no particular limitations on the method for coating the medical coating agent of the present invention onto the substrate of the medical device or the like.
コーティング方法としては、具体的に、基材にコーティング剤を長期間浸漬させる浸漬法；スプレーを使用して基材に吹き付ける方法；刷毛、植毛等により塗布する方法；基材をコーティング剤が溶解した溶液と接触させる方法；等が挙げられる。このような方法の中でも、形成される塗膜の制御等が容易であることから、基材をコーティング剤の溶液と接触させる方法が好ましい。 Specifically, the coating methods include a dipping method in which the coating agent is immersed in the substrate for a long period of time; a method in which the substrate is sprayed with a spray; a method in which the coating agent is applied with a brush, flocking, etc.; a method in which the coating agent is dissolved in the substrate. A method of contacting with a solution; etc. can be mentioned. Among these methods, a method in which the substrate is brought into contact with a solution of a coating agent is preferred because it is easy to control the coating film formed.
コーティングは、１回のみ行ってもよく、複数回行ってもよい。複数回のコーティングを行う場合、異なるコーティング方法や異なるポリマー（Ａ）を含むコーティング剤を採用してもよい。 Coating may be performed only once or multiple times. When coating is performed multiple times, different coating methods or coating agents containing different polymers (A) may be employed.
このようなコーティング方法で基材に対して本発明の医療用コーティング剤をコーティングして形成される塗膜の膜厚は、医療機器等の塗膜形成対象物の用途や成膜方法等によっても異なるが、通常０．１～２００μｍ程度である。膜厚が０．１μｍ以上であれば、コーティングの性能が維持でき、２００μｍ以下であれば生産性に優れる。
なお、塗膜形成後の医療機器は、そのまま使用しても良いし、生理食塩水などでプライミング処理後に使用しても良い。
The thickness of the coating film formed by coating a substrate with the medical coating agent of the present invention using such a coating method varies depending on the application of the object to be coated, such as a medical device, the film forming method, etc., but is usually about 0.1 to 200 μm. If the thickness is 0.1 μm or more, the performance of the coating can be maintained, and if it is 200 μm or less, productivity is excellent.
After the coating film is formed, the medical device may be used as is, or may be primed with saline or the like before use.
［医療機器］
本発明の医療機器は、本発明の医療用コーティング剤を基材にコーティングして得られるものである。
本発明の医療機器は、タンパク質付着抑制機能等の生体適合性に優れた本発明のポリマー（Ａ）を用いたコーティング膜が基材に対して密着性よく形成されたものであるため、血液、バイオ医薬品等、生体及びタンパク質製剤等と直接接触して用いられるものに特に好適であり、具体的には、カテーテル類（カテーテル、バルーンカテーテルのバルーン、ガイドワイヤー等）、人工血管、血管バイパスチューブ、人工弁、血液フィルター、血漿分離用装置、人工臓器（人工肺、人工腎臓、人工心臓等）、輸血用具、血液の体外循環回路、癒着防止膜、創傷被覆材、メス、ピンセット、コンタクトレンズ、カニューレ、注射筒、注射針、点滴ルート、点滴針、点滴バック、血液バッグ、ガーゼ、ステント、内視鏡等の医療用器具；ピペットチップ、シャーレ、セル、マイクロプレート、保存バッグ、プレート、試薬保管容器、チューブ等の生化学用器具、ミキサー、バイオリアクター、ジャーファーメンター等の細胞治療用機器等、細胞培養用シャーレ、細胞培養用セル、細胞培養用マイクロプレート、細胞培養用バッグ、細胞培養用プレート、細胞培養用チューブ、細胞培養用フラスコ、バイオ医薬品用シャーレ、バイオ医薬品用セル、バイオ医薬品用マイクロプレート、バイオ医薬品用プレート、バイオ医薬品用チューブ、バイオ医薬品用バッグ、バイオ医薬品用容器、バイオ医薬品用シリンジ、バイオ医薬品用フラスコ、抗体医薬品用シャーレ、抗体医薬品用セル、抗体医薬品用マイクロプレート、抗体医薬品用プレート、抗体医薬品用チューブ、抗体医薬品用バッグ、抗体医薬品用容器、抗体医薬品用シリンジ、抗体医薬品用フラスコ、血液バッグ（全血、血漿、血小板、赤血球）、血液製剤用バイアル、血液製剤用バック等が挙げられる。
[Medical equipment]
The medical device of the present invention is obtained by coating a substrate with the medical coating agent of the present invention.
The medical device of the present invention is particularly suitable for use in direct contact with blood, biopharmaceuticals, living organisms, and protein preparations, etc., since the coating film using the polymer (A) of the present invention, which has excellent biocompatibility such as protein adhesion inhibitory function, is formed on a substrate with good adhesion. Specifically, the medical device of the present invention is particularly suitable for use in direct contact with blood, biopharmaceuticals, living organisms, and protein preparations, etc., such as catheters (catheters, balloon catheter balloons, guide wires, etc.), artificial blood vessels, vascular bypass tubes, artificial valves, blood filters, plasma separation devices, artificial organs (artificial lungs, artificial kidneys, artificial hearts, etc.), transfusion equipment, extracorporeal blood circulation circuits, adhesion prevention membranes, wound dressings, scalpels, tweezers, contact lenses, cannulas, syringes, syringe needles, infusion routes, infusion needles, infusion bags, blood bags, gauze, stents, endoscopes, and other medical instruments; pipette tips, petri dishes, cells, microplates, storage bags, plates, reagent storage containers, Examples of the equipment include biochemical instruments such as tubes, cell therapy equipment such as mixers, bioreactors, and jar fermentors, petri dishes for cell culture, cells for cell culture, microplates for cell culture, bags for cell culture, cells for cell culture, tubes for cell culture, flasks for cell culture, petri dishes for biopharmaceuticals, cells for biopharmaceuticals, microplates for biopharmaceuticals, plates for biopharmaceuticals, tubes for biopharmaceuticals, bags for biopharmaceuticals, containers for biopharmaceuticals, syringes for biopharmaceuticals, flasks for biopharmaceuticals, petri dishes for antibody pharmaceuticals, cells for antibody pharmaceuticals, microplates for antibody pharmaceuticals, plates for antibody pharmaceuticals, tubes for antibody pharmaceuticals, bags for antibody pharmaceuticals, containers for antibody pharmaceuticals, syringes for antibody pharmaceuticals, flasks for antibody pharmaceuticals, blood bags (whole blood, plasma, platelets, red blood cells), vials for blood products, and bags for blood products.
以下、本発明を実施例及び比較例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例及び比較例における「部」は「質量部」を表す。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to these Examples in any way. Note that "parts" in the following Examples and Comparative Examples represent "parts by mass."
［測定方法・評価方法］
＜重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）＞
ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）（東ソー（株）製、ＨＬＣ－８２２０）を用いて測定した。カラムはＴＳＫｇｅｌα－Ｍ（東ソー（株）製、７．８ｍｍ×３０ｃｍ）、ＴＳＫｇｕａｒｄｃｏｌｕｍｎα（東ソー（株）製、６．０ｍｍ×４ｃｍ）を使用した。検量線は、Ｆ２８８／Ｆ１／２８／Ｆ８０／Ｆ４０／Ｆ２０／Ｆ２／Ａ１０００（東ソー（株）製、標準ポリスチレン）、及びスチレン単量体を使用して作成した。
[Measurement and evaluation methods]
<Weight average molecular weight (Mw) and number average molecular weight (Mn)>
Measurement was performed using gel permeation chromatography (GPC) (HLC-8220, manufactured by Tosoh Corporation). The columns used were TSKgelα-M (7.8 mm×30 cm, manufactured by Tosoh Corporation) and TSKguardcolumnα (6.0 mm×4 cm, manufactured by Tosoh Corporation). A calibration curve was prepared using F288/F1/28/F80/F40/F20/F2/A1000 (standard polystyrene, manufactured by Tosoh Corporation) and styrene monomer.
＜タンパク質付着試験＞
水晶発振子マイクロバランス法（ＱＣＭ＝Ｑｕａｒｔｚ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ）装置（ＡＦＦＮＩＸ Ｑ８、（株）アルバック製）を用いて、フィブリノーゲン（Ｆｉｂ）濃度と、センサー面積（４．８ｃｍ２）当たりの吸着量（ｎｇ／ｃｍ２）との相関を求めた。
センサーチップの洗浄処理は、無電極エキシマー１７２ｎｍ照射装置（型番：ＭＤＩＲＨ－Ｍ－１－３３０、（株）Ｍ．Ｄ．ＣＯＭ製）を用いた。センサーチップ表面を処理範囲に入るように設定し、自動搬送モードにて５ｍｍ／ｓｅｃ、２０回処理を行い、センサーチップ表面を洗浄と親水化処理を行った。
試験対象のポリマーを、溶剤であるメチルセロソルブに溶解して、共重合体の濃度が０．１～０．５質量％であるポリマー溶液を調製した。
ポリマー溶液をエキシマ処理センサーチップ上に、単位面積当たりのポリマーの塗布量が２０．７ｎｇ／ｍｍ２～６２ｎｇ／ｍｍ２となるようにスピンコートし、８０℃１５分間乾燥して、ポリマーをセンサーチップ上に固定化した。
フィブリノーゲン（ヒト血漿由来）をリン酸緩衝液（水９９．０４３５質量％、塩化ナトリウム０．９質量％、リン酸水素二ナトリウム０．０４２１質量％、リン酸二水素カリウム０．０１４４質量％、ｐＨは７．１～７．３）に、所定濃度となるように溶解して試験液とした。試験液のフィブリノーゲン濃度は１０００（単位は質量ｐｐｍ）とした。
センサーチップの表面を前記リン酸緩衝液中に１２時間以上浸漬することで安定化させた後、再度、規定量の前記リン酸緩衝液中でセンサーを水晶発振子マイクロバランス法装置にセッティングし、発信周波数計測を開始した。３０分～１時間程度、発信周波数を安定化させた後、１５分毎に前記試験液を滴下した。１回の滴下量は０．５～１．０μＬとした。
発信周波数の測定データから、センサーへのフィブリノーゲンの吸着量を算出した。測定データの解析は解析ソフト（ＡＱＵＡ、（株）アルバック製）を用いた。試験液を滴下した系内のフィブリノーゲン濃度と、センサーへの吸着量との相関を表すグラフから、フィブリノーゲン３４ｐｐｍ濃度（質量基準）における、センサー面積（４．８ｍｍ２）当たりのフィブリノーゲン吸着量を求めた。
<Protein adhesion test>
Fibrinogen (Fib ) concentration and adsorption amount (ng/ cm 2 ).
The sensor chip was cleaned using an electrodeless excimer 172 nm irradiation device (model number: MDIRH-M-1-330, manufactured by MD COM Co., Ltd.). The surface of the sensor chip was set to fall within the treatment range, and the treatment was performed 20 times at 5 mm/sec in automatic conveyance mode to wash and make the surface of the sensor chip hydrophilic.
The polymer to be tested was dissolved in methyl cellosolve, a solvent, to prepare a polymer solution having a copolymer concentration of 0.1 to 0.5% by mass.
The polymer solution was spin-coated onto the excimer-treated sensor chip so that the amount of polymer applied per unit area was 20.7 ng/mm 2 to 62 ng/mm 2 , and dried at 80°C for 15 minutes to coat the polymer onto the sensor chip. fixed on top.
Fibrinogen (derived from human plasma) was dissolved in phosphate buffer (99.0435% by mass of water, 0.9% by mass of sodium chloride, 0.0421% by mass of disodium hydrogen phosphate, 0.0144% by mass of potassium dihydrogen phosphate, pH 7.1 to 7.3) to a predetermined concentration to prepare a test solution. The fibrinogen concentration of the test solution was 1000 (unit: mass ppm).
After stabilizing the surface of the sensor chip by immersing it in the phosphate buffer for 12 hours or more, the sensor is again set in a crystal oscillator microbalance method device in a specified amount of the phosphate buffer, Started transmitting frequency measurement. After stabilizing the oscillation frequency for about 30 minutes to 1 hour, the test solution was dropped every 15 minutes. The amount of each drop was 0.5 to 1.0 μL.
The amount of fibrinogen adsorbed to the sensor was calculated from the measurement data of the transmission frequency. Analysis software (AQUA, manufactured by ULVAC Co., Ltd.) was used to analyze the measurement data. The amount of fibrinogen adsorbed per sensor area (4.8 mm 2 ) at a fibrinogen concentration of 34 ppm (mass basis) was determined from a graph showing the correlation between the fibrinogen concentration in the system into which the test solution was dropped and the amount adsorbed to the sensor. .
＜基材密着性評価＞
サンプル固形分２質量％の溶液を調製し、ガラス基材に対してバーコートでコーティングした。コーティング後、３０分間風乾し、その後８０℃の乾燥機で１５分乾燥させて、膜厚約０．５μｍの乾燥塗膜を形成した。
乾燥塗膜に碁盤目状にカッターで切り込みを入れ、リン酸緩衝液中に２４時間浸水させた後に５秒間シャワーをあてた。膜はがれがないものを〇、一部剥がれたものを△、膜がすべて剥がれたものを×と評価した。
<Base material adhesion evaluation>
A solution having a sample solid content of 2% by mass was prepared and coated on a glass substrate with a bar coat. After coating, it was air-dried for 30 minutes and then dried in a dryer at 80° C. for 15 minutes to form a dry coating film with a thickness of about 0.5 μm.
Cuts were made in the dried coating film in a grid pattern with a cutter, and after being immersed in phosphate buffer for 24 hours, a shower was applied for 5 seconds. A sample with no peeling of the film was rated as ○, a sample with some peeling was rated as △, and a sample with all the film peeling off was graded as ×.
［製造例１：分散剤（１）の合成］
撹拌機、冷却管及び温度計を備えた容量１，２００Ｌの反応容器内に、１７質量％水酸化カリウム水溶液６１．６部、アクリエステルＭ（三菱ケミカル（株）製ＭＭＡ、商品名）１９．１部及び脱イオン水１９．３部を仕込んだ。次いで、反応装置内の液を室温にて撹拌し、発熱ピークを確認した後、更に４時間撹拌した。この後、反応装置内の反応液を室温まで冷却してメタクリル酸カリウム水溶液を得た。
[Production Example 1: Synthesis of dispersant (1)]
In a reaction vessel with a capacity of 1,200 L equipped with a stirrer, a cooling tube, and a thermometer, 61.6 parts of a 17% by mass potassium hydroxide aqueous solution and 19.2 parts of Acryester M (MMA, trade name, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) were added. 1 part and 19.3 parts deionized water. Next, the liquid in the reaction apparatus was stirred at room temperature, and after confirming an exothermic peak, it was further stirred for 4 hours. Thereafter, the reaction solution in the reactor was cooled to room temperature to obtain an aqueous potassium methacrylate solution.
次いで、撹拌機、冷却管及び温度計を備えた容量１，０５０Ｌの反応容器内に、脱イオン水９００部、アクリエステルＳＥＭ－Ｎａ（三菱ケミカル（株）製メタクリル酸２－スルホエチルナトリウム、商品名）６０部、上記のメタクリル酸カリウム水溶液１０部及びアクリエステルＭ（三菱ケミカル（株）製ＭＭＡ、商品名）１２部を入れて撹拌し、重合装置内を窒素置換しながら、５０℃に昇温した。その中に、重合開始剤としてＶ－５０（和光純薬工業（株）製２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、商品名）０．０８部を添加し、更に６０℃に昇温した。昇温後、滴下ポンプを利用してアクリエステルＭ（三菱ケミカル（株）製ＭＭＡ、商品名）を０．２４部／分の速度で７５分間連続的に滴下した。反応溶液を６０℃で６時間保持した後、室温に冷却して、透明な水溶液である固形分１０質量％の分散剤（１）を得た。 Next, 900 parts of deionized water, 60 parts of Acrylate SEM-Na (2-sulfoethyl sodium methacrylate, product name, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation), 10 parts of the above potassium methacrylate aqueous solution, and 12 parts of Acrylate M (MMA, product name, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) were placed in a 1,050 L reaction vessel equipped with a stirrer, cooling tube, and thermometer, and the contents were stirred and heated to 50°C while the atmosphere in the polymerization apparatus was replaced with nitrogen. 0.08 parts of V-50 (2,2'-azobis(2-methylpropionamidine) dihydrochloride, product name, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were added as a polymerization initiator, and the temperature was further raised to 60°C. After the temperature was raised, Acrylate M (MMA, product name, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) was continuously dripped at a rate of 0.24 parts/min for 75 minutes using a drip pump. The reaction solution was kept at 60°C for 6 hours and then cooled to room temperature to obtain a transparent aqueous solution of dispersant (1) with a solid content of 10% by mass.
［製造例２：Ｃｏ錯体（１）の合成］
撹拌装置を備えた合成装置中に、窒素雰囲気下で、酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物（和光純薬（株）製、和光特級）２．００ｇ（８．０３ｍｍｏｌ）及びジフェニルグリオキシム（東京化成（株）製、ＥＰグレード）３．８６ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）及び予め窒素バブリングにより脱酸素したジエチルエーテル１００ｍｌを入れ、室温で２時間撹拌した。
次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（東京化成（株）製、ＥＰグレード）２０ｍｌを加え、更に６時間撹拌した。得られたものをろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、１００ＭＰａ以下で２０℃において１２時間乾燥し、茶褐色固体のＣｏ錯体（１）５．０２ｇ（７．９３ｍｍｏｌ、収率９９質量％）を得た。
[Production Example 2: Synthesis of Co complex (1)]
In a synthesis apparatus equipped with a stirrer, 2.00 g (8.03 mmol) of cobalt (II) acetate tetrahydrate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Wako special grade), 3.86 g (16.1 mmol) of diphenylglyoxime (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., EP grade), and 100 ml of diethyl ether that had been deoxygenated in advance by nitrogen bubbling were placed under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
Next, 20 ml of boron trifluoride diethyl ether complex (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., EP grade) was added, and the mixture was further stirred for 6 hours. The obtained product was filtered, and the solid was washed with diethyl ether and dried at 20° C. under 100 MPa or less for 12 hours to obtain 5.02 g (7.93 mmol, yield 99% by mass) of Co complex (1) as a brown solid.
［製造例３：マクロモノマー（ＭＭ）の合成］
撹拌機、冷却管及び温度計を備えた重合装置中に、脱イオン水１４５部、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）０．１部及び製造例１で製造した分散剤（１）（固形分１０質量％）０．２６部を入れて撹拌して、均一な水溶液とした。次に、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）９５部、アクリル酸メチル（ＭＡ）（三菱ケミカル（株）製アクリル酸メチル、商品名）５部、製造例２で製造したＣｏ錯体（１）０．００１６部及び重合開始剤としてパーオクタＯ（日油（株）製１，１，３，３－テトラメチルブチルパーオキシ２－エチルヘキサノエート、商品名）０．１部を加え、水性分散液とした。次いで、重合装置内を十分に窒素置換し、水性分散液を８０℃に昇温してから４時間保持した後に９２℃に昇温して２時間保持した。その後、反応液を４０℃に冷却して、マクロモノマーの水性懸濁液を得た。この水性懸濁液を濾過布で濾過し、濾過物を脱イオン水で洗浄し、４０℃で１６時間乾燥して、マクロモノマー（ＭＭ）を得た。
得られたマクロモノマー（ＭＭ）は、ＭＭＡ（メタクリル酸メチル）単位／ＭＡ（アクリル酸メチル）単位＝９５／５（質量比）で、重量平均分子量（Ｍｗ）は３４，５００、数平均分子量（Ｍｎ）は１５，０００、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は２．３であった。
[Production Example 3: Synthesis of Macromonomer (MM)]
In a polymerization apparatus equipped with a stirrer, a cooling tube, and a thermometer, 145 parts of deionized water, 0.1 parts of sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), and 0.26 parts of the dispersant (1) (solid content 10% by mass) produced in Production Example 1 were added and stirred to obtain a uniform aqueous solution. Next, 95 parts of methyl methacrylate (MMA), 5 parts of methyl acrylate (MA) (Mitsubishi Chemical Corporation, methyl acrylate, product name), 0.0016 parts of the Co complex (1) produced in Production Example 2, and 0.1 parts of Perocta O (NOF Corporation, 1,1,3,3-tetramethylbutylperoxy 2-ethylhexanoate, product name) as a polymerization initiator were added to obtain an aqueous dispersion. Next, the inside of the polymerization apparatus was sufficiently replaced with nitrogen, and the aqueous dispersion was heated to 80° C. and held for 4 hours, and then heated to 92° C. and held for 2 hours. Thereafter, the reaction liquid was cooled to 40° C. to obtain an aqueous suspension of a macromonomer. This aqueous suspension was filtered through a filter cloth, and the filtrate was washed with deionized water and dried at 40° C. for 16 hours to obtain a macromonomer (MM).
The obtained macromonomer (MM) had a MMA (methyl methacrylate) unit/MA (methyl acrylate) unit ratio of 95/5 (mass ratio), a weight average molecular weight (Mw) of 34,500, a number average molecular weight (Mn) of 15,000, and a molecular weight distribution (Mw/Mn) of 2.3.
［実施例１：ポリマー（Ａ１）の合成］
＜ポリマー（Ａ１）前駆体の合成＞
フラスコに、製造例３で製造したマクロモノマー（ＭＭ）４８部、メチルアクリレート（ＭＡ）（和光純薬社製）４８部、ジメチルアミノエチルアクリレート４部、及び溶剤としてメチルセロソルブ（和光純薬工業社）１００部を含有する単量体組成物を投入し、窒素バブリングにより内部を窒素置換した。次いで、単量体組成物を加温して内温を７０℃に保った状態で、ラジカル重合開始剤として２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（和光純薬社製、和光特級）０．１部を単量体組成物に加えた後、３時間保持した。次いで８０℃に昇温して２時間保持し、重合を完結させた。得られたポリマー（Ａ１）前駆体のＭｗは８１，２００、Ｍｎは２９，７００であった。
[Example 1: Synthesis of polymer (A1)]
<Synthesis of polymer (A1) precursor>
In a flask, 48 parts of the macromonomer (MM) produced in Production Example 3, 48 parts of methyl acrylate (MA) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 4 parts of dimethylaminoethyl acrylate, and methyl cellosolve (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) as a solvent were placed in a flask. ) was charged, and the inside was replaced with nitrogen by nitrogen bubbling. Next, while heating the monomer composition and keeping the internal temperature at 70°C, 2,2'-azobisisobutyronitrile (AIBN) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added as a radical polymerization initiator. After adding 0.1 part of special grade) to the monomer composition, it was held for 3 hours. Next, the temperature was raised to 80°C and maintained for 2 hours to complete polymerization. The obtained polymer (A1) precursor had an Mw of 81,200 and an Mn of 29,700.
＜カルボキシベタイン化＞
上記で得られた重合溶液をメチルセロソルブ３００部で希釈し、ポリマー（Ａ１）前駆体の製造に用いたジメチルアミノエチルアクリレートの１．１倍モルのクロロ酢酸ナトリウムを加え、８０℃で５時間反応した。得られた反応液を濾過し、ろ液にカチオン性イオン交換樹脂（三菱ケミカル（株）製「ＰＡ２１８」）を２８８部投入して１時間撹拌した後、濾過した。得られたろ液にアニオン性イオン交換樹脂（三菱ケミカル（株）製「ＰＡ４１８」）を４００部投入して１時間撹拌した後、濾過してろ液を得た。
この後、得られたろ液を、大量のジイソプロピルエーテル（純正化学社製）で再沈殿させた。再沈殿によって析出したポリマーを回収し、７０℃の蒸気乾燥機で一晩乾燥した。その後、乾燥したポリマーを水中に分散させ、３時間撹拌した後、ポリマーを回収した。得られた粉体を１０倍量の水中に分散させ、３時間撹拌した後、固体を回収し、７０℃の蒸気乾燥機で一晩乾燥し、ポリマー（Ａ１）を得た。
ポリマー（Ａ１）のＭｗは２９,０００で、Ｍｎは１１,０００であった。
<Carboxybetaine>
The polymerization solution obtained above was diluted with 300 parts of methyl cellosolve, and 1.1 times the molar amount of sodium chloroacetate used in the production of the polymer (A1) precursor was added, and the mixture was reacted at 80° C. for 5 hours. The obtained reaction solution was filtered, and 288 parts of a cationic ion exchange resin ("PA218" manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) was added to the filtrate, which was stirred for 1 hour, and then filtered. 400 parts of an anionic ion exchange resin ("PA418" manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) was added to the obtained filtrate, which was stirred for 1 hour, and then filtered to obtain a filtrate.
The filtrate obtained was then reprecipitated with a large amount of diisopropyl ether (manufactured by Junsei Chemical Co., Ltd.). The polymer precipitated by reprecipitation was collected and dried overnight in a steam dryer at 70°C. The dried polymer was then dispersed in water and stirred for 3 hours, after which the polymer was collected. The powder obtained was dispersed in 10 times the amount of water and stirred for 3 hours, after which the solid was collected and dried overnight in a steam dryer at 70°C to obtain polymer (A1).
The Mw of polymer (A1) was 29,000 and the Mn was 11,000.
［実施例２：ポリマー（Ａ２）の合成］
マクロモノマー（ＭＭ）を５０部に、メチルアクリレート（ＭＡ）（和光純薬社製）を３８部、ジメチルアミノエチルアクリレートを１２部に変更したこと以外は実施例１と同様に行って、ポリマー（Ａ２）を製造した。ポリマー（Ａ２）前駆体及びポリマー（Ａ２）のＭｗ，Ｍｎは表１に示す通りであった。
[Example 2: Synthesis of polymer (A2)]
Polymer (A2) was produced in the same manner as in Example 1, except that the amount of macromonomer (MM) was changed to 50 parts, the amount of methyl acrylate (MA) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was changed to 38 parts, and the amount of dimethylaminoethyl acrylate was changed to 12 parts. The Mw and Mn of the polymer (A2) precursor and polymer (A2) were as shown in Table 1.
［比較例１：比較ポリマー（ａ１）の合成］
マクロモノマー（ＭＭ）を５０部に、ジメチルアミノエチルアクリレートを２５部に変更し、メチルアクリレート（ＭＡ）（和光純薬社製）を添加しなかったこと以外は実施例１と同様の操作を行って、比較ポリマー（ａ１）を製造した。比較ポリマー（ａ１）前駆体及び比較ポリマー（ａ１）のＭｗ，Ｍｎは表１に示す通りであった。
[Comparative Example 1: Synthesis of Comparative Polymer (a1)]
Comparative polymer (a1) was produced by the same procedure as in Example 1, except that the amount of macromonomer (MM) was changed to 50 parts, the amount of dimethylaminoethyl acrylate was changed to 25 parts, and methyl acrylate (MA) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was not added. The Mw and Mn of the comparative polymer (a1) precursor and comparative polymer (a1) were as shown in Table 1.
［比較例２：比較ポリマー（ａ２）の合成］
フラスコに、製造例３で製造したマクロモノマー（ＭＭ）４６部、メチルアクリレート（ＭＡ）（和光純薬社製）５４部、及び溶剤としてメチルセロソルブ（和光純薬工業社）１００部を含有する単量体組成物を投入し、窒素バブリングにより内部を窒素置換した。次いで、単量体組成物を加温して内温を７０℃に保った状態で、ラジカル重合開始剤として２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（和光純薬社製、和光特級）０．１部を単量体組成物に加えた後、３時間保持した。次いで８０℃に昇温して２時間保持し、重合を完結させた。得られた比較ポリマー（ａ２）のＭｗは１３１，０００、Ｍｎは４６，３００であった。
[Comparative Example 2: Synthesis of comparative polymer (a2)]
In a flask, a monomer containing 46 parts of the macromonomer (MM) produced in Production Example 3, 54 parts of methyl acrylate (MA) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and 100 parts of methyl cellosolve (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) as a solvent was added. The polymer composition was added, and the inside was replaced with nitrogen by nitrogen bubbling. Next, while heating the monomer composition and keeping the internal temperature at 70°C, 2,2'-azobisisobutyronitrile (AIBN) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added as a radical polymerization initiator. After adding 0.1 part of special grade) to the monomer composition, it was held for 3 hours. Next, the temperature was raised to 80°C and maintained for 2 hours to complete polymerization. The obtained comparative polymer (a2) had an Mw of 131,000 and an Mn of 46,300.
［比較例３：比較ポリマー（ａ３）の合成］
マクロモノマー（ＭＭ）を５０部に、メチルアクリレート（ＭＡ）を２－メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）（大阪有機社製）５０部に変更したこと以外は比較例２と同様に行って、比較ポリマー（ａ３）を製造した。比較ポリマー（ａ３）のＭｗ，Ｍｎは表１に示す通りであった。
[Comparative Example 3: Synthesis of comparative polymer (a3)]
A comparative polymer ( a3) was produced. The Mw and Mn of the comparative polymer (a3) were as shown in Table 1.
［比較例４：比較ポリマー（ａ４）の合成］
マクロモノマー（ＭＭ）を５０部に、メチルアクリレート（ＭＡ）（和光純薬社製）を２５部に、ジメチルアミノエチルアクリレートを２５部に変更した以外は実施例１と同様と行って、ポリマー（ａ４）を製造した。ポリマー（ａ４）前駆体及びポリマー（ａ４）のＭｗ，Ｍｎは表１に示す通りであった。
[Comparative Example 4: Synthesis of comparative polymer (a4)]
The polymer ( a4) was produced. The Mw and Mn of the polymer (a4) precursor and polymer (a4) were as shown in Table 1.
実施例１，２及び比較例１～４で得られたポリマー（Ａ１），（Ａ２）、比較ポリマー（ａ１）～（ａ４）のタンパク質付着試験結果と基材密着性評価結果を表１に示す。 Table 1 shows the protein adhesion test results and substrate adhesion evaluation results of polymers (A1), (A2) and comparative polymers (a1) to (a4) obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 4. .
表１より、本発明のポリマー（Ａ）によれば、タンパク質吸着抑制効果、基材密着性に優れた塗膜を形成することができることが分かる。
これに対して、モノマー（ｂ）を用いていない比較例１では、分子量が伸びず、十分なタンパク質吸着抑制効果が得られない上に、基材密着性も劣る。
モノマー（ｃ）を用いていない比較例２，３のうち、マクロモノマー（ａ）／ＭＡコポリマーの比較例２では、タンパク質吸着抑制効果、基材密着性共に劣る。マクロモノマー（ａ）／ＭＥＡコポリマーの比較例３では、比較例２よりもこれらの性能は改善されるが十分ではない。
マクロモノマー（ａ）、モノマー（ｂ）、モノマー（ｃ）を用いていても、モノマー（ｃ）が多過ぎる比較例４でも、タンパク質吸着抑制効果、基材密着性共に十分ではない。
From Table 1, it is evident that the polymer (A) of the present invention can form a coating film having excellent protein adsorption suppression effect and substrate adhesion.
In contrast, in Comparative Example 1 in which no monomer (b) was used, the molecular weight did not increase, and a sufficient protein adsorption suppression effect was not obtained, and the adhesion to the substrate was also poor.
Of Comparative Examples 2 and 3, which do not use monomer (c), Comparative Example 2, which uses macromonomer (a)/MA copolymer, is inferior in both protein adsorption suppression effect and substrate adhesion. Comparative Example 3, which uses macromonomer (a)/MEA copolymer, improves these performances compared to Comparative Example 2, but is not sufficient.
Even when macromonomer (a), monomer (b) and monomer (c) were used, the protein adsorption suppression effect and substrate adhesion were both insufficient in Comparative Example 4 in which too much monomer (c) was used.
Claims (5)
下記式（１）で表されるマクロモノマー（ａ）：２０～８０質量％
ベタイン構造を含まないアクリレートモノマー（ｂ）：５～７５質量％
ベタイン構造を含むアクリレートモノマー（ｃ）：０．１～２０質量％
Ｘ１～Ｘｎは、それぞれ独立に、水素原子又はメチル基である。
Ｚは、末端基である。
ｎは、２～１０，０００の自然数である。） A polymer (A) containing the following monomer units (a) to (c) in the following contents, in which the following acrylate monomer (b) not containing a betaine structure is methyl acrylate .
Macromonomer (a) represented by the following formula (1): 20 to 80% by mass
Acrylate monomer (b) not containing a betaine structure: 5 to 75% by mass
Acrylate monomer (c) containing a betaine structure: 0.1 to 20% by mass
X 1 to X n each independently represents a hydrogen atom or a methyl group.
Z is a terminal group.
n is a natural number from 2 to 10,000.
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Non-Patent Citations (1)
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| FUJISHITA et al.，Effect of Zwitterionic Polymers on Wound Healing，Biological and Pharmaceutical Bulletin，2008年，Vol.31，No. 12，pp.2309-2315，DOI: 10.1248/bpb.31.2309 |
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