JP7445309B2

JP7445309B2 - 状態可視化装置、状態可視化方法および状態可視化プログラム

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Publication number: JP7445309B2
Application number: JP2020557769A
Authority: JP
Inventors: 哲朗石川; 英良川上
Original assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 2018-11-27
Filing date: 2019-11-27
Publication date: 2024-03-07
Anticipated expiration: 2039-11-27
Also published as: US20210279838A1; WO2020111109A1; JPWO2020111109A1; US11961204B2

Description

特許法第３０条第２項適用（公開１）開催日平成３０年１月２５日集会名理化学研究所医科学イノベーションハブ推進プログラム＆ＴｏｎｏｍａｃｈｉリサーチコンプレックスジョイントシンポジウムＳｏｃｉｅｔｙ５．０時代のヘルスケアの在り方（公開２）開催日平成３０年８月２３日集会名第３０回高遠・分子細胞生物学シンポジウム（公開３）開催日平成３０年９月９日集会名第２４回創発システム・シンポジウム

本技術は、状態可視化装置、状態可視化方法および状態可視化プログラムに関する。

生物の状態をモニタリングして計測した様々な測定データ、例えば健康医療情報など多項目からなる多変量データが蓄積され続けている。しかしながら、それらのデータが研究に十分役立てられ有効利用されているとは言い難い。

また、従来、多変量データの関係性を表現する手法として、離散化された状態の低次元上の布置を決める力学モデルを用いた描画法（例えば、非特許文献１）や離散的な多変量関数を連続的に補間することで滑らかな曲面を構成する手法（例えば、非特許文献２）、サンプル間の類似度の関係性をなるべく保つように低次元に射影する手法（例えば、非特許文献３）などがある。多変量データの安定性を議論するためにエネルギーと呼ばれる指標を導入して、状態ごとのエネルギーを地形に見立てて解析する手法をエネルギーランドスケープ分析と言う。この分析の生命現象への応用としては機能的核磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）の多変量時系列データに対してエネルギーランドスケープ分析を適用してエネルギーを求めるための技術が提案されている（例えば、非特許文献４）。

Thomas M. J. Fruchterman, Edward M. Reingold, "Graph drawing by force‐directed placement.", SOFTWARE-PRACTICE AND EXPERIENCE, VOL. 21(1 1), 1991年11月, p 1129-1164. Hiroshi Akima, "Algorithm 760: Rectangular-Grid-Data Surface Fitting that Has the Accurancy of a Bicubic Polynomial," ACM Transactions on Mathematical Software, 1996年9月, Vol.22, No.3, p357-361 Kruskal, J. B., "Multidimensional scaling by optimizing goodness of fit to a nonmetric hypothesis." Psychometrika, 1964年3月, Volume 29, Issue 1, pp 1-27 T. Ezaki, T. Watanabe, M. Ohzeki, and N. Masuda, "Energy landscape analysis of neuroimaging data", Philosophical transactions of the royal society A, 2017年5月15日, Volume 375, issue 2096

例えば、臨床や健康データ、運動量などのライフログ、動物の行動等は、生物について不規則な間隔で測定され、測定回数も一定ではないことがある。一方、測定項目は多岐にわたる。このような、多くない量の不規則な間隔で測定された高次元のデータに対し統計解析を行うのは困難である。

そこで、本発明は、生命に関わる多変量データを用いて生命の状態を分析するための新規な技術を提供することを目的とする。

本発明に係る状態可視化装置は、標本データに含まれる複数の項目に対応する値を粗視化する粗視化部と、２値化された値を用いて、複数の項目に対応する値の組合せによって表される状態の出現頻度に沿ったエネルギーを算出するためのイジングモデルを求めるモデル作成部と、状態を２次元上に配置したグラフを作成するグラフ作成部とを備える。

このようにすれば、元の標本データとの対応関係を維持したままグラフ（エネルギーランドスケープ）を作成することができ、各状態の安定性や、状態間の遷移のし易さを可視化することができる。すなわち、例えば標本データとして臨床データのような多変量データを用いれば、患者の状態を分析するための新規な手法を提供することができる。なお、粗視化によって１つの変量を複数桁の２値（ビット）で表すようにしてもよいし、１つの変量ごとに２値化するようにしてもよい。

また、状態間のエネルギーを補間し、補間後のグラフを作成する補間処理部をさらに備えるようにしてもよい。このようにすれば、粗視化で縮退した格子点上以外の状態についてもエネルギーを算出できるようになる。

また、評価対象のデータを２値化などにより粗視化し、画像中における位置を求める評価処理部をさらに備えるようにしてもよい。このようにすれば、評価対象の個々のデータについて、画像上の位置で表される状態を認識することができるようになる。

また、画像上において各地点からエネルギーが最も急減衰する方向（最急勾配の方向）に進むと最終的にいずれかの極小値に辿り着き、この範囲をその極小値（ベイスン）の吸引領域と呼ぶ。極小値ごとに定められた吸引領域と、当該領域に属する標本データの所定の属性とを対応付けて記憶装置に記憶させておき、評価処理部は、評価対象のデータに対応する属性を記憶装置から抽出して出力するようにしてもよい。例えば、属性として臨床データを測定した後の何らかの疾病の発症の有無を対応付けておくことにより、エネルギーランドスケープ上の位置と発症のリスクとの関係や将来的に遷移し易い状態と発症のリスクとの関係を認識できるようになる。

また、評価処理部は、評価対象の複数の時点におけるデータを２値化して画像における複数の位置を求め、当該複数の位置の経時的な変化の過程を画像に重畳して表示するようにしてもよい。このようにすれば、評価対象について、状態の履歴や、将来的に遷移し易い状態を可視化することができる。

なお、課題を解決するための手段に記載の内容は、本発明の課題や技術的思想を逸脱しない範囲で可能な限り組み合わせることができる。また、課題を解決するための手段の内容は、コンピュータ等の装置若しくは複数の装置を含むシステム、コンピュータが実行する方法、又はコンピュータに実行させるプログラムとして提供することができる。当該プログラムはネットワーク上で実行されるようにすることも可能である。なお、当該プログラムを保持する記録媒体を提供するようにしてもよい。

本発明によれば、臨床データのような生命に関わる多変量データを用いて生命の状態を分析するための新規な技術を提供することができる。

状態可視化装置の一例を示すブロック図である。処理の一例を示す処理フロー図である。モデル作成処理の一例を示す処理フロー図である。状態評価処理の一例を示す処理フロー図である。安定的な状態における２値化された測定値の組合せの一例を示す図である。各ベイスンのエネルギーの大きさを表すグラフの一例である。２次元上に配置された状態のエネルギーの大きさを表すエネルギーランドスケープの一例である。ベイスンの吸引領域の一例を示す図である。各領域と発症リスクとの関係の一例を示す図である。安定的な状態における２値化された測定値の組合せの一例を示す図である。各ベイスンのエネルギーの大きさを表すグラフの一例である。２次元上に配置された状態のエネルギーの大きさを表すエネルギーランドスケープの一例である。ベイスンの吸引領域の一例を示す図である。各領域と発症リスクとの関係の一例を示す図である。観察期間中に糖尿病を発症した検診受信者の経年状態変化をランドスケープ上に重畳して表示した例を示す図である。

以下、本発明の実施形態について、図面を用いて説明する。以下の実施形態は例示であり、本発明は下記の構成には限定されない。

＜装置の機能構成＞
図１は、実施の形態に係る状態可視化装置の機能ブロック図である。状態可視化装置１は、例えば健康診断の複数の項目に関する測定結果を含む、複数の患者の臨床データを用いて、患者の健康に関する状態の安定性を求める。また、患者の健康に関する状態の安定性は、例えば視覚的に表示される。本実施形態では患者の臨床データを処理する例を示すが、他の医療情報や各種生物から得られる情報、日常の観測値、各種生物から得られるデータなどのような生命現象に関わる多変量データも同じ装置を用いることができる。

本実施形態に係る状態可視化装置１は、一般的なコンピュータであり、入出力インターフェース（Ｉ／Ｆ）１１と、記憶装置１２と、通信インターフェース（Ｉ／Ｆ）１３と、プロセッサ１４とを備え、これらの構成要素がバス１５で接続されている。

入出力Ｉ／Ｆ１１は、例えばキーボードやマウス、ディスプレイ、タッチパネル等のユーザインターフェースである。状態可視化装置１は、入出力Ｉ／Ｆ１１を介してユーザの操作を受け付け、以下で述べる処理を行うと共に結果を表示する。記憶装置１２は、ＲＡＭ（Random Access Memory）やＲＯＭ（Read Only Memory）等の主記憶装置及びＨＤＤ（Hard-disk Drive）やＳＳＤ（Solid State Drive）、フラッシュメモリ等の補助記憶装置（二次記憶装置）である。主記憶装置は、プロセッサが読み出したプログラムや処理対象のデータを一時的に記憶したり、プロセッサの作業領域を確保したりする。補助記憶装置は、プロセッサが実行するプログラムや、臨床データ等を記憶する。通信Ｉ／Ｆ１３は、例えば有線のネットワークカード等であり、所定のプロトコルに基づき通信を行う。プロセッサ１４は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）等の演算処理装置であり、プログラムを実行することにより本実施の形態に係る各処理を行う。

図１の例では、プロセッサ１４内に機能ブロックを示している。具体的には、プロセッサ１４は、粗視化部１４１、モデル作成部１４２、グラフ描画部１４３、補間処理部１４４、及び評価処理部１４５として機能する。粗視化部１４１、モデル作成部１４２、グラフ描画部１４３、及び補間処理部１４４は、患者の臨床データを表す状態の出現頻度に基づいて、状態間の遷移のし易さを表すモデルを作成する。評価処理部１４５は、作成されたモデルと、評価対象の患者の臨床データを用いて、評価対象の患者の状態を評価する。より具体的には、粗視化部１４１は、健康診断結果のような臨床データ等の入力データを、所定の基準に基づいて例えば２値化して、離散値に変換する。モデル作成部１４２は、例えば複数の健診項目の結果に対応する複数の離散値を用いて逆イジング問題を解くことにより、エネルギーと呼ばれる状態の安定性指標を算出する。グラフ描画部１４３は、上述した離散値の組合せによって表される状態の隣接関係および求められたエネルギーの大きさを地形として表すエネルギーランドスケープを描画する。補間処理部１４４は、各状態間のエネルギーの大きさを補間してエネルギーランドスケープを連続的な地形として構成する。評価処理部１４５は、エネルギーランドスケープと、評価対象の患者の臨床データとを用いて、評価対象の患者の現時点の状態や、将来的な状態変化のし易さを表す情報を出力する。なお、図１に例示した機能構成の少なくとも一部は、ネットワークを介して接続されたサーバによって提供される、いわゆるクラウドサービスであってもよい。

＜粗視化＞
本実施形態では、状態を、イジングモデルを利用して表す。イジングモデルは、物理学において磁石の性質を説明するための導入された微視的なスピンの相互作用モデルであり、２つの状態をとる格子点を複数含む。本実施形態においては、各格子点は、例えば医療情報、健康診断の項目、センサーや質問表などから得られる各種生物情報に対応する。また、例えばある患者の健康診断の項目の測定結果によって表される格子点の状態の組合せによって、当該患者の健康に関する状態が表される。

本実施形態においては、健康診断の項目の測定結果を２つの状態で表すために、健康診断の項目の測定結果を表す変数ごとに所定の基準に基づいて２値化する。すなわち、測定結果または複数の測定結果を組み合わせた値と所定の閾値との大小関係に基づき、測定結果を０又は１に変換する。なお、０又は１の２値でなく、－１又は＋１の２値であってもよいし、他の２値であってもよい。このように変数を２値化する粗視化によって、健診結果をイジングモデルに当てはめることができる。また、各変数を２値変数の組み合わせで表現する粗視化による解析も可能である。例えば、粗視化によって数段階の順序尺度に変換されたデータを、複数桁のビット列で表すことで、複数の２値の組合せによって患者の健康に関する状態を表現するようにしてもよい。

＜エネルギーランドスケープ＞
イジングモデルは、スピン変数σ_ｉと、２種類のパラメーターｈ_ｉ、Ｊ_ｉｊとによって表現される。添え字のｉやｊは１からＮまでの値を取る。Ｎはスピン変数の総数である。σ_ｉはｉ番目のスピン変数を表し、０か１のどちらかの値を取る。ｈ_ｉはσ_ｉが単独のスピンとしてどの程度１になり易いかを表す。ｈ_ｉは、物理においては磁場と呼ばれるパラメーターであり、磁場がかかったスピンはその磁場の方向を向きやすくなる。また、Ｊ_ｉｊは、σ_ｉとσ_ｊとに関する同じ値（いずれも０、又はいずれも１）の取り易さの傾向を表し、ｉ番目のスピンとｊ番目のスピンの結合強度を表す。物理においては、Ｊが正の値だとスピンの向きが揃った方が安定となるので強磁性体となり、Ｊが負の値だとスピンが反平行になろうとするので反強磁性体となる。σ_ｉ、ｈ_ｉなどが並んだものをベクトルとみなしてそれぞれ太字のσ、太字のｈで表し、Ｊ_ｉｊを成分とする行列を、太字のＪと表す。スピンが単独、および、対（ペアワイズ）となって相互作用することで、特定のスピン配置（０又は１の並び方）の安定性が決まる。この安定性を表す指標をエネルギーＥと呼ぶ。エネルギーＥは、以下の式（１）で表される。

エネルギーＥは、パラメーターｈ、Ｊのもとで、ある特定の状態、すなわちスピン配置σにおける安定性が決まることを表している。また、エネルギーＥは、低いほど安定な状態であることを意味する。ある状態のエネルギーＥが定まると、その状態の出現確率Ｐがギブス・ボルツマン分布に従って決まる。そして、エネルギーＥを－１倍したものが指数の肩に乗ったものに比例してある状態が観察される。出現確率Ｐは、以下の式（２）で表される。

ここで、式２の右辺の分母は、全確率を１にするための規格化定数であり、物理学における分配関数である。この分配関数において、全状態にわたって和を取る際のダミー変数をσ’で表す。

エネルギーが低いほど安定な状態となり、安定な状態はより観測されやすくなるため、出現頻度が高くなる。各スピンは０又は１の値をとり、合計でＮスピンあるため、取り得るスピン配置（状態）の数は２ ^Ｎ通りになる。物理学においては、ｈやＪが既知（実験的に操作して決まっている）という設定の元で、各スピン配置の出現確率が求められる。一方、本実施形態では、実際に観測された多変数をそれぞれ２値化して得られたスピン配置の出現頻度が与えられた上で、ｈ（太字）とＪ（太字）を推定し、各状態のエネルギーＥを求める逆イジング問題となる。

そして、観測されたスピン配置の出現頻度に最も適合するようにｈ（太字）とＪ（太字）とを推定する。具体的には、スピン変数の１次および２次の期待値であるσ_ｉの期待値＜σ_ｉ＞及びσ_ｉσ_ｊの期待値＜σ_ｉσ_ｊ＞について、状態出現頻度の経験分布と理論分布とが一致するように、ｈ（太字）とＪ（太字）とを既存の最適化手法により求めることができる。以上のようにして、離散的な状態の安定性を、ランドスケープとして表すことができる。

＜画像の描画＞
イジングモデルにおいては、スピン配置が変化するときに一度に１つずつスピンが反転する。また、ある状態に対して、いずれか１つのスピンが反転した状態を隣接状態とする。Ｎ変数のデータであればスピン変数がＮ個あるため、スピンが反転する可能性のある場所はＮ箇所あることになる。すなわち、各状態の隣接状態の数はＮである。また、隣接するＮ状態のいずれよりもエネルギーが低い状態（local minimum：局所最小）をベイスン（basin：盆地）と定義する。ベイスンは周囲よりエネルギーが低いため安定である。また、ベイスンは、複数存在する可能性がある。そして、ベイスンがどのようなスピン配列の状態かを見ることで、各変数（例えば２値化した健診結果や検査データ）のどのような高低の組み合わせがベイスンに対応するかを知ることができる。ここで、何らかの疾病に罹患している患者が多いベイスンもあれば、そうでないベイスンもある。将来発症の可能性が高い疾病が１つ以上のベイスンもあれば、そうでないベイスンもある。ベイスン間の移動が容易に可能なベイスンもあれば、それが起こりにくいベイスンもある。

また、各状態からその隣接状態のうち最もエネルギーの低くなる方向を辿ると、最終的にベイスンのいずれかに辿り着く。すなわち、ベイスン以外の状態の各々については、隣接するいずれの状態に遷移し易いかがわかる。エネルギーの低くなる方向に矢印を描き、この道筋を繋ぐと、有向グラフである隣接グラフを描くことができる。本実施形態では、例えばFruchterman-Reingoldアルゴリズムのようなグラフ描画アルゴリズムを用いて、隣接グラフから二次元上の頂点配置を求める。Fruchterman-Reingoldアルゴリズムは、力学のモデルを用いており、辺でつながっている頂点からは引力を、自己以外の全頂点からは斥力を受ける状況において、各頂点で力が釣り合って平衡状態となるような頂点配置を決める。このようにして決定した二次元（これを（ｘ，ｙ）座標とする）に配置された各状態に、先に求めたエネルギーを割り振ると、エネルギーＥが２変数関数Ｅ（ｘ，ｙ）となる。

＜補間処理＞
Ｅ（ｘ，ｙ）は、２ ^Ｎ個の点のみで定義される。これに対し、例えばAkimaアルゴリズ
ムのような所定の手法で補間すると、滑らかなエネルギーランドスケープの曲面を得ることができる。Akima補間の利点は、急激に値の変化する点の周りで、アーチファクトとな
るような振動（実際には存在しない山や谷が生成されてしまうこと）が起こりにくいことである。このようにして作成される連続的なエネルギーランドスケープは、エネルギーの高低に応じて色を変えて表示してもよいし、高低を表す等高線を描くようにしてもよい。また、仮想的な多次元空間上にエネルギーランドスケープを描画するようにしてもよい。

＜処理フロー＞
図２は、本実施形態に係る処理の一例を示す処理フロー図である。状態可視化装置１の粗視化部１４１、モデル作成部１４２、グラフ描画部１４３、及び補間処理部１４４は、上述のような処理を行い、連続的なエネルギーランドスケープのモデルを作成する（図２：Ｓ１）。本ステップでは、例えば複数の患者の臨床データを用いて状態の安定性や状態間の遷移のし易さを表す画像が作成される。

また、状態可視化装置１の評価処理部１４５は、評価対象のユーザのデータを用いて、当該ユーザの状態や将来的な状態の遷移の可能性を示す情報を出力する（図２：Ｓ２）。本ステップでは、例えばＳ１で作成したエネルギーランドスケープと、評価対象の患者の臨床データとを用いて、評価対象の患者の状態をエネルギーランドスケープ上に示す。

＜モデル作成処理＞
図３は、モデル作成処理の一例を示す処理フロー図である。状態可視化装置１の粗視化部１４１は、高次元データを２値化する（図３：Ｓ１１）。本ステップでは、上述した粗視化を行う。粗視化部１４１は、例えば、臨床データに含まれる所定の項目の測定値やその組み合わせを、所定の閾値との大小関係に基づいて２値化する。所定の閾値は母集団を的確に分割するために有意に定める必要がある。

また、状態可視化装置１のモデル作成部１４２は、２値化された高次元データを用いてエネルギーランドスケープを描くためのモデルを作成する（図３：Ｓ１２）。本ステップでは、モデル作成部１４２は、例えば、２値化された臨床データによって表される状態の出現頻度に基づいてパラメーターを調整し、安定性を表す指標であるエネルギーＥを求めるためのモデルを作成する。

また、状態可視化装置１のグラフ描画部１４３は、作成されたモデルを用いてグラフを作成する（図３：Ｓ１３）。本ステップでは、所定のアルゴリズムに基づいてグラフを描画する。例えば、グラフのノードを、２次元空間において交差するエッジ少なくなるように配置する。また、エッジでつながっているノードは近づけるが、ノード同士が近づきすぎないようにバランスを取り、なるべくエッジが交差しないような配置を探すようにしてもよい。例えば、Fruchterman-Reingoldアルゴリズムを利用することができる。

また、状態可視化装置１の補間処理部１４４は、作成された離散的なグラフのベイスン間を補間し、連続的なエネルギーランドスケープを作成する（図３：Ｓ１４）。本ステップでは、所定のアルゴリズムに基づいて頂点間のエネルギーの大きさを補間する。例えば、Akimaアルゴリズムを利用することができる。また、エネルギーランドスケープは、例えばエネルギーの高低差を色の塗り分けで表現した二次元の画像で表される。

＜状態評価処理＞
図４は、状態評価処理の一例を示す処理フロー図である。状態可視化装置１の評価処理部１４５は、記憶装置１２から評価対象者のデータを読み出す（図４：Ｓ２１）。本ステップでは、上述したモデルを作成するために用いた臨床データの測定項目値を読み出す。

また、評価処理部１４５は、読み出したデータを２値化する（図４：Ｓ２２）。本ステップにおいては、図３のＳ１１と同じ方法で２値化する。

また、評価処理部１４５は、評価対象者の状態を、２値化したデータが表す状態に対応するエネルギーランドスケープにおける位置として特定し（図４：Ｓ２３）、例えば入出力Ｉ／Ｆ１１を介して出力する（図４：Ｓ２４）。

＜効果＞
本実施形態によれば、個人の状態を把握することができると共に、将来的に遷移する可能性の高い状態を知ることができる。エネルギーランドスケープにおいてベイスンとして表れる状態には、何らかの疾病に罹患している患者が多い状態もあれば、そうでない状態もある。疾病の発症する可能性が高い状態もあれば、そうでない状態もある。これまでに知られていない状態を可視化することも可能となる。なお、イジングモデルのスピン変数に採用する健診項目によって、何らかの疾病に罹患している患者が多い状態を含むエネルギーランドスケープも作成し得るし、各状態と何らかの疾病への罹患との相関がないエネルギーランドスケープも作成し得る。複数の疾患や健康状態を示す画像も作成し得る。

＜実施例１＞
具体的な画像作成の例を示す。臨床データのサンプルを用いて糖尿病発症のリスクを表すエネルギーランドスケープを作成した。臨床データに含まれる項目は以下の通りである。以下の項目の値は、中央値を閾値として２値化した。
（１）妊娠回数
（２）経口糖負荷試験２時間値
（３）最低血圧
（４）上腕三頭筋部皮下脂肪厚
（５）血清インスリン２時間値
（６）ＢＭＩ
（７）糖尿病家系要因
（８）年齢
また、５年以内の糖尿病発症有無を用いて、状態の安定性とリスクとの関係を評価した。

そして、２値化された測定値の上記項目についての組合せを用いて、組合せの出現頻度に適合するようにイジングモデルのパラメーターｈ_ｉ、Ｊ_ｉｊを推定し、エネルギーＥを算出した。このようなＥを用いてエネルギーＥが周囲よりも低い状態を特定すると、図５のような１～７の２値化された値の組合せがベイスンであった。図５の例は、縦軸に項目名をとり、上から、妊娠回数、経口糖負荷試験２時間値、最低血圧、上腕三頭筋部皮下脂肪厚、血清インスリン２時間値、ＢＭＩ、糖尿病家系要因、年齢を表す。各項目の値はマスの色で表され、ハッチングの施されたマスは０を表し、白いマスは１を表す。また、横軸は、ベイスンとして見出された７つのベイスン１～７を表す。例えばベイスン１は、全ての項目の値が０である。ベイスン２は、最低血圧、及び血清インスリン２時間値の値のみが１である。ベイスン３は、経口糖負荷試験２時間値、上腕三頭筋部皮下脂肪厚、及び糖尿病家系要因の値が１である。また、図６は、各ベイスンのエネルギーの大きさを表すグラフである。図６のグラフ（disconnectivity graph）は、縦軸がエネルギーの大きさを表し、横軸がベイスン１～７を表す。また、各ベイスンは２分木の末端のノードで表され、分岐点のノードは、各ベイスンの間の稜線の最も低い箇所のエネルギーＥの大きさを表す。エネルギーの大きさは、ベイスンに限らず、上述した項目の値の組合せの発現頻度を元に推定したｈとＪを通じて求めることができる。

また、Fruchterman-Reingoldアルゴリズムを用いて２次元上に各状態に対応する座標を配置し、Akimaアルゴリズムを用いて座標間のエネルギーＥの大きさを補間して画像を描画した。図７は、２次元上に配置された状態のエネルギーＥの大きさを等高線で表すエネルギーランドスケープである。黒で塗られた領域はベイスンとその近傍領域（谷）を示す。また、矢印は、各地点からの最急勾配になった経路を低い方に向けて進む経路を示す。すなわち、矢印の集まる地点がベイスンである。

また、図７のエネルギーランドスケープに基づいて、各ベイスンの吸引領域の特徴は、図８のように示される。すなわち、図８は、各ベイスンについて、各地点からエネルギーの最急降下方向を連結した曲線が当該ベイスンへと至る座標の範囲を示している。なお、図８においては、図６のベイスン１～７に対応する数字を角括弧で各領域に付している。また、各吸引領域に含まれるサンプルの５年以内の糖尿病の発症の有無に基づいて発症頻度を求めると、図９のようになる。すなわち、各吸引領域と発症リスク（本発明に係る「属性」の一例に相当する）との関係の一例を示している。図９は、縦軸が人数を表し、横軸はベイスン１～７を表す。また、左の白い棒グラフは発症しなかった人数を表し、右の黒い棒グラフは発症した人数を表す。例えばベイスン７、４、６等の吸引領域に分類された人は、元の状態が異なるにも関わらず、５年後に糖尿病を発症するリスクが高いことがわかる。ベイスン１、２等の吸引領域にいた人は、５年後に糖尿病を発症するリスクが低いことがわかる。ベイスン６の吸引領域にいた人は、経口糖負荷試験２時間値が低いにもかかわらず、５年後に糖尿病を発症するリスクが高いことがわかる。

サンプルとは別の、評価対象の患者の臨床データについて、同様に２値化してエネルギーランドスケープ上の座標を求めると、図７、８等に基づいて当該患者の状態や、将来的に遷移し易い状態がわかる。

本実施形態によれば、元のサンプルとの対応関係を維持したままエネルギーランドスケープを作成するため、各状態との関連について評価することができる。また、視覚的に過去や現在の状態を認識することができるようになる。また、将来の可能性を認識することができる。このように、従来とは異なる手法で、生物の状態、例えば臨床データのような多変量データを用いて、生物の状態、例えば患者の状態を分析することができるようになった。

＜実施例２＞
図１０～図１５に他の実施例を示す。日本人の健康診断結果のサンプルを用いて糖尿病発症のリスクを表すエネルギーランドスケープを作成した。サンプルは５年次以上健康診断を受けた３４２７６人からなる健康診断データであり、のべ２２４４６１レコードからなる。健康診断データに含まれる項目は以下の通りである。以下の項目の値は、基準値を閾値として２値化した。
（１）空腹時血糖
（２）ＨｂＡ１ｃ
（３）尿糖
（４）収縮期血圧
（５）腹囲
（６）ＢＭＩ
（７）ＡＬＴ（ＧＰＴ）
（８）γ－ＧＴ
（９）赤血球数
（１０）血色素量

また、観察期間中の検診結果およびレセプトデータから糖尿病、糖尿病疑い（糖尿病型）、非糖尿病に区別した判定を用いて、状態の安定性とリスクとの関係を評価した。観察開始時点で既に糖尿病であった者は８８６９人、観察期間中に糖尿病を発症した者は１３８０３人、及び観察期間中に糖尿病を発症しなかった者は１３０００人である。

そして、２値化された測定値の上記項目についての組合せを用いて、組合せの出現頻度に適合するようにイジングモデルのパラメーターｈ_ｉ、Ｊ_ｉｊを推定し、エネルギーＥを算出した。このようなＥを用いてエネルギーＥが周囲よりも低い状態を特定すると、図１０のような１～９の２値化された値の組合せがベイスンであった。図１０の例は、縦軸に項目名をとり、上から、空腹時血糖、ＨｂＡ１ｃ、尿糖、収縮期血圧、腹囲、ＢＭＩ、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γ－ＧＴ、赤血球数、血色素量を表す。各項目の値はマスの色で表され、ハッチングの施されたマスは０を表し、白いマスは１を表す。また、横軸は、ベイスンとして見出された９つのベイスン１～９を表す。例えばベイスン１は、全ての項目の値が０である。ベイスン２は、腹囲とＢＭＩの値のみが１である。ベイスン３は、腹囲、ＢＭＩ、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、及びγ－ＧＴの値が１である。また、図１１は、各ベイスンのエネルギーの大きさを表すグラフである。図１１のグラフ（disconnectivity graph）は、縦軸がエネルギーの大きさを表し、横軸がベイスン１～９を表す。また、各ベイスンは２分木の末端のノードで表され、分岐点のノードは、各ベイスンの間の稜線の最も低い箇所のエネルギーＥの大きさを表す。エネルギーの大きさは、ベイスンに限らず、上述した項目の値の組合せの発現頻度を元に推定したｈとＪを通じて求めることができる。

また、Fruchterman-Reingoldアルゴリズムを用いて２次元上に各状態に対応する座標を配置し、Akimaアルゴリズムを用いて座標間のエネルギーＥの大きさを補間して画像を描画した。この際、項目の値の組み合わせの取り得る場合の数が多過ぎて描画が困難な場合は、特定のエネルギーより低い状態のみを用いて計算を行うようにしてもよい。

図１２は、２次元上に配置された状態のエネルギーＥの大きさを等高線で表すエネルギーランドスケープである。黒で塗られた領域はベイスンとその近傍領域（谷）を示す。また、矢印は、各地点からの最急勾配になった経路を低い方に向けて進む経路を示す。すなわち、矢印の集まる地点がベイスンである。

また、図１２のエネルギーランドスケープに基づいて、各ベイスンの吸引領域の特徴は、図１３のように示される。すなわち、図１３は、各ベイスンについて、各地点からエネルギーの最急降下方向を連結した曲線が当該ベイスンへと至る座標の範囲を示している。なお、図１３においては、図１０のベイスン１～９に対応する数字を角括弧で各領域に付している。また、各吸引領域に含まれるサンプルの糖尿病の発症の有無、ないしは糖尿病疑いの判定に基づいて観察期間中の出現頻度を求めると、図１４のようになる。すなわち、各吸引領域と発症リスクとの関係の一例を示している。図１４は、縦軸が各吸引領域内にいたことのあるユニークな人数を表し、横軸はベイスン１～９を表す。また、白い棒グラフは発症しなかった人数を表し、灰色の棒グラフは糖尿病疑いの人数を表し、黒い棒グラフは発症した人数を表す。例えばベイスン７、９等の吸引領域に分類された人は、元の状態が異なるにも関わらず、糖尿病疑いかすでに糖尿病を発症している人が多く、リスクが高いことがわかる。ベイスン１、２等の吸引領域にいた人は、その時点では非糖尿病の人が多いが、糖尿病疑いの人もある一定割合おり、糖尿病を発症するリスクが必ずしも低いとは言えない。ベイスン８、９の吸引領域にいた人は、糖尿病の特徴を表す空腹時血糖、ＨｂＡ１ｃに加えて尿糖も高い傾向にあり、糖尿病の病態が進行しているリスクが高いことがわかる。

このサンプルのように経時的に観察を続けたデータの場合、状態遷移をエネルギーランドスケープ上の軌跡として描くことができる。観察期間中に糖尿病を発症したある検診受信者の経年状態変化をランドスケープ上に重ね描きすると、図１５のようになる。中空の丸印は観察開始時の状態を表し、中が塗りつぶされた丸印は各観察時点での状態を表し、二重丸印は発症と判定された時点の状態を表す。吸引領域１の中を行ったり来たり移動しつつもしばらくその中に留まり、吸引領域２内の状態を経て、最終的に吸引領域６に含まれる状態に到達して糖尿病を発症したことがわかる。

サンプルとは別の、評価対象の患者の臨床データや健康診断結果データについて、同様に２値化してエネルギーランドスケープ上の座標を求めると、図７、８、および図１２、１３等に加えてさらに図１５等のような時間変化を俯瞰する描画ができる。このような描画に基づいて、当該患者ないしは検診受診者の状態の履歴や、将来的に遷移し易い状態がわかる。

本実施例においても、元のサンプルとの対応関係を維持したままエネルギーランドスケープを作成するため、各状態との関連について評価することができることがわかる。また、実施例１、２に示したように、イジングモデルのスピン変数として用いる項目は、エネルギーランドスケープで表す状態やサンプルに応じて適宜選択することができる。

＜変形例＞
以上、実施形態に係る構成を例示したが、本発明はこのような構成に限定されるものではない。本発明は、臨床データを用いて作成する糖尿病発症のリスクを表すエネルギーランドスケープに限らず、生物の様々な状態を表すことができる。例えば、質問調査の回答を用いて更年期障害のリスクを表すエネルギーランドスケープを作成するようにしてもよい。また、時系列の活動量等のデータを用いて、覚醒及び睡眠の状態を表すエネルギーランドスケープを作成するようにしてもよい。動物の各種データを測定して、動物の健康状態や欲求の状態を表すエネルギーランドスケープを作成するようにしてもよい。植物の生育状態を表すエネルギーランドスケープを作成するようにしてもよい。細胞や微生物などの増殖や分化、種間の相互作用の状態を表すエネルギーランドスケープを作成するようにしてもよい。

本発明は、上述した処理を実行するコンピュータプログラムや、当該プログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な記録媒体を含む。当該プログラムが記録された記録媒体は、プログラムをコンピュータに実行させることにより、上述の処理が可能となる。

ここで、コンピュータ読み取り可能な記録媒体とは、データやプログラム等の情報を電気的、磁気的、光学的、機械的、または化学的作用によって蓄積し、コンピュータから読み取ることができる記録媒体をいう。このような記録媒体のうちコンピュータから取り外し可能なものとしては、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、光ディスク、磁気テープ、メモリカード等がある。また、コンピュータに固定された記録媒体としては、ＨＤＤやＳＳＤ（Solid State Drive）、ＲＯＭ等がある。

１：状態可視化装置
１１：入出力Ｉ／Ｆ
１２：記憶装置
１３：通信Ｉ／Ｆ
１４：プロセッサ
１４１：粗視化部
１４２：モデル作成部
１４３：グラフ描画部
１４４：補間処理部
１４５：評価処理部
１５：バス

Claims

標本データに含まれる複数の項目に対応する値を粗視化する粗視化部と、
粗視化された値を用いて、前記複数の項目に対応する値の組合せによって表される状態の出現頻度に適合するエネルギーを算出するためのモデルを求めるモデル作成部と、
前記状態を２次元上に配置したエネルギーランドスケープのグラフを作成するグラフ作成部と、
前記状態間のエネルギーを補間し、補間後のグラフを作成する補間処理部と、
評価対象のデータを粗視化し、前記補間後のグラフにおける位置を求める評価処理部と、
を備え、
前記補間後のグラフ上において前記エネルギーが辿り着く極小値の吸引領域と、当該吸引領域に属する前記標本データの所定の属性とを対応付けて記憶装置に記憶させておき、
前記評価処理部は、前記評価対象のデータに対応する属性を前記記憶装置から抽出して出力する
状態可視化装置。
前記補間後のグラフにおける位置は、前記エネルギーランドスケープ上の座標である
請求項１に記載の状態可視化装置。
前記評価処理部は、前記評価対象の複数の時点における前記データを粗視化して前記補間後のグラフにおける複数の位置を求め、当該複数の位置の経時的な変化の過程を前記補間後のグラフに重畳して表示する
請求項１又は２に記載の状態可視化装置。
前記モデルはイジングモデルであり、
前記粗視化部は、前記標本データに含まれる複数の項目に対応する値を２値化する
請求項１から３の何れか一項に記載の状態可視化装置。
標本データに含まれる複数の項目に対応する値を粗視化する粗視化ステップと、
粗視化された値を用いて、前記複数の項目に対応する値の組合せによって表される状態の出現頻度に適合したエネルギーを算出するためのモデルを求めるモデル作成ステップと、
前記状態を２次元上に配置したエネルギーランドスケープのグラフを作成するグラフ作成ステップと、
前記状態間のエネルギーを補間し、補間後のグラフを作成する補間ステップと、
評価対象のデータを粗視化し、前記補間後のグラフにおける位置を求める評価ステップと、
をコンピュータが実行し、
前記補間後のグラフ上において前記エネルギーが辿り着く極小値の吸引領域と、当該吸引領域に属する前記標本データの所定の属性とを対応付けて記憶装置に記憶させておき、
前記評価ステップにおいて、前記評価対象のデータに対応する属性を前記記憶装置から抽出して出力する
状態可視化方法。
前記グラフは、生物の状態、若しくは人間の健康状態を表現したものである、又は
前記グラフは人間の健康状態を表現したものであり、前記標本データの所定の属性は所定の疾病の発症の有無を表し、前記コンピュータは前記グラフを用いて、前記人間の将来の健康状態を予測する
請求項５に記載の状態可視化方法。
標本データに含まれる複数の項目に対応する値を粗視化する粗視化ステップと、
粗視化された値を用いて、前記複数の項目に対応する値の組合せによって表される状態の出現頻度に適合したエネルギーを算出するためのモデルを求めるモデル作成ステップと、
前記状態を２次元上に配置したエネルギーランドスケープのグラフを作成するグラフ作成ステップと、
前記状態間のエネルギーを補間し、補間後のグラフを作成する補間ステップと、
評価対象のデータを粗視化し、前記補間後のグラフにおける位置を求める評価ステップと、
をコンピュータに実行させ、
前記補間後のグラフ上において前記エネルギーが辿り着く極小値の吸引領域と、当該吸引領域に属する前記標本データの所定の属性とを対応付けて記憶装置に記憶させておき、
前記評価ステップにおいて、前記評価対象のデータに対応する属性を前記記憶装置から抽出して出力する
状態可視化プログラム。