JP7435766B2 - 粒子選別装置、方法、プログラム、粒子選別データのデータ構造および学習済みモデル生成方法 - Google Patents

粒子選別装置、方法、プログラム、粒子選別データのデータ構造および学習済みモデル生成方法 Download PDF

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Description

本発明は、簡易に粒子を選別する装置、方法、プログラム、粒子選別データのデータ構造および学習済みモデル生成方法に関する。
工業分野、環境分野、医化学分野において、粒子はメタルビーズ、樹脂ビーズとして用いられ、セラミック、細胞、医薬などに含まれ、多様な形態で応用されているので、粒子を選別する技術は重要である。
粒子を選別する技術の１つとして、非特許文献１では、マイクロ流路を用いた粒子選別装置が開示されている。マイクロ流路を流れる粒子をサイズ別に分離し回収するものであり、マイクロビーズや血中細胞などの選別を行うために用いるものである。二股流路が合流するときに生じる層流を利用し、流れる粒子に加わる力が粒子のサイズにより異なることで分離が実現する。これによりマイクロオーダーの粒子を選別、回収することを可能としている。
Yamada, M. et al,"Pinched Flow Fractionation: Continuous Size Separation of Particles Utilizing a Laminar Flow Profile in a Pinched Microchannel", Anal. Chem., 2004, 76, 5465.
しかしながら、非特許文献１に開示された技術は、一定の粘性の流体にのみ適用可能であるが、血液など多様な粘性を有し、粘性が経時変化が生じる液体（液状物質）を対象とする場合、分離の条件や精度にばらつきが生じる可能性がある。
また、多様な粘性の流体に対して粘性を一定にするために抗凝固剤を複数種使用することもできるが、場合により粘性が高くなりすぎて装置内の吸引管が詰まる等の問題も発生する。
このように、従来技術では、サンプル（液体）の粘性の他、サンプルに含まれる粒子サイズの分布や濃度に応じて十分に対応できない。そこで、サンプルの粘性に対応するためには、サンプルの粘性に適合させてデバイスの構造により流速を最適化する必要が生じる。その結果、最適構造のデバイスの製造に要する時間、費用を考慮すると、利便性に問題があり、従来技術を個人差の大きい生体サンプルなどに適用することは困難である。
本発明は、マイクロ流路デバイスを用いて簡易に粒子を選別する装置、方法、プログラム、粒子選別データのデータ構造および学習済みモデル生成方法を提供することである。
上述したような課題を解決するために、本発明に係る粒子選別装置は、粒子を当該粒子のサイズによって分離する粒子選別装置であって、マイクロ流路デバイスと、前記マイクロ流路デバイスを制御して粒子を分離したときの制御条件データと分離結果データとを機械学習させた学習済みモデルを用いて、前記マイクロ流路デバイスを制御する条件を決定する演算部と、前記条件により前記マイクロ流路デバイスを制御する制御部とを備える。
また、本発明に係る粒子選別方法は、マイクロ流路デバイスを用いて、粒子を当該粒子のサイズによって分離する粒子選別方法であって、前記マイクロ流路デバイスを制御して粒子を分離したときの制御条件データと分離結果データとを機械学習させた学習済みモデルを用いて、前記マイクロ流路デバイスを制御する条件を決定するステップと、前記条件により前記マイクロ流路デバイスを制御するステップとを備える。
また、本発明に係る粒子選別プログラムは、マイクロ流路デバイスを用いて、粒子を当該粒子のサイズによって分離する粒子選別装置に対し、前記マイクロ流路デバイスを制御して粒子を分離したときの制御条件データと分離結果データとを機械学習させた学習済みモデルを用いて、前記マイクロ流路デバイスを制御する条件を決定するステップと、前記条件により前記マイクロ流路デバイスを制御するステップとを備える処理を実行させることを特徴とする、前記粒子選別装置を機能させる。
また、本発明に係る学習済みモデル生成方法は、マイクロ流路デバイスを第１の時点で制御して粒子を分離したときの制御条件データと分離結果データとを有する学習データより、当該第１の時点での第１の分離結果データを取得するステップと、前記マイクロ流路デバイスを第２の時点で制御して粒子を分離したときの制御条件データと分離結果データとを有する学習データより、当該第２の時点での第２の分離結果データを取得するステップと、前記第１の分離結果データを機械学習して得られる分離結果データに報酬値を乗じて第１の得点を算出するステップと、前記第２の分離結果データに前記報酬値を乗じて第２の得点を算出するステップと、前記第１の得点と前記第２の得点とを比較するステップとを備える。
本発明によれば、マイクロ流路デバイスを用いて簡易に粒子を選別する装置および方法を提供できる。
図１は、本発明の第１の実施の形態に係る粒子選別装置の基本構成を示すブロック図である。 図２は、本発明の第１の実施の形態におけるマイクロ流路デバイスの構成の一例を示す概観図（上面図）である。 図３は、本発明の第１の実施の形態に係る粒子選別装置の構成の一例を示す概要図である。 図４は、本発明の第１の実施の形態における分離結果データの一例を示す図である。 図５は、本発明の第１の実施の形態における報酬値の設定の一例を示す模式図である。 図６は、本発明の第１の実施の形態における報酬値の設定の比較例を示す模式図である。 図７は、本発明の第１の実施の形態における報酬値の設定の比較例を示す模式図である。 図８は、本発明の第１の実施の形態における学習データの一例を示す図である。 図９は、本発明の第１の実施の形態における学習データの比較例を示す図である。 図１０は、本発明の第１の実施の形態における学習データの比較例を示す図である。 図１１は、本発明の第１の実施の形態における機械学習による学習済みモデル（推論モデル）の生成方法を説明するための図である。 図１２は、本発明の第１の実施の形態における機械学習による学習済みモデル（推論モデル）の生成方法のフローチャート図である。 図１３は、本発明の第１の実施の形態における学習済みモデル（推論モデル）の生成過程における損失の変化を示す。 図１４は、本発明の第１の実施の形態における推論を説明するための図である。 図１５は、本発明の第１の実施の形態における推論におけるフローチャート図である。 図１６は、本発明の第１の実施の形態に係る粒子選別装置における粒子選別の過程を示す模式図である。 図１７は、本発明の第１の実施の形態における制御条件（流速、粘度）の変化を示す図である。 図１８は、本発明の第１の実施の形態の比較例における制御条件（流速、粘度）の変化を示す図である。 図１９は、本発明の第１の実施の形態の比較例における制御条件（流速、粘度）の変化を示す図である。
＜第１の実施の形態＞
本発明の第１の実施の形態に係る粒子選別装置について図１～１９を参照して説明する。
＜粒子選別装置の構成＞
図１に、本実施の形態に係る粒子選別装置１０の基本構成を示す。本実施の形態の粒子選別装置１０は、マイクロ流路デバイス１１と、記憶部１２と、制御部１３と、測定部１４と、演算部１５を備える。さらに、制御部１３に、第１のポンプ１３１と、第２のポンプ１３２と、粘度調節部１３３とが接続する。
マイクロ流路デバイス１１には、粒子を含む流体（以下、「流体ａ」という。）１０１と、粒子を含まない流体（以下、「流体ｂ」という。）１０２とがそれぞれ導入される。流体ａ１０１の導入における流量は第１のポンプ１３１によって制御され、流体ｂ１０２の導入における流量は第２のポンプ１３２によって制御される。
また、粘度調節部１３３は、抗凝固剤を流体ａ１０１に混入させ、抗凝固剤の混入量を増減させることにより、流体ａ１０１の粘度を制御する。ここで、抗凝固剤は粘度調節部１３３内に貯蔵してもマイクロ流路デバイスの外部に貯蔵してもよい。
図２に、本実施の形態におけるマイクロ流路デバイス１１の構成の一例を示す。本構成例では、粒子を選別する手法にピンチドフローフラクショネーション（Ｐｉｎｃｈｅｄ Ｆｌｏｗ Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ：ＰＦＦ）を用いる（例えば、非特許文献１）。
マイクロ流路デバイス１１は、第１の導入流路１１１と、第２の導入流路１１２と、合流流路１１３と、分離領域１１４と、粒子回収部１１５とを備える。
マイクロ流路デバイス１１にはシリコンを用い、露光、加工工程等の通常の半導体デバイス作製プロセスにより作製される。
マイクロ流路デバイス１１の大きさは１０ｍｍ×２０ｍｍ程度である。第１の導入流路１１１と第２の導入流路１１２の長さは４ｍｍ、幅は２５０μｍであり、合流流路１１３の長さは１００μｍ、幅は５０μｍである。また、各流路１１１、１１２、１１３と分離領域１１４の断面形状は長方形（正方形を含む）であり、その深さは５０μｍである。
また、本実施の形態では、分離領域１１４の両側面のなす角度を１８０°としたが、６０°でもよく、他の角度でもよい。
第１の導入流路１１１には流体ａ１０１が導入され、第２の導入流路１１２には流体ｂ１０２が導入される。流体ａ１０１は小さい粒子１０３と大きい粒子１０４を含む。流体ａ１０１と流体ｂ１０２は合流した後、合流流路１１３を層流状態で流れる。
ここで、流体ａ１０１と流体ｂ１０２は、それぞれの流量、粘度を制御することにより、合流流路１１３の一方の内壁から粒子サイズごとに所定の距離を保ちながら流れる。
合流流路１１３から分離領域１１４に流入すると、内壁からの粒子サイズごとの距離が拡大され、小さい粒子１０３と大きい粒子１０４は分離して流れる。図２では、破線１０５で小さい粒子１０３の流れ、点線１０６で大きい粒子１０４の流れを示す。
その結果、分離された粒子は、複数の回収区域に分割される粒子回収部１１５に回収される。本実施の形態では、１０個の回収区域（Ａ～Ｊ）の分割されている。
制御部１３は、流体を導入するためにポンプを制御して流体の流量を制御するとともに、流体の粘性も制御する。
測定部１４は、マイクロ流路デバイス１１の粒子回収部１１５の各回収区域（Ａ～Ｊ）に回収された粒子数を測定する。粒子数の測定は光学的方法で測定してもよいし、目視によって確認してもよい。または、一定時間動画を撮影し、静止画分割しながら確認してもよい。目視で測定する場合には、測定部１４において測定された粒子数が入力される。
演算部１５は、機械学習における学習データ生成時に、分離結果データとして、測定された粒子数より、各回収区域（Ａ～Ｊ）での粒子サイズごとの分離比を算出する。ここで、粒子サイズごとの分離比は（各回収区域における粒子測定数）／（測定された粒子総数）である。
また、演算部１５は、機械学習における学習済みモデルの生成時および推論時に、ニューラルネットワークによる演算を実行する。
記憶部１２は、学習データ生成時に、分離結果データ（分離比）を記憶する。また、ニューラルネットワークによる学習済みモデルを記憶する。
ここで、分離結果データとして、分離比を用いる例を示したが、マイクロ流路デバイス１１の粒子回収部１１５の各回収区域（Ａ～Ｊ）で測定される粒子数を用いてもよい。また、測定される粒子数に基づき求まる近似曲線、平均値、標準偏差等を用いてもよい。
図３に、本実施の形態の粒子選別装置１０の構成の一例を示す。粒子選別装置１０は、一例として、マイクロ流路デバイス１１と、第１のサーバー１６１と、第２のサーバー１６２とを備える。
第１のサーバー１６１に、学習用分離結果データベースを備える。学習用分離結果データは、マイクロ流路デバイス１１を用いて得られた粒子の選別（回収）データに基づき生成される。
第２のサーバー１６２に、ニューラルネットワークを実行するためのプログラム記憶部と演算部を備える。
機械学習における学習時には、学習用分離結果データベースより読み出す分離結果データをニューラルネットワークに入力し、演算部で計算して、制御条件の候補を出力する。出力された制御条件の候補を判定して、規定条件を満たすまで繰り返し、学習済みモデル（推論モデル）を生成する。生成された学習済みモデル（推論モデル）は、プログラム記憶部に記憶される。
機械学習における推論時には、プログラム記憶部より読み込んだ学習済みモデル（推論モデル）を用いて、マイクロ流路デバイス１１で得られた分離結果データを基に、マイクロ流路デバイス１１の制御条件を演算して、出力された条件でマイクロ流路デバイス１１を制御する。その結果得られる分離結果データが規定条件を満たすまで演算を繰り返し、制御条件を最適化する。
本構成例では、学習用分離結果データベースとニューラルネットワークの記憶部が図１に示す記憶部１２に含まれ、ニューラルネットワークの演算部が図１に示す演算部１５に含まれる。図１に示す制御部１３は、マイクロ流路デバイス１１に配置されても、サーバー１６１、１６２に配置されてもよい。
本構成例では、２台のサーバーを用いたが、１台のサーバーに学習用分離結果データベース、ニューラルネットワークのプログラム記憶部と演算部などを備えてもよい。
＜学習データの生成方法＞
本実施の形態におけるマイクロ流路デバイス１１を用いて、学習データを生成する。学習データの生成のために、粒子にはマイクロビーズを用いて、マイクロ流路デバイス１１における粒子サイズによる分離結果データを取得する。
マイクロ流路デバイス１１における第１の導入流路１１１より、２つのサイズの粒子を含む流体（懸濁液、流体ａ）１０１を導入する。粒子のサイズは、粒径が２～３μｍと、５０μｍである。
また、流体ａ１０１は粘性を有し、抗凝固剤の含有量を変化させて粘度を０．１～１０ｍＰａ・ｓの範囲で変化させる。また、流体ａ１０１は第１のポンプ１３１を制御して、１～１００μＬ／ｍｉｎの範囲で変化させる。
マイクロ流路デバイス１１における第２の導入流路１１２より、粒子を含まない流体（流体ｂ）１０２を導入する。本実施の形態では、流体ｂ１０２には純水を用い、第２のポンプ１３２を制御して、１～１００μＬ／ｍｉｎの範囲で変化させる。
第１の導入流路１１１より導入される流体ａ１０１に含まれる粒子は、単一流路を通過した後、分離領域１１４で粒子サイズによって分離して、回収区域Ａ～Ｊに回収される。
このマイクロ流路デバイス１１において、流体ａ１０１と流体ｂ１０２それぞれの流量と流体ａ１０１の粘度を変化させ、回収区域Ａ～Ｊに回収される粒子数を粒子サイズごとに測定して、分離比を算出する。
その結果、マイクロ流路デバイス１１の制御条件（流体ａ１０１と流体ｂ１０２それぞれの流量と流体ａ１０１の粘度）に対応して、回収区域Ａ～Ｊにおける粒子サイズごとの分離比を取得する。
一例として、図４に、マイクロ流路デバイス１１の制御条件を変化させたときの分離結果（分離比）の変化を示す。時刻Ｔｔでの分離結果（図４中［１］）に対し、ランダムに任意の制御を実行 (制御条件を変更、図４中［２］) した後の時刻Ｔｔ＋１での分離結果（図４中［３］）を示す。
マイクロ流路デバイス１１の制御条件を変更することにより、Ｔｔ＋１で、粒子回収部１１５において回収区域Ａで小さい粒子の分離比が０．８、回収区域Ｄで大きい粒子の分離比が０．８となり、小さい粒子と大きい粒子がそれぞれ良好に分離される。
さらに、このデータに対して報酬値を設定する。報酬値は、流路の形状から、粒子サイズごとに粒子が到達しやすい位置に着目して設定する。
図５に、本実施の形態における報酬値２０の設定を模式的に示す。本実施の形態では、報酬値２０は１つの回収区域だけではなく、複数の回収区域に対して値を変化させて設定される。その結果、報酬値２０は回収区域Ａ～Ｊのうち複数の回収区域で分布する。さらに、報酬値２０に正の値だけでなく負の値も用いる。
ここで、報酬値２０は、流路の形状から、粒子サイズごとに粒子が到達しやすい回収区域（以下、「対象回収区域」という。）に着目して、小さい粒子に対しては対象回収区域Ａ、大きい粒子に対しては対象回収区域Ｄが最大値になるように設定する。
詳細には、小さい粒子に対する報酬値２０は対象回収区域Ａから回収区域Ｂ、Ｃの順に減少するように正の値が設定される。一方、大きい粒子に対する報酬値２０は対象回収区域Ｄを最大値に、回収区域ＤからＣに、ＤからＥ，Ｆの順に減少するように正の値が設定される。
一方、粒子の到達可能性が低い位置には負の値を設定する。詳細には、小さい粒子に対して報酬値２０は回収区域ＦからＪまで負の値が設定される。また、大きい粒子に対して報酬値２０は回収区域ＧからＪまで負の値が設定される。
このように、報酬値２０は、粒子がサイズごとに定める対象回収区域で最も高く、対象回収区域から離れるにしたがって報酬値２０が減少し、最大値が正の値で、最小値が負の値となるように設定される。
比較のために、本実施の形態と異なる分布で報酬値２０が設定される比較例１と比較例２も用意する。図６、７それぞれに比較例１、２における報酬値２０の設定を模式的に示す。
比較例１では、小さい粒子に対しては回収区域Ａでのみ回収された場合、大きい粒子に対しては回収区域Ｄでのみ回収された場合に報酬値２０が設定される。
比較例２では、報酬値２０は１つの回収区域だけではなく、複数の回収区域に対して値を変化させて設定される。その結果、報酬値２０は回収区域Ａ～Ｊのうち複数の回収区域で分布する。
ここで、報酬値２０は、流路の形状から、粒子サイズごとに粒子が到達しやすい位置に着目して、小さい粒子に対しては回収区域Ａ、大きい粒子に対しては回収区域Ｄが最大値になるように設定する。
詳細には、小さい粒子に対する報酬値２０は回収区域Ａ、Ｂ、Ｃの順に減少するように設定される。一方、大きい粒子に対する報酬値２０は回収区域Ｄを最大値に、ＤからＣに、ＤからＥ，Ｆの順に減少するように設定される。ここで、報酬値は０以上の値で設定される。
最後に、各制御条件において、すなわち時刻Ｔｔ＋１で、この設定値を各回収区域での分離比に乗じて総和を算出する。
Figure 0007435766000001
ここで、Ｓ（Ｔｔ）は時刻Ｔｔでの制御条件の得点、Ｒ（Ｔｔ＋１）は時刻Ｔｔ＋１での分離結果（分離比）、ｒは報酬値として、Ｒ（Ｔｔ＋１）にｒを乗じた値について回収区域（ａｒｅａ）がＡからＪまでの総和を計算する。
式（１）より算出される総和は、制御条件の妥当性を示す得点である。したがって、任意の分離結果に対し、どの制御を行うのが最適な結果に結びつくのかを得点により判断できる。ここで、分離比に報酬値を乗じた得点により判断することにより、最適化されない条件と最適化される条件の差異が明瞭になり、最適化される条件を容易に判断できる。
図８に、本実施の形態における学習データの一例を示す。図９、１０それぞれに、比較例１と比較例２の学習データを例として示す。
学習データは、上述の制御条件データと、測定で得られた分離結果（分離比）データと、報酬値を用いて算出された得点とを含む。時刻Ｔｔにおいて大きい粒子と小さい粒子がそれぞれ回収区域Ａ～Ｊに分離されたとき、制御条件を設定して（時刻Ｔｔでの条件から変化させて）、装置を動作させる。その結果、時刻Ｔｔ＋１で得られる分離比から算出される得点を時刻Ｔｔでの得点とする。
比較例１において得点は０．６～９．６の値を示し、比較例２において得点は３．３～１１．６の値を示す。一方、本実施の形態では、得点は－７．６～１１．０の値を示す。
このように、本実施の形態での得点は負の値から正の値まで分布しており最高値と最低値の差が大きい。このことは、分離の結果の良否の差が明確になるので、学習済みモデル（推論モデル）の生成および推論おいて判断が容易になり処理速度が向上することを示唆する。
本実施の形態では、学習データに分離結果データと報酬値を乗じた値を含めたが、分離結果データのみ含めてもよく、その場合、後述の学習済みモデル生成時に分離結果データと報酬値を乗じて用いればよい。
＜学習済みモデルの生成方法＞
上述の学習データを用いて、機械学習による学習済みモデル（推論モデル）の生成方法について説明する。本実施の形態では、機械学習にはニューラルネットワークを用いる。
図１１に、機械学習による学習済みモデル（推論モデル）の生成方法について模式的に示す。
時刻Ｔｔでの分離結果（分離比）データをニューラルネットワークに入力して得点を計算する。詳細には、時刻Ｔｔにおける回収区域Ａ～Ｊでの分離比に対して、制御条件を設定（変更）して、時刻Ｔｔ＋１での分離比を取得する。取得される分離比に報酬値を乗じて得点を計算する。
したがって、異なる時刻Ｔｔごとに異なる制御条件の得点が得られる。そこで、ランダムに時刻Ｔｔを選択してニューラルネットワークで計算することにより、複数の得点からなる得点群Ｓ（ｔ）が得られる。
一方、学習データにおける時刻Ｔｔに対する時刻Ｔｔ＋１での分離結果（分離比）データを記憶部１２から取得する。上述のランダムに選択されるＴｔに対応する時刻Ｔｔ＋１での分離結果データを取得して式（１）を用いて計算することにより、教師データとして、複数の得点からなる得点群Ｓ’（ｔ）が得られる。
ここで、学習データに分離結果データに報酬値を乗じた値である得点が含まれる場合には、その値を基に得点群Ｓ’（ｔ）を取得してもよい。
これらの得点群Ｓ（ｔ）と、Ｓ’（ｔ）との誤差（以下、「損失」という。）を最小二乗法により計算する。
この損失が収束条件以下になるように、ニューラルネットワークの修正を繰りかえして、学習済みモデル（推論モデル）を生成する。
図１２に、機械学習による学習済みモデル（推論モデル）生成のフローチャート図を示す。
初めに、記憶部１２より、ランダムに時刻Ｔｔ（第１の時点）での分離結果（分離比）データ（以下、「第１の分離結果データ」という。）を取得する（ステップ３１）。
また、記憶部１２より、時刻Ｔｔに対応する時刻Ｔｔ＋１（第２の時点）での分離結果データ（以下、「第２の分離結果データ」という。）を取得する（ステップ３２）。
次に、時刻Ｔｔでの第１の分離結果データをニューラルネットワークに入力する。時刻Ｔｔでの第１の分離結果データに対して、制御条件を設定（変更）して、時刻Ｔｔ＋１での分離結果データが出力される。
次に、この出力される分離結果データについて式（１）より得点（以下、「第１の得点」という。）を計算する。
任意の複数の時刻Ｔｔでの分離結果データを第１の分離結果データとして選択して、同様に、ニューラルネットワークにより得られる時刻Ｔｔ＋１での分離結果データについて計算することにより複数の得点（第１の得点）からなる得点群（以下、「第１の得点群」）Ｓ（ｔ）が得られる（ステップ３３）。
次に、時刻Ｔｔ＋１での第２の分離結果データを用いて式（１）より得点（以下、「第２の得点」という。）を計算する。
上述の複数の第１の分離結果データを選択する時刻Ｔｔに対応する、複数の時刻Ｔｔ＋１での分離結果データを第２の分離結果データとして選択して、同様に、式（１）より得られる複数の得点（第２の得点）からなる得点群（以下、「第２の得点群」）Ｓ’（ｔ）が得られる（ステップ３４）。
次に、第１の得点群Ｓ（ｔ）と第２の得点群Ｓ’（ｔ）との誤差（損失）を最小二乗法により計算する。このように、第１の得点群Ｓ（ｔ）と第２の得点群Ｓ’（ｔ）とを比較する（ステップ３５）。
本実施の形態では、時刻Ｔｔと時刻Ｔｔ＋１のデータを１つずつ取得する例を示したが、これに限らない。時刻Ｔｔと時刻Ｔｔ＋１のデータをまとめて取得してもよい。例えば、Ｔ３とＴ４、Ｔ１０とＴ１１・・・等の複数の組をまとめて取得して、Ｔ３から計算した得点とＴ４による得点（教師データ）、Ｔ１０から計算した得点とＴ１１による得点（教師データ）等それぞれの誤差を計算してもよい。
また、時刻Ｔｔと時刻Ｔｔ＋１のデータのように隣接する２点のデータだけでなく、時刻Ｔｔに対して時刻Ｔｔ＋ｎのデータを取得し、時刻Ｔｔのデータに時刻Ｔｔ＋ｎの結果を反映させてニューラルネットワークの重みづけを行ってもよい。
次に、損失が収束条件を満たすか否かを判定する（ステップ３６）。損失が収束条件を満たさなければ、誤差逆伝搬法によりニューラルネットワークを修正して、改めて学習を開始する。
一方、損失が規収束条件を満たせば、機械学習を終了する。本実施の形態では、収束条件は、損失が０．４以下で安定することとする。
収束条件は、本実施の形態に限らず、他の値でもよく、所定の時刻で基準値としてもよい。また、所定の時間での平均値としてもよい。
以上のように、機械学習が終了して、学習済みモデル（以下、「推論モデル」という。）が生成される。このように、学習済みモデル（推論モデル）は制御条件データと分離結果データとを有する。さらに、報酬値と得点とを有する。
図１３に、学習済みモデル（推論モデル）の生成過程における損失の変化を示す。本実施の形態における損失の変化を太線４０で示す。比較例１、比較例２における損失の変化を、それぞれ細線４１、点線４２で示す。
比較例１、比較例２において、延べ学習データ数が１５×１０５では、損失は基準値（０．４）以下で安定（収束）しない。一方、本実施の形態においては、延べ学習データ数が１５×１０５で、損失は基準値（０．４）以下で安定（収束）する。
このように、比較例１、比較例２では、学習済みモデル（推論モデル）の生成に１５×１０５以上の学習データ数を要するが、本実施の形態では１５×１０５程度の学習データ数で学習済みモデル（推論モデル）の生成できる。
このように、本実施の形態によれば、報酬値を負の値から正の値まで分布させて設定することにより、学習済みモデル（推論モデル）の生成の処理速度を向上できる。
以上のように生成される推論モデルは、粒子選別装置１０の記憶部１２に記憶され、粒子選別装置１０において制御条件を最適化する推論に用いられる。
＜粒子選別装置における推論＞
以下に、粒子選別装置１０における推論について説明する。図１４に、粒子選別装置１０における推論について模式的に示す。
粒子選別装置１０のマイクロ流路を用いて得られる分離結果データをニューラルネットワークに入力する。ニューラルネットワークでは、記憶されたデータの中から、入力される分離結果データと類似する複数のデータ（Ｔｔでの分離結果データ）を選択し、それぞれのデータに対応するＴｔ＋１での分離結果データを抽出して、それぞれについて得点を算出する。
算出された得点の中で最高得点のときの制御条件データを選択して、その制御条件で粒子選別装置１０を動作させる。動作の結果得られる分離結果データの得点が規定値に達するまで、この過程を繰り返す。
図１５に、機械学習による学習済みモデル（推論モデル）の生成のフローチャート図を示す。
初めに、粒子選別装置１０を制御する任意の条件を選択する（ステップ５１）。
次に、粒子選別装置１０を選択された条件で動作して、分離される粒子数を測定して、分離結果データ（以下、「測定分離結果データ」という。）を取得する（ステップ５２）。
次に、測定分離結果データを用いて式（１）により得点を算出する（ステップ５３）。
次に、算出された得点を規定値と比べて、判定する（ステップ５４）。得点が規定値以上である場合には推論を終了する。ここで、規定値となる得点は、例えば、１０などの所定の値を設定することができるが、これに限らず、所定の回数の推論を実行した後の上位の得点の平均値を用いてもよい。
一方、得点が規定値未満である場合には、以下の推論を実行する。
次に、測定された分離結果データを推論モデル（ニューラルネットワーク）により計算して、分離結果データ（以下、推論分離結果データ」という。）を取得する（ステップ５５）。ここで、推論モデルでは、記憶部１２に記憶されるＴｔでの分離結果データの中から、測定分離結果データと類似する複数の分離結果データを選択し、それぞれのＴｔでの分離結果データに対応するＴｔ＋１での分離結果データを、推論分離結果データとして出力する。
ここで、測定分離結果データと類似する分離結果データとして、分離比が高い回収区域から分離比が低い回収区域までの回収区域の順番が、測定分離結果データにおけるものと等しいデータを選択する。
また、測定分離結果データと類似する分離結果データとしては、分離比の回収区域ごとでの分布の近似曲線が、測定分離結果データにおけるものと所定の誤差範囲（例えば、１０％）以内のデータを選択してもよい。または、分離比が高い領域での平均値と分離比が低い領域での平均値における差異が所定の範囲（例えば、１０％）以内のデータを選択してもよい。
次に、推論分離結果データを用いて式（１）により得点を算出する（ステップ５６）。
次に、推論分離結果データから算出された得点のうち、最高得点を示す推論分離結果データに対応する制御条件を選択する（ステップ５７）。
次に、選択された制御条件により粒子選別装置１０を動作して測定分離結果データを取得する（ステップ５２）。ステップ５２以降、上述と同様に推論を実行する。
上述の通り、ステップ５４での判定で推論が終了したときの制御条件が、最適化された制御条件である。この条件により粒子選別装置１０を制御すれば、制御する現時点で、粒子を粒子サイズにより良好に選別することができる。
このように、上述の制御条件データと前記分離結果データとを機械学習させた学習済みモデルを用いて、マイクロ流路デバイス１１を制御する条件が決定される。
図１６に、推論過程における粒子選別の態様を示す。推論開始時には制御条件が最適化されず粒子は多方向に拡散して良好に選別されないが、推論終了時には制御条件が最適化され、小さい粒子が回収区域Ａに回収され、大きい粒子が回収区域Ｄに回収され、粒子が良好に選別される。
図１７に、本実施の形態における推論過程における制御条件（流速、粘度）の変化を示す。以下、図中、折れ線グラフ（点線）で流体ａの流速、折れ線グラフ（実線）で流体ｂの流速、棒グラフで流体ａの粘度を示す。推論回数が４０回に達したときに、流速と粘度が一定の値に収束して、粒子の選別を完了する。
図１８、１９それぞれに、比較例１、比較例２における推論過程における制御条件（流速、粘度）の変化を示す。比較例１、比較例２ともに、推論回数が４０回のときに、流速と粘度が一定の値に収束せず、粒子の選別を完了していない。
このように、比較例１、比較例２では、制御条件を最適化するのに４０回以上推論する必要があるが、本実施の形態では４０回程度の推論で制御条件を最適化して粒子の選別を完了できる。
本実施の形態によれば、比較例１、比較例２に比べて少ない推論回数で制御条件（流速、粘度）を最適化して粒子を選別できる。すなわち推論の処理速度を向上できる。
以上のように、本実施の形態によれば、報酬値を正の値から負の値まで各回収区域に分布するように設定することにより、制御条件の良否の判定に用いる得点の差異が増大するので、制御条件の良否の判定を明確にできる。その結果、学習済みモデル（推論モデル）の生成および制御条件の最適化を少ない処理回数で完了することができ、処理速度を向上できる。
以上のように、本発明の実施の形態に係る粒子選別装置において、粒子選別データのデータ構造は、マイクロ流路デバイスの制御条件データと、制御条件データと対になる分離結果データとを備え、演算部が、記憶部から取得される制御条件データと分離結果データとを機械学習させた学習済みモデルを用いて、マイクロ流路デバイスを制御する条件を決定する処理に用いられる。
本発明の実施の形態に係る粒子選別装置は、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、記憶装置（記憶部）およびインタフェースを備えたコンピュータと、これらのハードウェア資源を制御するプログラムによって実現することができる。
本発明の実施の形態に係る粒子選別装置では、コンピュータを装置内部に備えてもよいし、コンピュータの機能の少なくとも１部を外部コンピュータを用いて実現してもよい。また、記憶部も装置外部の記憶媒体を用いてもよく、記憶媒体に格納された粒子選別プログラムを読み出して実行してもよい。記憶媒体には、各種磁気記録媒体、光磁気記録媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、ＣＤ－Ｒ、各種メモリを含む。また、粒子選別プログラムはインターネットなどの通信回線を介してコンピュータに供給されてもよい。
本発明の実施の形態におけるマイクロ流路デバイスでは、２本の導入流路を備える例を示したが、これに限らず、複数の導入流路を備えればよい。複数の導入流路のうち、少なくとも一本の導入流路に粒子を含まない流体が導入され、他の導入流路に粒子を含む流体が導入され、前記他の導入流路のうち、少なくとも１本の導入流路に、制御部により制御される粘度調節部が接続されればよい。また、粒子回収部の回収区域はＡ～Ｊの１０区域に限らず、複数の回収区域であればよい。
本発明の実施の形態におけるマイクロ流路デバイスでは、粒子を選別する方法に、ピンチドフローフラクショネーション（ＰＦＦ）を用いたが、これに限らない。流動場分離法（Ｆｉｅｌｄ Ｆｌｏｗ Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）などを他の手法を用いてもよく、粒子を含む流体の流れを流速、粘度などにより制御して、粒子のサイズにより分離する方法を用いるものであればよい。
本発明の実施の形態に係る粒子選別装置について、２つのサイズの粒子（小さい粒子と大きい粒子）を選別する例を示したが、これに限らず、複数のサイズの粒子を選別することができる。この場合、複数の粒子のサイズに合わせて複数の対象回収区域を設定すればよい。
本発明の実施の形態では、粒子選別装置の構成、製造方法などにおいて、各構成部の構造、寸法、材料等の一例を示したが、これに限らない。粒子選別装置の機能を発揮し効果を奏するものであればよい。
本発明は、樹脂ビーズ、メタルビーズや細胞、医薬、乳剤、ゲルなど粒子を選別する装置、技術として工業分野、医薬品分野、医化学分野などに適用することができる。
１０ 粒子選別装置
１１ マイクロ流路デバイス
１２ 記憶部
１３ 制御部
１４ 測定部
１５ 演算部

Claims (7)

  1. 粒子を当該粒子のサイズによって分離する粒子選別装置であって、
    マイクロ流路デバイスと、
    前記マイクロ流路デバイスを制御して粒子を分離したときの制御条件データと分離結果データとを機械学習させた学習済みモデルを用いて、前記マイクロ流路デバイスを制御する条件を決定する演算部と、
    前記条件により前記マイクロ流路デバイスを制御する制御部と
    を備える粒子選別装置。
  2. 前記演算部が、前記分離結果データに、前記マイクロ流路デバイスにおける回収区域ごとに定める報酬値を乗じた得点に基づき、前記条件を決定することを特徴とする請求項１に記載の粒子選別装置。
  3. 前記報酬値が、前記粒子が前記サイズごとに定める対象回収区域で最も高く、前記対象回収区域から離れるにしたがって報酬値が減少し、最大値が正の値で、最小値が負の値であることを特徴とする請求項２に記載の粒子選別装置。
  4. 前記マイクロ流路デバイスが、
    前記制御部により流量が制御される複数の流体がそれぞれ導入される複数の導入流路と、
    前記複数の導入流路と接続し、前記複数の流体が合流する合流流路と、
    前記合流流路と接続し、前記合流した流体に含まれる粒子が粒子サイズにより分離して流れる分離領域と、
    前記分離される粒子が粒子サイズごとに回収される複数の回収区域からなる粒子回収部とを備え、
    前記複数の導入流路のうち、少なくとも一本の導入流路に粒子を含まない流体が導入され、他の導入流路に粒子を含む流体が導入され、
    前記他の導入流路のうち、少なくとも１本の導入流路に、前記制御部により制御される粘度調節部が接続されることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の粒子選別装置。
  5. マイクロ流路デバイスを用いて、粒子を当該粒子のサイズによって分離する粒子選別方法であって、
    前記マイクロ流路デバイスをで制御して粒子を分離したときの制御条件データと分離結果データとを機械学習させた学習済みモデルを用いて、前記マイクロ流路デバイスを制御する条件を決定するステップと、
    前記条件により前記マイクロ流路デバイスを制御するステップと
    を備える粒子選別方法。
  6. マイクロ流路デバイスを用いて、粒子を当該粒子のサイズによって分離する粒子選別装置に対し、
    前記マイクロ流路デバイスを制御して粒子を分離したときの制御条件データと分離結果データとを機械学習させた学習済みモデルを用いて、前記マイクロ流路デバイスを制御する条件を決定するステップと、
    前記条件により前記マイクロ流路デバイスを制御するステップと
    を備える処理を実行させることを特徴とする、前記粒子選別装置を機能させる粒子選別プログラム。
  7. マイクロ流路デバイスを第１の時点で制御して粒子を分離したときの制御条件データと分離結果データとを有する学習データより、当該第１の時点での第１の分離結果データを取得するステップと、
    前記マイクロ流路デバイスを第２の時点で制御して粒子を分離したときの制御条件データと分離結果データとを有する学習データより、当該第２の時点での第２の分離結果データを取得するステップと、
    前記第１の分離結果データを機械学習して得られる分離結果データに報酬値を乗じて第１の得点を算出するステップと、
    前記第２の分離結果データに前記報酬値を乗じて第２の得点を算出するステップと、
    前記第１の得点と前記第２の得点とを比較するステップと
    を備える学習済みモデル生成方法。
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