JP7428505B2 - コンピュータプログラム、学習モデル生成方法及び情報処理装置 - Google Patents
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Description
よって、薬剤が効く患者と効かない患者を見分けることは、患者にとっての有効な治療薬選択の観点のみならず、高額な医療費抑制の観点からも重要な課題である。
抗PD-1抗体療法前後の胃癌患者の組織を比較すると、HPD(Hyperprogressive disease)患者において顕著に腫瘍浸潤増殖性(Ki67+)のeTregが増加している。これは、非HPD患者ではeTregが減少するのと対照的である。PD-1+eTregは、PD-1-eTregに比較して、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の活性を抑えるCTLA-4を高発現しており、PD-1-eTregよりも増殖能が高い。また、PD-1阻害によって、Tregが増殖し、腫瘍免疫反応に対する抑制能が増強されることが示されている。これらのことから、腫瘍組織において、PD-1+eTregが存在する場合、抗PD-1抗体を投与すると、eTregの増殖能と免疫抑制能を増大させてしまい、HPDリスクが高くなることが予測されるので、先にeTregに高発現しているCTLA-4を狙って、抗CTLA-4抗体などでeTregを不活化したのちに、抗PD-1抗体療法をした方が、効果的である可能性が示唆されている。
非特許文献1の知見によれば、抗PD-1抗体の投与前後での血中CXCL2又はMMP-2の増減と、予後との関係を知ることができるが、薬剤投与前にがん微小環境の状態を判別し、抗PD-1抗体が奏功するかどうかを知ることができない。
非特許文献2の知見によれば、PD-1+eTregが存在する場合、抗PD-1抗体の投与がHPDリスクの増大を招くことが分かるが、薬剤投与前に患者のがん微小環境の状態を判別し、患者に有効な治療薬を知ることができない。
以下、本発明をその実施形態を示す図面に基づいて具体的に説明する。
<情報処理システム>
図1は、実施形態1に係る情報処理御システムの構成例を説明する模式図である。本実施形態1に係る情報処理システムは、情報処理装置1、一又は複数の医療情報DBサーバ2を備え、医療情報DBサーバ2はインターネット等の通信ネットワークNを介して情報処理装置1に接続されている。
具体的には、本実施形態1の情報処理装置1は、AIに、診断名(例えば国際疾病分類コード)、性別、年齢、既往症、投薬歴等の患者の背景情報と、がん患者の薬剤投与前の生体試料中の分泌因子量(分泌因子の測定値)と、薬剤投与後の各患者の予後とを機械学習させたソフトウェアであって、患者のがんに対する治療薬の選択において、患者の生体試料中の分泌因子量の入力を受け付け、がん患者のがん微小環境を層別化し、効果が出る薬剤又はその組み合わせを導き出すものである。
生体試料は、例えば、血液、尿、汗、唾液、糞便、脊髄液、喀痰、又は肺洗浄液等である。以下、本実施形態1では生体試料として血液を想定して説明するが、本発明は血液中の分泌因子を解析するものに限定されるものではない。
本実施形態1において学習モデル3の学習処理は、情報処理装置1が行う。ただし学習処理は、情報処理装置1以外の装置が行ってもよい。この場合に学習された学習モデル3に係るデータは、コンピュータプログラム12aと同様に、通信ネットワークNを介した配信の態様で提供されてもよく、記録媒体19に記録された態様で提供されてもよい。
なお、患者の患者情報及び分泌因子量は、必ずしも入力部14で受け付ける必要は無く、その一部又は全部を、生体試料分析装置等の他のコンピュータから受信するように構成してもよい。
図3は、実施形態1に係る学習モデル3の構成例を示す概念図である。本実施形態1において学習モデル3は、例えば、患者情報及び分泌因子量を受け付ける入力層31と、分泌因子量の特徴量、即ちがん微小環境の特徴量を抽出する中間層32と、特徴抽出によって導出されるがん微小環境タイプ、推奨される治療薬、推奨されない治療薬及び治療方法の解析結果を出力する出力層33とを有するニューラルネットワークである。情報処理装置1は、学習前モデルに対して、分泌因子量及びがん微小環境の特徴量を学習するディープラーニングを行うことで、学習モデル3を生成する。学習方法の詳細は後述する。
また、出力層33は、推奨される複数の治療薬及び治療方法にそれぞれ対応する複数のニューロンを備え、各ニューロンはそれぞれの治療薬及び治療方法が推奨されるものであることの確信度を出力する。推奨される治療薬及び治療方法は、例えば20%以上の奏功率が期待される治療法及び治療方法である。一のニューロンに対応する治療薬及び治療方法には、複数の薬剤の組合せが含まれる。また、一のニューロンに対応する治療薬及び治療方法には、推奨される治療薬が複数の薬剤及び投与順序が含まれる。以下、一種類の薬剤である治療薬、複数の薬剤の組合せを意味する治療薬、複数の薬剤の投与順序等を含め、適宜、治療薬等と呼ぶ。
更に、出力層33は、推奨されない複数の治療薬等にそれぞれ対応する複数のニューロンを備え、各ニューロンはそれぞれの治療薬等が推奨されないものであることの確信度を出力する。推奨されない治療薬等は、例えば腫瘍が20%以上大きくなり、もしくは新病変が出現する等、有害事象を引き起こすおそれがある治療法及び治療方法である。
上記した各確信度は、例えば0以上、1以下の少数で表され、その値が大きいほど出力結果が確かであることを示す。
<学習モデル3の学習方法>
図4は、実施形態1に係る学習処理手順を示すフローチャート、図5は、教師データの準備方法を示す概念図である。まず、処理部11は、医療情報DBサーバ2から、教師データの元になる医療情報を収集する(ステップS11)。医療情報には、複数の患者それぞれの診察情報、検査結果、治療内容、治療開始日、治療結果等を含む複数の診療データが含まれる。教師データの元になる患者の診療データは、例えば診断名、年齢、性別、既往症等を含む患者情報、患者の生体試料を検査することによって得られる分泌因子量、治療薬等、予後、免疫検査結果を含む。
予後は、例えば固形がんの場合、CR(Complete Response:腫瘍が完全に消失した状態)、PR(Partial Response:腫瘍の大きさの和が30%以上減少した状態)、SD(Stable Disease:腫瘍の大きさが変化しない状態)、PD(Progressive Disease:腫瘍の大きさの和が20%以上増加かつ絶対値でも5mm以上増加した状態、あるいは新病変が出現した状態)等を示す。
免疫検査結果は、免疫細胞マーカを用いた解析、サイトカイン、ケモカインの分泌量に基づく解析等の結果等である。
がん微小環境について説明する。がん組織では、がん細胞に加えてがん関連線維芽細胞が増殖しており、ケモカインによって誘導された免疫細胞ががん組織周辺に集積ないし浸潤し、がん細胞及び免疫細胞が分泌する抗腫瘍因子とその抑制因子とがせめぎ合っている特殊ながん微小環境が形成されている。
また、がん細胞は、IL-10やプロスタグランジンを分泌し、腫瘍関連マクロファージ(TAM)を活性化させる。
がん治療を考える上で、他の臓器への転移を抑制することは重要である。がんの転移に先立って、原発巣の腫瘍から転移前ニッチ調節因子(S100A8, SAA3, CCL2, LOX等)が産生し、これらが予め転移先の肺などにCD11b+骨髄由来細胞を誘起して転移前ニッチを形成する。転移先臓器にがん細胞が到着した後は、転移後ニッチ調整因子(VCAM-1, TGF-β, PGE2, ペリオスチン等)が産生さて、がん細胞の生存に有利な転移後ニッチが形成される。
原発腫瘍のがん細胞が分泌するエクソソームが転移前ニッチ形成に関与し、がんの転移と増殖を亢進させることも報告されている(Peinado H. et al., Nat. Med., 18: 883-891, 2012)。
これらの転移ニッチ調整因子を解析因子に加えることで、転移する可能性や、適切な薬剤を選択できる可能性が考えられる。
図7から、分泌因子と、がん微小環境を構成する免疫細胞との間には相当の相関があることが分かる。また、がん微小環境に集積及び浸潤している各種免疫細胞及びがん細胞と、治療薬との間にも相関があることが分かる。このことから、分泌因子を解析することによって、がん微小環境タイプを層別化し、そのがん微小環境を形成している腫瘍に効果的な治療薬を特定することが可能であることが推察される。
本実施形態1に係る学習モデル3は、主に因子Aと、因子B及び治療薬との関係を機械学習により学習したものである。
図8は、実施形態1に係るがん微小環境モデルの層別化処理手順を示すフローチャートである。処理部11は、患者情報等入力画面6を表示し、入力部14を介して、患者の診断名、年齢、性別、既往症、投薬歴等の患者情報を取得する(ステップS31)。また、処理部11は、入力部14を介して当該患者の分泌因子量を取得する(ステップS32)。なお、ステップS32の処理を実行する処理部11は、がん微小環境に影響を与え得る患者の血中の分泌因子量を取得する取得部として機能する。
診断名入力部61は、患者の診断名、例えば国際疾病分類コード(例えば、ICD-10)を受け付ける。診断名は、例えば、非小細胞肺癌等のがん種を示す情報である。
年齢入力部62は、患者の年齢を受け付ける。
性別入力部63は、患者の性別を受け付ける。
既往症入力部64は、患者の既往歴を受け付ける。既往歴は、例えば国際疾病分類コード(例えば、ICD-10)で入力される。
投薬歴入力部65は、患者に投与中の治療薬を受け付ける。投薬歴入力部65は、それ以前の過去に投与した治療薬を受け付けてもよい。投薬歴入力部65は、患者の治療を開始してから現在に至るまでに当該患者に投与された全ての治療薬を受け付けてもよい。
分泌因子量入力部66は、例えば、サイトカイン、ホルモン、エクソソーム中のRNA又はDNA、成長因子、ケモカイン、セルフリーDNA(cfDNA)、血中循環腫瘍DNA(ctDNA)、転移ニッチ調節因子、がん抗原に対する抗体、免疫チェックポイント分子等それぞれの測定値を、患者の分泌因子量として受け付ける。
図10の解析結果画面7は、PD-1+eTregが優勢ながん微小環境タイプ「PD-1+eTreg」を示す。解析結果画面7は、このがん微小環境タイプに推奨される治療薬及び治療方法として、まず抗CTLA-4抗体を投与し、次いで抗PD-1抗体及び抗CTLA-4抗体を投与することを提示している。また解析結果画面7は、このがん微小環境タイプに推奨されない治療薬として、抗PD-1抗体、単体の投与を提示している。
また、記憶部12は、ここで入力された患者情報及び分泌因子量を、教師データの元になる医療情報として蓄積し、処理部11が蓄積されたこの医療情報に基づいて、教師データを生成するように構成しても良い。
また、実施形態1に係るコンピュータプログラム12a等によれば、がん微小環境に応じた適切な治療法及び治療薬を出力することができる。
更に、実施形態1に係るコンピュータプログラム12a等によれば、がん微小環境に応じた不適切な治療法及び治療薬を出力することができる。
このように治療薬投与前の患者の医療情報、特に低侵襲な生体試料検査で得られる分泌因子量に基づいて、当該患者に推奨される又は推奨されない治療薬及び治療方法を提供することができるため、有害事象を減らし、高額な医療費を抑制することが可能となる。
実施形態2に係るコンピュータプログラム12a、学習モデル203生成方法及び情報処理装置1は、学習モデル203及び治療薬の決定方法が実施形態1と異なるため、以下では主に上記相違点を説明する。その他の構成及び作用効果は実施形態1と同様であるため、対応する箇所には同様の符号を付して詳細な説明を省略する。
図18は、実施形態2に係る治療薬テーブルの構成例を示す概念図である。治療薬テーブルは、がん微小環境タイプと、当該がん微小環境タイプのがんに適した治療薬等とを対応付けたテーブルである。
11 処理部
12 記憶部
12a コンピュータプログラム
13 通信部
14 入力部
15 表示部
19 記録媒体
2 医療情報DBサーバ
3 学習モデル
31 入力層
32 中間層
33 出力層
4 教師DB
5 モデル図DB
6 患者情報等入力画面
61 診断名入力部
62 年齢入力部
63 性別入力部
64 既往症入力部
65 投薬歴入力部
66 分泌因子量入力部
7 解析結果画面
71 がん微小環境タイプ表示部
72 モデル図表示部
73 推奨治療薬表示部
74 非推奨治療薬表示部
8 治療薬決定部
N 通信ネットワーク
Claims (9)
- 患者から取得した生体試料に含まれる、がん微小環境に影響を与え得る分泌因子量であって、サイトカイン、成長因子、ケモカイン、ホルモン、エクソソーム中の核酸、セルフリーDNA、血中循環腫瘍DNA、転移ニッチ調整因子、がん抗原に対する抗体及び免疫チェックポイント分子からなる群から選択される分泌因子の量を含む前記分泌因子量を取得し、
患者の前記分泌因子量が入力された場合、がん微小環境に係る情報又はがん微小環境に応じた治療薬に係る情報を出力するように学習された学習モデルに対して、取得した前記分泌因子量を入力することによってがん微小環境又は治療薬に係る情報を出力させる
処理をコンピュータに実行させるためのコンピュータプログラム。 - 前記学習モデルは、がん微小環境に係る情報を出力するように学習されており、
前記学習モデルから出力されるがん微小環境に係る情報に基づいて、がん微小環境に応じた治療薬を決定する
処理を前記コンピュータに実行させるための請求項1に記載のコンピュータプログラム。 - 前記学習モデルは、前記分泌因子量と、前記分泌因子量を除く患者情報とが入力された場合、がん微小環境に係る情報又はがん微小環境に応じた治療薬に係る情報を出力するように学習されており、
前記患者情報を取得し、
前記学習モデルに対して、取得した前記分泌因子量及び前記患者情報を入力することによってがん微小環境又は治療薬に係る情報を出力させる
処理を前記コンピュータに実行させるための請求項1又は請求項2のいずれか1項に記載のコンピュータプログラム。 - 前記患者情報は、患者の診断名、年齢及び性別、既往症並びに投薬歴の少なくとも一つを含む
請求項3に記載のコンピュータプログラム。 - 前記学習モデルが出力するがん微小環境に係る情報に対応するモデル図を出力する
処理を前記コンピュータに実行させるための請求項1から請求項4のいずれか1項に記載のコンピュータプログラム。 - 前記モデル図は、
患者のがん微小環境に適した治療薬の情報と、不適な治療薬の情報とを含む
請求項5に記載のコンピュータプログラム。 - 前記生体試料は患者から取得した血液である
請求項1から請求項6のいずれか1項に記載のコンピュータプログラム。 - がん微小環境に影響を与え得る、患者の生体試料に含まれる分泌因子量であって、サイトカイン、成長因子、ケモカイン、ホルモン、エクソソーム中の核酸、セルフリーDNA、血中循環腫瘍DNA、転移ニッチ調整因子、がん抗原に対する抗体及び免疫チェックポイント分子からなる群から選択される分泌因子の量を含む前記分泌因子量と、前記患者に投与した治療薬と、治療薬が投与された前記患者の予後とを含む教師データを用意し、
学習モデルに前記教師データに含まれる前記分泌因子量を入力し、前記学習モデルから前記教師データに含まれる治療薬及び予後に対応するがん微小環境に係る情報又はがん微小環境に応じた治療薬に係る情報が出力されるように、前記学習モデルを機械学習させる
学習モデル生成方法。 - がん微小環p境に影響を与え得る、患者の生体試料に含まれる分泌因子量であって、サイトカイン、成長因子、ケモカイン、ホルモン、エクソソーム中の核酸、セルフリーDNA、血中循環腫瘍DNA、転移ニッチ調整因子、がん抗原に対する抗体及び免疫チェックポイント分子からなる群から選択される分泌因子の量を含む前記分泌因子量を取得する取得部と、
前記分泌因子量が入力された場合、がん微小環境に係る情報又はがん微小環境に応じた治療薬に係る情報を出力するように学習された学習モデルに対して、取得した前記分泌因子量を入力することによってがん微小環境又は治療薬に係る情報を出力させる処理部と
を備える情報処理装置。
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