JP7423068B2 - Acss2を阻害する組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は2017年9月26日に出願の米国仮特許出願第62/563,148号に対する優先権を主張し、該出願の全内容が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は国立衛生研究所により授与された認可番号P01AG031862の下で政府の支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
記憶の形成はシナプスの再構成を伴い、まだ十分に解明されていないクロマチン修飾過程を通した、連係したニューロン遺伝子の発現を必要とする(Kandel, E.R.他、2014, Cell, 157: 163-186; Zovkic, I.B.他、2013, Learn. Mem., 20:61-74)。ヒストンアセチル化は記憶の保存の重要な調節因子であり、学習と記憶に関係づけられている個別の脳領域、最も顕著には海馬においてクロマチンを再構成する (Graff, J. 他, 2013, Nat. Rev. Neurosci., 14:97-111)。海馬での記憶の固定は転写因子CREBとコアクチベータCREB結合タンパク質(CBP)を必要とし、具体的にはCBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)活性を必要とする (Wood, M. A.他, 2005, Learn. Mem., 12:111-119; Korzus, E. 他, 2004, Neuron, 42:961-972)。更に、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤は記憶の連係を強化する (Graff, J.他, 2013, Nat. Rev. Neurosci., 14:97-111)。しかしながら、長期記憶においてニューロンヒストンアセチル化を調節する機構は完全には解明されていない。
本発明は、神経学的疾患と障害および認知疾患と障害を治療するための組成物および方法に関する。幾つかの実施形態では、本発明は、記憶関連疾患および障害を治療するための組成物と方法を提供する。様々な実施形態において、本発明の組成物と方法は、恐怖症、パニック障害、心理的ストレス(例えば災害、破局または暴力被害者に見られるような)、強迫性障害、全般性不安障害および外傷後ストレス障害(PTSD)といった不安疾患および障害を治療するのに有用である。幾つかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、長期記憶の保存または統合を調節するために有用である。
特に定めが無い限り、本明細書中で使用する全ての技術用語と科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載のものと同様または同等である何れかの方法と材料を、本発明の実施または試験に使用することができる。
(Emax) を指す。
本発明は、記憶関連疾患または障害、例えば限定されないが、PTSD、依存および依存関連疾患または障害を治療または予防するための組成物および方法に関する。本発明は、一部は、ACSS2がヒストンアセチル化とニューロン遺伝子転写を制御するという発見に基づく。ACSS2発現の阻害(例えばRNA干渉による等)またはACSS2活性の阻害(例えば小分子による)は、ヒストンアセチル化を減少させ、そして長期空間記憶を損傷する。よって、本発明は、ヒストンアセチル化を阻害しそして記憶関連疾患または障害を治療するための、ACSS2を阻害する組成物および方法に関する。
幾つかの実施形態では、本発明は対象において神経学的または認知上の疾患または障害を治療するための組成物を提供する。一実施形態では、神経学的または認知上の疾患または障害が記憶関連の疾患または障害である。一実施形態では、当該方法は、ACSS2の阻害剤を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、依存または依存関連の疾患または障害を治療するための組成物を提供する。幾つかの実施形態では、本発明の方法は、急性アルコール誘導性記憶障害を治療するのに有用である。別の実施形態では、本発明の方法は慢性アルコール誘導性記憶障害を治療するのに有用である。幾つかの実施形態では、該組成物は、対象におけるACSS2の発現、活性またはその両方を阻害する。
幾つかの実施形態では、阻害剤は、阻害剤は小分子である。阻害剤が小分子である時、小分子は当業者に既知の標準的な方法を使って得ることができる。そのような方法としては、化学有機合成または生物学的手法が挙げられる。生物学的手法には、当業者に周知の方法を使った、生物学的源からの精製、組換え合成およびインビトロ翻訳系がある。一実施形態では、本発明の小分子阻害剤は、有機分子、無機分子、生体分子、合成分子等を含む。
X11はC(R14)(R15)、O、SおよびNR15からなる群より選択され、
X12の各々の存在はC(R14)(R15)、O、SおよびNR15からなる群より選択された基であり、
R11は水素、-OR15、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここでR11は場合により置換されることがあり;
R12およびR13は互いに独立に水素、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここでR12とR13は場合により置換されることがあり;
R14およびR15の各々は独立に水素、ハロゲン、-OHおよびアルキルからなる群より選択され;および
n は0-8の整数である)。
一実施形態では、R11はピペリジニルである。
一実施形態では、R11はモルホリニルである。
一実施形態では、R11はピロリジニルである。
一実施形態では、R11はフラニルである。
一実施形態では、R11はヒドロキシル基で置換されている。
一実施形態では、R12はアルキルである。一実施形態では、R12はメチルである。
一実施形態では、R12はアリールである。一実施形態では、R12はフェニルである。
一実施形態では、R12はC5-C6ヘテロアリールである。一実施形態では、R12はフランである。一実施形態では、R12はチオフェニルである。一実施形態では、R12はピリジニルである。
一実施形態では、R12とR13が同一である。
R21は-C(R23)m、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-オン、およびヘテロシクリル-オンからなる群より選択され;
R22はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル-アリール、およびアルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され;
R23の各々の存在は独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-OH、および-CNからなる群より選択され;そして
mは1~3の整数である)。
X21はO、NまたはSからなる群より選択され;そして
R24は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される)。
R31は、-C(R35)p、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-オン、ヘテロシクリル-オンからなる群から選択され;
R32は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-C3アルキル-(C3-C6アリール)、および-C1-C3アルキル-(C3-C6ヘテロアリール)からなる群より選択され;
R33およびR34は、互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され;
R35の各々は、独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-OHおよび-CNからなる群より選択され;そして
pは、1~3の整数である)。
X41は、OおよびSからなる群より選択され;
R41は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびそれの組み合わせからなる群より選択され、ここでR41は、任意に置換されることがあり;そして
R42およびR43は、各々独立にフェニル、チオフェニルおよびフラニルからなる群より選択される。
一実施形態では、R41が、アダマンチルである。
一実施形態では、R41が、ピペリジニルである。
一実施形態では、R41が、モルホリニルである。
一実施形態では、R41が、ピロリジニルである。
一実施形態では、R41が、フラニルである。
一実施形態では、R41が、アルキルである。一実施形態では、R41が、C1-C25アルキルである。一実施形態では、前記アルキルが、分枝鎖アルキルである。一実施形態では、前記アルキルが、直鎖アルキルである。
式(1)~(4)の化合物は、当業者に周知の合成法を用い、本明細書に記載の一般スキームによって調製することができる。以下の実施例は、本発明の非限定的な実施形態を説明する。
幾つかの実施形態において、阻害剤は核酸である。種々の実施形態で、阻害剤は、ACSS2を阻害するsiRNA、miRNA、shRNA、またはアンチセンス分子である。一実施形態では、核酸は、該核酸が阻害剤核酸の発現を指令することができるように、プロモーター/調節配列を含む。従って、本発明は、例えば、Sambrook他(2012、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、Cold Spring Harbour Laboratory、New York)、およびAusubel他(1997、Current Protocols in Molecular Biology、John Wiley&Sons、New York)中に記載されているような、並びに本明細書中のいずれかの箇所に記載されているような、細胞中での外来DNAの同時発現を伴う外来DNAの細胞への導入のための発現ベクターおよび方法を包含する。
幾つかの実施形態で、阻害剤は、ACSS2を阻害するペプチドまたはポリペプチド阻害剤である。例えば、一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ACSS2に結合することによりACSS2を直接阻害し、それによってACSS2の正常な機能的活性を阻害する。別の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、内因性ACSS2と競合することによりACSS2を阻害する。更に別の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、トランスドミナント・ネガティブ変異体として作用することにより、ACSS2の活性を阻害する。
幾つかの実施形態では、阻害剤は抗体または抗体断片(フラグメント)である。幾つかの実施形態では、阻害剤は、ACSS2に特異的に結合する抗体または抗体断片である。すなわち、抗体はACSS2を阻害して有益な効果を提供することができる。
幾つかの実施形態では、組成物の本発明は、本明細書に記載のACSS2阻害剤の組み合わせを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の阻害剤の組み合わせを含む組成物は相加効果を有し、この場合、組み合わせの総合効果は個々の阻害剤の効果の総和にほぼ等しい。他の実施形態では、本明細書に記載の阻害剤の組み合わせを含む組成物は相乗効果を有し、この場合、組み合わせの総合効果は、個々の阻害剤の効果の総和よりも大きい。
幾つかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象においてACSS2を阻害する方法を提供する。一実施形態では、方法は、ACSS2阻害剤を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む。
本発明はまた、本発明の方法を実施するための本発明の医薬組成物またはその塩の使用を包含する。そのような医薬組成物は、対象への投与に適した形態の本発明の少なくとも1つのモジュレーター(例えば阻害剤)組成物またはその塩からなり、または医薬組成物は、本発明の少なくとも1つのモジュレーター(例えば阻害剤)組成物またはその塩、および1もしくは複数の薬学的に許容される担体、1つ以上の追加の成分、またはこれらの幾つかの組み合わせを含むことができる。本発明の化合物は、当技術分野で周知のように、生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンと組み合わせてなど、生理学的に許容される塩の形態で医薬組成物中に存在することができる。
アセチル補酵素A(アセチルCoA)の代謝産物は、ヒストンアセチル化と遺伝子調節に関連付けられているが、このプロセスは大部分が未知である。本明細書で提供するデータは、代謝酵素アセチルCoAシンセターゼ2(ACSS2)が哺乳類におけるニューロン中のヒストンアセチル化と空間記憶を直接調節することを証明する。神経細胞培養モデルにおいて、ACSS2は、分化しているニューロンの核で増加し、上昇したヒストンアセチル化の部位の近傍のアップレギュレートされたニューロン遺伝子に局在している。ACSS2の減少は、核のアセチルCoAレベル、ヒストンアセチル化およびニューロン遺伝子のコホートの応答性発現を減少させる。成体マウスでは、海馬ACSS2発現が減衰すると、ヒストンアセチル化に依存する認識プロセスである長期空間記憶を損なう。海馬におけるACSS2の減少は、ACSS2により予め連関された記憶関連ニューロン遺伝子のアップレギュレーションの欠損も引き起こす。それらの結果は、細胞代謝、遺伝子調節および神経可塑性の間の関係を明らかにし、そしてヒストンアセチル化のためのクロマチン上のアセチルCoA生成の「オンサイト」と、鍵となるニューロン遺伝子の転写との間の関連性を確立する。
サンプルサイズを事前に決定するために何も統計的手法は使用しなかった、薬理学的または遺伝子操作を用いる関連の行動分析を使用する予備実験から、群の大きさが少なくとも7~9匹の動物である時に効果が達成されることが判明した。その実験は無作為化され、研究者は実験の間とアウトカム評価の間の割り付けに対して盲検化された。
CAD細胞(Cath.-a-differentiated) を、ダルベッコ改良イーグル培(DMEM):2 mM グルタミン、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10%ウシ胎仔血清(FBS)が補充されたハムのF12培地(1;1)中で増殖させた。ニューロン分化を誘導するために、サブコンフルエントCAD細胞培養物(50~60%)を無血清培地(DMEM:2 mMグルタミンが補足されたハムF12(1:1)中に移し、15 cm2の培養皿中で5日間維持した。分化誘導すると、CADニューロンは、ニューロンに特徴的な形態学的変化を示す。ノックダウン実験用に、CAD細胞にACL (#TRCN0000055217) またはACSS2 (#TRCN0000076124, #TRCN0000076125) に対して設計されたレンチウイルス・ヘアピン構築物(TRCコレクション)を8 mg/mLポリブレンと10%FBSを含む培地中で24時間感染させた。次いで0.5 mg/mLのピューロマイシンが補充された培地中で5日間細胞を選別し、安定に感染した集団を得た。ACSS2i [1-(2,3-ジ(チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-イル) -3-(2-メトキシエチル)尿素 (DMSO中)]での細胞処理を、20μMの最終濃度で24時間行った(DMSO単独での処置は対照として働いた)。
RNA-seq用のライブラリーを構築するために、Dynabeads mRNA Directキット (Ambion製)を使って製造元の指示に従ってポリ(A)+RNAを抽出した。RNA-seqライブラリーをスクランブル対照(野生型と称する)、shACLおよび shACSS2用に、ScriptSeq v2 RNA-seq Library Preparation Kit (Illumina製)を使って作製した。それらのライブラリーの量と質をBioAnalyzer (Agilent製)およびqPCR (Kapa Biosystems製)を使って評価した。多重化ライブラリーをプールし、Illumina NextSeq 500プラットホーム (50 bp, シングルエンド読取り)上の単一レーンにてシーケンシングした、全てのRNA-seqデータは、次の通り分析用に用意した: NextSeq シーケンシングデータは、bcl2fastq2-v02.14.01.07を使って逆多重化した。逆多重化したFASTQs を、iGenome UCSC mm10 FASTQ ゲノム配列から生成されたゲノムインデックスmm10を使用して、RNA-STAR 2.3.0.eによりアラインした。アラインされた読みを、cufflinks-2.2.1 (既知の特長のみを定量化するための-Gパラメータ)およびiGenomes mm10 UCSC ゲノム転写遺伝子座を使用して、ゲノム機能上にマッピングした。マウスゲノムのrRNA、mRNA、およびtRNAは、goldenPath UCSC FTPからダウンロードし、転写物定量化からマスキングされた。定量化後、全てのデータ処理は、フィトン・パンダス(Phyton pandas)ライブラリーv.0.14.0を使って実装した。CADニューロンにおける発現変動遺伝子は、倍数変化による上位10%の遺伝子として定義され、これはほぼ1.6倍以上のアップレギュレーションに該当する。阻害剤存在下での変動発現およびインビボでの海馬ACSS2ノックダウンは、Cuffdiffを使って定義された。CAD細胞分化と阻害剤機能との関係(図1G)は、未処置細胞とACSS2i-処置細胞の各々で2つのRNA-seq複製に渡り標準化スコアを評価することにより、推測した。それらの結果を平均化し、そしていずれかの条件で|z|<0.5を有する遺伝子を脱落させた。CAD分化の倍数変化の増加順において、残りの遺伝子のスコアをプロットした。ノックダウンにおける発現の低下による上位20%の遺伝子を採用することにより、そして阻害剤処置細胞におけるこれらの遺伝子の発現を、このセットの外側の遺伝子のランダムサンプルに対し比較することにより、傾向と再現性の統計的有意性を評価した(マン・ホイントニー検定)。
CAD細胞を1%ホルムアルデヒド中で10分間固定し、125 mMへのグリシンの添加によって追加の5分間、固定をクエンチさせた。プレートから掻き取りにより細胞を取得し、1×PBS中で2回洗浄した後、-80℃で保存した。Covaris S220超音波処理器を使って<500 bpの平均サイズにクロマチンをせん断したことを除き、以前に記載された通り(Shah, P. P.他、2013, Genes Dev., 27:1787-1799)にChIPを実施した。等アリコートの未分化および分化CADニューロンからの超音波処理したクロマチンを、各免疫沈降反応に使用し、その量の10%をインプットとして保存した。サンプル当たり2,000μgの抽出物と4μgの抗体を使ってACSS2 ChIPを実施した; サンプル当たり500μgの抽出物と4μgの抗体を使って他の全てのChIPを実施した。免疫沈降はプロテインA Dynabeads (Life Technologies製)を使って実施した。シーケンシングライブラリーは、NEBNext Ultra ライブラリー調製方法を使って作製し、次いでBioAnalyzer (Agilent製) とqPCR (Kapa Biosystems製)により量と質について評価した。シーケンシングは、Illumina製 NextSeq 500 プラットホーム上で実施した。全てのChIP-seqデータは、次のように分析用に調製した: NextSeq シーケンシングデータをbcl2fastqを使って逆多重化した。全てのリードを、bowtie2.2.1を使ってmm9またはmm10参照ゲノムにアラインした。リード当たり1アライメントを可能にし、そしてシード領域(-N1 -k1)中に1つのミスマッチを許容した。リードを固定ウィンドウ中で一覧表にし、またはサブリード1.4.6ソフトウェアパッケージからの特徴カウント(feature counts)を使って、iGenome mm10 UCSC アノテーション中に提供された遺伝子に対して表にした。CAD細胞ACSS2 ChIP-seq データをインプット対照に対して正規化し、一方で全てのヒストンアセチル化ChIP-seq データをH3-引き算した。図9I中のプロットは、未分化CADと分化CAD細胞における発現(レグレッサー)および分化CAD細胞におけるACSS2の濃縮(ターゲット)の間の関係を決定するための多重線形回帰を実施した結果である。その関係を用いて、ACSS2結合の傾向によるプロット中のネガティブスペースを着色した。インビボChIPでは、2匹の動物からの海馬組織を細かくミンチし、ホルムアルデヒド(1%最終濃度)を用いて室温で15分間架橋結合させ、続いて追加の10分間4℃でグリシンによるクエンチングを行った。単細胞懸濁液を作製するために、サンプルを氷冷PBSで1回洗浄し、次いで22ゲージ注射針を10回通過させることによってホモジナイズした。次のステップは、インビトロChIPに関して記載したのと同じ方法で実施した。インビボChIP ピーク(ACSS2 (T), H3K9ac, CBP-GSM1629373 およびH3K27ac-GSM1629397)を、1%にコントロールされた偽発見率(FDR)でMACS v2.1.0を使ってコールした。ピークスコアは、数百万の整列タグにアジャストし、そしてバックグランドを減算することにより評価した。トラックを同様に正規化し、そして最大値関数を有するUCSCゲノムブラウザを使って、そして5ピクセルで補正(スムージング)するか(インビトロChIP-seq)またはデフォルトパラメータを使って(インビボChIP-seq)視覚化した。図3B中のベン図は、最も近傍のTSSの1kb以内にあるChIP-seqピークを特徴づける遺伝子の重複(オフィシャル遺伝子シンボル)を示す。図3Eと図11B中のベン図は、ChIP-seqピークの全セットに割り付けられた標的遺伝子セット(RefSeq転写物)の重複を示す。何故なら、CBPはTSSの1kb以内にある数個の遺伝子にだけ結合するためである。ホームケージ内の対照マウスのlog2変換した発現値の上に遺伝子をソートし、次いで1 kbの距離以内のTSSに最も近接したピークについての各遺伝子のChIP-seq AUCs(RPM調整ChIPマイナスRPM調整バックグラウンド、長さ調整済)を提示することにより、インビボmRNA発現対ChIP解析(図3C)関係を作製した(より遠位のピークを有する全ての遺伝子は、ゼロのスコアを有すると見なされた)。遺伝子標的は、TSSに近接したピーク(1kb以内)の存在により推定された。富化されたモチーフを同定するために(図3F)、分化CAD細胞においてアップレギュレートされたインビボACSS2ピークを標的とする遺伝子(最も近傍のTSSに対する距離については考慮せずに)を、HOMERを使って遺伝子リッチ領域から選択された同サイズの領域のバックグラウンドセットと比較した(ピークサイズは300 bpに固定した)。発見されたモチーフを、標的ピークの3分の1またはそれ以上の所に存在するもの、および遺伝子リッチバックグラウンドを上回る2倍以上の富化を有するものについてフィルターをかけた。ACSS2とヒストンアセチル化との重複(図7F、図7G)を評価するために、それらの最も近傍の標的遺伝子の上流のものだけを含むようにフィルターをかけた。下流のアセチル化は、同細胞からの同様にフィルタリングしたH3K9ac、H4K5acおよびH4K12ac並びに皮膚のH3K27acのピークについて評価した。インビボ分析(図3B)では、最も近位のTSSの1kb以内にあるACSS2 またはH3K9acピークの遺伝子標的を重複について調べた。誘導または阻害剤感受性遺伝子における分化によるアセチル化パターン(図3D、図7P)を、TSSの周囲に20 kbウィンドウを捕集し、そしてインプット調整ChIP-seqシグナルを測定することにより評価した。H3K9acデータを、CEAS(デフォルトパラメータ、TSSとTESの周辺の1-10 kbウィンドウを使用)を使って、ENCODEの共通反復ピークと比較することにより正当性を立証した。追加の比較は、H3K9ac (NCBI GEO: GSE82643) とH3K27ac (GSE82428)に対して行い、超音波効率について調整するためにインプット (GSE82659)に対比させた。皮膚のH3K27ac (NCBI GEO: GSM1629397) および CBP (GSM1629373) を、bowtie2 (パラメータ-k 1 -N 1-local)を使って、対応するインプット (GSM1629381)と一緒にアラインし、 MACS2(インプット対照、1%でFDR調整)を使ってピークをコールした(図3E、図11B)。ACSS2それ自体、H3K9acそれ自体、ACSS2+H3K9ac、またはいずれも存在しない場合によって、標的とされる遺伝子の所でのホームケージ対照マウスにおける箱ひげ図での発現により、インビボでの遺伝子発現を標的とするヒストンアセチル化とACSS2との組み合わせ効果が証明された。ACSS2によるプロモーター(距離1kb)に結合した遺伝子のみを考慮した。
分化CADニューロンからアセチルCoAを抽出し定量するために、4×106個の細胞を溶解緩衝液中で30分間洗浄しインキュベートした (10 mM Tris pH 8, 1 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM DTT)。核を3,000g で5分間ペレット化し、すぐにPicoProbe Acetyl CoAアッセイキット(Abcam, ab87546)中に提供されたアセチルCoAアッセイ緩衝液中に再懸濁した。除タンパク工程を含むアセチルCoAアッセイは、製造業者の指示に従って準備した。PicoProbe アッセイを96ウェル透明底プレート中で実施し、生じた蛍光をSynergy HTX Multi-Mode マイクロプレートリーダー (BioTek Instruments製)を使って定量した。
細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Life Technologies製, 型番78446)が補充された50 mM Tris pH 8.0、0.5 mM EDTA、150 mM NaCl、1%NP40、1%SDS中で溶解させた。細胞以下の分画実験のため、細胞を、製造業者の指示に従って、培養細胞用の細胞以下分画キット(Thermo Scientific製、型番78840) を使って処理した。タンパク質濃度をBCAタンパク定量アッセイ (Life Technologies製、型番23227)により測定し、そして等量のタンパク質を共免疫沈降実験に使用するか、またはポリアクリルアミドゲル上に直接充填した。内因性共免疫沈降実験は、抗体結合プロテインA Dynabeads (Life Technologies製)を使って、以下を含む緩衝液中で実施した:20 mM Tris、pH 8.0、137 mM NaCl、1 mM MgCl2、1 mM CaCl2、1%NP-40、10%グリセロール、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤、並びに12.5 U/mL ベンゾナーゼ(Novagen製, 70746)。タンパク質または共免疫沈降溶出液を12%ビス‐12%トリスポリアクリルアミドゲル(NuPAGE)上に充填し分離した。ニトロセルロース膜への転写後、0.1%Tween 20が補充されたTBS(TBST)中の3%BSAを用いて、室温で1時間膜をブロックした。一次抗体をTBST中で希釈し、4℃で一晩インキュベートした。一次抗体を下記の表に列挙する。膜をTBSTで各回10分ずつ3回洗浄し、次いでHRP結合二次抗体と共にTBST中で室温、1時間インキュベートした。膜を再び3回洗浄し、富士フィルム製LAS-4000イメージャーで画像化した。元のゲルブロットを図14~16に提供する。
細胞を室温で20分間PBS中の4%PFAで固定した。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBS中の0.5%Triton X-100で10分間浸透性を高めた。2回洗浄した細胞をPBS中の10%BSAで室温にて1時間ブロックした。0.1%Tween 20が補充されたPBS中の5%BSA(PBST)中で細胞を一次抗体と共に4℃で一晩インキュベートした。抗体を下記に列挙する。次いで細胞をPBSTで4回、各回10分間洗浄し、続いてPBST中5%BSA中で、フルオロフォア団と結合した二次抗体と共に室温で1時間インキュベートした。Alexa Fluor488ファロイジン(Thermo A12379)を使ってF-アクチンを標識した。次いで細胞をPBST中で3回洗浄し、PBSで1回洗浄し、そして1μg/mLのDAPIと共に5分間インキュベートした。次いでPBで洗浄し、細胞をProLong Gold (Invitrogen製)上にのせた。ニコン社製Eclipse顕微鏡を使ってスライドを観察し、画像を撮像した。顕微鏡設定はサンプル間で変更しなかった。
使用した抗体は、抗-H3 (Abcam ab1791)、抗-H3K9ac (Abcam ab4441)、抗-H3K27ac (Abcam ab4729)、抗-H3K122ac (Abcam ab33308)、抗-H4 (Millipore 05-858)、抗-H4K5ac (Millipore 39-584)、抗-H4K12ac (Abcam ab1761)、抗-ACSS2 (T) (Thermo MA5-145810)、 抗-ACSS2 (CS) (Cell Signaling 3658)、抗-ACL (Proteintech 15421-1-AP)、抗-α-tubulin (Sigma T8328)、抗-GAPDH (Fitzgerald Industries 10R-G109A)、抗-KAT3A/CBP (Abcam ab2832)、抗-SNAP25 (Abcam ab5666)、抗-synaptophysin (Millipore MAB368)、抗-MAP2 C/D (Cell Signaling 8707)、抗-NR4A2 (Santa Cruz sc-991) および抗-NeuN (Millipore ABN78)であった。
成体マウス(8+週齢)をイソフルランガス(手術面を維持するために1~5%)で麻酔し、定位装置内の無菌フィールドに置いた。局所麻酔用にブピバカイン(2.5 mg/kg)の注射を行った後、マウスの皮膚をベタジン溶液で消毒し、そして無菌の手術器具を使って短い切開で頭蓋を露出させた。十分な潤滑を確保するため、人工涙を眼に適用した。定位固定および定位ドリルを用いて標的領域上の頭蓋に小孔(約0.5 mm)を穿設した。ウイルス性ベクターを充填したマイクロシリンジを背側海馬に挿入し、注射後(AP、-2.0 mm;DV、-1.4 mm;14 ML、±1.5 mm)にゆっくり取り除いた。ACSS2ノックダウンベクター、AAV2/9;U6.shACSS2.CMV.EGFP。全ての動物に誘導時の鎮痛剤として皮下メロキシカム(5 mg/kg)を単回投与し、必要に応じて術後2日間に渡り1日1回投与を行った。
空間記憶を試験するために、物体位置記憶法を使用した。この手法は、訓練段階と試験段階から成る。訓練前に、各マウスを3日間に渡り1日3分間ずつ処置した。訓練日に、マウスを3つの異なる物体を入れたアリーナ(約1平方フィート)に置いた。使用した物体は、ガラス瓶、金属製タワー(h×w×l、5×2×2 インチ)およびプラスチックシリンダーであった。マウスを、黒と白の縞模様の空間キューを壁面に有する空のアリーナの中で馴らし、次いで3分間間隔で3回×6分間の試行で物体に暴露した。アリーナと物体は、試行の間に70%エタノールで消毒した。バイアスを減らすため、記憶試験は、対照とノックダウンマウスについて同一アリーナ中で同日に、物体位置の全組み合わせを使って実施した(試験群あたりn=10匹のマウス)。24時間後、個々のマウスを試験段階に使用したアリーナに戻した。試験のため、物体のうちの1つをアリーナ中の別の位置に移動した。マウスに5分間自由に探査させた。各セッションを、ビデオカメラを使って記録し、各物体を探査(接近と匂いを嗅ぐ動作)するのに費やした時間をオフラインで評価した。全ての動物は、試験の前日に無作為抽出されてアリーナと物体に予め割り当てられ、確実に全ての処置群が全ての物体配置を探索できるようにした。
マウスを条件付け用実験室に5分間入れ、その後、未条件付け刺激(US)である1.5 mAの連続足ショックを開始した。嫌悪条件付け刺激として穏やかな2秒間の1.5 mA足ショックを使用した:これはマウスに害を与えないが、条件付けに必要である一時的な衝撃的および嫌悪の刺激を提供する。実験室内で更に30分間後、マウスを元のホームケージに戻した。24時間後、試験が行われる実験室(文脈)に対する「すくみ応答」についてマウスを評価した。室内ですくみ状態で過ごす時間(呼吸の動きを除いて不動状態)を5分間連続して評価した。
ChIP-seqおよびRNA-seqデータは、SuperSeriesアクセスコードGSE76854の下にGene Expression Omnibus (GEO) 格納庫から入手可能であった。実験の結果を以下に説明する。
ニューロン中のACSS2の機能を、マウスのカテコールアミン産生細胞に由来するCath.-a-分化(CAD)細胞系を使って評価した。血清枯渇により、CAD細胞は分化してニューロン過程を形成し、機能的ニューロンと同様に興奮性状態になる (Qi, Y. 他、1997, J. Neurosci., 17:1217-1225)。免疫蛍光分析は、内因性ACSS2が未分化CAD細胞では主に細胞質にある(図1A)が、分化と同時に大部分が核へと移行する(図1B、図5A)ことを示した。ACSS2の全細胞および核内レベルは、CAD細胞のニューロンへの分化と共に増加し、一方で細胞質のACL発現は一定に保持された(図1C)。マウス脳からの初代海馬および皮質ニューロンでは、単離後14日目であっても、ACSS2が主に核にあり、ACLは主として細胞質に存在していた(図5C、図5D、図5E、図5F)。ACSS2は、ACLとは異なり、ニューロン分化の間は核に限局化されると結論づけられた。
ACSS2とクロマチンとの直接の関連を、分化したCAD細胞のChIP-seqを用いて調べた(方法の欄を参照)。2つのACSS2抗体が、ChIP-seq(MACS)重複ピークのモデルベース解析(スピアマン係数 r=0.82;図7A)と、1kbゲノムウィンドウのグローバル富化(スピアマン係数 r=0.73;図7B)について高い相関性を示した。ACSS2の結合は、未分化CAD細胞に対して分化細胞において、例えばNudt1およびTab2(TAK1結合タンパク質2;図7C、図7D)のプロモーターの所で、ヒストンH3K9ac、H4K5acおよびH4K12acの増加と相関があった。両遺伝子は、神経変性疾患に関連付けられている;Nudt1ヒドロラーゼはプリンヌクレオシド三リン酸を酸化してRNAの取り込みを阻害し、そしてTab2はニューロン中のシグナル伝達経路を調節する(Sardi、S.P.他、2006、Cell、127:185-197)。遺伝子オントロジー解析は、ACSS2ピークに近接した遺伝子が神経分化に関連があることを示した(図7E)。よって、クロマチンに会合したニューロン遺伝子プロモーターに近位のACSS2が、HAT酵素へのアセチルCoAの局所的供給源となりうる。
ニューロンのヒストンアセチル化におけるACSS2機能
海馬依存性空間記憶は、部分的にはエピジェネティック修飾、具体的にはヒストンアセチル化を通して連係された、遺伝子発現の活性依存性変化を通して起こる(Barrett, R.M.他、2011、Neuropsychopharmacology、36:1545-1556;Graff, J.他、2012、Nat. Commun. 3:991)。ACSS2は、海馬全体にわたって発現され(Lein, E.S.etal、2007、Nature、445:168-176;Ariyanet, P.S.他、2010、J. Comp. Neurol., 518:2952-2977)(図12A)、従って記憶の固定の間にニューロン遺伝子発現をアップレギュレートするようにヒストンアセチル化を媒介することができる(図12A)(Barrett, R.M.他、2011、Neuropsychopharmacology、36:1545-1556;Maren, S.他、2000、Behav. Brain Res. 110:97-108)。成体海馬におけるACSS2の役割を調査するために、ウイルスベクターを用いたshRNAノックダウンにより背側海馬においてACSS2発現を減弱化させた(図4A、図4B)。対照注射マウスと比較して、ACSS2ノックダウンマウスは、オープンフィールド試験中に同様なレベルの活動、協調、体重、および不安に関連した接触走性を示した(Stanford, S.C., 2007、J. Psychopharmacol. 21:134-135)(図12B、12C、12D;有意でない、グループ当たりn=10);従って、ACSS2ノックダウンは、全体的な挙動変化を引き起こさなかった。
長期空間記憶は、迅速なヒストンアセチル化と最初期遺伝子転写の増加が感受性時間ウィンドウにおいて起こることを必要とし、それにより記憶の固定を可能にする(Barrett, R.M.他、2011、Neuropsychopharmacology、36:1545-1556;Peixoto, L.L.他、2015、BMC Genomics, 16:S5)。記憶検索の間に、記憶の再固定のために遺伝子転写が起こるが、これは感受性検索後の期間中のmRNA合成を阻害することにより防止することができる(Mamiya, N.他、2009、J. Neurosci. 29:402-413)。ACSS2が海馬での記憶の固定および再固定のための動的遺伝子アップレギュレーションに関与するかどうかを、背側海馬上でmRNA-seqを実行することにより試験した。全ゲノム規模では以前に研究されたことがなかった空間物体訓練により誘発されるグローバルな遺伝子発現の変化を初めて同定した。対照マウスおよびshACSS2-ノックダウンマウスから、空間物体訓練後の記憶の固定の感受性期間の間に背側海馬を取り出した。概日振動を制御するために、処置されているが訓練されていない注射動物を試験に含めた。
要約
実施例2:ACSS2およびアルコール
成体の脳では、遺伝子発現のエピジェネティック制御が神経活性の処理において重要な役割を有する。新たな証拠は、エピジェネティック調節が代謝状態に依存し、挙動を支配する神経機能に特異的な代謝因子に関係することを示唆している。ニューロンでは、ヒストンアセチル化は、クロマチン結合型ACSS2によって酢酸塩から産生される代謝物であるアセチルCoAに依存している(News他、Nature、2017、546:381-386)。ここでは、生体内安定型同位体標識を用いて、ACSS2依存形式においてアルコール由来のアセチル基をヒストンに直接沈着させることにより、肝アルコール代謝が脳内のヒストンアセチル化を迅速に刺激することが示される。同様の誘導が、生体内での重質標識した酢酸塩注射でも観察された。また、妊娠中マウスへの標識アルコールの注入は、母体内胎児の脳への標識アセチル基の取り込みをもたらす。インビトロでの単離された初代海馬ニューロンにおいて、ACSS2阻害に対し感受性であった細胞外酢酸塩誘発の学習・記憶関連転写プログラムが発見された。これらの知見は、肝臓アルコール代謝と神経ヒストンアセチル化との間の新奇で直接的な連関(リンク)を確立し、肝臓代謝からニューロン中のエピジェネティック調節へ向かう動的シグナル伝達のための最初の証拠を提供する。
本発明の方法および材料を以下に説明する。
細胞を、核単離緩衝液(NIB)(15 mM Tris-HCl、15 mM NaCl、60mM KC1、5 mM MgCl2、1 mM CaCl2、250 mMショ糖、pH7.5、および0.5 mM AEBSF、10 mM酪酸ナトリウム、5 nMマイクロシステイン、1 mM DTTが新たに添加された)中で0.2%NP-40と共に氷上で5分間インキュベートした。4℃で5分間700×gで遠心分離することにより核を回収した。得られた核ペレットをNP-40を含まない同体積の核分離緩衝液で2回洗浄した。次いで4℃で3時間攪拌しながら0.2 M H2SO4で酸抽出した。不溶性核デブリを、4℃で5分間3400×gでペレット化し、上清を保持した。次に、100%トリクロロ酢酸(TCA)を1:3 (v/v)の割合で添加することにより4℃で1時間ヒストンタンパク質を沈殿させた。ペレットをアセトンで洗浄して酸残渣を除去した。ヒストンを50 mM NH4HCO3 (pH8.0)の30μL中に再懸濁させた。
試料を、1:3(v/v)の比で、プロピオン酸無水物とアセトニトリルからなる15μLの誘導体化混合物と混合し、直ちに7.5μLの水酸化アンモニウムでpH 8.0を維持した。試料を37℃で15分間インキュベートし、乾燥させ、同じ誘導体化手順をもう1回繰り返した。次いで、試料を50 mM NH4HC03中に再懸濁し、トリプシンと共に室温で一晩インキュベートした(酵素:試料比1:20)。消化後、誘導体化反応を再度2回行い、ペプチドN末端を誘導体化した。LC-MS分析の前にC18 ステージチップを用いて試料を脱塩した。
試料をナノLC-MS/MSセットアップを用いて分析した。ナノLCは、EASY-nLC nano-HPLC(Thermo Scientific、San Jose、CA、USA)を使用して、自社で充填した75μm ID×25 cmのReprosil-Pur (商標)C18-AQ(3μm; Dr. Maisch GmbH, ドイツ)ナノカラムを用いて構成された。HPLC勾配は以下の通りであった:45分間に渡る5%~32%溶媒B(溶媒A=0.1%ギ酸;溶媒B=80%アセトニトリル、0.1%ギ酸)に続き、5分間で32%~90%溶媒B、次いで10分間90%B;300 nL/分の流速。ナノLCは、Orbitrap Elite(商標)質量分析器(Thermo Scientific、San Jose、CA、USA)に接続された。取得方法は、記載されたようにデータ独立性取得(DIA)であった。簡単に述べると、2つのフルスキャンMSスペクトル(m/z 300-1100)をDIA負荷サイクル内でイオントラップにおいて取得し、50 Daの分離ウィンドウを用いて16 ms/msを実行した。正規化衝突エネルギー(CE)は35%に設定された。
生のMSデータを手動で分析した。アセチル化を含むヒストンH3およびH4のうち最強の7つのペプチドを選択し、4番目の同位体の相対存在量を抽出した(モノアイソトピックシグナルと比較して)。その他のペプチドは、それらの存在量が低いため、全ての同位体の相対的存在量を正確に定量することができなかったために、考慮に入れなかった。
全てのRNA-seqデータを以下のように分析用に調製した:NextSeqシーケンシングデータを、BaseSpace上の天然appsを使用して逆多重化した。逆多重化FASTQをRNA-STAR 2.5.2によりアラインし、mm10 (GRCm38)にアセンブルした。アラインされた読みを、HTSeq 0.6.1.(商標)を用いてゲノム特徴へと対応させた(マッピング)。定量化、ライブラリーサイズ調整および示差的遺伝子発現分析は、DESeq2およびワルド検定(阻害剤処置細胞または未処置細胞における酢酸塩とDMSO処置の間の一対比較に続き、示差的に発現された遺伝子のセット重複)を使用して行った。超幾何学的試験を用いて、遺伝子リストの重複を有意性について検定した。
FDRカットオフが10%であるDAVID(商標)を用いて、10遺伝子未満、またはバックグラウンドを超える2.5×倍濃縮未満のフィルタリングカテゴリを有する、遺伝子オントロジー解析を実施した。300 bpの固定ウィンドウを用いたプロモーターの位置にH3K9aを有する酢酸塩に感受性の遺伝子をターゲッティングする(最も近傍のTSSにより)公開インビボデータ(Mews他、Nature、2017、546:381-386)からの全ACSS2ピークについて、HOMER v4.6を使ってモチーフ解析を行った(Mews他、Nature、2017、546:381-386)。
8週齢の成体雄マウスまたはE18.5妊娠雌マウスを使用した。エタノール、エタノール-d6、および酢酸ナトリウム-d3(Sigma-Aldrich)を腹腔内(ip)注射により投与し、2 g/kg(生理食塩水中の20%溶液、Stericup GVフィルターを通してろ過したもの)で投薬した。Cunningham et al.に従って、条件付け場所嗜好性(CPP)を実施した。簡単に説明すると、外形寸法35×18×29 cmを有するUgo Basile (Italy) マウスCPP実験箱(型番:42553)を使用した。この装置を、壁と床の模様が異なる2つの区画(16×15×25 cm)に分割した。縞模様の壁を円形の切り抜き(1 cm)と組み合わせ、そして無垢の灰色の壁を正方形の切り抜き(0.5 cm)と組み合わせた。訓練は周囲温度、暗室中で実行した。実験箱は動物ごとに70%エタノールで消毒した。パラダイムは、馴化日(中立環境で5分間の探査)1日、予備訓練セッション(20分間)1日、訓練日(偏りのある対象割り当て、5分間のセッションの直前に生理食塩水またはエタノールi.p.投与の交互セッション)8日、および訓練後試験セッション(20分)1日から成った。条件付け区画の中で消費した時間を測定した。シャピロ・ウィルク(Shapiro-Wilks)検定を用いて正常分布を評価し、そしてマン・ホイットニー(Mann-Whitney)検定を用いて学習を判定した。
成体マウス(8+週齢)をイソフルランガス(手術面を維持するために1~5%)で麻酔し、定位装置内の無菌フィールドに置いた。局所麻酔用にブピバカイン(2.5 mg/kg)の注射を行った後、マウスの皮膚をベタジン溶液で消毒し、そして無菌の手術器具を使って短い切開で頭蓋を露出させた。十分な潤滑を確保するため、人工涙を眼に適用した。定位固定および定位ドリルを用いて標的領域上の頭蓋に小孔(約0.5 mm)を穿設した。ウイルス性ベクターを充填したマイクロシリンジを背側海馬に挿入し、注射後(AP、-2.0 mm;DV、-1.4 mm;14 ML、±1.5 mm)にゆっくり取り除いた。ACSS2ノックダウンベクター、AAV2/9;U6.shACSS2.CMV.EGFP。誘導時の鎮痛剤として皮下メロキシカム(5 mg/kg)を単回投与し、必要に応じて術後2日間に渡り1日1回投与を行った。
肝臓アルコール分解からの酢酸塩が、脳における動的ヒストンアセチル化を刺激する(供給源となる)か否かを決定するために、タンパク質アセチル化のインビボ安定同位体標識を用い、質量分析法(MS)によりモニターした(Mews他、Methods Enzymol. 2016、574:311-329)。具体的には、マウスに、2 g/kgの重水素化エタノール(d6-EtOH)または対照の生理食塩水を腹腔内に投与し、アセチル化ヒストンへの重水素の取り込みをベースライン、並びに腹腔内注射後1時間および4時間後に評価した(図21A、下図)。先進型定量液体クロマトグラフィー-MS技術を使用して、脳および末梢組織における同位体標識ヒストンアセチル化の相対量を定量した(図21A、上図)。EtOH由来のアセチル基は、海馬および前頭前野皮質の両方において脳内ヒストンアセチル化に急速に取り込まれた(図21B、図21C、図22A~22D)。ヒストンアセチル化への標識取り込みは動的であり、重質標識は腹腔内(i.p.)注射から8時間後に基準レベルへと減少した。アルコール代謝の主要部位であり、高レベルのACSS2を発現することが以前に示されている(Zakhari、Alcohol Res., 2013, 35:6-16;Comerford他、Cell, 2014, 159:1591-1602)肝臓において、同様な応答が生じた(図21D)。対照的に、ヒストンアセチル化のこのような迅速な標識は、比較的低いレベルのACSS2を発現する骨格筋(m.gastrocnemius、図21E)においては観察されなかった。
未分化Ntera2細胞を、ADG-204、ADG-205またはADG-206を用いて24時間阻害剤で処置した(図27)。ウエスタンブロットを用いて、ADG-204(図28)、ADG-205(図29)またはADG-206(図30)での処置後のH3K3acレベルを決定した。
成体海馬におけるACSS2の役割を調査するために、低分子ACSS2阻害剤ADG-204、ADG-205、ADG-206またはADG-207を用いた処置により、背側海馬においてACSS2発現を減弱させた。
脳におけるアルコール依存性アセチル化におけるACSS2の直接的役割を調べるために、ACSS2阻害剤であるADG-204、ADG-205、ADG-206またはADG-207でマウスを処置した。ACSS2阻害剤による処置は、ヒストンアセチル化へのアルコール由来重質アセチル基の取り込みを防止した。対照的に、対照マウスでは、重質標識のvHPC取り込みは影響を受けなかった。よって、肝アルコール代謝に由来する酢酸塩は、脳に輸送されて容易にヒストンアセチル化に取り込まれる。
無水CH2Cl2(0.6 mL)中の2,3-ジ(チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-アミン(32 mg、0.1ミリモル、1当量)の攪拌溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.04 mL、0.2ミリモル、2当量)、続いて無水CH2Cl2(0.6 mL, 最終濃度0.08 M)中のトリホスゲン(10 mg, 0.034ミリモル、0.33当量)を加えて、赤橙色溶液を得た。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで1-アダマンタンアミン(0.49 mL、4.20ミリモル、1.25当量)を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。アルゴン流を反応混合物に吹き付けて溶媒および過剰のホスゲンを除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、1,1-ジ-アダマンタニル尿素が混入した表題化合物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより2回再精製して、黄色固体(4 mg、8%)として分析上純粋な表題化合物を得た。
Claims (5)
- 治療を必要とする対象において神経学的および認知的疾患または障害を治療または予防するための、ACSS2の阻害剤を含む医薬組成物であって、
ここで、前記ACSS2の阻害剤が式(4):
X41が、Oであり、
R41が、アルキル、シクロアルキル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、ここでR41が、任意に置換されてもよく、および
R42およびR43 がチオフェンである)、
の構造を有する小分子である、医薬組成物。 - 前記神経学的および認知的疾患または障害が、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、双極性障害、うつ病、トゥレット症候群、統合失調症、強迫性障害、不安障害、パニック障害および恐怖症からなる群より選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記神経学的および認知的疾患または障害が、PTSDである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記式(4)の構造を有する小分子が以下からなる群から選択される
- 前記式(4)の構造を有する小分子が以下の通りである
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