JP7416395B2

JP7416395B2 - Ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin and method for producing the same

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Publication number: JP7416395B2
Application number: JP2019152363A
Authority: JP
Inventors: 隆士早下; 涼佳相馬; 聡弥竹内
Original assignee: Sophia School Corp
Current assignee: Sophia School Corp
Priority date: 2019-08-22
Filing date: 2019-08-22
Publication date: 2024-01-17
Anticipated expiration: 2039-08-22
Also published as: JP2021031570A

Description

特許法第３０条第２項適用日本化学会第９９春季年会２０１９講演予稿集にて公開公開日平成３１年３月１日日本化学会第９９春季年会２０１９にて発表公開日平成３１年３月１６日第７９回分析化学討論会講演要旨集にて公開公開日令和１年５月４日第７９回分析化学討論会にて発表公開日令和１年５月１８日ウェブサイト「イノベーション・ジャパン２０１９～大学見本市＆ビジネスマッチング～」上にて公開公開日令和１年７月１８日第３６回シクロデキストリンシンポジウム講演要旨集にて公開公開日令和１年８月１日Application of Article 30, Paragraph 2 of the Patent Act Publication date: March 1, 2019 Presentation at the 99th Spring Annual Meeting of the Chemical Society of Japan 2019 Publication date: 2019 March 16th Published in the abstracts of the 79th Analytical Chemistry Symposium Published on May 4, 2020 Published at the 79th Analytical Chemistry Symposium Published on May 18, 2020 Website: Published on "Innovation Japan 2019 - University Trade Fair & Business Matching" Published on July 18, 2020 Published on the 36th Cyclodextrin Symposium Lecture Abstracts Published on August 1, 2021

本発明は、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子に関する。 The present invention relates to ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin.

シクロデキストリン（ＣｙＤ）は、グルコース分子がα－１，４グリコシド結合で結合して形成される環状のオリゴ糖であり、生体に対して無毒であることが知られている。シクロデキストリンは、環状構造の内部が疎水場であるため、水中で有機分子を疎水性相互作用により包接し、安定化することができることが知られている。したがって、このような性質を利用して、これまでに、食品分野、化粧品分野、医薬品分野、分析化学分野等へのシクロデキストリンの応用が進んでいる。 Cyclodextrin (CyD) is a cyclic oligosaccharide formed by bonding glucose molecules through α-1,4 glycosidic bonds, and is known to be non-toxic to living organisms. It is known that cyclodextrin has a hydrophobic field inside its cyclic structure, so it can include and stabilize organic molecules in water through hydrophobic interactions. Therefore, by taking advantage of these properties, cyclodextrins have been increasingly applied to the fields of food, cosmetics, pharmaceuticals, analytical chemistry, and the like.

例えば、シクロデキストリンの空洞に入りやすい単純な構造のクラウンエーテル型プローブ分子を設計し、水中でγ－シクロデキストリンとの分子複合体（包接錯体）とすることにより、複合体の包接構造変化に基づく新しいアルカリ金属イオンの認識法が報告されている（非特許文献１及び２）。また、ボロン酸型プローブ／β－シクロデキストリン複合体が、水中においてこれまでに報告例のない光誘起電子移動（ＰＥＴ）機構に基づく発蛍光型の糖認識機能を示すことが見出されている（非特許文献３）。また、ボロン酸型プローブ／γ－シクロデキストリン複合体が、水中でグルコースに選択的に応答し、シクロデキストリン空洞内でプローブ二量体を形成し、紫外・可視吸収スペクトル変化、誘起円二色性スペクトル変化、および蛍光スペクトル変化を示すことが見出されている（非特許文献４）。また、認識部位にクラウンエーテル及びジピコリルアミンを持つジトピック型アゾプローブ／γ－シクロデキストリン複合体が、アルカリ金属イオン、亜鉛（ＩＩ）や銅（ＩＩ）などの重金属イオン、および炭酸イオン、水酸化物イオン、リン酸イオン誘導体の存在下で選択的な超分子キラリティーを示すことが報告されている（非特許文献５及び６）。これらは，水中で疎水場を形成するシクロデキストリン分子とプローブ分子の複合化によって、初めて創出される応答機能である。 For example, by designing a crown ether type probe molecule with a simple structure that easily enters the cavity of cyclodextrin and forming a molecular complex (inclusion complex) with γ-cyclodextrin in water, the inclusion structure of the complex can be changed. A new method for recognizing alkali metal ions has been reported (Non-patent Documents 1 and 2). Furthermore, it has been found that a boronic acid type probe/β-cyclodextrin complex exhibits a previously unreported fluorescent sugar recognition function based on a photoinduced electron transfer (PET) mechanism in water. (Non-patent document 3). In addition, the boronic acid type probe/γ-cyclodextrin complex responds selectively to glucose in water, forming a probe dimer within the cyclodextrin cavity, causing changes in the ultraviolet/visible absorption spectrum and induced circular dichroism. It has been found that spectral changes and fluorescence spectral changes are exhibited (Non-Patent Document 4). In addition, the ditopic azoprobe/γ-cyclodextrin complex with crown ether and dipicolylamine in the recognition site can be used to detect alkali metal ions, heavy metal ions such as zinc (II) and copper (II), carbonate ions, and hydroxides. It has been reported that selective supramolecular chirality is exhibited in the presence of ions and phosphate ion derivatives (Non-patent Documents 5 and 6). These response functions are created for the first time by combining probe molecules with cyclodextrin molecules that form a hydrophobic field in water.

シクロデキストリンの代わりに、シクロデキストリンを重合させて得られるポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を使用することにより、これまで以上にシクロデキストリン特有の疎水場による高い包接能の効果を得ることができると考えられるが、これまでに報告されているポリシクロデキストリンのナノゲル粒子は、多分散指数（ＰＤＩ）が高く、水への親和性が低いナノゲル粒子しか報告されていなかった（非特許文献７）。 By using ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin obtained by polymerizing cyclodextrin instead of cyclodextrin, it is possible to obtain the effect of higher inclusion ability due to the hydrophobic field unique to cyclodextrin than ever before. However, the polycyclodextrin nanogel particles that have been reported so far have only a high polydispersity index (PDI) and a low affinity for water (Non-patent Document 7). .

ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，１２１，２３１９－２３２０（１９９９）Journal of the American Chemical Society, 121, 2319-2320 (1999) ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，７２，５８４１－５８４６（２０００）Analytical Chemistry, 72, 5841-5846 (2000) ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，７３，１５３０－１５３６（２００１）Analytical Chemistry, 73, 1530-1536 (2001) ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１３，１７０９－１７１０（２００９）Chemical Communications, 13, 1709-1710 (2009) ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，５０，１００５９－１００６１（２０１４）Chemical Communications, 50, 10059-10061 (2014) ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，５４，１２６９０－１２６９３（２０１８）Chemical Communications, 54, 12690-12693 (2018) ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＰｏｌｙｍｅｒｓ８７，２３４４（２０１２）Carbohydrate Polymers 87, 2344 (2012)

本発明の課題は、生体投与した場合であっても生体内で異物として拒絶されることのない１０ｎｍ以下というサイズで、且つ多分散指数（ＰＤＩ）が低く、水への親和性が高いポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子とその製造方法を提供することにある。 The problem of the present invention is to use polycyclosilane, which has a size of 10 nm or less, which will not be rejected as a foreign substance even when administered to a living body, has a low polydispersity index (PDI), and has a high affinity for water. An object of the present invention is to provide ultrafine nanogel particles of dextrin and a method for producing the same.

本発明の課題を達成すべく、本発明者らはポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子の製造方法を鋭意検討した結果、本発明を完成させるに至った。 In order to achieve the objects of the present invention, the present inventors have intensively studied methods for producing ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin, and as a result, have completed the present invention.

すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］平均粒径が１０ｎｍ以下であり、且つ粒径の多分散指数（ＰＤＩ）が０．７５以下である、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子。
［２］光路長１．０ｃｍ、波長６００ｎｍにて測定した超微細ナノゲル粒子の１５ｍｇ／ｍＬ水中分散液の吸光度が、０．００１Ａｂｓ以下である、上記［１］に記載の超微細ナノゲル粒子。
［３］ポリシクロデキストリンが、ポリエーテル構造を介してシクロデキストリン類の分子が架橋した構造を有する、上記［１］又は［２］に記載の超微細ナノゲル粒子。
［４］平均粒径が１０ｎｍ以下であり、且つ粒径の多分散指数（ＰＤＩ）が０．７５以下である、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子の製造方法であって、シクロデキストリン類、架橋剤及び水を含む水層と、油層と、両親媒性化合物とを含む系を乳化させて乳化液を準備する工程、及び乳化液の乳化状態を維持して、乳化液下でシクロデキストリン類の分子を架橋させ、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を形成する工程を含む、超微細ナノゲル粒子の製造方法。
［５］水層に対する油層の体積比（油層／水層）が、１．３～２．０である、上記［４］に記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。
［６］水層が、無機塩基をさらに含む、上記［４］又は［５］に記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。
［７］油層が、芳香族炭化水素系溶媒を含む、上記［４］～［６］の何れかに記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。
［８］両親媒性化合物が、陽イオン性界面活性剤である、上記［４］～［７］の何れかに記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。
［９］両親媒性化合物を除去してポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を取り出す工程をさらに含む、上記［４］～［８］の何れかに記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。 That is, the present invention is as follows.
[1] Ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin having an average particle size of 10 nm or less and a particle size polydispersity index (PDI) of 0.75 or less.
[2] The ultrafine nanogel particles according to [1] above, wherein the absorbance of a 15 mg/mL dispersion of ultrafine nanogel particles in water measured at an optical path length of 1.0 cm and a wavelength of 600 nm is 0.001 Abs or less.
[3] The ultrafine nanogel particles according to [1] or [2] above, wherein the polycyclodextrin has a structure in which molecules of cyclodextrins are cross-linked via a polyether structure.
[4] A method for producing ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin having an average particle size of 10 nm or less and a particle size polydispersity index (PDI) of 0.75 or less, the method comprising: cyclodextrins, crosslinking A step of preparing an emulsion by emulsifying a system including an aqueous layer containing an agent and water, an oil layer, and an amphipathic compound, and maintaining the emulsified state of the emulsion and adding cyclodextrins under the emulsion. A method for producing ultrafine nanogel particles, comprising the step of crosslinking molecules to form ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin.
[5] The method for producing ultrafine nanogel particles according to [4] above, wherein the volume ratio of the oil layer to the water layer (oil layer/water layer) is 1.3 to 2.0.
[6] The method for producing ultrafine nanogel particles according to [4] or [5] above, wherein the aqueous layer further contains an inorganic base.
[7] The method for producing ultrafine nanogel particles according to any one of [4] to [6] above, wherein the oil layer contains an aromatic hydrocarbon solvent.
[8] The method for producing ultrafine nanogel particles according to any one of [4] to [7] above, wherein the amphiphilic compound is a cationic surfactant.
[9] The method for producing ultrafine nanogel particles according to any one of [4] to [8] above, further comprising a step of removing the amphipathic compound to take out ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin.

本発明によれば、粒径がより小さく、多分散指数（ＰＤＩ）がより低く、且つ水への親和性のより高いポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin that have a smaller particle size, a lower polydispersity index (PDI), and a higher affinity for water.

図１は、実施例１で得られたポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの動的光散乱法により測定された個数基準の粒度分布を示す。FIG. 1 shows the number-based particle size distribution of the poly-γ-cyclodextrin ultrafine nanogel obtained in Example 1, as measured by a dynamic light scattering method. 図２は、実施例２で得られたポリ－β－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの動的光散乱法により測定された個数基準の粒度分布を示す。FIG. 2 shows the number-based particle size distribution of the poly-β-cyclodextrin ultrafine nanogel obtained in Example 2, measured by dynamic light scattering. 図３は、実施例３で得られたポリ－α－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの動的光散乱法により測定された個数基準の粒度分布を示す。FIG. 3 shows the number-based particle size distribution of the poly-α-cyclodextrin ultrafine nanogel obtained in Example 3, as measured by dynamic light scattering. 図４は、実施例４で得られたポリ－３－アミノ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの動的光散乱法により測定された個数基準の粒度分布を示す。FIG. 4 shows the number-based particle size distribution of the poly-3-amino-γ-cyclodextrin ultrafine nanogel obtained in Example 4, as measured by dynamic light scattering.

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。ただし、本発明は、下記実施形態及び例示物に限定されるものではなく、本発明の特許請求の範囲及びその均等の範囲を逸脱しない範囲において任意に変更して実施され得る。 Hereinafter, the present invention will be explained in detail based on its preferred embodiments. However, the present invention is not limited to the following embodiments and examples, and may be implemented with arbitrary changes within the scope of the claims of the present invention and equivalents thereof.

本発明は、平均粒径が１０ｎｍ以下であり、且つ粒径の多分散指数（ＰＤＩ）が０．７５以下であるポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を提供する。 The present invention provides ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin having an average particle size of 10 nm or less and a particle size polydispersity index (PDI) of 0.75 or less.

本発明の超微細ナノゲル粒子を構成するポリシクロデキストリンは、複数のシクロデキストリンが架橋した構造を有する。 The polycyclodextrin constituting the ultrafine nanogel particles of the present invention has a structure in which a plurality of cyclodextrins are crosslinked.

本発明におけるポリシクロデキストリンを形成するシクロデキストリン類には、未変性のシクロデキストリン（α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン等）のみならず、その立体異性体、その少なくとも一部のヒドロキシ基が誘導化された変性デキストリン等も含まれる。 The cyclodextrins forming the polycyclodextrin in the present invention include not only unmodified cyclodextrin (α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, etc.), but also stereoisomers thereof, at least some of them. Also included are modified dextrins with derivatized hydroxy groups.

ポリシクロデキストリンを形成するシクロデキストリン類としては、式（１）： Cyclodextrins forming polycyclodextrin include formula (1):

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^６は、それぞれ独立して、置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基、又は置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基を示し、ｎは６～９の整数を示す。］で表されるシクロデキストリン類が挙げられる。 [In the formula, R ² , R ³ and R ⁶ each independently represent a hydroxy group which may be substituted with a substituent, or an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent, and n indicates an integer from 6 to 9. ] Examples include cyclodextrins represented by the following.

式（１）のＲ^２、Ｒ^３及びＲ^６におけるヒドロキシ基及びアミノ基の置換基としては、特に限定されるものではないが、例えば、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_７－１５アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_２－６アルケニル－カルボニル基、Ｃ_６－１０アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１５アラルキル－カルボニル基、Ｃ_１－６アルキル－オキシ－カルボニル基、Ｃ_２－６アルケニル－オキシ－カルボニル基、Ｃ_６－１０アリール－オキシ－カルボニル基、Ｃ_７－１５アラルキル－オキシ－カルボニル基等が挙げられる。 Substituents for the hydroxy group and amino group in R ² , R ³ and R ⁶ of formula (1) are not particularly limited, but include, for example, a C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, C _6-10 aryl group, C _7-15 aralkyl group, C _1-6 alkyl-carbonyl group, C _2-6 alkenyl-carbonyl group, C _6-10 aryl-carbonyl group, C _7-15 aralkyl-carbonyl group, Examples include a C _1-6 alkyl-oxy-carbonyl group, a C _2-6 alkenyl-oxy-carbonyl group, a C _6-10 aryl-oxy-carbonyl group, and a C _7-15 aralkyl-oxy-carbonyl group.

「Ｃ_１－６アルキル（基）」とは、炭素原子数１～６の直鎖、分枝鎖又は環状の１価の飽和炭化水素基をいう。「Ｃ_１－６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。「Ｃ_１－６アルキル（基）」は、さらにハロゲン原子等の置換基で置換されていてもよい。 “C _1-6 alkyl (group)” refers to a linear, branched, or cyclic monovalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the "C _1-6 alkyl (group)" include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like. The "C _1-6 alkyl (group)" may be further substituted with a substituent such as a halogen atom.

「Ｃ_２－６アルケニル（基）」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する炭素原子数２～６の直鎖、分枝鎖又は環状の１価の脂肪族不飽和炭化水素基をいう。「Ｃ_２－６アルケニル（基）」としては、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－シクロヘキセニル等が挙げられる。「Ｃ_２－６アルケニル（基）」は、さらにハロゲン原子等の置換基で置換されていてもよい。 “C _2-6 alkenyl (group)” refers to a straight chain, branched chain, or cyclic monovalent aliphatic unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and having at least one carbon-carbon double bond. means. Examples of "C _2-6 alkenyl (group)" include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2 -butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 2-cyclohexenyl and the like. The "C _2-6 alkenyl (group)" may be further substituted with a substituent such as a halogen atom.

「Ｃ_６－１０アリール（基）」とは、炭素原子数６～１０の１価の芳香族炭化水素基をいう。「Ｃ_６－１０アリール（基）」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。「Ｃ_６－１０アリール（基）」は、さらにハロゲン原子等の置換基で置換されていてもよい。 “C _6-10 aryl (group)” refers to a monovalent aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. Examples of the "C _6-10 aryl (group)" include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like. The "C _6-10 aryl (group)" may be further substituted with a substituent such as a halogen atom.

「Ｃ_７－１５アラルキル（基）」とは、１又は２個以上のＣ_６－１０アリール基で置換されたＣ_１－６アルキル基であって炭素原子数７～１５のものをいう。「Ｃ_７－１５アラルキル（基）」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、２－ナフチルメチル等が挙げられる。「Ｃ_７－１５アラルキル（基）」は、さらにハロゲン原子等の置換基で置換されていてもよい。 "C _7-15 aralkyl (group)" refers to a C _1-6 alkyl group substituted with one or more C _6-10 aryl groups and having 7 to 15 carbon atoms. Examples of the "C _7-15 aralkyl (group)" include benzyl, phenethyl, 2-naphthylmethyl, and the like. The "C _7-15 aralkyl (group)" may be further substituted with a substituent such as a halogen atom.

「ハロゲン原子」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。 Examples of the "halogen atom" include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and the like.

ポリシクロデキストリンを形成するシクロデキストリン類としては、具体的に、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン等の未変性のシクロデキストリン；３－アミノ－３－デオキシ－α－シクロデキストリン、３－アミノ－３－デオキシ－β－シクロデキストリン、３－アミノ－３－デオキシ－γ－シクロデキストリン、２－アミノ－２－デオキシ－α－シクロデキストリン、２－アミノ－２－デオキシ－β－シクロデキストリン、２－アミノ－２－デオキシ－γ－シクロデキストリン等のアミノ化シクロデキストリン等が挙げられる。ポリシクロデキストリンを形成するシクロデキストリン類は、１種単独であってもよく、２種以上の組み合わせであってもよい。 Examples of the cyclodextrins forming polycyclodextrin include unmodified cyclodextrin such as α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, and γ-cyclodextrin; 3-amino-3-deoxy-α-cyclodextrin; , 3-amino-3-deoxy-β-cyclodextrin, 3-amino-3-deoxy-γ-cyclodextrin, 2-amino-2-deoxy-α-cyclodextrin, 2-amino-2-deoxy-β- Examples include aminated cyclodextrin such as cyclodextrin and 2-amino-2-deoxy-γ-cyclodextrin. The cyclodextrins forming the polycyclodextrin may be used alone or in combination of two or more.

ポリシクロデキストリンは、水溶性の観点から、親水性構造を介してシクロデキストリン類の分子が架橋した構造を有することが好ましい。親水性構造としては、例えば、ポリエーテル構造、ポリチオエーテル構造、ポリアミド構造等が挙げられるが、中でも、ポリエーテル構造が好ましい。 From the viewpoint of water solubility, polycyclodextrin preferably has a structure in which cyclodextrin molecules are crosslinked via a hydrophilic structure. Examples of the hydrophilic structure include a polyether structure, a polythioether structure, and a polyamide structure, among which a polyether structure is preferred.

ポリシクロデキストリンの架橋部位におけるポリエーテル構造は、例えば、式（２）： The polyether structure at the crosslinking site of polycyclodextrin has, for example, the formula (2):

［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_２－６アルキレン基を示し、ｍは、１～１０の整数を示し、＊は、シクロデキストリン類の酸素原子との結合部位を示す。］で表される構造であり得る。ここにおいて、ｍは、１～５の整数であることが好ましく、１～３の整数であることがより好ましく、１であることが特に好ましい。 [In the formula, X, Y and Z each independently represent a C _2-6 alkylene group which may be substituted with a hydroxy group, m represents an integer of 1 to 10, and * represents cyclodextrin. This shows the bonding site with the oxygen atom of . ] It can be a structure represented by. Here, m is preferably an integer of 1 to 5, more preferably an integer of 1 to 3, and particularly preferably 1.

「Ｃ_２－６アルキレン基」とは、炭素原子数２～６の直鎖、分枝鎖又は環状の２価の脂肪族飽和炭化水素基をいう。「Ｃ_２－６アルキレン基」としては、例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＨ_２－等が挙げられる。「Ｃ_２－６アルキレン基」は、炭素原子数２又は３であるＣ_２－３アルキレン基であることが好ましい。 “C _2-6 alkylene group” refers to a straight chain, branched chain, or cyclic divalent aliphatic saturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms. Examples of the "C _2-6 alkylene group" include -CH ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-, -CH ₂ -CH 2 _-CH ₂ -, -CH ₂ -CH(CH ₃ )- , -CH(CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CH ₃ ) ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH(CH ₃ )-, - CH ₂ -CH(CH ₃ )-CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -C(CH ₃ ) ₂ -, -C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ - etc. The "C _2-6 alkylene group" is preferably a C _2-3 alkylene group having 2 or 3 carbon atoms.

本発明の超微細ナノゲル粒子は、球形であり得る。本発明の超微細ナノゲル粒子の平均粒径は、１０ｎｍ以下であり、生体適合性等の観点から、好ましくは９ｎｍ以下、より好ましくは８ｎｍ以下、さらに好ましくは７ｎｍ以下、さらにより好ましくは６ｎｍ以下、特に好ましくは５ｎｍ以下である。本発明の超微細ナノゲル粒子の平均粒径の下限は、特に限定されないが例えば、０．５ｎｍ、１ｎｍ等とし得る。本発明の超微細ナノゲル粒子の平均粒径は、動的光散乱法により測定される粒度分布から算出された個数基準のモード径（最頻粒子径）であり、流体力学的径である。 The ultrafine nanogel particles of the present invention can be spherical. The average particle diameter of the ultrafine nanogel particles of the present invention is 10 nm or less, and from the viewpoint of biocompatibility, preferably 9 nm or less, more preferably 8 nm or less, still more preferably 7 nm or less, even more preferably 6 nm or less, Particularly preferably, the thickness is 5 nm or less. The lower limit of the average particle size of the ultrafine nanogel particles of the present invention is not particularly limited, but may be, for example, 0.5 nm, 1 nm, etc. The average particle diameter of the ultrafine nanogel particles of the present invention is a number-based mode diameter (most frequent particle diameter) calculated from the particle size distribution measured by a dynamic light scattering method, and is a hydrodynamic diameter.

本発明の超微細ナノゲル粒子の最大粒径は、生体適合性等の観点から、好ましくは４０ｎｍ以下であり、より好ましくは３０ｎｍ以下、さらに好ましくは２５ｎｍ以下、特に好ましくは２０ｎｍ以下である。本発明の超微細ナノゲル粒子の最大粒径は、動的光散乱法により測定される粒度分布から算出される。本発明の超微細ナノゲル粒子の最大粒径は、動的光散乱法により測定される個数基準の粒度分布に基づく最大粒径である。 The maximum particle size of the ultrafine nanogel particles of the present invention is preferably 40 nm or less, more preferably 30 nm or less, still more preferably 25 nm or less, particularly preferably 20 nm or less, from the viewpoint of biocompatibility. The maximum particle size of the ultrafine nanogel particles of the present invention is calculated from the particle size distribution measured by dynamic light scattering. The maximum particle size of the ultrafine nanogel particles of the present invention is the maximum particle size based on a number-based particle size distribution measured by a dynamic light scattering method.

本発明の超微細ナノゲル粒子の粒径の多分散指数（ＰｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙＩｎｄｅｘ：ＰＤＩ）は、０．７５以下であり、均質性の観点から、好ましくは０．７以下、より好ましくは０．６５以下、さらに好ましくは０．６以下、さらにより好ましくは０．５５以下、特に好ましくは０．５以下である。本発明の超微細ナノゲル粒子の粒径の多分散指数（ＰＤＩ）は、動的光散乱法により測定される粒度分布から算出される。 The polydispersity index (PDI) of the particle size of the ultrafine nanogel particles of the present invention is 0.75 or less, and from the viewpoint of homogeneity, preferably 0.7 or less, more preferably 0.65 or less, It is more preferably 0.6 or less, even more preferably 0.55 or less, particularly preferably 0.5 or less. The polydispersity index (PDI) of the particle size of the ultrafine nanogel particles of the present invention is calculated from the particle size distribution measured by dynamic light scattering.

本発明の超微細ナノゲル粒子のゼータ電位の絶対値は、水中での分散安定性の観点から、好ましくは０．５ｍＶ以上、１．０ｍＶ以上、より好ましくは１．５ｍＶ以上、２．０ｍＶ以上、さらに好ましくは２．５ｍＶ以上、３．０ｍＶ以上、さらにより好ましくは３．５ｍＶ以上、特に好ましくは４．０ｍＶ以上であり得る。本発明の超微細ナノゲル粒子のゼータ電位は、光散乱電気泳動法で測定されるものであり、実施例で示すように、超微細ナノゲル水溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を室温で測定した値であり得る。 From the viewpoint of dispersion stability in water, the absolute value of the zeta potential of the ultrafine nanogel particles of the present invention is preferably 0.5 mV or more, 1.0 mV or more, more preferably 1.5 mV or more, 2.0 mV or more, More preferably, it is 2.5 mV or more, 3.0 mV or more, even more preferably 3.5 mV or more, particularly preferably 4.0 mV or more. The zeta potential of the ultrafine nanogel particles of the present invention is measured by light scattering electrophoresis, and as shown in Examples, it may be the value measured at room temperature of an aqueous ultrafine nanogel solution (5 mg/mL). .

本発明の超微細ナノゲル粒子は、粒径が小さく、多分散指数（ＰＤＩ）も低いため、水への親和性が高い。したがって、１５ｍｇ／ｍＬの超微細ナノゲル粒子の分散液を調製しても、分散液に濁りが生じ得ない。例えば、光路長１．０ｃｍ、波長６００ｎｍにて測定した超微細ナノゲル粒子の１５ｍｇ／ｍＬ水中分散液の吸光度は、０．００１Ａｂｓ以下、０．０００５Ａｂｓ以下、０．０００１Ａｂｓ以下であり得、特に好ましくは、０．００００Ａｂｓとなり得る。 The ultrafine nanogel particles of the present invention have a small particle size and a low polydispersity index (PDI), so they have a high affinity for water. Therefore, even when preparing a dispersion of 15 mg/mL ultrafine nanogel particles, no turbidity can occur in the dispersion. For example, the absorbance of a 15 mg/mL water dispersion of ultrafine nanogel particles measured at an optical path length of 1.0 cm and a wavelength of 600 nm may be 0.001 Abs or less, 0.0005 Abs or less, 0.0001 Abs or less, and particularly preferably , 0.0000 Abs.

次に、本発明のポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子の製造方法を説明する。本発明のポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子の製造方法は、（１）シクロデキストリン類、架橋剤及び水を含む水層と、油層と、両親媒性化合物とを含む系を乳化させて乳化液を準備する工程、及び（２）乳化液の乳化状態を維持して、乳化液下でシクロデキストリン類の分子を架橋させ、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を形成する工程を含む。 Next, a method for producing ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin of the present invention will be explained. The method for producing ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin of the present invention includes (1) emulsifying a system containing an aqueous layer containing cyclodextrins, a crosslinking agent, and water, an oil layer, and an amphiphilic compound to create an emulsified solution; and (2) maintaining the emulsified state of the emulsion to crosslink molecules of cyclodextrins under the emulsion to form ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin.

水層に含まれる架橋剤としては、特に限定されるものではないが、２価以上のエポキシ化合物であることが好ましく、２以上のシクロデキストリン類の分子との間で親水性構造を形成し得る２価以上のエポキシ化合物であることがより好ましく、２以上のシクロデキストリン類の分子との間でポリエーテル構造を形成し得る２価以上のエポキシ化合物であることがさらに好ましい。このような架橋剤としては、例えば、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、トリエチレングリコールジグリシジルエーテル、テトラエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，２－プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ジ－１，２－プロピレングリコールジグリシジルエーテル、トリ－１，２－プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，３－プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ジ－１，３－プロピレングリコールジグリシジルエーテル、トリ－１，３－プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、グリセリンジグリシジルエーテル、グリセリントリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル等の脂肪族多価アルコールのポリグリシジルエーテル等が挙げられ、中でも、エチレングリコールジグリシジルエーテルが特に好ましい。架橋剤は、１種類単独で用いてもよく、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。 The crosslinking agent contained in the aqueous layer is not particularly limited, but is preferably an epoxy compound with a valence of 2 or more, which can form a hydrophilic structure with 2 or more cyclodextrin molecules. It is more preferably an epoxy compound with a valence of 2 or more, and even more preferably an epoxy compound with a valence of 2 or more that can form a polyether structure with molecules of 2 or more cyclodextrins. Examples of such crosslinking agents include ethylene glycol diglycidyl ether, diethylene glycol diglycidyl ether, triethylene glycol diglycidyl ether, tetraethylene glycol diglycidyl ether, 1,2-propylene glycol diglycidyl ether, di-1,2 -Propylene glycol diglycidyl ether, tri-1,2-propylene glycol diglycidyl ether, 1,3-propylene glycol diglycidyl ether, di-1,3-propylene glycol diglycidyl ether, tri-1,3-propylene glycol diglycidyl ether Aliphatic polyhydric alcohols such as glycidyl ether, 1,4-butanediol diglycidyl ether, neopentyl glycol diglycidyl ether, glycerin diglycidyl ether, glycerin triglycidyl ether, trimethylolpropane triglycidyl ether, trimethylolpropane triglycidyl ether, etc. Among them, ethylene glycol diglycidyl ether is particularly preferred. One type of crosslinking agent may be used alone, or two or more types may be used in combination.

水層の水に対する架橋剤の使用量は、水に対する体積比（架橋剤／水）として、好ましくは２．０以下、より好ましくは１．５以下、さらに好ましくは１．０以下、さらにより好ましくは０．８以下、特に好ましくは０．７以下である。その使用量の下限は、好ましくは０．０１以上、より好ましくは０．０５以上、さらに好ましくは０．１以上、さらにより好ましくは０．２以上、特に好ましくは０．４以上である。 The amount of the crosslinking agent to be used relative to the water in the aqueous layer is preferably 2.0 or less, more preferably 1.5 or less, still more preferably 1.0 or less, and even more preferably is 0.8 or less, particularly preferably 0.7 or less. The lower limit of the amount used is preferably 0.01 or more, more preferably 0.05 or more, even more preferably 0.1 or more, even more preferably 0.2 or more, particularly preferably 0.4 or more.

水層の水に対するシクロデキストリン類の使用量は、水の体積に対して、好ましくは１．０ｇ／ｍＬ以下、より好ましくは０．５ｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは０．３ｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは０．２ｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは０．１ｇ／ｍＬ以下である。その使用量の下限は、好ましくは０．００５ｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．０１ｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは０．０３ｇ／ｍＬ以上、さらにより好ましくは０．０５ｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは０．０７ｇ／ｍＬ以上である。 The amount of cyclodextrins used with respect to the water in the aqueous layer is preferably 1.0 g/mL or less, more preferably 0.5 g/mL or less, even more preferably 0.3 g/mL or less, based on the volume of water. It is more preferably 0.2 g/mL or less, particularly preferably 0.1 g/mL or less. The lower limit of the amount used is preferably 0.005 g/mL or more, more preferably 0.01 g/mL or more, even more preferably 0.03 g/mL or more, even more preferably 0.05 g/mL or more, particularly preferably It is 0.07 g/mL or more.

架橋剤に対するシクロデキストリン類の使用量は、架橋剤の体積に対して、好ましくは２．０ｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１．０ｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは０．６ｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは０．４ｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは０．２ｇ／ｍＬ以下である。その使用量の下限は、好ましくは０．０１ｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．０５ｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは０．０８ｇ／ｍＬ以上、さらにより好ましくは０．１ｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは０．１２ｇ／ｍＬ以上である。 The amount of cyclodextrin used in the crosslinking agent is preferably 2.0 g/mL or less, more preferably 1.0 g/mL or less, even more preferably 0.6 g/mL or less, and even more preferably, based on the volume of the crosslinking agent. Preferably it is 0.4 g/mL or less, particularly preferably 0.2 g/mL or less. The lower limit of the amount used is preferably 0.01 g/mL or more, more preferably 0.05 g/mL or more, even more preferably 0.08 g/mL or more, even more preferably 0.1 g/mL or more, particularly preferably It is 0.12 g/mL or more.

水層は、シクロデキストリン類、架橋剤、水に加えて、さらに架橋反応を促進する架橋促進剤を含んでいてもよい。架橋促進剤としては、例えば、無機塩基が挙げられる。 In addition to cyclodextrins, a crosslinking agent, and water, the aqueous layer may further contain a crosslinking promoter that promotes the crosslinking reaction. Examples of crosslinking promoters include inorganic bases.

無機塩基としては、特に限定されるものではないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられる。無機塩基は、１種類単独で用いてもよく、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of the inorganic base include, but are not limited to, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. One type of inorganic base may be used alone, or two or more types may be used in combination.

無機塩基を使用する場合、水層の水に対する水層における無機塩基の使用量は、水の体積に対して、好ましくは３ｍｏｌ／Ｌ以下、より好ましくは２ｍｏｌ／Ｌ以下、さらに好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ以下、さらにより好ましくは０．７ｍｏｌ／Ｌ以下、特に好ましくは０．５ｍｏｌ／Ｌ以下である。また、その使用量の下限は、好ましくは０．００１ｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは０．００５ｍｏｌ／Ｌ以上、さらに好ましくは０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上、さらにより好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌ以上、特に好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌ以上である。 When an inorganic base is used, the amount of the inorganic base used in the aqueous layer is preferably 3 mol/L or less, more preferably 2 mol/L or less, and even more preferably 1 mol/L, based on the volume of water. Below, it is still more preferably 0.7 mol/L or less, particularly preferably 0.5 mol/L or less. Further, the lower limit of its usage amount is preferably 0.001 mol/L or more, more preferably 0.005 mol/L or more, even more preferably 0.01 mol/L or more, even more preferably 0.05 mol/L or more, especially Preferably it is 0.1 mol/L or more.

工程（１）における水層のｐＨは、シクロデキストリンの２級水酸基を解離させる観点から、好ましくは１２．０以上、より好ましくは１２．５以上、特に好ましくは１３．０以上である。工程（１）における水層のｐＨの上限は、例えば、１４．０以下等とし得る。 The pH of the aqueous layer in step (1) is preferably 12.0 or higher, more preferably 12.5 or higher, particularly preferably 13.0 or higher, from the viewpoint of dissociating the secondary hydroxyl group of cyclodextrin. The upper limit of the pH of the aqueous layer in step (1) may be, for example, 14.0 or less.

油層には、疎水性の有機溶媒が含まれ得る。疎水性の有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、１，３，５－トリメチルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の炭化水素系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。中でも、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、炭化水素系溶媒が好ましく、芳香族炭化水素系溶媒がより好ましく、トルエンが特に好ましい。疎水性の有機溶媒は、１種単独で使用してもよいし、２種以上の組み合わせで使用してもよい。 The oil layer may contain a hydrophobic organic solvent. Examples of hydrophobic organic solvents include aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and pentane; alicyclic hydrocarbon solvents such as cyclopentane, cyclohexane, and methylcyclohexane; benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, 1,3 , 5-trimethylbenzene and other aromatic hydrocarbon solvents; and halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane. Among these, from the viewpoint of keeping the polydispersity index (PDI) low, hydrocarbon solvents are preferred, aromatic hydrocarbon solvents are more preferred, and toluene is particularly preferred. The hydrophobic organic solvents may be used alone or in combination of two or more.

水層に対する油層の体積比（油層／水層）は、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、好ましくは０．４以上、より好ましくは０．７以上、さらに好ましくは１．０以上、さらにより好ましくは１．３以上、特に好ましくは１．５以上である。その体積比の上限は、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、好ましくは５．０以下、より好ましくは３．０以下、さらに好ましくは２．５以下、さらにより好ましくは２．０以下、特に好ましくは１．９以下である。 The volume ratio of the oil layer to the water layer (oil layer/water layer) is preferably 0.4 or more, more preferably 0.7 or more, and even more preferably 1.0 or more, from the viewpoint of keeping the polydispersity index (PDI) lower. , even more preferably 1.3 or more, particularly preferably 1.5 or more. The upper limit of the volume ratio is preferably 5.0 or less, more preferably 3.0 or less, still more preferably 2.5 or less, and even more preferably 2.0, from the viewpoint of keeping the polydispersity index (PDI) low. It is particularly preferably 1.9 or less.

両親媒性化合物としては、例えば、油層／水層の乳化液を安定化させる界面活性剤であればよく、中でも、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、陽イオン性界面活性剤を好適に用いることができ、とりわけ２本の長鎖アルキル基（例えばＣ_８－２２アルキル基）を有する陽イオン性界面活性剤が特に好ましい。陽イオン界面活性剤としては、例えば、アンモニウム系界面活性剤、ホスホニウム系界面活性剤、ピリジニウム系界面活性剤等が挙げられる。 The amphiphilic compound may be, for example, a surfactant that stabilizes the emulsion of the oil layer/water layer. Among these, from the viewpoint of keeping the polydispersity index (PDI) lower, cationic surfactants are used. Particularly preferred are cationic surfactants which can be suitably used, especially those having two long-chain alkyl groups (eg C _8-22 alkyl groups). Examples of the cationic surfactant include ammonium surfactants, phosphonium surfactants, pyridinium surfactants, and the like.

アンモニウム系界面活性剤としては、例えば、式：（Ｒ^１１）_ｓ（Ｒ^１２）_４－ｓＮ^＋Ａ^－［式中、Ｒ^１１は直鎖のＣ_８－２２アルキル基又は直鎖のＣ_８－２２アルケニル基を示し、Ｒ^１２はＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、フェニル基又はベンジル基を示し、Ａ^－はアニオンを示し、ｓは１～３の整数を示す。］で表される４級アンモニウム塩が挙げられる。 Examples of ammonium-based surfactants include the formula: (R ¹¹ ) _s (R ¹² ) _4-s N ⁺ A ⁻ [wherein R ¹¹ is a linear C _8-22 alkyl group or a linear C _{8 -22} alkenyl group, R ¹² represents a C _1-6 alkyl group, C _2-6 alkenyl group, phenyl group or benzyl group, A ^- represents an anion, and s represents an integer of 1 to 3. ] Examples include quaternary ammonium salts represented by the following.

「直鎖のＣ_８－２２アルキル（基）」とは、炭素原子数８～２２の直鎖の１価の飽和炭化水素基をいう。「直鎖のＣ_８－２２アルキル（基）」としては、例えば、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ミリスチル、ペンタデシル、セチル、ヘプタデシル、ステアリル、イコシル等が挙げられる。 “Linear chain C _8-22 alkyl (group)” refers to a straight chain monovalent saturated hydrocarbon group having 8 to 22 carbon atoms. Examples of the "linear C _8-22 alkyl (group)" include octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, myristyl, pentadecyl, cetyl, heptadecyl, stearyl, icosyl, and the like.

「直鎖のＣ_８－２２アルケニル（基）」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する炭素原子数８～２２の直鎖の１価の脂肪族不飽和炭化水素基をいう。「直鎖のＣ_８－２２アルケニル（基）」としては、例えば、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル等が挙げられる。 "Linear chain C _8-22 alkenyl (group)" refers to a straight chain monovalent aliphatic unsaturated hydrocarbon group having 8 to 22 carbon atoms and having at least one carbon-carbon double bond. Examples of the "linear C _8-22 alkenyl (group)" include octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl, icosenyl, and the like.

「アニオン」としては、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲン化物イオン等が挙げられる。 Examples of the "anion" include halide ions such as chloride ion, bromide ion, and iodide ion.

アンモニウム系界面活性剤としては、具体的に、ステアリルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ステアリルトリメチルアンモニウムヨージド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムヨージド、ミリスチルトリメチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウムヨージド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモニウムヨージド、ドデシルエチルジメチルアンモニウムブロミド、ドデシルエチルジメチルアンモニウムクロリド、ドデシルエチルジメチルアンモニウムヨージド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、デシルトリメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムヨージド、オクチルトリメチルアンモニウムブロミド、オクチルトリメチルアンモニウムクロリド、オクチルトリメチルアンモニウムヨージド等の長鎖モノアルキル４級アンモニウム塩；ジステアリルジメチルアンモニウムブロミド、ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジステアリルジメチルアンモニウムヨージド、ジセチルジメチルアンモニウムブロミド、ジセチルジメチルアンモニウムクロリド、ジセチルジメチルアンモニウムヨージド、ジミリスチルジメチルアンモニウムブロミド、ジミリスチルジメチルアンモニウムクロリド、ジミリスチルジメチルアンモニウムヨージド、ジドデシルジメチルアンモニウムブロミド、ジドデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジドデシルジメチルアンモニウムヨージド、ジデシルジメチルアンモニウムブロミド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジデシルジメチルアンモニウムヨージド、ジオクチルジメチルアンモニウムブロミド、ジオクチルジメチルアンモニウムクロリド、ジオクチルジメチルアンモニウムヨージド等の長鎖ジアルキル４級アンモニウム塩；トリステアリルメチルアンモニウムブロミド、トリステアリルメチルアンモニウムクロリド、トリステアリルメチルアンモニウムヨージド、トリセチルメチルアンモニウムブロミド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、トリセチルメチルアンモニウムヨージド、トリミリスチルメチルアンモニウムブロミド、トリミリスチルメチルアンモニウムクロリド、トリミリスチルメチルアンモニウムヨージド、トリドデシルメチルアンモニウムブロミド、トリドデシルメチルアンモニウムクロリド、トリドデシルメチルアンモニウムヨージド、トリデシルメチルアンモニウムブロミド、トリデシルメチルアンモニウムクロリド、トリデシルメチルアンモニウムヨージド、トリオクチルメチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムヨージド等の長鎖トリアルキル４級アンモニウム塩等が挙げられる。 Examples of ammonium-based surfactants include stearyltrimethylammonium bromide, stearyltrimethylammonium chloride, stearyltrimethylammonium iodide, cetyltrimethylammonium bromide, cetyltrimethylammonium chloride, cetyltrimethylammonium iodide, myristyltrimethylammonium bromide, myristyl Trimethylammonium chloride, myristyltrimethylammonium iodide, dodecyltrimethylammonium bromide, dodecyltrimethylammonium chloride, dodecyltrimethylammonium iodide, dodecylethyldimethylammonium bromide, dodecylethyldimethylammonium chloride, dodecylethyldimethylammonium iodide, decyltrimethylammonium bromide, Long chain monoalkyl quaternary ammonium salts such as decyltrimethylammonium chloride, decyltrimethylammonium iodide, octyltrimethylammonium bromide, octyltrimethylammonium chloride, octyltrimethylammonium iodide; distearyldimethylammonium bromide, distearyldimethylammonium chloride, di Stearyldimethylammonium iodide, dicetyldimethylammonium bromide, dicetyldimethylammonium chloride, dicetyldimethylammonium iodide, dimyristyldimethylammonium bromide, dimyristyldimethylammonium chloride, dimyristyldimethylammonium iodide, didodecyldimethylammonium bromide, Didodecyldimethylammonium chloride, didodecyldimethylammonium iodide, didecyldimethylammonium bromide, didecyldimethylammonium chloride, didecyldimethylammonium iodide, dioctyldimethylammonium bromide, dioctyldimethylammonium chloride, dioctyldimethylammonium iodide, etc. Chain dialkyl quaternary ammonium salt; tristearylmethylammonium bromide, tristearylmethylammonium chloride, tristearylmethylammonium iodide, tricetylmethylammonium bromide, tricetylmethylammonium chloride, tricetylmethylammonium iodide, trimyristylmethylammonium bromide , trimyristylmethylammonium chloride, trimyristylmethylammonium iodide, tridodecylmethylammonium bromide, tridodecylmethylammonium chloride, tridodecylmethylammonium iodide, tridecylmethylammonium bromide, tridecylmethylammonium chloride, tridecylmethylammonium iodide long chain trialkyl quaternary ammonium salts such as trioctylmethylammonium bromide, trioctylmethylammonium chloride, and trioctylmethylammonium iodide.

ホスホニウム系界面活性剤としては、例えば、式：（Ｒ^１１）_ｓ（Ｒ^１２）_４－ｓＰ^＋Ａ^－［式中、Ｒ^１１は直鎖のＣ_８－２２アルキル基又は直鎖のＣ_８－２２アルケニル基を示し、Ｒ^１２はＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、フェニル基又はベンジル基を示し、Ａ^－はアニオンを示し、ｓは１～３の整数を示す。］で表される４級ホスホニウム塩が挙げられる。 Examples of the phosphonium surfactant include the formula: (R ¹¹ ) _s (R ¹² ) _4-s P ⁺ A ⁻ [wherein R ¹¹ is a linear C _8-22 alkyl group or a linear C _{8 -22} alkenyl group, R ¹² represents a C _1-6 alkyl group, C _2-6 alkenyl group, phenyl group or benzyl group, A ^- represents an anion, and s represents an integer of 1 to 3. ] Examples include quaternary phosphonium salts represented by the following.

ホスホニウム系界面活性剤としては、具体的に、ステアリルトリメチルホスホニウムブロミド、ステアリルトリメチルホスホニウムクロリド、ステアリルトリメチルホスホニウムヨージド、セチルトリメチルホスホニウムブロミド、セチルトリメチルホスホニウムクロリド、セチルトリメチルホスホニウムヨージド、ミリスチルトリメチルホスホニウムブロミド、ミリスチルトリメチルホスホニウムクロリド、ミリスチルトリメチルホスホニウムヨージド、ドデシルトリメチルホスホニウムブロミド、ドデシルトリメチルホスホニウムクロリド、ドデシルトリメチルホスホニウムヨージド、ドデシルエチルジメチルホスホニウムブロミド、ドデシルエチルジメチルホスホニウムクロリド、ドデシルエチルジメチルホスホニウムヨージド、デシルトリメチルホスホニウムブロミド、デシルトリメチルホスホニウムクロリド、デシルトリメチルホスホニウムヨージド、オクチルトリメチルホスホニウムブロミド、オクチルトリメチルホスホニウムクロリド、オクチルトリメチルホスホニウムヨージド等の長鎖モノアルキル４級ホスホニウム塩；ジステアリルジメチルホスホニウムブロミド、ジステアリルジメチルホスホニウムクロリド、ジステアリルジメチルホスホニウムヨージド、ジセチルジメチルホスホニウムブロミド、ジセチルジメチルホスホニウムクロリド、ジセチルジメチルホスホニウムヨージド、ジミリスチルジメチルホスホニウムブロミド、ジミリスチルジメチルホスホニウムクロリド、ジミリスチルジメチルホスホニウムヨージド、ジドデシルジメチルホスホニウムブロミド、ジドデシルジメチルホスホニウムクロリド、ジドデシルジメチルホスホニウムヨージド、ジデシルジメチルホスホニウムブロミド、ジデシルジメチルホスホニウムクロリド、ジデシルジメチルホスホニウムヨージド、ジオクチルジメチルホスホニウムブロミド、ジオクチルジメチルホスホニウムクロリド、ジオクチルジメチルホスホニウムヨージド等の長鎖ジアルキル４級ホスホニウム塩；トリステアリルメチルホスホニウムブロミド、トリステアリルメチルホスホニウムクロリド、トリステアリルメチルホスホニウムヨージド、トリセチルメチルホスホニウムブロミド、トリセチルメチルホスホニウムクロリド、トリセチルメチルホスホニウムヨージド、トリミリスチルメチルホスホニウムブロミド、トリミリスチルメチルホスホニウムクロリド、トリミリスチルメチルホスホニウムヨージド、トリドデシルメチルホスホニウムブロミド、トリドデシルメチルホスホニウムクロリド、トリドデシルメチルホスホニウムヨージド、トリデシルメチルホスホニウムブロミド、トリデシルメチルホスホニウムクロリド、トリデシルメチルホスホニウムヨージド、トリオクチルメチルホスホニウムブロミド、トリオクチルメチルホスホニウムクロリド、トリオクチルメチルホスホニウムヨージド等の長鎖トリアルキル４級ホスホニウム塩等が挙げられる。 Examples of phosphonium-based surfactants include stearyltrimethylphosphonium bromide, stearyltrimethylphosphonium chloride, stearyltrimethylphosphonium iodide, cetyltrimethylphosphonium bromide, cetyltrimethylphosphonium chloride, cetyltrimethylphosphonium iodide, myristyltrimethylphosphonium bromide, and myristyl. Trimethylphosphonium chloride, myristyltrimethylphosphonium iodide, dodecyltrimethylphosphonium bromide, dodecyltrimethylphosphonium chloride, dodecyltrimethylphosphonium iodide, dodecylethyldimethylphosphonium bromide, dodecylethyldimethylphosphonium chloride, dodecylethyldimethylphosphonium iodide, decyltrimethylphosphonium bromide, Long chain monoalkyl quaternary phosphonium salts such as decyltrimethylphosphonium chloride, decyltrimethylphosphonium iodide, octyltrimethylphosphonium bromide, octyltrimethylphosphonium chloride, octyltrimethylphosphonium iodide; distearyldimethylphosphonium bromide, distearyldimethylphosphonium chloride, di Stearyldimethylphosphonium iodide, dicetyldimethylphosphonium bromide, dicetyldimethylphosphonium chloride, dicetyldimethylphosphonium iodide, dimyristyldimethylphosphonium bromide, dimyristyldimethylphosphonium chloride, dimyristyldimethylphosphonium iodide, didodecyldimethylphosphonium bromide, Didodecyldimethylphosphonium chloride, didodecyldimethylphosphonium iodide, didecyldimethylphosphonium bromide, didecyldimethylphosphonium chloride, didecyldimethylphosphonium iodide, dioctyldimethylphosphonium bromide, dioctyldimethylphosphonium chloride, dioctyldimethylphosphonium iodide, etc. Chain dialkyl quaternary phosphonium salt; tristearylmethylphosphonium bromide, tristearylmethylphosphonium chloride, tristearylmethylphosphonium iodide, tricetylmethylphosphonium bromide, tricetylmethylphosphonium chloride, tricetylmethylphosphonium iodide, trimyristylmethylphosphonium bromide , trimyristylmethylphosphonium chloride, trimyristylmethylphosphonium iodide, tridodecylmethylphosphonium bromide, tridodecylmethylphosphonium chloride, tridodecylmethylphosphonium iodide, tridecylmethylphosphonium bromide, tridecylmethylphosphonium chloride, tridecylmethylphosphonium iodide long chain trialkyl quaternary phosphonium salts such as trioctylmethylphosphonium bromide, trioctylmethylphosphonium chloride, and trioctylmethylphosphonium iodide.

ピリジニウム系界面活性剤としては、例えば、式：Ｃ_５Ｈ_５Ｎ^＋Ｒ^１３Ａ^－［式中、Ｒ^１３は直鎖のＣ_８－２２アルキル基又は直鎖のＣ_８－２２アルケニル基を示し、Ａ^－はアニオンを示す。］で表されるピリジニウム塩が挙げられる。 Examples of pyridinium-based surfactants include those having the formula: C ₅ H ₅ N ⁺ R ¹³ A ⁻ [wherein R ¹³ represents a linear C _8-22 alkyl group or a linear C _8-22 alkenyl group] , A ^- represents an anion. ] Examples include pyridinium salts represented by the following.

ピリジニウム系界面活性剤としては、具体的に、ステアリルピリジニウムブロミド、ステアリルピリジニウムクロリド、ステアリルピリジニウムヨージド、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、セチルピリジニウムヨージド、ミリスチルピリジニウムブロミド、ミリスチルピリジニウムクロリド、ミリスチルピリジニウムヨージド、ドデシルピリジニウムブロミド、ドデシルピリジニウムクロリド、ドデシルピリジニウムヨージド、デシルピリジニウムブロミド、デシルピリジニウムクロリド、デシルピリジニウムヨージド、オクチルピリジニウムブロミド、オクチルピリジニウムクロリド、オクチルピリジニウムヨージド等の長鎖アルキルピリジニウム塩等が挙げられる。 Examples of pyridinium-based surfactants include stearylpyridinium bromide, stearylpyridinium chloride, stearylpyridinium iodide, cetylpyridinium bromide, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium iodide, myristylpyridinium bromide, myristylpyridinium chloride, and myristylpyridinium iodide. , dodecylpyridinium bromide, dodecylpyridinium chloride, dodecylpyridinium iodide, decylpyridinium bromide, decylpyridinium chloride, decylpyridinium iodide, octylpyridinium bromide, octylpyridinium chloride, octylpyridinium iodide, and other long-chain alkylpyridinium salts. .

陽イオン性界面活性剤は、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、好ましくは、アンモニウム系界面活性剤、より好ましくは、長鎖ジアルキル４級アンモニウム塩、特に好ましくは、ジドデシルジメチルアンモニウムブロミドである。 The cationic surfactant is preferably an ammonium-based surfactant, more preferably a long-chain dialkyl quaternary ammonium salt, and particularly preferably didodecyldimethylammonium from the viewpoint of keeping the polydispersity index (PDI) low. It is a bromide.

水層の水に対する両親媒性化合物の使用量は、水の体積に対して、好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以下である。その使用量の下限は、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは１ｍｇ／ｍＬ以上、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは５ｍｇ／ｍＬ以上である。 The amount of the amphipathic compound used with respect to the water in the aqueous layer is preferably 200 mg/mL or less, more preferably 100 mg/mL or less, even more preferably 50 mg/mL or less, and even more preferably 30 mg/mL or less, based on the volume of water. mL or less, particularly preferably 20 mg/mL or less. The lower limit of its usage amount is preferably 0.1 mg/mL or more, more preferably 0.5 mg/mL or more, still more preferably 1 mg/mL or more, and even more preferably from the viewpoint of keeping the polydispersity index (PDI) low. is 3 mg/mL or more, particularly preferably 5 mg/mL or more.

油層に対する両親媒性化合物の使用量は、油層の体積に対して、好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは１５ｍｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以下である。その使用量の下限は、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、好ましくは０．０５ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ以上、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは２ｍｇ／ｍＬ以上である。 The amount of the amphipathic compound used in the oil layer is preferably 100 mg/mL or less, more preferably 50 mg/mL or less, even more preferably 20 mg/mL or less, and even more preferably 15 mg/mL or less, based on the volume of the oil layer. Particularly preferably, it is 10 mg/mL or less. The lower limit of its usage amount is preferably 0.05 mg/mL or more, more preferably 0.1 mg/mL or more, still more preferably 0.5 mg/mL or more, from the viewpoint of keeping the polydispersity index (PDI) lower. More preferably it is 1 mg/mL or more, particularly preferably 2 mg/mL or more.

工程（１）で乳化する系は、水層と、油層と、両親媒性化合物に加えて、さらに添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、例えば、１－ペンタノール、１－ヘキサノール、１－ヘプタノール、１－オクタノール、１－デカノール、１－ドデカノール等の飽和直鎖アルコール；２－エチル－１－ヘキサノール、３，７－ジメチル－１－オクタノール等の飽和分岐鎖アルコール；オレイルアルコール等の不飽和直鎖アルコール等のアルコール類が挙げられる。添加剤としてアルコール類を使用することで、乳化させた場合において乳化膜界面を安定化させることができる。 The system emulsified in step (1) may further contain additives in addition to the aqueous layer, oil layer, and amphipathic compound. Examples of additives include saturated linear alcohols such as 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, 1-decanol, and 1-dodecanol; 2-ethyl-1-hexanol, 3,7- Examples include alcohols such as saturated branched chain alcohols such as dimethyl-1-octanol; and unsaturated straight chain alcohols such as oleyl alcohol. By using alcohols as additives, it is possible to stabilize the emulsion film interface during emulsification.

アルコール類を使用する場合、水層の水に対するアルコール類の使用量は、水層の水に対する体積比（アルコール類／水層の水）として、好ましくは２．０以下、より好ましくは１．５以下、さらに好ましくは１．０以下、特に好ましくは０．８以下である。その下限は、好ましくは０．０１以上、より好ましくは０．０５以上、さらに好ましくは０．１以上、特に好ましくは０．２以上である。 When alcohols are used, the amount of alcohol to be used relative to the water in the aqueous layer is preferably 2.0 or less, more preferably 1.5 as a volume ratio (alcohol/water in the aqueous layer) to the water in the aqueous layer. It is more preferably 1.0 or less, particularly preferably 0.8 or less. The lower limit is preferably 0.01 or more, more preferably 0.05 or more, even more preferably 0.1 or more, particularly preferably 0.2 or more.

工程（１）における乳化は、分散相が水相、連続相が油相である油中水滴型（Ｗ／Ｏ型）の乳化形態である。 The emulsification in step (1) is a water-in-oil type (W/O type) emulsification in which the dispersed phase is an aqueous phase and the continuous phase is an oil phase.

工程（１）における乳化方法は、例えば、水層と油層との２層に分離した系を、機械的に分散させ、乳化させる方法を用いることができる。機械的に分散させ、乳化させる方法としては、例えば、撹拌子、ホモミキサー、ディスパーミキサー、ウルトラミキサー等を用いる撹拌法、振盪装置を用いる振盪法、超音波ホモジナイザーを用いる超音波法、高圧ホモジナイザーで高剪断力をかける高圧ホモジナイザー法等が挙げられる。中でも、超音波ホモジナイザーを用いる超音波法が好ましい。 The emulsification method in step (1) can be, for example, a method in which a system separated into two layers, an aqueous layer and an oil layer, is mechanically dispersed and emulsified. Mechanical dispersion and emulsification methods include, for example, a stirring method using a stirring bar, a homo mixer, a disper mixer, an ultra mixer, etc., a shaking method using a shaking device, an ultrasonic method using an ultrasonic homogenizer, and a high pressure homogenizer. Examples include a high-pressure homogenizer method that applies high shearing force. Among these, an ultrasonic method using an ultrasonic homogenizer is preferred.

工程（１）における温度条件は、乳化方法により異なるものであって、特に限定されるものではないが、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下、特に好ましくは４０℃以下、下限は、好ましくは０℃以上、より好ましくは５℃以上、特に好ましくは１０℃以上に設定し得る。 The temperature conditions in step (1) vary depending on the emulsification method and are not particularly limited, but are preferably 80°C or lower, more preferably 60°C or lower, particularly preferably 40°C or lower, and the lower limit is: The temperature can be set preferably at 0°C or higher, more preferably at 5°C or higher, particularly preferably at 10°C or higher.

工程（１）における乳化時間は、乳化方法により異なるものであって、特に限定されるものではないが、好ましくは１０秒以上、より好ましくは３０秒以上、さらに好ましくは１分間以上、特に好ましくは２分間以上に設定し得る。その乳化時間の上限は、例えば、２００分間以下、１００分間以下、６０分間以下、３０分間以下等に設定し得るが、十分に乳化される限り特に限定されない。 The emulsification time in step (1) varies depending on the emulsification method and is not particularly limited, but is preferably 10 seconds or more, more preferably 30 seconds or more, still more preferably 1 minute or more, and particularly preferably It can be set to 2 minutes or more. The upper limit of the emulsification time can be set to, for example, 200 minutes or less, 100 minutes or less, 60 minutes or less, 30 minutes or less, but is not particularly limited as long as sufficient emulsification is achieved.

工程（２）における超微細ナノゲル粒子の形成では、工程（１）で準備した乳化液の乳化状態を維持しつつ、乳化液下でシクロデキストリン類の分子を架橋させてポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を形成する。工程（２）においては、分離、沈殿、凝集等の機械的作用がなければ乳化液の乳化状態を維持できない場合、乳化状態を維持するため、乳化液を、攪拌、振盪、超音波、高圧等の乳化条件と同じ条件或いは乳化条件よりも穏和な条件に晒し続けてもよい。 In the formation of ultrafine nanogel particles in step (2), while maintaining the emulsified state of the emulsion prepared in step (1), cyclodextrin molecules are crosslinked under the emulsion to form ultrafine nanogels of polycyclodextrin. form particles. In step (2), if the emulsified state of the emulsified liquid cannot be maintained without mechanical action such as separation, precipitation, or coagulation, the emulsified liquid may be subjected to stirring, shaking, ultrasonic waves, high pressure, etc. in order to maintain the emulsified state. The emulsification conditions may be the same or milder than the emulsification conditions.

工程（２）における温度条件は、シクロデキストリン類を十分に架橋させることができる限り特に限定されるものではないが、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下、特に好ましくは４０℃以下であり、下限は、好ましくは０℃以上、より好ましくは５℃以上、特に好ましくは１０℃以上である。 The temperature conditions in step (2) are not particularly limited as long as the cyclodextrins can be sufficiently crosslinked, but are preferably 80°C or lower, more preferably 60°C or lower, and particularly preferably 40°C or lower. The lower limit is preferably 0°C or higher, more preferably 5°C or higher, particularly preferably 10°C or higher.

工程（２）における超微細ナノゲル粒子形成時間（乳化維持時間）は、シクロデキストリン類を十分に架橋させることができる限り特に限定されるものではないが、好ましくは１時間以上、より好ましくは５時間以上、さらに好ましくは１０時間以上、特に好ましくは２０時間以上に設定し得る。その超微細ナノゲル粒子形成時間（乳化維持時間）の上限は、例えば、２０日間以下、１０日間以下、５日間以下、３日間以下等に設定し得るが、十分に架橋反応が進行し、超微細ナノゲル粒子の形成が完結する限り特に限定されない。 The ultrafine nanogel particle formation time (emulsification maintenance time) in step (2) is not particularly limited as long as the cyclodextrins can be sufficiently crosslinked, but is preferably 1 hour or more, more preferably 5 hours. The time period can be set to more than 10 hours, more preferably 10 hours or more, particularly preferably 20 hours or more. The upper limit of the ultrafine nanogel particle formation time (emulsification maintenance time) can be set to, for example, 20 days or less, 10 days or less, 5 days or less, 3 days or less, etc. There is no particular limitation as long as the formation of nanogel particles is completed.

本発明のポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子の製造方法は、工程（１）及び工程（２）に加えて、さらに、（３）両親媒性化合物を除去してポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を取り出す工程を含み得る。 The method for producing ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin of the present invention includes, in addition to step (1) and step (2), further (3) removing the amphipathic compound to form ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin. It may include the step of taking out.

工程（３）の方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、（３－Ａ）ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子表面から両親媒性化合物を取り除く工程、及び（３－Ｂ）ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を取り出す工程を含む方法を挙げることができる。 The method of step (3) is not particularly limited, but includes, for example, (3-A) a step of removing an amphipathic compound from the surface of ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin; and (3-B) a step of Mention may be made of a method comprising a step of taking out ultrafine nanogel particles of cyclodextrin.

工程（３－Ａ）は、例えば、（３－Ａ１）乳化液を静置することによってポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子が下層に沈殿する場合、その下層の沈殿層を回収する任意の工程、（３－Ａ２）両親媒性化合物として陽イオン性界面活性剤を使用した場合、乳化液、沈殿層又は沈殿物に非プロトン性極性溶媒を加える工程、及び（３－Ａ３）遠心分離機を用いて、乳化液、沈殿層又は沈殿物を遠心分離して、沈殿物を回収する任意の工程を含み得る。 Step (3-A) is, for example, an optional step of collecting the lower precipitated layer when ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin precipitate in the lower layer by allowing the emulsion to stand (3-A1); (3-A2) When a cationic surfactant is used as the amphipathic compound, a step of adding an aprotic polar solvent to the emulsion, precipitate layer or precipitate, and (3-A3) using a centrifuge The method may include an optional step of centrifuging the emulsion, precipitate layer, or precipitate to recover the precipitate.

工程（３－Ａ１）及び（３－Ａ３）は、必要に応じて行う任意の工程である。工程（３－Ａ２）及び（３－Ａ３）の順番は特に限定されるものではなく、また、工程（３－Ａ３）は複数回行ってもよい。 Steps (3-A1) and (3-A3) are optional steps that are performed as necessary. The order of steps (3-A2) and (3-A3) is not particularly limited, and step (3-A3) may be performed multiple times.

工程（３－Ａ２）における非プロトン性極性溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。 Examples of the aprotic polar solvent in step (3-A2) include ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, and cyclohexanone; N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, and N-methyl-2- Examples include amide solvents such as pyrrolidone; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; and nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile.

工程（３－Ａ２）における非プロトン性極性溶媒の使用量は、水層として使用した水に対する体積比（非プロトン性極性溶媒／水層の水）として、好ましくは０．５以上、より好ましくは１以上、特に好ましくは１．５以上であり得る。 The amount of the aprotic polar solvent used in step (3-A2) is preferably 0.5 or more, more preferably 0.5 or more as a volume ratio (aprotic polar solvent/water in the aqueous layer) to the water used as the aqueous layer. It can be 1 or more, particularly preferably 1.5 or more.

工程（３－Ｂ）は、例えば、（３－Ｂ１）工程（３－Ａ）で得られた乳化液、沈殿層又は沈殿物に、過剰の水を加えて分散液を得る工程、（３－Ｂ２）架橋促進剤として無機塩基を使用した場合には、酸を加えて中和する任意の工程、（３－Ｂ３）粗ろ過処理を行い、超微細ナノゲル粒子をろ液と共に回収する任意の工程、（３－Ｂ４）透析処理を行い、超微細ナノゲル粒子を透析膜チューブ内から回収する工程、（３－Ｂ５）超微細ナノゲル粒子の精密ろ過処理を行い、超微細ナノゲル粒子をろ液と共に回収する任意の工程、及び（３－Ｂ６）超微細ナノゲル粒子を凍結乾燥する任意の工程を含み得る。 Step (3-B) includes, for example, (3-B1) a step of adding excess water to the emulsion, precipitate layer, or precipitate obtained in step (3-A) to obtain a dispersion; B2) When an inorganic base is used as a crosslinking accelerator, an optional step of neutralizing by adding an acid, (3-B3) an optional step of performing rough filtration treatment and recovering ultrafine nanogel particles together with the filtrate. , (3-B4) Performing dialysis treatment and recovering ultrafine nanogel particles from inside the dialysis membrane tube, (3-B5) Performing precision filtration treatment of ultrafine nanogel particles and recovering ultrafine nanogel particles together with the filtrate. and (3-B6) an optional step of freeze-drying the ultrafine nanogel particles.

工程（３－Ｂ１）における水の使用量は、水層として使用した水に対する体積比（当該工程の水／水層の水）として、好ましくは０．５以上、より好ましくは１以上、特に好ましくは１．５以上であり得る。 The amount of water used in step (3-B1) is preferably 0.5 or more, more preferably 1 or more, and particularly preferably can be 1.5 or more.

工程（３－Ｂ２）、（３－Ｂ３）、（３－Ｂ５）、及び（３－Ｂ６）は、必要に応じて行う任意の工程であり、また、工程（３－Ｂ３）、（３－Ｂ４）、（３－Ｂ５）、及び（３－Ｂ６）はそれぞれ複数回行ってもよい。 Steps (3-B2), (3-B3), (3-B5), and (3-B6) are optional steps that are performed as necessary. B4), (3-B5), and (3-B6) may each be performed multiple times.

工程（３－Ｂ２）で使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of acids used in step (3-B2) include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, and phosphoric acid; acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, Examples include organic acids such as maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and 10-camphorsulfonic acid, and two or more of these may be used as a mixture in an appropriate ratio.

工程（３－Ｂ３）の粗ろ過で使用するろ過膜の種類は特に限定されない。ここにおけるろ過膜の孔径は、好ましくは２μｍ以上、より好ましくは１．５μｍ以上、さらに好ましくは１μｍ以上であり得る。粗ろ過の様式としては、例えば、減圧ろ過、加圧ろ過、遠心ろ過等が挙げられるが、特に限定されない。 The type of filtration membrane used in the rough filtration in step (3-B3) is not particularly limited. The pore size of the filtration membrane here may be preferably 2 μm or more, more preferably 1.5 μm or more, and even more preferably 1 μm or more. Examples of the rough filtration method include vacuum filtration, pressure filtration, centrifugal filtration, etc., but are not particularly limited.

工程（３－Ｂ４）の透析処理で使用する透析膜の種類は特に限定されない。ここにおける透析膜は、分画分子量（ＭＷＣＯ）が、例えば２，０００～５，０００のものを好適に用いることができる。透析処理では、超微細ナノゲルを含む溶液を、透析膜チューブ内に入れ、十分な超純水内に浸すことにより精製を行う。工程（３－Ｂ４）は、複数回行うことが好ましい。工程（３－Ａ）で取り除ききれなかった両親媒性化合物が微量に残留していた場合であっても工程（３－Ｂ４）の透析処理にて除去される。 The type of dialysis membrane used in the dialysis treatment in step (3-B4) is not particularly limited. The dialysis membrane used herein preferably has a molecular weight cutoff (MWCO) of, for example, 2,000 to 5,000. In the dialysis treatment, a solution containing ultrafine nanogels is placed in a dialysis membrane tube and purified by immersing it in sufficient ultrapure water. It is preferable to perform step (3-B4) multiple times. Even if a trace amount of the amphipathic compound that could not be removed in step (3-A) remains, it is removed in the dialysis treatment in step (3-B4).

工程（３－Ｂ５）の精密ろ過で使用するろ過膜の種類は特に限定されない。ここにおけるろ過膜の孔径は、好ましくは１μｍ以下、より好ましくは０．４５μｍ以下であり得る。 The type of filtration membrane used in the microfiltration in step (3-B5) is not particularly limited. The pore size of the filtration membrane here may be preferably 1 μm or less, more preferably 0.45 μm or less.

以下、本発明について、実施例を示して具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものでは無い。また、以下に説明する操作は、別途明示の無い限り、常温常圧の環境で行った。 Hereinafter, the present invention will be specifically explained by showing examples. However, the present invention is not limited to the following examples. Further, the operations described below were performed in an environment of normal temperature and normal pressure unless otherwise specified.

（実施例１：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径６．２６ｎｍ））
遠心管中、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬに、γ－シクロデキストリン（γ－ＣｙＤ）４３０ｍｇ、及びエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）３．０ｍＬを加え、超音波で溶解させた。この溶液に、１－ヘキサノール２．５ｍＬ、及びジドデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）６６．２０ｍｇをトルエン１４．３ｍＬに溶解させたものを順に穏やかに加えた。静置して２層に分離させた後、超音波ホモジェナイザー（ｄｕｔｙ５０，ｏｕｔｐｕｔ２．５，１０ｍｉｎ）を用いて乳化させ、これを２７時間室温撹拌した。撹拌を止め２層に分離した液体の下層を回収し、アセトン１０ｍＬ加えた後、遠心分離した。２層に分離した下層に超純水を１０ｍＬ加えた後、ｐＨ試験紙が中性を示すまで塩酸を加えた。その後透析膜（ＭＷＣＯ＝３５００）を用いて３Ｌの超純水で５回透析処理を行った。透析後の透析膜内の溶液を吸引ろ過（孔径１μｍ）した後、メンブレンフィルター（孔径０．４５μｍ）で濾過した濾液を凍結乾燥し、ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。 (Example 1: Ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin (average particle size 6.26 nm))
In a centrifuge tube, 430 mg of γ-cyclodextrin (γ-CyD) and 3.0 mL of ethylene glycol diglycidyl ether (EGDE) were added to 5.0 mL of 0.2M aqueous sodium hydroxide solution and dissolved using ultrasound. To this solution, 2.5 mL of 1-hexanol and 66.20 mg of didodecyldimethylammonium bromide (DDAB) dissolved in 14.3 mL of toluene were gently added in order. After the mixture was allowed to stand still and separated into two layers, it was emulsified using an ultrasonic homogenizer (duty 50, output 2.5, 10 min), and the mixture was stirred at room temperature for 27 hours. The stirring was stopped and the lower layer of the liquid separated into two layers was collected, 10 mL of acetone was added thereto, and the mixture was centrifuged. After adding 10 mL of ultrapure water to the lower layer separated into two layers, hydrochloric acid was added until the pH test paper showed neutrality. Thereafter, dialysis treatment was performed five times with 3 L of ultrapure water using a dialysis membrane (MWCO=3500). After dialysis, the solution in the dialysis membrane was suction filtered (pore size 1 μm), and the filtrate filtered through a membrane filter (pore size 0.45 μm) was freeze-dried to obtain a white solid of ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin. Ta.

得られた超微細ナノゲルの平均粒径は６．２６±０．９９ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．４２±０．０４、ゼータ電位は－４．５９±２．１７ｍＶ、濁度（吸光度６００ｎｍ）は０．００００Ａｂｓであった。図１に得られた超微細ナノゲルの個数基準の粒度分布を示す。 The average particle size of the obtained ultrafine nanogel was 6.26 ± 0.99 nm, the polydispersity index (PDI) was 0.42 ± 0.04, the zeta potential was -4.59 ± 2.17 mV, and the turbidity (absorbance 600 nm) was 0.0000 Abs. Figure 1 shows the number-based particle size distribution of the ultrafine nanogels obtained.

（実施例２：ポリ－β－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径６．６２ｎｍ））
遠心管中、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬに、β－シクロデキストリン（β－ＣｙＤ）３７６ｍｇ、及びエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）３．０ｍＬを加え、超音波で溶解させた。この溶液に、１－ヘキサノール２．５ｍＬ、及びジドデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）６６．２０ｍｇをトルエン１４．３ｍＬに溶解させたものを順に穏やかに加えた。静置して２層に分離させた後、超音波ホモジェナイザー（ｄｕｔｙ５０，ｏｕｔｐｕｔ２．５，１０ｍｉｎ）を用いて乳化させ、これを２７時間室温撹拌した。撹拌を止め２層に分離した液体の下層を回収し、アセトン１０ｍＬ加えた後、遠心分離した。２層に分離した下層に超純水を１０ｍＬ加えた後、ｐＨ試験紙が中性を示すまで塩酸を加えた。その後透析膜（ＭＷＣＯ＝３５００）を用いて３Ｌの超純水で５回透析処理を行った。透析後の透析膜内の溶液を吸引ろ過（孔径１μｍ）した後、メンブレンフィルター（孔径０．４５μｍ）で濾過した濾液を凍結乾燥し、ポリ－β－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。 (Example 2: Ultrafine nanogel of poly-β-cyclodextrin (average particle size 6.62 nm))
In a centrifuge tube, 376 mg of β-cyclodextrin (β-CyD) and 3.0 mL of ethylene glycol diglycidyl ether (EGDE) were added to 5.0 mL of 0.2M aqueous sodium hydroxide solution and dissolved using ultrasound. To this solution, 2.5 mL of 1-hexanol and 66.20 mg of didodecyldimethylammonium bromide (DDAB) dissolved in 14.3 mL of toluene were gently added in order. After the mixture was allowed to stand still and separated into two layers, it was emulsified using an ultrasonic homogenizer (duty 50, output 2.5, 10 min), and the mixture was stirred at room temperature for 27 hours. The stirring was stopped and the lower layer of the liquid separated into two layers was collected, 10 mL of acetone was added thereto, and the mixture was centrifuged. After adding 10 mL of ultrapure water to the lower layer separated into two layers, hydrochloric acid was added until the pH test paper showed neutrality. Thereafter, dialysis treatment was performed five times with 3 L of ultrapure water using a dialysis membrane (MWCO=3500). After dialysis, the solution in the dialysis membrane was suction filtered (pore size 1 μm), and the filtrate filtered through a membrane filter (pore size 0.45 μm) was freeze-dried to obtain a white solid of ultrafine nanogel of poly-β-cyclodextrin. Ta.

得られた超微細ナノゲルの平均粒径は６．６２±０．６９ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．３１±０．０５、ゼータ電位は－２．０４±０．３６ｍＶであった。図２に得られた超微細ナノゲルの個数基準の粒度分布を示す。 The average particle size of the obtained ultrafine nanogel was 6.62±0.69 nm, the polydispersity index (PDI) was 0.31±0.05, and the zeta potential was −2.04±0.36 mV. Figure 2 shows the number-based particle size distribution of the ultrafine nanogels obtained.

（実施例３：ポリ－α－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径６．３０ｎｍ））
遠心管中、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬに、α－シクロデキストリン（α－ＣｙＤ）３２２ｍｇ、及びエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）３．０ｍＬを加え、超音波で溶解させた。この溶液に、１－ヘキサノール２．５ｍＬ、及びジドデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）６６．２０ｍｇをトルエン１４．３ｍＬに溶解させたものを順に穏やかに加えた。静置して２層に分離させた後、超音波ホモジェナイザー（ｄｕｔｙ５０，ｏｕｔｐｕｔ２．５，１０ｍｉｎ）を用いて乳化させ、これを２７時間室温撹拌した。撹拌を止め２層に分離した液体の下層を回収し、アセトン１０ｍＬ加えた後、遠心分離した。２層に分離した下層に超純水を１０ｍＬ加えた後、ｐＨ試験紙が中性を示すまで塩酸を加えた。その後透析膜（ＭＷＣＯ＝３５００）を用いて３Lの超純水で５回透析処理を行った。透析後の透析膜内の溶液を吸引ろ過（孔径１μｍ）した後、メンブレンフィルター（孔径０．４５μｍ）で濾過した濾液を凍結乾燥し、ポリ－α－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。 (Example 3: Ultrafine nanogel of poly-α-cyclodextrin (average particle size 6.30 nm))
In a centrifuge tube, 322 mg of α-cyclodextrin (α-CyD) and 3.0 mL of ethylene glycol diglycidyl ether (EGDE) were added to 5.0 mL of 0.2M aqueous sodium hydroxide solution and dissolved using ultrasound. To this solution, 2.5 mL of 1-hexanol and 66.20 mg of didodecyldimethylammonium bromide (DDAB) dissolved in 14.3 mL of toluene were gently added in order. After the mixture was allowed to stand still and separated into two layers, it was emulsified using an ultrasonic homogenizer (duty 50, output 2.5, 10 min), and the mixture was stirred at room temperature for 27 hours. The stirring was stopped and the lower layer of the liquid separated into two layers was collected, 10 mL of acetone was added thereto, and the mixture was centrifuged. After adding 10 mL of ultrapure water to the lower layer separated into two layers, hydrochloric acid was added until the pH test paper showed neutrality. Thereafter, dialysis treatment was performed five times with 3 L of ultrapure water using a dialysis membrane (MWCO = 3500). After dialysis, the solution in the dialysis membrane was suction filtered (pore size 1 μm), and the filtrate filtered through a membrane filter (pore size 0.45 μm) was freeze-dried to obtain a white solid of ultrafine nanogel of poly-α-cyclodextrin. Ta.

得られた超微細ナノゲルの平均粒径は６．３０±０．２３ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．２９±０．０６、ゼータ電位は－２．９８±１．３５ｍＶであった。図３に得られた超微細ナノゲルの個数基準の粒度分布を示す。 The average particle size of the obtained ultrafine nanogel was 6.30±0.23 nm, the polydispersity index (PDI) was 0.29±0.06, and the zeta potential was -2.98±1.35 mV. Figure 3 shows the number-based particle size distribution of the ultrafine nanogels obtained.

（実施例４：ポリ－３－アミノ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径５．２１ｎｍ））
遠心管中、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬに、３－アミノ－γ－シクロデキストリン（３－ＮＨ_２－γ－ＣｙＤ）４３０ｍｇ、及びエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）３．０ｍＬを加え、超音波で溶解させた。この溶液に、１－ヘキサノール２．５ｍＬ、及びジドデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）６６．２０ｍｇをトルエン１４．３ｍＬに溶解させたものを順に穏やかに加えた。静置して２層に分離させた後、超音波ホモジェナイザー（ｄｕｔｙ５０，ｏｕｔｐｕｔ２．５，１０ｍｉｎ）を用いて乳化させ、これを２７時間室温撹拌した。撹拌を止め２層に分離した液体の下層を回収し、アセトン１０ｍＬ加えた後、遠心分離した。２層に分離した下層に超純水を１０ｍＬ加えた後、ｐＨ試験紙が中性を示すまで塩酸を加えた。その後透析膜（ＭＷＣＯ＝３５００）を用いて３Lの超純水で５回透析処理を行った。透析後の透析膜内の溶液を吸引ろ過（孔径１μｍ）した後、メンブレンフィルター（孔径０．４５μｍ）で濾過した濾液を凍結乾燥し、ポリ－３－アミノ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。 (Example 4: Ultrafine nanogel of poly-3-amino-γ-cyclodextrin (average particle size 5.21 nm))
In a centrifuge tube, add 430 mg of 3-amino-γ-cyclodextrin (3-NH ₂ -γ-CyD) and 3.0 mL of ethylene glycol diglycidyl ether (EGDE) to 5.0 mL of 0.2M aqueous sodium hydroxide solution. , dissolved by ultrasound. To this solution, 2.5 mL of 1-hexanol and 66.20 mg of didodecyldimethylammonium bromide (DDAB) dissolved in 14.3 mL of toluene were gently added in order. After the mixture was allowed to stand still and separated into two layers, it was emulsified using an ultrasonic homogenizer (duty 50, output 2.5, 10 min), and the mixture was stirred at room temperature for 27 hours. The stirring was stopped and the lower layer of the liquid separated into two layers was collected, 10 mL of acetone was added thereto, and the mixture was centrifuged. After adding 10 mL of ultrapure water to the lower layer separated into two layers, hydrochloric acid was added until the pH test paper showed neutrality. Thereafter, dialysis treatment was performed five times with 3 L of ultrapure water using a dialysis membrane (MWCO = 3500). After dialysis, the solution inside the dialysis membrane was suction filtered (pore size 1 μm), and the filtrate filtered through a membrane filter (pore size 0.45 μm) was freeze-dried to form ultrafine nanogels of poly-3-amino-γ-cyclodextrin. A white solid was obtained.

得られた超微細ナノゲルの平均粒径は５．２１±０．６８ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．５６±０．０１、ゼータ電位は＋２．７８±０．６７ｍＶであった。図４に得られた超微細ナノゲルの個数基準の粒度分布を示す。 The average particle size of the obtained ultrafine nanogel was 5.21±0.68 nm, the polydispersity index (PDI) was 0.56±0.01, and the zeta potential was +2.78±0.67 mV. FIG. 4 shows the number-based particle size distribution of the ultrafine nanogels obtained.

（比較例１：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径５．５２ｎｍ））
０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の使用量を６．９９ｍＬ、γ－ＣｙＤの使用量を５９７ｍｇ、ＥＧＤＥの使用量を４．１５７ｍＬ、ＤＤＡＢの使用量を５１．５８ｍｇ、トルエンの使用量を１１．１５ｍＬにそれぞれ変更したこと以外は、実施例１と同様に操作して、ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。 (Comparative Example 1: Ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin (average particle size 5.52 nm))
The amount of 0.2M sodium hydroxide aqueous solution used was 6.99 mL, the amount of γ-CyD was 597 mg, the amount of EGDE was 4.157 mL, the amount of DDAB was 51.58 mg, and the amount of toluene was 11.15 mL. A white solid of ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin was obtained by operating in the same manner as in Example 1, except for changing each of the following.

得られた超微細ナノゲルの平均粒径は５．５２±１．３０ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．８２±０．１６、ゼータ電位は－４．２１±０．１３ｍＶであった。 The average particle size of the obtained ultrafine nanogel was 5.52±1.30 nm, the polydispersity index (PDI) was 0.82±0.16, and the zeta potential was −4.21±0.13 mV.

（比較例２：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径８．０６ｎｍ））
０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の使用量を４．６６ｍＬ、γ－ＣｙＤの使用量を３９７ｍｇ、ＥＧＤＥの使用量を２．７６６ｍＬ、ＤＤＡＢの使用量を６８．７９ｍｇ、トルエンの使用量を１４．８７ｍＬにそれぞれ変更したこと以外は、実施例１と同様に操作して、ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。 (Comparative Example 2: Ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin (average particle size 8.06 nm))
The amount of 0.2M sodium hydroxide aqueous solution used was 4.66 mL, the amount of γ-CyD was 397 mg, the amount of EGDE was 2.766 mL, the amount of DDAB was 68.79 mg, and the amount of toluene was 14.87 mL. A white solid of ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin was obtained by operating in the same manner as in Example 1, except for changing each of the following.

得られた超微細ナノゲルの平均粒径は８．０６±１．５９ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．７６±０．１４、ゼータ電位は－０．８４±１．０５ｍＶであった。 The average particle size of the obtained ultrafine nanogel was 8.06±1.59 nm, the polydispersity index (PDI) was 0.76±0.14, and the zeta potential was −0.84±1.05 mV.

（比較例３：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径４．５３ｎｍ））
ＤＤＡＢの代わりにＴｒｉｔｏｎＸ－１００（ポリ（オキシエチレン）オクチルフェニルエーテル）を１６５ｍｇ、トルエンの代わりにシクロヘキサンを１４．３ｍＬ使用したこと以外は、実施例１と同様に操作して、ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。 (Comparative Example 3: Ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin (average particle size 4.53 nm))
Poly-γ- was prepared in the same manner as in Example 1, except that 165 mg of Triton A white solid of ultrafine nanogel of cyclodextrin was obtained.

得られたナノゲルの平均粒径は４．５３±０．７８ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．９７±０．０４、ゼータ電位は－４．３３±０．５４ｍＶであった。 The average particle size of the obtained nanogel was 4.53±0.78 nm, the polydispersity index (PDI) was 0.97±0.04, and the zeta potential was -4.33±0.54 mV.

（比較例４：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径５．３４ｎｍ））
ＤＤＡＢを使用しなかったこと以外は、実施例１と同様に操作して、ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。 (Comparative Example 4: Ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin (average particle size 5.34 nm))
A white solid of ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin was obtained in the same manner as in Example 1 except that DDAB was not used.

得られたナノゲル５．３４±２．３３ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は１．００、ゼータ電位は－３．９６±０．３６ｍＶであった。 The obtained nanogel had a diameter of 5.34±2.33 nm, a polydispersity index (PDI) of 1.00, and a zeta potential of -3.96±0.36 mV.

（比較例５：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径１４６ｎｍ））
γ－ＣｙＤ２．０ｇに０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８．０ｍＬ加えて、水溶液を調製した。この水溶液とＥＧＤＥ４．０ｍＬを三つ口フラスコに入れ、５分間室温撹拌した後、６０℃で２５分間加熱還流し、遠心管に移した。そこにジクロロメタン２０．０ｍＬを界面が揺れないようにゆっくり加え、超音波ホモジェナイザー（ｄｕｔｙ５０，ｏｕｔｐｕｔ２．５，１０ｍｉｍ）で乳化した。６０℃で３０分間加熱還流し、ＭｉｌｌｉＱ水１００ｍＬを加えてからジクロロメタンを減圧留去した。これを透析膜（ＭＷＣＯ＝３５００）に入れ、イオン交換水で４回、ＭｉｌｌｉＱ水で２回透析した。２日間凍結乾燥することでポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体０．３４４ｇを得た。 (Comparative Example 5: Ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin (average particle size 146 nm))
An aqueous solution was prepared by adding 8.0 mL of a 0.2M aqueous sodium hydroxide solution to 2.0 g of γ-CyD. This aqueous solution and 4.0 mL of EGDE were placed in a three-necked flask, stirred at room temperature for 5 minutes, heated under reflux at 60° C. for 25 minutes, and transferred to a centrifuge tube. 20.0 mL of dichloromethane was slowly added thereto so as not to shake the interface, and the mixture was emulsified using an ultrasonic homogenizer (duty 50, output 2.5, 10 mm). The mixture was heated under reflux at 60° C. for 30 minutes, 100 mL of MilliQ water was added, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. This was placed in a dialysis membrane (MWCO=3500) and dialyzed four times against ion-exchanged water and twice against MilliQ water. By freeze-drying for 2 days, 0.344 g of a white solid of ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin was obtained.

得られたナノゲルの平均粒径は１４６±２４．８ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．４９±０．０１、ゼータ電位は－７．２３±１．４２ｍＶ、濁度（吸光度６００ｎｍ）は０．０５７３Ａｂｓであった。 The average particle size of the obtained nanogel was 146 ± 24.8 nm, the polydispersity index (PDI) was 0.49 ± 0.01, the zeta potential was -7.23 ± 1.42 mV, and the turbidity (absorbance at 600 nm) was 0. It was .0573 Abs.

（比較例６：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径３４．０ｎｍ））
比較例５で得られたポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルを、水に分散させ、１５ｍｇ／ｍＬの白濁分散液を調製した。この分散液から１３ｍＬ取り出し、吸引ろ過（孔径１μｍ）し、メンブレンフィルター（孔径０．４５μｍ）に通した。その後、２日間凍結乾燥することでポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体０．１７２ｇを得た。 (Comparative Example 6: Ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin (average particle size 34.0 nm))
The ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin obtained in Comparative Example 5 was dispersed in water to prepare a 15 mg/mL cloudy white dispersion. 13 mL was taken out from this dispersion, suction filtered (pore size 1 μm), and passed through a membrane filter (pore size 0.45 μm). Thereafter, 0.172 g of a white solid of ultrafine nanogel of poly-γ-cyclodextrin was obtained by freeze-drying for 2 days.

得られたナノゲルの平均粒径は３４．０±４４．４ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．５９±０．１５、ゼータ電位は－５．３０±０．１５ｍＶ、濁度（吸光度６００ｎｍ）は０．００５７Ａｂｓであった。 The average particle size of the obtained nanogel was 34.0 ± 44.4 nm, the polydispersity index (PDI) was 0.59 ± 0.15, the zeta potential was -5.30 ± 0.15 mV, and the turbidity (absorbance at 600 nm) was 0.0057 Abs.

（平均粒径及び多分散指数（ＰＤＩ）の測定算出方法）
平均粒径及び多分散指数（ＰＤＩ）は、各実施例及び比較例で得られた超微細ナノゲル粒子を水に分散させて１５ｍｇ／ｍＬ濃度の分散液を調製し、当該分散液を用いて動的光散乱法（マルバーン社製ゼータサイザーナノＺＳ）により積算数１０回で、５回測定し、平均値を算出した。平均粒径は、個数基準の粒度分布における第１ピーク（１００％）のモード径（最頻粒子径）である。なお、平均粒径及び多分散指数（ＰＤＩ）の「Ｘ±Ｙ」の表記における「Ｙ」は５回の測定値の標準誤差を示す。 (Measurement and calculation method of average particle size and polydispersity index (PDI))
The average particle size and polydispersity index (PDI) were determined by dispersing the ultrafine nanogel particles obtained in each Example and Comparative Example in water to prepare a dispersion liquid with a concentration of 15 mg/mL, and using the dispersion liquid for movement. Measurement was performed five times using a targeted light scattering method (Zetasizer Nano ZS, manufactured by Malvern) with 10 integrations, and the average value was calculated. The average particle diameter is the mode diameter (most frequent particle diameter) of the first peak (100%) in the number-based particle size distribution. In addition, "Y" in the notation of "X±Y" for the average particle diameter and polydispersity index (PDI) indicates the standard error of the five measured values.

（ゼータ電位の測定算出方法）
ゼータ電位は、各実施例及び比較例で得られた超微細ナノゲル粒子を水に分散させて１５ｍｇ／ｍＬ濃度の分散液を調製し、当該分散液を用いて光散乱電気泳動法（マルバーン社製ゼータサイザーナノＺＳ）により積算数１０回で、５回測定し、平均値を算出した。なお、ゼータ電位の「Ｘ±Ｙ」の表記における「Ｙ」は５回の測定値の標準誤差を示す。 (Measurement and calculation method of zeta potential)
The zeta potential was determined by dispersing the ultrafine nanogel particles obtained in each example and comparative example in water to prepare a dispersion liquid with a concentration of 15 mg/mL, and using the dispersion liquid to perform light scattering electrophoresis (manufactured by Malvern). Zetasizer Nano ZS) was used to measure 5 times with 10 integrations, and the average value was calculated. Note that "Y" in the notation "X±Y" of the zeta potential indicates the standard error of the five measured values.

（濁度（吸光度）の測定方法）
各実施例及び比較例で得られた超微細ナノゲル粒子を水に分散させて１５ｍｇ／ｍＬ濃度の分散液を調製した。幅（光路長）１．０ｃｍの石英セルを用いて波長６００ｎｍの光を当てて当該分散液の吸光度を測定した。 (Method for measuring turbidity (absorbance))
The ultrafine nanogel particles obtained in each Example and Comparative Example were dispersed in water to prepare a dispersion liquid with a concentration of 15 mg/mL. The absorbance of the dispersion was measured using a quartz cell with a width (light path length) of 1.0 cm and irradiated with light at a wavelength of 600 nm.

各実施例及び比較例について、超微細ナノゲル粒子の製造に使用した材料及び薬品の量、及び得られた超微細ナノゲル粒子の物性の測定結果を下記表にまとめる。 For each Example and Comparative Example, the amounts of materials and chemicals used to produce ultrafine nanogel particles, and the measurement results of the physical properties of the obtained ultrafine nanogel particles are summarized in the table below.

本発明のポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子は、粒径が小さく、多分散指数（ＰＤＩ）が低く、且つ水への親和性の高い。したがって、食品分野、化粧品分野、医薬品分野、分析化学分野等において有用である。 The ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin of the present invention have a small particle size, a low polydispersity index (PDI), and a high affinity for water. Therefore, it is useful in the food field, cosmetics field, pharmaceutical field, analytical chemistry field, etc.

Claims

Ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin having an average particle size of 10 nm or less and a particle size polydispersity index (PDI) of 0.75 or less ,
Ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin, which have a structure in which polycyclodextrin molecules are bonded to cyclodextrin molecules via epoxy crosslinks .

The ultrafine nanogel particles according to claim 1, wherein the absorbance of a 15 mg/mL water dispersion of ultrafine nanogel particles measured at an optical path length of 1.0 cm and a wavelength of 600 nm is 0.001 Abs or less.

A method for producing ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin having an average particle size of 10 nm or less and a particle size polydispersity index (PDI) of 0.75 or less, comprising:
A step of preparing an emulsion by emulsifying a system containing an aqueous layer containing cyclodextrins, a crosslinking agent, and water, an oil layer, and an amphipathic compound, and maintaining the emulsified state of the emulsion and lowering the emulsion. The process includes the step of cross-linking molecules of cyclodextrins to form ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin,
Polycyclodextrin has a structure in which cyclodextrin molecules are bonded via epoxy crosslinks,
A method for producing ultrafine nanogel particles , wherein the crosslinking agent is an epoxy compound having a valence of two or more .

The method for producing ultrafine nanogel particles according to claim 3 , wherein the volume ratio of the oil layer to the water layer (oil layer/water layer) is 1.3 to 2.0.

The method for producing ultrafine nanogel particles according to claim 3 or 4 , wherein the aqueous layer further contains an inorganic base.

The method for producing ultrafine nanogel particles according to any one of claims 3 to 5 , wherein the oil layer contains an aromatic hydrocarbon solvent.

The method for producing ultrafine nanogel particles according to any one of claims 3 to 6 , wherein the amphiphilic compound is a cationic surfactant.

The method for producing ultrafine nanogel particles according to any one of claims 3 to 7 , further comprising the step of removing the amphiphilic compound to take out the ultrafine nanogel particles of polycyclodextrin.