JP7412177B2 - バレロラクトン(Valerolactone)系新規化合物、及び、医薬 - Google Patents
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Description
一実施形態において、本発明は、下記一般式(I)で表される化合物、その立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの薬学的に許容される溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬、あるいは、医薬組成物を提供する。
化合物(I)は、プレオスポラ目(Pleosporales)に属する真菌であるPleosporales sp. NUH322株(以下、「NUH322株」ともいう。)の培養液から単離された化合物である。そのため、本菌株の培養液から、公知の単離・精製技術を組み合わせて、単離・精製を行なうことにより、製造することができる。あるいは、公知の化学反応を組み合わせて化学合成することにより、製造することができる。
化合物(I)は、Pleosporales sp. NUH322株(以下、「NUH322株」ともいう。)の培養液から単離された化合物であり、NUH322株の培養液から単離・精製することができる。NUH322株は、日本国長野県上田市菅平高原のアカマツ落葉から単離された糸状菌である。NUH322株は、2018年1月31日付で、 受託番号:NITE P-02624として、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8)に国内寄託されている。そして、2019年2月13日付で、同センターは、受領番号:NITE ABP-02624として、国内受託したNUH322株の国際寄託への移管請求を受領した。この受領番号に係る移管請求に対して、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約における受託証が交付される。以下に、NUH322株からの化合物(I)の単離方法の具体例を示す。
化合物(I)は、公知の化学反応を適宜組み合わせて化学合成してもよい。
例えば、化合物(I-4)は、Nagarapu et al.(Tetrahedron 68 (2012) 5829-5832.)に記載の方法により製造することができる。具体的な合成経路の一例を以下に示す。下記化学式中、「LiHMDS」は、ヘキサメチルジシラザンリチウムを表す。
一実施形態において、本発明は、下記一般式(I-1)で表される化合物、その立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの薬学的に許容される溶媒和物からなる群より選択される化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための医薬組成物の製造における、上記一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、及びそれらの薬学的に許容される溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物の使用を提供する。
上記実施形態において、神経変性疾患は、ALSであることが好ましい。
日本大学薬学部が所有する天然物フラクション・化合物ライブラリーの一部として、真菌抽出液ライブラリーを作製した。後述するODAP-EAアッセイ、Dual-ルシフェラーゼアッセイ、及びROSアッセイの結果に基づき、Pleosporales sp. NUH322株(以下、「NUH322株」という。)の抽出液を選抜した。NUH322株は、日本国長野県上田市菅平高原のアカマツ落葉より採取された菌である。
<使用機器>
化合物の構造解析には、以下の機器を使用した。
NMR装置:JEOL JNM-ECX500
Spectrometer using 3.0 mm microcells(Sigemi)
質量分析計:Xevo G2-S QTof Quadrupole Time of Flight Mass Spectrometer(Waters)
旋光計:JASCO P-1020 Automatic Polarimeter(日本分光)
赤外分光光度計:JASCO FT/IR-4100 FT-IR Spectrometer(日本分光)
紫外可視分光光度計:JASCO V-730BIO UV-VIS Spectrophotometer(日本分光)
円二色性分散計:JASCO J-600 Circular Dichroism spectrometer(日本分光)
化合物(I-1)は、淡黄色の油状物質であり、HRTOFMS分析の結果から、分子式C10H14O3[m/z 205.0841 [M+Na]+ (calcd for C10H14O3Na 205.0841, unsat 4)]であることが明らかになった。化合物(I-1)の比旋光度は、[α]17 D -2.79°(c5.71,MeOH)であった。また、FT/IRの測定結果に基づき、3422cm-1の吸収からヒドロキシ基の存在が、1765cm-1の吸収からカルボニル基の存在が示唆された。さらに、UVスペクトルにおいて、λmax(MeOH)nm(logε):240.8(5.38),280.0(5.82)に極大が認められた。1H-NMR、13C-NMR、DEPT(distortionless enhancement by polarization transfer)及びHMQC(heteronuclear multiple quantum correlation)のスペクトル解析結果より、メチル基1、メチレン基2、メチン基6、四級炭素1の存在が示唆された。
化合物(I-2)は、淡黄色の油状物質であり、HRTOFMS分析の結果から、分子式C10H14O3[m/z 205.0839 [M+Na]+ (calcd for C10H14O3Na 205.0841, unsat 4)]であることが明らかになった。化合物(I-2)の比旋光度は、[α]16 D +36.9°(c0.11,MeOH)であった。また、FT/IRの測定結果に基づき、カルボニル基2の存在が示唆された{νmax(KBr)3447,1638cm-1}。さらに、UVスペクトルの測定において、λmax(MeOH)nm(logε):240.8(5.47),295.2(5.41)に極大が認められた。1H-NMR、13C-NMR、DEPT及びHMQCのスペクトル解析結果より、メチル基1、メチレン基2、メチン基6、四級炭素1の存在が示唆された。
化合物(I-3)は、淡黄色の油状物質であり、HRTOFMS分析の結果から、分子式C10H14O3[m/z 205.0841 [M+Na]+ (calcd for C10H14O3Na 205.0841, unsat 4)]であることが明らかになった。化合物(I-3)の比旋光度は[α]17 D -16.1°(c0.09,MeOH)であった。また、FT/IRの測定結果に基づき、3448cm-1の吸収からヒドロキシ基が、1633cm-1の吸収からカルボニル基の存在が示唆された。さらに、UVスペクトルの測定はλmax(MeOH)nm(logε):231.8(6.56)に極大が認められた。1H-NMR、13C-NMR、DEPT及びHMQCのスペクトル解析結果より、メチル基1、メチレン基2、メチン基6、四級炭素1の存在が示唆された。
化合物(I-4)の1H-NMR及び13C-NMRの測定値は、菌類Sphaeropsis sapineaの代謝産物であるサピノフラノンA(Sapinofuranone A)の文献値と一致した(Evidente A et al., J Nat Prod. 1999 Feb;62(2):253-6.)。化合物(I-4)の1H-NMR及び13C-NMRの測定結果を以下に示す。
運動神経(MN)は、随意運動の伝達路である錐体路を形成する主要な細胞であり、グルタミン酸入力により興奮する。ALSの病理機序において、MNが細胞死を起こす条件としては、酸化ストレス(脳・脊髄の虚血時、神経炎症時等における、MN自身若しくは周囲の細胞に由来する活性酸素種ROS及び活性窒素種RNSによる酸化的障害、酸素呼吸の障害、アポトーシス等の惹起)、興奮毒性(過剰なグルタミン酸刺激による細胞内Ca2+のオーバーロード等に随伴するCa2+依存性のカルパインによる重要タンパク質TDP-43等の切断など)、異常タンパク質の蓄積とそれによる障害(変性SODlタンパク質等の異常タンパク質凝集体の出現と処理不能に基づく細胞代謝異常:proteinopathy)が挙げられる。これらの仮説に基づき、化合物(I-1)(以下、「YY-1」という場合がある。)について、(1)培地の血清不足によるROS発生の抑制作用、(2)グルタチオン欠乏下での興奮毒性の抑制作用、(3)一時的に発現させたSODl―G93Aによる細胞死の抑制作用、を試験した。
マウス運動神経株化細胞、NSC-34細胞(Neuroblastoma-Spinal Cord 34)は、Dr.Neil Cashmanより慶應義塾大学を経由して恵与された。マウス運動神経芽腫細胞、N2a細胞(Neuro 2a)は、Sigma-Aldrichから購入した。
試験に使用した器具・装置・試薬は、以下のとおりである。
・微量高速遠心分離機 CF16RX II (Hitachi)
・CO2インキュベーターMCO-175 (SANYO)
・クリーンベンチ MCV-B131F (SANYO)
・Fatal Bovine Serum (FBS) (HyClone SH30070)
・Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (SIGMA D5796)
・Minimum Essential Medium (MEM) (SIGMA M4655)
・100X Penicillin/Streptomycin(Invitrogen 15140, 10,000 U/mL penicillinおよび 10,000 mg/mL streptomycin含有)
・蛍光マイクロプレートリーダー BMG LABTECH FLUOStar OPTIMA (BMG LABTECH)
・ヘモサイトメーター Tiefe 0.100 mm 1/400 mm Thoma (NITIRIN)
・DMEM ([-]phenol red) (GIBCO Invitrogen 31053-028)
・CM-H2DCFDA (5-(and-6)chlromethyl-2,7-dichlorodihydrofluoresceindiacetate、acetyl ester) (Invitrogen)
・Trolox (CALBIOCHEM)
・96 well plate (IWAKI 3860-096)
・DMEM (-Met/-Cys) (GIBCO Invitrogen 21013-024)
・DMEM/F12+GlutamaMAX-1(Invitrogen 10565-018)
・Horse serum (HS) (GIBCO Invitrogen 26050)
・200 mM L-glutamine (GIBCO 25030)
・L-β-ODAP (β-N-oxalyl-L-α,β-diaminopropionic acid, Lathyrus Technologies社製(Hyderabad500 007, India)から個人輸入)
・Ethacrynic Acid (Lot 105K1850) (SIGMA E4754-1G)
・N-acetyl cysteine (NAC) (Lot 129K1944V) (SIGMA A7250-5G)
・AlamarBlue (Lot 150844SA) (Nalgene)
・Opti-MEM (GIBCO 31985-070)
・P3x plasmid (空ベクター)
・G93A plasmid (SOD1-G93A遺伝子ベクター)
・pGL4SV40 plasmid (ホタルルシフェラーゼ)
・pGL4TK plasmid (ウミシイタケルシフェラーゼ)
・Lipofectamine 2000 (Lot 1457325) (Invitrogen 11668-030)
・N-2’-O-dibutyryladenosine 3’,5’-cyclic monophosphate sodium salt (db-cAMP) (SIGMA D0627)
・Lactacystin (SIGMA L6785)
・5 × Passive Lysis Buffer (Promega E194A)
・Stop & Glow Buffer (Promega E641A)
・Stop & Glow Substrate (Promega E640A)
・Luciferase Assay Buffer II (Promega E195A)
・Luciferase Assay Substrate (Promega E151A)
・ルミノメーター (Luminescencer-PSN) (ATTO BIO-INSTRUMENT)
・ルミノメーターチューブ (BD Falcon)
・シェイカー Titramax 100 (Heidolph)
ROSアッセイは、細胞が血清除去ストレス下でROSを生成させ、被験物質が当該ROSを消去する能力について評価する試験である。ROSアッセイでは、血清(FBS)を除去した培地でNSC-34細胞を培養し、その際に生じるROSの上昇をCM-H2DCFDA)を用いて測定することにより行った。
ODAP-EAアッセイは、ミトコンドリアの酸化ストレス下でのグルタミン酸受容体を介した興奮毒性というALSの原因の一部をL-β-ODAP及びエタクリン酸(EA)により再現し、被験物質が当該興奮毒性を軽減する作用について評価する試験である。ODAP-EAアッセイは、運動神経興奮毒性に対する軽減作用を測定する試験として、本発明者らにより開発された(Kusama-Eguchi K, et al., Food Chem Toxicol., 49, 636-643 (2011).)。ODAP-EAアッセイでは、分化させたNSC-34細胞に、ミトコンドリアのグルタチオンレベル低下作用を有するエタクリン酸(EA)、及び神経毒性アミノ酸であるL-β-ODAPを添加して、NSC-34細胞に興奮毒性を生じさせ、被験物質による前記興奮毒性の軽減作用を評価する。
SOD1-G93Aは、家族性ALSの原因遺伝子であり、proteinopathyの背景をなす。Dual-ルシフェラーゼアッセイは、SOD1-G93A遺伝子をマウス運動神経芽腫細胞(N2a細胞)に導入し、被験物質が当該遺伝子の細胞への一時的導入により生じる神経毒性を回復させる作用について評価する試験である。Dual-ルシフェラーゼアッセイでは、2種類のルシフェラーゼのプラスミドを、SOD1-G93AプラスミドとともにN2a細胞にレポーターとして導入し、SOD1-G93A導入細胞の生存率をATP依存性生物発光により評価する。
N2a細胞をMEM培地に懸濁し、目的濃度10×104個/ウェルで500μL/ウェルずつ24ウェルプレートに播種した。次いで、37℃、5%CO2条件下のインキュベーター内に1日置いて細胞を定着させた。
P3xプラスミド(空ベクター)又はG93Aプラスミド(SOD1-G93A遺伝子ベクター)に、pGL4SV40プラスミド(ホタルルシフェラーゼ遺伝子ベクター)及びpGL4TKプラスミド(ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子ベクター)を加え、Opti-MEMを用いて混合プラスミド液とした。前記混合プラスミド液に、Opti-MEMTM及びLipofectamine 2000の混合液を添加し、5分間、室温で放置して、トランスフェクション用プラスミド液を調製した。
3日目に、前記24ウェルプレートから培地を除去し、1×PBSを500μL/ウェルずつ加えて数分後に除去することにより、ウェル内を洗浄した。1×Passive Lysis Bufferを100μL/ウェルずつ加え、室温下で15分間、シェイカーで振蕩(215rpm)して、細胞を24ウェルプレートからはがした。ウェル内をピペッティングして細胞溶解物を回収し、全量を1.5mLマイクロチューブに移して、13,200rpm、4℃で1分間遠心分離した。
YY-1は、上記実施例3において3種の活性を有していた。また、NUも322細胞の主代謝産物であり大量に単離することが可能であったことから、ALSモデル動物を用いた実験的治療を行い、in vivoでの活性の評価を行った。全ての動物実験は、日本学術会議「動物実験の適正な実施に向けたガイドライン」ならびに「日本大学動物実験運営内規」に従い、大学許可動物実験として行われた。
(マウスの飼育環境)
日本大学薬学研究所実験動物センターにて、25℃恒温かつ恒湿の条件で、8:00~20:00照明下で飼育した。実験動物の飼育は1ケージにつき1匹で行い、床敷及びケージは1週間に1回新しいものと交換した。水飲みは滴瓶とし、動物用飲水として濾過されたものを入れ、中身は2日ごとに取り替えた。餌はMF(飼育用飼料)を与え、常に一定の量を餌入れに入れて自由摂取させた。
試験には、自家繁殖させたSOD1-G93A遺伝子を保持するALSモデルマウスを用いた。初代のマウスの作製は、米国Jackson Laboratoryから、生後6週齢のSOD1-G93AトランスジェニックマウスであるB6SJL-Tg(SOD1-G93A)1Gur/Jの雄マウスを父親として導入し、母親に生後8週齢のC57BL/6Jの雌マウスを用意して、これらを1週間同じケージに入れて交配を行った。
SOD1-G93A遺伝子保持の親マウスから、全ての子マウスにSOD1-G93A遺伝子が遺伝するわけではないため、生まれた子マウス全てに対してジェノタイピングを行いSOD1-G93A遺伝子を保持しているか判別した。ジェノタイピングは、マウスの尻尾からDNAを抽出し、SOD1-G93A遺伝子増幅用プライマーを用いてPCRを行い、アガロースゲル電気泳動によりSOD1-G93A遺伝子断片の増幅を確認することにより行った。
被験物質は、マウスの生存日数及び運動機能の二点に基いて評価した。生存日数については、マウスが死(surrogate deathを含む)と判定されるまでの日数を評価した。運動機能については、Rota-rod法を用いての運動試験により評価した。
正向反射が消失し、20秒以内に正しい姿勢に戻れなかったマウスを死(surrogate death)と判定した。
Rota-rodテストは、ROTA-ROD TREADMILL for MICE MK-600(Muromachi)を用いて行った。被験対象マウスのALS様症状の発症時期を調べるため、マウスの運動機能の測定を週1回Rota-rod法にて行った。測定方法は、あらかじめ3回以上歩行訓練したマウスを用いて、15rpm(レベル4)で、丸太の回転速度についていけなくなり落下するまでの秒数を測定した。300秒間歩行を続けられたものを未発症(運動遂行)と判断した。落下した場合は、10分休ませてから再測定を実施し、再び運動持続時間を測定した。2回300秒以下で落下したものを発症とし、落下するまでの秒数も併せて測定した。
試験結果は、Kaplan-Meier法により解析し、Log-Rank検定又はWilcoxon検定によりp値と中央値を求めた。発症後の運動障害は各ポイントの値についてT検定により行った。
(被験対象動物)
遺伝子変異のない正常な雌と掛け合わせることで作製された戻し交配2回目のマウス(FuBk2)のうち、ジェノタイピングによりSOD1-G93A遺伝子保持と判定された生後約60日(presymptomatic期)の雄マウス合計16匹を被験対象動物とした。
被験物質は、2.5%DMSO溶液を溶媒として、表12に示す濃度で調製した。被験物質は、滅菌済みのディスポーザブル経口ゾンデを用いて、マウスに経口投与した。表13に従い、体重に対応した量の被験物質をマウスに投与した。投与群を表12に示すように割り振り、生後60日から1日1回、被験物質を100μL/10g(体重)にて経口投与した。
図9に、被験物質投与期間中の投与試験1で行ったマウスの体重の推移を示す。体重は週2回測定した。図9中、「YY-1(1)」は、YY-1(1mg/kg)投与群を示し、「YY-1(10)」は、YY-1(10mg/kg)投与群を示す。YY-1のいずれの投与群においても、顕著な体重減少は確認されなかったことから、YY-1の本ALSモデルマウスに対する毒性は低いと推測された。さらに、体重減少は筋肉減少に基づくと考えられることから、YY-1にはALS患者における筋肉減少に有効である可能性が高い。
(被験対象動物)
図10Aは、実施例3の投与試験1におけるマウスの生存日数をKaplan-Meier法により解析した結果であり、YY-1(10mg/kg)投与群の解析結果である。図10Bは、実施例3の投与試験1におけるマウスの生存日数をKaplan-Meier法により解析した結果であり、YY-1(1mg/kg)投与群の解析結果である。SOD1-G93A遺伝子遺伝子を保持する戻し交配3回目のマウス(FuBk3)のうち、ジェノタイピングによりSOD1-G93A遺伝子を保持していると判定された雌雄マウス合計51匹を被験対象動物とした。
被験薬は、1%DMSO+2%Tween20溶液を溶媒とし、表14に示す濃度で調製した。被験物質は、滅菌済みのディスポーザブル経口ゾンデを用いて、マウスに経口投与した。上記表13に従い、体重に対応した量の被験物質をマウスに投与した。投与群を表14に示すように割り振り、生後約45日から1日1回、被験物質を0.1mL/10g (体重)にてマウスに経口投与した(5mg/kg)。
図11Aに、マウスの運動障害発現までの日数をKaplan-Meier法により解析した結果を示す。図11A中、「YY-1」は、YY-1(5mg/kg)投与群を示す。YY-1(5mg/kg)投与群では、対照群(Control)に対し、運動機能障害発現までの日数を、平均値で約6日、中央値で7日延長する傾向が認められた(p=0.12)。
図11Bに、マウスの生存日数をKaplan-Meier法により解析した結果を示す。YY-1(5mg/kg)投与群では、対照群(Control)に対し、生存日数を、平均値で約5日、中央値で8日延長する傾向が認められた(p=0.090)。
(被験対象動物)
SOD1-G93A遺伝子遺伝子を保持する戻し交配3回目の雄マウスを、さらに戻し交配させて作製された戻し交配4回目のマウス(FuBk4)のうち、ジェノタイピングによりSOD1-G93A遺伝子を保持していると判定された雌マウス合計52匹を被験対象動物とした。
被験薬は、1%DMSOを溶媒とし、表14に示す濃度で調製した。被験物質は、生後105日から1日1回、滅菌済みのディスポーザブル経口ゾンデを用いて0.1mL/10g(体重)にてマウスに投与した(10mg/kg)。
図12Aに、マウスの運動障害の経過を解析した結果を示す。生後15.3週―18.3週の期間に投与群と対照群の間に有意差が見られ、運動機能障害において約7日の遅延効果が認められた。
図12Bに、マウスの生存日数をKaplan-Meier法により解析した結果を示す。YY-1投与群では、対照群(Control)に対し、生存日数を、平均値で約6日、中央値で5日有意に延長した(p=0.029)。
Claims (10)
- 請求項1記載の前記式(2)で表される化合物を含有する医薬。
- 前記式(2)で表される化合物として、立体異性体、薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される溶媒和物の少なくとも1種を含有する請求項2記載の医薬。
- 薬学的に許容される担体を含有する、請求項2記載の医薬。
- 神経変性疾患、又は、脳卒中を治療又は予防する、請求項2記載の医薬。
- 前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項5記載の医薬。
- 前記式(3)で表される化合物として、薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される溶媒和物の少なくとも1種を含有する請求項7記載の医薬。
- 薬学的に許容される担体を含有する、請求項7記載の医薬。
- 前記神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項7記載の医薬。
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