JP7410019B2 - 臓器移植患者における臓器機能を改善するための方法 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
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- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Description
本願は、2017年9月15日に出願された米国仮出願第62/559,312号の優先権及び権益を主張し、その出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、臓器移植を受けた対象における臓器機能を改善することに関する。
本明細書における全ての刊行物は、個々の刊行物または特許出願が、参照により本明細書に組み入れられるように具体的かつ個別に示されているかのように、それと同程度まで、参照により組み入れられる。以下の説明は、本発明を理解するのに有用であり得る情報を含む。本明細書で提供される情報のいずれかが先行技術であるか、または本願特許請求の範囲に記載される発明に関連すること、または具体的または暗黙的に参照されるいずれかの出版物が先行技術であることを認めるものではない。
以下の実施形態及びその態様は、範囲を限定するものではなく、例示的かつ実例的であることが意図されるシステム、組成物、及び方法と併せて説明及び図示される。
[本発明1001]
腎移植を受けたかまたは受ける対象において移植腎機能を改善するかまたは移植腎機能発現遅延(delayed kidney graft function)の可能性を低減するもしくは治療するための方法であって、治療有効量の1種類または複数種類のC1エステラーゼインヒビターを前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1002]
前記C1エステラーゼインヒビターが、補体C1エステラーゼインヒビターである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記C1エステラーゼインヒビターが、血漿由来のCINRYZE(登録商標)、組換えRUCONEST(登録商標)もしくはRHUCIN(登録商標)、または血漿由来のBERINERT(登録商標)である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記治療有効量が約25~50単位/kg、約50~75単位/kg、または約75~100単位/kgである、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記治療有効量が対象1kgあたり約50単位である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記治療有効量のC1エステラーゼインヒビターが、前記移植の日に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記治療有効量のC1エステラーゼインヒビターが、前記移植の約24時間後に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記治療有効量のC1エステラーゼインヒビターが、前記移植の日及び前記移植の約24時間後に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記治療有効量のC1エステラーゼインヒビターが、移植の前に前記対象に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記C1エステラーゼインヒビターが、静脈内または皮下に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1011]
腎移植を受けた対象において臓器移植後臓器機能障害(DGF)が観察され、DGFが移植後7日以内の前記対象における透析の必要性を特徴とする、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記対象が10mL/分の推定糸球体濾過率(eGFR)を特徴とする、移植腎機能発現遅延の可能性を低減するまたは治療するための本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記透析の必要性が、前記移植後約2週間、3週間、または4週間で減少する、本発明1009の方法。
[本発明1014]
前記透析の必要性が、前記移植後約2~4週間、1~3ヶ月、3~6ヶ月、6~9ヶ月、9~12ヶ月、または12~15ヶ月の時点で減少している、本発明1009の方法。
[本発明1015]
腎機能が、前記対象の移植後1週間以内の腎機能と比較して、または腎移植を受けて臓器移植後臓器機能障害を経験した、治療有効量の1種類もしくは複数種類のC1エステラーゼインヒビターを投与されていない対照の対象と比較して、移植後約1年の推定糸球体濾過率について改善される、本発明1001の方法。
[本発明1016]
前記腎機能が、移植後3~6ヶ月、6~9ヶ月、9~12ヶ月、12~15ヶ月、または15ヶ月以上改善される、本発明1010の方法。
[本発明1017]
腎機能の改善が、推定糸球体濾過率の増加、血清クレアチニンレベルの減少、クレアチニンクリアランスの増加、及び尿排出量の増加のうちの1つ以上を含む、本発明1001の方法。
[本発明1018]
腎移植を受ける対象の移植腎機能を改善するかまたは移植腎機能発現遅延の可能性を低減もしくは治療するための方法であって、移植される腎臓にエクスビボで治療有効量の1種類または複数種類のC1エステラーゼインヒビターを投与することを含む、前記方法。
[本発明1019]
移植される腎臓が、
60歳以上のドナーからのものである、または
高血圧の病歴、1.5以上のクレアチニン(腎機能を示す血液検査)、もしくは死因が脳卒中である、のうちの少なくとも2つを伴う50歳以上のドナーからのものである、
本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記対象における腎機能が、移植後1週間以内の前記対象の腎機能と比較して、または腎移植を受けて臓器移植後臓器機能障害を経験した、治療有効量の1種類もしくは複数種類のC1エステラーゼインヒビターを投与されていない対照の対象と比較して、腎移植後3~6ヶ月、6~9ヶ月、9~12ヶ月、12~15ヶ月または15ヶ月以上改善される、本発明1018の方法。
本明細書で引用される全ての参照文献は、その全体が記述されるように、参照により本明細書に組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、本発明の所属する技術分野における当業者によって一般に理解されるのと同一の意味を有する。Allen et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy 22nd ed., Pharmaceutical Press (September 15, 2012);Hornyak et al., Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008);Singleton and Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed., revised ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2006);Smith, March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013);Singleton, Dictionary of DNA and Genome Technology 3rd ed., Wiley-Blackwell (November 28, 2012);及びGreen and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)は、本願で使用される多くの用語の一般的なガイドを当業者に提供する。抗体を調製する方法に関する参照文献については、Greenfield, Antibodies A Laboratory Manual 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor NY, 2013);Kohler and Milstein, Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion, Eur. J. Immunol. 1976 Jul, 6(7):511-9;Queen and Selick, Humanized immunoglobulins, U. S. Patent No. 5,585,089 (1996 Dec);及び、Riechmann et al., Reshaping human antibodies for therapy, Nature 1988 Mar 24, 332(6162):323-7を参照されたい。
実施例1において、C1INHは、BERINERT(登録商標)を指す。腎臓同種移植レシピエントにおける臓器移植後臓器機能障害(DGF)は、伝統的に、移植後の最初の1週間の透析の必要性として定義されている。DGFは、長期の同種移植の機能と生存率に影響を与える虚血再灌流障害(IRI)に関連する。IRI/DGFの予防のための承認された治療法は存在しない。IRIによって誘発される補体活性化はDGFを誘発し得る。ここでは、腎移植レシピエントのIRI/DGFを予防する補体インヒビターC1INHの能力を調査する。
実施例2において、C1INHは、BERINERT(登録商標)を指す。
補体は、虚血によって誘発される損傷関連分子パターン(DAMP)によって活性化されることが知られている自然免疫系の一部とみなされるタンパク質の系である。IRIは腎尿細管細胞において、局所活性化を増幅し得る局所C3産生も刺激する。レクチン及び/または古典経路による補体活性化は、虚血組織に白血球の付着を促進するC3断片を沈着させ、C5aなどの強力な化学誘引物質を生成し、細胞死及びサイトカイン放出を誘発するC5b-C9膜攻撃複合体(MAC)を形成する。したがって、補体活性化の阻害は、IRI/DGFの予防に潜在的な利益をもたらす可能性がある。
C1エステラーゼインヒビター(C1INH)は、SERPING1遺伝子とセルピンスーパーファミリーのメンバーによってコードされる多機能プロテアーゼインヒビターである。C1INHは、補体の古典的な経路のC1s及びC1r、ならびにレクチン補体経路におけるマンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ(MASP-1及びMASP-2)を含む複数の酵素を阻害する。C1INHは高度にグリコシル化されており、セレクチン結合をブロックすることにより白血球の付着を直接阻害できる。C1INHは、遺伝性血管浮腫の治療に対して承認されている。
高リスクの死亡ドナー腎移植後のDGFを減らすためのC1INHの安全性と有効性を調査するフェーズI/II二重盲検プラセボ対照試験を実施した。研究は、カリフォルニア州ロサンゼルスのCedars-Sinai Medical Centerで全て実施された。プロトコールはIRBによって承認され、全ての患者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。
評価には、通常の臨床検査、移植前の生検、バイタルサイン、有害事象(AE)及び重大な有害事象(SAE)に関連するデータの収集が含まれる。全てのAE及びSAEは記録され、格付けされ、全てのセンター、試験依頼者、及び規制当局の施設内治験審査委員会(IRB)に報告された。C1INHレベル、補体レベル、凝固因子の分析のための試料は、プロトコールに従って収集された。移植後、移植後1ヶ月まで血液透析の必要性を評価し、高カリウム血症または体液量過多のために最初の24時間以内に行われる透析セッションを除外した。さらに、MDRD方程式を使用した推定糸球体濾過率(eGFR)が、移植後1年までの各患者で実施された。患者と移植片の生存も記録された。
この研究は、Cedars-Sinai Medical CenterのIRB(IRB#37068)によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って、連邦の規制と一般的な規則に基づく倫理的ガイドラインに従って実施された。Cedars-Sinai Medical Centerには、連邦全体の保証もある。この研究は、研究者主導の研究であった(SC Jordan、MD、Principal Investigator、NCT02134314、FDA IND 15806)。この研究は、研究者のみによって設計、実施、評価された。CSL Behring、LLC(King of Prussia, PA)が資金及びC1INH(BERINERT(登録商標))を提供した。この研究のデータは、全ての結果を保証する調査員によって、収集され、分析され、原稿の準備が完全に完了した。
連続変数は、平均と標準偏差(SD)または中央値と四分位範囲(IQR)を使用して記載される。公称データは、計数とパーセンテージとして表された。スチューデントのt検定(または適切な場合はマンホイットニー検定)とフィッシャーの正確検定を使用して、群間の平均と割合を比較した。治療(C1INH対プラセボ)による透析の可能性からの解放は、逆カプラン・マイヤー曲線を使用してプロットし、ログランク検定を使用して比較した。
臓器共有のためのユナイテッドネットワークから死亡ドナー腎移植の申し出を受けた透析中の末期腎疾患の患者70人を、研究参加について評価した。スコアが3≧である患者(表1)は、IRI/DGFのリスクがあるとみなされ、C1INH研究への参加が提案された。同意後、患者は、C1INH(N=35)またはプラセボ(生理食塩水)(N=35)を、同種移植片の再灌流の前に手術室で投与され、24時間後に繰り返されるように患者を無作為化した(図1)。患者は最初の1週間内にDGFについて、また移植後の最初の1週間内にeGFRの改善として定義された腎機能の改善についてモニターされた。研究に参加した患者の特徴を表2に示す。ここでは、2つの患者集団に有意な差異は認められなかった。腎臓ドナープロファイルインデックス(Kidney Donor Profile Index:KDPI)は、臓器移植後臓器機能障害と同種移植片喪失のリスクを予測する。KDPI>85%は、最高のリスクをもたらす。このスコアは、研究開始時に設定されていた古い「拡大適応ドナー(ECD)」及び「心臓死後ドナー(DCD)」の指定を置き換えた。遡及的に、平均KDPIスコアは、C1INH群で67.71±21.83、プラセボ群で64.63±25.39であると決定した(p=0.681)。KDPI>85%の患者数は、2つの群C1INH(n=10[28.57%]及びプラセボ(n=11[31.43%])で類似していた。全ての患者は、間質性線維症/尿細管萎縮の程度、移植前の全体的な硬化症及び血管の変化を調べるために移植前の生検を受けた(表2及び図2~5)。2つの群で病理学的特徴に有意な差異はなかった(図2~5)。
略語:ABMR、抗体媒介拒絶;C1INH、C1エステラーゼインヒビター;DCD、心臓死後のドナー;DSA、ドナー特異的抗体;KDPI、腎臓ドナープロファイルインデックス;MFI、平均蛍光強度;SD、標準偏差;TCMR、T細胞媒介拒絶。
移植後最初の1週間の透析の必要性は、C1INH群とプラセボ群の間で差異がなかった(それぞれ、n=15[44.12%]対n=21[60.00%]、p=0.232、平均数=0.97±1.22対1.54±1.54、p = 0.115)(図6A)。さらに、eGFR(MDRDを使用)の推定値も、1週間の2つの群で類似していた(C1INH 20.39±17.16対プラセボ16.20±13.72、p=0.368)。したがって、主要評価項目は満たされなかった。また、85以下及び85を超えるKDPIスコアに基づいて透析の必要性を検討した。データを図6B及び6Cに示す。簡潔に述べると、C1INH治療患者の両方の群において、少ない透析セッション数を要求し、KDPI>85で最も少なく要求するという傾向があった。
1年目での患者と移植片の生存に差異はなかった(p=0.493)。2つの移植片がプラセボ群で、及び1つの移植片がC1INH群で失われた。患者の死亡はなかった。1人の患者(C1INH)は、機能的な同種移植片において急性腎障害を引き起こした重大な移植後出血の発生により、研究分析から除外された。これはC1INHに関連するとはみなされなかった。いくつかの生化学的パラメーターもまた評価した。C1INHレベルは治療群で有意により高く、これは移植後1週間の時点で持続していた。C3、C4、フィブリノーゲン、PT=プロトロンビン時間/PTT=部分トロンボプラスチン時間、及びdダイマーのレベルは、2つの群で類似していた(図15~21)。C1エステラーゼインヒビター、補体3タンパク質(C3)、及び補体4タンパク質(C4)は、移植0日目から移植後7日目まで分析された。C1エステラーゼインヒビターレベルは、移植後1及び7日目で、C1INH対プラセボ群において有意に増加した(p<0.0001)。移植後7日目まで、C3及びC4レベルに有意な差異はなかった。国際標準化比(INR)、プロトロンビン時間(PTT)、Dダイマータンパク質(Dダイマー)、フィブリノーゲンを移植0日目から移植後7日目まで分析した。移植後7日目まで、INR、PTT、Dダイマー、及びフィブリノーゲンレベルは、C1INH対プラセボ群間において有意な差異がなかった。
20人の患者(28.6%)が重篤な有害事象(SAE)を経験し、10人がC1INH群からの患者であり、10人がプラセボ群からの患者であった。一部の患者は複数のSAEを経験した。16例のSAEがプラセボ群で認められたのに対し、C1INH群では11例であった。全てのSAEは治療で解決し、C1INHに関連していないとみなされた。SAEの完全な要約を表3に示す。
Afib、心房細動;Aflutter、心房粗動;C1INH、C1エステラーゼインヒビター;Cr、クレアチニン;DVT、深部静脈血栓症;HTN、高血圧;pna、肺炎;SVC、上大静脈;UTI、尿路感染症;VTach、心室頻拍。同一の患者が列挙された重篤な有害事象の1つ以上を有する場合がある。
米国食品医薬品局(FDAまたは機関)は、腎移植における臓器移植後臓器機能障害(DGF)の予防薬の臨床開発における治験依頼者を支援するためのガイダンス案を提供した。ガイダンスの目的は、腎移植における臓器移植後臓器機能障害(DGF)の予防薬の臨床開発における治験依頼者を支援することである。
1. 有効性の考慮事項
DGFの予防のための承認された薬物がなく、効果的であることが実証されている標準的なケアがないため、試験は積極的治療をプラセボと比較する優越性試験である必要がある。
一般に、治験薬に関する300人以上の患者の事前承認安全性データベースが推奨される。DGFを予防するための同じまたはそれ以上の投与量と治療期間が他の疾患適応症の臨床試験で使用された場合、それらの臨床試験の安全性情報は、全体の事前承認安全性データベースの一部となる。
1. 研究デザイン、無作為化、層別化、及び盲検化
有効性試験の臨床試験集団には、人種、年齢、性別、及びその他のベースライン特性を含む、米国の患者集団を代表する男性及び女性のデノボの腎臓移植レシピエントを含める必要がある。
ヒト医薬品及び生物学的製剤の承認をサポートするための臨床試験の業界強化戦略のガイダンス草案で議論されているように、強化戦略を使用して、これらの臨床研究の腎臓移植レシピエント全体と比較して、DGFを発症するリスクが高い研究集団を選択できる。
プロトコールは、任意の強化戦略を含む、臨床研究に参加する患者を選択するために使用される選択基準及び除外基準を指定する必要がある。
このプロトコールでは、臓器の回復、保管、及び輸送条件のタイプ:機械灌流(冷却もしくは保温)または静的冷蔵を指定する必要がある。
用量範囲試験は、フェーズ1またはフェーズ2の試験中に実施する必要がある。一般に、DGF(及び他の形態の早期移植片機能不全)を予防するための研究は治療期間が短いと予想されるため、移植後の最初の1週間内に異なる投与計画を評価できる。
現在、DGFの予防のための承認された治療法及び標準的な治療法がないため、プラセボ対照試験が推奨される。
a. 有効性の主要評価項目
治験依頼者は、有効性の主要評価項目を選択する際に以下を考慮する必要がある。
有効性についての移植片機能の短期評価
移植片機能の短期評価では、DGFの一般的な定義(すなわち、移植後最初の7日以内の血液透析治療の要求性)を主要評価項目として使用できる。文献でサポートされているDGFの他の定義も提案できる。
別の選択肢は、DGF及びSGFまたはfDGFの一部の構成要素を含む短期の主要評価項目を選択することである。プロトコールには、SGF及びfDGFの具体的な定義を含める必要がある。上述のように、これらの結果に対して重症度スコアリングシステムの使用を指定する必要があり、将来的に定義されるスコアの差異は、臨床的に意味があるとの正当性を示す必要がある。
臨床試験の目的が、プラセボと比較して薬物が腎機能の全体的な持続的改善をもたらすことを実証することである場合、腎機能データは全ての患者について最低12ヶ月間収集する必要がある。腎機能の臨床的に意味のある差異(血清クレアチニンレベルまたは糸球体濾過率を使用して評価される)は正当性を示す必要がある。
治験依頼者は、有効性の副次的評価項目を選択する際に以下を考慮する必要がある。
主要評価項目に対してDGF重症度スコアリング方法の1つを選択した場合、DGFの古典的な定義(すなわち、移植後最初の7日以内の透析の要求性)は、副次的評価項目に含まれる必要がある。
この分析の目的は、移植後最初の1週間後の治療効果の持続性を評価することである。
移植後12ヶ月間の事前に指定された時点での治療群とプラセボ群の腎機能(測定または計算)の比較は、副次的評価項目の1つであるべきである。
投与は移植後の最初の1週間に行われると予想されるため、30日間の追跡で、通常の臨床検査と薬剤に起因する有害事象データの収集を評価することができる。薬物の薬物動態/薬力学(PK/PD)特性に応じて、薬物関連の有害事象の臨床的及び検査での長期にわたる追跡が必要になる場合がある。
患者及び移植片の生存データは安全性評価項目に含む必要があり、移植後少なくとも12ヶ月のデータを収集する必要がある。
急性細胞拒絶及び抗体媒介拒絶エピソードは、移植後少なくとも12ヶ月間CRFに記録し、安全性評価項目の一部として分析する必要がある。
入院に関するデータは、移植後少なくとも12ヶ月間収集し、安全性評価項目の一部として分析する必要がある。
主要評価項目は、移植後7日目に評価できる。治療効果の持続性を評価するために、CRFで記録された透析セッションの回数を含む、7日目~30日目の透析の必要性も評価する必要がある。
評価項目の判定は存在しないはずであり、これは、治療意図(ITT)分析では、移植後最初の7日以内に行われた全ての透析セッションを分析に含める必要があることを意味する。しかしながら、治験依頼者は感受性分析を実行して、透析セッションの具体的な理由(例えば、血液量増加)が考慮されている患者の部分集合を調べることができる。これらの分析は、ITT集団分析に加えて行うことができるが、それに代わるものではない。
プロトコールは、情報の収集方法と分析方法を指定する必要がある。移植後7日以内の透析と定義されたDGFの患者は全て、分析において治療失敗として含める必要がある。移植片の喪失、または死亡、または最初の7日間で追跡ができなくなった患者は、治療の失敗とみなされるべきである。しかしながら、移植後最初の30日以内に患者の追跡ができなくなってはいけない。
迅速承認を検討するには、全ての患者の有効性データと少なくとも3ヶ月(90日)の安全性データとともに、新薬申請(NDA)または生物製剤ライセンス申請(BLA)を提出する必要がある。この最初の提出では、一部の患者はすでに90日以上追跡されている必要がある。急性拒絶反応、移植片喪失、重篤な副作用による入院、及び3ヶ月目から6ヶ月目の死亡に関して収集された安全性データは、6ヶ月目の安全性データの統合提示とともに、120日間の安全性更新で提出する必要がある(元のNDAまたはBLAの患者データ及び120日間の安全性更新の患者データ)。
DGFを予防することの初期の利点は、薬物の安全性と比較する必要があり、移植後の最初の30日間で直接評価し、もしあれば、急性拒絶反応、移植片喪失、入院を必要とする重篤な副作用の影響、移植後最低12ヶ月間の患者の死亡に対する影響と比較する必要がある。DGFを予防することの利点は、治療のリスクを上回る必要がある。上述の様々な方法と技術は、本願を実施するための多くの方法を提供する。当然のことながら、本明細書に記載された特定の実施形態に従って、記載された全ての目的または利点が必ずしも達成できるとは限らないことを理解されたい。したがって、例えば、当業者は、本明細書で教示または示唆される他の目的または利点を必ずしも達成することなく、本明細書で教示される1つの利点または利点群を達成または最適化する方法で方法を実行できることを認識するであろう。様々な代替が本明細書に記載されている。いくつかの好ましい実施形態は1つ、別の、またはいくつかの特徴を具体的に含むが、他のものは1つ、別の、またはいくつかの特徴を具体的に除外し、さらに他のものは1つ、別の、またはいくつかの有利な特徴を含めることにより特定の特徴を緩和することを理解されたい。
Claims (12)
- 腎移植を受けたかまたは受ける対象において移植腎機能を改善するかまたは移植腎機能発現遅延(delayed kidney graft function)の可能性を低減するための、治療有効量の1種類または複数種類の血漿由来のC1エステラーゼインヒビターを含む、医薬であって、前記治療有効量が、対象1kgあたり50単位であり、かつ前記腎移植の日の術中、および前記移植の24時間後、の2回のみ投与される、医薬。
- 前記治療有効量のC1エステラーゼインヒビターが、前記移植の日の術中に前記対象における前記移植腎の再灌流の前に、および前記移植の24時間後に、前記対象に投与される、請求項1記載の医薬。
- 前記C1エステラーゼインヒビターが、静脈内または皮下に投与される、請求項1に記載の医薬。
- 腎移植を受けた対象において臓器移植後臓器機能障害(DGF)が観察され、DGFが移植後7日以内の前記対象における透析の必要性を特徴とする、請求項1に記載の医薬。
- 前記対象が10mL/分以下の推定糸球体濾過率(eGFR)を特徴とする、移植腎機能発現遅延の可能性を低減するための請求項1に記載の医薬。
- 前記透析の必要性が、前記移植後2週間、3週間、または4週間の時点で減少している、請求項4に記載の医薬。
- 前記透析の必要性が、前記移植後2~4週間、1~3ヶ月、3~6ヶ月、6~9ヶ月、9~12ヶ月、または12~15ヶ月の時点で減少している、請求項4に記載の医薬。
- 腎機能が、前記対象の移植後1週間以内の腎機能と比較して、または腎移植を受けて臓器移植後臓器機能障害を経験した、治療有効量の1種類もしくは複数種類のC1エステラーゼインヒビターを投与されていない対照の対象と比較して、移植後1年の時点で改善される、請求項1に記載の医薬。
- 前記腎機能が、移植後3~6ヶ月、6~9ヶ月、9~12ヶ月、12~15ヶ月、または15ヶ月以上改善される、請求項1に記載の医薬。
- 腎機能の改善が、推定糸球体濾過率の増加、血清クレアチニンレベルの減少、クレアチニンクリアランスの増加、及び尿排出量の増加のうちの1つ以上を含む、請求項1に記載の医薬。
- 移植される腎臓が、
60歳以上のドナーからのものである、または
高血圧の病歴、1.5以上のクレアチニン(腎機能を示す血液検査)、もしくは死因が脳卒中である、のうちの少なくとも2つを伴う50歳以上のドナーからのものである、
請求項1に記載の医薬。 - 前記対象における腎機能が、移植後1週間以内の前記対象の腎機能と比較して、または腎移植を受けて臓器移植後臓器機能障害を経験した、治療有効量の1種類もしくは複数種類のC1エステラーゼインヒビターを投与されていない対照の対象と比較して、腎移植後3~6ヶ月、6~9ヶ月、9~12ヶ月、12~15ヶ月または15ヶ月以上の間改善される、請求項1記載の医薬。
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