JP7399399B2 - 癌治療後に予後良好群に属するかを判定する方法、及び若年性癌発症リスク群に属するかを判定する方法 - Google Patents
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Description
(1)
被験者のMICA遺伝子のエキソン5内の遺伝子多型を同定することによって、被験者が、癌治療後に予後良好群に属するかを判定する方法。
(2)
被験者のMICA遺伝子のエキソン5内の遺伝子多型として、A5.1型をホモ接合体で有する場合に、予後良好群に属すると判定する、(1)に記載の判定方法。
(3)
予後良好群が、5年後生存率95%以上の群である、(1)~(2)のいずれかに記載の判定方法。
(4)
被験者が、癌患者、又は健常人である、(1)~(3)のいずれかに記載の判定方法。
(5)
癌がヒト口腔癌である、(1)~(4)のいずれかに記載の判定方法。
(6)
被験者のMICA遺伝子のエキソン5内の遺伝子多型を同定することによって、被験者が、若年性癌発症リスク群に属するかを判定する方法。
(7)
被験者のMICA遺伝子のエキソン5内の遺伝子多型として、A5.1型を有する場合に、若年性癌発症リスク群に属すると判定する、(6)に記載の判定方法。
(8)
被験者のMICA遺伝子のエキソン5内の遺伝子多型として、A5.1型のホモ接合体を有するか、又はA5.1型とA5型とのヘテロ接合体を有する場合に、若年性癌発症リスク群に属すると判定する、(6)に記載の判定方法。
(9)
若年性癌発症リスク群が、20~39歳での癌発症リスク群である、(6)~(8)のいずれかに記載の判定方法。
(10)
癌がヒト口腔癌である、(6)~(9)のいずれかに記載の判定方法。
本発明によれば、被験者のMICA遺伝子のエキソン5内の遺伝子多型を同定することによって、被験者が、癌治療後に予後良好群に属するかを判定することができる。
好適な実施の態様において、予後良好群は、生存率を指標として予後が良好である群を言い、例えば5年生存率、10年生存率、20年生存率によって表現することができる。好適な実施の態様において、例えば5年生存率が、90%以上、95%以上、99%以上である群をあげることができ、例えば10年生存率が、90%以上、95%以上、99%以上である群をあげることができ、例えば20年生存率が、90%以上、95%以上、99%以上である群をあげることができる。本発明の実施例で示すように、特に好適な場合に、20年生存率が100%であった。
本発明によれば、被験者のMICA遺伝子のエキソン5内の遺伝子多型を同定することによって、被験者が、若年性癌発症リスク群に属するかを判定することができる。
好適な実施の態様において、若年性癌発症リスク群は、若年における癌発症のリスクが大きい群を言い、具体的には20~39歳での癌発症リスクが大きな群を言う。この20~39歳は、厚生労働省の提唱するAYA(Adolescents and Young Adult)(思春期・若年成人)世代(15歳以上40歳未満)とほぼ重なっている。この年代で癌を発症した患者は、癌治療の後に社会に復帰することが特に大きく期待されているから、この年代での癌発症を予測して、適切な治療を早期に始めることは、社会的な意義が特に大きい。20~39歳での癌発症リスクが大きいとは、20~39歳での癌発症の割合が、他の年代、例えば40~59歳、60~79歳、80~100歳の患者群と比較して有意に多いことを言う。
後述する実施例のなかでも説明しているように、MICA遺伝子には、膜貫通領域をコードするexon5内に5種類の遺伝子多型が存在することが報告されている。上述のように、これらの多型のなかで、本発明ではA5.1型を有することを同定することによって、判定を行っている。MICA遺伝子の多型の同定には、公知の技術を使用することができ、例えば、実施例に開示した手段を使用することができる。典型的な手法として、例えば、細胞から得たゲノムDNAを、エキソン5を含む適切な位置のプライマーを用いてPCR増幅して、得られたPCR産物をCEQ8000にてキャピラリーカラムにかけて、塩基数の違いによって多型の同定を行って、被験者のGenotypeを特定することができる。
広島大学病院の顎・口腔外科を受診した口腔扁平上皮癌(OSCC)患者386名より、同意のもと、腫瘍組織または血液を採取した。対照として103名の健常人ボランティアの血液も同様に同意を得て採取した。本研究は広島大学ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審査委員会の承認済み(許可番号:第ヒー57号)である。
MHC class I chain-related gene A(MICA)は、NK細胞やγδT細胞などの活性化NK細胞レセプターNKG2Dのリガンドであり、同受容体を介した活性化シグナルはウイルスに対する感染免疫や腫瘍免疫、自己免疫疾患などの多彩な免疫応答に寄与しているとされる。このMICA遺伝子産物についての説明図を図1に示す。
MICA遺伝子には、膜貫通領域をコードするexon5内に5種類の遺伝子多型が存在することが報告されている。この5種類の遺伝子多型の説明図を図2に示す。図2に示されるように、A4、A5、A6、A9の多型では、エキソン5中において塩基配列が[GCT][GCT]と続いてこの最後のT(エキソン5の951番塩基)の次に、さらに塩基配列が[GCT][GCT]と続いている。一方、A5.1の多型では、エキソン5中において塩基配列が[GCT][GCT]と続いてこの最後のT(エキソン5の951番塩基)の次に、Gが挿入されて、その後に塩基配列が[GCT][GCT]と続いている。この結果、A5.1多型では、コドンのフレームがシフトして、コードされるアミノ酸配列が他の多型とは異なったものとなっている。
血液からのゲノムDNAの抽出は、QIA amp(登録商標) DNA Blood midi kit(QIAGEN)を用いて行った。また、OSCC組織片からのゲノムDNAの抽出は、QIA amp(登録商標) DNA mini kit(QIAGEN)を用いて行った。
MICA遺伝子の膜貫通領域(エキソン5)を含む染色体DNA断片を増幅するプライマーを、以下のように設計した。
プライマー:
MICA5F:5’-CCTTTTTTTCAGGGAAAGTGC-3’
MICA5R:5’-CCTTACCATCTCCAGAAACTGC-3’
得られたPCR産物を用い、QlAquick(登録商標) PCR Purification Kit(Qiagen)を使用して、PCR産物の精製を行った。得られた産物を、サンガーシーケンス法にてMICA遺伝子のエキソン5領域の塩基配列を決定した。詳細は下記のとおりである。
フラグメント解析は CEQ8000 Genetic Analyzer(Beckman Coulter, USA)を用いて行った。上記と同じ配列のMICA5Rプライマーに CEQ8000専用のBeckman Dye4(登録商標)で標識した蛍光 EcoRI-セレクティブプライマーを作製し、上述した方法に準じてPCR反応を行った。Dye4で標識したプライマーは蛍光強度が強いため、PCR産物をSLSで10倍希釈し、希釈PCR産物2μlと、SLSおよび分子量マーカーとなるstandard400を混合したベース液30μlを、サンプルプレートの各ウェルに加え、CEQ8000にてキャピラリーカラムで各PCR産物を塩基数の差を利用して分離することで解析し、付属のフラグメント解析ソフトを用いて、MICA遺伝子多型を決定した。
OSCC患者および対照とした健常人ボランティアにおける、MICA遺伝子のエキソン5内の遺伝子多型について、表現形質(Phenotype)別、各アレル(Allele)別、Genotype別に集計し、統計学的解析(カイ2乗検定)を行った。さらに、口腔癌患者の初診時年齢を4群(20~39歳、40~59歳、60~79歳、80~100歳)に区分し、各年齢群における、表現形質(Phenotype)別、各アレル(Allele)別、Genotype別にMICA遺伝子多型を集計し、対照群と統計学的解析(カイ2乗検定)を行った。
さらに、MICA多型別の治療内容の内訳を検討するとともに、MICA遺伝子多型別(5.1/5.1ホモ接合体とそれ以外の遺伝子多型群)の口腔癌患者の生存曲線の算出をKaplan-Meier法で行い、生存率の有意差はlog-rank検定で行なった。
Claims (5)
- 被験者のMICA遺伝子のエキソン5内の遺伝子多型を同定することによって、被験者が、癌治療後に予後良好群に属するかを判定する方法であって、
癌がヒト口腔癌であり、
被験者のMICA遺伝子のエキソン5内の遺伝子多型として、A5.1型をホモ接合体で有する場合に、予後良好群に属すると判定する、判定方法。 - 予後良好群が、5年後生存率95%以上の群である、請求項1に記載の判定方法。
- 被験者が、癌患者、又は健常人である、請求項1~2のいずれかに記載の判定方法。
- 被験者のMICA遺伝子のエキソン5内の遺伝子多型を同定することによって、被験者が、若年性癌発症リスク群に属するかを判定する方法であって、
癌がヒト口腔癌であり、
被験者のMICA遺伝子のエキソン5内の遺伝子多型として、A5.1型のホモ接合体を有するか、又はA5.1型とA5型とのヘテロ接合体を有する場合に、若年性癌発症リスク群に属すると判定する、判定方法。 - 若年性癌発症リスク群が、20~39歳での癌発症リスク群である、請求項4に記載の判定方法。
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