JP7345861B2 - Bispecific HIV-1 neutralizing antibody - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１２月２日に出願した米国仮特許出願第６１／９１０，６８５号の優先権と利益を主張する、米国特許第９，５８７，０１２号として特許された、２０１４年１２月２日に出願した米国特許出願第１４／５５８，３４１号の分割出願である、２０１７年１月２５日に出願した米国特許出願第１５／４１４，８２２号の一部継続出願であり、これらのそれぞれの出願の全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。 Cross-Reference to Related Applications This application is patented as U.S. Patent No. 9,587,012, which claims priority and benefit from U.S. Provisional Patent Application No. 61/910,685, filed December 2, 2013. and a continuation in part of U.S. Patent Application No. 15/414,822, filed on January 25, 2017, which is a divisional application of U.S. Patent Application No. 14/558,341, filed on December 2, 2014. and the entire contents of each of these applications are incorporated herein by reference.

本発明の分野
様々な実施形態では、本発明は、一般的に、ＨＩＶの予防及び処置において、二重特異性抗体を使用することに関する。 FIELD OF THE INVENTION In various embodiments, the invention relates generally to the use of bispecific antibodies in the prevention and treatment of HIV.

配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して、ＡＳＣＩＩフォーマットで提出をした配列表を含んでおり、そして、その全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。２０１７年１２月２１日に作成した当該ＡＳＣＩＩコピーには、ＡＤＲ－００１ＣＰ＿ＳＴ２５の名称を付けており、そして、１４５，８５１バイトの大きさである。 Sequence Listing This application contains a sequence listing submitted in ASCII format via EFS-Web, the entire contents of which are incorporated by reference herein. The ASCII copy created on December 21, 2017 is named ADR-001CP_ST25 and is 145,851 bytes in size.

抗体（Ａｂ）による受動免疫は、感染症の予防、及び、処置について認められた方法である。この手法には、感染症から回復したドナー由来のヒト免疫グロブリンを調製すること、及び、感染性の生物に特異的なＡｂを含むそのような調製物を利用して、同じ疾患からレシピエントを保護することを含み得る。あるいは、治療効果のある抗体は、抗原を用いてマウスを免疫した後に、マウスＡｂをヒト型に遺伝子操作／ヒト化することで作製することができる。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、物理的特性、及び、免疫化学的反応性が均一であるため、絶対的な特異的活性を実現する。 Passive immunization with antibodies (Ab) is a recognized method for the prevention and treatment of infectious diseases. This approach involves the preparation of human immunoglobulin from a donor who has recovered from an infectious disease and the use of such preparations containing Abs specific for the infectious organism to treat recipients with the same disease. may include protecting. Alternatively, therapeutically effective antibodies can be produced by immunizing mice with the antigen and then genetically engineering/humanizing the mouse Ab. Monoclonal antibodies (mAbs) achieve absolute specific activity due to their uniform physical properties and immunochemical reactivity.

この特異性は、最終的には、一部の標的に対する制約になり得るので、技術者は、２つの異なるｍＡｂの断片から構成され、かつ、２つの異なる型の抗原と結合する「二重特異性」ｍＡｂを開発した。これは、例えば、発現が弱い抗原との結合を容易にする。一部の二重特異性ｍＡｂは、強い免疫応答を刺激することができるため、その臨床適用が制限を受けている。この効果を改善する最近の手法の１つが、「ＣｒｏｓｓＭａｂ」方法論であり、これは、よりネイティブな抗体様の構造を採用した二重特異性抗体様式である。 This specificity may ultimately be a limitation for some targets, so engineers have developed a "bispecific mAb" that is composed of fragments of two different mAbs and binds two different types of antigen. We have developed a mAb with the This facilitates binding, for example, to weakly expressed antigens. Some bispecific mAbs are capable of stimulating strong immune responses, limiting their clinical application. One recent approach to improving this effect is the "CrossMab" methodology, which is a bispecific antibody format that employs a more native antibody-like structure.

臨床用途のＨＩＶなどの病原体に対して極めて強力な二重特異性抗体、または、二価抗体を生み出す可能性については、数多くの不確かな点がある。例えば、ＨＩＶの突起密度の小ささ、及び、突起構造は、ＨＩＶに対する抗体の二価結合を妨げ得るものであり、また、細胞表面結合の形状、及び、空間関係は、十分に特徴決定されていない。ＨＩＶエンベロープのエピトープが十分に接触しやすいか否かも不明である。宿主細胞膜に結合したＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体は、局所的な抗体濃度、一連の、及び／または、相互依存的な侵入段階の標的化、及び、一価結合の補強を改善する可能性がある。 There are many uncertainties regarding the possibility of producing highly potent bispecific, or bivalent, antibodies against pathogens such as HIV for clinical use. For example, the low protrusion density and structure of HIV can impede bivalent binding of antibodies to HIV, and the shape and spatial relationships of cell surface binding have not been well characterized. do not have. It is also unclear whether the epitopes of the HIV envelope are sufficiently accessible. CrossMab bispecific antibodies bound to host cell membranes may improve local antibody concentration, sequential and/or interdependent targeting of entry steps, and reinforcement of monovalent binding. .

さらに、抗体の大規模商業生産は依然として困難である。例えば、治療用抗体の生産では、多くの場合、往々にして、非常に大規模な細胞培養と、それに続く大規模な精製ステップを、適正製造条件で使用する必要があり、それにより、製造コストの過大な高騰を招く。不溶性の低下、タンパク質の凝集、及び、タンパク質の不安定性などのその他の制限を受けても、抗体の製造は、最適ではなくなる。 Moreover, large-scale commercial production of antibodies remains difficult. For example, the production of therapeutic antibodies often requires the use of very large-scale cell cultures followed by extensive purification steps under suitable manufacturing conditions, thereby increasing manufacturing costs. leading to an excessive rise in prices. Other limitations such as reduced insolubility, protein aggregation, and protein instability also make antibody production suboptimal.

したがって、治療的に有効であり、商業規模で容易に製造することができるＨＩＶ抗体が、依然として待望されている。 Therefore, there remains a need for HIV antibodies that are therapeutically effective and can be easily produced on a commercial scale.

ある態様では、本発明は、ＨＩＶを中和するための二重特異性抗体に関する。この二重特異性抗体は、第１及び第２の抗体の部分を含み、当該第１の抗体は、ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合する。特定の実施形態では、当該第１の抗体を、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０－１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、１０Ｅ８、及び、それらの変異体から選択する。特定の実施形態では、当該二重特異性抗体は、第２の抗体の部分を含み、当該第２の抗体は、細胞膜タンパク質に結合する。例えば、当該第２の抗体は、細胞レセプタータンパク質、または、細胞膜コレセプタータンパク質に結合する。ある実施形態において、当該第２の抗体は、Ｐｒｏ１４０、イバリズマブ、５１５Ｈ７、または、それらの変異体などのＣＤ４抗体、ＣＣＲ５抗体、及び、ＣＸＣＲ４抗体から選択する。様々な実施形態では、当該二重特異性抗体は、ＣｒｏｓｓＭａｂ様式を有する。 In certain aspects, the invention relates to bispecific antibodies for neutralizing HIV. The bispecific antibody includes portions of a first and second antibody, the first antibody binding to an HIV envelope protein. In certain embodiments, the first antibody is selected from PGT145, PG9, PGT128, PGT121, 10-1074, 3BNC117, VRC01, PGT151, 4E10, 10E8, and variants thereof. In certain embodiments, the bispecific antibody includes a portion of a second antibody, and the second antibody binds to a cell membrane protein. For example, the second antibody binds to a cell receptor protein or a cell membrane coreceptor protein. In certain embodiments, the second antibody is selected from a CD4 antibody, a CCR5 antibody, and a CXCR4 antibody, such as Pro140, ibalizumab, 515H7, or a variant thereof. In various embodiments, the bispecific antibody has a CrossMab format.

別の態様では、本発明は、第１の抗体、及び、第２の抗体の部分を含む二重特異性抗体を提供し、当該第１の抗体は、ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合し、そして、当該第２の抗体は、細胞膜タンパク質に結合する。様々な実施形態では、当該二重特異性抗体は、ＣｒｏｓｓＭａｂ様式を有する。 In another aspect, the invention provides a bispecific antibody comprising a portion of a first antibody and a second antibody, wherein the first antibody binds to an HIV envelope protein; The second antibody binds to a cell membrane protein. In various embodiments, the bispecific antibody has a CrossMab format.

様々な実施形態では、本明細書で開示した二重特異性抗体を含む医薬組成物も提供する。本医薬組成物は、経口、鼻腔内、肺内、皮内、経皮、皮下、筋肉内、腹腔内、または、静脈内送達のために製剤し得る。 In various embodiments, pharmaceutical compositions comprising the bispecific antibodies disclosed herein are also provided. The pharmaceutical compositions may be formulated for oral, intranasal, intrapulmonary, intradermal, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, or intravenous delivery.

さらなる態様において、ＨＩＶを中和する方法を提供する。これらの方法は、抗原結合部位を、ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合する二重特異性抗体と接触させ、及び、別の抗原結合部位を、細胞膜タンパク質に結合する二重特異性抗体と接触させるステップを含む。 In a further aspect, methods of neutralizing HIV are provided. These methods include contacting an antigen binding site with a bispecific antibody that binds to an HIV envelope protein and contacting another antigen binding site with a bispecific antibody that binds to a cell membrane protein. .

別の態様では、ＨＩＶに感染した患者を処置する方法も提供する。これらの方法は、本明細書に開示した二重特異性抗体、または、医薬組成物のいずれかを患者に対して投与することを含む。ある実施形態では、当該患者は、ヒトである。 In another aspect, methods of treating patients infected with HIV are also provided. These methods involve administering to a patient any of the bispecific antibodies or pharmaceutical compositions disclosed herein. In certain embodiments, the patient is a human.

図面において、同様の参照符号は、一般的に、様々な視点から同じ部分を指している。また、図面は、必ずしも縮尺で描かれておらず、代わりに、一般的には、本発明の原理を説明することに重点を置いている。以下の説明では、以下の図面を参照して、本発明の様々な実施形態を説明している。 In the drawings, like reference numbers generally refer to the same parts from different points of view. Additionally, the drawings are not necessarily to scale, emphasis instead generally being placed upon illustrating the principles of the invention. The following description describes various embodiments of the invention with reference to the following drawings.

２つのＩｇＧモノクローナル抗体由来のＣｒｏｓｓＭａｂ抗体を示す図である。FIG. 2 shows CrossMab antibodies derived from two IgG monoclonal antibodies. Ａは、ＣＤ４を標的とするｉＭａｂ抗体（モノクローナル抗体であるイバリズマブの省略表現）、及び、ＣＣＲ５を標的とするＰｒｏ１４０抗体を示す図である。Ｂは、ＨＩＶエンベロープｇｐ１２０を標的とするｍＡｂを示す図である。A shows the iMab antibody (abbreviation for the monoclonal antibody ibalizumab) targeting CD4 and the Pro140 antibody targeting CCR5. B. mAb targeting HIV envelope gp120. 細胞間ＨＩＶ伝播に対する最大阻害率（ＭＰＩ）を、ｉＭａｂ抗体と１０Ｅ８抗体との組み合わせと、ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性１０Ｅ８／ｉＭａｂ抗体とを使用して比較したグラフである。特に断りの無い限り、ｉＭａｂをベースとしたすべての二重特異性抗体は、ＭＶ１変異体を使用して構築した。Figure 3 is a graph comparing the maximum inhibition rate (MPI) on cell-to-cell HIV transmission using the combination of iMab and 10E8 antibodies and the CrossMab bispecific 10E8/iMab antibody. Unless otherwise noted, all iMab-based bispecific antibodies were constructed using MV1 mutants. Ａ～Ｊは、異なる濃度の１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、または、１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体を使用して、Ｘ４、及び、二重指向性ＨＩＶの各種株の阻害を比較した一連のグラフである。Ｐ１４０は、Ｐｒｏ１４０に対する省略表現である。A-J are a series of graphs comparing inhibition of various strains of X4 and bitropic HIV using different concentrations of 10E8, Pro140, or 10E8/P140 antibodies. P140 is an abbreviation for Pro140. Ａ～Ｇは、異なる濃度の１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、１０Ｅ８／Ｐ１４０、または、個々の１０Ｅ８及びＰｒｏ１４０モノクローナル抗体の組み合わせを使用して、ＨＩＶの各種株の阻害を比較した一連のグラフである。A-G are a series of graphs comparing inhibition of various strains of HIV using different concentrations of 10E8, Pro140, 10E8/P140, or combinations of individual 10E8 and Pro140 monoclonal antibodies. Ａ～Ｄは、異なる濃度の１０Ｅ８、Ｘ１９、１０Ｅ８／Ｘ１９、または、１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体を使用して、ＨＩＶの各種株の阻害を比較した一連のグラフである。AD are a series of graphs comparing inhibition of various strains of HIV using different concentrations of 10E8, X19, 10E8/X19, or 10E8/P140 antibodies. Ａ～Ｈは、異なる濃度の１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、１０Ｅ８／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８／αＨｅｒ２抗体を使用して、ＨＩＶの各種株の阻害を比較した一連のグラフである。AH are a series of graphs comparing inhibition of various strains of HIV using different concentrations of 10E8, Pro140, 10E8/P140, and 10E8/αHer2 antibodies. Ａは、ＨＩＶ－１糖タンパク質ＭＰＥＲに対する、ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体１０Ｅ８／ｉＭａｂ、及び、Δ１０Ｅ８／ｉＭａｂの結合を比較したグラフである。Ｂ～Ｅは、ｉＭａｂ耐性Ｒ５ウイルス（図８Ｂ）、及び、Ｘ４ウイルス（図８Ｃ）に対する１０Ｅ８（淡灰色の線）、及び、Δ１０Ｅ８（濃灰色の線）の阻害率、ならびに、ｉＭａｂ耐性Ｒ５ウイルス（図８Ｄ）、及び、Ｘ４ウイルス（図８Ｅ）に対する１０Ｅ８／ｉＭａｂ（淡灰色の線）、及び、Δ１０Ｅ８／ｉＭａｂ（濃灰色の線）の阻害率を比較した一連のグラフである。A is a graph comparing the binding of CrossMab bispecific antibodies 10E8/iMab and Δ10E8/iMab to the HIV-1 glycoprotein MPER. B to E show the inhibition rates of 10E8 (light gray line) and Δ10E8 (dark gray line) against iMab-resistant R5 virus (FIG. 8B) and X4 virus (FIG. 8C), and the iMab-resistant R5 virus. (FIG. 8D) and a series of graphs comparing the inhibition rates of 10E8/iMab (light gray line) and Δ10E8/iMab (dark gray line) against X4 virus (FIG. 8E). Ａ～Ｇは、異なる濃度の１０Ｅ８、Δ１０Ｅ８、４Ｅ１０、１０Ｅ８／Ｐ１４０、Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０、及び、４Ｅ１０／Ｐ１４０抗体を使用して、様々なＨＩＶ株の阻害を比較した一連のグラフである。A-G are a series of graphs comparing inhibition of various HIV strains using different concentrations of 10E8, Δ10E8, 4E10, 10E8/P140, Δ10E8/P140, and 4E10/P140 antibodies. ＨＩＶエンベロープ偽型ウイルスの大きなパネルに対するＣｒｏｓｓＭａｂ抗体１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、及び、１０Ｅ８／ｉＭａｂ、それらの親モノクローナル抗体１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、及び、ｉＭａｂ、ならびに、様々なその他のＨＩＶエンベロープ標的モノクローナル抗体の抗ウイルス有効範囲を比較したグラフである。Antiviral efficacy range of CrossMab antibodies 10E8/Pro140 and 10E8/iMab against a large panel of HIV enveloped pseudotyped viruses, their parent monoclonal antibodies 10E8, Pro140, and iMab, and various other HIV envelope-targeted monoclonal antibodies This is a graph comparing Ａ～Ｅは、モノクローナル抗体ｉＭａｂ（すべてのパネルでの灰色の棒）、ならびに、ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体ＰＧＴ１４５／イバリズマブ（１４５／ｉＭａｂ；図１１Ａ）、ＰＧＴ１２８／イバリズマブ（１２８／ｉＭａｂ；図１１Ｂ）、ＰＧＴ１５１／イバリズマブ（１５１／ｉＭａｂ；図１１Ｃ）、３ＢＮＣ１１７／イバリズマブ（１１７／ｉＭａｂ；図１１Ｄ）、及び、１０Ｅ８／イバリズマブ（１０Ｅ８／ｉＭａｂ；図１１Ｅ）を用いた、ＨＩＶエンベロープ偽型ウイルスの大きなパネルの最大阻害率（ＭＰＩ）を比較した一連のグラフである。A-E, monoclonal antibody iMab (gray bars in all panels) and CrossMab antibodies PGT145/ibalizumab (145/iMab; Figure 11A), PGT128/ibalizumab (128/iMab; Figure 11B), PGT151/ibalizumab Maximum inhibition of a large panel of HIV enveloped pseudotyped viruses using (151/iMab; Figure 11C), 3BNC117/ibalizumab (117/iMab; Figure 11D), and 10E8/ibalizumab (10E8/iMab; Figure 11E). This is a series of graphs comparing (MPI). Ａ～Ｅは、ＨＩＶエンベロープ偽型ウイルスの大きなパネルに対するＣｒｏｓｓＭａｂ抗体ＰＧＴ１４５／イバリズマブ（１４５／ｉＭａｂ；図１２Ａ）、ＰＧＴ１２８／イバリズマブ（１２８／ｉＭａｂ；図１２Ｂ）、ＰＧＴ１５１／イバリズマブ（１５１／ｉＭａｂ；図１２Ｃ）、３ＢＮＣ１１７／イバリズマブ（１１７／ｉＭａｂ；図１２Ｄ）、及び、１０Ｅ８／イバリズマブ（１０Ｅ８／ｉＭａｂ；図１２Ｅ）の最大阻害率（ＭＰＩ）、及び、ＩＣ８０抗体濃度を比較した一連のグラフである。A-E, CrossMab antibodies against a large panel of HIV enveloped pseudotyped viruses: PGT145/Ibalizumab (145/iMab; Figure 12A), PGT128/Ibalizumab (128/iMab; Figure 12B), PGT151/Ibalizumab (151/iMab; Figure 12C) ), 3BNC117/ibalizumab (117/iMab; FIG. 12D), and 10E8/ibalizumab (10E8/iMab; FIG. 12E) maximum inhibition ratio (MPI) and IC80 antibody concentration. Ａ～Ｅは、ＰＧＴ１４５／ｉＭａｂ、及び、ＰＧＴ１４５／Ｐｒｏ１４０（図１３Ａ）、３ＢＮＣ１１７／ｉＭａｂ、及び、３ＢＮＣ１１７／Ｐｒｏ１４０（図１３Ｂ）、ＰＧＴ１２８／ｉＭａｂ、及び、ＰＧＴ１２８／Ｐｒｏ１４０（図１３Ｃ）、ＰＧＴ１５１／ｉＭａｂ、及び、ＰＧＴ１５１／Ｐｒｏ１４０（図１３Ｄ）、及び、１０Ｅ８／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０（図１３Ｅ）に関する、ｉＭａｂ、及び、Ｐｒｏ１４０をベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体、ならびに、それらの親抗体についてのＩＣ８０抗体濃度を比較した一連のグラフである。A to E are PGT145/iMab and PGT145/Pro140 (FIG. 13A), 3BNC117/iMab and 3BNC117/Pro140 (FIG. 13B), PGT128/iMab and PGT128/Pro140 (FIG. 13C), and PGT151/iMab. iMab- and Pro140-based CrossMab bispecific antibodies and their parent antibodies for PGT151/Pro140 (FIG. 13D) and 10E8/iMab and 10E8/Pro140 (FIG. 13E) 1 is a series of graphs comparing IC80 antibody concentrations for . Ａ～Ｅは、ＰＧＴ１４５／ｉＭａｂ、及び、ＰＧＴ１４５／Ｐｒｏ１４０（図１４Ａ）、３ＢＮＣ１１７／ｉＭａｂ、及び、３ＢＮＣ１１７／Ｐｒｏ１４０（図１４Ｂ）、ＰＧＴ１２８／ｉＭａｂ、及び、ＰＧＴ１２８／Ｐｒｏ１４０（図１４Ｃ）、ＰＧＴ１５１／ｉＭａｂ、及び、ＰＧＴ１５１／Ｐｒｏ１４０（図１４Ｄ）、及び、１０Ｅ８／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０（図１４Ｅ）に関する、ｉＭａｂ、及び、Ｐｒｏ１４０をベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体、及び、それらの親抗体についてのＩＣ５０抗体濃度を比較した一連のグラフである。A to E are PGT145/iMab and PGT145/Pro140 (FIG. 14A), 3BNC117/iMab and 3BNC117/Pro140 (FIG. 14B), PGT128/iMab and PGT128/Pro140 (FIG. 14C), and PGT151/iMab. iMab- and Pro140-based CrossMab bispecific antibodies and their parent antibodies for PGT151/Pro140 (FIG. 14D) and 10E8/iMab and 10E8/Pro140 (FIG. 14E) 1 is a series of graphs comparing IC50 antibody concentrations for . Ａ～Ｅは、１０Ｅ８／ｉＭａｂ（図１５Ａ）、３ＢＮＣ１１７／ｉＭａｂ（図１５Ｂ）、ＰＧＴ１４５／ｉＭａｂ（図１５Ｃ）、ＰＧＴ１２８／ｉＭａｂ（図１５Ｄ）、及び、ＰＧＴ１５１／ｉＭａｂ（図１５Ｅ）に関する、ＨＩＶの細胞間伝播に対するｉＭａｂをベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体、及び、それらの親抗体についてのＩＣ８０抗体濃度を示すグラフである。A to E show the HIV Figure 2 is a graph showing IC80 antibody concentrations for iMab-based CrossMab bispecific antibodies and their parent antibodies against cell-to-cell spread. ＨＩＶの細胞間伝播に対するＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体、及び、親抗体の最大パーセント阻害（ＭＰＩ）を示すグラフである。Figure 3 is a graph showing the maximum percent inhibition (MPI) of CrossMab bispecific antibodies and parental antibodies against cell-to-cell spread of HIV. Ａは、異なる濃度の１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、１０Ｅ８／Ｐ１４０ ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体、及び、個々の１０Ｅ８、及び、Ｐｒｏ１４０モノクローナル抗体の組み合わせを用いて、ＨＩＶ株の阻害を比較したグラフである。Ｂは、異なる濃度のｉＭａｂ、１０Ｅ８、１０Ｅ８／ｉＭａｂ ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体、及び、個々の１０Ｅ８、及び、ｉＭａｂモノクローナル抗体の組み合わせを用いて、ＨＩＶ株の阻害を比較したグラフである。A is a graph comparing inhibition of HIV strains using different concentrations of 10E8, Pro140, 10E8/P140 CrossMab bispecific antibodies, and combinations of individual 10E8 and Pro140 monoclonal antibodies. B is a graph comparing inhibition of HIV strains using different concentrations of iMab, 10E8, 10E8/iMab CrossMab bispecific antibody, and combinations of individual 10E8 and iMab monoclonal antibodies. Ａ～Ｄは、異なる濃度の１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、１０Ｅ８／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体を用いて、様々なＨＩＶ Ｒ５株の阻害を比較した一連のグラフである。Ｅ～Ｈは、様々な濃度の１０Ｅ８、５１５Ｈ７、及び、１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体を用いて、様々なＨＩＶ Ｘ４株の阻害を比較した一連のグラフである。A-D are a series of graphs comparing inhibition of various HIV R5 strains using different concentrations of 10E8, Pro140, 10E8/P140, and 10E8/515H7 antibodies. EH are a series of graphs comparing inhibition of various HIV X4 strains using various concentrations of 10E8, 515H7, and 10E8/515H7 antibodies. Ａ～Ｂは、異なる濃度の１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、１０Ｅ８／ｉＭａｂ、１０Ｅ８／５１５Ｈ７、及び、１０Ｅ８／Ｘ１９抗体を用いて、様々なＨＩＶ株の阻害を比較した一連のグラフである。Ｃは、ＴＺＭ－ｂｌ細胞に存在するＣＤ４、ＣＣＲ５、及び、ＣＸＣＲ４レセプターの密度を示す。AB are a series of graphs comparing inhibition of various HIV strains using different concentrations of 10E8/Pro140, 10E8/iMab, 10E8/515H7, and 10E8/X19 antibodies. C shows the density of CD4, CCR5, and CXCR4 receptors present in TZM-bl cells. ＨＩＶ－１糖タンパク質ＭＰＥＲに対する、ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、Δ１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、及び、４Ｅ１０／Ｐｒｏ１４０の結合を比較したグラフである。Figure 2 is a graph comparing the binding of CrossMab bispecific antibodies 10E8/Pro140, Δ10E8/Pro140, and 4E10/Pro140 to the HIV-1 glycoprotein MPER. Ａ～Ｇは、異なる濃度の４Ｅ１０、Ｐｒｏ１４０、及び、４Ｅ１０／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体を用いて、様々なＨＩＶ株の阻害を比較する一連のグラフである。A-G are a series of graphs comparing inhibition of various HIV strains using different concentrations of 4E10, Pro140, and 4E10/P140 and 10E8/P140 antibodies. Ａは、ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体１０Ｅ８／ｉＭａｂ、１０Ｅ８／Ｐ１４０、及び、３ＢＮＣ１１７／ｉＭａｂのサイズ排除クロマトグラフィー分析である。Ｂは、モノクローナル抗体ｉＭａｂ、１０Ｅ８、及び、Ｐｒｏ１４０のサイズ排除クロマトグラフィー分析である。A, Size exclusion chromatography analysis of CrossMab antibodies 10E8/iMab, 10E8/P140, and 3BNC117/iMab. B. Size exclusion chromatography analysis of monoclonal antibodies iMab, 10E8, and Pro140. モノクローナル抗体１０Ｅ８、及び、４Ｅ１０軽鎖と対にした１０Ｅ８重鎖からなるキメラ抗体のサイズ排除クロマトグラフィー分析である。Size exclusion chromatography analysis of monoclonal antibody 10E8 and chimeric antibody consisting of 10E8 heavy chain paired with 4E10 light chain. Ａ～Ｃは、モノクローナル抗体１０Ｅ８、及び、４Ｅ１０、ならびに、４Ｅ１０軽鎖と対にした１０Ｅ８重鎖からなるキメラ抗体（図２４Ａ）、モノクローナル抗体１０Ｅ８、及び、１０Ｅ８軽鎖に遺伝子操作した潜在的な安定化変異を有する１０Ｅ８突然変異体（図２４Ｂ）、及び、モノクローナル抗体１０Ｅ８、及び、１０Ｅ８でない抗体のカッパ軽鎖を遺伝的移植した１０Ｅ８突然変異体（図２４Ｃ）の一連のサイズ排除クロマトグラフィーのグラフである。A-C shows monoclonal antibodies 10E8 and 4E10, and a chimeric antibody consisting of a 10E8 heavy chain paired with a 4E10 light chain (Figure 24A), monoclonal antibody 10E8, and a potential antibody engineered to the 10E8 light chain. Size exclusion chromatography series of 10E8 mutants with stabilizing mutations (FIG. 24B) and 10E8 mutants genetically transplanted with kappa light chains of monoclonal antibodies 10E8 and non-10E8 antibodies (FIG. 24C). It is a graph. モノクローナル抗体４Ｅ１０、ならびに、ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、ＣＤＲ３領域、または、組み合わせたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び、ＣＤＲ３領域を含む１０Ｅ８の軽領域を遺伝的移植した４Ｅ１０突然変異体のサイズ排除クロマトグラフィーのグラフである。Graph of size exclusion chromatography of monoclonal antibody 4E10 and 4E10 mutants genetically transplanted with the light region of 10E8 containing the CDR1, CDR2, CDR3, or combined CDR1, CDR2, and CDR3 regions. be. Ａは、１０Ｅ８キメラ抗体のサイズ排除クロマトグラフィーのグラフである。ＣＤＲ１２３は、１０Ｅ８重鎖を、１０Ｅ８抗体の生殖系列ＣＤＲ領域配列を遺伝的移植した１０Ｅ８軽鎖と対にしたキメラ抗体である。ＦＷ１２３は、１０Ｅ８重鎖を、１０Ｅ８抗体の生殖系列フレームワーク領域配列を遺伝的移植した１０Ｅ８軽鎖と対にしたキメラ抗体である。Ｂは、ＣＤＲ１２３及びＦＷ１２３抗体の発現、ＨＩＶ ＭＰＥＲ結合能力、サイズ排除クロマトグラフィープロファイル、及び、ＨＩＶ中和プロファイルを示す表である。A is a graph of size exclusion chromatography of 10E8 chimeric antibody. CDR123 is a chimeric antibody that pairs a 10E8 heavy chain with a 10E8 light chain that has been genetically grafted with the germline CDR region sequences of the 10E8 antibody. FW123 is a chimeric antibody that pairs a 10E8 heavy chain with a 10E8 light chain that has been genetically grafted with the germline framework region sequences of the 10E8 antibody. B is a table showing CDR123 and FW123 antibody expression, HIV MPER binding capacity, size exclusion chromatography profile, and HIV neutralization profile. モノクローナル抗体１０Ｅ８、その体細胞変異体Ｈ６Ｌ１０、及び、Ｐｒｏ１４０と対にしたＨ６Ｌ１０からなるＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体のサイズ排除クロマトグラフィーのグラフである。Figure 2 is a graph of size exclusion chromatography of monoclonal antibody 10E8, its somatic variant H6L10, and the CrossMab bispecific antibody consisting of H6L10 paired with Pro140. １０Ｅ８、Ｈ６Ｌ１０／Ｐｒｏ１４０、及び、その親抗体のマウスモデルにおける薬物動態プロファイルを示すグラフである。10 is a graph showing the pharmacokinetic profile of 10E8, H6L10/Pro140, and its parent antibody in a mouse model. １０Ｅ８ｖ１．０／ｉＭａｂ、または、Ｐ１４０ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の効力を、１０Ｅ８／ｉＭａｂ、または、Ｐ１４０抗体と比較したグラフである。10 is a graph comparing the efficacy of 10E8 v1.0 /iMab or P140 CrossMab antibody with 10E8/iMab or P140 antibody. １０Ｅ８、及び、幾つかの１０Ｅ８変異体、及び、ｉＭａｂ、または、Ｐ１４０に由来するＣｒｏｓｓＭａｂ抗体のマウスモデルにおける薬物動態を示すグラフである。Figure 2 is a graph showing the pharmacokinetics of CrossMab antibodies derived from 10E8, several 10E8 variants, and iMab or P140 in a mouse model. Ａ～Ｂは、１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体のＨＩＶウイルス有効範囲を示す一連のグラフである。Ｃ～Ｄは、１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体のサイズ排除クロマトグラフィー安定性グラフを示す一連のグラフである。AB are a series of graphs showing the HIV virus coverage of 10E8 V1.1 /P140 and 10E8 V2.0 /iMab antibodies. CD is a series of graphs showing size exclusion chromatography stability graphs of 10E8 V1.1 /P140 and 10E8 V2.0 /iMab antibodies. Ａ～Ｂは、ＰＢＳにて４℃で保管した１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体のサイズ排除安定性グラフを示す一連のグラフである。AB are a series of graphs showing size exclusion stability graphs of 10E8 V1.1 /P140 and 10E8 V2.0 /iMab antibodies stored at 4°C in PBS. １０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ（Ｎ２９７Ａ）抗体のネイティブ質量分析を示す。Native mass spectrometry of 10E8 V2.0 /iMab (N297A) antibody is shown. Ａ～Ｃは、ＨＩＶクレードＣパネルに対する１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂの活性、ならびに、それらの抗体のＩＣ５０、及び、ＩＣ８０活性を比較した一連のグラフである。AC is a series of graphs comparing the activity of 10E8 V1.1 /P140 and 10E8 V2.0 /iMab against HIV clade C panel, as well as the IC50 and IC80 activities of these antibodies. １０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ、及び、様々なモノクローナル抗体のＨＩＶに対する効力を比較したグラフである。1 is a graph comparing the efficacy of 10E8 V1.1 /P140, 10E8 V2.0 /iMab, and various monoclonal antibodies against HIV. １０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ、及び、様々なモノクローナル抗体のＨＩＶに対する効力を比較したグラフである。1 is a graph comparing the efficacy of 10E8 V1.1 /P140, 10E8 V2.0 /iMab, and various monoclonal antibodies against HIV. Ａ～Ｃは、選択した数の１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ（別名、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ）変異体が、機能的抗ウイルス活性を保持し、かつ、溶解性を高めていたことを実証する。Ａは、インビトロでのＨＩＶ－１中和アッセイにおいて、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体の一部が、機能的活性を保持したことを実証している。Ｂは、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、一部の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体が、同様のインビボ薬物動態プロファイルを有する、ことを実証している。Ｃは、熱ストレス誘発条件下で、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂと、一部の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体の沈降プロファイルを示す。A-C demonstrate that a selected number of 10E8V2.0/iMab (also known as 10E8.2/iMab) variants retained functional antiviral activity and had enhanced solubility. A demonstrates that some of the 10E8.2/iMab variants retained functional activity in an in vitro HIV-1 neutralization assay. B demonstrates that 10E8.2/iMab and some 10E8.2/iMab variants have similar in vivo pharmacokinetic profiles. C shows the sedimentation profile of 10E8.2/iMab and some 10E8.2/iMab variants under heat stress-induced conditions. Ａ～Ｂは、熱ストレス誘発条件の後の凝集が最小である１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体を同定するために使用したサイズ排除クロマトグラフィーの結果を示す。AB show the results of size exclusion chromatography used to identify 10E8.2/iMab variants with minimal aggregation following heat stress-inducing conditions. Ａ～Ｂは、超遠心分離した後の４℃での１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の溶解度を示す。AB shows the solubility of 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab variants at 4°C after ultracentrifugation. 様々な濃度の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の濁度を経時的に実証している。Turbidity of various concentrations of 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab variants is demonstrated over time. 示差走査熱量測定で評価した１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の熱安定性を実証している。We demonstrate the thermal stability of 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab variants as assessed by differential scanning calorimetry. ５０℃で、６日間の強制分解をした後の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の濁度を実証している。ヒストグラムのそれぞれのセットに関して、左の棒から右の棒に向かって、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ（事前遠心分離）、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ（事前遠心分離）、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ（事後遠心分離）、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ（事後遠心分離）を表す。Figure 3 demonstrates the turbidity of 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab variants after 6 days of forced degradation at 50°C. For each set of histograms, from left bar to right bar: 10E8.2/iMab (pre-centrifugation), 10E8.4/iMab (pre-centrifugation), 10E8.2/iMab (post-centrifugation) , and 10E8.4/iMab (post-centrifugation). １０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の抗ＨＩＶ有効範囲を示す。The anti-HIV effective range of 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab variants is shown. ＨＩＶ－１感染のヒト化マウスモデルにおける１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体のインビボでの抗ウイルス活性を示すグラフである。Figure 2 is a graph showing the in vivo antiviral activity of 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab variants in a humanized mouse model of HIV-1 infection. Ａは１０Ｅ８．２／ｉＭａｂの軽鎖（配列番号３３）、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の軽鎖（配列番号４４）の配列アラインメントを示す。Ｂは１０Ｅ８．２／ｉＭａｂの重鎖（配列番号３４）、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の重鎖（配列番号４２）の配列アラインメントを示す。下線が付いた配列は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び、ＣＤＲ３を示す。イタリック体の配列は、定常軽鎖、または、定常重鎖配列を示す。A shows the sequence alignment of the light chain of 10E8.2/iMab (SEQ ID NO: 33) and the light chain of the 10E8.4/iMab variant (SEQ ID NO: 44). B shows the sequence alignment of the heavy chain of 10E8.2/iMab (SEQ ID NO: 34) and the heavy chain of the 10E8.4/iMab variant (SEQ ID NO: 42). Underlined sequences indicate CDR1, CDR2, and CDR3. Sequences in italics indicate constant light chain or constant heavy chain sequences. 抗ＨＩＶ活性を保持しつつ、安定もしている１０Ｅ８抗体の例示的な変異体を示すグラフである。Figure 2 is a graph showing exemplary variants of the 10E8 antibody that retain anti-HIV activity while also being stable.

本発明の実施形態は、ＨＩＶの阻害を提供する。様々な実装では、それぞれが、２つの異なる親抗体由来の重鎖及び軽鎖構成要素を含む二重特異性抗体を形成する。様々な実施形態では、一方の親抗体が、ＨＩＶ、例えば、ＨＩＶエンベロープタンパク質Ｅｎｖに対して特異的に結合する。様々な実施形態では、他方の親抗体は、細胞膜タンパク質、例えば、ＣＤ４、及び、ＣＣＲ５に対して特異的に結合する。 Embodiments of the invention provide inhibition of HIV. In various implementations, bispecific antibodies are formed, each containing heavy and light chain components from two different parent antibodies. In various embodiments, one parent antibody specifically binds to HIV, eg, HIV envelope protein Env. In various embodiments, the other parent antibody specifically binds to a cell membrane protein, such as CD4 and CCR5.

様々な実施形態では、本発明の二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、ＩｇＧ分子の天然の構造を有するが、二重特異性も兼ね備えている。二重特異性抗体では、２つの親抗体のそれぞれに由来する重鎖と軽鎖を組み合わせて、断片抗原結合１（Ｆａｂ１）、及び、Ｆａｂ２の抗原結合部位が異なる結合特異性を示す抗体を得る。特定の実施形態では、当該二重特異性抗体は、図１に示したような、ＣｒｏｓｓＭａｂ様式の抗体である。ＣｒｏｓｓＭａｂ様式では、一方の重鎖は、「Ｋｎｏｂ」構造を含み、そして、他方の重鎖は、対応する「Ｈｏｌｅ」構造を含んでおり、一方の親抗体由来の定常ドメイン（すなわち、ＣＬ、及び、ＣＨ１）の位置が交換され、これが共に、組立ての過程における重鎖と軽鎖の正しい対形成を確保する。 In various embodiments, bispecific antibodies of the invention (eg, HIV CrossMab antibodies) have the natural structure of an IgG molecule, but are also bispecific. In bispecific antibodies, the heavy and light chains derived from each of two parent antibodies are combined to obtain an antibody in which the antigen binding sites of fragment antigen binding 1 (Fab1) and Fab2 exhibit different binding specificities. . In certain embodiments, the bispecific antibody is a CrossMab style antibody, as shown in FIG. In the CrossMab format, one heavy chain contains a "Knob" structure, and the other heavy chain contains a corresponding "Hole" structure, containing constant domains from one parent antibody (i.e., CL, and , CH1) are exchanged, which together ensure correct pairing of heavy and light chains during the assembly process.

様々なｍＡｂが、ＨＩＶエンベロープタンパク質Ｅｎｖを標的とし、そして、それと結合することでＨＩＶ感染を妨げることが示されてきた（図２Ｂ、及び、１０）。このようなｍＡｂとしては、例えば、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０－１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、及び、１０Ｅ８がある。図２Ｂ（出典 ｗｗｗ．ｓｃｒｉｐｐｓ．ｅｄｕ／ｎｅｗｓ／ｐｒｅｓｓ／２０１４／２０１４０４２４ｈｉｖ．ｈｔｍｌ）は、ｍＡｂ ＰＧＴ１４５が、ＨＩＶウイルスエンベロープｇｐ１２０にあるＶ１／Ｖ２エピトープをどのように標的とするのか；ｍＡｂ ＰＧＴ１２８が、ＨＩＶ ｇｐ１２０のＶ３の細長い領域にあるグリカンをどのように標的とするのか；ｍＡｂ ３ＢＮＣ１１７が、ＨＩＶ ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位をどのように標的とするのか；ｍＡｂ １０Ｅ８が、ＨＩＶ ｇｐ４１の膜近位外部領域（ＭＰＥＲ）をどのように標的とするのか；そして、ｍＡｂ ＰＧＴ１５１が、ＨＩＶ ｇｐ１２０とＨＩＶ ｇｐ４１の両方にあるエピトープをどのように標的とするのか、について説明している。 Various mAbs have been shown to target and bind to the HIV envelope protein Env, thereby preventing HIV infection (FIGS. 2B and 10). Such mAbs include, for example, PGT145, PG9, PGT128, PGT121, 10-1074, 3BNC117, VRC01, PGT151, 4E10, and 10E8. Figure 2B (source www.scripps.edu/news/press/2014/20140424hiv.html) shows how mAb PGT145 targets V1/V2 epitopes on the HIV viral envelope gp120; How mAb 3BNC117 targets glycans on the V3 elongated region of gp120; How mAb 3BNC117 targets the CD4 binding site on HIV gp120; mAb 10E8 targets glycans on the membrane-proximal external region of HIV gp41 ( MPER); and how mAb PGT151 targets epitopes on both HIV gp120 and HIV gp41.

加えて、モノクローナル抗体Ｐｒｏ１４０（「Ｐ１４０」）、イバリズマブ（「ｉＭａｂ」）、及び、５１５Ｈ７は、それぞれ、ＣＣＲ５、ＣＤ４、及び、ＣＸＣＲ４ヒト細胞膜タンパク質を標的とし、それと結合することで、ＨＩＶ感染を妨げることを示した（図２Ａ）。特に、図２Ａは、ＨＩＶ－１の侵入に対する最初のレセプターであり、ヒトＴ細胞に発現するＣＤ４を、ｉＭａｂがどのように標的とするか；そして、ＣＣＲ５指向性ＨＩＶ－１によるＨＩＶ－１の侵入に対するコレセプターであるＣＣＲ５を、Ｐｒｏ１４０がどのように標的とするのかについて示す。 In addition, monoclonal antibodies Pro140 (“P140”), ibalizumab (“iMab”), and 515H7 block HIV infection by targeting and binding to CCR5, CD4, and CXCR4 human cell membrane proteins, respectively. (Figure 2A). In particular, Figure 2A shows how iMab targets CD4, the first receptor for HIV-1 entry and expressed on human T cells; and how the iMab targets CD4, which is the first receptor for HIV-1 entry; We show how Pro140 targets CCR5, a coreceptor for invasion.

以後の考察は、Ｅｎｖ、及び、細胞膜タンパク質であるＣＤ４及びＣＣＲ５を対象とする二重特異性抗体の使用に注目するが、これは、単に説明が容易であり、そして、あらゆるＨＩＶエピトープを対象とするあらゆる好適な抗体、及び、あらゆる好適な細胞膜タンパク質を対象とするあらゆる好適な抗体が使用し得るのであって、それらは、本発明の範囲内であることを理解されたい。 The following discussion will focus on the use of bispecific antibodies directed against Env and the cell membrane proteins CD4 and CCR5, but this is simply easier to explain and may target any HIV epitope. It is to be understood that any suitable antibody directed against any suitable cell membrane protein may be used and is within the scope of the present invention.

したがって、様々な実施形態では、本発明は、ＨＩＶ Ｅｎｖタンパク質、ならびに、細胞膜タンパク質ＣＣＲ５、ＣＤ４、及び／または、ＣＸＣＲ４を標的とし、そして、それらと結合する二重特異性抗体を提供する。特定の実施形態では、当該二重特異性抗体として、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０－１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、及び／または、１０Ｅ８抗体など、これらに限定されない抗体、ならびに、それらの変異体などに由来する配列（例えば、重鎖、及び、軽鎖配列）を含む。 Accordingly, in various embodiments, the invention provides bispecific antibodies that target and bind to HIV Env proteins and cell membrane proteins CCR5, CD4, and/or CXCR4. In certain embodiments, the bispecific antibodies include, but are not limited to, PGT145, PG9, PGT128, PGT121, 10-1074, 3BNC117, VRC01, PGT151, 4E10, and/or 10E8 antibodies, and It includes sequences derived from variants thereof (eg, heavy chain and light chain sequences).

ＰＧＴ１４５抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／３Ｕ１Ｓ＿Ｈ、及び、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／３Ｕ１Ｓ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。 The amino acid sequences defining the heavy and light chains of the PGT145 antibody, respectively, can be found, for example, at www. ncbi. nlm. nih. gov/protein/3U1S_H and http://www. ncbi. nlm. nih. gov/protein/3U1S_L, the entire contents of which are hereby incorporated by reference.

ＰＧ９抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／３Ｕ４Ｅ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／３ＭＵＨ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。 The amino acid sequences defining the heavy and light chains of the PG9 antibody are, for example, www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protein/3U4E_H and www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protein/3, respectively. Accept with MUH_L , the entire contents of which are incorporated herein by reference.

ＰＧＴ１２８抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／３ＴＹＧ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／３ＴＹＧ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。 The amino acid sequences defining the heavy and light chains of the PGT128 antibody are, for example, www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protein/3TYG_H and www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protei, respectively. Accepted as n/3TYG_L , the entire contents of which are incorporated herein by reference.

ＰＧＴ１２１抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＦＱＣ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＦＱＣ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。 The amino acid sequences defining the heavy chain and light chain of the PGT121 antibody are, for example, www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protein/4FQC_H and www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protei, respectively. Approved with n/4FQC_L , the entire contents of which are incorporated herein by reference.

１０－１０７４抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、例えば、Ｍｏｕｑｕｅｔ Ｈ．， ｅｔ ａｌ．，（２０１２）ＰＮＡＳ，１０９（４７）：Ｅ３２６８～７７（補足情報を含む）で認めることができ、その全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。 The amino acid sequences defining the heavy and light chains of the 10-1074 antibody can be found, for example, in Mouquet H. , et al. , (2012) PNAS, 109(47): E3268-77 (including supplementary information), the entire contents of which are hereby incorporated by reference.

３ＢＮＣ１１７抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＬＳＶ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＬＳＶ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。 The amino acid sequences defining the heavy and light chains of the 3BNC117 antibody are, for example, www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protein/4LSV_H and www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/prote, respectively. Accept in/4LSV_L , the entire contents of which are incorporated herein by reference.

ＶＲＣ０１抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＬＳＴ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＬＳＴ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。 The amino acid sequences defining the heavy chain and light chain of the VRC01 antibody are, for example, www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protein/4LST_H and www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protein, respectively. /4LST_L is recognized. , the entire contents of which are incorporated herein by reference.

ＰＧＴ１５１抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＮＵＧ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＮＵＧ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。 The amino acid sequences defining the heavy chain and light chain of the PGT151 antibody are, for example, www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protein/4NUG_H and www dot ncbi dot nih dot gov/protein/4NUG_L, respectively. I can admit that and the entire contents thereof are incorporated herein by reference.

４Ｅ１０抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＬＬＶ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＬＬＶ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。 The amino acid sequences defining the heavy and light chains of the 4E10 antibody are, for example, www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protein/4LLV_H and www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protein/, respectively. Approve with 4LLV_L , the entire contents of which are incorporated herein by reference.

１０Ｅ８抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４Ｇ６Ｆ＿Ｂ、及び、ｗｗｗ ｄｏｔ ｎｃｂｉ ｄｏｔ ｎｌｍ ｄｏｔ ｎｉｈ ｄｏｔ ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４Ｇ６Ｆ＿Ｄで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。 The amino acid sequences defining the heavy and light chains of the 10E8 antibody are, for example, www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protein/4G6F_B and www dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/protein/, respectively. Approved by 4G6F_D , the entire contents of which are incorporated herein by reference.

特定の実施形態では、当該二重特異性抗体は、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、及び／または、５１５Ｈ７抗体など、これらに限定されない抗体、ならびに、それらの変異体に由来する配列（例えば、重鎖、及び、軽鎖配列）を含む。Ｐｒｏ１４０、ｉＭａｂ（または、そのＭＶ１変異体）、及び、５１５Ｈ７抗体の重鎖、及び、軽鎖配列については、例えば、Ｏｌｓｏｎ， Ｗ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｊ Ｖｉｒｏｌ．，７３（５）：４１４５～５５，Ｔｒｋｏｌａ， Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｊ Ｖｉｒｏｌ．，７５（２）：５７９～８８、米国特許第７，１２２，１８５号、Ｂｕｒｋｌｙ Ｌ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４９（５）：１７７９～８７，Ｍｏｏｒｅ Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ Ｖｉｒｏｌ．，６６（８）：４７８４～９３，Ｒｅｉｍａｎｎ Ｋ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７）ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ、１３（１１）：９３３～４３，国際特許公開第ＷＯ２０１４１００１３９号、及び、欧州特許公報第ＥＰ２２４６３６４号でさらに説明がされており、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。 In certain embodiments, the bispecific antibodies include sequences derived from antibodies and variants thereof, such as, but not limited to, P140, iMab (or MV1 variant), and/or 515H7 antibody. For example, heavy chain and light chain sequences). For heavy chain and light chain sequences of Pro140, iMab (or MV1 variant thereof), and 515H7 antibodies, see, eg, Olson, W.; C. et al. , (1999) J Virol. , 73(5):4145-55, Trkola, A. et al. , (2001) J Virol. , 75(2):579-88, US Pat. No. 7,122,185, Burkly L. C. et al. , (1992) J Immunol. , 149(5):1779-87, Moore J. P. et al. , (1992) J Virol. , 66(8):4784-93, Reimann K. A. , et al. , (1997) AIDS Res Hum Retroviruses, 13(11):933-43, International Patent Publication No. WO 2014100139, and European Patent Publication No. EP 2246364, the entire contents of which are incorporated herein by reference. shall be incorporated as part of.

本明細書で使用する抗体「変異体」とは、それが由来する親抗体のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有する抗体のことを指す。様々な実施形態では、当該変異体は、親抗体に対して１つ以上のアミノ酸改変を有する。 As used herein, an antibody "variant" refers to an antibody that has an amino acid sequence that differs from that of the parent antibody from which it is derived. In various embodiments, the variant has one or more amino acid modifications relative to the parent antibody.

様々な実施形態では、本発明の二重特異性抗体は、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０－１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、または、１０Ｅ８抗体、または、それらの変異体の重鎖及び軽鎖配列を含み、また、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、または、５１５Ｈ７抗体、または、それらの変異体の重鎖及び軽鎖配列を含む。 In various embodiments, the bispecific antibodies of the invention include the heavy chain of a PGT145, PG9, PGT128, PGT121, 10-1074, 3BNC117, VRC01, PGT151, 4E10, or 10E8 antibody, or a variant thereof. and light chain sequences of the P140, iMab (or MV1 variant), or 515H7 antibody, or variants thereof.

例示的な実施形態では、一連のＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体は、例えば、１４５／ＭＶ１、１１７／ＭＶ１、１２８／ＭＶ１、１０Ｅ８／ＭＶ１、１４５／Ｐ１４０、１２８／Ｐ１４０、１１７／Ｐ１４０、１０Ｅ８／Ｐ１４０、１０Ｅ８／アルファ－Ｈｅｒ２、１０Ｅ８／Ｘ１９、及び、４Ｅ１０／Ｐ１４０などで構築するが、これらに限定されない。ＰＧＴ１４５（「１４５」）、３ＢＮＣ１１７（「１１７」）、ＰＧＴ１２８（「１２８」）、及び、１０Ｅ８は、４つの異なるＨＩＶエンベロープ抗体である。Ｐｒｏ１４０（「Ｐ１４０」）は、細胞表面レセプターであるＣＣＲ５と結合するｍＡｂである。ＭＶ１は、ｍＡｂイバリズマブの改変を受けた変異体であるＣＤ４抗体である（例えば、本明細書の一部を構成するものとして、その全内容を援用する、国際特許公開第ＷＯ２０１４１００１３９号を参照されたい）。Ｘ１９は、抗細胞表面レセプターＣＸＣＲ４の抗体変異体の１つであり（例えば、本明細書の一部を構成するものとして、その全内容を援用する、米国特許第８，３２９，１７８号を参照されたい）、これは、ＣＸＣＲ４を発現する細胞とは結合しない（したがって、非表面結合コントロールとして使用する）。アルファ－Ｈｅｒ２は、細胞で発現したＨｅｒ２レセプターと結合するｍＡｂである。これらのＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の多くが、それらの親抗体（すなわち、モノクローナル抗体ＭＶ１、１４５、１１７、または、１０Ｅ８）と比較して、ＨＩＶ中和の範囲を広げている。様々な実施形態では、本発明の二重特異性抗体は、それらの親抗体と比較して、ＨＩＶに対する中和の効果を顕著に高まっている。 In an exemplary embodiment, the series of HIV CrossMab antibodies includes, e.g. Constructs include, but are not limited to, alpha-Her2, 10E8/X19, and 4E10/P140. PGT145 ("145"), 3BNC117 ("117"), PGT128 ("128"), and 10E8 are four different HIV envelope antibodies. Pro140 (“P140”) is a mAb that binds to the cell surface receptor CCR5. MV1 is a CD4 antibody that is an engineered variant of the mAb ibalizumab (see, e.g., International Patent Publication No. WO2014100139, which is incorporated by reference in its entirety). ). X19 is an antibody variant of the anti-cell surface receptor CXCR4 (see, e.g., U.S. Pat. No. 8,329,178, which is incorporated by reference in its entirety). ), which does not bind to cells expressing CXCR4 (and thus is used as a non-surface binding control). Alpha-Her2 is a mAb that binds to the Her2 receptor expressed on cells. Many of these CrossMab antibodies have extended range of HIV neutralization compared to their parent antibodies (ie, monoclonal antibodies MV1, 145, 117, or 10E8). In various embodiments, the bispecific antibodies of the invention have significantly increased effectiveness in neutralizing HIV compared to their parent antibodies.

様々な例示的ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列を、以下に示す。 Amino acid sequences defining the heavy and light chains of various exemplary HIV CrossMab antibodies are shown below.

１４５／ＭＶ１抗体：
１４５／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖－ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 145/MV1 antibody:
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain-MV1-VLCH1 of the 145/MV1 antibody (SEQ ID NO: 1):
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGGTKLEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１４５／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の重鎖－ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain-MV1-HC-Hole-Cross of the 145/MV1 antibody (SEQ ID NO: 2):
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１４５／ＭＶ１抗体のＰＧＴ１４５由来の軽鎖－ＰＧＴ１４５－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３）：
ＥＶＶＩＴＱＳＰＬＦＬＰＶＴＰＧＥＡＡＳＬＳＣＫＣＳＨＳＬＱＨＳＴＧＡＮＹＬＡＷＹＬＱＲＰＧＱＴＰＲＬＬＩＨＬＡＴＨＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＳＤＤＶＧＴＹＹＣＭＱＧＬＨＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬ
ＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶ
ＴＫＳＦＮＲＧＥＣ Amino acid sequence defining PGT145-derived light chain-PGT145-LC of 145/MV1 antibody (SEQ ID NO: 3):
EVVITQSPLFLPVTPGEAASLSCKCSHSLQHSTGANYLAWYLQRPGQTPRLLIHLATHRASGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVESDDDVGTYYCMQGLHSPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCL
LNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPV
TKSFNRGEC

１４５／ＭＶ１抗体のＰＧＴ１４５由来の重鎖－ＰＧＴ１４５－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＮＳＦＳＮＨＤＶＨＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＷＭＳＨＥＧＤＫＴＧＬＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩ
ＴＲＤＳＧＡＳＴＶＹＭＥＬＲＧＬＴＡＤＤＴＡＩＹＹＣＬＴＧＳＫＨＲＬＲＤＹＦＬＹＮＥＹＧＰＮＹＥＥＷＧＤＹＬＡＴＬＤＶＷＧＨＧＴＡＶＴＶＳＳ
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ
ＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰ
ＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡ
ＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶ
ＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining PGT145-derived heavy chain-PGT145-HC-Knob of 145/MV1 antibody (SEQ ID NO: 4):
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGNSFSNHDVHWVRQATGQGLEWMGWMSHEGDKTGLAQKFQGRVTI
TRDSGASTVYMELRGLTADDTAIYYCLTGSKHRLRDYFLYNEYGPNYEEWGDYLATLDVWGHGTAVTVSS
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVT
VPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTP
EVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKA
LPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１１７／ＭＶ１抗体：
１１７／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖－ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 117/MV1 antibody:
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain-MV1-VLCH1 of the 117/MV1 antibody (SEQ ID NO: 1):
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１１７／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の重鎖－ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain-MV1-HC-Hole-Cross of the 117/MV1 antibody (SEQ ID NO: 2):
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
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QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１１７／ＭＶ１抗体の３ＢＮＣ１１７由来の軽鎖－３ＢＮＣ１１７－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号５）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＴＶＴＩＴＣＱＡＮＧＹＬＮＷＹＱＱＲＲＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＧＳＫＬＥＲＧＶＰＳＲＦＳＧＲＲＷＧＱＥＹＮＬＴ
ＩＮＮＬＱＰＥＤＩＡＴＹＦＣＱＶＹＥＦＶＶＦＧＱＧＴＫＶＱＶＤＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡ
ＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ Amino acid sequence defining the 3BNC117-derived light chain-3BNC117-LC of the 117/MV1 antibody (SEQ ID NO: 5):
DIQMTQSPSSLSASVGDTVTITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLT
INNLQPEDIATYFCQVYEFVVFGQGTKVQVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA
KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

１１７／ＭＶ１抗体の３ＢＮＣ１１７由来の重鎖－３ＢＮＣ１１７－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号６）：
ＱＶＱＬＬＱＳＧＡＡＶＴＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＥＡＳＧＹＮＩＲＤＹＦＩＨＷＷＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＶＧＷＩＮＰＫＴＧＱＰＮＮＰＲＱＦＱＧＲＶＳＬ
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ＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨ
ＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫ
ＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲ
ＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫ
ＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 3BNC117-derived heavy chain-3BNC117-HC-Knob of 117/MV1 antibody (SEQ ID NO: 6):
QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSL
TRHASWDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNH
KPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK
FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK
SRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１２８／ＭＶ１抗体：
１２８／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖－ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 128/MV1 antibody:
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain-MV1-VLCH1 of the 128/MV1 antibody (SEQ ID NO: 1):
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１２８／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の重鎖－ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain-MV1-HC-Hole-Cross of the 128/MV1 antibody (SEQ ID NO: 2):
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１２８／ＭＶ１抗体のＰＧＴ１２８由来の軽鎖－ＰＧＴ１２８－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号７）：
ＱＳＡＬＴＱＰＰＳＡＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＮＮＦＶＳＷＹＱＱＨＡＧＫＡＰＫＬＶＩＹＤＶＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬ
ＴＶＳＧＬＱＴＤＤＥＡＶＹＹＣＧＳＬＶＧＮＷＤＶＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰ
ＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣ
Ｓ Amino acid sequence defining PGT128-derived light chain-PGT128-LC of 128/MV1 antibody (SEQ ID NO: 7):
QSALTQPPSASGSPGQSITISCTGTSNNNFVSWYQQHAGKAPKLVIYDVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASL
TVSGLQTDDEAVYYCGSLVGNWDVIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEEELQANKATLVCLISDFYP
GAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTEC
S

１２８／ＭＶ１抗体のＰＧＴ１２８由来の重鎖－ＰＧＴ１２８－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号８）：
ＱＰＱＬＱＥＳＧＰＴＬＶＥＡＳＥＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＤＳＴＡＡＣＮＳＦＷＧＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＳＬＳＨＣＡＳＹＷＮＲＧＷＴＹＨＮＰＳ
ＬＫＳＲＬＴＬＡＬＤＴＰＫＮＬＶＦＬＫＬＮＳＶＴＡＡＤＴＡＴＹＹＣＡＲＦＧＧＥＶＬＲＹＴＤＷＰＫＰＡＷＶＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧ
ＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳ
ＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶ
ＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩ
ＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧ
ＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining PGT128-derived heavy chain-PGT128-HC-Knob of 128/MV1 antibody (SEQ ID NO: 8):
QPQLQESGPTLVEASETLSLTCAVSGDSTAACNSFGWVRQPPGKGLEWVGSLSHCASYWNRGWTYHNPS
LKSRLTLALDTPKNLVFLKLNSVTAADTATTYYCARFGGEVLRYTDWPKPAWVDLWGRGTLVTVSSASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSS
LGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV
VVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８／ＭＶ１抗体：
１０Ｅ８／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖－ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8/MV1 antibody:
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain-MV1-VLCH1 of the 10E8/MV1 antibody (SEQ ID NO: 1):
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の重鎖－ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain-MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8/MV1 antibody (SEQ ID NO: 2):
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８／ＭＶ１抗体の１０Ｅ８由来の軽鎖－１０Ｅ８－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号９）：
ＹＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
ＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤ
ＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＸＫＴＶＡＰ
ＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8-derived light chain-10E8-LC of the 10E8/MV1 antibody (SEQ ID NO: 9):
YELTQETGVSVALGRTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRAS
LTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVXKTVAP
TECS

１０Ｅ８／ＭＶ１抗体の１０Ｅ８由来の重鎖－１０Ｅ８－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１０）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
ＴＩＳＲＬＮＳＩＮＦＬＹＬＥＭＮＮＬＲＭＥＤＳＧＬＹＦＣＡＲＴＧＫＹＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the 10E8-derived heavy chain-10E8-HC-Knob of the 10E8/MV1 antibody (SEQ ID NO: 10):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVRQPPGKGLEWVGRITGPGEGWSVDYAAPVEGRF
TISRLNSINFLYLEMNNLRMEDSGLYFCARTGKYYDFWSGYPPGEEYFQDWGRGTLVTVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

Δ１０Ｅ８／ＭＶ１抗体
Δ１０Ｅ８／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ Δ10E8/MV1 antibody Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the Δ10E8/MV1 antibody (SEQ ID NO: 1):
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

Δ１０Ｅ８／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
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ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the Δ10E8/MV1 antibody (SEQ ID NO: 2):
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
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VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

Δ１０Ｅ８／ＭＶ１抗体のΔ１０Ｅ８由来の軽鎖Δ１０Ｅ８－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号２１）：
ＹＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＡＳＧＮＲＡＳＬ
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ＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴ
ＥＣＳ Amino acid sequence defining the light chain Δ10E8-LC derived from Δ10E8 of the Δ10E8/MV1 antibody (SEQ ID NO: 21):
YELTQETGVSVALGRTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGASGNRASL
TISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLISDF
YPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPT
ECS

Δ１０Ｅ８／ＭＶ１抗体のΔ１０Ｅ８由来の重鎖１０Ｅ８－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号２２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
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ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
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ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining heavy chain 10E8-HC-Knob derived from Δ10E8 of Δ10E8/MV1 antibody (SEQ ID NO: 22):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVRQPPGKGLEWVGRITGPGEGWSVDYAAPVEGRF
TISRLNSINFLYLEMNNLRMEDSGLYFCARTGKYYDFWSGYPPGEEYFQDWGRGTLVTVSSASTKGPSVF
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SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１５１／ＭＶ１抗体
１５１／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖－ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
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ＫＶＥＰＫＳＣ Amino acid sequence defining MV1-derived light chain-MV1-VLCH1 of 151/MV1 antibody 151/MV1 antibody (SEQ ID NO: 1):
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１５１／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
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ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 151/MV1 antibody (SEQ ID NO: 2):
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１５１／ＭＶ１抗体のＰＧＴ１５１由来の軽鎖ＰＧＴ１５１－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号２３）：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＥＳＬＲＱＳＮＧＫＴＳＬＹＷＹＲＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＶＦＥＶＳＮＲＦＳＧＶＳＤＲＦＶＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＲＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＦＹＹＣＭＱＳＫＤＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＤＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬ
ＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶ
ＴＫＳＦＮＲＧＥＣ Amino acid sequence defining the PGT151-derived light chain PGT151-LC of the 151/MV1 antibody (SEQ ID NO: 23):
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSESLRQSNGKTSLYWYRQKPGQSPQLLVFEVSNRFSGVSDRFVGS
GSGTDFTLRISRVEAEDVGFYYCMQSKDFPLTFGGGTKVDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCL
LNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPV
TKSFNRGEC

１５１／ＭＶ１抗体のＰＧＴ１５１由来の重鎖ＰＧＴ１５１－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号２４）：
ＲＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＫＳＶＲＬＳＣＶＶＳＤＦＰＦＳＫＹＰＭＹＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＡＩＳＧＤＡＷＨＶＶＹＳＮＳＶＱＧＲＦＬＶ
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ＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧ
ＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining heavy chain PGT151-HC-Knob derived from PGT151 of 151/MV1 antibody (SEQ ID NO: 24):
RVQLVESGGGVVQPGKSVRLSCVVSDFPFSKYPMYWVRQAPGKGLEWVAAISGDAWHVVYSNSVQGRFLV
SRDNVKNTLYLEMNSLKIEDTAVYRCARMFQESGPPRLDRWSGRNYYYYSGMDVWGQGTTVTVSSASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSS
LGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV
VVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１４５／Ｐ１４０抗体：
１４５／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の軽鎖－ＰＲＯ１４０－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 145/P140 antibody:
Amino acid sequence defining Pro140-derived light chain-PRO140-VLCH1 of the 145/P140 antibody (SEQ ID NO: 11):
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLSSSYGHTYLHWYLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKVEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１４５／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の重鎖－ＰＲＯ１４０－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＳＳＦＧＳＮＹＶＦＡＷＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining Pro140-derived heavy chain-PRO140-HC-Hole-Cross of 145/P140 antibody (SEQ ID NO: 12):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSNYWIGWVRQAPGKGLEWIGDIYPGGNYIRNNEKFKDKTTL
SADTSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCGSSFG SNYVFAWFTYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１４５／Ｐ１４０抗体のＰＧＴ１４５由来の軽鎖－ＰＧＴ１４５－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３）：
ＥＶＶＩＴＱＳＰＬＦＬＰＶＴＰＧＥＡＡＳＬＳＣＫＣＳＨＳＬＱＨＳＴＧＡＮＹＬＡＷＹＬＱＲＰＧＱＴＰＲＬＬＩＨＬＡＴＨＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＳＤＤＶＧＴＹＹＣＭＱＧＬＨＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬ
ＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶ
ＴＫＳＦＮＲＧＥＣ Amino acid sequence defining PGT145-derived light chain-PGT145-LC of 145/P140 antibody (SEQ ID NO: 3):
EVVITQSPLFLPVTPGEAASLSCKCSHSLQHSTGANYLAWYLQRPGQTPRLLIHLATHRASGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVESDDDVGTYYCMQGLHSPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCL
LNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPV
TKSFNRGEC

１４５／Ｐ１４０抗体のＰＧＴ１４５由来の重鎖－ＰＧＴ１４５－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＮＳＦＳＮＨＤＶＨＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＷＭＳＨＥＧＤＫＴＧＬＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩ
ＴＲＤＳＧＡＳＴＶＹＭＥＬＲＧＬＴＡＤＤＴＡＩＹＹＣＬＴＧＳＫＨＲＬＲＤＹＦＬＹＮＥＹＧＰＮＹＥＥＷＧＤＹＬＡＴＬＤＶＷＧＨＧＴＡＶＴＶＳＳ
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ
ＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰ
ＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡ
ＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶ
ＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining PGT145-derived heavy chain-PGT145-HC-Knob of 145/P140 antibody (SEQ ID NO: 4):
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGNSFSNHDVHWVRQATGQGLEWMGWMSHEGDKTGLAQKFQGRVTI
TRDSGASTVYMELRGLTADDTAIYYCLTGSKHRLRDYFLYNEYGPNYEEWGDYLATLDVWGHGTAVTVSS
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVT
VPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTP
EVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKA
LPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１１７／Ｐ１４０抗体：
１１７／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の軽鎖－ＰＲＯ１４０－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 117/P140 antibody:
Amino acid sequence defining Pro140-derived light chain-PRO140-VLCH1 of the 117/P140 antibody (SEQ ID NO: 11):
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLSSSYGHTYLHWYLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKVEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１１７／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の重鎖－ＰＲＯ１４０－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＳＳＦＧＳＮＹＶＦＡＷＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
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ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining Pro140-derived heavy chain-PRO140-HC-Hole-Cross of 117/P140 antibody (SEQ ID NO: 12):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSNYWIGWVRQAPGKGLEWIGDIYPGGNYIRNNEKFKDKTTL
SADTSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCGSSFG SNYVFAWFTYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
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VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１１７／Ｐ１４０抗体の３ＢＮＣ１１７由来の軽鎖－３ＢＮＣ１１７－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号５）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＴＶＴＩＴＣＱＡＮＧＹＬＮＷＹＱＱＲＲＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＧＳＫＬＥＲＧＶＰＳＲＦＳＧＲＲＷＧＱＥＹＮＬＴ
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ＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ Amino acid sequence defining the 3BNC117-derived light chain-3BNC117-LC of the 117/P140 antibody (SEQ ID NO: 5):
DIQMTQSPSSLSASVGDTVTITCQANGYLNWYQQRRGKAPKLLIYDGSKLERGVPSRFSGRRWGQEYNLT
INNLQPEDIATYFCQVYEFVVFGQGTKVQVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA
KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

１１７／Ｐ１４０抗体の３ＢＮＣ１１７由来の重鎖－３ＢＮＣ１１７－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号６）：
ＱＶＱＬＬＱＳＧＡＡＶＴＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＥＡＳＧＹＮＩＲＤＹＦＩＨＷＷＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＶＧＷＩＮＰＫＴＧＱＰＮＮＰＲＱＦＱＧＲＶＳＬ
ＴＲＨＡＳＷＤＦＤＴＦＳＦＹＭＤＬＫＡＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲＱＲＳＤＹＷＤＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳ
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ＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫ
ＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲ
ＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫ
ＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the 3BNC117-derived heavy chain-3BNC117-HC-Knob of the 117/P140 antibody (SEQ ID NO: 6):
QVQLLQSGAAVTKPGASVRVSCEASGYNIRDYFIHWWRQAPGQGLQWVGWINPKTGQPNNPRQFQGRVSL
TRHASWDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCARQRSDYWDFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNH
KPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK
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EPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK
SRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１２８／Ｐ１４０抗体：
１２８／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の軽鎖－ＰＲＯ１４０－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
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ＫＶＥＰＫＳＣ 128/P140 antibody:
Amino acid sequence defining Pro140-derived light chain-PRO140-VLCH1 of the 128/P140 antibody (SEQ ID NO: 11):
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLSSSYGHTYLHWYLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKVEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１２８／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の重鎖－ＰＲＯ１４０－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＳＳＦＧＳＮＹＶＦＡＷＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
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ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
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ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining Pro140-derived heavy chain-PRO140-HC-Hole-Cross of 128/P140 antibody (SEQ ID NO: 12):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSNYWIGWVRQAPGKGLEWIGDIYPGGNYIRNNEKFKDKTTL
SADTSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCGSSFG SNYVFAWFTYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１２８／Ｐ１４０抗体のＰＧＴ１２８由来の軽鎖－ＰＧＴ１２８－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号７）：
ＱＳＡＬＴＱＰＰＳＡＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＮＮＦＶＳＷＹＱＱＨＡＧＫＡＰＫＬＶＩＹＤＶＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬ
ＴＶＳＧＬＱＴＤＤＥＡＶＹＹＣＧＳＬＶＧＮＷＤＶＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰ
ＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣ
Ｓ Amino acid sequence defining PGT128-derived light chain-PGT128-LC of 128/P140 antibody (SEQ ID NO: 7):
QSALTQPPSASGSPGQSITISCTGTSNNNFVSWYQQHAGKAPKLVIYDVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASL
TVSGLQTDDEAVYYCGSLVGNWDVIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEEELQANKATLVCLISDFYP
GAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTEC
S

１２８／Ｐ１４０抗体のＰＧＴ１２８由来の重鎖－ＰＧＴ１２８－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号８）：
ＱＰＱＬＱＥＳＧＰＴＬＶＥＡＳＥＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＤＳＴＡＡＣＮＳＦＷＧＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＳＬＳＨＣＡＳＹＷＮＲＧＷＴＹＨＮＰＳ
ＬＫＳＲＬＴＬＡＬＤＴＰＫＮＬＶＦＬＫＬＮＳＶＴＡＡＤＴＡＴＹＹＣＡＲＦＧＧＥＶＬＲＹＴＤＷＰＫＰＡＷＶＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧ
ＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳ
ＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶ
ＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩ
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ＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining PGT128-derived heavy chain-PGT128-HC-Knob of 128/P140 antibody (SEQ ID NO: 8):
QPQLQESGPTLVEASETLSLTCAVSGDSTAACNSFGWVRQPPGKGLEWVGSLSHCASYWNRGWTYHNPS
LKSRLTLALDTPKNLVFLKLNSVTAADTATTYYCARFGGEVLRYTDWPKPAWVDLWGRGTLVTVSSASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSS
LGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV
VVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体：
１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の軽鎖－ＰＲＯ１４０－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8/P140 antibody:
Amino acid sequence defining Pro140-derived light chain-PRO140-VLCH1 of 10E8/P140 antibody (SEQ ID NO: 11):
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLSSSYGHTYLHWYLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKVEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の重鎖－ＰＲＯ１４０－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＳＳＦＧＳＮＹＶＦＡＷＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining Pro140-derived heavy chain-PRO140-HC-Hole-Cross of 10E8/P140 antibody (SEQ ID NO: 12):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSNYWIGWVRQAPGKGLEWIGDIYPGGNYIRNNEKFKDKTTL
SADTSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCGSSFG SNYVFAWFTYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８由来の軽鎖－１０Ｅ８－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号９）：
ＹＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
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ＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8-derived light chain-10E8-LC of the 10E8/P140 antibody (SEQ ID NO: 9):
YELTQETGVSVALGRTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRAS
LTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVXKTVAP
TECS

１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８由来の重鎖－１０Ｅ８－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１０）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
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ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
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ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the 10E8-derived heavy chain-10E8-HC-Knob of the 10E8/P140 antibody (SEQ ID NO: 10):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVRQPPGKGLEWVGRITGPGEGWSVDYAAPVEGRF
TISRLNSINFLYLEMNNLRMEDSGLYFCARTGKYYDFWSGYPPGEEYFQDWGRGTLVTVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
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SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体
Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の軽鎖－ＰＲＯ１４０－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ Δ10E8/P140 Antibody Amino acid sequence defining PRO140-derived light chain-PRO140-VLCH1 of Δ10E8/P140 antibody (SEQ ID NO: 11):
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLSSSYGHTYLHWYLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKVEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の重鎖－ＰＲＯ１４０－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＳＳＦＧＳＮＹＶＦＡＷＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining PRO140-derived heavy chain-PRO140-Hole-Cross of Δ10E8/P140 antibody (SEQ ID NO: 12):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSNYWIGWVRQAPGKGLEWIGDIYPGGNYIRNNEKFKDKTTL
SADTSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCGSSFG SNYVFAWFTYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体のΔ１０Ｅ８由来の軽鎖－Δ１０Ｅ８－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号２１）：
ＹＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＡＳＧＮＲＡＳＬ
ＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦ
ＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＸＫＴＶＡＰＴ
ＥＣＳ Amino acid sequence defining Δ10E8-derived light chain-Δ10E8-LC of Δ10E8/P140 antibody (SEQ ID NO: 21):
YELTQETGVSVALGRTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGASGNRASL
TISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLISDF
YPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVXKTVAPT
ECS

Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体のΔ１０Ｅ８由来の重鎖－１０Ｅ８－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号２２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
ＴＩＳＲＬＮＳＩＮＦＬＹＬＥＭＮＮＬＲＭＥＤＳＧＬＹＦＣＡＲＴＧＫＹＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining Δ10E8-derived heavy chain-10E8-HC-Knob of Δ10E8/P140 antibody (SEQ ID NO: 22):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVRQPPGKGLEWVGRITGPGEGWSVDYAAPVEGRF
TISRLNSINFLYLEMNNLRMEDSGLYFCARTGKYYDFWSGYPPGEEYFQDWGRGTLVTVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１５１／Ｐ１４０抗体
１５１／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の軽鎖－ＰＲＯ１４０－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 151/P140 Antibody Amino acid sequence defining PRO140-derived light chain-PRO140-VLCH1 of 151/P140 antibody (SEQ ID NO: 11):
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLSSSYGHTYLHWYLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKVEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１５１／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の重鎖－ＰＲＯ１４０－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＳＳＦＧＳＮＹＶＦＡＷＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
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ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
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ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining PRO140-derived heavy chain-PRO140-Hole-Cross of 151/P140 antibody (SEQ ID NO: 12):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSNYWIGWVRQAPGKGLEWIGDIYPGGNYIRNNEKFKDKTTL
SADTSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCGSSFG SNYVFAWFTYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１５１／Ｐ１４０抗体のＰＧＴ１５１由来の軽鎖－ＰＧＴ１５１－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号２３）：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＥＳＬＲＱＳＮＧＫＴＳＬＹＷＹＲＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＶＦＥＶＳＮＲＦＳＧＶＳＤＲＦＶＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＲＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＦＹＹＣＭＱＳＫＤＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＤＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬ
ＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶ
ＴＫＳＦＮＲＧＥＣ Amino acid sequence defining PGT151-derived light chain-PGT151-LC of 151/P140 antibody (SEQ ID NO: 23):
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSESLRQSNGKTSLYWYRQKPGQSPQLLVFEVSNRFSGVSDRFVGS
GSGTDFTLRISRVEAEDVGFYYCMQSKDFPLTFGGGTKVDLKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCL
LNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPV
TKSFNRGEC

１５１／Ｐ１４０抗体のＰＧＴ１５１由来の重鎖－ＰＧＴ１５１－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号２４）：
ＲＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＫＳＶＲＬＳＣＶＶＳＤＦＰＦＳＫＹＰＭＹＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＡＩＳＧＤＡＷＨＶＶＹＳＮＳＶＱＧＲＦＬＶ
ＳＲＤＮＶＫＮＴＬＹＬＥＭＮＳＬＫＩＥＤＴＡＶＹＲＣＡＲＭＦＱＥＳＧＰＰＲＬＤＲＷＳＧＲＮＹＹＹＹＳＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧ
ＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳ
ＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶ
ＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩ
ＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧ
ＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining PGT151-derived heavy chain-PGT151-HC-Knob of 151/P140 antibody (SEQ ID NO: 24):
RVQLVESGGGVVQPGKSVRLSCVVSDFPFSKYPMYWVRQAPGKGLEWVAAISGDAWHVVYSNSVQGRFLV
SRDNVKNTLYLEMNSLKIEDTAVYRCARMFQESGPPRLDRWSGRNYYYYSGMDVWGQGTTVTVSSASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSS
LGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV
VVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８／アルファ－Ｈｅｒ２抗体：
１０Ｅ８／アルファ－Ｈｅｒ２抗体のアルファ－Ｈｅｒ２由来の軽鎖－抗Ｈｅｒ２－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１３）：
ＤＩＶＭＴＱＳＨＫＦＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳＩＴＣＫＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＨＳＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＮＲＳＧＴＤ
ＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤ
ＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫ
ＳＣ 10E8/alpha-Her2 antibody:
Amino acid sequence defining the alpha-Her2-derived light chain-anti-Her2-VLCH1 of the 10E8/alpha-Her2 antibody (SEQ ID NO: 13):
DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVNTAVAWYQQKPGHSPKLLIYSASFRYTGVPDRFTGNRSGTD
FTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYTTPPTFGGGTKVEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD
YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK
S.C.

１０Ｅ８／アルファ－Ｈｅｒ２抗体のアルファ－Ｈｅｒ２由来の重鎖－抗Ｈｅｒ２－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１４）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＬＫＬＳＣＴＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＫＱＲＰＥＱＧＬＥＷＩＧＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＤＰＫＦＱＤＫＡＴＩ
ＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＬＱＶＳＲＬＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＡＳＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳ
ＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴ
ＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶ
ＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰ
ＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤ
ＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the alpha-Her2-derived heavy chain-anti-Her2-HC-Hole-Cross of the 10E8/alpha-Her2 antibody (SEQ ID NO: 14):
QVQLQQSGPELVKPGASLKLSCTASGFNIKDTYIHWVKQRPEQGLEWIGRIYPTNGYTRYDPKFQDKATI
TADTSSNTAYLQVSRLTSEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGASVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQLKS
GTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT
HQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV
KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQP
REPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVD
KSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８／アルファ－Ｈｅｒ２抗体の１０Ｅ８由来の軽鎖－１０Ｅ８－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号９）：
ＹＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
ＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤ
ＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＸＫＴＶＡＰ
ＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8-derived light chain-10E8-LC of the 10E8/alpha-Her2 antibody (SEQ ID NO: 9):
YELTQETGVSVALGRTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRAS
LTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVXKTVAP
TECS

１０Ｅ８／アルファ－Ｈｅｒ２抗体の１０Ｅ８由来の重鎖－１０Ｅ８－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１０）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
ＴＩＳＲＬＮＳＩＮＦＬＹＬＥＭＮＮＬＲＭＥＤＳＧＬＹＦＣＡＲＴＧＫＹＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the 10E8-derived heavy chain-10E8-HC-Knob of the 10E8/alpha-Her2 antibody (SEQ ID NO: 10):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVRQPPGKGLEWVGRITGPGEGWSVDYAAPVEGRF
TISRLNSINFLYLEMNNLRMEDSGLYFCARTGKYYDFWSGYPPGEEYFQDWGRGTLVTVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

４Ｅ１０／Ｐ１４０抗体：
４Ｅ１０／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の軽鎖－ＰＲＯ１４０－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 4E10/P140 antibody:
Amino acid sequence defining Pro140-derived light chain-PRO140-VLCH1 of 4E10/P140 antibody (SEQ ID NO: 11):
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLSSSYGHTYLHWYLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKVEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

４Ｅ１０／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の重鎖－ＰＲＯ１４０－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＳＳＦＧＳＮＹＶＦＡＷＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining Pro140-derived heavy chain-PRO140-HC-Hole-Cross of 4E10/P140 antibody (SEQ ID NO: 12):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSNYWIGWVRQAPGKGLEWIGDIYPGGNYIRNNEKFKDKTTL
SADTSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCGSSFG SNYVFAWFTYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

４Ｅ１０／Ｐ１４０抗体の４Ｅ１０由来の軽鎖－４Ｅ１０－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号１７）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＱＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＧＮＮＫＬＡＷＹＱＱＲＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＰＳＧＶＡＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴ
ＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＱＳＬＳＴＦＧＱＧＴＫＶＥＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦ
ＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦ
ＮＲＧＥＣ Amino acid sequence defining 4E10-derived light chain-4E10-LC of 4E10/P140 antibody (SEQ ID NO: 17):
EIVLTQSPGTQSLSPGERATLSCRASQSVGNNKLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRPSGVADRFSGSGSGT
DFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGQSLSTFGQGTKVEVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF
YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF
NRGEC

４Ｅ１０／Ｐ１４０抗体の４Ｅ１０由来の重鎖－ＰＧＴ１４５－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１８）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＲＰＧＳＳＶＴＶＳＣＫＡＳＧＧＳＦＳＴＹＡＬＳＷＶＲＱＡＰＧＲＧＬＥＷＭＧＧＶＩＰＬＬＴＩＴＮＹＡＰＲＦＱＧＲＩＴＩ
ＴＡＤＲＳＴＳＴＡＹＬＥＬＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＴＴＧＡＧＷＬＧＫＰＩＧＡＦＡＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰ
ＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣ
ＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤ
ＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫ
ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬ
ＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 4E10-derived heavy chain-PGT145-HC-Knob of 4E10/P140 antibody (SEQ ID NO: 18):
QVQLVQSGAEVKRPGSSVTVSCKASGGSFSTYALSWVRQAPGRGLEWMGGVIPLLTITNYAPRFQGRITI
TADRSTSTAYLELNSLRPEDTAVYYCAREGTTGAGWLGKPIGAFAHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAP
SSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED
PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAK
GQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL
TVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８／Ｘ１９抗体：
１０Ｅ８／Ｘ１９抗体のＸ１９由来の軽鎖－Ｘ１９－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１９）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＲＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＮＴＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ
ＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＹＧＳＳＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤ
ＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫ
ＳＣ 10E8/X19 antibody:
Amino acid sequence defining the X19-derived light chain-X19-VLCH1 of the 10E8/X19 antibody (SEQ ID NO: 19):
EIVLTQSPATLSVSPGRRATLSCRASQSVNTNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD
FTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSPLTFGGGGTKLEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD
YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK
S.C.

１０Ｅ８／Ｘ１９抗体のＸ１９由来の重鎖－Ｘ１９－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２０）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＰＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＴＶＩＳＳＤＧＲＮＫＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩ
ＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＨＤＦＷＳＧＰＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫ
ＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶ
ＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥ
ＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱ
ＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶ
ＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining X19-derived heavy chain-X19-HC-Hole-Cross of 10E8/X19 antibody (SEQ ID NO: 20):
QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSSYPMHWVRQAPGKGLEWMTVISSDGRNKYYPDSVKGRFTI
SRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCARGGYHDFWSGPDYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQLK
SGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV
THQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE
VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQ
PREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTV
DKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８／Ｘ１９抗体の１０Ｅ８由来の軽鎖－１０Ｅ８－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号９）：
ＹＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
ＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤ
ＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＸＫＴＶＡＰ
ＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8-derived light chain-10E8-LC of the 10E8/X19 antibody (SEQ ID NO: 9):
YELTQETGVSVALGRTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRAS
LTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVXKTVAP
TECS

１０Ｅ８／Ｘ１９抗体の１０Ｅ８由来の重鎖－ＰＧＴ１４５－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１０）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
ＴＩＳＲＬＮＳＩＮＦＬＹＬＥＭＮＮＬＲＭＥＤＳＧＬＹＦＣＡＲＴＧＫＹＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8-derived heavy chain-PGT145-HC-Knob of 10E8/X19 antibody (SEQ ID NO: 10):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVRQPPGKGLEWVGRITGPGEGWSVDYAAPVEGRF
TISRLNSINFLYLEMNNLRMEDSGLYFCARTGKYYDFWSGYPPGEEYFQDWGRGTLVTVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体
１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体の５１５Ｈ７由来の軽鎖－５１５Ｈ７－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号２５）：
ＤＩＶＭＳＱＳＰＳＳＬＡＶＳＡＧＥＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＬＦＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＡＲＤＳＧＶＰＡＲＦＴＧ
ＳＧＳＥＴＹＦＴＬＴＩＳＲＶＱＡＥＤＬＡＶＹＹＣＭＱＳＦＮＬＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬ
ＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶ
ＥＰＫＳＣ 10E8/515H7 antibody Amino acid sequence defining the 515H7-derived light chain-515H7-VLCH1 of the 10E8/515H7 antibody (SEQ ID NO: 25):
DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLFNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASARDSGVPARFTG
SGSETYFTLTISRVQAEDLAVYYCMQSFNLRTFGGGGTKLEIKASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCL
VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV
EPKSC

１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体の５１５Ｈ７由来の重鎖－５１５Ｈ７－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２６）：
ＥＶＮＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＴＤＮＹＭＳＷＶＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＧＦＩＲＮＫＡＮＧＹＴＴＤＹＳＡＳＶＲＧＲＦ
ＴＩＳＲＤＮＳＱＳＩＬＹＬＱＭＮＡＬＲＡＥＤＳＡＴＹＹＣＡＲＤＶＧＳＮＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳ
ＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴ
ＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶ
ＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰ
ＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤ
ＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the 515H7-derived heavy chain-515H7-Hole-Cross of the 10E8/515H7 antibody (SEQ ID NO: 26):
EVNLVESGGGLVQPGGSLRLSCATSGFTFTDNYMSWVRQPPGKALEWLGFIRNKANGYTTDYSASVRGRF
TISRDNSQSILYLQMNALRAEDSATYYCARDVGSNYFDYWGQGTTLTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQLKS
GTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT
HQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV
KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQP
REPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVD
KSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体の１０Ｅ８由来の軽鎖－１０Ｅ８－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号９）：
ＹＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
ＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤ
ＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰ
ＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8-derived light chain-10E8-LC of the 10E8/515H7 antibody (SEQ ID NO: 9):
YELTQETGVSVALGRTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRAS
LTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAP
TECS

１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体の１０Ｅ８由来の重鎖－１０Ｅ８－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１０）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
ＴＩＳＲＬＮＳＩＮＦＬＹＬＥＭＮＮＬＲＭＥＤＳＧＬＹＦＣＡＲＴＧＫＹＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the 10E8-derived heavy chain-10E8-HC-Knob of the 10E8/515H7 antibody (SEQ ID NO: 10):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVRQPPGKGLEWVGRITGPGEGWSVDYAAPVEGRF
TISRLNSINFLYLEMNNLRMEDSGLYFCARTGKYYDFWSGYPPGEEYFQDWGRGTLVTVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

キメラＣＤＲ１２３抗体（配列番号２７）：
ＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＧＱＴＶＲＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＮＴＡＳ
ＬＴＩＴＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤ
ＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰ
ＴＥＣＳ Chimeric CDR123 antibody (SEQ ID NO: 27):
SELTQDPAVSVALGQTVRITCRGDSLRSHYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSSGNTAS
LTITGAQAEDEADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAP
TECS

キメラＦＷ１２３（配列番号２８）：
ＹＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＱＧＤＳＬＲＳＹＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
ＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＮＳＲＤＳＳＧＮＨＬＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤ
ＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰ
ＴＥＣＳ Chimera FW123 (SEQ ID NO: 28):
YELTQETGVSVALGRTVTITCQGDSLRSYYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRAS
LTISGAQAEDDAEYYCNSRDSSGNHLVVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAP
TECS

１０Ｅ８Ｖ１．０／ｉＭａｂ抗体
１０Ｅ８ｖ１．０／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8V1.0/iMab antibody Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the 10E8v1.0/MV1 antibody (SEQ ID NO: 1):
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGGTKLEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８ｖ１．０／ＭＶ１抗体ＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining heavy chain MV1-HC-Hole-Cross derived from 10E8v1.0/MV1 antibody MV1 (SEQ ID NO: 2):
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８ｖ１．０／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ１．０由来の軽鎖－１０Ｅ８Ｖ１．０－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号２９）：
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＶＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＶＬＶＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＮＴＡ
ＳＬＴＩＡＧＡＱＡＥＤＤＡＤＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8v1.0-derived light chain-10E8V1.0-LC of the 10E8v1.0/iMab antibody (SEQ ID NO: 29):
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYVSWYQKKPGQAPVLVFYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTA
SLTIAGAQAEDDADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８ｖ１．０／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ１．０由来の重鎖－１０Ｅ８ｖ１．０－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３０）：
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＬＮＳＩＮＦＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＬＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8v1.0-derived heavy chain-10E8v1.0-HC-Knob of 10E8v1.0/iMab antibody (SEQ ID NO: 30):
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRLNSINFLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８Ｖ１．１／ｉＭａｂ抗体
１０Ｅ８ｖ１．１／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8V1.1/iMab antibody Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the 10E8v1.1/iMab antibody (SEQ ID NO: 1):
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGGTKLEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８ｖ１．１／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8v1.1/iMab antibody (SEQ ID NO: 2):
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８ｖ１．１／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ１．１由来の軽鎖－１０Ｅ８ｖ１．１－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３１）：
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＶＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＶＬＶＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＮＴＡ
ＳＬＴＩＡＧＡＱＡＥＤＤＡＤＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8v1.1-derived light chain-10E8v1.1-LC of the 10E8v1.1/iMab antibody (SEQ ID NO: 31):
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYVSWYQKKPGQAPVLVFYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTA
SLTIAGAQAEDDADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８ｖ１．１／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ１．１由来の重鎖－１０Ｅ８ｖ１．１ ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３２）：
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＬＮＳＩＮＦＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＹＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＬＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8v1.1-derived heavy chain-10E8v1.1 HC-Knob of 10E8v1.1/iMab antibody (SEQ ID NO: 32):
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRLNSINFLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKYYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体（別名、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体）
１０Ｅ８ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8V2.0/iMab antibody (also known as 10E8.2/iMab antibody)
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the 10E8v2.0/iMab antibody (SEQ ID NO: 1):
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGGTKLEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8v2.0/iMab antibody (SEQ ID NO: 2):
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ２．０由来の軽鎖－１０Ｅ８ｖ２．０－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）：
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8v2.0-derived light chain-10E8v2.0-LC of the 10E8v2.0/iMab antibody (SEQ ID NO: 33):
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRA
SLTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ２．０由来の重鎖－１０Ｅ８ｖ２．０－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３４）：
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＬＮＳＩＮＦＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＬＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8v2.0-derived heavy chain-10E8v2.0-HC-Knob of 10E8v2.0/iMab antibody (SEQ ID NO: 34):
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRLNSINFLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８Ｖ３．０／ｉＭａｂ抗体
１０Ｅ８ｖ３．０／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8V3.0/iMab antibody Amino acid sequence defining MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of 10E8v3.0/iMab antibody (SEQ ID NO: 1):
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGGTKLEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８ｖ３．０／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8v3.0/iMab antibody (SEQ ID NO: 2):
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８ｖ３．０／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ３．０由来の軽鎖－１０Ｅ８ｖ３．０－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号１５）：
ＳＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＨＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
ＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤ
ＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰ
ＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8v3.0-derived light chain-10E8v3.0-LC of the 10E8v3.0/iMab antibody (SEQ ID NO: 15):
SELTQETGVSVALGRTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGIHDRFSGSASGNRAS
LTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAP
TECS

１０Ｅ８ｖ３．０／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ３．０由来の重鎖－１０Ｅ８ｖ３．０－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１６）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＤＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＳＦＫＮＴＷＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＴＳＤＹＡＡＴＶＱＧＲＦ
ＴＩＳＲＮＮＭＩＤＭＬＹＬＥＭＮＲＬＲＴＤＤＴＧＬＹＹＣＶＨＴＥＫＹＹＮＦＷＧＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＨＷＧＲＧＴＬＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8v3.0-derived heavy chain-10E8v3.0-HC-Knob of 10E8v3.0/iMab antibody (SEQ ID NO: 16):
EVQLVESGGDLVKPGGSLRLSCSASGFSFKNTWMTWVRQAPGKGLEWVGRITGPGEGWTSDYAATVQGRF
TISRNNNMIDMLYLEMNRLRTTDDTGLYYCVHTEKYYNFWGGYPPGEEYFQHWGRGTLVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８Ｖ１．０／Ｐ１４０（Ｈ６Ｌ１０／ＰＲＯ１４０）抗体
１０Ｅ８Ｖ１．０／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の軽鎖－ＰＲＯ１４０－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8V1.0/P140 (H6L10/PRO140) Antibody Amino acid sequence defining PRO140-derived light chain-PRO140-VLCH1 of 10E8V1.0/P140 antibody (SEQ ID NO: 11):
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLSSSYGHTYLHWYLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKVEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８Ｖ１．０／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の重鎖－ＰＲＯ１４０－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＳＳＦＧＳＮＹＶＦＡＷＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining PRO140-derived heavy chain-PRO140-Hole-Cross of 10E8V1.0/P140 antibody (SEQ ID NO: 12):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSNYWIGWVRQAPGKGLEWIGDIYPGGNYIRNNEKFKDKTTL
SADTSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCGSSFG SNYVFAWFTYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８Ｖ１．０／Ｐ１４０抗体のＬ１０由来の軽鎖－Ｌ１０－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号２９）：
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＶＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＶＬＶＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＮＴＡ
ＳＬＴＩＡＧＡＱＡＥＤＤＡＤＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining L10-derived light chain-L10-LC of 10E8V1.0/P140 antibody (SEQ ID NO: 29):
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYVSWYQKKPGQAPVLVFYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTA
SLTIAGAQAEDDADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８Ｖ１．０／Ｐ１４０抗体のＨ６由来の重鎖－Ｈ６－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３０）：
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＬＮＳＩＮＦＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＬＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining H6-derived heavy chain-H6-HC-Knob of 10E8V1.0/P140 antibody (SEQ ID NO: 30):
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRLNSINFLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０抗体
１０Ｅ８ｖ１．１／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の軽鎖ＰＲＯ１４０－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8V1.1/P140 antibody Amino acid sequence defining PRO140-derived light chain PRO140-VLCH1 of 10E8v1.1/P140 antibody (SEQ ID NO: 11):
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLSSSYGHTYLHWYLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKVEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８ｖ１．１／Ｐ１４０抗体のＰ１４０由来の重鎖ＰＲＯ１４０－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＳＳＦＧＳＮＹＶＦＡＷＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the P140-derived heavy chain PRO140-HC-Hole-Cross of the 10E8v1.1/P140 antibody (SEQ ID NO: 12):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSNYWIGWVRQAPGKGLEWIGDIYPGGNYIRNNEKFKDKTTL
SADTSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCGSSFG SNYVFAWFTYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８ｖ１．１／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８ｖ１．１由来の軽鎖－１０Ｅ８ｖ１．１－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３１）：
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＶＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＶＬＶＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＮＴＡ
ＳＬＴＩＡＧＡＱＡＥＤＤＡＤＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8v1.1-derived light chain-10E8v1.1-LC of the 10E8v1.1/P140 antibody (SEQ ID NO: 31):
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYVSWYQKKPGQAPVLVFYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTA
SLTIAGAQAEDDADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８ｖ１．１／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８ｖ１．１由来の重鎖－１０Ｅ８ｖ１．１ ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３２）：
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＬＮＳＩＮＦＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＹＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＬＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8v1.1-derived heavy chain-10E8v1.1 HC-Knob of 10E8v1.1/P140 antibody (SEQ ID NO: 32):
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRLNSINFLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKYYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８Ｖ２．０／Ｐ１４０抗体
１０Ｅ８ｖ２．０／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の軽鎖ＰＲＯ１４０－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8V2.0/P140 antibody Amino acid sequence defining PRO140-derived light chain PRO140-VLCH1 of 10E8v2.0/P140 antibody (SEQ ID NO: 11):
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLSSSYGHTYLHWYLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKVEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８ｖ２．０／Ｐ１４０抗体のＰ１４０由来の重鎖ＰＲＯ１４０－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＳＳＦＧＳＮＹＶＦＡＷＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the P140-derived heavy chain PRO140-HC-Hole-Cross of the 10E8v2.0/P140 antibody (SEQ ID NO: 12):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSNYWIGWVRQAPGKGLEWIGDIYPGGNYIRNNEKFKDKTTL
SADTSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCGSSFG SNYVFAWFTYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８ｖ２．０／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８ｖ２．０由来の軽鎖－１０Ｅ８ｖ２．０－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）：
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8v2.0-derived light chain-10E8v2.0-LC of the 10E8v2.0/P140 antibody (SEQ ID NO: 33):
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRA
SLTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８ｖ２．０／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８ｖ２．０由来の重鎖－１０Ｅ８ｖ２．０ ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３４）：
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＬＮＳＩＮＦＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＬＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8v2.0-derived heavy chain-10E8v2.0 HC-Knob of 10E8v2.0/P140 antibody (SEQ ID NO: 34):
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRLNSINFLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８Ｖ３．０／Ｐ１４０抗体
１０Ｅ８ｖ３．０／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の軽鎖ＰＲＯ１４０－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8V3.0/P140 antibody Amino acid sequence defining PRO140-derived light chain PRO140-VLCH1 of 10E8v3.0/P140 antibody (SEQ ID NO: 11):
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLSSSYGHTYLHWYLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPLTFGQGTKVEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８ｖ３．０／Ｐ１４０抗体のＰ１４０由来の重鎖ＰＲＯ１４０－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＳＳＦＧＳＮＹＶＦＡＷＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the P140-derived heavy chain PRO140-HC-Hole-Cross of the 10E8v3.0/P140 antibody (SEQ ID NO: 12):
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSNYWIGWVRQAPGKGLEWIGDIYPGGNYIRNNEKFKDKTTL
SADTSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCGSSFG SNYVFAWFTYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８ｖ３．０／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８ｖ３．０由来の軽鎖－１０Ｅ８ｖ３．０－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号１５）：
ＳＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＨＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
ＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤ
ＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰ
ＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8v3.0-derived light chain-10E8v3.0-LC of the 10E8v3.0/P140 antibody (SEQ ID NO: 15):
SELTQETGVSVALGRTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGIHDRFSGSASGNRAS
LTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAP
TECS

１０Ｅ８ｖ３．０／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８ｖ３．０由来の重鎖－１０Ｅ８ｖ３．０ ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１６）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＤＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＳＦＫＮＴＷＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＴＳＤＹＡＡＴＶＱＧＲＦ
ＴＩＳＲＮＮＭＩＤＭＬＹＬＥＭＮＲＬＲＴＤＤＴＧＬＹＹＣＶＨＴＥＫＹＹＮＦＷＧＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＨＷＧＲＧＴＬＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8v3.0-derived heavy chain-10E8v3.0 HC-Knob of 10E8v3.0/P140 antibody (SEQ ID NO: 16):
EVQLVESGGDLVKPGGSLRLSCSASGFSFKNTWMTWVRQAPGKGLEWVGRITGPGEGWTSDYAATVQGRF
TISRNNNMIDMLYLEMNRLRTTDDTGLYYCVHTEKYYNFWGGYPPGEEYFQHWGRGTLVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２．１／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8.2.1/iMab
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 1)
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGGTKLEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 2)
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖－１０Ｅ８．２－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8.2-derived light chain-10E8.2-LC of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 33)
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRA
SLTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８．２．１／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．１由来の重鎖－１０Ｅ８．２．１－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３５）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＬＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8.2.1-derived heavy chain-10E8.2.1-HC-Knob of 10E8.2.1/iMab antibody (SEQ ID NO: 35)
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRDNTKNTLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２．２／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8.2.2/iMab
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 1)
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGGTKLEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 2)
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖－１０Ｅ８．２－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8.2-derived light chain-10E8.2-LC of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 33)
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRA
SLTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８．２．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．２由来の重鎖－１０Ｅ８．２．２－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３６）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＬＮＳＩＮＦＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＫＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8.2.2-derived heavy chain-10E8.2.2-HC-Knob of 10E8.2.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 36)
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRLNSINFLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTKVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8.2.3/iMab
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 1)
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGGTKLEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 2)
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPVLDSDGSFFLVSKLT VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖－１０Ｅ８．２－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8.2-derived light chain-10E8.2-LC of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 33)
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRA
SLTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．３由来の重鎖－１０Ｅ８．２．３－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３７）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＫＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8.2.3-derived heavy chain-10E8.2.3-HC-Knob of 10E8.2.3/iMab antibody (SEQ ID NO: 37)
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRDNTKNTLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTKVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２．４／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２．４／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１－ＬＭ５２を定義するアミノ酸配列（配列番号３８）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＮＳＴＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8.2.4/iMab
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1-LM52 of the 10E8.2.4/iMab antibody (SEQ ID NO: 38)
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWANSTESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGGTKLEIKSSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 2)
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖－１０Ｅ８．２－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8.2-derived light chain-10E8.2-LC of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 33)
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRA
SLTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．３由来の重鎖－１０Ｅ８．２．３－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３９）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＫＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8.2.3-derived heavy chain-10E8.2.3-HC-Knob of 10E8.2.3/iMab antibody (SEQ ID NO: 39)
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRDNTKNTLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTKVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２．５／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8.2.5/iMab
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 1)
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 2)
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖－１０Ｅ８．２－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8.2-derived light chain-10E8.2-LC of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 33)
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRA
SLTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８．２．５／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．５由来の重鎖－１０Ｅ８．２．５－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４０）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＫＮＳＩＮＴＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＫＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8.2.5-derived heavy chain-10E8.2.5-HC-Knob of 10E8.2.5/iMab antibody (SEQ ID NO: 40)
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRKNSINTLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTKVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２．６／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8.2.6/iMab
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 1)
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 2)
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖－１０Ｅ８．２－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8.2-derived light chain-10E8.2-LC of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 33)
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRA
SLTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８．２．６／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．６由来の重鎖－１０Ｅ８．２．６－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４１）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＤＮＳＩＮＴＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＫＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8.2.6-derived heavy chain-10E8.2.6-HC-Knob of 10E8.2.6/iMab antibody (SEQ ID NO: 41)
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRDNSINTLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTKVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２．７／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8.2.7/iMab
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 1)
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 2)
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖－１０Ｅ８．２－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8.2-derived light chain-10E8.2-LC of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 33)
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRA
SLTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．４由来の重鎖－１０Ｅ８．４－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４２）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＫＮＳＫＮＴＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＫＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8.4-derived heavy chain-10E8.4-HC-Knob of 10E8.4/iMab antibody (SEQ ID NO: 42)
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRKNSKNTLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTKVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２．８／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8.2.8/iMab
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 1)
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 2)
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖－１０Ｅ８．２－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8.2-derived light chain-10E8.2-LC of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 33)
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPILLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRA
SLTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８．２．８／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．８由来の重鎖－１０Ｅ８．２．８－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４３）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＫＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8.2.8-derived heavy chain-10E8.2.8-HC-Knob of 10E8.2.8/iMab antibody (SEQ ID NO: 43)
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRDNSKNTLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTKVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．２．１０／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8.2.10/iMab
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 1)
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 2)
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．４由来の軽鎖－１０Ｅ８．４－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号４４）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＴＧＱＡＰＫＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8.4-derived light chain-10E8.4-LC of the 10E8.4/iMab antibody (SEQ ID NO: 44)
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKTGQAPKLLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRA
SLTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８．２．８／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．８由来の重鎖－１０Ｅ８．２．８－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４５）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＫＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8.2.8-derived heavy chain-10E8.2.8-HC-Knob of 10E8.2.8/iMab antibody (SEQ ID NO: 45)
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRDNSKNTLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTKVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１－ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ
ＫＶＥＰＫＳＣ 10E8.4/iMab
Amino acid sequence defining the MV1-derived light chain MV1-VLCH1 of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 1)
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSG
SGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
KVEPKSC

１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１－ＨＣ－Ｈｏｌｅ－Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
ＴＳＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＫＤＮＹＡＴＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ
ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining the MV1-derived heavy chain MV1-HC-Hole-Cross of the 10E8.2/iMab antibody (SEQ ID NO: 2)
QVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATL
TSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSASTAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKG
QPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．４由来の軽鎖－１０Ｅ８．４－ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号４６）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＴＧＱＡＰＫＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
ＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡ
ＰＴＥＣＳ Amino acid sequence defining the 10E8.4-derived light chain-10E8.4-LC of the 10E8.4/iMab antibody (SEQ ID NO: 46)
ASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKTGQAPKLLFYGKNNRPSGVPDRFSGSASGNRA
SLTISGAQAEDDAEYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLSQPKAAPSVTLFPPSSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA
PTECS

１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．４由来の重鎖－１０Ｅ８．４－ＨＣ－Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４７）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＫＮＳＫＮＴＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＫＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ Amino acid sequence defining 10E8.4-derived heavy chain-10E8.4-HC-Knob of 10E8.4/iMab antibody (SEQ ID NO: 47)
EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFNFDDAWMTWVRQPPGKGLEWVGRISGPGEGWSVDYAESVKGRF
TISRKNSKNTLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKHYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTKVIVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV
SHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

様々な実施形態では、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０－１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、１０Ｅ８、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、５１５Ｈ７抗体、及び、それらの変異体に由来する重鎖、及び／または、軽鎖配列の少なくとも１つが、一緒に対となって、二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）を形成する。例示的な実施形態では、配列番号１～３６から選択する開示した重鎖、及び、軽鎖の少なくとも１つが、一緒に対となって、二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）を形成する。 In various embodiments, derived from PGT145, PG9, PGT128, PGT121, 10-1074, 3BNC117, VRC01, PGT151, 4E10, 10E8, P140, iMab (or MV1 variant), 515H7 antibody, and variants thereof. At least one of the heavy chain and/or light chain sequences of the antibody are paired together to form a bispecific antibody (eg, an HIV CrossMab antibody). In an exemplary embodiment, at least one of the disclosed heavy chains and light chains selected from SEQ ID NOS: 1-36 are paired together to form a bispecific antibody (e.g., an HIV CrossMab antibody). do.

様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）のアミノ酸配列は、アミノ酸類似体、アミノ酸誘導体、または、その他の非古典的なアミノ酸をさらに含む。 In various embodiments, the amino acid sequence of the bispecific antibody (eg, an HIV CrossMab antibody) further comprises amino acid analogs, amino acid derivatives, or other non-classical amino acids.

様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０－１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、または、１０Ｅ８抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に対して、少なくとも６０％が同一である配列を含む。様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、または、５１５Ｈ７抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に対して、少なくとも６０％が同一である配列を含む。例示的な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、本明細書に開示した配列のいずれかに対して、少なくとも６０％が同一である配列を含む。 In various embodiments, the bispecific antibody (e.g., an HIV CrossMab antibody) is a wild-type heavy chain of the PGT145, PG9, PGT128, PGT121, 10-1074, 3BNC117, VRC01, PGT151, 4E10, or 10E8 antibody. , or a sequence that is at least 60% identical to a light chain sequence. In various embodiments, the bispecific antibody (e.g., an HIV CrossMab antibody) is directed against the wild-type heavy chain or light chain sequence of the P140, iMab (or MV1 variant), or 515H7 antibody. , containing sequences that are at least 60% identical. In an exemplary embodiment, the bispecific antibody (eg, an HIV CrossMab antibody) comprises a sequence that is at least 60% identical to any of the sequences disclosed herein.

様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０－１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、または、１０Ｅ８抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または、１００％が同一である配列を含み得る。 In various embodiments, the bispecific antibody (e.g., an HIV CrossMab antibody) is a wild-type heavy chain of the PGT145, PG9, PGT128, PGT121, 10-1074, 3BNC117, VRC01, PGT151, 4E10, or 10E8 antibody. or at least about 60%, at least about 61%, at least about 62%, at least about 63%, at least about 64%, at least about 65%, at least about 66%, at least about 67%, for the light chain sequence. at least about 68%, at least about 69%, at least about 70%, at least about 71%, at least about 72%, at least about 73%, at least about 74%, at least about 75%, at least about 76%, at least about 77%, at least about 78%, at least about 79%, at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, It may include sequences that are at least about 98%, at least about 99%, or 100% identical.

様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、または、５１５Ｈ７抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または、１００％が同一である配列を含み得る。 In various embodiments, the bispecific antibody (e.g., an HIV CrossMab antibody) is directed against the wild-type heavy chain or light chain sequence of the P140, iMab (or MV1 variant), or 515H7 antibody. , at least about 60%, at least about 61%, at least about 62%, at least about 63%, at least about 64%, at least about 65%, at least about 66%, at least about 67%, at least about 68%, at least about 69% , at least about 70%, at least about 71%, at least about 72%, at least about 73%, at least about 74%, at least about 75%, at least about 76%, at least about 77%, at least about 78%, at least about 79% , at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89% , at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99% , or sequences that are 100% identical.

例示的な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、本明細書に開示した配列のいずれかに対して、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または、１００％が同一である配列を含み得る。 In exemplary embodiments, the bispecific antibody (e.g., an HIV CrossMab antibody) is at least about 60%, at least about 61%, at least about 62% directed against any of the sequences disclosed herein. , at least about 63%, at least about 64%, at least about 65%, at least about 66%, at least about 67%, at least about 68%, at least about 69%, at least about 70%, at least about 71%, at least about 72% , at least about 73%, at least about 74%, at least about 75%, at least about 76%, at least about 77%, at least about 78%, at least about 79%, at least about 80%, at least about 81%, at least about 82% , at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92% , at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, or 100% identical.

相同性または同一性は、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、または、Ｍｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当該技術分野の技術の範囲内の様々な方法で測定し得る。プログラムｂｌａｓｔｐ、ｂｌａｓｔｎ、ｂｌａｓｔｘ、ｔｂｌａｓｔｎ、及び、ｔｂｌａｓｔｘを利用するアルゴリズムを使用したＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ）分析（本明細書の一部を構成するものとして援用する、Ｋａｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ ８７，２２６４～２２６８；Ａｌｔｓｃｈｕｌ、（１９９３）Ｊ． ＭＯＬ． ＥＶＯＬ． ３６、２９０～３００；Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）ＮＵＣＬＥＩＣ ＡＣＩＤＳ ＲＥＳ． ２５、３３８９～３４０２）を、配列類似性検索のために調整する。ＢＬＡＳＴプログラムで使用する手法では、まず、問い合わせ配列とデータベース配列との間で類似しているセグメントを検討し、次いで、同定した全一致の統計的有意性を評価し、そして、最後に、予め選択した有意性の閾値に適合するそのような一致だけを集計する。配列データベースの類似性の検索における基本的な問題の解説に関しては、本明細書の一部を構成するものとして全内容を援用する、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９４年）ＮＡＴＵＲＥ ＧＥＮＥＴＩＣＳ ６，１１９～１２９を参照されたい。当業者であれば、比較する配列の完全長にわたって最大限のアライメントを達成する上で必要である、あらゆるアルゴリズムを含んだアライメントを判定するための適切なパラメーターを決定することができる。ｈｉｓｔｏｇｒａｍ、ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ、ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ、ｅｘｐｅｃｔ（すなわち、データベース配列に対する一致の報告に関する統計的有意性閾値）、ｃｕｔｏｆｆ、ｍａｔｒｉｘ、及び、ｆｉｌｔｅｒの検索パラメーターは、デフォルト設定である。ｂｌａｓｔｐ、ｂｌａｓｔｘ、ｔｂｌａｓｔｎ、及び、ｔｂｌａｓｔｘで使用するデフォルトのスコア行列は、ＢＬＯＳＵＭ６２行列である（本明細書の一部を構成するものとして全内容を援用する、Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）ＰＲＯＣ． ＮＡＴＬ． ＡＣＡＤ． ＳＣＩ． ＵＳＡ ８９，１０９１５～１０９１９）。４つのｂｌａｓｔｎパラメーターは、以下のように調節し得る：Ｑ＝１０（ギャップ生成ペナルティ）；Ｒ＝１０（ギャップ伸長ペナルティ）；ｗｉｎｋ＝１（クエリーに沿ってｗｉｎｋ番目の位置ごとにワードヒットを生成する）；及び、ｇａｐｗ＝１６（ギャップを含むアライメントを生成する範囲内のウィンドウ幅を設定する）。同等のＢｌａｓｔｐパラメーター設定を、Ｑ＝９；Ｒ＝２；ｗｉｎｋ＝１；及び、ｇａｐｗ＝３２とし得る。また、検索は、ＮＣＢＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）ＢＬＡＳＴ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｐｔｉｏｎパラメーターを使用して実行し得る（例えば、：－Ｇ、ｇａｐを生成するためのコスト［整数］：デフォルト＝ヌクレオチドは５／タンパク質は１１；－Ｅ、ｇａｐを生成するためのコスト［整数］：デフォルト＝ヌクレオチドは２／タンパク質は１；－ｑ、ヌクレオチドミスマッチについてのペナルティ［整数］：デフォルト＝－３；－ｒ、ヌクレオチドマッチの報酬［整数］：デフォルト＝１；－ｅ、予測値［実数］：デフォルト＝１０；－Ｗ、ｗｏｒｄｓｉｚｅ［整数］：デフォルト＝ヌクレオチドは１１／ｍｅｇａｂｌａｓｔは２８／タンパク質は３；－ｙ、ｂｌａｓｔ伸長ビットに関するドロップオフ（Ｘ）：デフォルト＝ｂｌａｓｔｎは２０／その他は７；－Ｘ、ギャップアライメントに関するＸドロップオフ値（ビット）：デフォルト＝すべてのプログラムが１５、ｂｌａｓｔｎには適用不可；及び、－Ｚ、ギャップアライメントに関する最終Ｘドロップオフ値（ビット）：ｂｌａｓｔｎは５０、その他は２５）。ペアワイズタンパク質アライメントのためのＣｌｕｓｔａｌＷも使用し得る（デフォルトパラメータとして、例えば、ＢｌＯＳＵＭ６２行列、及び、ｇａｐ生成ペナルティ＝１０、及び、ｇａｐ伸長ペナルティ＝０．１がある）。ＧＣＧパッケージバージョン１０．０において利用可能な配列間のＢｅｓｔｆｉｔ比較は、ＤＮＡパラメーター、ＧＡＰ＝５０（ｇａｐ生成ペナルティ）、及び、ＬＥＮ＝３（ｇａｐ伸長ペナルティ）を使用しており、また、タンパク質比較における同等の設定は、ＧＡＰ＝８、及び、ＬＥＮ＝２である。 Homology or identity can be determined in various ways within the skill of the art, for example, using publicly available computer software such as BLAST, BLAST-2, ALIGN, or Megalign (DNASTAR) software. It can be measured by BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) analysis using algorithms utilizing the programs blastp, blastn, blastx, tblastn, and tblastx (Karlin et al., (1990), which is incorporated herein by reference) ) PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 87, 2264-2268; Altschul, (1993) J. MOL. EVOL. 36, 290-300; Altschul et al., (1997) NUCLEIC ACIDS RES. 25, 3389-3402 ) for sequence similarity searches. The approach used by the BLAST program is to first consider similar segments between the query sequence and the database sequence, then evaluate the statistical significance of all identified matches, and finally Only such matches that meet the significance threshold set are aggregated. For a discussion of fundamental issues in similarity searching of sequence databases, see Altschul et al., incorporated by reference in its entirety. , (1994) NATURE GENETICS 6, 119-129. Those skilled in the art can determine appropriate parameters for determining alignment, including any algorithms necessary to achieve maximal alignment over the full length of the sequences being compared. The search parameters of histogram, descriptions, alignments, expect (ie, statistical significance threshold for reporting matches to database sequences), cutoff, matrix, and filter are default settings. The default score matrix used by blastp, blastx, tblastn, and tblastx is the BLOSUM62 matrix (see Henikoff et al., (1992) PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 89, 10915-10919). The four blastn parameters can be adjusted as follows: Q=10 (gap generation penalty); R=10 (gap extension penalty); wink=1 (generate a word hit every winkth position along the query); and gapw=16 (set the window width within the range that generates the alignment including the gap). Equivalent Blastp parameter settings may be: Q=9; R=2; wink=1; and gapw=32. Searches may also be performed using NCBI (National Center for Biotechnology Information) BLAST Advanced Option parameters (e.g.: -G, cost to generate gap [integer]: default = 5 nucleotides / protein is 11; -E, cost to generate gap [integer]: default = 2 for nucleotides/1 for protein; -q, penalty for nucleotide mismatch [integer]: default = -3; -r, reward for nucleotide match [integer]: default = 1; -e, predicted value [real number]: default = 10; -W, wordsize [integer]: default = nucleotide is 11/megablast is 28/protein is 3; -y, regarding blast expansion bit Dropoff (X): default = 20 for blastn/7 for others; -X, X dropoff value (bit) for gap alignment: default = 15 for all programs, not applicable for blastn; and -Z, gap Final X dropoff value (bits) for alignment: 50 for blastn, 25 for others). ClustalW for pairwise protein alignment may also be used (default parameters include, for example, BIOSUM62 matrix and gap generation penalty=10 and gap extension penalty=0.1). Bestfit comparisons between sequences available in the GCG package version 10.0 use the DNA parameters GAP=50 (gap generation penalty) and LEN=3 (gap extension penalty), and Equivalent settings are GAP=8 and LEN=2.

様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０－１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、または、１０Ｅ８抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に関する、少なくとも１つのアミノ酸改変を含む配列を含む。様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、５１５Ｈ７抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に関する、少なくとも１つのアミノ酸改変を含む配列を含む。例示的な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、本明細書で開示したあらゆる配列に関して、少なくとも１つのアミノ酸改変を含む配列を含む。 In various embodiments, the bispecific antibody (e.g., an HIV CrossMab antibody) is a wild-type heavy chain of the PGT145, PG9, PGT128, PGT121, 10-1074, 3BNC117, VRC01, PGT151, 4E10, or 10E8 antibody. , or a sequence that includes at least one amino acid modification with respect to the light chain sequence. In various embodiments, the bispecific antibody (e.g., an HIV CrossMab antibody) has at least one antibody related to the wild-type heavy chain or light chain sequence of the P140, iMab (or MV1 variant), 515H7 antibody. Contains sequences containing amino acid modifications. In an exemplary embodiment, the bispecific antibody (eg, an HIV CrossMab antibody) comprises a sequence that includes at least one amino acid modification with respect to any sequence disclosed herein.

様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０－１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、または、１０Ｅ８抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に関して、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４０個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、または、８０個のアミノ酸改変を含む配列を含む。 In various embodiments, the bispecific antibody (e.g., an HIV CrossMab antibody) is a wild-type heavy chain of the PGT145, PG9, PGT128, PGT121, 10-1074, 3BNC117, VRC01, PGT151, 4E10, or 10E8 antibody. , or at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 with respect to the light chain sequence. pieces, 15 pieces, 16 pieces, 17 pieces, 18 pieces, 19 pieces, 20 pieces, 21 pieces, 22 pieces, 23 pieces, 24 pieces, 25 pieces, 26 pieces, 27 pieces, 28 pieces, 29 pieces, 30 pieces, 31 pieces, 32 pieces, 33 pieces, 34 pieces, 35 pieces, 36 pieces, 37 pieces, 38 pieces, 39 pieces, 40 pieces, 41 pieces, 42 pieces, 43 pieces, 44 pieces, 45 pieces, 46 pieces, 47 pieces , 40, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 pieces, 65 pieces, 66 pieces, 67 pieces, 68 pieces, 69 pieces, 70 pieces, 71 pieces, 72 pieces, 73 pieces, 74 pieces, 75 pieces, 76 pieces, 77 pieces, 78 pieces, 79 pieces, or 80 pieces Contains a sequence containing 1 amino acid modification.

様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、または、５１５Ｈ７抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に関して、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４０個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、または、８０個のアミノ酸改変を含む配列を含む。 In various embodiments, the bispecific antibody (e.g., an HIV CrossMab antibody) has at least the following: About 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 pieces, 18 pieces, 19 pieces, 20 pieces, 21 pieces, 22 pieces, 23 pieces, 24 pieces, 25 pieces, 26 pieces, 27 pieces, 28 pieces, 29 pieces, 30 pieces, 31 pieces, 32 pieces, 33 pieces, 34 pieces, 35 pieces, 36 pieces, 37 pieces, 38 pieces, 39 pieces, 40 pieces, 41 pieces, 42 pieces, 43 pieces, 44 pieces, 45 pieces, 46 pieces, 47 pieces, 40 pieces, 49 pieces, 50 pieces , 51 pieces, 52 pieces, 53 pieces, 54 pieces, 55 pieces, 56 pieces, 57 pieces, 58 pieces, 59 pieces, 60 pieces, 61 pieces, 62 pieces, 63 pieces, 64 pieces, 65 pieces, 66 pieces, 67 pieces 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, or 80 amino acid modifications. .

例示的な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、本明細書で開示したあらゆる配列に関して、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４０個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、または、８０個のアミノ酸改変を含む配列を含む。 In exemplary embodiments, the bispecific antibody (e.g., an HIV CrossMab antibody) has at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more antibodies with respect to any sequence disclosed herein. 1, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 pieces, 24 pieces, 25 pieces, 26 pieces, 27 pieces, 28 pieces, 29 pieces, 30 pieces, 31 pieces, 32 pieces, 33 pieces, 34 pieces, 35 pieces, 36 pieces, 37 pieces, 38 pieces, 39 pieces , 40 pieces, 41 pieces, 42 pieces, 43 pieces, 44 pieces, 45 pieces, 46 pieces, 47 pieces, 40 pieces, 49 pieces, 50 pieces, 51 pieces, 52 pieces, 53 pieces, 54 pieces, 55 pieces, 56 pieces pieces, 57 pieces, 58 pieces, 59 pieces, 60 pieces, 61 pieces, 62 pieces, 63 pieces, 64 pieces, 65 pieces, 66 pieces, 67 pieces, 68 pieces, 69 pieces, 70 pieces, 71 pieces, 72 pieces, Contains sequences containing 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, or 80 amino acid modifications.

当該アミノ酸改変は、アミノ酸欠失、挿入、置換、または、修飾とすることができる。ある実施形態では、当該アミノ酸改変は、アミノ酸欠失である。別の実施形態では、当該アミノ酸改変は、アミノ酸置換である。 The amino acid modification can be an amino acid deletion, insertion, substitution, or modification. In certain embodiments, the amino acid modification is an amino acid deletion. In another embodiment, the amino acid modification is an amino acid substitution.

様々な実施形態では、当該アミノ酸改変を、当該二重特異性抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、または、ＣＤＲ３領域）で行い得る。別の実施形態では、当該アミノ酸改変を、当該二重特異性抗体のフレームワーク領域（ＦＷ）（例えば、ＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３、または、ＦＷ４領域）で行い得る。さらなる実施形態では、当該アミノ酸改変を、当該二重特異性抗体の連結領域（Ｊ領域）（例えば、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６、または、Ｊ７領域）で行い得る。 In various embodiments, the amino acid modifications may be made in the complementarity determining regions (CDRs) (eg, CDR1, CDR2, or CDR3 regions) of the bispecific antibody. In another embodiment, the amino acid modifications may be made in the framework region (FW) (eg, FW1, FW2, FW3, or FW4 region) of the bispecific antibody. In further embodiments, the amino acid modifications may be made in the joining region (J region) (eg, J1, J2, J3, J4, J5, J6, or J7 region) of the bispecific antibody.

本明細書では、当該二重特異性抗体のキメラ抗体誘導体、すなわち、それらが所望の生物学的活性を示す限りは、重鎖、及び／または、軽鎖の一部が、特定の種に由来する、または、特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体での対応する配列と同一または相同である抗体分子、加えて、当該鎖（複数可）の残部が、別の種に由来する、または、別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体での対応する配列、ならびに、当該抗体の断片と同一または相同である抗体分子も提供する。例えば、当該二重特異性抗体は、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０－１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、１０Ｅ８、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、または、５１５Ｈ７抗体から選択する抗体に由来する１つ以上のＣＤＲまたはＦＷが、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０－１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、１０Ｅ８、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、または、５１５Ｈ７抗体から選択する異なる抗体に由来する１つ以上のＣＤＲまたはＦＷで置換されている重鎖、及び／または、軽鎖を含み得る。 Chimeric antibody derivatives of the bispecific antibodies in question, i.e., a portion of the heavy chain and/or light chain are derived from a particular species, as long as they exhibit the desired biological activity. antibody molecules that are identical or homologous to the corresponding sequences in antibodies belonging to a particular antibody class or subclass, in addition to those in which the remainder of the chain(s) is derived from another species or Also provided are the corresponding sequences in antibodies belonging to the antibody class or subclass of the invention, as well as antibody molecules that are identical or homologous to fragments of such antibodies. For example, the bispecific antibody is selected from PGT145, PG9, PGT128, PGT121, 10-1074, 3BNC117, VRC01, PGT151, 4E10, 10E8, P140, iMab (or MV1 variant), or 515H7 antibody. One or more CDRs or FWs derived from the antibody are PGT145, PG9, PGT128, PGT121, 10-1074, 3BNC117, VRC01, PGT151, 4E10, 10E8, P140, iMab (or MV1 variant), or 515H7 antibody The heavy chain and/or light chain may be substituted with one or more CDRs or FWs from a different antibody selected from.

様々な実施形態では、本発明は、溶解性、安定性、及び、治療活性に関連する有利な特性を示す、改善された二重特異性抗体を提供する。そのような抗体は、大規模な商業生産に特に適し得るものと考えられる。例えば、そのような抗体は、溶解度の増大、凝集の抑制、沈殿の抑制、及び／または、製造過程での安定性、または、分解に対する耐性を高め得る。 In various embodiments, the invention provides improved bispecific antibodies that exhibit advantageous properties related to solubility, stability, and therapeutic activity. It is believed that such antibodies may be particularly suitable for large scale commercial production. For example, such antibodies may have increased solubility, reduced aggregation, reduced precipitation, and/or increased stability during manufacturing or resistance to degradation.

例示的な実施形態では、改善された当該二重特異性抗体は、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体（別名、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体）の変異体である。そのような実施形態では、当該変異体は、親の１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体と比較して、溶解性、安定性、及び／または、治療活性（例えば、抗ウイルス活性）を高め得る。 In an exemplary embodiment, the improved bispecific antibody is a variant of the 10E8V2.0/iMab antibody (also known as the 10E8.2/iMab antibody). In such embodiments, the variant may have increased solubility, stability, and/or therapeutic activity (eg, antiviral activity) compared to the parent 10E8V2.0/iMab antibody.

一部の実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体の重鎖または軽鎖配列（すなわち、配列番号１、配列番号２、配列番号３３、または、配列番号３４）に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または、１００％が同一である配列を含み得る。 In some embodiments, the bispecific antibody (e.g., HIV CrossMab antibody) has the heavy chain or light chain sequence of the 10E8V2.0/iMab antibody (i.e., SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 33, or at least about 60%, at least about 61%, at least about 62%, at least about 63%, at least about 64%, at least about 65%, at least about 66%, at least about 67%, at least about 68%, at least about 69%, at least about 70%, at least about 71%, at least about 72%, at least about 73%, at least about 74%, at least about 75%, at least about 76%, at least about 77%, at least about 78%, at least about 79%, at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, It may include sequences that are at least about 98%, at least about 99%, or 100% identical.

様々な実施形態では、当該当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体の重鎖または軽鎖配列（すなわち、配列番号１、配列番号２、配列番号３３、または、配列番号３４）に関して、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４０個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、または、８０個のアミノ酸改変を含む配列を含み得る。 In various embodiments, the bispecific antibody (e.g., HIV CrossMab antibody) has the heavy chain or light chain sequence of the 10E8V2.0/iMab antibody (i.e., SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 33, or with respect to SEQ ID NO: 34), at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 pieces, 15 pieces, 16 pieces, 17 pieces, 18 pieces, 19 pieces, 20 pieces, 21 pieces, 22 pieces, 23 pieces, 24 pieces, 25 pieces, 26 pieces, 27 pieces, 28 pieces, 29 pieces, 30 pieces, 31 pieces, 32 pieces, 33 pieces, 34 pieces, 35 pieces, 36 pieces, 37 pieces, 38 pieces, 39 pieces, 40 pieces, 41 pieces, 42 pieces, 43 pieces, 44 pieces, 45 pieces, 46 pieces, 47 pieces , 40, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 pieces, 65 pieces, 66 pieces, 67 pieces, 68 pieces, 69 pieces, 70 pieces, 71 pieces, 72 pieces, 73 pieces, 74 pieces, 75 pieces, 76 pieces, 77 pieces, 78 pieces, 79 pieces, or 80 pieces may contain sequences containing up to 1 amino acid modifications.

様々な実施形態では、当該二重特異性抗体は、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、または、ＣＤＲ３領域）において、１つ以上のアミノ酸改変を含み得る。別の実施形態では、当該二重特異性抗体は、当該二重特異性抗体のフレームワーク領域（ＦＷ）（例えば、ＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３、または、ＦＷ４領域）において、１つ以上のアミノ酸改変を含み得る。さらなる実施形態では、当該アミノ酸改変は、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体の結合領域（Ｊ領域）（例えば、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６、または、Ｊ７領域）で起こり得る。 In various embodiments, the bispecific antibody comprises one or more amino acid modifications in the complementarity determining regions (CDRs) (e.g., CDR1, CDR2, or CDR3 regions) of the 10E8V2.0/iMab antibody. obtain. In another embodiment, the bispecific antibody has one or more amino acid modifications in the framework region (FW) (e.g., FW1, FW2, FW3, or FW4 region) of the bispecific antibody. may be included. In further embodiments, the amino acid modification may occur in the binding region (J region) (eg, J1, J2, J3, J4, J5, J6, or J7 region) of the 10E8V2.0/iMab antibody.

一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、１０Ｅ８Ｖ２．０（すなわち、配列番号３４）に由来する変異重鎖を含む。そのような実施形態では、当該二重特異性抗体は、当該重鎖のＬ７２、Ｉ７５、Ｆ７７、Ｌ８９、Ｙ９８、Ｆ１００ａ、Ｗ１００ｂ、Ｙ１００ｅ、Ｐ１００ｆ、Ｐ１００ｇ、Ｌ１０８、及び／または、Ｌ１７０から選択した位置に１つ以上の変異を含み得る（配列番号３４に関する変異位置は、Ｋａｂａｔ付番システムで決定する）。一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、Ｌ７２、Ｉ７５、Ｆ７７、及び／または、Ｌ１０８から選択した位置に１つ以上の変異を含み得る。一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、Ｌ７２Ｋ、Ｉ７５Ｋ、Ｆ７７Ｔ、及び、Ｌ１０８Ｋから選択した１つ以上の変異を含み得る。ある実施形態では、当該二重特異性抗体は、配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。 In some embodiments, the bispecific antibody comprises a mutant heavy chain derived from 10E8V2.0 (i.e., SEQ ID NO: 34). In such embodiments, the bispecific antibody targets a position selected from L72, I75, F77, L89, Y98, F100a, W100b, Y100e, P100f, P100g, L108, and/or L170 of the heavy chain. may contain one or more mutations (mutation positions with respect to SEQ ID NO: 34 are determined with the Kabat numbering system). In some embodiments, the bispecific antibody may contain one or more mutations at positions selected from L72, I75, F77, and/or L108. In some embodiments, the bispecific antibody may include one or more mutations selected from L72K, I75K, F77T, and L108K. In certain embodiments, the bispecific antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:47.

一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、１０Ｅ８Ｖ２．０（すなわち、配列番号３３）に由来する変異軽鎖を含む。そのような実施形態では、当該二重特異性抗体は、当該軽鎖のＬ１５、Ｐ４０、Ｉ４５、及び、Ｐ１１２から選択する位置に１つ以上の変異を含み得る（配列番号３３に関する変異位置は、Ｋａｂａｔ付番システムで決定する）。一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、Ｐ４０及びＩ４５から選択した位置に１つ以上の変異を含み得る。一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、Ｐ４０Ｔ、及び、Ｉ４５Ｋから選択する１つ以上の変異を含み得る。ある実施形態では、当該二重特異性抗体は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。 In some embodiments, the bispecific antibody comprises a mutant light chain derived from 10E8V2.0 (i.e., SEQ ID NO: 33). In such embodiments, the bispecific antibody may comprise one or more mutations at positions selected from L15, P40, I45, and P112 of the light chain (mutation positions with respect to SEQ ID NO: 33 are: (determined by the Kabat numbering system). In some embodiments, the bispecific antibody may contain one or more mutations at positions selected from P40 and I45. In some embodiments, the bispecific antibody may include one or more mutations selected from P40T and I45K. In certain embodiments, the bispecific antibody comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:46.

一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、ＭＶ１（すなわち、配列番号１）に由来する変異軽鎖を含む。そのような実施形態では、当該二重特異性抗体は、位置５２～５４に変異を含み得る（配列番号１の変異位置は、Ｋａｂａｔ付番システムで決定する）。一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、位置５２～５４にアミノ酸変異を含み得る。一部の実施形態では、５２位のアミノ酸を、Ａｓｎ（Ｎ）に変異し、５３位のアミノ酸を、Ｓｅｒ（Ｓ）に変異し、そして、５４位のアミノ酸を、Ｔｈｒ（Ｔ）に変異する。一部の実施形態では、５２位のＡｓｎ変異は、Ｎ結合型グリコシル化を受けている。ある実施形態では、当該二重特異性抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。 In some embodiments, the bispecific antibody comprises a mutant light chain derived from MV1 (ie, SEQ ID NO: 1). In such embodiments, the bispecific antibody may include a mutation at positions 52-54 (mutation positions in SEQ ID NO: 1 are determined with the Kabat numbering system). In some embodiments, the bispecific antibody may include an amino acid mutation at positions 52-54. In some embodiments, the amino acid at position 52 is mutated to Asn (N), the amino acid at position 53 is mutated to Ser (S), and the amino acid at position 54 is mutated to Thr (T). . In some embodiments, the Asn mutation at position 52 undergoes N-linked glycosylation. In certain embodiments, the bispecific antibody comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:38.

例示的な実施形態では、当該二重特異性抗体は、それぞれ、配列番号４７、及び、配列番号４６のアミノ酸配列を含む１０Ｅ８に由来する重鎖及び軽鎖を含む。当該二重特異性抗体は、それぞれ、配列番号１、及び、配列番号２のアミノ酸配列を含むＭＶ１に由来する重鎖及び軽鎖をさらに含む。 In an exemplary embodiment, the bispecific antibody comprises heavy and light chains derived from 10E8 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NO: 47 and SEQ ID NO: 46, respectively. The bispecific antibody further comprises a heavy chain and a light chain derived from MV1 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 2, respectively.

組換え結合タンパク質のアミノ酸配列の改変は、当該技術分野において公知のあらゆる技術、例えば、部位特異的変異誘発、または、ＰＣＲに基づいた変異誘発を使用して達成する。そのような技術は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，Ｎ．Ｙ．，１９８９、及び、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８９に記載されている。 Modification of the amino acid sequence of a recombinant binding protein is accomplished using any technique known in the art, such as site-directed mutagenesis or PCR-based mutagenesis. Such techniques are described, for example, in Sambrook et al. , Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Plainview, N.M. Y. , 1989 and Ausubel et al. , Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N. Y. , 1989.

本明細書で開示した抗体などの抗体を生成する方法は、当該技術分野で公知である。例えば、軽鎖可変領域、及び／または、重鎖可変領域をコードするＤＮＡ分子は、本明細書で提供する配列情報を使用して化学合成することができる。合成ＤＮＡ分子は、所望の抗体をコードする従来の遺伝子発現構築物を生成する、例えば、発現制御配列を含むその他の適切なヌクレオチド配列と連結することができる。定義した遺伝子構築物の生成は、当該技術分野での通常の技術範囲内である。あるいは、本明細書で提供する配列は、重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に関する本明細書で提供する配列情報、または、先行技術の配列情報に基づいた配列を有する合成核酸プローブを使用して、従来のハイブリダイゼーション技術、または、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術によって、ハイブリドーマから複製することができる。 Methods of producing antibodies, such as those disclosed herein, are known in the art. For example, DNA molecules encoding light chain variable regions and/or heavy chain variable regions can be chemically synthesized using the sequence information provided herein. The synthetic DNA molecule can be linked with other suitable nucleotide sequences, including, for example, expression control sequences, to generate a conventional gene expression construct encoding the desired antibody. The production of defined genetic constructs is within the ordinary skill in the art. Alternatively, the sequences provided herein can be used using synthetic nucleic acid probes having sequences based on the sequence information provided herein or prior art sequence information for genes encoding heavy and light chains. , by conventional hybridization techniques, or by polymerase chain reaction (PCR) techniques from hybridomas.

所望の抗体をコードする核酸は、発現ベクターに組み込む（連結する）ことができ、その発現ベクターは、従来のトランスフェクション技術、または、形質転換技術で宿主細胞に導入することができる。例示的な宿主細胞として、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、及び、骨髄腫細胞があり、これらの細胞は、さもなければ、ＩｇＧタンパク質を生成しない。形質転換した宿主細胞は、免疫グロブリン軽鎖、及び／または、重鎖可変領域をコードする遺伝子で発現させる条件下で、当該宿主細胞を増殖させることができる。具体的な発現及び精製条件は、利用する発現系によって変化する。 Nucleic acids encoding the desired antibodies can be incorporated (ligated) into expression vectors, and the expression vectors can be introduced into host cells by conventional transfection or transformation techniques. As an exemplary host cell, E. coli cells, Chinese hamster ovary (CHO) cells, human embryonic kidney 293 (HEK293) cells, HeLa cells, baby hamster kidney (BHK) cells, monkey kidney cells (COS), human hepatocellular carcinoma cells (e.g., Hep G2), and myeloma cells, which do not otherwise produce IgG proteins. The transformed host cells can be grown under conditions that allow them to express genes encoding the immunoglobulin light chain and/or heavy chain variable region. Specific expression and purification conditions will vary depending on the expression system utilized.

様々な実施形態では、本発明の二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）を、治療に使用する。例えば、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、哺乳動物（例えば、ヒト患者）のＨＩＶを中和するために使用することができる。例えば、本発明の抗体は、ＨＩＶと結合して、ウイルスの１つ以上の生物学的活性を部分的に、または、完全に阻害することができる。ある実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｒ５指向性ＨＩＶを中和する。別の実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｘ４指向性ＨＩＶを中和する。さらなる実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｒ５Ｘ４二重指向性ＨＩＶを中和する。一部の実施形態では、哺乳動物のＨＩＶを中和するための抗体の使用は、当該哺乳動物に、治療有効量の当該抗体を投与することを含む。 In various embodiments, bispecific antibodies of the invention (eg, HIV CrossMab antibodies) are used therapeutically. For example, the bispecific antibody (eg, an HIV CrossMab antibody) can be used to neutralize HIV in a mammal (eg, a human patient). For example, antibodies of the invention can bind to HIV and partially or completely inhibit one or more biological activities of the virus. In certain embodiments, the bispecific antibody (eg, an HIV CrossMab antibody) neutralizes R5-directed HIV. In another embodiment, the bispecific antibody (eg, an HIV CrossMab antibody) neutralizes X4-tropic HIV. In further embodiments, the bispecific antibody (eg, an HIV CrossMab antibody) neutralizes R5X4 bitropic HIV. In some embodiments, using an antibody to neutralize HIV in a mammal comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of the antibody.

一般的に、活性成分の治療有効量は、例えば、当該患者の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。様々な実施形態では、活性成分の治療有効量は、当該患者の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／体重ｋｇ体重であり、すべての数値と、それらの間の範囲とを含む。 Generally, a therapeutically effective amount of the active ingredient will be, for example, from about 0.1 mg/kg to about 100 mg/kg, such as from about 1 mg/kg to about 100 mg/kg, such as from about 1 m/kg to about 1 m/kg of the patient's body weight. The range is approximately 10 mg/kg. In various embodiments, the therapeutically effective amount of the active ingredient ranges from about 0.01 mg/kg to about 30 mg/kg of the patient's body weight, such as about 0.01 mg/kg, about 0.02 mg/kg. , about 0.03 mg/kg, about 0.04 mg/kg, about 0.05 mg/kg, about 0.06 mg/kg, about 0.07 mg/kg, about 0.08 mg/kg, about 0.09 mg/kg, About 0.1 mg/kg, about 0.2 mg/kg, about 0.3 mg/kg, about 0.4 mg/kg, about 0.5 mg/kg, about 0.6 mg/kg, about 0.7 mg/kg, about 0.8mg/kg, about 0.9mg/kg, about 1mg/kg, about 1.1mg/kg, about 1.2mg/kg, about 1.3mg/kg, about 1.4mg/kg, about 1.5mg /kg, about 1.6 mg/kg, about 1.7 mg/kg, about 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, about 2 mg/kg, about 3 mg/kg, about 4 mg/kg, about 5 mg/kg, about 6 mg/kg, about 7 mg/kg, about 8 mg/kg, about 9 mg/kg, about 10 mg/kg, about 11 mg/kg, about 12 mg/kg, about 13 mg/kg, about 14 mg/kg, about 15 mg/kg, about 16 mg/kg, about 17 mg/kg, about 18 mg/kg, about 19 mg/kg, about 20 mg/kg, about 21 mg/kg, about 22 mg/kg, about 23 mg/kg, about 24 mg/kg, about 25 mg/kg, about 26 mg/kg, about 27 mg/kg, about 28 mg/kg, about 29 mg/kg, about 30 mg/kg body weight, including all values and ranges therebetween.

一部の実施形態では、当該活性成分の治療有効量は、約１～１０ｍｇ／ｋｇの間、約１０～２０ｍｇ／ｋｇの間、約２０～３０ｍｇ／ｋｇの間、約３０～４０ｍｇ／ｋｇの間、約４０～５０ｍｇ／ｋｇの間、約５０～６０ｍｇ／ｋｇの間、約６０～７０ｍｇ／ｋｇの間、約７０～８０ｍｇ／ｋｇの間、約８０～９０ｍｇ／ｋｇの間、または、約９０～１００ｍｇ／ｋｇの間のあらゆる数値である。 In some embodiments, the therapeutically effective amount of the active ingredient is between about 1 and 10 mg/kg, between about 10 and 20 mg/kg, between about 20 and 30 mg/kg, between about 30 and 40 mg/kg. between about 40-50 mg/kg, between about 50-60 mg/kg, between about 60-70 mg/kg, between about 70-80 mg/kg, between about 80-90 mg/kg, or about Any value between 90 and 100 mg/kg.

一部の実施形態では、当該活性成分の治療有効量を、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、または、約６０ｍｇ／ｋｇで、静脈内（ＩＶ）送達する。 In some embodiments, the therapeutically effective amount of the active ingredient is about 1 mg/kg, about 2 mg/kg, about 3 mg/kg, about 6 mg/kg, about 10 mg/kg, about 20 mg/kg, about 30 mg/kg. , or delivered intravenously (IV) at about 60 mg/kg.

一部の実施形態では、当該活性成分の治療有効量を、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または、約２０ｍｇ／ｋｇで、皮下（ｓ．ｃ．）、または、筋肉内（ｉ．ｍ）送達する。 In some embodiments, the therapeutically effective amount of the active ingredient is administered subcutaneously (s.c.) at about 2.5 mg/kg, about 5 mg/kg, about 10 mg/kg, or about 20 mg/kg, or , intramuscular (i.m.) delivery.

投与する量は、疾患の種類及び程度、または、治療する適応症、患者の全体的な健康、抗体のインビボでの効力、医薬製剤、及び、投与経路などの変化する要素によって定まる。最初の投与量を、上限レベルを超える量にまで増やして、所望の血中濃度、または、組織内濃度を速やかに実現することができる。あるいは、最初の投与量を、最適量よりも少なくすることができ、次いで、当該投与量を、治療の過程で累進的に増やし得る。ヒトの投与量は、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇで行うように設計した、例えば、従来の第Ｉ相用量漸増試験で最適化することができる。投与頻度は、投与経路、投与量、及び、治療する疾患などの要因に応じて変えることができる。例示的な投与頻度として、１日に２回以上、およそ１日１回、およそ１日に２回、およそ１日に３回、およそ１日に４回、およそ１日に５回、およそ１日おき、およそ３日に１回、およそ週に１回、およそ２週間に１回、およそ１ヶ月に１回、およそ２ヶ月に１回、およそ３ヶ月に１回、およそ６ヶ月に１回、または、およそ１年に１回がある。抗体をベースとした薬物の製剤は、当該技術分野での通常技術の範囲内である。 The amount administered will depend on varying factors such as the type and extent of the disease or indication being treated, the general health of the patient, the in vivo efficacy of the antibody, the pharmaceutical formulation, and the route of administration. The initial dose can be increased above the upper limit level to quickly achieve the desired blood or tissue concentration. Alternatively, the initial dose can be less than the optimal amount and then the dose can be increased progressively over the course of treatment. Doses in humans can be optimized in, eg, conventional Phase I dose escalation studies designed to run, eg, from 0.5 mg/kg to 20 mg/kg. Frequency of administration can vary depending on factors such as route of administration, dosage, and disease being treated. Exemplary dosing frequencies include two or more times a day, about once a day, about twice a day, about three times a day, about four times a day, about five times a day, about once a day. Every other day, approximately once every 3 days, approximately once a week, approximately once every two weeks, approximately once a month, approximately once every 2 months, approximately once every 3 months, approximately once every 6 months , or approximately once a year. The formulation of antibody-based drugs is within the skill of the art.

様々な実施形態では、本発明の抗体は、長期間にわたって投与し得る。例えば、当該抗体は、少なくとも約１週間、少なくとも約４週間、約８週間、または、少なくとも約１２週間投与し得る。一部の実施形態では、投与計画は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年間、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、少なくとも約１０年、少なくとも約１５年、少なくとも約２０年、少なくとも約３０年、少なくとも約４０年、または、少なくとも約５０年の期間である。 In various embodiments, antibodies of the invention may be administered over an extended period of time. For example, the antibody may be administered for at least about 1 week, at least about 4 weeks, about 8 weeks, or at least about 12 weeks. In some embodiments, the dosing regimen is at least about 1 month, at least about 6 months, at least about 12 months, at least about 1 year, at least about 2 years, at least about 3 years, at least about 4 years, at least about 5 years. , at least about 6 years, at least about 7 years, at least about 8 years, at least about 9 years, at least about 10 years, at least about 15 years, at least about 20 years, at least about 30 years, at least about 40 years, or at least about The period is 50 years.

治療的使用のために、抗体は、医薬として許容される担体と組み合わせ得る。本明細書で使用する「医薬として許容される担体」とは、過度の毒性、刺激症状、アレルギー反応、または、その他の問題または合併症もなく、妥当な利益／リスク比に対応して、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適した緩衝剤、担体、及び、賦形剤のことを意味する。当該担体（複数可）は、製剤のその他の成分と適合しており、かつ、レシピエントに対して有害でないという意味で「許容する」ものである。医薬として許容される担体として、医薬投与に適合した緩衝剤、溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤、及び、吸収遅延剤などがある。医薬として活性な物質に対するそのような媒体、及び、作用物質の使用は、当該技術分野で公知である。 For therapeutic use, antibodies can be combined with pharmaceutically acceptable carriers. As used herein, "pharmaceutically acceptable carrier" means a carrier that is capable of being used in humans without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications and corresponding to a reasonable benefit/risk ratio. and buffers, carriers, and excipients suitable for use in contact with animal tissue. The carrier(s) are "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient. Pharmaceutically acceptable carriers include buffers, solvents, dispersion media, coatings, isotonic agents, and absorption delaying agents that are compatible with pharmaceutical administration. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is known in the art.

本明細書で開示した抗体などの抗体を含む医薬組成物は、単位剤形として提供することができ、また、あらゆる好適な方法で調製することができる。医薬組成物は、その意図した投与経路に適合するよう製剤するべきである。投与経路の例として、静脈内（ＩＶ）、皮内、吸入、経皮、局所、経粘膜、及び、直腸投与がある。ある実施形態では、本発明の抗体に関する投与経路は、ＩＶ注入である。有用な製剤は、医薬分野で周知の方法で調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）を参照されたい。 Pharmaceutical compositions comprising antibodies, such as those disclosed herein, can be presented in unit dosage forms and can be prepared in any suitable manner. A pharmaceutical composition should be formulated to be compatible with its intended route of administration. Examples of routes of administration include intravenous (IV), intradermal, inhalation, transdermal, topical, transmucosal, and rectal administration. In certain embodiments, the route of administration for antibodies of the invention is IV injection. Useful formulations can be prepared by methods well known in the pharmaceutical art. For example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990).

一部の実施形態では、当該医薬組成物を、経口投与に適合した組成物として製剤する。経口送達用組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、顆粒、粉末、ふりかけ、乳濁液、カプセル、シロップ、または、エリキシルの形態とすることができる。経口投与する組成物は、例えば、フルクトース、アスパルテーム、または、サッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーンのオイル、チェリーなどの香料；着色剤；及び、保存剤の１つ以上の作用物質を含めて、医薬として口当たりの良好な製剤を提供することができる。 In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated as a composition adapted for oral administration. Compositions for oral delivery can be in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, granules, powders, sprinkles, emulsions, capsules, syrups, or elixirs, for example. Orally administered compositions may contain one or more agents, such as a sweetener, such as fructose, aspartame, or saccharin; a flavoring agent, such as peppermint, oil of wintergreen, cherry; a coloring agent; and a preservative. , it is possible to provide a pharmaceutically palatable formulation.

一部の実施形態では、当該医薬組成物を、非経口投与に適合した組成物として製剤する。非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または、腹腔内注射、及び、注入）に適した剤形として、例えば、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液などがある。また、それらは、使用直前に無菌注射用媒体に溶解または懸濁することができる無菌固体組成物（例えば、凍結乾燥組成物）の形態で製造し得る。それらは、例えば、懸濁剤または分散剤を含み得る。 In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated as a composition adapted for parenteral administration. Dosage forms suitable for parenteral administration (eg, intravenous, subcutaneous, intramuscular, or intraperitoneal injection and infusion) include, for example, solutions, suspensions, dispersions, emulsions, and the like. They may also be prepared in the form of sterile solid compositions (eg, lyophilized compositions) that can be dissolved or suspended in a sterile injectable medium immediately before use. They may contain, for example, suspending or dispersing agents.

一部の実施形態では、当該組成物は、医薬として許容される賦形剤または担体をさらに含み得る。例示的な賦形剤として、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムなど、及び／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、微結晶性セルロース、及び、ベーカーズスペシャルシュガーなどの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア、ポリビニルアルコール、ポリビニルポリピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及び、ヒドロキシメチルセルロースなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ、または、タピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、クロスポビドン（架橋したポリビニルピロリドン）などの架橋ポリマー、クロスカルメロースナトリウム（架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール、及び、モノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン、及び、ベントナイト粘土などの吸収剤、及び、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルなどの滑剤、及び、そのような賦形剤の混合物がある。当業者であれば、特定の賦形剤が、２つ以上の機能を有し得ることを認識する。 In some embodiments, the composition may further include a pharmaceutically acceptable excipient or carrier. Exemplary excipients include sodium citrate, dicalcium phosphate, etc., and/or fillings such as a) starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, silicic acid, microcrystalline cellulose, and Baker's special sugar. b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, acacia, polyvinyl alcohol, polyvinylpolypyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), and hydroxymethylcellulose; c) ) humectants such as glycerol, d) agar, calcium carbonate, potato or cross-linked polymers such as tapioca starch, alginic acid, certain silicates, sodium carbonate, crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone), croscarmellose sodium ( e) dissolution retarders such as paraffin, f) absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds, g) e.g. cetyl alcohol and monostearic acid. wetting agents such as glycerol, h) absorbing agents such as kaolin and bentonite clay, and i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, glyceryl behenate; There are mixtures of such excipients. Those skilled in the art will recognize that certain excipients may have more than one function.

医薬製剤は、好ましくは、滅菌する。滅菌は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過で達成することができる。当該組成物を凍結乾燥する場合、ろ過滅菌は、凍結乾燥、及び、再構成の前または後に行うことができる。
本開示は、以下の態様を包含する。
［項１］
ＨＩＶを中和することができるＣｒｏｓｓＭａｂ形式の二重特異性抗体であって、前記抗体は、ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合する第１の抗体１０Ｅ８、または、その変異体の軽鎖及び重鎖部分、ならびに、細胞膜受容体タンパク質、または、細胞膜共受容体タンパク質に結合する第２の抗体イバリズマブ、または、その変異体の軽鎖及び重鎖部分を含み、
前記第１の抗体１０Ｅ８の軽鎖部分は、配列番号３３に対して少なくとも９７％が同一であるアミノ酸配列を含み、配列番号３３には、１～４個の変異が組み込まれており、かつ、前記第１の抗体１０Ｅ８の重鎖部分は、配列番号３４に対して少なくとも９７％が同一であるアミノ酸配列を含み、配列番号３４には、４～１２個の変異が組み込まれており；及び、前記第２の抗体イバリズマブの軽鎖部分は、配列番号１に対して少なくとも９７％が同一であるアミノ酸配列を含み、及び、前記第２の抗体イバリズマブの重鎖部分は、配列番号２に対して少なくとも９７％が同一であるアミノ酸配列を含み；及び、配列番号１、２、３３、及び、３４に対するあらゆるアミノ酸改変は、可変領域内にある、前記二重特異性抗体。
［項２］
配列番号３３に対する前記変異が、Ｌ１５、Ｐ４０、Ｉ４５、及び／または、Ｐ１１２から選択するアミノ酸位置である、項１に記載の二重特異性抗体。
［項３］
配列番号３３に対する前記変異が、Ｐ４０、及び、Ｉ４５から選択するアミノ酸位置である、項１に記載の二重特異性抗体。
［項４］
配列番号３３に対する前記変異が、Ｐ４０Ｔ、及び、Ｉ４５Ｋである、項１に記載の二重特異性抗体。
［項５］
配列番号３４に対する前記変異が、Ｌ７２、Ｉ７５、Ｆ７７、Ｌ８９、Ｙ９８、Ｆ１００ａ、Ｗ１００ｂ、Ｙ１００ｅ、Ｐ１００ｆ、Ｐ１００ｇ、Ｌ１０８、及び／または、Ｌ１７０から選択するアミノ酸位置である、項１に記載の二重特異性抗体。
［項６］
配列番号３４に対する前記変異が、Ｌ７２、Ｉ７５、Ｆ７７、及び／または、Ｌ１０８から選択するアミノ酸位置である、項１に記載の二重特異性抗体。
［項７］
配列番号３４に対する前記変異が、Ｌ７２Ｋ、Ｉ７５Ｋ、Ｆ７７Ｔ、及び／または、Ｌ１０８Ｋである、項１に記載の二重特異性抗体。
［項８］
前記抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むイバリズマブ抗体の軽鎖部分を含む、項１に記載の二重特異性抗体。
［項９］
前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を含むイバリズマブ抗体の重鎖部分を含む、項１に記載の二重特異性抗体。
［項１０］
項１に記載の二重特異性抗体、及び、医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
［項１１］
前記組成物が、経口、鼻腔内、肺内、皮内、経皮、皮下、筋肉内、腹腔内、または、静脈内送達のために製剤されている、項１０に記載の医薬組成物。

Pharmaceutical formulations are preferably sterile. Sterilization can be achieved, for example, by filtration through a sterile filtration membrane. If the composition is lyophilized, filter sterilization can be performed before or after lyophilization and reconstitution.
The present disclosure includes the following aspects.
[Section 1]
A bispecific antibody in CrossMab format capable of neutralizing HIV, said antibody comprising the light and heavy chain portions of the first antibody 10E8, or a variant thereof, which binds to HIV envelope protein; , a second antibody that binds to a cell membrane receptor protein, or a cell membrane co-receptor protein, comprising light and heavy chain portions of ibalizumab, or a variant thereof;
The light chain portion of the first antibody 10E8 comprises an amino acid sequence that is at least 97% identical to SEQ ID NO: 33, and SEQ ID NO: 33 incorporates 1 to 4 mutations, and The heavy chain portion of the first antibody 10E8 comprises an amino acid sequence that is at least 97% identical to SEQ ID NO: 34, and SEQ ID NO: 34 incorporates 4 to 12 mutations; and The light chain portion of the second antibody ibalizumab comprises an amino acid sequence that is at least 97% identical to SEQ ID NO: 1, and the heavy chain portion of the second antibody ibalizumab comprises an amino acid sequence that is at least 97% identical to SEQ ID NO: 2. The bispecific antibody comprises an amino acid sequence that is at least 97% identical; and any amino acid modifications to SEQ ID NOs: 1, 2, 33, and 34 are within the variable region.
[Section 2]
2. The bispecific antibody according to item 1, wherein the mutation to SEQ ID NO: 33 is at an amino acid position selected from L15, P40, I45, and/or P112.
[Section 3]
2. The bispecific antibody according to item 1, wherein the mutation relative to SEQ ID NO: 33 is at an amino acid position selected from P40 and I45.
[Section 4]
2. The bispecific antibody according to item 1, wherein the mutations to SEQ ID NO: 33 are P40T and I45K.
[Section 5]
The double according to item 1, wherein the mutation to SEQ ID NO: 34 is at an amino acid position selected from L72, I75, F77, L89, Y98, F100a, W100b, Y100e, P100f, P100g, L108, and/or L170. Specific antibodies.
[Section 6]
2. The bispecific antibody according to item 1, wherein the mutation to SEQ ID NO: 34 is at an amino acid position selected from L72, I75, F77, and/or L108.
[Section 7]
2. The bispecific antibody according to item 1, wherein the mutation to SEQ ID NO: 34 is L72K, I75K, F77T, and/or L108K.
[Section 8]
2. The bispecific antibody of item 1, wherein the antibody comprises a light chain portion of an ibalizumab antibody comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.
[Section 9]
2. The bispecific antibody of item 1, wherein the antibody comprises a heavy chain portion of an ibalizumab antibody comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2.
[Section 10]
Item 2. A pharmaceutical composition comprising the bispecific antibody according to item 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.
[Section 11]
11. The pharmaceutical composition of paragraph 10, wherein the composition is formulated for oral, intranasal, intrapulmonary, intradermal, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, or intravenous delivery.

ＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の構築及び特徴決定
図［［１３］］１３Ａ～Ｅ、及び、図１４Ａ～Ｅ［［１４］］は、ｉＭａｂをベースとした一部のＣｒｏｓｓＭａｂが、親Ａｂよりも大きな効力、及び、有効範囲を有することを実証している。特に断りの無い限り、ｉＭａｂをベースとしたすべての二重特異性抗体は、ＭＶ１変異体を使用して構築した。ウイルス感染力の８０％を中和する抗体濃度であるＩＣ８０は、ＨＩＶに対する抗体の効力を評価するための一つの方法である。ＩＣ８０の数値（抗体濃度（μｇ／ｍｌ）でグラフのｙ軸に示した）が小さいほど、当該抗体が、特定のＨＩＶ株または分離株を中和する力が強いことになる。ウイルス感染力の５０％を中和する抗体濃度であるＩＣ５０は、ＨＩＶに対する抗体の効力を評価する別の方法である。ＩＣ５０の数値（抗体濃度（μｇ／ｍｌ）でグラフのｙ軸に示している）が小さいほど、当該抗体が、特定のＨＩＶ株または分離株を中和する力が強いことになる。 Construction and characterization of HIV CrossMab antibodies [[13]] 13A-E and Figures 14A-E [[14]] show that some iMab-based CrossMabs have greater potency and greater potency than their parent Abs. , has been demonstrated to have a valid range. Unless otherwise noted, all iMab-based bispecific antibodies were constructed using MV1 mutants. IC80, the concentration of antibody that neutralizes 80% of viral infectivity, is one method to assess the efficacy of antibodies against HIV. The lower the IC80 number (expressed in antibody concentration (μg/ml) on the y-axis of the graph), the more potent the antibody is at neutralizing a particular HIV strain or isolate. IC50, the concentration of antibody that neutralizes 50% of the virus's infectivity, is another method of evaluating the efficacy of antibodies against HIV. The lower the IC50 number (expressed in antibody concentration (μg/ml) on the y-axis of the graph), the more potent the antibody is at neutralizing a particular HIV strain or isolate.

抗体の様々なセットを、形状、クレード、指向性、及び、感染段階について、ＨＩＶエンベロープの多様性を示すＨＩＶ－１偽型ウイルスの大きなパネル（１１８種の異なるＨＩＶウイルス分離株）に対して試験した。抗ウイルス力の強さ、及び、有効範囲を評価するために、ＩＣ８０及びＩＣ５０を使用した。図１３Ｅ、及び、１４Ｅは、２つを一緒にした二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂ（１０Ｅ８／ｉＭａｂ）が、親抗体ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８と比較して、ほぼすべてのＨＩＶ ウイルス（それぞれのウイルスを、ドットで示す）を、さらに強力に中和することを明瞭に実証している。その他の抗体セット（１４５／ｉＭａｂ、１１７／ｉＭａｂ、１２８／ｉＭａｂ、及び、１５１／ｉＭａｂを作製するために使用した）は、親の構成要素と比較して、ＨＩＶ効力を強める場合もあれば、そうでない場合もある。 Different sets of antibodies were tested against a large panel of HIV-1 pseudotyped viruses (118 different HIV virus isolates) representing the diversity of the HIV envelope with respect to shape, clade, tropism, and stage of infection. did. IC80 and IC50 were used to evaluate the strength and effective range of antiviral potency. Figures 13E and 14E show that the bispecific CrossMab (10E8/iMab), which combines the two It has been clearly demonstrated that it neutralizes more strongly the Other antibody sets (used to generate 145/iMab, 117/iMab, 128/iMab, and 151/iMab) may have enhanced HIV potency compared to the parental component; Sometimes this is not the case.

図１５Ａ～Ｅに示した通り、当該抗体ｉＭａｂは、細胞間中和アッセイでも比較的に強力である。ＰＧＴ１４５、３ＢＮＣ１１７、１０Ｅ８、ＰＧＴ１２８、及び、ＰＧＴ１５１は、セルフリーウイルス感染を、比較的強力に中和しているが、細胞間伝播アッセイでのウイルスの強力な中和は認められない。ｉＭａｂと共に、ＰＧＴ１４５、３ＢＮＣ１１７、１０Ｅ８、ＰＧＴ１２８、及び、ＰＧＴ１５１を含む二重特異性抗体を作製することは、細胞間伝播アッセイにおいてウイルスを中和する上で有効なこれらのキメラ抗体を作製することでもある。これらの比較試験において、１０Ｅ８／ｉＭａｂが最も強力な抗体である、ことが認められる。１０Ｅ８／ｉＭａｂが、インビトロで細胞間伝播を妨げる上で最も有効であることも認められた。 As shown in Figures 15A-E, the antibody iMabs are also relatively potent in intercellular neutralization assays. PGT145, 3BNC117, 10E8, PGT128, and PGT151 neutralize cell-free virus infection relatively strongly, but strong neutralization of virus is not observed in cell-to-cell spread assays. Generating bispecific antibodies containing PGT145, 3BNC117, 10E8, PGT128, and PGT151 together with iMab also generates these chimeric antibodies that are effective in neutralizing the virus in cell-to-cell spread assays. be. In these comparative studies, it is observed that 10E8/iMab is the most potent antibody. It was also found that 10E8/iMab was the most effective in preventing cell-to-cell spread in vitro.

図１６に例示した通り、１０Ｅ８／ｉＭａｂの改善された効力は、統計学的に有意である。図３は、効力を改善するには、抗体の共有結合、すなわち、（２つの親抗体ｉＭａｂ及び１０Ｅ８の共投与は、融合して物理的に結合した二重特異性１０Ｅ８／ｉＭａｂ抗体よりも小さなＭＰＩをもたらすので）ＣｒｏｓｓＭａｂ様式が必要である、ことを示す。図１０、１１Ａ～Ｅ、１２Ａ～Ｅ、１３Ａ～Ｅ、及び、１４Ａ～Ｅは、ｉＭａｂ由来のＣｒｏｓｓＭａｂ抗体は、その親抗体よりも効力が改善されていることを示す、さらなる証拠を示す。 As illustrated in Figure 16, the improved efficacy of 10E8/iMab is statistically significant. Figure 3 shows that to improve potency, covalent attachment of antibodies, i.e., co-administration of two parent antibodies iMab and 10E8 (co-administration of two parent antibodies, iMab and 10E8), is smaller than the fused and physically linked bispecific 10E8/iMab antibody. CrossMab format is required (as it yields MPI). Figures 10, 11A-E, 12A-E, 13A-E, and 14A-E provide further evidence that iMab-derived CrossMab antibodies have improved potency over their parent antibodies.

まとめると、（ＰＧＴ１４５、３ＢＮＣ１１７、ＰＧＴ１５１、ＰＧＴ１２８、及び、１０Ｅ８と融合した）ｉＭａｂをベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂに関して、１１７／ｉＭａｂは、有効範囲を改善しているが、効力は改善されていない；１４５／ｉＭａｂ、１５１／ｉＭａｂ、及び、１２８／ｉＭａｂは、有効範囲と効力とを改善している；そして、１０Ｅ８／ｉＭａｂは、有効範囲と効力とを顕著に改善していることが認められる。エピトープの位置／利用可能性、及び、中和のポテンシャルモデルに関して、１０Ｅ８／ｉＭａｂは、付着前後の中和を示しているようであり；１４５／ｉＭａｂ、１５１／ｉＭａｂ、及び、１１７／ｉＭａｂは、付着前の中和を示しているようであり；そして、１１７／ｉＭａｂは、立体的な制限の徴候、及び、一部のウイルスに対する効力の潜在的な抑制を示し得る。１０Ｅ８／ｉＭａｂも、ＨＩＶ細胞間伝播に対して強力な活性を示す。 In summary, for iMab-based CrossMab (fused with PGT145, 3BNC117, PGT151, PGT128, and 10E8), 117/iMab has improved range but not potency; 145/ iMab, 151/iMab, and 128/iMab have improved range and potency; and 10E8/iMab is seen to have significantly improved range and potency. Regarding epitope location/availability and neutralization potential models, 10E8/iMab appears to exhibit pre- and post-attachment neutralization; 145/iMab, 151/iMab, and 117/iMab 117/iMab may show signs of steric restriction and potential suppression of efficacy against some viruses. 10E8/iMab also exhibits potent activity against HIV cell-to-cell spread.

図１３Ａ～Ｄ、及び、１４Ａ～Ｄにも示した通り、Ｐｒｏ１４０をベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂの活性は、ＩＣ８０及びＩＣ５０に到達するには高濃度を必要とするので、それらの親抗体、及び、対応するｉＭａｂをベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂよりも、弱い場合がある。これらの４つのｍＡｂを、Ｐｒｏ１４０と称する別の宿主細胞レセプター結合抗体を介して宿主細胞レセプターＣＣＲ５にアンカリングしても、それぞれの親抗体と比較して、（ＨＩＶ分離株の大きなパネルに対するＩＣ８０で測定したように、）抗ウイルス力または有効範囲の改善には至っていない。これらのパネルは、これらの４つの抗体に関して、Ｐｒｏ１４０をベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂが、それらに対応するｉＭａｂをベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂよりも強力でない、ことを示す（Ｐｒｏ１４０をベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂと、ｉＭａｂをベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂとのＩＣ５０及びＩＣ８０の比較）。 As shown in Figures 13A-D and 14A-D, the activity of Pro140-based CrossMab requires high concentrations to reach IC80 and IC50, so their parent antibodies and their corresponding CrossMab, which is based on iMab, may be weaker than CrossMab. Anchoring these four mAbs to the host cell receptor CCR5 via another host cell receptor-binding antibody called Pro140 also showed a significant increase in IC80 against a large panel of HIV isolates compared to their respective parental antibodies. (as measured) did not result in an improvement in antiviral potency or range of efficacy. These panels show that for these four antibodies, Pro140-based CrossMabs are less potent than their corresponding iMab-based CrossMabs (Pro140-based CrossMab and iMab-based CrossMab (Comparison of IC50 and IC80 with CrossMab).

図１３Ｅ、及び、１４Ｅに示した通り、Ｐｒｏ１４０をベースとした第５のＣｒｏｓｓＭａｂである１０Ｅ８／Ｐ１４０は、その親抗体、及び、１０Ｅ８／ｉＭａｂ ＣｒｏｓｓＭａｂよりも強力である。これらのパネルは、ＨＩＶ分離株の大きなパネルに対する、親ｍＡｂ Ｐｒｏ１４０（図１３Ｅ、及び、１４Ｅの最右列のデータポイント）、二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂ １０Ｅ８／Ｐ１４０（図１３Ｅ、及び、１４Ｅの右端から２番目の列のデータポイント）、及び、親ｍＡｂ １０Ｅ８（図１３Ｅ、及び、１４Ｅの中央列のデータポイント）の効力（ＩＣ８０またはＩＣ５０）の比較を例示する。これらのパネルは、ＨＩＶ分離株の大きなパネルに対する、親ｍＡｂ ｉＭａｂ（図１３Ｅ、及び、１４Ｅの最左列のデータポイント）、二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂ １０Ｅ８／ｉＭａｂ（図１３Ｅ、及び、１４Ｅの左端から２番目の列のデータポイント）、及び、親ｍＡｂ １０Ｅ８（図１３Ｅ、及び、１４Ｅの中央列のデータポイント）の効力（ＩＣ８０またはＩＣ５０）の比較も例示する。図１３Ｅ、及び、１４Ｅの左端から２番目、及び、右端から２番目の列のデータポイントは、ＨＩＶ分離株の大きなパネルに対する、二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂ １０Ｅ８／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８／Ｐ１４０の効力（ＩＣ８０またはＩＣ５０）の比較を例示する。 As shown in Figures 13E and 14E, the fifth Pro140-based CrossMab, 10E8/P140, is more potent than its parent antibody and 10E8/iMab CrossMab. These panels include parental mAb Pro140 (data points in the rightmost column of Figures 13E and 14E), bispecific CrossMab 10E8/P140 (rightmost data points in Figures 13E and 14E) against a large panel of HIV isolates. 13E and the parent mAb 10E8 (data points in the middle column of FIGS. 13E and 14E). These panels include the parental mAb iMab (data points in the leftmost column of Figures 13E and 14E), the bispecific CrossMab 10E8/iMab (from the leftmost column of Figures 13E and 14E) against a large panel of HIV isolates. Also illustrated is a comparison of the efficacy (IC80 or IC50) of the parent mAb 10E8 (data points in the middle column of Figures 13E and 14E). Data points in the second-to-left and second-to-right columns of Figures 13E and 14E demonstrate the efficacy of bispecific CrossMab 10E8/iMab and 10E8/P140 against a large panel of HIV isolates. A comparison of IC80 or IC50) is illustrated.

Ｘ４ウイルスは、ＨＩＶ－１の侵入に対するコレセプターとしてＣＸＣＲ４を使用するので、Ｐｒｏ１４０は、Ｘ４ ＨＩＶウイルスに対して活性が無く、また、Ｐｒｏ１４０が、ＣＣＲ５と結合することは公知である。１０Ｅ８単独では、Ｘ４ウイルスに対する活性が非常に弱い。しかしながら、二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂ １０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０は、今までに試験したすべてのＸ４ウイルスを、親抗体のいずれよりも良好に中和することができる。図４Ａ～Ｊは、様々なＨＩＶ株の阻害における１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、及び、１０Ｅ８／Ｐ１４０二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の有効性を示す。 Since the X4 virus uses CXCR4 as a coreceptor for HIV-1 entry, Pro140 has no activity against the X4 HIV virus, and Pro140 is known to bind CCR5. 10E8 alone has very weak activity against X4 virus. However, the bispecific CrossMab 10E8/Pro140 is able to neutralize all X4 viruses tested so far better than either of the parent antibodies. Figures 4A-J demonstrate the efficacy of 10E8, Pro140, and 10E8/P140 bispecific CrossMab antibodies in inhibiting various HIV strains.

図５Ａ～Ｇに示した通り、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０ ＣｒｏｓｓＭａｂは、２つの親抗体の共投与よりも強力なＨＩＶ株の阻害剤であり、このことは、この特定の二重特異性抗体による単なる相加的でなく、相乗的な効力の増強を実証している。 As shown in Figures 5A-G, 10E8/Pro140 CrossMab is a more potent inhibitor of HIV strains than co-administration of the two parent antibodies, indicating that this is not a mere additive effect of this particular bispecific antibody. demonstrated synergistic efficacy enhancement.

図６Ａ～Ｄに示した通り、非膜結合型抗体（Ｘ１９）と融合した１０Ｅ８のＣｒｏｓｓＭａｂは、膜結合型１０Ｅ８／Ｐ１４０と比較して明らかな通り、効力の増大は認められない。したがって、１０Ｅ８／Ｐ１４０ ＣｒｏｓｓＭａｂの効力は、細胞膜への１０Ｅ８のアンカリングが必要なように思われる。しかしながら、膜結合だけでは、これらのＣｒｏｓｓＭａｂの効力が強まることはない。図７Ａ～Ｈは、１０Ｅ８をＨＥＲ２にアンカリングしても、１０Ｅ８をＣＣＲ５へアンカリングした場合と比較して、実質的な効力の増強に至らないことを示す。特に、ウイルスレセプターに対する１０Ｅ８のアンカリング（本事例でのＰｒｏ１４０を介したＣＣＲ５、または、ｉＭａｂを介したＣＤ４では）が、抗ウイルス活性を増強する。 As shown in Figures 6A-D, 10E8 CrossMab fused to a non-membrane-bound antibody (X19) showed no apparent increase in potency compared to membrane-bound 10E8/P140. Therefore, the efficacy of 10E8/P140 CrossMab appears to require anchoring of 10E8 to the cell membrane. However, membrane binding alone does not enhance the potency of these CrossMabs. Figures 7A-H show that anchoring 10E8 to HER2 does not result in substantial potency enhancement compared to anchoring 10E8 to CCR5. In particular, anchoring of 10E8 to viral receptors (in this case CCR5 via Pro140 or CD4 via iMab) enhances antiviral activity.

Δ１０Ｅ８は、１０Ｅ８ ｍＡｂの突然変異体型であり、軽鎖ＦＲ３にアミノ酸欠失が１つある。図８Ａ～Ｃに例示した通り、１０Ｅ８と比較して、Δ１０Ｅ８は、はるかに弱いエピトープ結合活性を有する。しかしながら、Δ１０Ｅ８を、細胞レセプターに一旦アンカリングすると（ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体において、Δ１０Ｅ８とｉＭａｂとを組み合わせることで、ｉＭａｂは、細胞レセプターＣＤ４に特異的に結合する）、図８Ｄ～Ｅは、その阻害活性が改善されることを示す。これらのデータは、このＨＩＶ抗体の活性の向上における特異的な細胞レセプターアンカリング、すなわち、ウイルスレセプターまたはウイルスコレセプターに対するアンカリングの寄与を示唆している。依然として、Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０ ＣｒｏｓｓＭａｂは、Δ１０Ｅ８を超えるまでに、抗ウイルス活性を改善したが、依然として、１０Ｅ８／Ｐ１４０ ＣｒｏｓｓＭａｂほど強力でない。Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０ ＣｒｏｓｓＭａｂは、Ｘ４ウイルスの中和よりも、Ｒ５ウイルスの中和において比較的に効果的である。 Δ10E8 is a mutant form of the 10E8 mAb with a single amino acid deletion in light chain FR3. As illustrated in Figures 8A-C, compared to 10E8, Δ10E8 has much weaker epitope binding activity. However, once Δ10E8 is anchored to a cellular receptor (iMab specifically binds to the cellular receptor CD4 by combining Δ10E8 and iMab in the CrossMab antibody), FIGS. 8D-E show that its inhibitory activity is Indicates that it will be improved. These data suggest the contribution of specific cellular receptor anchoring, ie, anchoring to viral receptors or viral coreceptors, in enhancing the activity of this HIV antibody. Still, Δ10E8/P140 CrossMab improved antiviral activity over Δ10E8, but is still not as potent as 10E8/P140 CrossMab. Δ10E8/P140 CrossMab is relatively more effective in neutralizing R5 virus than in neutralizing X4 virus.

４Ｅ１０は、抗ｇｐ４１ ＭＰＥＲ ｍＡｂであり、抗ｇｐ４１ ＭＰＥＲ ｍＡｂ １０Ｅ８よりも強力でないことが知られている。Δ１０Ｅ８に関する結果と同様に、図２０及び２１Ａ～Ｇは、４Ｅ１０を（ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体でのＰｒｏ１４０を介して）コレセプターＣＣＲ５にアンカリングすると、４Ｅ１０の抗ウイルス活性が顕著に高まることを示す。まとめると、このことは、（ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体二重特異性において、ＭＰＥＲ Ａｂを、Ｐ１４０またはｉＭａｂと組み合わせて）数多くの抗ｇｐ４１ＭＰＥＲ Ａｂを、ＣＣＲ５またはＣＤ４のいずれかにアンカリングすることで、それぞれの抗ｇｐ４１ ＭＰＥＲ Ａｂの効力、及び、有効範囲を顕著に改善できる、ことを示唆している。 4E10 is an anti-gp41 MPER mAb and is known to be less potent than anti-gp41 MPER mAb 10E8. Similar to the results for Δ10E8, Figures 20 and 21A-G show that anchoring 4E10 to the coreceptor CCR5 (via Pro140 with the CrossMab antibody) significantly increases the antiviral activity of 4E10. Taken together, this means that by anchoring a number of anti-gp41 MPER Abs (combining MPER Ab with P140 or iMab in CrossMab antibody bispecificity) to either CCR5 or CD4, each anti- This suggests that the potency and range of gp41 MPER Abs can be significantly improved.

親Ａｂの効力、親和性、及び、吸着前後の中和能力などの複数のパラメーターが、ＨＩＶに対する特定の二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂの活性の増強に寄与する。特に、当該１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０ ＣｒｏｓｓＭａｂは、エネルギー的、空間的、及び、時間的な制約を克服すること、侵入プロセスにおける一連の／相互依存的な段階を標的とすること、エピトープの位置／接近の容易さ、結合親和性、吸着前後の中和、及び、結合形状の観点から、効果的な組み合わせである。図２０に示したように、４Ｅ１０／Ｐｒｏ１４０は、Δ１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、及び、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０よりも、ＭＰＥＲに対する結合親和性が大きい。図９Ａ～Ｇは、様々なＨＩＶ株に対する、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、Δ１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、及び、４Ｅ１０／Ｐｒｏ１４０、及び、それらの親抗体１０Ｅ８、Δ１０Ｅ８、及び、４Ｅ１０の阻害効力を示す。図１０、１３Ａ～Ｅ、１４Ａ～Ｅ、１５Ａ～Ｅ、１６、及び、１７Ａ～Ｂは、ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の個々の親抗体と、親抗体の組み合わせとを比較して、ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の効力が大きいという、さらなる証拠を示す。 Multiple parameters, such as parent Ab potency, affinity, and neutralizing capacity before and after adsorption, contribute to enhancing the activity of a particular bispecific CrossMab against HIV. In particular, the 10E8/Pro140 CrossMab can overcome energetic, spatial and temporal constraints, target sequential/interdependent steps in the entry process, and facilitate epitope location/accessibility. It is an effective combination from the viewpoints of binding affinity, neutralization before and after adsorption, and bond shape. As shown in FIG. 20, 4E10/Pro140 has higher binding affinity for MPER than Δ10E8/Pro140 and 10E8/Pro140. Figures 9A-G show the inhibitory potency of 10E8/Pro140, Δ10E8/Pro140, and 4E10/Pro140 and their parent antibodies 10E8, Δ10E8, and 4E10 against various HIV strains. Figures 10, 13A-E, 14A-E, 15A-E, 16, and 17A-B show that the CrossMab antibody has greater potency when comparing the individual parent antibodies of the CrossMab antibody and the combination of parent antibodies. , showing further evidence.

１０Ｅ８／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０ ＣｒｏｓｓＭａｂの増大した抗ウイルス有効範囲を図１０に示しており、これは、ＨＩＶに対する幾つかの抗体の効力、及び、有効範囲を示す。ｘ軸は、特定の抗体の濃度を示しており、ｙ軸は、特定の濃度の特定の抗体で中和したＨＩＶウイルス分離株の大きなパネルのパーセンテージを示しており、そして、それぞれの線は、評価した異なる抗体を示す。ｘ軸に沿った左端の線、及び、ｙ軸の１００％に近接、または、到達することができる線は、ＨＩＶに対して極めて強力で、有効範囲の広い抗体を示す。１０Ｅ８／Ｐ１４０ ＣｒｏｓｓＭａｂ、及び、１０Ｅ８／ｉＭａｂ ＣｒｏｓｓＭａｂは、ウイルス有効範囲、及び、効力の両方に関して、最も有効な抗体の一つであり、また、それらの親抗体よりも著しく有効である。 The increased antiviral efficacy range of 10E8/iMab and 10E8/Pro140 CrossMab is shown in Figure 10, which illustrates the potency and efficacy range of several antibodies against HIV. The x-axis shows the concentration of a particular antibody, the y-axis shows the percentage of a large panel of HIV virus isolates that were neutralized by a particular antibody at a particular concentration, and each line Different antibodies evaluated are shown. The leftmost line along the x-axis and the line near or capable of reaching 100% on the y-axis indicates highly potent and broad-spectrum antibodies against HIV. 10E8/P140 CrossMab and 10E8/iMab CrossMab are among the most effective antibodies, both in terms of viral coverage and potency, and are significantly more effective than their parent antibodies.

図１８Ａ～Ｈ、及び、１９Ａ～Ｃは、その親抗体、及び、考察した前出の抗体と比較したＣｒｏｓｓＭａｂ １０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体の効力を示す。ＣＣＲ５（Ｐｒｏ１４０の標的）の密度は、ＣＤ４（イバリズマブの標的）の密度より小さいが、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０由来のＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の効力は、１０Ｅ８／ｉＭａｂ由来のＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の効力よりも大きいので、ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の効力は、標的とする細胞膜タンパク質の密度とは直接に相関しないようである。 Figures 18A-H and 19A-C show the efficacy of the CrossMab 10E8/515H7 antibody compared to its parent antibody and the previous antibodies discussed. Although the density of CCR5 (target of Pro140) is lower than that of CD4 (target of ibalizumab), the efficacy of CrossMab antibody derived from 10E8/Pro140 is greater than that of CrossMab antibody derived from 10E8/iMab, so the Efficacy does not appear to correlate directly with the density of targeted cell membrane proteins.

図２２Ａ～Ｂに示したように、サイズ排除クロマトグラフィーで単一の鋭いピークが認められないことは、１０Ｅ８、及び、１０Ｅ８由来のＣｒｏｓｓＭａｂ抗体に対して複数の分子種があることを示す、ある種の不安定性を表している。表１は、１０Ｅ８の不安定性を解決するために使用した様々なプロセス、及び、製剤での変更を列挙している。しかしながら、ＳＥＣ、または、サイズ排除クロマトグラフィーの列の「Ｘ」で示した通り、変更を行っても、単一の鋭いピークを首尾良く得られなかった。

Figure 0007345861000001
As shown in FIGS. 22A and 22B, the absence of a single sharp peak in size exclusion chromatography indicates that there are multiple molecular species for 10E8 and the 10E8-derived CrossMab antibody. It represents the instability of the species. Table 1 lists the various processes and formulation changes used to address the instability of 10E8. However, as indicated by the "X" in the SEC or size exclusion chromatography columns, no single sharp peak could be successfully obtained even with the modifications.
Figure 0007345861000001

図２３に示した通り、１０Ｅ８重鎖と、４Ｅ１０の軽鎖とを対にすると、不安定性の問題が解決し、効力は落ちるが、機能的抗体を生成する。この結果は、１０Ｅ８の不安定性が、軽鎖に起因するものであることを示す。図２４Ｂ～Ｃに示した通り、Ｃ末端セリンの除去、ラムダ－可変領域、及び、カッパ－定常領域キメラの遺伝子操作、１０Ｅ８重鎖と軽鎖との間のジスルフィド結合のさらなる遺伝子操作、または、非１０Ｅ８抗体のカッパ軽鎖領域を、１０Ｅ８軽鎖へ遺伝学的に移植するなどの１０Ｅ８軽鎖の様々な改変は、１０Ｅ８の不安定性を完全に解決するものではない。図２５、及び、２６Ａ～Ｂに示した通り、この不安定性は、１０Ｅ８の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）とフレームワーク領域（「ＦＷ」）との組み合わせに起因しているようである。１０Ｅ８－ＨＣ／４Ｅ１０－ＬＣを使用して、それぞれの１０Ｅ８軽鎖ＣＤＲを、図２５に示した通り、４Ｅ１０ＬＣに個別または同時に移植した。１０Ｅ８ ＬＣ ＣＤＲ２、及び、ＣＤＲ３の付加は十分に許容しているが、１０Ｅ８ ＬＣ ＣＤＲ１の付加は、単一ピークを撹乱する。すべての１０Ｅ８ ＣＤＲを、４Ｅ１０に移植すると、ピークが幅広になる。１０Ｅ８ ＣＤＲ、または、フレームワークを、その生殖系列軽鎖λに移植すると、図２６Ａに示した通り、単一のピークが得られるが、ＭＰＥＲ結合、及び、ＨＩＶ中和における有効性は低下する。表２は、試験した１０Ｅ８軽鎖変異体、及び、その効果の概要を示す。

Figure 0007345861000002
As shown in Figure 23, pairing the 10E8 heavy chain with the light chain of 4E10 solves the instability problem and produces a functional, albeit less potent, antibody. This result indicates that the instability of 10E8 is due to the light chain. As shown in FIGS. 24B-C, removal of the C-terminal serine, genetic manipulation of the lambda-variable region and kappa-constant region chimeras, further genetic manipulation of the disulfide bond between the 10E8 heavy and light chains, or Various modifications of the 10E8 light chain, such as genetically transplanting the kappa light chain region of a non-10E8 antibody into the 10E8 light chain, do not completely resolve the instability of 10E8. As shown in Figures 25 and 26A-B, this instability appears to be due to the combination of the complementarity determining regions ("CDRs") and framework regions ("FWs") of 10E8. Using 10E8-HC/4E10-LC, each 10E8 light chain CDR was grafted onto 4E10LC individually or simultaneously as shown in Figure 25. Addition of 10E8 LC CDR2 and CDR3 is well tolerated, but addition of 10E8 LC CDR1 perturbs the single peak. Transplanting all 10E8 CDRs to 4E10 results in a broader peak. Grafting the 10E8 CDR or framework into the germline light chain λ results in a single peak, as shown in Figure 26A, but with reduced efficacy in MPER binding and HIV neutralization. Table 2 provides a summary of the 10E8 light chain variants tested and their effects.
Figure 0007345861000002

１０Ｅ８抗体の変異体Ｈ６Ｌ１０は、活性があり、非自己反応性であり、そして、図２７に示した通り、サイズ排除クロマトグラフィーで安定であることが認められた。Ｈ６Ｌ１０／Ｐｒｏ１４０とその親抗体は、図２８に示した通り、マウスにおいて類似した薬物動態プロファイルを有することが認められた。しかしながら、図２９に示した通り、二重特異性抗体においてＰ１４０と組み合わせた１０Ｅ８のＨ６Ｌ１０変異体（１０Ｅ８ｖ１．０と称する）は、ＨＩＶ株の大きなパネルに対して試験したところ、効力は、１０Ｅ８／Ｐ１４０よりも実質的に小さい。二重特異性抗体においてｉＭａｂと組み合わせた１０Ｅ８のＨ６Ｌ１０変異体（１０Ｅ８ｖ１．０と称する）を、ＨＩＶ株の大きなパネルに対して試験したところ、１０Ｅ８／ｉＭａｂと比較して同じ相対量の効力を有しているが、１０Ｅ８ｖ１．０／ｉＭａｂは、サイズ排除クロマトグラフィーで確認し、かつ、表３のＸで示した通り、１０Ｅ８／ｉＭａｂと同じ不安定性を有している。ある実施形態では、当該Ｈ６Ｌ１０変異体は、Ｓ７４Ｗ変異をさらに含み得る。 The variant H6L10 of the 10E8 antibody was found to be active, non-autoreactive, and stable by size exclusion chromatography, as shown in Figure 27. H6L10/Pro140 and its parent antibody were found to have similar pharmacokinetic profiles in mice, as shown in Figure 28. However, as shown in Figure 29, when the H6L10 variant of 10E8 (referred to as 10E8 v1.0 ) in combination with P140 in a bispecific antibody was tested against a large panel of HIV strains, the efficacy of 10E8 /P140. The H6L10 variant of 10E8 (referred to as 10E8 v1.0 ) in combination with iMab in a bispecific antibody was tested against a large panel of HIV strains and showed the same relative amount of efficacy compared to 10E8/iMab. However, 10E8 v1.0 /iMab has the same instability as 10E8/iMab, as confirmed by size exclusion chromatography and indicated by X in Table 3. In certain embodiments, the H6L10 variant may further include the S74W mutation.

下記の表３は、例示的な変異体、その活性、サイズ排除クロマトグラフィーの結果、及び、薬物動態（「ＰＫ」）の結果を示す（図４６も参照されたい）。

Figure 0007345861000003
Table 3 below shows exemplary variants, their activities, size exclusion chromatography results, and pharmacokinetic ("PK") results (see also Figure 46).
Figure 0007345861000003

上記した通り、１０Ｅ８Ｖ１．０は、Ｈ６Ｌ１０として公知の１０Ｅ８の体細胞変異体である。ｍＡｂとして、Ｈ６Ｌ１０は、ＳＥＣで単一ピークを有するが、１０Ｅ８と比較して活性が落ちている。Ｈ６Ｌ１０／Ｐｒｏ１４０ ＣｒｏｓｓＭａｂは、単一ＳＥＣピークと、良好なマウスＰＫとを有するが、抗ＨＩＶ活性が落ちている。Ｈ６Ｌ１０／ｉＭａｂ ＣｒｏｓｓＭａｂは、２つのＳＥＣピークと、不良なマウスＰＫとを有するが、ＨＩＶに対する活性は、１０Ｅ８／ｉＭａｂと概ね同じである。１０Ｅ８Ｖ１．１は、Ｈ６Ｌ１０に単一の点変異を含む。ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性においてＰｒｏ１４０と対にすると、この構築物は、単一ＳＥＣピークと、良好なマウスＰＫを有するようになる。ＨＩＶに対するその活性は、１０Ｅ８Ｖ１．０／Ｐｒｏ１４０と比較すると、改善が認められるが、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０の活性よりも依然として僅かに小さい。ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性においてｉＭａｂと対にすると、この構築物は、２つのＳＥＣピークと、不良なマウスＰＫを有しており、そして、ＨＩＶに対する活性は、１０Ｅ８／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８Ｖ１．０／ｉＭａｂとやはり概ね同じである。１０Ｅ８Ｖ２．０は、ＦＷ１、ＣＤＲ１、及び、ＦＷ２の一部が、１０Ｅ８Ｖ１．０由来であり、かつ、ＦＷ２、ＣＤＲ２、ＦＷ３、ＣＤＲ３、及び、ＦＷ４の残部が、１０Ｅ８由来である１０Ｅ８のキメラ抗体変異体である。ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性においてＰｒｏ１４０と対にすると、この構築物は、２つのＳＥＣピークを有するようになり、そして、ＨＩＶに対する活性が、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０と比較して低下している。ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性においてｉＭａｂと対にすると、この構築物は、単一ＳＥＣピークと、良好なＰＫとを有するようになり、ＨＩＶに対する活性は、１０Ｅ８／ｉＭａｂよりも改善している。１０Ｅ８Ｖ３．０は、Ｈ１１Ｌ１として公知の１０Ｅ８の体細胞変異体である。Ｈ１１Ｌ１／Ｐｒｏ１４０ ＣｒｏｓｓＭａｂは、単一ＳＥＣピークと、あらゆるその他の１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０構築物（同定した起源のものを含む）よりも優れたな抗ＨＩＶ活性を有するが、自己反応性が故に、マウスＰＫが不良である。Ｈ１１Ｌ１／ｉＭａｂ ＣｒｏｓｓＭａｂは、単一ＳＥＣピーク、及び、同定した起源の１０Ｅ８／ｉＭａｂよりも優れた抗ＨＩＶ活性、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂに関して認められた活性と概ね同等の活性を有するが、自己反応性が故に、マウスＰＫが不良である。 As mentioned above, 10E8 V1.0 is a somatic variant of 10E8 known as H6L10. As a mAb, H6L10 has a single peak in SEC, but has decreased activity compared to 10E8. H6L10/Pro140 CrossMab has a single SEC peak and good murine PK, but has reduced anti-HIV activity. H6L10/iMab CrossMab has two SEC peaks and poor murine PK, but its activity against HIV is roughly the same as 10E8/iMab. 10E8 V1.1 contains a single point mutation in H6L10. When paired with Pro140 in the CrossMab bispecific, this construct has a single SEC peak and good murine PK. Its activity against HIV shows an improvement when compared to 10E8V1.0/Pro140, but is still slightly less than that of 10E8/Pro140. When paired with iMab in the CrossMab bispecific, this construct had two SEC peaks, poor murine PK, and activity against HIV was higher than that of 10E8/iMab and 10E8V1.0/iMab. It's basically the same. 10E8 V2.0 is a chimera of 10E8 in which FW1, CDR1, and part of FW2 are derived from 10E8 V1.0 , and the rest of FW2, CDR2, FW3, CDR3, and FW4 are derived from 10E8. It is an antibody variant. When paired with Pro140 in the CrossMab bispecific, this construct now has two SEC peaks and has reduced activity against HIV compared to 10E8/Pro140. When paired with iMab in the CrossMab bispecific, this construct now has a single SEC peak and good PK, with improved activity against HIV over 10E8/iMab. 10E8 V3.0 is a somatic variant of 10E8 known as H11L1. H11L1/Pro140 CrossMab has a single SEC peak and better anti-HIV activity than all other 10E8/Pro140 constructs (including those of identified origin), but has poor murine PK due to autoreactivity. It is. The H11L1/iMab CrossMab has a single SEC peak and anti-HIV activity superior to that of 10E8/iMab of identified origin and roughly equivalent to that observed for 10E8V2.0/iMab, but with autologous Mouse PK is poor due to reactivity.

特定のＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性に関連して単一ＳＥＣピークを生成した１０Ｅ８の変異体は、Ｐｒｏ１４０またはｉＭａｂと対にすると違っていた。これらのＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体の１０Ｅ８のアームの安定性は状況依存的であり、また、対にする抗体によって変化するようである。このように、Ｐｒｏ１４０と対にすると、ＳＥＣで安定であり、良好なマウスＰＫ、及び、良好な抗ＨＩＶ活性を有する１つの変異体（１０Ｅ８Ｖ１．１）を同定した。ＳＥＣで安定であり、良好なマウスＰＫ、及び、当初より同定した１０Ｅ８／ｉＭａｂよりも優れた抗ＨＩＶ活性を有する別の変異体（１０Ｅ８Ｖ２．０）も同定した。 The 10E8 variants that produced a single SEC peak associated with a particular CrossMab bispecificity were different when paired with Pro140 or iMab. The stability of the 10E8 arm of these CrossMab bispecific antibodies is context dependent and also appears to vary depending on the antibody with which it is paired. Thus, one mutant (10E8 V1.1 ) was identified that was stable in SEC, had good murine PK, and good anti-HIV activity when paired with Pro140. We also identified another variant (10E8 V2.0 ) that is stable in SEC, has good murine PK, and anti-HIV activity superior to the originally identified 10E8/iMab.

以下の表４は、試験した変異体の自己反応性を示しており、表中、「ＡＮＡ」は、抗核活性を指し、そして、「ＡＣＡ」は、抗カルジオリピン活性のことを指す。

Figure 0007345861000004
Table 4 below shows the autoreactivity of the tested variants, in which "ANA" refers to antinuclear activity and "ACA" refers to anticardiolipin activity.
Figure 0007345861000004

図３０は、マウスモデルにおける、１０Ｅ８、ならびに、幾つかの１０Ｅ８変異体、及び、ｉＭａｂ、または、Ｐ１４０に由来するＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の薬物動態を示す。図［［３１］］３１Ａ～Ｄ、及び、３２Ａ～Ｂ［［３２］］に示した通り、１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂは、抗ＨＩＶ活性と安定性とが改善しており、また、ＰＢＳにて、４℃で、保管した場合の安定性が良好である。図３３は、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ（Ｎ２９７Ａ）のネイティブ質量分析を示す。図３４Ａ～Ｃは、ＨＩＶクレードＣパネルに関する１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂの活性を比較しており、そして、それらのＩＣ５０及びＩＣ８０の効力を比較している。図３５及び３６は、ＨＩＶに対する１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ、及び、様々なモノクローナル抗体の効力を比較している。 Figure 30 shows the pharmacokinetics of CrossMab antibodies derived from 10E8 and several 10E8 variants and iMab or P140 in a mouse model. As shown in Figures [[31]] 31A-D and 32A-B [[32]], 10E8 V1.1 /P140 and 10E8 V2.0 /iMab have anti-HIV activity and stability. Furthermore, the stability when stored in PBS at 4°C is good. Figure 33 shows native mass spectrometry of 10E8 V2.0 /iMab (N297A). Figures 34A-C compare the activity of 10E8 V1.1 /P140 and 10E8 V2.0 /iMab on the HIV clade C panel and compare their IC50 and IC80 potencies. Figures 35 and 36 compare the efficacy of 10E8 V1.1 /P140, 10E8 V2.0 /iMab and various monoclonal antibodies against HIV.

溶解性、安定性、及び／または、効力を改善したＨＩＶ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の開発
溶解性、安定性、及び、活性を改善した１０Ｅ８／ｉＭａｂ ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体を開発するために実験を行った。 Development of HIV CrossMab Antibodies with Improved Solubility, Stability, and/or Potency Experiments were conducted to develop 10E8/iMab CrossMab antibodies with improved solubility, stability, and activity.

まず、二重特異性抗体の溶解性と安定性に悪影響を及ぼしかねない数多くの疎水性残基を、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体（別名、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体）の表面で同定した。当該疎水性残基を、以下の表５に示す（Ｋａｂａｔ付番システムを参照されたい）。

Figure 0007345861000005
First, a number of hydrophobic residues were identified on the surface of the 10E8.2/iMab antibody (also known as the 10E8 V2.0 /iMab antibody) that could adversely affect the solubility and stability of the bispecific antibody. The hydrophobic residues are shown in Table 5 below (see Kabat numbering system).
Figure 0007345861000005

当該疎水性残基を、単独で、または、組み合わせで変異させて、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体を得て、ＨＩＶに対する機能的活性、及び、インビボでの薬物動態プロファイルを評価した（図３７Ａ～Ｂを参照されたい）。様々な１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体のアミノ酸配列を、本明細書のその他の箇所で提供している。 The hydrophobic residues were mutated singly or in combination to obtain 10E8.2/iMab mutants and their functional activity against HIV and in vivo pharmacokinetic profile were evaluated (Figures 37A- (see section B). Amino acid sequences of various 10E8.2/iMab variants are provided elsewhere herein.

具体的には、インビトロ中和アッセイを実施して、ＨＩＶに対する１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体の活性を試験した。偽型ウイルスは、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４．ＪＡＩＤＳ．６６，４７３～４８３で以前に報告されているようにして調製した。ＴＺＭ－ｂｌ細胞と、ＨＩＶ－１偽型ウイルスとを使用した単一サイクルアッセイでウイルス中和を評価した（Ｓｅａｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８４，１４３９～１４５２）。図３７Ａに示したように、一部の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体（例えば、１０Ｅ８．２．ｌ／ｉＭａｂ、１０Ｅ８．２．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂ抗体）は、インビトロＨＩＶ－１中和アッセイで、親１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体と比較して、機能的活性を保持していた。 Specifically, an in vitro neutralization assay was performed to test the activity of 10E8.2/iMab variants against HIV. Pseudotyped viruses were described by Sun et al. , 2014. J.A.I.D.S. 66,473-483. Virus neutralization was assessed in a single cycle assay using TZM-bl cells and HIV-1 pseudotyped virus (Seaman et al. 2010. J. Virol. 84, 1439-1452). As shown in FIG. 37A, some 10E8.2/iMab variants (e.g., 10E8.2.l/iMab, 10E8.2.2/iMab, and 10E8.2.3/iMab antibodies) Retained functional activity in an in vitro HIV-1 neutralization assay compared to the parental 10E8.2/iMab antibody.

インビボ薬物動態分析のために、ＢＡＬＢ／ｃマウスを、３つのグループに分け、そして、それぞれのグループのマウスに対して、提示した抗体の１００μｇを腹腔内投与した。抗体を投与して１日後、２日後、４日後、７日後、及び、１０日後に、すべての動物から採血を行い、そして、血清を分離して、個々のマウスの抗体レベルを分析した。ＣｏＳｔａｒ ９６ウェル ＥＩＡ／ＲＩＡプレートを、ウェルあたり１００ｎｇのヤギ抗ヒトＩｇＧＦｃ－γ断片で、４℃で、一晩コーティングした。これらのプレートを、ＰＢＳ＋Ｔｗｅｅｎで、３回洗浄し、そして、５％ミルクと０．５％ＢＳＡとを含むＰＢＳで、室温で、２時間ブロックした。処置した動物のマウス血清、及び、標準曲線のための精製した抗体を含むＰＢＳを、２％ミルクと０．２％ＢＳＡとを含むＰＢＳの１：２段階希釈物をウェルに加え、そして、２時間インキュベートした。洗浄した後に、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ヒトＩｇＧを、室温で、１時間インキュベートした。ＴＭＢ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｙｓｔｅｍで試料を検出し、そして、分光光度測定を、４５０ｎｍで行った。図３７Ｂに示した通り、一部の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体（例えば、１０Ｅ８．２．１／ｉＭａｂ、１０Ｅ８．２．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂ抗体）は、親の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体と同様の薬物動態プロファイルを示した。 For in vivo pharmacokinetic analysis, BALB/c mice were divided into three groups and each group of mice received 100 μg of the indicated antibody intraperitoneally. All animals were bled at 1, 2, 4, 7, and 10 days after antibody administration, and serum was separated and analyzed for antibody levels in individual mice. CoStar 96-well EIA/RIA plates were coated with 100 ng of goat anti-human IgG Fc-γ fragment per well overnight at 4°C. The plates were washed three times with PBS+Tween and blocked with PBS containing 5% milk and 0.5% BSA for 2 hours at room temperature. Mouse serum from treated animals and PBS containing purified antibodies for the standard curve were added to the wells in 1:2 serial dilutions of PBS containing 2% milk and 0.2% BSA, and Incubated for hours. After washing, peroxidase-conjugated goat anti-human IgG was incubated for 1 hour at room temperature. Samples were detected on a TMB Liquid Substrate System and spectrophotometric measurements were performed at 450 nm. As shown in Figure 37B, some 10E8.2/iMab variants (e.g., 10E8.2.1/iMab, 10E8.2.2/iMab, and 10E8.2.3/iMab antibodies) showed a pharmacokinetic profile similar to that of the 10E8.2/iMab antibody.

加えて、当該変異体の沈殿プロファイルを、熱ストレスを誘発する条件下で評価した。具体的には、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体を、２９３個の細胞で発現させ、プロテインＡカラムを使用して精製し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）の溶液で交換し、そして、公称分子量制限が５０ｋＤａの膜を使用して、＞３０ｍｇ／ｍＬに濃縮した。次いで、試料を、５０℃でインキュベートし、そして、指定された時点で沈殿を視覚的に評価した。熱ストレス解析の結果を、図３７Ｃに示す。これらの結果は、１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂ変異体が、インビトロでの中和による好ましい抗ウイルス活性、インビボでの好ましい薬物動態、及び、熱ストレス誘発条件下での溶解度の増加（沈殿の減少）という最良の組み合わせを保持していたことを示す。 In addition, the precipitation profile of the mutant was evaluated under conditions that induce heat stress. Specifically, the 10E8.2/iMab variant was expressed in 293 cells, purified using a Protein A column, exchanged with a solution of PBS (pH 7.4), and the nominal molecular weight limit Concentrated to >30 mg/mL using a 50 kDa membrane. Samples were then incubated at 50°C and visually assessed for precipitation at designated time points. The results of the heat stress analysis are shown in FIG. 37C. These results demonstrate that the 10E8.2.3/iMab mutant exhibits favorable antiviral activity by neutralization in vitro, favorable pharmacokinetics in vivo, and increased solubility (reduced precipitation) under heat stress-induced conditions. ) indicates that the best combination was maintained.

沈殿アッセイでの１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂの好ましい特性に基づいて、この二重特異性抗体バックボーン変異体からさらなる親水性変異体、及び、組み合わせを生成した。これらの新しい変異体のそれぞれを、熱ストレスを誘発する条件でインキュベートした後のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって、その凝集能力を評価した（図３８Ａ～Ｂを参照されたい）。特に、ＳＥＣを使用して、二重特異性抗体変異体の物理化学的均一性を評価し、そして、非単量体種から単量体を分割した。結果は、図３８Ｂで、７ｍＬと１１ｍＬとの間のピークサイズの減少が示されている通り、変異体１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂで、最小の凝集が認められた。当該１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体を、溶解度と安定性に関するさらなる研究に供した。この変異体は、親の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体と比較して、疎水性から親水性の６つの残基変異の組み合わせを含む。図４５Ａ～Ｂは、親の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体と、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の配列アラインメントを提供する。 Based on the favorable properties of 10E8.2.3/iMab in precipitation assays, additional hydrophilic variants and combinations were generated from this bispecific antibody backbone variant. Each of these new mutants was evaluated for its aggregation ability by size exclusion chromatography (SEC) after incubation in conditions that induce heat stress (see Figures 38A-B). In particular, SEC was used to assess the physicochemical homogeneity of bispecific antibody variants and to resolve monomers from non-monomeric species. The results showed minimal aggregation with mutant 10E8.4/iMab and 10E8.2/iMab, as shown by the decrease in peak size between 7 and 11 mL in Figure 38B. The 10E8.4/iMab mutant was subjected to further studies regarding solubility and stability. This variant contains a combination of six residue mutations from hydrophobic to hydrophilic compared to the parent 10E8.2/iMab antibody. Figures 45A-B provide sequence alignments of the parental 10E8.2/iMab antibody and the 10E8.4/iMab variants.

１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の好ましい機能的及び薬物動態学的特性と、沈殿及び凝集特性の抑制に基づいて、さらなる研究を行って、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体との比較で、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の溶解度、濁度、熱安定性、及び、強制分解特性を評価した。 Based on the favorable functional and pharmacokinetic properties of the 10E8.4/iMab antibody and its suppression of precipitation and aggregation properties, further studies were conducted to evaluate the 10E8.4/iMab antibody in comparison to the 10E8.2/iMab antibody. The solubility, turbidity, thermal stability, and forced degradation characteristics of the antibody were evaluated.

例えば、４℃での１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の溶解度を決定した。一組の実験では、当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を、それぞれ、標的緩衝剤で交換し、そして、３０００～５０００ｇ、４℃で、超遠心分離して濃縮した。異なる時点でのタンパク質濃度を、ＮａｎｏＤｒｏｐ ２０００分光光度計を使用して、２８０ｎｍでの吸光度で決定した。すべての測定は、毎回、２．５μＬの試料について、２回反復して行い、そして、平均を求め、次いで、タンパク質濃度を、時間に対してプロットした。達成した最大タンパク質濃度は、当該タンパク質の溶解度として決定した。図３９Ａ～Ｂに示した通り、５０ｍｇ／ｍＬを超える濃度では、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体は、緩衝剤１（酢酸緩衝剤、ｐＨ４．５）、及び、２（ヒスチジン緩衝剤、ｐＨ５．５）での１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体と比較して、一貫して高いタンパク質濃度と溶解度とを示した。 For example, the solubility of the 10E8.4/iMab antibody at 4°C was determined. In one set of experiments, the 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab antibodies were each exchanged with target buffer and concentrated by ultracentrifugation at 3000-5000 g at 4°C. Protein concentration at different time points was determined by absorbance at 280 nm using a NanoDrop 2000 spectrophotometer. All measurements were performed in duplicate with 2.5 μL of sample each time, averaged, and protein concentration was then plotted against time. The maximum protein concentration achieved was determined as the solubility of the protein. As shown in Figures 39A-B, at concentrations above 50 mg/mL, the 10E8.4/iMab antibody was tested in buffers 1 (acetate buffer, pH 4.5) and 2 (histidine buffer, pH 5.5). showed consistently higher protein concentration and solubility compared to the 10E8.2/iMab antibody.

１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の濁度特性も分析した。この分析では、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を、それぞれ、標的緩衝剤で緩衝剤交換を行い、３０００～５０００ｇ、４℃で、超遠心分離して濃縮した。ＮａｎｏＤｒｏｐ ２０００分光光度計を使用して、２８０ｎｍ、及び、３５０ｎｍでの吸光度を経時的に測定した。すべての測定は、毎回、２．５μＬの試料について、２回反復して行い、そして、平均を求め、次いで、超遠心分離プロセスの間と同様の時点のタンパク質濃度（Ａ２８０）を、濁度（Ａ３５０）に対してプロットした。図４０に示した通り、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂと、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂの両方の抗体の濁度は、経時的に、タンパク質濃度と共に増加した。特に、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体は、試験した両方の緩衝剤条件で、１００ｍｇ／ｍＬを超える同じタンパク質濃度で、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂよりも高い濁度を示した。 The turbidity properties of the 10E8.4/iMab antibody were also analyzed. In this analysis, the 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab antibodies were each buffer exchanged with target buffer and concentrated by ultracentrifugation at 3000-5000 g at 4°C. Absorbance at 280 nm and 350 nm was measured over time using a NanoDrop 2000 spectrophotometer. All measurements were performed in duplicate on 2.5 μL of sample each time and averaged, then the protein concentration (A280) at similar times during the ultracentrifugation process was compared to the turbidity ( A350). As shown in Figure 40, the turbidity of both 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab antibodies increased with protein concentration over time. Notably, the 10E8.2/iMab antibody exhibited higher turbidity than the 10E8.4/iMab at the same protein concentration above 100 mg/mL in both buffer conditions tested.

加えて、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の熱安定性プロファイルを、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して、親の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体と比較した。ＤＳＣとは、試料とリファレンスとの温度を上げるために必要な熱量の差を、温度の関数として測定する熱分析手法である。サーモグラムのそれぞれのピークは、結晶化または融解などの特定のプロセスに関連する熱効果に対応しており、また、温度が上昇したときの分子の安定性の指標である。１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の熱安定性を測定するために、４℃、及び、３０００～５０００ｇの条件下で限外ろ過遠心装置を使用して、それぞれの二重特異性抗体を、同一緩衝剤組成物で緩衝剤交換を行った。次いで、当該タンパク質濃度を、約１０ｍｇ／ｍＬに調整し、そして、０．２２－μｍフィルターで無菌濾過した。次いで、試料を、リファレンス緩衝剤で、１ｍｇ／ｍＬに希釈した。リファレンス緩衝剤（４００μＬ）を、９６ウェルプレートの奇数番号のウェルに加え、そして、４００μＬの試料を、同じプレートの偶数番号のウェルに加えた。これらのプレートを、２０℃～９０℃で、２００℃／時間の速度でスキャンした。サーモグラムの分析は、ＭｉｃｒｏＣａｌ ＶＰ－Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ＤＳＣ自動データ分析ソフトウェアを使用して行った。図４１に示した通り、ＤＳＣで評価したところ、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂの両方の抗体が、同様の熱安定性を示した。 Additionally, the thermal stability profile of the 10E8.4/iMab antibody was compared to the parental 10E8.2/iMab antibody using differential scanning calorimetry (DSC). DSC is a thermal analysis technique that measures the difference in the amount of heat required to raise the temperature of a sample and a reference as a function of temperature. Each peak in the thermogram corresponds to a thermal effect associated with a particular process, such as crystallization or melting, and is also an indicator of the stability of the molecule as temperature increases. To measure the thermal stability of 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab antibodies, each duplicate Specific antibodies were buffer exchanged with the same buffer composition. The protein concentration was then adjusted to approximately 10 mg/mL and sterile filtered through a 0.22-μm filter. Samples were then diluted to 1 mg/mL with reference buffer. Reference buffer (400 μL) was added to odd numbered wells of a 96-well plate, and 400 μL of sample was added to even numbered wells of the same plate. The plates were scanned at a rate of 200°C/hour from 20°C to 90°C. Analysis of thermograms was performed using MicroCal VP-Capillary DSC automatic data analysis software. As shown in FIG. 41, both antibodies 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab showed similar thermal stability when evaluated by DSC.

図４２は、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を強制分解した後の濁度分析の結果を示す。当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を、それぞれ、４℃、及び、３０００～５０００ｇの条件下で、限外濾過遠心分離装置を使用して、同一の緩衝液組成物で緩衝液交換した。次いで、タンパク質濃度を、約１０ｍｇ／ｍＬに調整し、そして、０．２２－μｍフィルターで無菌濾過した。次いで、試料を、５０℃でインキュベートして強制分解を行い、そして、遠心前と遠心後の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂと１０Ｅ８．４／ｉＭａｂの両方の試料について、インキュベートを開始して０日後、３日後、及び、６日後に、３５０ｎｍの吸光度で濁度の発生を測定した。結果は、調査したすべての時点で、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体が、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂよりも全体的に高い濁度であったことを示している。 FIG. 42 shows the results of turbidity analysis after forced degradation of 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab antibodies. The 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab antibodies were incubated in the same buffer composition using an ultrafiltration centrifuge at 4°C and 3000-5000 g, respectively. Buffer was exchanged. The protein concentration was then adjusted to approximately 10 mg/mL and sterile filtered through a 0.22-μm filter. The samples were then incubated at 50°C to perform forced degradation, and 0 days after the start of incubation, 3 After 1 day and after 6 days, the development of turbidity was measured by absorbance at 350 nm. The results show that the 10E8.2/iMab antibody had an overall higher turbidity than the 10E8.4/iMab at all time points investigated.

当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を強制分解した後の分子純度も評価した。当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を、それぞれ、４℃、及び、３０００～５０００ｇの条件下で、限外濾過遠心分離装置を使用して、２つの緩衝液組成物で緩衝剤交換した。次いで、当該タンパク質濃度を、約１０ｍｇ／ｍＬに調整し、そして、０．２２－μｍフィルターで無菌濾過した。次いで、試料を、５０℃でインキュベートして強制分解を行い、そして、非還元条件でのＳＤＳ－Ｇｅｌキャピラリー電気泳動における分子純度のパーセンテージを、インキュベートを開始して０日後、３日後、及び、６日後に決定した。ＳＤＳ－Ｇｅｌキャピラリー電気泳動を行うために、試料緩衝剤、１０％ＳＤＳ、及び、１００ｍＭ Ｎ－エチルマレイミドを、２０：１：０．７の体積比で混合して変性溶液を調製した。２マイクロリットルの試料と、７μＬの変性溶液をよく混合し、７０℃で、１０分間インキュベートし、そして、沈降させた。当該試料に対して３５μＬ Ｈ２Ｏを添加した後に、４２μＬの混合物を、９６ウェルプレートに移し、そして、４０００ｒｐｍで、２０分間、遠心分離して気泡を除去した。プレートをロードした後、試料を、吸引、染色、分離し、そして、脱染ゲル、蛍光色素、及び、マーカーで満たしたマイクロチップで検出した。次いで、ＬａｂＣｈｉｐ ＧＸ Ｒｅｖｉｅｗｅｒを使用してデータを分析して、それぞれの試料での無傷の二重特異性抗体分子と、ずっと小さな抗体断片とのパーセンテージを決定した。以下の表６に示した通り、当該１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体は、調査したすべての時点で、両方の緩衝剤において、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体よりも良好で無傷な分子純度を示した。

Figure 0007345861000006
The molecular purity of the 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab antibodies after forced degradation was also evaluated. The 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab antibodies were incubated in two buffer compositions using an ultrafiltration centrifuge at 4°C and 3000-5000g, respectively. Buffer was replaced. The protein concentration was then adjusted to approximately 10 mg/mL and sterile filtered through a 0.22-μm filter. Samples were then incubated at 50° C. to perform forced digestion, and the percentage of molecular purity in SDS-Gel capillary electrophoresis under non-reducing conditions was determined at 0 days, 3 days, and 6 days after starting the incubation. It was decided a day later. To perform SDS-Gel capillary electrophoresis, a denaturing solution was prepared by mixing sample buffer, 10% SDS, and 100 mM N-ethylmaleimide in a volume ratio of 20:1:0.7. Two microliters of sample and 7 μL of denaturing solution were mixed well, incubated at 70° C. for 10 minutes, and allowed to settle. After adding 35 μL H 2 O to the sample, 42 μL of the mixture was transferred to a 96-well plate and centrifuged at 4000 rpm for 20 minutes to remove air bubbles. After loading the plate, samples were aspirated, stained, separated, and detected with a microchip filled with destaining gels, fluorescent dyes, and markers. The data were then analyzed using a LabChip GX Reviewer to determine the percentage of intact bispecific antibody molecules and much smaller antibody fragments in each sample. As shown in Table 6 below, the 10E8.4/iMab antibody exhibited better intact molecular purity than the 10E8.2/iMab antibody in both buffers at all time points investigated.
Figure 0007345861000006

凝集分析も行った。具体的には、当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を、それぞれ、４℃、及び、３０００～５０００ｇの条件下で、限外ろ過遠心装置を使用して、２つの緩衝剤組成物で緩衝剤交換をした。次に、タンパク質濃度を、約１０ｍｇ／ｍＬに調整し、そして、０．２２－μｍフィルターで無菌濾過した。次いで、試料を、５０℃でインキュベートして強制分解を行い、そして、それぞれのタンパク質試料での高分子量（ＨＭＷ）画分を、凝集の測定として、ＳＥ－ＨＰＬＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）で決定した。サイズ排除クロマトグラフィーは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムと、ＴＳＫＧｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬカラム（３００×７．８ｍｍ、５μｍ）を使用して行った。移動相は、５０ｍＭ ＰＢ、３００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ７．０±０．２であり、流速を、１．０ｍＬ／分に設定した。試料を、遠心分離し（４℃で、２分間、約１００００ｒｐｍ）、注入し、そして、２８０ｎｍで検出して、試料のＨＭＷのパーセンテージを決定した。以下の表７に示した通り、当該１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体は、Ｔ０でずっと大きなＨＭＷ集団を有していたが、強制分解を誘発する条件でインキュベートをしている間のＨＭＷパーセンテージの経時的変化は、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂと比較すると、さほど急激ではなかった。

Figure 0007345861000007
Aggregation analysis was also performed. Specifically, the 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab antibodies were incubated in two buffers using an ultrafiltration centrifuge at 4°C and 3000 to 5000g, respectively. Buffer exchange was performed with the agent composition. The protein concentration was then adjusted to approximately 10 mg/mL and sterile filtered through a 0.22-μm filter. Samples were then incubated at 50°C to perform forced digestion, and the high molecular weight (HMW) fraction in each protein sample was determined by SE-HPLC (size exclusion chromatography) as a measure of aggregation. . Size exclusion chromatography was performed using an Agilent 1260 Infinity system and a TSKGel G3000SWXL column (300 x 7.8 mm, 5 μm). The mobile phase was 50mM PB, 300mM NaCl, pH 7.0±0.2, and the flow rate was set at 1.0mL/min. Samples were centrifuged (approximately 10,000 rpm for 2 minutes at 4° C.), injected, and detected at 280 nm to determine the percentage of HMW in the samples. As shown in Table 7 below, the 10E8.4/iMab antibody had a much larger HMW population at T0, but the HMW percentage increased over time during incubation in conditions that induced forced degradation. The change was less drastic compared to 10E8.2/iMab.
Figure 0007345861000007

加えて、図４３に示した通り、当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の機能的活性を、インビトロで比較した。特に、ウイルス中和を、ＴＺＭ－ｂ１細胞と、多様なクレードを表す１１８個のＨＩＶ－１ ｔｉｅｒ－２ ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ偽型ウイルス、及び、先に説明した起源（Ｓｅａｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８４，１４３９～１４５２）を使用して、単一サイクルアッセイで評価した。結果は、溶解度の改善、濁度の低下、及び、熱ストレス誘発条件下での生物物理学的特性の改善に加えて、当該１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体が、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂと比較して、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ偽型ウイルスの大きなパネルに対する中和活性が、約２．５倍も高まったことを示している。 Additionally, as shown in Figure 43, the functional activities of the 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab antibodies were compared in vitro. In particular, virus neutralization was performed using TZM-b1 cells and 118 HIV-1 tier-2 HIV-1 Env pseudotyped viruses representing diverse clades and the origins previously described (Seaman et al. 2010.J Virol. 84, 1439-1452) in a single cycle assay. The results show that, in addition to improved solubility, reduced turbidity, and improved biophysical properties under heat stress-inducing conditions, the 10E8.4/iMab antibody has improved , showing an approximately 2.5-fold increase in neutralizing activity against a large panel of HIV-1 Env pseudotyped viruses.

当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の機能的活性も、インビボで比較した。免疫不全ＮＳＧマウス（ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍｌＷｊｌ／ＳｚＪ）を、ヒト造血幹細胞で再構成し、そして、抗体処置を開始する４週間前に、Ｔｉｅｒ－２ クレードＢ ＨＩＶ－１ＪＲ－ＣＳＫに感染させた。次いで、マウスを、毎週、ヒト化マウスでのそれらの評価を可能にする１０Ｅ８．２／ｉＭａｂまたは１０Ｅ８．４／ｉＭａｂの改変変異体で処理した。図４４に示した通り、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂで処置したマウスでは、最大平均ウイルス量が、約１．７ ｌｏｇ減少しており、また、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂで処置したマウスでは、最大平均ウイルス量が、約２．４ ｌｏｇ減少した。 The functional activities of the 10E8.2/iMab and 10E8.4/iMab antibodies were also compared in vivo. Immunodeficient NSG mice (NOD.Cg-Prkdc scid Il2rg tmlWjl /SzJ) were reconstituted with human hematopoietic stem cells and challenged with Tier-2 clade B HIV-1 JR-CSK 4 weeks before starting antibody treatment. Infected. Mice were then treated weekly with engineered variants of 10E8.2/iMab or 10E8.4/iMab, allowing their evaluation in humanized mice. As shown in Figure 44, the maximum average viral load was reduced by approximately 1.7 logs in mice treated with 10E8.2/iMab, and the maximum average viral load was reduced by approximately 1.7 logs in mice treated with 10E8.4/iMab. The amount decreased by approximately 2.4 logs.

本明細書で使用する用語及び表現は、限定ではなく、説明の用語及び表現として使用しており、そして、そのような用語及び表現の使用において、示された特徴のあらゆる等価物、または、その一部を除外する意図はない。説明を行った本発明の特定の実施形態に加えて、本明細書で開示した概念を組み込んだその他の実施形態が、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく使用できることは、当業者に自明の事項である。したがって、説明を行った実施形態は、あらゆる点で説明目的のものに過ぎず、限定的でないと考えるべきである。 The terms and expressions used herein are used as terms of description and not of limitation, and in the use of such terms and expressions, all equivalents of the indicated features or There is no intention to exclude some. It will be apparent to those skilled in the art that in addition to the specific embodiments of the invention described, other embodiments incorporating the concepts disclosed herein can be used without departing from the spirit and scope of the invention. This is a matter of Accordingly, the described embodiments should be considered in all respects only illustrative and not restrictive.

Claims (3)

ＨＩＶを中和することができるＣｒｏｓｓＭａｂ形式の二重特異性抗体であって、前記抗体は、ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合する第１の抗体１０Ｅ８．４の軽鎖及び重鎖部分、ならびに、細胞膜タンパク質ＣＤ４に結合する第２の抗体イバリズマブの軽鎖及び重鎖部分を含み、
前記第１の抗体１０Ｅ８．４の軽鎖部分は、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、かつ、前記第１の抗体１０Ｅ８．４の重鎖部分は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み；及び、前記第２の抗体イバリズマブの軽鎖部分は、配列番号１のアミノ酸配列を含み、及び、前記第２の抗体イバリズマブの重鎖部分は、配列番号２のアミノ酸配列を含む、前記二重特異性抗体。 A bispecific antibody in CrossMab format capable of neutralizing HIV, said antibody comprising the light and heavy chain portions of the first antibody 10E8.4 , which binds to the HIV envelope protein, and the cell membrane protein CD4. a second antibody comprising light chain and heavy chain portions of ibalizumab that binds to
The light chain portion of the first antibody 10E8.4 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46 , and the heavy chain portion of the first antibody 10E8.4 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47 ; and the light chain portion of the second antibody ibalizumab comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and the heavy chain portion of the second antibody ibalizumab comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. Specific antibodies. 請求項１に記載の二重特異性抗体、及び、医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the bispecific antibody of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 経口、鼻腔内、肺内、皮内、経皮、皮下、筋肉内、腹腔内、または、静脈内送達のために製剤されている、請求項２に記載の医薬組成物。 3. The pharmaceutical composition of claim 2 , formulated for oral , intranasal, intrapulmonary, intradermal, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, or intravenous delivery.
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