JP7274170B2 - Method for regenerating liquid to be treated and apparatus for regenerating liquid to be treated - Google Patents
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Description
本発明は、被処理液の再生方法に関する。 The present invention relates to a method for regenerating a liquid to be treated.
近年、医薬品製造や再生医療などの分野において、細胞や微生物を人工的に効率よく大量培養することが求められている。大量培養が求められる細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)等の抗体産生細胞、胚性幹細胞(ES細胞)や人工多能性幹細胞(iPS細胞)等の多能性幹細胞等が挙げられる。これらの細胞等を長期間安定的に大量培養できれば、モノクローナル抗体等の生体物質や多能性幹細胞由来の分化誘導組織を、効率よく生産することができる。 In recent years, in fields such as pharmaceutical manufacturing and regenerative medicine, there has been a demand for artificially and efficiently mass culturing cells and microorganisms. Cells that require large-scale culture include antibody-producing cells such as Chinese hamster ovary cells (CHO cells), and pluripotent stem cells such as embryonic stem cells (ES cells) and induced pluripotent stem cells (iPS cells). . If these cells can be stably cultured in large quantities for a long period of time, biological substances such as monoclonal antibodies and differentiation-induced tissues derived from pluripotent stem cells can be efficiently produced.
細胞等を工業的に大量培養する方法としては、スピナーフラスコ等の培養槽を用いた浮遊攪拌培養が考えられる。一方、浮遊攪拌培養では培養スケールが大きくなる傾向がある。したがって、コストの削減を図るために、細胞等の培養密度を高めることが有効である。しかしながら、培養密度を高めていくと、細胞等の増殖が抑えられることが知られている。これは、細胞等の高密度化によって培養液(液体培地)中の老廃物(代謝物)の濃度が上昇し、これにより細胞等の増殖活性が低下するためである。細胞等に影響を与える老廃物の代表的なものとしては、乳酸およびアンモニアが知られている。 Floating agitation culture using a culture tank such as a spinner flask is conceivable as a method for industrial mass culture of cells and the like. On the other hand, floating agitation culture tends to increase the culture scale. Therefore, in order to reduce costs, it is effective to increase the culture density of cells and the like. However, it is known that increasing the culture density suppresses the proliferation of cells and the like. This is because the concentration of waste products (metabolites) in the culture solution (liquid medium) increases due to the high density of cells and the like, which reduces the growth activity of cells and the like. Lactic acid and ammonia are known to be typical waste products that affect cells and the like.
したがって、細胞等を高密度状態で安定的に増殖させるためには、培養液中に蓄積する乳酸およびアンモニアを除去することが望ましい。これに対し、例えば特許文献1には、濃度差に依存して成分を透過させる培養液成分調整膜を設けた送液ラインによって、細胞培養槽と成分調整液槽とを接続した細胞培養装置が開示されている。この細胞培養装置では、培養液中に蓄積した老廃物は、成分調整液側に移動することで培養液中での濃度が低下する。同時に、培養中に濃度が低下した栄養分は、成分調整液から培養液へ移動して補充される。これにより、培養液中の環境が細胞培養に適した状態に維持される。なお、成分調整液には、培養液そのものが用いられていた。
Therefore, it is desirable to remove lactic acid and ammonia accumulated in the culture medium in order to stably grow cells and the like in a high-density state. On the other hand, for example,
特許文献1に開示される細胞培養装置は、透析の原理を利用して培養液から老廃物を除去していた。したがって、十分な老廃物の除去を実現するために、成分調整液槽の容積を細胞培養槽の容積の10倍以上に設定していた。このため、必要な液量が莫大でコストがかかるという課題があった。特に、成分調整液に培養液そのものを用いる場合には、高価な培地を大量に消費することになり、より一層のコストがかかってしまう。また、透析技術を利用して老廃物を除去する場合、培養装置の構造が複雑になるという課題もあった。
The cell culture apparatus disclosed in
また、乳酸およびアンモニアは、細胞等の培養液に限らず、他の溶液系においても除去が望まれることが多い。このため、透析技術以外の手法を用いた新規な乳酸およびアンモニアの除去技術が強く望まれる。 In addition, lactic acid and ammonia are often desired to be removed not only from the culture solution of cells, but also from other solution systems. Therefore, there is a strong demand for novel techniques for removing lactic acid and ammonia using techniques other than dialysis techniques.
本発明はこうした状況に鑑みてなされたものであり、その目的の1つは、新規な乳酸およびアンモニアの除去技術を提供することにある。 The present invention has been made in view of such circumstances, and one of its purposes is to provide a novel technology for removing lactic acid and ammonia.
上記課題を解決するために、本発明のある態様は被処理液の再生方法である。この被処理液の再生方法は、層状複酸化物を含む乳酸吸着剤と、強酸性陽イオン交換樹脂を含むアンモニア吸着剤と、を乳酸およびアンモニアを含有する被処理液に接触させて、被処理液中の乳酸およびアンモニアを除去することを含む。この態様によれば、新規な乳酸およびアンモニアの除去技術を提供することができる。 In order to solve the above problems, one aspect of the present invention is a method for regenerating a liquid to be treated. In this method for regenerating a liquid to be treated, a lactic acid adsorbent containing a layered double oxide and an ammonia adsorbent containing a strongly acidic cation exchange resin are brought into contact with a liquid to be treated containing lactic acid and ammonia. Including removal of lactic acid and ammonia in the liquid. According to this aspect, a novel technique for removing lactic acid and ammonia can be provided.
上記態様において、乳酸吸着剤を被処理液に接触させて被処理液中の乳酸を除去する乳酸除去工程と、乳酸除去工程の後に、アンモニア吸着剤を被処理液に接触させて被処理液中のアンモニアを除去するアンモニア除去工程と、を含んでもよい。また、上記いずれかの態様において、被処理液は、グルコースを含有する、細胞または微生物の培養液であってもよい。また、層状複酸化物は、Mg2+およびAl3+を構成金属として含むMg-Al系層状複酸化物であってもよい。また、強酸性陽イオン交換樹脂は、H型強酸性陽イオン交換樹脂であってもよい。 In the above aspect, the lactic acid removing step of removing lactic acid in the liquid to be treated by bringing the lactic acid adsorbent into contact with the liquid to be treated, and after the lactic acid removing step, the ammonia adsorbent is brought into contact with the liquid to be treated to remove the lactic acid in the liquid to be treated. and an ammonia removal step of removing the ammonia of the In any of the above embodiments, the liquid to be treated may be a cell or microorganism culture medium containing glucose. Further, the layered composite oxide may be an Mg—Al-based layered composite oxide containing Mg 2+ and Al 3+ as constituent metals. Also, the strongly acidic cation exchange resin may be an H-type strongly acidic cation exchange resin.
なお、以上の構成要素の任意の組み合わせや、本発明の構成要素や表現を方法、装置、システムなどの間で相互に置換したものもまた、本発明の態様として有効である。 Arbitrary combinations of the above constituent elements, and mutual substitution of the constituent elements and expressions of the present invention in methods, devices, systems, etc. are also effective as aspects of the present invention.
本発明によれば、新規な乳酸およびアンモニアの除去技術を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a novel technology for removing lactic acid and ammonia.
以下、本発明を好適な実施の形態をもとに図面を参照しながら説明する。実施の形態は、発明を限定するものではなく例示であって、実施の形態に記述されるすべての特徴やその組み合わせは、必ずしも発明の本質的なものであるとは限らない。各図面に示される同一又は同等の構成要素、部材、処理には、同一の符号を付するものとし、適宜重複した説明は省略する。また、各図に示す各部の縮尺や形状は、説明を容易にするために便宜的に設定されており、特に言及がない限り限定的に解釈されるものではない。また、本明細書または請求項中に「第1」、「第2」等の用語が用いられる場合には、この用語はいかなる順序や重要度を表すものでもなく、ある構成と他の構成とを区別するためのものである。また、各図面において実施の形態を説明する上で重要ではない部材の一部は省略して表示する。 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described below based on preferred embodiments with reference to the drawings. The embodiments are illustrative rather than limiting the invention, and not all features and combinations thereof described in the embodiments are necessarily essential to the invention. The same or equivalent constituent elements, members, and processes shown in each drawing are denoted by the same reference numerals, and duplication of description will be omitted as appropriate. In addition, the scale and shape of each part shown in each drawing are set for convenience in order to facilitate the explanation, and should not be construed as limiting unless otherwise mentioned. Also, when terms such as "first" and "second" are used in this specification or in the claims, these terms do not represent any order or importance, and one configuration is different from another configuration. It is for distinguishing between Also, in each drawing, some of the members that are not important for explaining the embodiments are omitted.
本発明者らは、乳酸およびアンモニアの除去技術について鋭意検討を重ね、乳酸を高選択的に吸着することができる吸着剤と、アンモニアを高選択的に吸着することができる吸着剤と、を見出した。また、これらの吸着剤で被処理液中の乳酸およびアンモニアを除去して被処理液を再生させる際に、乳酸およびアンモニアを効率よく除去できる方法を見出した。 The present inventors have made intensive studies on techniques for removing lactic acid and ammonia, and have found an adsorbent capable of highly selectively adsorbing lactic acid and an adsorbent capable of highly selectively adsorbing ammonia. rice field. In addition, the inventors have found a method for efficiently removing lactic acid and ammonia when regenerating the liquid to be treated by removing lactic acid and ammonia from the liquid to be treated with these adsorbents.
本実施の形態に係る被処理液の再生方法において用いられる乳酸吸着剤は、層状複酸化物(LDO)を含む。LDOは、層状複水酸化物(Layered Double Hydroxide:LDH)の酸化物である。LDOは、LDHを例えば200℃~500℃で焼成して得られる。 The lactic acid adsorbent used in the method for regenerating the liquid to be treated according to the present embodiment contains a layered double oxide (LDO). LDO is an oxide of layered double hydroxide (LDH). LDO is obtained by firing LDH at, for example, 200.degree. C. to 500.degree.
LDHは、以下の化学式で表される。
[M2+
1-XM3+
x(OH)2][An-
x/n・yH2O]
上記式中、M2+は、Cu2+、Mn2+、Mg2+、Fe2+、Ca2+、Ni2+、Zn2+、Co2+およびCd2+からなる群から選択される2価の金属イオンである。M3+は、Al3+、Cr3+、Fe3+、Co3+、In3+、Mn3+およびV3+からなる群から選択される3価の金属イオンである。An-は、CO3
2-、SO4
2-、Cl-、OH-、SiO4
4-、SO4
2-およびNO3
-からなる群から選択されるn価の陰イオンである。xは0.22~0.3であり、nは1~3であり、yは1~12である。
LDH is represented by the following chemical formula.
[M 2+ 1−X M 3+ x (OH) 2 ][A n− x/n ·yH 2 O]
In the above formula, M 2+ is a divalent metal ion selected from the group consisting of Cu 2+ , Mn 2+ , Mg 2+ , Fe 2+ , Ca 2+ , Ni 2+ , Zn 2+ , Co 2+ and Cd 2+ . M 3+ is a trivalent metal ion selected from the group consisting of Al 3+ , Cr 3+ , Fe 3+ , Co 3+ , In 3+ , Mn 3+ and V 3+ . A n- is an n-valent anion selected from the group consisting of CO 3 2- , SO 4 2- , Cl - , OH - , SiO 4 4- , SO 4 2- and NO 3 - . x is 0.22-0.3, n is 1-3, and y is 1-12.
つまり、LDHは、二価金属のM(OH)2におけるM2+の一部がM3+に置換されることにより正電荷を帯びた八面体層のホスト層と、ホスト層の正電荷を補償するアニオンおよび層間水からなるゲスト層と、で構成される。 That is, LDH compensates for the positive charge in the host layer of the octahedral layer, which is positively charged by substituting M3 + for some of the M2 + in the divalent metal M(OH) 2 and the host layer. and a guest layer consisting of anions and interlayer water.
乳酸(乳酸イオン)は、LDOに吸着される。LDOは、乳酸を層間に吸着した状態でLDH構造を再生する。LDOは、乳酸を吸着する際、溶液中に水酸化物イオン(OH-)を放出する。好ましいLDOは、Mg2+およびAl3+をホスト層の構成金属として含むMg-Al系のLDO(以下では適宜、Mg-Al LDOと称する)である。 Lactic acid (lactate ion) is adsorbed on LDO. LDO regenerates the LDH structure with lactic acid adsorbed between layers. LDO releases hydroxide ions (OH − ) into solution when it adsorbs lactic acid. A preferred LDO is an Mg--Al system LDO containing Mg 2+ and Al 3+ as constituent metals of the host layer (hereinafter referred to as Mg--Al LDO as appropriate).
LDOを含む乳酸吸着剤を乳酸に接触させることで、乳酸をLDOに吸着させることができる。特に、本実施の形態の乳酸吸着剤は、溶液中の乳酸を吸着除去する場合に、好適に用いることができる。この場合、乳酸を含有する被処理液に乳酸吸着剤を接触させることで、被処理液中の乳酸を吸着除去することができる。 By bringing a lactic acid adsorbent containing LDO into contact with lactic acid, lactic acid can be adsorbed onto LDO. In particular, the lactic acid adsorbent of the present embodiment can be suitably used when adsorbing and removing lactic acid in a solution. In this case, lactic acid in the liquid to be treated can be adsorbed and removed by bringing the liquid to be treated containing lactic acid into contact with the lactic acid adsorbent.
本実施の形態に係る被処理液の再生方法において用いられるアンモニア吸着剤は、強酸性陽イオン交換樹脂を含む。強酸性陽イオン交換樹脂としては、PK216LH、PK216、SK112L(いずれも三菱化学社)、C150(ピュロライト社)等を用いることができる。強酸性陽イオン交換樹脂には、スチレンとジビニルベンゼンとが重合した基本骨格に、イオン交換基として-SO3Hが結合したH型強酸性陽イオン交換樹脂と、イオン交換基として-SO3Naが結合したNa型強酸性陽イオン交換樹脂とが含まれる。上述のPK216LHはH型であり、PK216、SK112LおよびC150はNa型である。交換基のH+またはNa+とアンモニウムイオンとがイオン交換することで、アンモニア(アンモニウムイオン)が吸着される。好ましくは、強酸性陽イオン交換樹脂は、H型強酸性陽イオン交換樹脂である。 The ammonia adsorbent used in the method for regenerating the liquid to be treated according to this embodiment contains a strongly acidic cation exchange resin. As the strongly acidic cation exchange resin, PK216LH, PK216, SK112L (all of Mitsubishi Chemical Corporation), C150 (Purolite Co.) and the like can be used. The strongly acidic cation exchange resin includes an H-type strongly acidic cation exchange resin in which —SO 3 H is bonded as an ion exchange group to a basic skeleton of polymerized styrene and divinylbenzene, and —SO 3 Na as an ion exchange group. is combined with Na-type strongly acidic cation exchange resin. PK216LH described above is of the H form, and PK216, SK112L and C150 are of the Na form. Ammonia (ammonium ion) is adsorbed by ion exchange between H + or Na + of the exchange group and ammonium ion. Preferably, the strong acid cation exchange resin is an H-form strong acid cation exchange resin.
強酸性陽イオン交換樹脂を含むアンモニア吸着剤をアンモニアに接触させることで、アンモニアを強酸性陽イオン交換樹脂に吸着させることができる。特に、本実施の形態のアンモニア吸着剤は、溶液中のアンモニアを吸着除去する場合に、好適に用いることができる。この場合、アンモニアを含有する被処理液にアンモニア吸着剤を接触させることで、被処理液中のアンモニアを吸着除去することができる。 By bringing an ammonia adsorbent containing a strongly acidic cation exchange resin into contact with ammonia, ammonia can be adsorbed on the strongly acidic cation exchange resin. In particular, the ammonia adsorbent of the present embodiment can be suitably used when adsorbing and removing ammonia in a solution. In this case, the ammonia in the liquid to be treated can be adsorbed and removed by bringing the liquid to be treated containing ammonia into contact with the ammonia adsorbent.
本実施の形態の乳酸吸着剤およびアンモニア吸着剤は、被処理液が、グルコースを含有する、細胞または微生物の培養液であった場合に、培養液中に残すべきグルコースに比べて除去対象である乳酸およびアンモニアを高選択的に吸着することができる。乳酸吸着剤およびアンモニア吸着剤は、細胞や微生物に対する毒性が低いものを選択することが好ましい。なお、培養液の種類は特に限定されない。 The lactic acid adsorbent and the ammonia adsorbent of the present embodiment are to be removed compared to the glucose that should remain in the culture solution when the liquid to be treated is a culture solution of cells or microorganisms containing glucose. Lactic acid and ammonia can be adsorbed with high selectivity. It is preferable to select lactic acid adsorbents and ammonia adsorbents that have low toxicity to cells and microorganisms. In addition, the kind of culture solution is not specifically limited.
培養液を用いて培養される細胞および微生物は、特に限定されない。例えば培養細胞は、ヒトiPS細胞、ヒトES細胞、ヒトMuse細胞等の多能性幹細胞;間葉系幹細胞(MSC細胞)、ネフロン前駆細胞等の体性幹細胞;ヒト近位尿細管上皮細胞、ヒト遠位尿細管上皮細胞、ヒト集合管上皮細胞等の組織細胞;ヒト胎児腎細胞(HEK293細胞)等の抗体産生細胞株;チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)、昆虫細胞(SF9細胞)等のヒト以外の動物由来の抗体産生細胞株等が挙げられる。 Cells and microorganisms cultured using the culture solution are not particularly limited. For example, cultured cells include human iPS cells, human ES cells, pluripotent stem cells such as human Muse cells; mesenchymal stem cells (MSC cells), somatic stem cells such as nephron progenitor cells; human proximal tubular epithelial cells, human Tissue cells such as distal tubular epithelial cells and human collecting duct epithelial cells; Antibody-producing cell lines such as human embryonic kidney cells (HEK293 cells); Humans such as Chinese hamster ovary cells (CHO cells) and insect cells (SF9 cells) animal-derived antibody-producing cell lines and the like other than
(被処理液の再生方法)
本実施の形態に係る被処理液の再生方法は、LDOを含む乳酸吸着剤と、強酸性陽イオン交換樹脂を含むアンモニア吸着剤と、を乳酸およびアンモニアを含有する被処理液に接触させて、被処理液中の乳酸およびアンモニアを除去することを含む。被処理液の再生方法には、第1の再生方法と、第2の再生方法と、が含まれる。
(Method for regenerating liquid to be treated)
In the method for regenerating a liquid to be treated according to the present embodiment, a lactic acid adsorbent containing LDO and an ammonia adsorbent containing a strongly acidic cation exchange resin are brought into contact with a liquid to be treated containing lactic acid and ammonia, It includes removing lactic acid and ammonia in the liquid to be treated. Methods for regenerating the liquid to be treated include a first regenerating method and a second regenerating method.
(第1の再生方法)
第1の再生方法は、乳酸吸着剤を被処理液に接触させて被処理液中の乳酸を除去する乳酸除去工程と、乳酸除去工程の後に、アンモニア吸着剤を被処理液に接触させて被処理液中のアンモニアを除去するアンモニア除去工程と、を含む。つまり、第1の再生方法では、2段階の吸着処理によって、被処理液中の乳酸およびアンモニアがこの順に除去される。
(First reproduction method)
The first regeneration method includes a lactic acid removal step of contacting a lactic acid adsorbent with a liquid to be treated to remove lactic acid in the liquid to be treated, and after the lactic acid removal step, bringing an ammonia adsorbent into contact with the liquid to be treated to remove lactic acid from the liquid to be treated. and an ammonia removal step of removing ammonia in the treatment liquid. That is, in the first regeneration method, lactic acid and ammonia in the liquid to be treated are removed in this order by the two-stage adsorption treatment.
第1の再生方法を実施する装置は特に限定されないが、以下の態様が例示される。図1は、実施の形態に係る被処理液の第1の再生方法を実施する再生装置の模式図である。以下では、被処理液が培養液である場合を例に挙げて説明するが、被処理液は他の溶液であってもよい。被処理液が他の溶液である場合も、培養液の場合と同様に再生処理を実施することができる。 Although the apparatus for carrying out the first reproduction method is not particularly limited, the following aspects are exemplified. FIG. 1 is a schematic diagram of a regeneration device that implements a first regeneration method for a liquid to be treated according to an embodiment. Although the case where the liquid to be treated is a culture solution will be described below as an example, the liquid to be treated may be another solution. When the liquid to be treated is another solution, the regeneration treatment can be carried out in the same manner as in the case of the culture solution.
再生装置1Aは、第1吸着モジュール2と、第2吸着モジュール4と、を有する。第1吸着モジュール2は、カラム等の第1容器6に乳酸吸着剤8が充填された構造を有する。第2吸着モジュール4は、カラム等の第2容器10にアンモニア吸着剤12が充填された構造を有する。第1容器6は、第1容器6の内外を連通する入口6aと出口6bとを有する。同様に、第2容器10は、第2容器10の内外を連通する入口10aと出口10bとを有する。乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12はそれぞれ、例えば粒子状である。
The
スピナーフラスコ等の培養容器14には、第1流路16の一端が挿入される。第1流路16の他端は、第1容器6の入口6aに接続される。したがって、第1吸着モジュール2は、第1流路16を介して培養容器14に接続される。培養容器14中には、培養液18と、細胞20とが収容される。第1容器6の出口6bと第2容器10の入口10aとは、第2流路22を介して接続される。第2容器10の出口10bには、第3流路24の一端が接続される。第3流路24の他端は、培養容器14に挿入される。したがって、第2吸着モジュール4は、第3流路24を介して培養容器14に接続される。第1流路16の途中には、第1ポンプ26が接続される。第1ポンプ26としては、ギアポンプやシリンダポンプ等の公知のポンプを用いることができる。なお、第1ポンプ26は、第2流路22や第3流路24に配置されてもよい。
One end of the
第1流路16、第1吸着モジュール2、第2流路22、第2吸着モジュール4および第3流路24によって、第1循環路28が構成される。第1ポンプ26を駆動させることで、培養液18を培養容器14から吸引し、第1流路16、第1吸着モジュール2、第2流路22、第2吸着モジュール4および第3流路24の順に通過させて、培養容器14内に戻すことができる。
A
また、再生装置1Aは、第2循環路30を有する。第2循環路30は、主に第1吸着モジュール2、第2流路22、第2吸着モジュール4および第4流路32で構成される。具体的には、第1流路16における第1ポンプ26と入口6aとの間に、第1三方弁34が設けられる。そして、第4流路32の一端が第1三方弁34を介して第1流路16に接続される。また、第3流路24の途中に、第2三方弁36が設けられる。そして、第4流路32の他端が第2三方弁36を介して第3流路24に接続される。第1三方弁34および第2三方弁36としては、電磁弁等の公知の弁を用いることができる。第1三方弁34は、培養容器14と第1容器6の入口6aとを連通する状態と、第4流路32と第1容器6の入口6aとを連通する状態とを切り替えることができる。第2三方弁36は、第2容器10の出口10bと培養容器14とを連通する状態と、第2容器10の出口10bと第4流路32と連通する状態とを切り替えることができる。
Further, the
第4流路32の途中には、第2ポンプ38が接続される。第2ポンプ38としては、ギアポンプやシリンダポンプ等の公知のポンプを用いることができる。第2ポンプ38は、第2流路22、第1流路16における第1三方弁34と入口6aとの間、または第3流路24における出口10bと第2三方弁36との間、つまり、第1循環路28と第2循環路30とで兼用される流路範囲に配置されてもよい。なお、第1ポンプ26を当該流路範囲に配置して、第2ポンプ38として機能させてもよい。この場合、再生装置1Aに設けるポンプの数を減らすことができる。
A
また、第4流路32の途中には、濃度センサ40が接続される。濃度センサ40は、第4流路32を流れる培養液18中の乳酸およびアンモニアの濃度を検出することができる。濃度センサ40としては、培地成分アナライザー等の公知のセンサを用いることができる。また、乳酸およびアンモニアの濃度検出方法としては、所定の測定試薬を用いた比色法、酵素の基質特異性を利用する酵素電極法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等を利用することができる。
Also, a
第1三方弁34が第4流路32と第1容器6の入口6aとを連通し、第2三方弁36が第2容器10の出口10bと第4流路32とを連通する状態において、第2ポンプ38を駆動させることで、培養容器14から第1吸着モジュール2側に吸引された培養液18を、第1吸着モジュール2、第2流路22、第2吸着モジュール4および第4流路32の順に通過させることができる。また、第2循環路30内での培養液18の循環を複数回繰り返すことができる。
In a state where the first three-
第1循環路28および第2循環路30のいずれにおいても、第1吸着モジュール2は第2吸着モジュール4よりも上流側に配置される。なお、第2循環路30において培養液18を循環させる場合、第2吸着モジュール4を通過した培養液18は第4流路32を経て第1吸着モジュール2に流入する。このため、局所的に見れば第2吸着モジュール4が第1吸着モジュール2よりも上流側に配置されているようにも見える。しかしながら、再生装置1Aの構造上、培養容器14から吸引された培養液18は、第2吸着モジュール4を通過せずに第1吸着モジュール2に流入することはあるが、第1吸着モジュール2を通過せずに第2吸着モジュール4に流入することはない。したがって、第2吸着モジュール4には、必ず第1吸着モジュール2で乳酸の除去処理が施された後の培養液18が流入する。よって、再生装置1Aにおいて、第1吸着モジュール2は第2吸着モジュール4よりも上流側に配置されていると言える。
The
再生装置1Aは、培養液18の再生処理を制御する制御部42を備える。制御部42は、マイコンを搭載した回路基板により構成される。制御部42は、ハードウェア構成としてはコンピュータのCPU・メモリをはじめとする素子や機械装置で実現され、ソフトウェア構成としてはコンピュータプログラム等によって実現される。制御部42がハードウェア、ソフトウェアの組合せによっていろいろなかたちで実現できることは、当業者には理解されるところである。
The
制御部42は、濃度センサ40から乳酸およびアンモニアの濃度を示す信号を受信する。また、制御部42は、第1ポンプ26、第2ポンプ38、第1三方弁34および第2三方弁36の駆動を制御する制御信号を送信する。使用者による再生装置1Aへの信号入力等によって、制御部42が再生処理の開始を指示する信号を受信すると、第1の処理方法に基づく培養液18の再生処理が開始される。あるいは、濃度センサ40から入力される乳酸濃度および/またはアンモニア濃度が予め定められた第1しきい値を超えた場合に、制御部42は第1の処理方法に基づく培養液18の再生処理を開始する。第1しきい値は、設計者の経験的知見または設計者による実験やシミュレーション等に基づき適宜設定することが可能である。
The
一例として、まず制御部42は、第1三方弁34を制御して培養容器14と第1容器6の入口6aとを連通し、第2三方弁36を制御して第2容器10の出口10bと第4流路32とを連通する。この状態で、第1ポンプ26を駆動させる。これにより、培養液18が培養容器14から吸引され、第1流路16を介して第1吸着モジュール2に流れ込む。また、培養液18は、第1吸着モジュール2から第2流路22を介して第2吸着モジュール4に流れ込む。
As an example, first, the
培養液18の吸引量が所定量に達したタイミングで、制御部42は、第1三方弁34を制御して第4流路32と第1容器6の入口6aとを連通する。また、制御部42は、第1ポンプ26の駆動を停止するよう制御するとともに、第2ポンプ38の駆動を開始するよう制御する。これにより、第1吸着モジュール2および第2吸着モジュール4に流れ込んだ培養液18が、第2循環路30内を循環する。第1三方弁34、第1ポンプ26および第2ポンプ38を制御するタイミングは、例えば第1吸着モジュール2および第2吸着モジュール4が培養液18で満たされたときや、第1吸着モジュール2および第2吸着モジュール4に加えて第4流路32まで培養液18が満たされたときである。制御部42は、例えば第1ポンプ26の駆動開始からの経過時間をカウントすることで、当該タイミングを把握することができる。
At the timing when the suction amount of the
培養液18は、第2循環路30内を循環する過程で、まず第1吸着モジュール2に充填された乳酸吸着剤8と接触する。これにより、培養液18中の乳酸の少なくとも一部が乳酸吸着剤8に吸着される。次に培養液18は、第2吸着モジュール4に充填されたアンモニア吸着剤12と接触する。これにより、培養液18中のアンモニアの少なくとも一部がアンモニア吸着剤12に吸着される。
The
制御部42は、濃度センサ40から培養液18中の乳酸濃度およびアンモニア濃度を示す信号を受信することで、培養液18中の乳酸およびアンモニアの濃度をモニタする。制御部42は、乳酸およびアンモニアの濃度が予め定められた第2しきい値以下となったことを検知すると、第2三方弁36を制御して第2容器10の出口10bと培養容器14とを連通する。これにより、第2循環路30内の培養液18は、第3流路24を介して培養容器14に戻される。第2しきい値は、設計者の経験的知見または設計者による実験やシミュレーション等に基づき適宜設定することが可能である。例えば、第2しきい値は0である。
The
なお、第1流路16における培養容器14に接続される側の端部には、図示しないフィルタが設けられる。これにより、細胞20が吸着モジュール側に流れることが抑制される。また、第4流路32には成分調整部44が接続される。成分調整部44は、細胞20の培養に必要なグルコース、タンパク質等の培地成分やpH調整剤等を保持している。pH調整剤としては、炭酸水素ナトリウム水溶液や水酸化ナトリウム水溶液が例示される。成分調整部44は、培地成分やpH調整剤を収容する容器と、制御部42によって制御されて容器中の内容物を第4流路32に送出するポンプと、で構成することができる。濃度センサ40は、培養液18中の培地成分の濃度やpHを検出して、検出結果を示す信号を制御部42に送信する。制御部42は、当該信号を受信することで、培養液18中の培地成分の濃度やpHをモニタする。そして、制御部42は、濃度センサ40の検出結果に基づいて成分調整部44に制御信号を送信する。成分調整部44は、当該制御信号を受信すると、保持している培地成分やpH調整剤を第4流路32に送って培養液18に添加する。
A filter (not shown) is provided at the end of the
なお、成分調整部44は、第1循環路28側に設けられてもよいし、省略されてもよい。また、培養液18を各吸着モジュールに1回通すだけで乳酸およびアンモニアの濃度を第2しきい値以下に下げられるように乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12の量や、第1ポンプ26の出力(つまり培養液18の流速)を調整できる場合には、第2循環路30を省略することができる。
In addition, the
(第2の再生方法)
第2の再生方法は、乳酸吸着剤を被処理液に接触させて被処理液中の乳酸を除去する乳酸除去工程と、アンモニア吸着剤を被処理液に接触させて被処理液中のアンモニアを除去するアンモニア除去工程と、を被処理液のpHを各吸着剤の吸着作用に最適な範囲に維持しながら少なくとも一時において両除去工程を並行して実施することを含む。つまり、第2の再生方法では、pHを最適な範囲に維持した状態での1段階の吸着処理によって、被処理液中の乳酸およびアンモニアが同時に除去される。
(Second reproduction method)
The second regeneration method includes a lactic acid removal step of contacting a lactic acid adsorbent with a liquid to be treated to remove lactic acid in the liquid to be treated, and a step of contacting an ammonia adsorbent with the liquid to be treated to remove ammonia from the liquid to be treated. and simultaneously performing both removal steps at least temporarily while maintaining the pH of the liquid to be treated in the optimum range for the adsorption action of each adsorbent. That is, in the second regeneration method, lactic acid and ammonia in the liquid to be treated are simultaneously removed by one-step adsorption treatment while maintaining the pH within the optimum range.
第2の再生方法を実施する装置は特に限定されないが、以下の態様が例示される。図2は、実施の形態に係る被処理液の第2の再生方法を実施する再生装置の模式図である。以下では、被処理液が培養液である場合を例に挙げて説明するが、被処理液は他の溶液であってもよい。被処理液が他の溶液である場合も、培養液の場合と同様に再生処理を実施することができる。 Although the apparatus for carrying out the second reproduction method is not particularly limited, the following aspects are exemplified. FIG. 2 is a schematic diagram of a regeneration device that implements a second regeneration method for the liquid to be treated according to the embodiment. Although the case where the liquid to be treated is a culture solution will be described below as an example, the liquid to be treated may be another solution. When the liquid to be treated is another solution, the regeneration treatment can be carried out in the same manner as in the case of the culture solution.
第2の再生方法を実施する再生装置1Bは、第1吸着モジュール2と第2吸着モジュール4とが統合されている点のみが、第1の再生方法を実施する再生装置1Aと異なる。具体的には、再生装置1Bは吸着モジュール46を有する。吸着モジュール46は、カラム等の容器48に乳酸吸着剤8および第2容器10が充填された構造を有する。容器48は、容器48の内外を連通する入口48aと出口48bとを有する。容器48の入口48aには第1流路16が接続され、容器48の出口48bには第3流路24が接続される。
The
第2の処理方法に基づく培養液18の再生処理の一例として、まず制御部42は、第1三方弁34を制御して培養容器14と容器48の入口48aとを連通し、第2三方弁36を制御して容器48の出口48bと第4流路32とを連通する。この状態で、第1ポンプ26を駆動させる。これにより、培養液18が培養容器14から吸引され、第1流路16を介して吸着モジュール46に流れ込む。
As an example of the regeneration processing of the
培養液18の吸引量が所定量に達したタイミングで、制御部42は、第1三方弁34を制御して第4流路32と容器48の入口48aとを連通する。また、制御部42は、第1ポンプ26の駆動を停止するよう制御するとともに、第2ポンプ38の駆動を開始するよう制御する。これにより、吸着モジュール46に流れ込んだ培養液18が、第2循環路30内を循環する。第1三方弁34、第1ポンプ26および第2ポンプ38を制御するタイミングは、例えば吸着モジュール46が培養液18で満たされたときや、吸着モジュール46に加えて第4流路32まで培養液18が満たされたときである。制御部42は、例えば第1ポンプ26の駆動開始からの経過時間をカウントすることで、当該タイミングを把握することができる。
At the timing when the suction amount of the
培養液18は、第2循環路30内を循環する過程で、吸着モジュール46に充填された乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12と接触する。つまり、培養液18は乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12の両方と同時に接触させられる。これにより、培養液18中の乳酸の少なくとも一部が乳酸吸着剤8に吸着され、培養液18中のアンモニアの少なくとも一部がアンモニア吸着剤12に吸着される。
The
また、制御部42は、濃度センサ40から培養液18のpHを示す信号を受信し、受信した信号に基づいて成分調整部44を制御する。成分調整部44は、pH調整剤を第4流路32に送って培養液18に添加する。これにより、培養液18の再生処理の間、培養液18のpHが各吸着剤の吸着作用に最適な範囲に維持される。制御部42は、乳酸およびアンモニアの濃度が第2しきい値以下となったことを検知すると、第2三方弁36を制御して容器48の出口48bと培養容器14とを連通する。これにより、第2循環路30内の培養液18は、第3流路24を介して培養容器14に戻される。
The
第2の再生方法は、培養容器14の内壁面に乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12が支持された培養容器14を用いることでも実施することができる。この場合、培養容器14としては、スピナーフラスコ、シャーレ、ウェルプレート、セルカルチャーインサート、マイクロスフェア等が例示される。培養容器14の内壁面に乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12を支持させる方法としては、例えば、各吸着剤を培養容器14の内壁面に接着させる方法や、培養容器14が樹脂製である場合には、予め各吸着剤を混合した樹脂で培養容器14を成形する方法が挙げられる。培養容器14には成分調整部44が接続され、培養液18のpHが各吸着剤の吸着作用に最適な範囲に維持される。
The second regeneration method can also be carried out by using the
また、第2の再生方法は、多孔質膜等の隔膜によって容器内部が上段と下段に区切られた構造を有する培養容器14を用いることでも実施することができる。このような培養容器14としては、セルカルチャーインサートが例示される。上段には培養液18と細胞20が収容され、下段には培養液18と乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12が収容される。培養液18は、隔膜を通過して上段と下段との間を行き来することができる。一方、細胞20および各吸着剤は、隔膜を通過することができない。培養容器14には成分調整部44が接続され、培養液18のpHが各吸着剤の吸着作用に最適な範囲に維持される。
The second regeneration method can also be carried out by using the
また、第2の再生方法は、粒子状の乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12を培養液18中に分散、沈降あるいは浮遊させることでも実施することができる。なお、各吸着剤は、細胞20に貪食されることを防ぐために、所定サイズ以上、例えば10μm以上の大きさであることが好ましい。培養容器14には成分調整部44が接続され、培養液18のpHが各吸着剤の吸着作用に最適な範囲に維持される。
The second regeneration method can also be carried out by dispersing, sedimenting or floating the particulate
乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12を培養液18中に分散、沈降あるいは浮遊させる方法において、培養液18に投入した各吸着剤を回収する場合には、密度勾配遠心法等の公知の方法で回収することができる。また、第1の再生方法は、培養容器14に乳酸吸着剤8を投入し、乳酸を吸着した乳酸吸着剤8を回収し、続いて培養容器14にアンモニア吸着剤12を投入し、アンモニアを吸着したアンモニア吸着剤12を回収する、という態様によっても実現できる。この場合においても、ろ過や遠心分離等の公知の方法で各吸着剤を回収することができる。
In the method of dispersing, sedimenting, or suspending the
好ましくは、乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12は、ポリビニルアルコールやアルギン酸等の樹脂、コラーゲンやゼラチン等の生体由来ゲル等で被覆される。これにより、細胞等に影響を与え得る微粒子が乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12から培養液18中に流出することを抑制することができる。あるいは、乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12は、セラミックスバインダー、樹脂バインダー、生体由来ゲル等と、LDOあるいは強酸性陽イオン交換樹脂とを混練して成形される。これによっても、微粒子の流出を抑制することができる。セラミックスバインダーとしては、アルミナバインダー、コロイダルシリカ等が例示される。樹脂バインダーとしては、アルギン酸、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース等が例示される。生体由来ゲルとしては、コラーゲン、ゼラチン等が例示される。
Preferably, the
以上説明したように、本実施の形態に係る被処理液の再生方法は、LDOを含む乳酸吸着剤8と、強酸性陽イオン交換樹脂を含むアンモニア吸着剤12と、を乳酸およびアンモニアを含有する被処理液に接触させて、被処理液中の乳酸およびアンモニアを除去することを含む。これにより、従来の透析技術を用いて乳酸およびアンモニアを除去する場合とは異なり、莫大な量の溶液を使用せずに乳酸およびアンモニアを除去することができる。したがって、本実施の形態によれば、低コストに乳酸およびアンモニアを除去できる新規な除去技術を提供することができる。また、乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12を乳酸およびアンモニアを含有する溶液に接触させるだけで乳酸およびアンモニアを除去できるため、本実施の形態によれば培養装置の構造の簡略化を図ることができる。
As described above, in the method for regenerating a liquid to be treated according to the present embodiment, the
また、本実施の形態に係る被処理液の再生方法は、第1の再生方法として、乳酸吸着剤8を被処理液に接触させて被処理液中の乳酸を除去する乳酸除去工程と、乳酸除去工程の後に、アンモニア吸着剤12を被処理液に接触させて被処理液中のアンモニアを除去するアンモニア除去工程と、を含む。本発明者らは、乳酸およびアンモニアの除去技術について鋭意研究を重ねた結果、乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12を同時に被処理液に接触させる同時除去系の場合、被処理液から乳酸のみ、あるいはアンモニアのみを除去する単独除去系に比べて、乳酸およびアンモニアそれぞれの吸着率が低下することを見出した。さらに、本発明者らは、乳酸吸着剤8、アンモニア吸着剤12の順に被処理液に接触させる2段階除去系によれば、乳酸およびアンモニアの除去効率が高まることを見出した。
Further, the method for regenerating the liquid to be treated according to the present embodiment includes, as a first regeneration method, a lactic acid removing step of removing lactic acid from the liquid to be treated by bringing the
乳酸吸着剤8が含有するLDOは、乳酸を吸着する際に水酸化物イオン(OH-)を被処理液中に放出する。これにより、被処理液のpHが上昇しアルカリ性に傾く。一方、アンモニア吸着剤12が含有する強酸性陽イオン交換樹脂は、アンモニアを吸着する際に交換基のプロトン(H+)を被処理液中に放出する。したがって、被処理液のpHが高いほどアンモニアと陽イオンとのイオン交換が促進される。このため、乳酸吸着剤8による乳酸の除去工程の後にアンモニア吸着剤12によるアンモニアの除去工程を実施する2段階除去系により、被処理液から乳酸およびアンモニアを効率よく除去することができる。
The LDO contained in the
また、本実施の形態に係る被処理液の再生方法は、第2の再生方法として、乳酸吸着剤8を被処理液に接触させて被処理液中の乳酸を除去する乳酸除去工程と、アンモニア吸着剤12を被処理液に接触させて被処理液中のアンモニアを除去するアンモニア除去工程と、を被処理液のpHを各吸着剤の吸着作用に最適な範囲に維持しながら少なくとも一時において両除去工程を並行して実施することを含む。
The method for regenerating the liquid to be treated according to the present embodiment includes, as a second regeneration method, a lactic acid removing step of removing lactic acid from the liquid to be treated by bringing the
同時除去系において乳酸およびアンモニアの吸着率が低下するのは、乳酸吸着剤8による被処理液のpH変動とアンモニア吸着剤12による被処理液のpH変動とが、負の相互作用を起こすためであると推測される。したがって、乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12を同時に被処理液に接触させるとともに被処理液のpHを吸着剤の吸着作用に最適な範囲に維持することで、乳酸吸着剤8とアンモニア吸着剤12との負の相互作用を抑制して、乳酸およびアンモニアを効率よく除去することができる。
The reason why the adsorption rates of lactic acid and ammonia decrease in the simultaneous removal system is that the pH change of the liquid to be treated by the
好ましくは、LDOはMg2+およびAl3+を構成金属として含むMg-Al LDOである。また、好ましくは、強酸性陽イオン交換樹脂は、H型強酸性陽イオン交換樹脂である。これにより、乳酸およびアンモニアをより効率よく除去することができる。 Preferably, the LDO is a Mg-Al LDO containing Mg 2+ and Al 3+ as constituent metals. Also preferably, the strongly acidic cation exchange resin is an H-type strongly acidic cation exchange resin. Thereby, lactic acid and ammonia can be removed more efficiently.
また、本実施の形態に係る再生方法の処理対象である被処理液は、グルコースを含有する、細胞または微生物の培養液である。被処理液が細胞等の培養液である場合には、従来の透析技術に比べて培養液の使用量を減らすことができる。一般的に培養液は高価であるため、より一層の低コスト化が可能である。また、乳酸およびアンモニアの除去により細胞等を高密度に大量培養することができる。さらに、細胞が多能性幹細胞である場合には、乳酸およびアンモニアの除去によって細胞の高密度大量培養が可能となることに加え、細胞が未分化の状態、つまり細胞の多分化能(分化多能性)を維持することができる。したがって、分化誘導組織作製に好適な細胞を大量に得ることができる。これにより、再生医療に要するコストを削減することができる。 In addition, the liquid to be treated, which is the object of the regeneration method according to the present embodiment, is a culture solution of cells or microorganisms containing glucose. When the liquid to be treated is a culture solution of cells or the like, the amount of culture solution used can be reduced compared to the conventional dialysis technique. Since culture solutions are generally expensive, further cost reduction is possible. Also, by removing lactic acid and ammonia, cells and the like can be cultured in large quantities at high density. Furthermore, when the cells are pluripotent stem cells, removal of lactate and ammonia enables high-density mass culture of the cells, as well as an undifferentiated state of the cells, i.e., pluripotency of the cells. potential) can be maintained. Therefore, a large amount of cells suitable for production of differentiation-induced tissue can be obtained. Thereby, the cost required for regenerative medicine can be reduced.
また、本実施の形態の乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12は、有用成分であるグルコースに対して乳酸およびアンモニアを高選択的に吸着することができる。このため、より効率的な細胞培養が可能となる。よって、本実施の形態の乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12は、グルコースを含有する培養液における乳酸およびアンモニアの除去に特に有用である。なお、本実施の形態の乳酸吸着剤8およびアンモニア吸着剤12は、他の細胞老廃物の吸着剤と併用してもよい。
In addition, the
以上、本発明の実施の形態について詳細に説明した。前述した実施の形態は、本発明を実施するにあたっての具体例を示したものにすぎない。実施の形態の内容は、本発明の技術的範囲を限定するものではなく、請求の範囲に規定された発明の思想を逸脱しない範囲において、構成要素の変更、追加、削除等の多くの設計変更が可能である。設計変更が加えられた新たな実施の形態は、組み合わされる実施の形態および変形それぞれの効果をあわせもつ。前述の実施の形態では、このような設計変更が可能な内容に関して、「本実施の形態の」、「本実施の形態では」等の表記を付して強調しているが、そのような表記のない内容でも設計変更が許容される。以上の構成要素の任意の組み合わせも、本発明の態様として有効である。 The embodiments of the present invention have been described in detail above. The above-described embodiments merely show specific examples for carrying out the present invention. The contents of the embodiments do not limit the technical scope of the present invention, and many design changes such as changes, additions, and deletions of constituent elements are possible without departing from the spirit of the invention defined in the claims. is possible. A new embodiment to which a design change has been added has the effects of the combined embodiment and modifications. In the above-described embodiments, the content that allows such design changes is emphasized by adding notations such as "in this embodiment" and "in this embodiment". Design changes are allowed even if there is no content. Any combination of the above components is also effective as an aspect of the present invention.
以下、本発明の実施例を説明するが、実施例は本発明を好適に説明するための例示に過ぎず、なんら本発明を限定するものではない。 EXAMPLES Examples of the present invention will be described below, but the examples are merely examples for suitably explaining the present invention, and do not limit the present invention in any way.
[乳酸吸着剤Mg-Al LDOの合成]
まず、Na2CO3水溶液500mLの入った五口丸底フラスコを用意した。そして、30℃、300rpmの条件で撹拌しながら、Mg-Al混合溶液500mLを15mL/分の速度でフラスコ中の水溶液に滴下した。その際、1.25 mol/L NaOH水溶液もフラスコ中に滴下し、水溶液のpHを10.5±0.1に保持した。Mg-Al混合溶液の滴下が終了した後、1時間撹拌し、懸濁液を吸引ろ過した。得られた生成物を40℃、40時間減圧乾燥し、粉砕してMg-Al LDHを得た。得られたMg-Al LDHを電気炉で500℃、2時間仮焼して、Mg-Al LDOを得た。
[Synthesis of lactic acid adsorbent Mg-Al LDO]
First, a five-necked round-bottomed flask containing 500 mL of an aqueous Na 2 CO 3 solution was prepared. Then, while stirring at 30° C. and 300 rpm, 500 mL of the Mg—Al mixed solution was added dropwise to the aqueous solution in the flask at a rate of 15 mL/min. At that time, a 1.25 mol/L NaOH aqueous solution was also added dropwise into the flask to maintain the pH of the aqueous solution at 10.5±0.1. After the dropwise addition of the Mg—Al mixed solution was completed, the mixture was stirred for 1 hour, and the suspension was subjected to suction filtration. The resulting product was dried under reduced pressure at 40° C. for 40 hours and pulverized to obtain Mg—Al LDH. The obtained Mg-Al LDH was calcined in an electric furnace at 500°C for 2 hours to obtain Mg-Al LDO.
[単独除去系における吸着剤の性能評価]
被処理液に乳酸吸着剤のみ、あるいはアンモニア吸着剤のみを投入して、それぞれの除去対象を除去する場合、つまり単独除去系における各吸着剤の性能を評価した。
[Performance evaluation of adsorbent in single removal system]
The performance of each adsorbent was evaluated when only the lactic acid adsorbent or only the ammonia adsorbent was added to the liquid to be treated to remove each target to be removed, that is, in a single removal system.
(乳酸吸着剤の乳酸除去性能)
まず、乳酸ナトリウム(富士フイルム和光純薬社)を純水に添加し、10mmol/Lの乳酸ナトリウム水溶液(被処理液)を作製した。また、この水溶液のpHを7.2に調整した。複数の50mL三角フラスコに、この乳酸ナトリウム水溶液を20mLずつ分注した。また、各三角フラスコに、乳酸吸着剤としてのMg-Al LDOを所定量投入した。投入量は、0.01g、0.1g、0.25g、0.5g、1gとした。
(Lactic acid removal performance of lactic acid adsorbent)
First, sodium lactate (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to pure water to prepare a 10 mmol/L sodium lactate aqueous solution (liquid to be treated). Also, the pH of this aqueous solution was adjusted to 7.2. 20 mL of this sodium lactate aqueous solution was dispensed into a plurality of 50 mL Erlenmeyer flasks. A predetermined amount of Mg--Al LDO as a lactic acid adsorbent was put into each Erlenmeyer flask. The input amounts were 0.01 g, 0.1 g, 0.25 g, 0.5 g and 1 g.
各三角フラスコを恒温振とう槽に浸し、37℃、150rpmで24時間振とうした(乳酸吸着処理)。その後、各水溶液を吸引ろ過して吸着剤を除去した。そして、得られたろ液の乳酸濃度をHPLC(日本分光社)を用いて測定した。また、以下の数式に基づいて、乳酸の吸着率を算出した。また、吸着処理後の各水溶液のpHをpHメータ(MM-60R:TOA-DKK社)を用いて測定した。
吸着率(%)=[吸着前濃度-吸着後濃度]/吸着前濃度×100
Each Erlenmeyer flask was immersed in a constant temperature shaking bath and shaken at 37° C. and 150 rpm for 24 hours (lactic acid adsorption treatment). After that, each aqueous solution was subjected to suction filtration to remove the adsorbent. Then, the lactic acid concentration of the resulting filtrate was measured using HPLC (JASCO Corp.). Also, the adsorption rate of lactic acid was calculated based on the following formula. Further, the pH of each aqueous solution after the adsorption treatment was measured using a pH meter (MM-60R: TOA-DKK Co.).
Adsorption rate (%) = [pre-adsorption concentration - post-adsorption concentration] /
結果を図3(A)に示す。図3(A)は、単独除去系における乳酸吸着率と水溶液のpHを示す図である。図3(A)に示すように、Mg-Al LDOによって乳酸を吸着できることが確認された。また、Mg-Al LDOの投入量の増加にともなって乳酸吸着率が上昇し、投入量が0.1g以上のときに40%以上の高い乳酸吸着率が得られることが確認された。また、Mg-Al LDOの投入量の増加にともなって水溶液のpHが上昇し、投入量が0.25g以上でpHがほぼ横ばいになることが確認された。 The results are shown in FIG. 3(A). FIG. 3(A) is a diagram showing the lactic acid adsorption rate and the pH of the aqueous solution in a single removal system. As shown in FIG. 3(A), it was confirmed that Mg—Al LDO can adsorb lactic acid. It was also confirmed that the lactic acid adsorption rate increased as the amount of Mg—Al LDO added increased, and a high lactic acid adsorption rate of 40% or more was obtained when the amount added was 0.1 g or more. It was also confirmed that the pH of the aqueous solution increased as the amount of Mg—Al LDO added increased, and that the pH leveled off when the amount added was 0.25 g or more.
(アンモニア吸着剤のアンモニア除去性能)
まず、塩化アンモニウム(富士フイルム和光純薬社)を純水に添加し、10mmol/Lの塩化アンモニウム水溶液(被処理液)を作製した。また、この水溶液のpHを7.2に調整した。複数の50mL三角フラスコに、この塩化アンモニウム水溶液を20mLずつ分注した。また、各三角フラスコに、アンモニア吸着剤としてのH型強酸性陽イオン交換樹脂(PK216LH:三菱化学社)を所定量投入した。投入量は、0.01g、0.1g、0.5g、1gとした。
(Ammonia removal performance of ammonia adsorbent)
First, ammonium chloride (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to pure water to prepare a 10 mmol/L ammonium chloride aqueous solution (liquid to be treated). Also, the pH of this aqueous solution was adjusted to 7.2. 20 mL of this ammonium chloride aqueous solution was dispensed into a plurality of 50 mL Erlenmeyer flasks. Also, a predetermined amount of H-type strongly acidic cation exchange resin (PK216LH: Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) as an ammonia adsorbent was put into each Erlenmeyer flask. The input amounts were 0.01 g, 0.1 g, 0.5 g, and 1 g.
各三角フラスコを恒温振とう槽に浸し、37℃、150rpmで24時間振とうした(アンモニア吸着処理)。その後、各水溶液を吸引ろ過して吸着剤を除去した。そして、得られたろ液のアンモニア濃度をHPLC(日本分光社)を用いて測定した。また、上述の数式に基づいて、アンモニアの吸着率を算出した。また、吸着処理後の各水溶液のpHをpHメータ(MM-60R:TOA-DKK社)を用いて測定した。 Each Erlenmeyer flask was immersed in a constant temperature shaking bath and shaken at 37° C. and 150 rpm for 24 hours (ammonia adsorption treatment). After that, each aqueous solution was subjected to suction filtration to remove the adsorbent. Then, the ammonia concentration of the obtained filtrate was measured using HPLC (JASCO Corporation). Also, the adsorption rate of ammonia was calculated based on the above formula. Further, the pH of each aqueous solution after the adsorption treatment was measured using a pH meter (MM-60R: TOA-DKK Co.).
結果を図3(B)に示す。図3(B)は、単独除去系におけるアンモニア吸着率と水溶液のpHを示す図である。図3(B)に示すように、PK216LHによってアンモニアを吸着できることが確認された。また、PK216LHの投入量の増加にともなってアンモニア吸着率が上昇し、投入量が0.1g以上の場合に60%以上の高いアンモニア吸着率が得られることが確認された。また、PK216LHの投入量の増加にともなって水溶液のpHが降下し、投入量が0.1g以上でpHがほぼ横ばいになることが確認された。 The results are shown in FIG. 3(B). FIG. 3(B) is a diagram showing the ammonia adsorption rate and the pH of the aqueous solution in the single removal system. As shown in FIG. 3B, it was confirmed that PK216LH can adsorb ammonia. In addition, it was confirmed that the ammonia adsorption rate increased with an increase in the amount of PK216LH input, and a high ammonia adsorption rate of 60% or more was obtained when the input amount was 0.1 g or more. It was also confirmed that the pH of the aqueous solution decreased as the amount of PK216LH added increased, and that the pH leveled off when the amount of PK216LH added was 0.1 g or more.
[同時除去系における吸着剤性能の解析]
被処理液中に乳酸吸着剤およびアンモニア吸着剤を共存させて、それぞれの除去対象を除去する場合、つまり同時(並行)除去系における各吸着剤の性能を評価した。具体的には、まず乳酸ナトリウム(富士フイルム和光純薬社)を純水に添加し、20mmol/Lの乳酸ナトリウム水溶液を作製した。また、塩化アンモニウム(富士フイルム和光純薬社)を純水に添加し、20mmol/Lの塩化アンモニウム水溶液を作製した。そして、得られた20mmol/Lの乳酸ナトリウム水溶液、および20mmol/Lの塩化アンモニウム水溶液を1:1で混合して、混合溶液(被処理液)を作製した。また、この水溶液のpHを7.2に調整した。そして、50mL三角フラスコにこの混合溶液を20mL投入した。また、この三角フラスコに、Mg-Al LDOとPK216LHとをそれぞれ0.1gずつ投入した。Mg-Al LDOは、単独除去系試験で用いたものと同じものである。
[Analysis of adsorbent performance in simultaneous removal system]
A lactic acid adsorbent and an ammonia adsorbent coexist in the liquid to be treated, and the performance of each adsorbent was evaluated in a simultaneous (parallel) removal system in which the respective removal targets were removed. Specifically, first, sodium lactate (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to pure water to prepare a 20 mmol/L sodium lactate aqueous solution. Also, ammonium chloride (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to pure water to prepare a 20 mmol/L ammonium chloride aqueous solution. Then, the resulting 20 mmol/L sodium lactate aqueous solution and 20 mmol/L ammonium chloride aqueous solution were mixed at a ratio of 1:1 to prepare a mixed solution (liquid to be treated). Also, the pH of this aqueous solution was adjusted to 7.2. Then, 20 mL of this mixed solution was put into a 50 mL Erlenmeyer flask. Further, 0.1 g each of Mg--Al LDO and PK216LH were put into this Erlenmeyer flask. The Mg--Al LDO is the same one used in the single removal system test.
三角フラスコを恒温振とう槽に浸し、37℃、150rpmで24時間振とうした(乳酸吸着処理およびアンモニア吸着処理)。その後、水溶液を吸引ろ過して吸着剤を除去した。そして、得られたろ液の乳酸濃度およびアンモニア濃度をHPLC(日本分光社)を用いて測定した。また、上述の数式に基づいて、乳酸およびアンモニアの吸着率を算出した。 The Erlenmeyer flask was immersed in a constant temperature shaking bath and shaken at 37° C. and 150 rpm for 24 hours (lactic acid adsorption treatment and ammonia adsorption treatment). After that, the aqueous solution was subjected to suction filtration to remove the adsorbent. Then, the lactic acid concentration and the ammonia concentration of the resulting filtrate were measured using HPLC (JASCO Corporation). Also, the adsorption rates of lactic acid and ammonia were calculated based on the above formulas.
結果を図4(A)および図4(B)に示す。図4(A)は、同時除去系における乳酸吸着率を示す図である。図4(B)は、同時除去系におけるアンモニア吸着率を示す図である。図4(A)および図4(B)には、参考として同じ吸着剤投入量での単独除去系の吸着率も図示している。図4(A)および図4(B)に示すように、乳酸吸着剤およびアンモニア吸着剤のいずれにおいても、同時除去系では単独除去系に比べて吸着率が低下することが確認された。なお、本発明者らは、同時除去系において、アンモニア吸着剤の投入量が0.5gのときのアンモニア吸着率が約3%であり、アンモニア吸着剤の投入量が1gのときのアンモニア吸着率が約35%であることを確認している。 The results are shown in FIGS. 4(A) and 4(B). FIG. 4(A) is a diagram showing the lactic acid adsorption rate in the simultaneous removal system. FIG. 4B is a diagram showing the ammonia adsorption rate in the simultaneous removal system. 4(A) and 4(B) also show, for reference, the adsorption rate of the single removal system with the same adsorbent input amount. As shown in FIGS. 4(A) and 4(B), it was confirmed that the adsorption efficiency of both the lactic acid adsorbent and the ammonia adsorbent was lower in the simultaneous removal system than in the single removal system. In the simultaneous removal system, the present inventors have found that the ammonia adsorption rate is about 3% when the amount of ammonia adsorbent charged is 0.5 g, and the ammonia adsorption rate when the ammonia adsorbent is charged 1 g. is about 35%.
[2段階除去系における吸着剤性能の解析]
被処理液に乳酸吸着剤を投入して乳酸除去処理を施した後に、被処理液にアンモニア吸着剤を投入してアンモニア除去処理を施す場合、つまり2段階除去系における各吸着剤の性能を評価した。具体的には、まず同時除去系試験で用いたものと同じ混合水溶液(被処理液)20mLを複数の50mL三角フラスコに分注した。また、各三角フラスコに、Mg-Al LDOを0.1g投入した。Mg-Al LDOは、単独除去系試験で用いたものと同じものである。そして、各三角フラスコを恒温振とう槽に浸し、37℃、150rpmで24時間振とうした(乳酸吸着処理)。その後、水溶液を吸引ろ過して吸着剤を除去した。
[Analysis of adsorbent performance in two-step removal system]
Evaluate the performance of each adsorbent in a two-stage removal system, in which a lactic acid adsorbent is added to the liquid to be treated to remove lactic acid, and then an ammonia adsorbent is added to the liquid to be treated to remove ammonia. bottom. Specifically, first, 20 mL of the same mixed aqueous solution (liquid to be treated) as used in the simultaneous removal system test was dispensed into a plurality of 50 mL Erlenmeyer flasks. Also, 0.1 g of Mg—Al LDO was added to each Erlenmeyer flask. The Mg--Al LDO is the same one used in the single removal system test. Then, each Erlenmeyer flask was immersed in a constant temperature shaking bath and shaken at 37° C. and 150 rpm for 24 hours (lactic acid adsorption treatment). After that, the aqueous solution was subjected to suction filtration to remove the adsorbent.
続いて、ろ過後の水溶液が入った各三角フラスコに、PK216LHを所定量投入した。投入量は、0.01g、0.1g、0.5g、1gとした。そして、各三角フラスコを恒温振とう槽に浸し、37℃、150rpmで24時間振とうした(アンモニア吸着処理)。その後、各水溶液を吸引ろ過して吸着剤を除去した。得られたろ液の乳酸濃度およびアンモニア濃度をHPLC(日本分光社)を用いて測定した。また、上述の数式に基づいて、乳酸およびアンモニアの吸着率を算出した。また、吸着処理後の各水溶液のpHをpHメータ(MM-60R:TOA-DKK社)を用いて測定した。 Subsequently, a predetermined amount of PK216LH was put into each Erlenmeyer flask containing the filtered aqueous solution. The input amounts were 0.01 g, 0.1 g, 0.5 g, and 1 g. Then, each Erlenmeyer flask was immersed in a constant temperature shaking bath and shaken at 37° C. and 150 rpm for 24 hours (ammonia adsorption treatment). After that, each aqueous solution was subjected to suction filtration to remove the adsorbent. Lactic acid concentration and ammonia concentration of the obtained filtrate were measured using HPLC (JASCO Corp.). Also, the adsorption rates of lactic acid and ammonia were calculated based on the above formulas. Further, the pH of each aqueous solution after the adsorption treatment was measured using a pH meter (MM-60R: TOA-DKK Co.).
結果を図5(A)および図5(B)に示す。図5(A)は、2段階除去系における乳酸吸着率を示す図である。図5(B)は、2段階除去系におけるアンモニア吸着率を示す図である。図5(A)および図5(B)には、乳酸吸着剤およびアンモニア吸着剤のいずれも、投入量が0.1gであるときの結果を図示している。また、参考として同じ吸着剤投入量での単独除去系の吸着率も図示している。図5(A)に示すように、2段階除去系では乳酸吸着率が単独除去系と同等であることが確認された。また、図5(B)に示すように、2段階除去系ではアンモニア吸着率が単独除去系に比べて顕著に上昇することが確認された。 The results are shown in FIGS. 5(A) and 5(B). FIG. 5(A) is a diagram showing the lactic acid adsorption rate in the two-stage removal system. FIG. 5(B) is a diagram showing the ammonia adsorption rate in the two-stage removal system. FIGS. 5(A) and 5(B) show the results when the input amount of both the lactic acid adsorbent and the ammonia adsorbent is 0.1 g. For reference, the adsorption rate of a single removal system with the same adsorbent input amount is also shown. As shown in FIG. 5(A), it was confirmed that the lactic acid adsorption rate of the two-step removal system is equivalent to that of the single removal system. Moreover, as shown in FIG. 5(B), it was confirmed that the ammonia adsorption rate was remarkably increased in the two-step removal system as compared with the single removal system.
乳酸吸着剤を水溶液に投入して乳酸を吸着させると、もともと7.2であった水溶液のpHが11.1に上昇したことが確認された。したがって、乳酸吸着処理後の水溶液は、実質的にプロトンのない状態であった。この状態は、アンモニア吸着剤のプロトンと、水溶液中のアンモニウムイオンとの交換反応が起こりやすい状態である。このため、乳酸吸着処理後にアンモニア吸着剤を水溶液に投入した場合、単独除去系に比べてアンモニア吸着率が顕著に上昇したと考えられる。 It was confirmed that when the lactic acid adsorbent was added to the aqueous solution to adsorb lactic acid, the pH of the aqueous solution, which was originally 7.2, increased to 11.1. Therefore, the aqueous solution after the lactic acid adsorption treatment was substantially free of protons. In this state, an exchange reaction between the protons of the ammonia adsorbent and the ammonium ions in the aqueous solution is likely to occur. For this reason, when the ammonia adsorbent was added to the aqueous solution after the lactic acid adsorption treatment, the ammonia adsorption rate was remarkably increased compared to the single removal system.
また、各除去系の結果の比較から、乳酸吸着率およびアンモニア吸着率の変動は水溶液中のpHの変化に起因すると考えられる。このことから、同時除去系であっても、水溶液のpHを単独除去系と同様に中性の範囲に維持することで、単独除去系と同様の吸着率を得ることができると考えられる。 Moreover, from the comparison of the results of each removal system, it is considered that the variation in the lactic acid adsorption rate and the ammonia adsorption rate is caused by the pH change in the aqueous solution. From this, even in the simultaneous removal system, by maintaining the pH of the aqueous solution in the neutral range as in the single removal system, it is considered that the same adsorption rate as in the single removal system can be obtained.
図6は、2段階除去系におけるアンモニア吸着率と水溶液のpHを示す図である。図6に示すように、PK216LHの投入量が0.1g以上の場合に90%以上の高いアンモニア吸着率が得られることが確認された。また、PK216LHの投入量の増加にともなって水溶液のpHが降下し、投入量が0.1g以上でpHが3付近まで減少することが確認された。したがって、Mg-Al LDOを0.1g投入した場合、PK216LHの投入量を0.01~0.1gの範囲に調整することで、水溶液のpHを中性の範囲に調整することができる。すなわち、乳酸吸着剤およびアンモニア吸着剤の投入量を調整することで、水溶液のpHを所定の範囲に調整することができる。特に、被処理液が細胞培養用の培地である場合、培地のpHは6.6~7.5の範囲に維持することが好ましく、7.2~7.4の範囲に維持することがより好ましい。これに対し、2段階吸着プロセスを採用することで、pHを所望の範囲に維持しながら培地を再生することができる。 FIG. 6 is a diagram showing the ammonia adsorption rate and the pH of the aqueous solution in the two-stage removal system. As shown in FIG. 6, it was confirmed that a high ammonia adsorption rate of 90% or more was obtained when the input amount of PK216LH was 0.1 g or more. It was also confirmed that the pH of the aqueous solution decreased as the amount of PK216LH added increased, and that the pH decreased to around 3 when the amount of PK216LH added was 0.1 g or more. Therefore, when 0.1 g of Mg—Al LDO is added, the pH of the aqueous solution can be adjusted to a neutral range by adjusting the amount of PK216LH added in the range of 0.01 to 0.1 g. That is, the pH of the aqueous solution can be adjusted within a predetermined range by adjusting the amounts of the lactic acid adsorbent and the ammonia adsorbent to be added. In particular, when the liquid to be treated is a medium for cell culture, the pH of the medium is preferably maintained in the range of 6.6 to 7.5, more preferably in the range of 7.2 to 7.4. preferable. In contrast, by employing a two-stage adsorption process, the medium can be regenerated while maintaining the pH within the desired range.
1A,1B 再生装置、 2 第1吸着モジュール、 4 第2吸着モジュール、 8 乳酸吸着剤、 12 アンモニア吸着剤、 18 培養液、 20 細胞。 1A, 1B regenerator, 2 first adsorption module, 4 second adsorption module, 8 lactic acid adsorbent, 12 ammonia adsorbent, 18 culture solution, 20 cells.
Claims (3)
前記再生方法は、
前記乳酸吸着剤を前記被処理液に接触させて前記被処理液中の乳酸を除去する乳酸除去工程と、
前記乳酸除去工程の後に、前記アンモニア吸着剤を前記被処理液に接触させて前記被処理液中のアンモニアを除去するアンモニア除去工程と、を含み、
前記被処理液は、グルコースを含有する、細胞または微生物の培養液であり、
前記層状複酸化物は、Mg 2+ およびAl 3+ を構成金属として含むMg-Al系層状複酸化物である、
被処理液の再生方法。 A lactic acid adsorbent containing a layered double oxide and an ammonia adsorbent containing a strongly acidic cation exchange resin are brought into contact with a liquid to be treated containing lactic acid and ammonia to remove lactic acid and ammonia from the liquid to be treated. A method for regenerating a liquid to be treated, comprising:
The playback method includes:
a lactic acid removing step of bringing the lactic acid adsorbent into contact with the liquid to be treated to remove lactic acid from the liquid to be treated;
an ammonia removing step of removing ammonia in the liquid to be treated by bringing the ammonia adsorbent into contact with the liquid to be treated after the lactic acid removing step;
The liquid to be treated is a culture medium of cells or microorganisms containing glucose,
The layered double oxide is an Mg—Al-based layered double oxide containing Mg 2+ and Al 3+ as constituent metals.
A method for regenerating a liquid to be treated.
Mg Mg 2+2+ およびAland Al 3+3+ を構成金属として含むMg-Al系層状複酸化物を含む乳酸吸着剤を有する第1吸着モジュールと、a first adsorption module having a lactic acid adsorbent containing a Mg—Al layered double oxide containing as a constituent metal;
強酸性陽イオン交換樹脂を含むアンモニア吸着剤を有する第2吸着モジュールと、 a second adsorption module having an ammonia adsorbent comprising a strongly acidic cation exchange resin;
前記培養容器および前記第1吸着モジュール、前記第1吸着モジュールおよび前記第2吸着モジュール、ならびに前記第2吸着モジュールおよび前記培養容器をつなぎ、被処理液としての前記培養液を前記培養容器、前記第1吸着モジュール、前記第2吸着モジュール、前記培養容器の順に循環させる第1循環路と、を備える、 The culture container and the first adsorption module, the first adsorption module and the second adsorption module, and the second adsorption module and the culture container are connected, and the culture solution as a liquid to be treated is transferred to the culture container, the second adsorption module, and the second adsorption module. 1 adsorption module, the second adsorption module, and a first circulation path that circulates in the order of the culture vessel,
被処理液の再生装置。Equipment for regenerating the liquid to be treated.
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